FI72515B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2,4-diacetyl-5-(3-alkylamino-2-hydroxipropyloxi) bensfuraner. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2,4-diacetyl-5-(3-alkylamino-2-hydroxipropyloxi) bensfuraner. Download PDFInfo
- Publication number
- FI72515B FI72515B FI823707A FI823707A FI72515B FI 72515 B FI72515 B FI 72515B FI 823707 A FI823707 A FI 823707A FI 823707 A FI823707 A FI 823707A FI 72515 B FI72515 B FI 72515B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- diacetyl
- therapeutic
- compound
- isoprenaline
- alkylamino
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Description
1 72515
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 2,4-diasetyyli-5-(3-alkyyliamino-2-hydroksipropyylioksi)-bentsofuraanien valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee uusien teollisten yhdistei den valmistusta, jotka ovat 3-amino-l-heteroaryylioksi-2-propanolien sukuisia. Keksinnön kohteena on tarkemmin sanottuna menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 2,4-diasetyyli-5-(3-alkyyliamino-2-hydroksipropyyli-10 oksi)bentsofuraanien valmistamiseksi, joiden yleinen kaa va on (I) coch3
R-NH-CH -CHOH-CH -O. J
Oa - U X COCH3 20 jossa R on isopropyyli- tai tert. butyyliryhmä, sekä niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi. Näitä uusia yhdisteitä käytetään lääkkeinä.
Tiedetään, että ^-salpaajina on voimakkaasti suositeltu aineita, jotka kuuluvat 3-amino-l-aryylioksi-2-pro-25 panolien ja 3-amino-l-heteroaryylioksi-2-propanolien ryhmään. Erityisesti tiedetään, että propanonoli (eli 3-isopro-pyyliamino-l-ct-naftyylioksi-2-propanoli), joka tunnetaan etenkin FR-patenteista 1 503 510 ja 4 057 M, on erinomainen vertailuyhdiste, koska se vaikuttaa samanaikaisesti 30 /^-reseptoreihin (sydämen reseptorit) ja /^“reseptoreihin (keuhkoputkien reseptorit). Yllättäen on havaittu, että keksinnön mukaisten uusien johdannaisten etuna on, että ne ovat kardioselektiivisiä /^-salpaajia syystä, että ne vaikuttavat ^^-reseptoreihin eivätkä vaikuta j^-resep-35 toreihin.
Epäorgaanisista ja orgaanisista hapoista, jotka sopivat muodostamaan suolan kaavan I mukaisten vapaiden emäs- 2 72515 ten kanssa, voidaan mainita etenkin kloorivetyhappo, ma-lonihappo, fumaarihappo, aspargiinihappo ja paratolueeni-sulfonihappo.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa si-5 nänsä tunnetulla tavalla soveltamalla klassisia reaktio-mekanismeja. Menetelmä, jota suositellaan keksinnön mukaisesti on esitetty jäljempänä olevassa kaaviossa I. Menetelmä käsittää peräkkäiset vaiheet:
a) 2,4-diasetyyli-5-hydroksibentsofuraani (II):n 10 /valmistettu Jean-Marc CLAVEL et ai. julkaisun Bull. Soc. Chim. , 1976, ss. 131-134 mukaisesti"? reaktio kaavan (III) mukaisen halogenoidun epoksidin kanssa (jossa Hai on Cl tai Br, edullisesti bromi), jolloin saadaan 2,4-diasetyy-li-5-(2,3-epoksipropyylioksi)bentsofuraani (IV); ja 15 b) näin saadun yhdisteen IV reaktio amiinin NH2R
kanssa (jossa R on isopropyyli tai tert.butyyli) jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste.
Kaavio I
C0CH3 - 20 Η0"Ππ αι) O COCH3 + H C - CH - CH - Hal (III) ^ \ / ^
25 O
COCH3 H2V/CH " CH2 " -jl (IV) 3 0 ^^^Cr^COCH3 NH R 2 w COCH3 R-NH-CH^-CHOH-CH^-O ^ 35 T fll
II
3 72515 Tämän keksinnön parhaassa toteuttamistavassa saatetaan reagoimaan: - vaiheessa a) 1,2-1,8 moolia yhdistettä III 1 moolin kanssa yhdistettä II ketonissa, jossa on 3-6 C (etenkin aseto-5 ni, 2-butanoni, 2-petanoni, 3-pentanoni), Li-, Na-, tai K-yhdisteen, erikoisesti Na2C03:n tai K2C03:n läsnäollessa pystyjäähdyttäjän alla ainakin 4 tuntia; ja -vaiheessa b) 1,5-2,2 moolia NH2R:ää 1 moolin kanssa yhdistettä (IV) alkoholissa, jossa on korkeintaan 1-3 C-atomia, 10 pystyjäähdyttäjän alla ainakin 2 tuntia.
Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat kardioselek- tiivisiä /^-salpaajia syystä, että ne vaikuttavat /^-reseptoreihin eivätkä vaikuta /^-reseptoreihin. Rytmihäiriöitä estävien, verenpainetta alentavien ja sydänkouristusta 15 poistavien ominaisuuksiensa vuoksi ne soveltuvat sydänve-risuontitautien hoitoon kuten valtimo verepaineen hoitoon, rytmihäiriöiden vähentämiseen tai estämiseen, angina pec-toriksen ennaltaehkäisyyn ja kilpirauhasen liikatoiminnan aiheuttamiin sydänverisuonioireisiin.
20 Keksinnön mukaan suositellaan terapeuttista val mistetta, joka sisältää yhdessä fysiologisesti hyväksyttävän täyteaineeseen sekoitettuna ainakin yhtä kaavan I mukaista yhdistettä tai sen happoadditiosuolaa.
Keksinnön muita etuja ja ominaisuuksia selvitetään 25 paremmin kokeiden tuloksista. Seuraavassa tuloksia kokeista, joita on suoritettu eläimillä, erityisesti käyttäen keksinnön mukaista parasta yhdistettä, nimittäin R 2762 (esimerkki 1).
Myrkyllisyys 30 Suun kautta annosteltuna esimerkin 1 yhdisteen LD^ on suurempi kuin 500 mg/kg hiirellä.
Mitä tulee yhdisteen LD^-arvoon (ei-tappava maksimaalinen annos) marsulla suonensisäisesti, jäljempänä olevassa taulukossa I todetaan, että esimerkin 1 yh-35 diste on vähemmän toksinen kuin propanoli.
4 7251 5
Taulukko I
Yhdiste Koodinumero LDq iv marsu 5 ___mg/kg_
Esimerkki R 7262 48,3 propanonoli 26,1 ^-salpaajaominaisuuksien tutkimus marsulla 10 in vivo a) Tutkimus sydämen tasolla
Koiraspuoliset marsut, jotka ovat kolmivärisiä ja painavat keskimäärin 400-500 g, nukutetaan etyyliure-taanilla (1,5 g/kg, i.p). Sydänäänet rekisteröidään va-15 semmasta kaulavaltimosta mitatun valtimosykkeen signaalista .
Kun on kulunut 30 minuutin tasaantumisaika, mitataan sydämen lyöntitiheyden lisäys injektoimalla i.v. isoprenaliinia 0,25 pg/kg ennen kuin on annettu tutkit-20 tavaa |2>-salpaajaa tai sen liuotinta sekä 15, 30, 45 ja 60 minuuttia sen antamisen jälkeen. Tämä vaikutus ilmaistaan saavutetun sydämen sykkeen suhteena aloitus sykkeeseen. Tulokset on tallettu jäljempänä olevaan taulukkoon II.
b) Tutkimus keuhkoputkien tasolla 25 Tutkimus vaikutuksista keuhkoputkien ^2_reseP“ toreihin on suoritettu eläimillä samanaikaisesti kuin vaikutukset sydämeen.
Tutkittavien aineiden /^-salpaajaominaisuuksia on tutkittu LINEEn ja työtovereiden kuvaamalla menetel-30 mällä (1974) käyttämällä KONZETTin ja ROESSIERin (1940) tekniikkaa. Tätä tarkoitusta varten on mitattu seroto-niinin aiheuttaman bronkospasmin suuruuden muutos, kun on annettu isoprenaliinia ja tutkittavia ^S-salpaajia. Tällöin isoprenaliinia on annettu 30 sekuntia ennen i.v. 35 serotoniiniruisketta, sitten bronkospasmin suuruus on mitattu ennen ja 15, 30, 45 ja 60 minuutin kuluttua 5 72515 tutkittavan /^-salpaajan tai sen liuottimen antamisesta. Tulokset on talletettu jäljempänä olevaa taulukkoon III.
Taulukoiden II ja III tulokset osoittavat, että R 7262 on kardioselektiivinen ^3-salpaaja.
6 7251 5 G h cc η _ 'g Η ϋΛ oj ^ £ o +l +' +' +l +' 5 S ^ ΙΛ CO ^ 4-1¾ ™ C-l CM CM oi 4J H---------- :B -n» ® °S N i—t ΓΗ C r ^ rJ «Λ cl = +l +l +' +l +1 § '0 _ ~ lr^ N -4 ΙΛ o- S § 0 « il ^ ^ co CJ CJ M n CO ro -h------ (O C -P 03 03 I? H- I 3 3 c H <r cvj Λ) ·π 3 Έ ij SI 1 +l +l + · +i +i
R ^ Π! CNCO in CO
HJ (d ° tA NO CJ CM
5 t 3 ^ oj n ^ oj ™ C ^ -S---—- Ο x ^ ζΛ ΙΛ CJ 03 £ ς H ^ CM <j.
-5 JS ’g + I I- I 4 I + , + , 9> ? ^ «A O' NO rs.
P I »A O . O H
0 -H H ^_ CM M CM Jm if Ib iF"^ h rH S ςΐ S (O +1+1 2 Ψ agw jj co on r- (Λ rv.
SiSJä-S^Ss S K
1 I - ϋ ® ^ IA
>1 -H _T ·* CM >Λ _* co e +) h a l+J S +i +l +l +l +l § Stgil S O -
H M $ Λ 10 £j CM CM cm £ S
« B OI CM 6 '!rt Q Ai . ^ >A M3 IA >< - S g^ ' ° ™ O CM S -3
Χ < «___O O o o" g O
w I I S S' 3 SI »j 2 ^ ^ ^ ^ Il Jäi! s;· ‘H φ δ iH i—I CO (0 4j o o _. , a; -h
•WCC 1-1 Ή OM
3 o O -H "H 3 S
3 P § S U ^ ^ S S g- g* ϊ s s .
5 § ° ° I ^ g t__ s_£ α a s £ as .g 7251 5 7 CO ΙΛ 1Λ C ^ -im E +' +1 +1 +i +i
o 00 cm Γ- «g. M
S VO CM tK ΪΛ ^ ®0 r-1 H ΙΛ
^ MH
_^E +1+1 +1 + +( } :(0 m MD 1Λ ΙΛ ia I I O H .^*1 ^
I a " * s 3 S
c ä c 5 •H j>i ·Η +1+1 +1 +1 +( <y j ω ~ ^ ,Λ Ά ^ 5 wSo^H ΙΛ <c 10 0 g a <o c ..
6 3 73--1----I S
s I f 3 8 8 μΙΛΗ ^ o 8¾ H n | * ·5 M H o 1 H ^ I £+>+«+!+, +1 fcj* C Ω. lA^CO CM CO cc Wt0 9 I g· H -o « £ 8$ 3 ? 6-------$ 3 g f ® i i ·§! 1 -s ii
I -h H <7v ΙΛ Onh^'H
n H «s -y e ie? +1 +i +i +i +i ^ +j
3 Qj -r-> P <D
r5 5 S ^ °o vo cm +-105 q | ·- .-äo <-"»·§ δ —-------8-3
'Is q -P
β ΙΛ ΙΛ ·»*
ι-H CO φ ^ ^ § S -S
.« v \r\ vo ιλ Φ Ö
w g·—. IO N o CM M +1 O
fi ff - - „ . 3 3 ·η —___L°- OOP _ ggjj >1 C l m δ ie! ΦII Q s |ssi H la§
x -r-i-p e tn en C
^ H Ή " ‘ ^ -§ *H
3 g g s sl 3 o o ~ ΜΛ·* q p e e rH CM rH CM *
P H (Ö rrt VO VO
Ώ S q. q. · CM · CM
-g Bo o .£j ^ .§ ^ § __s | ^ ä ä | ss as s.
„ 72515 Ρ -salpaajaominaisuuksien tutkimus nukutetulla koiralla Käytettiin sekarotuisia, naaras- tai koiraspuo-lisia koiria, joiden paino oli 13-30 kg. Nukutus suo-5 ritettiin injektoimalla i.p. Nembutalia (25 mg/kg) ja sitä ylläpidettiin Nembutal-perfuusiolla (25 mg/kg nopeudella 0,2 ml/min). Kurkunpää intuboitiin ja eläin pantiin hengitysköjeeseen (hengityskone tyyppiä "NIRD MARK 8"). Kaulavaltimon valtimopaine mitattiin 10 painemittarilla (tyyppiä "NARCO P 100 B"). Rintakehän avauksen jälkeen mitattiin sydämen vasemman kammion paine samantyyppisellä mittarilla. Sydämen lyöntiti-heys rekisteröitiin kaulavaltimon painesingaalista kar-diotakymetrillä ("NARCO type 7302"). Vasemman kammion 15 isometrisen paineen kasvunopeus (dP/dt) mitattiin differentioivalla laitteella ("NARCO type 7301").
Atropiini-injektion i.v. (2 mg/kg) ja 30 minuutin tasaantumisvaiheen jälkeen tutkittiin isoprenalii-nin vaikutus-annoskäyriä kullekin parametrille. Kukin 20 isoprenaliiniannos annettiin 5 minuutin väliajoin. 10 mi nuutin kuluttua eläimet saivat ensimmäisen /^-salpaaja-annoksen, sitten 10 minuutin kuluttua sarjan isoprena-liiniannoksia. Uudestaan 10 minuutin kuluttua injektoitiin toinen isoprenaliiniannos. Tätä koejärjestystä tois-25 tettiin kunnes kukin eläin oli saanut 3-4 annosta ^-salpaajaa.
Iosprenaliininvaikutusten antagonismin arviointi määritettiin laskemalla pA^g, joka on se antagonistinen annos mg/kg, jonka läsnäollessa isoprenaliiniannokset 30 pitää kertoa 10:llä ("annossuhde 10"), jotta saataisiin sama vaikutus kuin ilman antagonistia. pA^g laskettiin ekstrapoloimalla käyrä log (RxD ^) = f(pA ), jossa -1 λ RxD on yhtä vaikuttavien isoprenaliiniannosten suhde.
Isoprenaliinin vaikutukset mitattiin suhteessa 35 aloitusarvoihin, jotka oli otettu juuri ennen jokaista uutta isoprenaliinisarjaa sydämen lyöntinopeuden ja dP/dt
II
9 72515 arvoina. Diastolisen paineen mittaamiseksi ottaen huomioon R 7262:n huomattava verenpainetta alentava vaikutus/ isoprenaliinin vaikutukset määritettiin suhteessa alkuarvoihin, jotka oli otettu ennen kutakin injek-5 tiota.
Tulokset on talletettu taulukkoon IV.
Taulukko IV
^-salpaajavaikutus nukutetulla koiralla
Yhdiste Sydämen lyöntitiheys P.A. diastoli- dP/dt (eläinten nen paine lukumäärä) pA^Q (lasku) PA10 (lasku) pAl0 lasku R 7262 0,23 0,72 3 - 0,10 0,9 (n = 5)
Propanoli 0,24 1,1 0,1 - 0,13 0,8 (n = 5) 15
Taulukon IV tuloksista todetaan, että nukutetulla koiralla R 7262:11a on antagonistinen vaikutus isoprenaliinin vaikutuksiin /^-reseptoritasolla: positiivinen sykin-tää säätelevä ja lihaksia supistava vaikutus. Sitä vastoin 20 R 7262:11a ei ole lainkaan tehoa isoprenaliinin /-^-vaikutuksiin, jotka tässä on kuvattu verenpainetta alentavana vaikutuksena. R 7262:11a on siten kardioselektiivisyyttä erona propanololiin.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä.
25 Esimerkki 1 (-)-2,4-diasetyyli-5-(3-tert.butyyliamino-2-hydrok-sipropyylioksi)-bentsofuraanin hydrokloridin valmistus (koodi nro R 7262) a) 2,4-diasetyyli-5-(2,3-epoksipropyylioksi)bentso-30 furaani
Pidetään pystyjäähdyttäjän alla 8 tuntia sekoittaen kolvissa suspensiota, jossa on 10 g (0,046 moolia) 2,4-diasetyyli-5-hydroksibentsofuraania, 9,5 g (0,069 moo lia kuivaa I^CO-j ja 9,45 g epibromihydriiniä 100 ml:ssa 35 juuri ennen kuivattua 2-butanonia. Epäorgaaniset suolat poistetaan suodattamalla (muodostunut KBr ja jäljelle 10 7251 5 jäänyt Y.^C.0^) sen jälkeen kun ne on huuhdottu asetonilla. Jäljelle jäänyt suodos haihdutetaan kuiviin ja haihdutus-jäännös uutetaan kloroformiin. Näin saatu orgaaninen faasi pestään vedellä ja kuivataan MgSO^:n päällä. Klorofor-5 mi poistetaan haihduttamalla kuiviin. Kiteyttämällä uudelleen haihdutusjäännös bentseeni-sykloheksaanin (1:1) v/v seoksesta saadaan 11,8 g(saanto: 93 %) haluttua yhdistettä. Sp. = 114°C.
b) (-)-2,4-diasetyyli-5-(3-tert-butyyliamino-2- 10 hydroksipropyylioksi)-bentsofuraani
Sekoitetaan kolvissa 10,5 g (0,0383 moolia) 2,4-diasetyyli-5-(2,3-epoksipropyylioksi)-bentsofuraania, 5,6 g (0,0767 moolia) tertiobutyyliamiinia ja 100 ml etanolia. Pidetään pystyjäähdyttäjän alla 4 tuntia. Kiteyt-15 tämällä uudestaan tolueeni-sykloheksaanin (1:1) v/v seoksesta -30°C:ssa saadaan 9 g (saanto: 70 %) haluttua yhdistettä. Sp. = 122°C.
c) (-)-2,4-diasetyyli-5-(3-tert-butyyliamino-2-hyd-roksipropyylioksi)-bentsofuraanin hydrokloridi 20 Jäähauteella ulkoisesti jäähdytettyyn reaktioastiaan pannaan 8,9 g (-)-2,4-diasetyyli-5-(3-tert-butyyliamino)-2-hydroksipropyylioksi)-bentsofuraania liuotettuna CHCl^een, sitten kuplitetaan kaasumaisella HCl-virralla kunnes liuos on kyllästetty. Kun CHCl^ on haihdutettu alennetussa pai-25 neessa, saadaan sakka, joka liuotetaan uudestaan CHCl^:een, hienonnetaan ja kuivataan. Saadaan 9,2 g haluttua yhdistettä. Sp. = 214-216°C.
Esimerkki 2 (-)-2,4-diasetyyli-5-(3-isopropyyliamino-2-hydroksi-30 propyylioksi)-bentsofuraanin hydrokloridin valmistus
Toimimalla kuten esimerkissä 1, mutta korvaamalla vaiheessa b) tert-butyyliamiini isopropyyliamiinilla, saadaan (-)-2,4-diasetyyli-5-(3-isopropyyliamino-2-hydroksi-propyylioksi)-bentsofuraania. Sp. 229-231°C.
Claims (3)
- 20 CT XCOCH3 (II) saatetaan reagoimaan halogenoidun epoksin kanssa, jonka kaava on (III)
- 25 H0C - CH - CH - Hal (III) 2 2 jossa Hai on Cl tai Br, 2,4-diasetyyli-5-(2,3-epoksipro-pyylioksi)bentöofuraanin saamiseksi, jonka kaava on (IV) coch3
- 30 H^C-CH-CH Ov JL v un COCH3 (IV) minkä jälkeen näin saatu yhdiste (IV) saatetaan reagoi-35 maan amiinin kanssa, jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR8120471 | 1981-10-30 | ||
FR8120471A FR2515649A1 (fr) | 1981-10-30 | 1981-10-30 | Nouveaux derives appartenant a la famille des 3-amino-1-heteroaryloxy-2-propanols, utilisation en therapeutique et procede de preparation |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI823707A0 FI823707A0 (fi) | 1982-10-29 |
FI823707L FI823707L (fi) | 1983-05-01 |
FI72515B true FI72515B (fi) | 1987-02-27 |
FI72515C FI72515C (fi) | 1987-06-08 |
Family
ID=9263594
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI823707A FI72515C (fi) | 1981-10-30 | 1982-10-29 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2,4-diacetyl-5-(3-alkylamino-2-hydroxipropyloxi) bensfuraner. |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4485111A (fi) |
EP (1) | EP0078735B1 (fi) |
JP (1) | JPS58121287A (fi) |
AT (1) | ATE15669T1 (fi) |
AU (1) | AU550498B2 (fi) |
CA (1) | CA1197516A (fi) |
DE (1) | DE3266420D1 (fi) |
DK (1) | DK481082A (fi) |
ES (1) | ES8307782A1 (fi) |
FI (1) | FI72515C (fi) |
FR (1) | FR2515649A1 (fi) |
GR (1) | GR76240B (fi) |
IE (1) | IE54054B1 (fi) |
NO (1) | NO157419C (fi) |
NZ (1) | NZ202326A (fi) |
ZA (1) | ZA827930B (fi) |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL128283C (fi) * | 1962-11-23 | |||
FR1503510A (fr) * | 1962-11-23 | 1967-12-01 | Ici Ltd | Composés naphtaléniques et leur procédé de fabrication |
US3853923A (en) * | 1971-05-13 | 1974-12-10 | Kakenyaku Kako Kk | 2-substituted-(2-hydroxy-3-lower alkaminopropoxy)-benzofurans |
-
1981
- 1981-10-30 FR FR8120471A patent/FR2515649A1/fr active Granted
-
1982
- 1982-10-22 IE IE2552/82A patent/IE54054B1/en unknown
- 1982-10-25 DE DE8282401959T patent/DE3266420D1/de not_active Expired
- 1982-10-25 AT AT82401959T patent/ATE15669T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-10-25 EP EP82401959A patent/EP0078735B1/fr not_active Expired
- 1982-10-26 GR GR69643A patent/GR76240B/el unknown
- 1982-10-27 CA CA000414274A patent/CA1197516A/en not_active Expired
- 1982-10-28 US US06/437,210 patent/US4485111A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-10-29 NO NO823611A patent/NO157419C/no unknown
- 1982-10-29 AU AU90082/82A patent/AU550498B2/en not_active Ceased
- 1982-10-29 ZA ZA827930A patent/ZA827930B/xx unknown
- 1982-10-29 FI FI823707A patent/FI72515C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-10-29 DK DK481082A patent/DK481082A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-10-29 ES ES516988A patent/ES8307782A1/es not_active Expired
- 1982-10-29 NZ NZ202326A patent/NZ202326A/en unknown
- 1982-10-30 JP JP57191729A patent/JPS58121287A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES516988A0 (es) | 1983-08-01 |
IE822552L (en) | 1983-04-30 |
ATE15669T1 (de) | 1985-10-15 |
ZA827930B (en) | 1983-08-31 |
EP0078735A1 (fr) | 1983-05-11 |
FI72515C (fi) | 1987-06-08 |
NO157419B (no) | 1987-12-07 |
NO823611L (no) | 1983-05-02 |
DK481082A (da) | 1983-05-01 |
EP0078735B1 (fr) | 1985-09-18 |
FR2515649A1 (fr) | 1983-05-06 |
NO157419C (no) | 1988-03-16 |
CA1197516A (en) | 1985-12-03 |
FI823707L (fi) | 1983-05-01 |
JPS58121287A (ja) | 1983-07-19 |
AU550498B2 (en) | 1986-03-20 |
AU9008282A (en) | 1983-05-05 |
FI823707A0 (fi) | 1982-10-29 |
GR76240B (fi) | 1984-08-04 |
IE54054B1 (en) | 1989-05-24 |
FR2515649B1 (fi) | 1984-06-29 |
DE3266420D1 (en) | 1985-10-24 |
NZ202326A (en) | 1985-08-30 |
ES8307782A1 (es) | 1983-08-01 |
US4485111A (en) | 1984-11-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4018895A (en) | Aryloxyphenylpropylamines in treating depression | |
US4314081A (en) | Arloxyphenylpropylamines | |
US4194009A (en) | Aryloxyphenylpropylamines for obtaining a psychotropic effect | |
US3309406A (en) | 1-t-butylamino-3-phenoxy-2-propanols | |
FR2479825A1 (fr) | Benzodioxanne 1,4 methoxy-2 propanolamines, leur preparation et leur application en tant que medicaments | |
JPH0210128B2 (fi) | ||
US3991207A (en) | Combination therapy for Parkinson's disease | |
FI72515B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2,4-diacetyl-5-(3-alkylamino-2-hydroxipropyloxi) bensfuraner. | |
CH617689A5 (fi) | ||
US3959283A (en) | Amino-derivatives of 1,4-benzodioxan | |
KR950001040B1 (ko) | 티오우레아 유도체 및 이를 함유하는 항균제 및 항궤양제 | |
FI67075B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara disubstituerade fenoletrar av 3-amino-2-hydroxipropan och salter daerav | |
US4590209A (en) | Alkoxy-acyl carnitines and pharmaceutical compositions containing same | |
CS250682B2 (en) | Method of s(-)-3-(3-acetyl-4-/3-tertiary butylamino-2-hydroxypropoxy/-phenyl)-1,1-diethylurea production | |
HU181736B (en) | Process for producing new 3-amino-1-benzoxepine derivatives | |
US4207319A (en) | Thienyl or furyl phenyl O-hetero amino alkyl oximes and use thereof | |
CA1231972A (en) | Substituted 1-arylamino-3-amino-2-propanols: preparation and therapeutic applications | |
FI72318C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av selektivt pao histaminreseptorer verkande n-/2-///5-(dimetylamino)metyl -2-furanyl/metyl/tio/etyl-n'-metyl-2-nitro-1,1-etendiamin. | |
US4008329A (en) | Substituted cyclohexanes, pharmaceutical compositions containing them and method of treatment involving their use | |
DD153682A1 (de) | Verfahren zur herstellung neuer alkanolamine | |
FI79296C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 1-(2,4- diklorfenoxi)-3-(3,4-dimetoxi- -fenetylamino)-propanol-(2). | |
FI78903C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-alkylamino-1-(2-klor-3,5-dimetoxifenoxi)- 2-propanoler. | |
FI76332B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva tertiaera tienyl- och bensotienylbutylamino- fenoksipropanoler. | |
JPS5940132B2 (ja) | ベ−タ交感神経遮断剤 | |
US5776985A (en) | Fluorinated propranolol and related methods |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |
Owner name: LABORATOIRES DEBAT |