DK150491B

DK150491B - Fremgangsmaade til rensning af raat natrium-6-(d(-)-alfa-(4-hydroxy-1,5-naphthyridin-3-car-boxamido)phenylacetamido)-penicillanat eller deti phenylgruppens p-stilling hydroxylerede derivat deraf

Info

Publication number: DK150491B
Application number: DK226479AA
Authority: DK
Inventors: Norihiko Tanno; Takashi Harimoto; Shinzi Ueda; Hisao Tobiki
Original assignee: Sumitomo Chemical Co
Priority date: 1978-05-31
Filing date: 1979-05-30
Publication date: 1987-03-09
Also published as: DK150491C; CA1129844A; ES481103A0; FI72121B; DK226479A; EP0006688A1; AU4751579A; ES8207182A1; US4244870A; NO791743L; DE2962882D1; EP0006688B1; FI791742A; NO155346C; NO155346B; FI72121C; AU523989B2

Description

i 150491

Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til rensning af natrium-6-[D(-)-a-(4-hydroxy-l,5-naphthy-ridin-3-carboxamido)phenylacetamido]penicillanat eller 5 natrium-6-[D(-)-a-(4-hydroxy-l/5-naphthyridin-3-carbox- amido)-p-hydroxyphenylacetamido]penicillanat.

Det er kendt, at 6-[D(-)-a-(4-hydroxy-l,5-naphthyridin-3--carboxamido)phenylacetamido]penicillansyre (i det neden-stående benævnt "Penicillin I") og 6-[D(-)-a-(4-hydroxy-l,5--naphthyridin-3-carboxamido)-p-hydroxyphenylacetamido]penicillansyre (i det nedenstående benævnt "Penicillin II") samt deres ikke-toxiske salte udviser en bemærkelsesværdig an-timikrobiel virkning mod Pseudomonas aeruginosa og udviser et bredere antimikrobielt spektrum end f.eks. ampicillin, amoxycillin, carbenicillin eller sulbenicillin (jfr. japansk patentpublikation nr. 17994/1975 og 17995/1975 samt japansk patentpublikation nr. 82683/1974).

2g Natriumsaltene af Penicillinerne I og II kan syntetiseres ved at koble ampicillin eller amoxycillin med 4-hydroxy-l,5--naphthyridin-3-carboxylsyre ved en inden for peptidkemien kendt fremgangsmåde, f.eks. den blandede syreanhydridfremgangsmåde, syrechloridfremgangsmåden, den aktive esterfrem-2g gangsmåde eller dicyclohexylcarbodiimidfremgangsmåden. Under de reaktionsbetingelser, der sædvanligvis anvendes, frem- s stilles der imidlertid som biprodukt betragtelige mængder, f.eks. 3-10 vægtprocent, af det sønderdelingsprodukt, der fremkommer ved spaltning af β-lactamringen. Når det en gang 30 rensede produkt lagres ved stuetemperatur i lang tid, er der konstateret en tendens til, at forureningen med det sønderdelingsprodukt, der fremkommer ved spaltning af β-lactam-ringen, forøges. Endvidere fås ved koblingen af 6-aminope-nicillansyre med a-(4-hydroxy-l,5-naphthyridin-3-carbox-35 amido)phenyleddikesyre eller a-(4-hydroxy-l,5-naphthyridin- -3-carboxamido)-p-hydroxyphenyleddikesyre ifølge en velkendt fremgangsmåde inden for peptidkemien Penicillin I eller II, forurenet med sin L-isomer.

2 150491

Fjernelse af det β-lactamring-spaltede sønderdelingsprodukt og/eller den ovenfor anførte steriske isomer er særdeles vanskelig. Når der anvendes en hvilken som helst rensningsfremgangsmåde, der sædvanligvis anvendes inden for den or-5 ganiske kemi, sker snarere en forøgelse af den forurenende mængde af sønderdelingsproduktet på grund af β-lactamrin-gens ustabilitet.

Det har nu vist sig, at det ved rensning af natriumsaltet 10 af Penicillin I eller II via dimethylsulfoxidadduktet er muligt at fjerne disse urenheder uden at spalte β-lactam-ringen. Natriumsaltet af Penicillin I eller II kan nemlig let danne et addukt med dimethylsulfoxid, som let kan krystalliseres, medens de urenheder, der forurener Penicillin 15 I eller II, næsten ikke kan danne et sådant addukt. Endvidere kan det dannede addukt let sønderdeles ved behandling med et vandigt medium til frigørelse af natriumsaltet af Penicillin I eller II samt dimethylsulfoxid. Desuden er dette addukt ganske lagerstabilt og er derfor særdeles hensigts-20 mæssigt til håndtering.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er i overensstemmelse hermed ejendommelig ved, at natriumsaltet omsættes med dimethylsulfoxid i et flydende medium til udfældning af 25 dimethylsulfoxidadduktet af natriumsaltet, det udfældede dimethylsulfoxidaddukt isoleres, det isolerede dime thyl sul foxidaddukt behandles med et vandholdigt flydende medium til frigørelse af natriumsaltet og dimethylsulfoxid, et opløsningsmiddel, hvori natriumsaltet er 30 meget lidt opløseligt, tilsættes, og det udfældede natriumsalt isoleres. Natriumsaltet af Penicillin I eller II, som er forurenet med urenheder, behandles således med dimethylsulfoxid til selektiv dannelse af dimethylsulfoxidadduktet af natriumsaltet af Penicillin I eller 35 II, som krystalliserer særdeles let. Natriumsaltet af Penicillin I eller II bringes i rå tilstand i kontakt med eller opløses i et dimethylsulfoxidholdigt 3 150491 flydende medium, og de udfældede krystaller af dimethyl-sulfoxidadduktet af natriumsaltet af Penicillin I eller II isoleres ved en konventionel fraskillelsesmetode. Det isolerede dimethylsulfoxidaddukt behandles derefter med et 5 vandholdigt flydendemedium, f.eks. ved opløsning deri, efterfulgt af tilsætning af et hensigtsmæssigt opløsningsmiddel, hvori natriumsaltet af Penicillin I eller II næsten ikke er opløseligt, til udfældning af natriumsaltet af Penicillin I eller II i form af krystaller. Dimethylsulfoxidadduktet 10 af natriumsaltet af Penicillin I eller II samt natriumsaltet af Penicillin I eller II er særdeles rent, når det fås på den ovenfor beskrevne måde.

Som dimethylsulfoxidholdigt flydende medium kan der f.eks.

15 anvendes dimethylsulfoxid alene eller en blanding af dime-thylsulfoxid med et hvilket som helst andet egnet organisk opløsningsmiddel såsom et alkoholisk opløsningsmiddel, f.eks. methanol, ethanol eller isopropanol, acetonitril, acetone eller et carbonhydridopløsningsmiddel såsom benzen, 20 toluen eller hexan. Afhængigt af de givne omstændigheder kan disse egnede organiske opløsningsmidler.kombineres. Der kan endvidere tilsættes vand til det dimethylsulfoxidhol-dige flydende medium. Der foretrækkes en blanding af dimethylsulfoxid og et alkoholisk opløsningsmiddel.

25

Som vandholdigt flydende medium kan der anvendes en blanding af vand og ét eller flere polære opløsningsmidler såsom alkoholiske opløsningsmidler, f.eks. methanol, ethanol eller isopropanol, dioxan, tetrahydrofuran, dimethylform-30 amid, acetonitril eller acetone. En blanding af vand og et alkoholisk opløsningsmiddel, især methanol, foretrækkes.

Selv om der ikke er nogen grænse for vandindholdet, er et lavt vandindhold sædvanligvis bedre.

35 Eksempler på opløsningsmidler, der er egnede til udfældning af det frigjorte natriumsalt af Penicillin I eller II, er acetone, acetonitril, isopropanol, ether, isopropylether eller tetrahydrofuran og dichlormethan.

4 150491

Ved dannelsen af dimethylsulfoxidadduktet er temperaturen ikke særlig begrænsende, men temperaturer fra stuetemperatur (ca. 5 - 20°C) til ca. 60°C er sædvanligvis fordelagtige. Når temperaturen er højere end 60°C, er natrium-5 saltet af Penicillin I eller II tilbøjelig til at sønderdeles, og udbyttet af dimethylsulfoxidadduktet reduceres.

Når temperaturen er lavere end stuetemperatur, bliver dannelsen af dimethylsulfoxidadduktet vanskelig. Reaktionstiden kan være inden for 24 timer, normalt inden for 1 -2 timer.

Til sønderdelingen af dimethylsulfoxidadduktet er der ikke særlige grænser for temperaturen, og udførelse ved stuetemperatur (ca. 5 - 20°C) eller derunder foretrækkes sædvan-15 ligvis. Reaktionstiden kan være fra 20 til 60 minutter, sædvanligvis ca. 30 minutter, efter at dimethylsulfoxidadduktet er opløst.

Det natriumsalt af Penicillin I eller II, hvorfra dimethyl- 20 sulfoxidadduktet skal dannes, kan dannes in situ ved behandling med det dimethylsulfoxidholdige flydende medium. Penicillin I eller II eller et ammonium- eller aminsalt deraf behandles f.eks. med natrium eller en forbindelse deraf i det dimethylsulfoxidholdige flydende medium, hvorved dimethylsulfoxidadduktet af natriumsaltet af Penicillin I eller II dannes og udfældes som krystaller. Ammonium- eller amin-saltet kan f.eks. være ammonium-, triethylamin-, tri-n--butylamin-, dibenzylamin-, N-benzy1-β-phenethylamin-, 1-ephenamin-, Ν,Ν'-dibenzylethylendiamin-, procain-, de-30 hydroabiethylethylendiamin- og argininsalte. Natriumforbindelsen kan f.eks. være natriumhydroxid, natriumcarbonat, natriumhydrogencarbonat, natriumacetat, natrium-2-ethyl-hexanoat, natriummethoxid, natriumethoxid, natriumphenoxid, natriumthiocyanat eller acetylaceto.natonatrium. Generelt fore-35 trækkes det at anvende natriumsaltet af en carboxylsyre såsom natrium-2-ethylhexanoat.

5 150/,31

Dimethylsulfoxidadduktopløsningen kan endvidere, om nødvendigt, før sønderdelingen til frigørelse af dimethylsulf-oxidet derfra indstilles til en hensigtsmæssig pH-værdi.

I dette tilfælde udføres pH-indstillingen sædvanligvis under 5 anvendelse af natriumforbindelsen som angivet ovenfor.

Den foreliggende opfindelse belyses nærmere ved følgende eksempler, hvori renheden (i vægtprocent) bestemmes ved høj tryksvæskechromatografi.

10

Referenceeksempel 1.

1) Fremstilling af N-(4-hydroxy-l,5-naphthyridin-3-carbonyl-15 oxy)succinimid.

Til en opløsning af 47,5 kg dimethylformamid, der indeholder 4,7 kg pyridin, sættes 2,8 kg 4-hydroxy-l,5-naphthyridin-3--carboxylsyre og 2,2 kg N-hydroxysuccinimid. Til blandingen 20 sættes dråbevis under omrøring ved stuetemperatur 2,1 kg thionylchlorid, og omrøringen fortsættes i 5 timer ved samme temperatur. De udfældede krystaller isoleres ved filtrering, vaskes med acetone og tørres under reduceret tryk, hvorved fås 4,3 kg N-(4-hydroxy-l,5-naphthyridin-3-25 -carbonyloxy)succinimid. Renhed 97%.

2) Fremstilling af natrium-6-[D(-)-a-(4-hydroxy-l,5-naphthyri-din-3-carboxamido)phenylacetoamido]penicillanat.

30 Til en opløsning af 2,5 kg triethylamin i 18,0 kg dimethyl-sulfoxid sættes 5,0 kg ampicillintrihydrat og 3,45 kg N-(4--hydroxy-1,5-naphthyridin-3-carbonyloxy)succinimid. Efter omrøring ved stuetemperatur hældes 64 kg acetone i reaktionsblandingen. De udfældede hvide krystaller isoleres ved fil-35 trering, vaskes med acetone og tørres under reduceret tryk, hvorved der fås triethylaminsaltet af 6-[D(-)-a-(4-hydroxy--1,5-naphthyridin-3-carboxamido)phenylacetamido]penicillan-syre.

6 150491

Det således vundne triethylaminsalt opløses ved stuetemperatur under omrøring i løbet af 30 minutter i en blanding af 7,8 kg dimethylsulfoxid og natrium-2-ethylhexanoatholdigt methanol (2,4 kg). Der hældes derpå 94 kg acetone i reak-5 tionsblandingen, og udfældede hvide krystaller isoleres ved filtrering og vaskes med acetone. Den således vundne våde filterkage opløses i 16 kg methanol, og efter fjernelse af uopløseligt materiale ved filtrering med Celite sættes 94 kg acetone til filtratet. De udfældede hvide krystaller isoleres ved filtrering, vaskes med acetone og tørres under reduceret tryk, hvorved fås 5,3 kg natrium--[D(-)-a-(4-hydroxy-l,5-naphthyridin-3-carboxamido)phenyl-acetamido]penicillanat. Renhed 95,5%.

15

Eksempel 1.

5,0 kg råt natrium-6- [D (-).-a- (4-hydroxy-l,5-naphthyridin--3-carboxamido)phenylacetamido]penicillanat (renhed 95,5%) 20 opløses i en blanding af 10,1 kg dimethylsulfoxid og 6,2 kg methanol ved stuetemperatur. Derefter hæves blandingens temperatur, og omrøringen fortsættes ved 50 - 55°C i 1 time. De udfældede hvide krystaller isoleres ved filtrering og vaskes med en blanding af 1,0 kg dimethylsulf-25 oxid og 0,6 kg methanol. Krystallerne vaskes yderligere med 16 kg acetone og tørres, hvorved fås 4,2 kg af dimethyl-sulfoxidadduktet af natrium-6-[D(-)-a-(4-hydroxy-l,5-naphthy-ridin-3-carboxamido)phenylacetamido]penicillanat. Renhed 99,5%.

30

Det således vundne dimethylsulfoxidaddukt (4 kg) opløses i 10,8 kg 93%'s vandig methanol. Til methanolopløsningen sættes dråbevis 84 kg acetone. De udfældede hvide krystaller isoleres ved filtrering, vaskes med 14 kg acetone og tørres, 35 hvorved fås 3,5 kg natrium-6-[(D(-)-a-(4-hydroxy-l,5- -naphthyridin-3-carboxamido)phenylacetamido]penicillanat. Renhed 99,2%.

7 .

150491

Eksempel 2.

I en blanding af 13 kg dimethylsulfoxid og 8 kg methanol opløses ved stuetemperatur 6,4 kg råt natrium-6-[D(-)-a-5 - (4-hydroxy-l,5-naphthyridin-3-carboxamido)phenylacetamido]- penicillanat (renhed 92,0%) indeholdende det β-lactam-ring-spaltede sønderdelingsprodukt. Den resulterende blanding opvarmes og omrøres ved 50 - 55°C i 1 time. De udfældede hvide krystaller frafiltreres og vaskes med en blanding 10 af 1,3 kg dimethylsulfoxid og 0,8 kg methanol. Derefter vaskes krystallerne yderligere med 20 kg acetone og tørres, hvorved fås 5,3 kg af dimethylsulfoxidadduktet af natrium--6-[D(-)-a-(4-hydroxy-l,5-naphthyridin-3-carboxamido)phenylacetamido] penicillanat. Renhed 99,3%, smeltepunkt 265 -15 270°C (sønderdeling).

Analyse:

Beregnet for C27H2807N5S2Na: C 52,2 H 4,5 N 11,3 S 10,3 Fundet: C 52,0 H 4,5 N 11,2 S 10,5 20 5 kg af det således vundne dimethylsulfoxidaddukt opløses i 13,5 kg 93%'s vandig methanol, og til den resulterende opløsning sættes derefter dråbevis 105 kg acetone til udfældning af krystaller. De udfældede hvide krystaller iso-25 leres ved filtrering, vaskes med 17 kg acetone og tørres, hvorved fås 4,3 kg natrium-6-[D(-)-a-(4-hydroxy-l,5-naphthy-ridin-3-carboxamido)phenylacetamido]penicillanat. Renhed 99,0%.

30

Eksempel 3.

I en blanding af 13 kg dimethylsulfoxid indeholdende 2 kg natrium-2-ethylhexanoat og 8 kg methanol opløses 7,1 kg af 35 triethylaminsaltet af 6-[D(-)-a~(4-hydroxy-l,5-naphthyridin--3-carboxamido)phenylacetamido]penicillansyre (renhed 98,5%).

150491 δ

Den resulterende blanding opvarmes'og omrøres ved 50 - 55°C i 1 time. De udfældede hvide krystaller isoleres ved filtrering og vaskes med en blanding af 1,3 kg dimethylsulfoxid og 0,8 kg methanol. Krystallerne vaskes yderligere med 5 20 kg acetone og tørres, hvorved fås 5,2 kg af dimethyl- sulfoxidadduktet af natrium-6-[D(-)-a-(4-hydroxy-l,5-naph-thyridin-3-carboxamido)phenylacetamido]penicillanat. Renhed 99,1%.

10 5 kg af dimethylsulfoxidadduktet opløses i 13,5 kg 93%'s vandig methanol, og 105 kg acetone sættes dråbevis til den resulterende opløsning til udfældning af krystaller. De udfældede hvide krystaller isoleres ved filtrering, vaskes med 17 kg acetone og tørres, hvorved fås 4,2 kg natrium-15 -6-[D(-)-a-(4-hydroxy-l,5-naphthyridin-3-carboxamido)phenyl acetamido] penicillanat. Renhed 98,8%.

Eksempel 4.

20 I en blanding af 13 kg dimethylsulfoxid og 8 kg methanol opløses ved stuetemperatur 6,4 kg råt natrium-6-[D(-)-a--(4-hydroxy-l,5-naphthyridin-3-carboxamido)phenylacetamido]-penicillanat, Som indeholder den optiske isomer deraf ved 25 phenylglycindelen (L-isomerindhold 0,2%). Den resulterende blanding opvarmes og omrøres ved 50 - 55°C i 1 time.

De udfældede hvide krystaller isoleres ved filtrering og vaskes med en blanding af 1,3 kg dimethylsulfoxid og 0,8 kg methanol. Krystallerne vaskes yderligere med 20 kg acetone 30 og tørres, hvorved fås 5,2 kg af dimethylsulfoxidadduktet af natrium-6-[D(-)-a-(4-hydroxy-l,5-naphthyridin-3-carbox-amido)phenylacetamido]penicillanat. 1 kg af dimethylsulfoxidadduktet opløses i 13,5 kg 93%'s 35 vandig methanol, og til den resulterende opløsning sættes dråbevis 105 kg acetone til udfældning af krystaller. De udfældede hvide krystaller isoleres ved filtrering og vas- 9 150691 kes med en blanding af 1,3 kg dimethylsulfoxid og 0,8 kg methanol. Derefter vaskes krystallerne yderligere med 20 kg acetone og tørres, hvorved fås 4,2 kg natrium-6-[D(-)-a--(4-hydroxy-l,5-naphthyridin-3-carboxamido)phenylacetamido]--5 penicillanat. L-Isomerindholdet er mindre end 0,05%.

Eksempel 5.

10 I en blanding af 13 kg dimethylsulfoxid og 8 kg methanol opløses ved stuetemperatur 6,4 kg natrium-6-[D,L-a-(4-hydroxy-l, 5-naphthyridin-3-carboxamido) phenylacetamido]penicillanat, der indeholder den optiske isomer (L-isomerindhold 49,5%). Den resulterende blanding opvarmes til og omrøres ved 50 - 55°C i 1 time. De udfældede hvide krystaller isoleres ved filtrering og vaskes med en blanding af 1,3 kg dimethylsulfoxid og 0,8 kg methanol. Krystallerne vaskes yderligere med 20 kg acetone og tørres, hvorved fås 2,1 kg af dimethylsulfoxidadduktet af natrium-6-[D(-)-a-(4-hydroxy--1,5-naphthyridin-3-carboxamido)phenylacetamido]penicillanat. L-Isomerindholdet er 0,1%.

2 kg af det således vundne dimethylsulfoxidaddukt opløses i 5,5 kg 93%'s vandig methanol, og til den resulterende 25 opløsning sættes dråbevis 50 kg acetone. De udfældede hvide krystaller isoleres ved filtrering, vaskes med 8 kg acetone og tørres, hvorved fås 1,7 kg natrium-6-[D(-)-a-(4-hydroxy--1,5-naphthyridin-3-carboxamido)phenylacetamido]penicillanat. L-Isomerindholdet er 0,1%.

30

Eksempel 6.

I en blanding af 27 kg dimethylsulfoxid og 16,5 kg methanol 25 opløses ved stuetemperatur 14,3 kg råt natrium-6-[D(-)-a- -(4-hydroxy-l,5-naphthyridin-3-carboxamido)-p-hydroxyphenyl-acetamido]penicillanat, der indeholder det ved spaltning 10 150491 af β-lactamringen dannede sønderdelingsprodukt (renhed 96,0%). Den resulterende blanding omrøres ved stuetemperatur i 1 time. De udfældede hvide krystaller isoleres ved filtrering og vaskes med en blanding af 2,7 kg dimethyl-3 sulfoxid og 1,7 kg methanol. Krystallerne vaskes yderligere med 40 kg acetone og tørres, hvorved fås 8,0 kg natrium--6-[D(-)-a-(4-hydroxy-l,5-naphthyridin-3-carboxamido)-p--hydroxyphenylacetamido]penicillanat. Renhed 99,6%. Smeltepunkt 275 - 280°C (sønderdeling).

10

Analyse:

Beregnet for C27H28^8N5S2Na: C 50,9 H 4,4 N 11,0 S 10,1 Fundet: C 51,0 H 4,4 N 11,2 S 10,3 8 kg af det ovenfor vundne dimethylsulfoxidaddukt opløses i 22 kg 93%'s vandig methanol, og til den resulterende opløsning sættes dråbevis 170 kg acetone. De udfældede hvide krystaller isoleres ved filtrering, vaskes med 27 kg acetone og tørres, hvorved fås 7,5 kg natrium-6-[D(-)-a-(4-hydroxy--1,5-naphthyridin-3-carboxamido)-p-hydroxyphenylacetamido]-penicillanat. Renhed 98,8%.

Eksempel 7.

25 I en blanding af 27 kg dimethylsulfoxid, der indeholder 4 kg natrium-2-ethylhexanoat, og 16,5 kg methanol opløses 15,1 kg af triethylaminsaltet af 6-[D(-)-a-(4-hydroxy-l,5--naphthyridin-3-carboxamido)-p-hydroxyphenylacetamido]pe-30 nicillansyre (renhed 98,4%). Den resulterende reaktionsblanding omrøres ved stuetemperatur i 1 time. De udfældede hvide krystaller isoleres ved filtrering og vaskes med en blanding af 2,7 kg dimethylsulfoxid og 1,7 kg methanol. Krystallerne vaskes yderligere med 40 kg acetone og tørres, qc hvorved fås 7,8 kg af dimethylsulfoxidadduktet af natrium--6-[D(-)-a-(4-hydroxy-l,5-naphthyridin-3-carboxamido)-p--hydroxyphenylacetamido]penicillanat. Renhed 99,5%.

150491 11 7,5 kg af det ovenfor vundne dimethylsulfoxidaddukt opløses i 20 kg 93%'s vandig methanol, og til den resulterende opløsning sættes dråbevis 160 kg acetone. De udfældede hvide krystaller isoleres ved filtrering, vaskes med 25 kg ace- 5 tone og tørres, hvorved fås 7 kg natrium-6-[D(-)-a-(4-hy-droxy-1,5-naphthyridin-3-carboxamido)-p-hydroxyphenylacet-amido]penicillanat. Renhed 98,6%.

^ Eksempel 8.

I en blanding af 13 kg dimethylsulfoxid og 8 kg methanol opløses ved stuetemperatur 6,5 kg natrium-6-[D,L-a-(4-hy-droxy-1,5-naphthyridin-3-carboxamido)-p-hydroxyphenylacet-amido]penicillanat, der indeholder den optiske isomer (L-isomerindhold 50,1%). Den resulterende blanding omrøres ved stuetemperatur i 1 time. De udfældede hvide krystaller isoleres ved filtrering og vaskes med en blanding af 1,3 kg dimethylsulfoxid og 0,8 kg methanol. Krystallerne vaskes 20 yderligere med 20 kg acetone og tørres, hvorved fås 1,8 kg af dimethylsulfoxidadduktet af natrium-6-[D(-)-a-(4-hydro-xy-1,5-naphthyridin-3-carboxamido)-p-hydroxyphenylacet-amido]penicillanat. L-Isomerindholdet er 0,1%.

25 1,8 kg af det ovenfor vundne dimethylsulfoxidaddukt opløses i 5 kg 93%'s vandig methanol, og til den resulterende opløsning sættes dråbevis 50 kg acetone. De udfældede hvide krystaller isoleres ved filtrering, vaskes med 8 kg acetone og tørres, hvorved fås 1,4 kg natrium-6-[D(-)-a-(4-hydroxy-30 -1,5-naphthyridin-3-carboxamido)-p-hydroxyphenylacetamido]-penicillanat. Renhed 98,6%. L-Isomerindhold 0,1%.

35