FI72121B - Som mellanprodukt anvaend dimetylsulfoxidaddukt av natrium-6-/d(-)-alfa-(4-hydroxi-1,5-naftyridin-3-karboxamido)-fenylacetamido/penicillanat eller dess i fenylgruppens p-staellning hydroxylerade derivat - Google Patents

Som mellanprodukt anvaend dimetylsulfoxidaddukt av natrium-6-/d(-)-alfa-(4-hydroxi-1,5-naftyridin-3-karboxamido)-fenylacetamido/penicillanat eller dess i fenylgruppens p-staellning hydroxylerade derivat Download PDF

Info

Publication number
FI72121B
FI72121B FI791742A FI791742A FI72121B FI 72121 B FI72121 B FI 72121B FI 791742 A FI791742 A FI 791742A FI 791742 A FI791742 A FI 791742A FI 72121 B FI72121 B FI 72121B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
sodium
naphthyridine
dimethyl sulfoxide
carboxamido
hydroxy
Prior art date
Application number
FI791742A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI72121C (fi
FI791742A (fi
Inventor
Norihiko Tanno
Takashi Harimoto
Shinzi Ueda
Hisao Tobiki
Original Assignee
Sumitomo Chemical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP6614578A external-priority patent/JPS54157593A/ja
Priority claimed from JP6614478A external-priority patent/JPS54157592A/ja
Application filed by Sumitomo Chemical Co filed Critical Sumitomo Chemical Co
Publication of FI791742A publication Critical patent/FI791742A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI72121B publication Critical patent/FI72121B/fi
Publication of FI72121C publication Critical patent/FI72121C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

KUULUTUSJULKAISU 79101 »tSIll lBJ UTLÄGGNINGSSKRIFT l c. \ £- \ c (45) Patentti r;.v3:i:;etty
Pato-t a e 13e lat Ιό C4 103? (51) Kv.ik//Int.ci.‘ e 07 D *499/68, *499/22, *499/18 SUOMI — FINLAND (21) P«entt!hakemus — Pitentansökning 791 7*42 (22) Hakemispäivä — Ansöknlngsdag 3 j .05.79 (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 31.05 79 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig Q1 12
Patentti- ja rekisterihallitus Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm. - '., ’
Patent- och registerstyrelsen ' ' Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad -> · '^.ob (86) Kv. hakemus — int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd prioritet 31 .05.78 3i.O5.78 Japan i-Japan (JP) 661*4*4/78, 661*45/78 (71) Sumitomo Chemical Company, Limited, No. 15, Kitahama 5-chome,
Higashi-ku, Osaka-shi, 0saka-fu, Japani-Japan(JP) (72) Norihiko Tanno, Tokyo, Takashi Harimoto, Osaka,
Shinzi Ueda, Hyogo, Hisao Tobiki, Hyogo, Japani-Japan(JP) (7*<) Lei tzinger Oy (5*4) Välituotteena käytetty natrium-6-/D(-)-«M*4-hydroksi-1,5-naftyridiini--3-karboksamido)-fenyy1iasetamido/penisi1lanaatin tai sen fenyyliryh-män p-asemassa hydroksyloidun johdoksen dimetyy1isu 1 foksidi-addukti -Som me 11anprodukt använd dimety1 su 1 foxidaddukt av natrium-6-/D(-)-«tf-- (*4-hyd rox i -1 ,5-naftyridi n-3-ka rboxami do) -feny 1 acetyl ami do/pen ie i 1 lanat eller dess i fenyIgruppens p-ställning hydroxylerade derivat
Oheisen keksinnön kohteena ovat natrium-6-[D(-)-£(-(4-hydroksi-l, 5- naftyridiini-3-karboksamido)-fenyy1iasetamido]penisillanaatin ja natrium-6-[D(- )-C<-(4-hydroksi-l,5-naftyridiini-3-karboksamido)-p- hydroksifenyy1iasetamido)penisillanaatin dimetyylisu1foksidi- adduktit ja niiden valmistaminen. Sen kohteena on myös erittäin puhtaan natrium-6-[D (—) —oi— (4-hydroksi-l, 5-naftyridiini-3-karboks- amido)fenyyliasetamidojpenisillanaatin ja erittäin puhtaan natrium- 6-[D(-)-«-(4-hydroksi-l,5-naftyridiini-3-karboksamido)-p-hydroksi- fenyyliasetamido)penisillanaatin teollinen valmistusprosessi.
6 — [D(— )-<X- (4-hydroksi-l, 5-naftyridiini-3-karboksiamido) fenyyliaset-amidojpenisillanaatti (jäljempänä käytetään nimitystä "penisilliini I" ) ja 6-[D(-)-<*-( 4-hydroksi-l, 5-naftyridiini-3-karboksamido)-p-hydroksifenyyliasetamido]penisillaanihapolla (jäljempänä käytetään nimitystä "penisilliini II") sekä niiden myrkyttömillä suoloilla tiedetään olevan huomattava antimikrobinen aktiivisuus Pseudomonas aeruginosaa vastaan ja omaavan laajemman antimikrobisen spektrin 2 72121 kuin ampisilliini, amoksisilliini, karbenisilliini, sulbenisilliini jne. [vrt. japanilaiset patenttijulkaisut (tutkittu 17994/1975 ja 17995/1975? japanilainen patenttijulkaisu (tutkimaton) 82683/1974].
Penisilliinin I ja II natriumsuolat voidaan syntetisoida kytkemällä ampisilliini tai amoksisilliini 4-hydroksi-l,5-naftyridiini-3-karboksyylihapon kanssa peptidikemiassa yleisesti tunnetulla menetelmällä, kuten sekahappo-anhydridimenetelmällä, happokloridi-menetelmällä, aktiiviesterimenetelmällä tai disykloheksyylikarbodi-imidimenetelmällä. Tavallisesti käytetyissä reaktio-olosuhteissa muodostuu kuitenkin sivutuotteena huomattava määrä (esimerkiksi 3-10 painoprosenttia) /3-laktaamirenkaan lohkeamisesta johtuvaa hajoamistuotetta. Kun kertaalleen puhdistettua tuotetta säilytetään huoneen lämpötilassa pidemmän aikaa, havaitaan, että /3-laktaamin hajoamisesta aiheutuneen hajoamistuotteen määrällä on taipumus kasvaa. Lisäksi kytkettäessä 6-aminopenisillaanihappo oi- (4-hydroksi- 1,5-naftyridiini-3-karboksamido)fenyylietikkahapon tai oi-(4-hydroksi-l ,5-naftyridiini-3-karboksamido)-p-hydroksifenyylietikkahapon kanssa peptidikemiassa yleisesti tunnetulla menetelmällä saadaan L-isomeerilllä kontaminoitunutta penisilliiniä I tai II.
/3-laktaamirenkaan lohkeamisesta johtuvan hajoamistuotteen ja/tai steerisen isomeerin poistaminen on erittäin vaikeaa. Kun käytetään jotain orgaanisessa kemiassa tavanomaisesti käytettyä puhdistus-menetelmää, kontaminoivan hajoamistuotteen määrä pikemminkin lisääntyy β-laktaamirenkaan pysymättömyydestä johtuen.
US-patenttijulkaisusta 3,950,350 on tunnettua puhdistaa tiettyjä määrättyjä penisilliinejä niiden dimetyylisulfoksidiadduktin kautta. Tässä julkaisussa kuvattujen penisilliinien rakenne eroaa kuitenkin huomattavasti keksinnön kohteena olevista penisilliineistä, joten tunnetun menetelmän soveltaminen keksinnön mukaisiin yhdisteisiin ei mitenkään ole US-julkaisusta pääteltävissä.
Laajan tutkimuksen, jossa on pyritty löytämään tehokas tapa, jolla mainitut epäpuhtaudet voidaan poistaa /J-laktaamirenkaan lohkeamatta, tuloksena on havaittu, että tämä poistaminen voidaan saavuttaa puh- 11 3 721 21 distamalla penisilliinin I tai II natriumsuolan dimetyylisulfoksidi-adduktin kautta. Penisilliinin I tai II natriumsuola voidaan nimittäin helposti tehdä dimetyylisulfoksidin kanssa erittäin kiteytyväksi adduktiksi, kun taas penisilliiniä I tai II kontaminoivat epäpuhtaudet voivat tuskin lainkaan muodostaa tällaista adduktia. Muodostunut addukti voidaan lisäksi helposti hajottaa käsittelemällä vesipitoisella liuotinväliaineella penisilliiniä I tai II natrium-suolan ja dimetyylisulfoksidin vapauttamiseksi. Mainittu addukti on lisäksi varsin stabiili varastoitaessa ja sen vuoksi helposti käsiteltävissä. Oheinen keksintö perustuu näihin havaintoihin.
Oheisen keksinnön mukaisesti epäpuhtauksilla kontaminoitunut penisilliinin I tai II natriumsuola voidaan käsitellä dimetyylisulfoksidilla niin, että muodostuu selektiivisesti penisilliinin I tai II natrium-suolan dimetyylisulfoksidi-addukti, joka on erittäin kiteytyvää. Penisilliinin I tai II puhdistamaton natriumsuola saatetaan esimerkiksi kosketukseen dimetyylisulfoksidia sisältävän väliaineen kanssa tai liuotetaan siihen ja penisilliinin I tai II natriumsuolan dime-tyylisulfoksidi-adduktin saostuneet kiteet otetaan talteen tavanomaisella erotusmenetelmällä. Talteenotettu dimetyylisulfoksidi-addukti voidaan tarvittaessa liuottaa vettä sisältävään liuotinväli-aineeseen, minkä jälkeen lisätään sopivaa liuotinta, johon penisilliinin I tai II natriumsuola liukenee huonosti, jolloin penisilliinin I tai II natriumsuola saostuu kiteinä. Esillä olevalla tavalla saadut penisilliinin I tai II natriumsuolan dimetyylisulfoksidi-addukti ja penisilliinin I tai II natriumsuola ovat erittäin puhtaita.
Dimetyylisulfoksidia sisältävänä väliaineena voidaan käyttää pelkästään dimetyylisulfoksidia tai dimetyylisulfoksidin seosta minkä tahansa muun sopivan orgaanisen liuottimen kanssa, joita ovat esimerkiksi alkoholiliuottimet (esimerkiksi metanoli, etanoli, isopropa-noli), asetonitriili, asetoni tai hiilivetyliuotin (esimerkiksi bentseeni, tolueeni, heksaani). Tapauksesta riippuen näitä sopivia orgaanisia liuottimia voidaan käyttää yhdistelmänä. Dimetyylisulfoksidia sisältävä väliaine voi lisäksi sisältää vettä. Parhaana pidetään dimetyylisulfoksidin ja alkoholiliuottimen seosta.
4 72121
Vettä sisältävänä väliaineena voidaan käyttää veden ja yhden tai useamman polaarisen liuottimen, kuten alkoholiliuottimen (esimerkiksi metanoli, etanoli, isopropanoli), dioksaanin, tetrahydro-furaanin, dimetyyliformamidin, asetonitriilin ja asetonin seosta. Parhaana pidetään veden ja alkoholiliuottimen, esimerkiksi metanolin seosta. Vaikkakaan vesipitoisuutta ei ole rajoitettu, alhaisempi pitoisuus on tavallisesti parempi.
Asetoni, asetonitriili, isopropanoli, eetteri, isopropyylieetteri, tetrahydrofuraani, dikloorimetaani jne. ovat esimerkkejä liuotti-mesta, jolla voidaan saostaa penisilliinin I tai II vapautettu natriumsuola.
Lämpötila ei ole erityisen rajoittava dimetyylisulfoksidi-adduktin muodostamisessa. Suositeltava lämpötila on tavallisesti kuitenkin huoneen lämpötilan (noin 5 - 20°C) ja noin 60°C välillä. Kun lämpötila on yli noin 60°C, penisilliinin I tai II natriumsuola hajoaa helposti ja dimetyylisulfoksidi-adduktin saanto alenee. Kun lämpötila on alempi kuin huoneen lämpötila, dimetyylisulfoksidi-adduktin muodostuminen vaikeutuu. Reaktioaika voi olla 24 tunnin sisällä, tavallisesti 1-2 tuntia.
Dimetyylisulfoksidi-adduktin hajottamisessa lämpötilaa ei ole erityisesti rajoitettu, mutta hajotus suoritetaan tavallisesti parhaiten huoneen lämpötilassa (noin 5 - 20°C) tai alemmassa lämpötilassa.
Aika voi olla 20 - 60 minuuttia, tavallisesti noin 30 minuuttia, minkä jälkeen dimetyylisulfoksidi-addukti liuotetaan.
Penisilliinin I tai II natriumsuola, josta dimetyylisulfoksidi-addukti muodostetaan, voidaan muodostaa in situ käsittelemällä dimetyylisulfoksidia sisältävällä liuotinväliaineella. Esimerkiksi penisilliini I tai II tai sen ammonium- tai amiinisuola käsitellään natriumilla tai sen yhdisteellä dimetyylisulfoksidia sisältävässä väliaineessa, jolloin penisilliinin I tai II natriumsuolan dimetyylisulfoksidi-addukti muodostuu ja saostuu kiteinä.
Ammonium- tai amiinisuolasta ovat esimerkkejä ammonium-, trietyyli- s 72121 amiini-, tri-n-butyyliamiini, dibentsyyliamiini-, N-bentsyyli- -fenetyyliamiini-, 1-efenamiini-, N,N'-dibentsyylietyleenidiamiini-, prokaiini-, dehydroabietyylietyleenidiamiini- ja arginiinisuolat. Natriumyhdisteessä voidaan esimerkkinä mainita natriumhydroksidi, natriumkarbonaatti, natriumvetykarbonaatti, natriumasetaatti, natrium-2-etyyliheksanoaatti, natriummetoksidi, natriumetoksidi, natriumfenoksidi, natriumtiosyanaatti, asetyyliasetonatonatrium jne. Yleensä käytetään parhaiten karboksyylihapon natriumsuolaa, kuten natrium-2-etyyliheksanoaattia.
Dimetyylisulfoksidi-adduktin liuos voidaan tarvittaessa lisäksi säätää sopivaan pH-arvoon ennen sen hajottamista dimetyyli-sulf-oksidien vapauttamiseksi. Tällaisessa tapauksessa pH säädetään tavallisesti käyttämällä edellä esimerkkinä mainittua natrium-yhdistettä.
Seuraavissa esimerkeissä on havainnollistettu oheisen keksinnön käytäntöä ja tällä hetkellä suositeltuja suoritusmuotoja. Esimerkeissä puhtaus (painoprosenttia) määritettiin high performance-nestekromatografiällä.
Vertailuesimerkki 1 1) N-(4-hydroksi-l,5-naftyridiini-3-karbonyylioksi)sukkinimidin valmistaminen:
Pyridiiniä (4,7 kg) sisältävään dimetyyliformamidin (47,5 g) liuokseen lisättiin 4-hydroksi-l,5-naftyridiini-3-karboksyylihappo (2,8 kg) ja N-hydroksisukkinimidiä (2,2 kg). Tähän seokseen lisättiin samalla huoneen lämpötilassa sekoittaen tipoittain tionyyli-kloridia (2,1 kg) ja sekoittamista jatkettiin 5 tuntia samassa lämpötilassa. Saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla, pestiin asetonissa ja kuivattiin alipaineessa, jolloin saatiin 4,3 kg N-(4-hydroksi-l,5-naftyridiini-3-karbonyylioksi)sukkinimidiä. Puhtaus 97 %.
6 72121 2 ) Natrium-6-[D (- ) —of— (4-hydroksi-l, 5-naftyridiini-3-karboksamido)-fenyyliasetamido]penisillanaatin valmistaminen:
Trietyyliamiinin (2,5 kg) liuokseen dimetyylisulfoksidissa (18,0 kg) lisättiin ampisilliinitrihydraattia (5,0 kg) ja N-(4-hydroksi-l,5-naftyridiini-3-karbonyylioksi)sukkinimidiä (3,45 kg). Huoneen lämpötilassa sekoittamisen jälkeen reaktioseokseen kaadettiin asetonia (64 kg). Saostuneet valkoiset kiteet otettiin talteen suodattamalla, pestiin asetonilla ja kuivattiin alipaineessa, jolloin saatiin 6-[ D ( - ) - af- (4-hydroksi-l, 5-naf tyridiini-3-karboksamido) fenyyliaset-amidojpenisillaanihapon trietyyliamiinisuola.
Näin saatu trietyyliamiinisuola liuotettiin huoneen lämpötilassa sekoittamalla 30 minuuttia dimetyylisulfoksidin (7,8 kg) ja metanolin seokseen, joka sisälsi natrium-2-etyyliheksanoaattia (2,4 kg). Sen jälkeen reaktioseokseen kaadettiin asetonia (94 kg) ja saostuneet valkoiset kiteet otettiin talteen suodattamalla ja pestiin asetonilla. Näin saatu märkä kakku liuotettiin metanoliin (16 g) ja seokseen lisättiin asetonia (94 kg) sen jälkeen, kun ensin oli poistettu liukenematon aines suodattamalla seliitin kanssa. Saostuneet valkoiset kiteet otettiin talteen suodattamalla, pestiin asetonilla ja kuivattiin alipaineessa, jolloin saatiin 5,3 kg natrium-6-[D(-)-o(- (4-hydroksi-l,5-naftyridiini-3-karboksamido)fenyyliasetamido]-penisillanaattia. Puhtaus 95,5 %.
Esimerkki 1
Puhdistamatonta natrium-6-[D(-) -ei- (4-hydroksi-l, 5-naftyridiini-3-karboksamido)fenyyliasetamido]penisillanaattia (5,0 kg; puhtaus 95,5 %) liuotettiin dimetyylisulfoksidin (10,1 kg) ja metanolin (6,2 kg) seokseen huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen seoksen lämpötilaa nostettiin ja sekoittamista jatkettiin 1 tunti 50 - 55°C:ssa. Saostuneet valkoiset kiteet otettiin talteen suodattamalla ja pestiin dimetyylisulfoksidin (1,0 kg) ja metanolin (0,6 kg) seoksella. Kiteet pestiin edelleen asetonilla (16 kg) ja kuivattiin, jolloin saatiin 4,2 kg natrium-6-[D(-)-cf-(4-hydroksi-l, 5-naftyridiini-3-karboks-amido)fenyyliasetamido]penisillaatin dimetyylisulfoksidi-adduktia. Puhtaus 99,5 %.
Il 7 72121 Näin saatu dimetyylisulfoksidi-addukti (4 kg) liuotettiin 93-prosent-tiseen vesipitoiseen metanoliin (10,8 kg). Metanoliliuokseen lisättiin tipoittain asetonia (84 kg). Saostuneet valkoiset kiteet otettiin talteen suodattamalla, pestiin asetonilla (14 kg) ja kuivattiin, jolloin saatiin 3,5 kg natrium-6-[D(-)-o(-(4-hydroksi-l, 5-naftyridiini-3-karboksamido)fenyyliasetamido]penisillaattia.
Puhtaus 99,2 %.
Esimerkki 2
Dimetyylisulfoksidin (13 kg) ja metanolin (8 kg) seokseen liuotettiin huoneen lämpötilassa 6,4 kg puhdistamatonta natrium-6-[D(-)-o(- (4-hydroksi-l, 5-naftyridiini-3-karboksamido)fenyyliasetamido]-penisillanaattia (puhtaus 92,0 %), joka sisälsi -laktaamirenkaan hajoamistuotetta. Saatua seosta kuumennettiin ja sekoitettiin 1 tunti 50 - 55°C:ssa. Saostuneet valkoiset kiteet suodatettiin ja pestiin dimetyylisulfoksidin (1,3 kg) ja metanolin (0,8 kg) seoksella. Sen jälkeen kiteet pestiin edelleen asetonilla (20 kg) ja kuivattiin, jolloin saatiin 3,5 kg 6-[D(-)-<*-(4-hydroksi-l, 5-naftyridiini-3-karboksamido)-fenyyliasetamido]penisillanaatin dimetyylisulfoksidi-adduktia. Puhtaus 99,3 %. Sp. 265 - 270°C (hajoaa).
Analyysi, 02782307^82^:
Laskettu (%) Saatu (%) C 52,2 52,0 H 4,5 4,5 N 11,3 11,2 S 10,3 10,5 Näin saatu dimetyylisulfoksidi-addukti (5 kg) liuotettiin 93-prosent-tiseen vesipitoiseen metanoliin (13,5 kg) ja sen jälkeen saatuun liuokseen lisättiin tipoittain asetonia (105 kg) kiteiden saostami-seksi. Saostuneet valkoiset kiteet otettiin talteen suodattamalla, pestiin asetonilla (17 kg) ja kuivattiin, jolloin saatiin 4,3 kg natrium-6-[D(-)- Of- (4-hydroksi-l, 5-naftyridiini-3-karboksamido) -fenyyliasetamidolpenisillanaattia. Puhtaus 99,0 %.
72121 8
Esimerkki 3
Dimetyylisulfoksidin (13 kg) seokseen, joka sisälsi natrium-2-etyyli-heksanoaattia (2 kg) ja metanolia (8 kg) liuotettiin 7,1 kg 6-[D(-)-Λ-(4-hydroksi-l,5-naftyridiini-3-karboksiamido)fenyyliasetamido]-penisillaanihapon trietyyliamiinisuolaa (puhtaus 98,5 %). Saatua seosta kuumennettiin ja sekoitettiin 1 tunti 50 - 55°C:ssa. Saostuneet valkoiset kiteet otettiin talteen suodattamalla ja pestiin dimetyylisulfoksidin (1,3 kg) ja metanolin (0,8 kg) seoksella.
Kiteet pestiin edelleen asetonilla (20 kg) ja kuivattiin, jolloin saatiin 5,2 kg natrium 6-[D(-)-o(-(4-hydroksi-l, 5-naftyridiini-3-karboksamido)fenyyliasetamidojpenisillanaatin dimetyylisulfoksidi-adduktia. Puhtaus 99,1 %.
Dimetyylisulfoksidi-addukti (5 kg) liuotettiin 93-prosenttiseen vesipitoiseen metanoliin (13,5 kg) ja saatuun liuokseen lisättiin tipoittain asetonia (105 kg) kiteiden saostamiseksi. Saostuneet valkoiset kiteet otettiin talteen suodattamalla, pestiin asetonilla (17 kg) ja kuivattiin, jolloin saatiin 4,2 kg natrium-6-[D(- )-<*-(4-hydroksi-l,5-naftyridiini-3-karboksamido)fenyyliasetamido]-penisillanaattia. Puhtaus 98,8 %.
Esimerkki 4
Dimetyylisulfoksidin (13 kg) ja metanolin (8 kg) seokseen liuotettiin huoneen lämpötilassa 6,4 kg puhdistamatonta natrium-6-[D(-)-«*-(4-hydroksi-l,5-naftyridiini-3-karboksamido)fenyyliasetamido]-penisillanaattia, joka sisälsi fenyyliglysiiniosassa optista isomeeriään (L-isomeeripitoisuus 0,2 %). Saatua seosta kuumennettiin ja sekoitettiin 1 tunti 50 - 55°C:ssa. Saostuneet valkoiset kiteet otettiin talteen ja pestiin dimetyylisulfoksidin (1,3 kg) ja metanolin (0,8 kg) seoksella. Kiteet pestiin edelleen asetonilla (20 kg) ja kuivattiin, jolloin saatiin 5,2 kg natrium-6-[D(-)-c(-(4-hydroksi-l,5-naftyridiini-3-karboksamido)fenyyliasetamidojpeni-sillanaatin dimetyylisulfoksidi-adduktia.
Dimetyylisulfoksidi-addukti (5 kg) liuotettiin 93-prosenttiseen vesi- 11 9 72121 pitoiseen metanoliin (13,5 kg) ja saatuun liuokseen lisättiin tipoittaan asetonia (105 kg) kiteiden saostamiseksi. Saostuneet valkoiset kiteet otettiin talteen suodattamalla ja pestiin dimetyylisulfoksidin (1,3 kg) ja metanolin (0,8 kg) seoksella. Sen jälkeen kiteet pestiin edelleen asetonilla (20 kg) ja kuivattiin, jolloin saatiin 4,2 kg natrium-6-[D (—) —of— (4-hydroksi-l, 5-naftyridiini-3-karboksamido) -fenyyliasetamidojpenisillanaattia. L-isomeeripitoisuus alle 0,05 %.
Esimerkki 5
Dimetyylisulfoksidin (13 kg) ja metanolin (8 kg) seokseen liuotettiin huoneen lämpötilassa 6,4 kg natrium-6-CD,L- -(4-hydroksi-l,5-naftyri-diini-3-karboksamido)fenyyliasetamidojpenisillanaattia, joka sisälsi optista isomeeriä (L-isomeeripitoisuus 49,5 %). Saatua seosta kuumennettiin ja sekoitettiin 1 tunti 50 - 55°C:ssa. Saostuneet valkoiset kiteet otettiin talteen suodattamalla ja pestiin dimetyylisulfoksidin (1,3 kg) ja metanolin (0,8 kg) seoksella. Kiteet pestiin edelleen asetonilla (20 kg) ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,1 kg natrium-6-[D (- ) -of- (4-hydroksi-l, 5-naftyridiini-3-karboksamido) fenyyliaset-amido]penisillanaatin dimetyylisulfoksidi-adduktia. L-isomeeripitoisuus 0,1 %.
Edellä saatu dimetyylisulfoksidi-addukti (2 kg) liuotettiin 93-pro-senttiseen vesipitoiseen metanoliin (5,5 kg) ja saatuun liuokseen lisättiin asetonia (50 kg) liuottaen. Saostuneet valkoiset kiteet otettiin talteen suodattamalla, pestiin asetonilla (8 kg) ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,7 kg natrium-6-[D(-)-of-(4-hydroksi-l,5-naftyridiini-3-karboksamido)fenyyliasetamido]penisillanaattia. L-isomeeripitoisuus 0,1 %.
Esimerkki 6
Dimetyylisulfoksidin (27 kg) ja metanolin (16,5 kg) seokseen liuotettiin huoneen lämpötilassa 14,3 kg puhdistamatonta natrium-6-[D(-)-<X-(4-hydroksi-l,5-naftyridiini-3-karboksamido)-p-hydroksifenyyli-asetamidojpenisillanaattia, joka sisälsi ^-laktaamirenkaan hajoamistuotetta (puhtaus 96,0 %). Saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpö- 10 721 21 tilassa 1 tunti. Saostuneet valkoiset kiteet otettiin talteen suodattamalla ja pestiin dimetyylisulfoksidin (2,7 kg) ja metanolin (1,7 kg) seoksella. Kiteet pestiin edelleen asetonilla (40 kg) ja kuivattiin, jolloin saatiin 8,0 kg natrium-6-[D ( - ) -of- ( 4-hydroksi- 1,5-naftyridiini-3-karboksamido)-p-hydroksifenyyliasetamidojpeni-sillanaatti-dimetyylisulfoksidi-adduktia. Puhtaus 99,6 %.
Sp. 275 - 280°C (hajoaa).
Analyysi, C27H28°8N5s2Na:
Laskettu (%) Saatu (%) C 50,9 51,0 H 4,4 4,4 N 11,0 11,2 S 10,1 10,3
Edellä saatu dimetyylisulfoksidi-addukti (8 kg) liuotettiin 93-pro-senttiseen vesipitoiseen metanoliin (22 kg) ja saatuun liuokseen lisättiin tipoittain asetonia (170 kg). Saostuneet valkoiset kiteet otettiin talteen suodattamalla, pestiin asetonilla (27 kg) ja kuivattiin, jolloin saatiin 7,5 kg natrium-6-[D(-)-<*-(4-hydroksi-l, 5-naftyridiini-3-karboksamido)-p-hydroksifenyyliasetamido)penisilla-naattia. Puhtaus 98,8 %.
Esimerkki 7
Dimetyylisulfoksidin (27 kg) seokseen, joka sisälsi 4 kg natrium-2-etyyliheksanoaattia ja metanolia (16,5 kg) liuotettiin 15,1 kg 6-[D(-)-c(- (4-hydroksi-l, 5-naftyridiini-3-karboksamido)-p-hydroksi-fenyyliasetamidojpenisillaanihapon trietyyliamiinisuolaa (puhtaus 98,4 %). Saatua reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 tunti. Saostuneet valkoiset kiteet otettiin talteen suodattamalla ja pestiin dimetyylisulfoksidin (2,7 kg) ja metanolin (1,7 kg) seoksella. Kiteet pestiin edelleen asetonilla (40 kg) ja kuivattiin, jolloin saatiin 7,8 kg natrium»6-[D(-)-c<-(4-hydroksi-l,5-naftyri-diini-3-karboksamido)-p-hydroksifenyyliasetamido]penisillanaatin dimetyylisulfoksidi-adduktia. Puhtaus 99,5 %.
Il 11 72121
Edellä saatu dimetyylisulfoksidi-addukti (7,5 kg) liuotettiin 93-pro-senttiseen vesipitoiseen metanoliin (20 kg) ja saatuun liuokseen lisättiin tipoittain asetonia (160 kg). Saostuneet valkoiset kiteet otettiin talteen suodattamalla, pestiin asetonilla (25 kg) ja kuivattiin, jolloin saatiin 7 kg natrium-6-[D( -)-c(-(4-hydroksi-l, 5-naf ty-ridiini-3-karboksamido)-p-hydroksifenyyliasetamido]penisillanaattia. Puhtaus 98,6 %.
Esimerkki 8
Dimetyylisulfoksidin (13 kg) ja metanolin (8 kg) seokseen liuotettiin huoneen lämpötilassa 6,5 kg natrium-6-[D, L-o<-(4-hydroks i-1,5-naf ty-ridiini-3-karboksamido)-p-hydroksifenyyliasetamido]penisillanaattia, joka sisälsi optista isomeeriään (L-isomeeripitoisuus 50,1 %). Saatua seosta sekoitettiin 1 tunti huoneen lämpötilassa. Saostuneet valkoiset kiteet otettiin talteen suodattamalla ja pestiin dimetyylisulfoksidin (1,3 kg) ja metanolin (0,8 kg) seoksella. Kiteet pestiin edelleen asetonilla (20 kg) ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,8 kg natrium-6-[D(-)-Of- (4-hydroksi-l, 5-naftyridiini-3-karboksamido)-p-hydroksifenyyliasetamidojpenisillanaatin dimetyylisulfoksidiadduktia. L-isomeeripitoisuus 0,1 %.
Edellä saatu dimetyylisulfoksidi-addukti (1,8 kg) liuotettiin 93-pro-senttiseen vesipitoiseen metanoliin (5 kg) ja saatuun liuokseen lisättiin tipoittain asetonia (50 kg). Saostuneet valkoiset kiteet otettiin talteen suodattamalla, pestiin asetonilla (8 kg) ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,4 kg natrium-6-[D (-)-£*-(4-hydroks i-1,5-naftyridiini-3-karboksamido)-p-hydroksifenyyliasetamidojpenisilla-naattia. Puhtaus 98,6 %. L-isomeeripitoisuus 0,1 %.

Claims (7)

12 721 21
1. Natrium-6-[D (-)- oi- (4-hydroksi-l, 5-naftyridiini-3-karboksamido) -fenyyliasetamido]penisillanaatin tai sen fenyyliryhmän p-asemassa hydroksyloidun johdoksen dimetyylisulfoksidi-addukti, jonka kaava I on OH /A-OTOT-t-f S CH3 CH X XJ_^ch3 . UI 0 COONa CH^ R jossa R on H tai OH, joka on välituote valmistettaessa farmakologisesti arvokasta 6-[ D (-) -oi- ( 4-hydroksi-l, 5-naf tyridiini-3-karboksamido) fenyyli-asetamido)penisillaanihappoa tai sen suolaa, jonka kaava II on OH N JL S CH CONHCHCONH-1-S 3 X J_J _Cch3 Γ Ij O ^ COONa R jossa R on H tai OH.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukaisen dimetyylisulfoksidi-adduktin valmistusmenetelmä, tunnettu siitä, että natrium- 6-[ D( -) -oi- (4-hydroksi-l, 5-naftyridiini-3-karboksamido) fenyyli-asetamidojpenisillanaatti tai sen fenyyliryhmän p-asemassa hydroksyloitu johdos saatetaan reagoimaan dimetyylisulfoksidin kanssa sopivassa liuotinväliaineessa, kuten metanolissa.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että natrium-6-[D (-) -of- (4-hydroksi-l, 5-naftyridiini-3-karboksamido)fenyyliasetamidojpenisillanaatti tai sen fenyyli- 13 72121 ryhmän p-aseman hydroksyloitu johdos on puhdistamatonta.
4. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että natrium-6-[D(-)-«-(4-hydroksi-l,5-naftyridiini-3-karboksamido)fenyyliasetamido]penisillanaatti tai sen fenyyli-ryhraän p-aseman hydroksyloitu johdos muodostetaan in situ.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että natrium-6-[D(-)-tf-(4-hydroksi-l,5-naftyridiini-3-karboksamido)fenyyliasetamidojpenisillanaatti tai sen fenyyli-ryhmän p-aseman hydroksyloitu johdos muodostetaan in situ vastaavasta vapaasta haposta tai sen ammonium- tai amiinisuolasta ja natriumista tai sopivasta karboksyylihapon natriumsuolasta, kuten natrium-2-etyyliheksanoaatista.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukaisen dimetyylisulfoksidi-adduktin hajotusmenetelmä, tunnettu siitä, että addukti käsitellään vettä sisältävällä sopivalla liuotin-väliaineella, kuten metanolilla niin, että vapautetaan natrium-6-[D(-)-0(-(4-hydroksi- 1,5-naftyridiini-3-karboksamido)fenyyliasetamido]penisillanaatti tai sen fenyyliryhmän p-aseman hydroksyloitu johdos ja dimetyyli-sulfoksidi.
7. Menetelmä puhdistaa puhdistamatonta natrium-6-[D(-)-d-(4-hyd-roksi-1,5-naftyridiini-3-karboksamido)fenyyliasetamidojpenisil-lanaattia tai sen fenyyliryhmän p-aseman hydroksyloitua johdosta, tunnettu siitä, että natriumsuola saatetaan reagoimaan dimetyylisulfoksidin kanssa sopivassa liuotinväliaineessa, kuten metanolissa, natriumsuolan dimetyylisulfoksidi-adduktin saosta-miseksi, saostunut dimetyylisulfoksidi-addukti otetaan talteen, käsitellään talteenotettu dimetyylisulfoksidi-addukti vettä sisältävällä sopivalla liuotinväliaineella, kuten metanolilla, natriumsuolan ja dimetyylisulfoksidin vapauttamiseksi, lisätään liuotinta, johon natriumsuola vaikeasti liukenee ja otetaan talteen saostunut natriumsuola. 72121 14
FI791742A 1978-05-31 1979-05-31 Som mellanprodukt anvaend dimetylsulfoxidaddukt av natrium-6-/d(-)- -(4-hydroxi-1,5- naftyridin-3-karboxamido)-fenylacetamido/penicillanat eller dess i fenylgruppens p-staellning hydroxylerade derivat. FI72121C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP6614478 1978-05-31
JP6614578A JPS54157593A (en) 1978-05-31 1978-05-31 Preparation of high-purity 6-acylaminoacylamido penicillanic acid
JP6614478A JPS54157592A (en) 1978-05-31 1978-05-31 Preparation of high-purity acylaminoacyl- amidopenicillanic acid
JP6614578 1978-05-31

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI791742A FI791742A (fi) 1979-12-01
FI72121B true FI72121B (fi) 1986-12-31
FI72121C FI72121C (fi) 1987-04-13

Family

ID=26407312

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI791742A FI72121C (fi) 1978-05-31 1979-05-31 Som mellanprodukt anvaend dimetylsulfoxidaddukt av natrium-6-/d(-)- -(4-hydroxi-1,5- naftyridin-3-karboxamido)-fenylacetamido/penicillanat eller dess i fenylgruppens p-staellning hydroxylerade derivat.

Country Status (9)

Country Link
US (1) US4244870A (fi)
EP (1) EP0006688B1 (fi)
AU (1) AU523989B2 (fi)
CA (1) CA1129844A (fi)
DE (1) DE2962882D1 (fi)
DK (1) DK150491C (fi)
ES (1) ES8207182A1 (fi)
FI (1) FI72121C (fi)
NO (1) NO155346C (fi)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7591508B2 (en) * 2005-11-02 2009-09-22 Chung Lung Chang Headrest mounted entertainment system

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5417754B2 (fi) * 1972-12-15 1979-07-02
US3950350A (en) * 1974-12-27 1976-04-13 Pfizer Inc. Penam-dimethylsulfoxide complex

Also Published As

Publication number Publication date
EP0006688A1 (en) 1980-01-09
DK150491B (da) 1987-03-09
DE2962882D1 (en) 1982-07-08
EP0006688B1 (en) 1982-05-19
FI72121C (fi) 1987-04-13
US4244870A (en) 1981-01-13
ES481103A0 (es) 1980-08-16
NO155346C (no) 1987-03-18
FI791742A (fi) 1979-12-01
AU523989B2 (en) 1982-08-26
DK150491C (da) 1988-01-04
AU4751579A (en) 1979-12-06
ES8207182A1 (es) 1981-12-16
CA1129844A (en) 1982-08-17
NO155346B (no) 1986-12-08
DK226479A (da) 1979-12-01
NO791743L (no) 1979-12-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4128547A (en) 6-(D-α-Amino-p-hydroxyphenylacetamido)-penicillanic acid preparation
EP0088853B1 (fr) Nouveaux dérivés de pyridinium thiométhyl céphalosporines, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FI72121C (fi) Som mellanprodukt anvaend dimetylsulfoxidaddukt av natrium-6-/d(-)- -(4-hydroxi-1,5- naftyridin-3-karboxamido)-fenylacetamido/penicillanat eller dess i fenylgruppens p-staellning hydroxylerade derivat.
JP4544692B2 (ja) ３−ビニル−セフェム化合物の製造方法
US4520205A (en) Chemical resolution of (+)-2,3-dihydroindole-2-carboxylic acid
RU2179171C2 (ru) Способ получения соли клавулановой кислоты
CZ241997A3 (cs) Způsob oddělování cefalexinu
EP0099297B1 (fr) Nouveaux dérivés des céphalosporines, leur procédé de préparation et médicaments antibiotiques contenant lesdits dérivés
DE2429166A1 (de) Verfahren zur selektiven spaltung der amidsaeurefunktion eines 7-(amidsaeure)cephalosporins
EP0712443A1 (en) Process for the enzymatic preparation of a beta-lactam derivative and separation of d-phenylglycine amide
KR20000029709A (ko) 3-하이드록시메틸세팔로스포린의용매추출법
JP3888402B2 (ja) 光学活性Ｎ−カルボベンゾキシ−ｔｅｒｔ−ロイシンの製造法
CN1203588A (zh) 制备二氧代氮杂双环己烷的方法
KR100235374B1 (ko) 2-아미노나프티리딘 유도체의 광학 이성질체 제조 방법
US3385847A (en) Derivatives of 6-aminopenicillanic acid and a process for their preparation
DE1795868B1 (de) Verfahren zur Herstellung von 7-Aminocephalosporansaeure aus Cephalosporin C oder seinen Salzen in Gegenwart von Silylierungsmitteln
FI75164B (fi) Foerfarande foer framstaellning av ren 6,6-dijodpenicillansyra.
JPS6150954B2 (fi)
JP2656717B2 (ja) Ｎ−スクシンイミジル−２−キノリンカルボキシレートの製造方法
HU176714B (en) Process for producing dimetyl-sulfoxide adductes of pename-3-carboxylic acid derivatives
EP0437567B1 (en) Phenyl-glycine derivatives
KR830001970B1 (ko) 세파로스포린 유도체의 제조방법
El-Din et al. Deacetylation of benzyl 6α-acetoxypenicillanate
KR810001135B1 (ko) 탈암피실린 염산염의 제조방법
HU180091B (en) Process for producing sodium salt of 6-square bracket-d-bracket-minus-aracket closed-alpha-aracket-4-hydroxy-1,5-naphtiridine-3-carboxamido-bracket closed-phenylacetamido- or -p-hydroxy-phenylacetamido-square bracket closed-pename-3-carboxylic acids

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: SUMITOMO CHEMICAL COMPANY, LIMITED