FI69832C - Foerfarande foer framstaellning av c1-4-alkylanilinfoereningar - Google Patents

Description

RSSF®1 ΓΒ1 KUULUTUSJULKAISU

«tSfll B 11 UTLÄGGNINGSSKRIFT 6 98 32 C (45) Patentti my on.:: tty

Patent ’ e 1 a t 20.5.30 (51) Kv.lk.4/lnt.CI.‘ ° 0/ ° ^7/10, 101/52 » 121 //8 > ' C 07 D 317/66, 319/18, C 07 C 85/08 FINLAND (21) Patenttihakemus — PatentansSkning 770182 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 20.01 .77

iFH

' ' (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 20.01.7 7 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig ^q 07.77

Patentti- ja rekisterihallitus Nähtäväkslpanon ja kuul.julkaisun pvm. _ , 1 \ o *0c

Patent- och registerstyrelsen ' ’ Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad -5 3 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begärd prioritet 29.01.76 29.01.76, 26.11.76 USA(US) 653362, 653361, 7*»5284 (71) Sandoz A.G., Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Paul Gerard Mattner, Staten Island, New York,

Joseph Antonio Smith, Fanwood, New Jersey,

William Joseph Houlihan, Mountain Lakes, New Jersey, USA(US) (7*0 Oy Kolster Ab (5*i) Menetelmä C._^-alkyy 1 ian i 1 i in iyhdisteiden valmistamiseksi -Förfarande för framstäl lning av C^-alkylani 1 införeningar

Tämän keksinnön kohteena on menetelmä C^^-alkyylianilii-niyhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava I

R1 . R2 fH (I) TY" jossa R^ ja , jotka voivat olla samoja tai erilaisia, merkitsevät kumpikin alkyyliä, jossa on 1-3 hiiliatomia, kuitenkin siten, että R^:n ja R^:n hiiliatomien kokonaislukumäärä ei ole suurempi kuin A, R^ ja R^ ovat samoja tai erilaisia ja kumpikin merkitsee vetyä, fluoria, klooria, suoraketjuista alkyyliä tai alkoksia, jossa on 1-4 hiiliatomia, tai trifluorimetyyliä, edellyttäen, että R^ on asemassa 2 69832 5 tai 6, ja että korkeintaan toinen substituenteista R2 ia R4 on trifluorimetyyli , tai Rg ja R yhdessä merkitsevät alkyleenidioksia, jossa on 1 tai 2 hiiliatomia, ja X on -CM, -COOR, jossa R on vety tai 1-5 hiili-atomia sisältävä alkyyli, tai --Ci-"· t

Y

jossa Y ja Y^, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, ja merkitsevät vetyä, fluoria, klooria, l-M- hiiliatomia sisältävää suora-ketjuista alkyyliä tai alkoksia tai tri fluorimetyyliä, sillä edellytyksellä, että korkeintaan toinen substituenteista Y ja Y^ on trifluorimetyyli. Tälle menetelmälle on tunnusomaista, että yhdisteen, jolla on kaava II

. NH„ Γ dl) h x

jossa , R^ ja X merkitsevät samaa kuin edellä, annetaan reagoida nestemäisessä väliaineessa lämpötilassa alueella -40...+1Q0°C yhdisteen kanssa, jolla on kaava III

R1 - .

"; c = o (m)

V

jossa R1 ja merkitsevät samaa kuin edellä, kun läsnä on boori-tetrahydridiä ja kaksiemäksistä orgaanista karboksyyli- ja/tai sulfonihappoa, jonka happoryhmät ovat sitoutuneet jäykkään hiili-runkoon samantasoisesti, tai booritetrahydridin ja mainitun hapon reaktiotuotetta, jolloin moolisuhde happo/booritetrahydridi on 0,7:1 - 10:1, ja mainitun hapon ollessa: tl 3 69832 1) asyklinen tyydyttämätön kaksiemäksinen happo, jossa on hiili-hiili-kaksoissidos, jossa kummassakin hiiliatomissa on kar-boksyyli- tai sulfonihapporyhmä, yhdisteen ollessa cis-isomeeri-muodossa; 2) syklinen tyydyttämätön kaksiemäksinen happo, jonka renkaassa on tyydyttämätön hiili-hiili-sidos ja jonka kahdessa ren-gashiiliatomissa, joiden hiili-hiili-sidos on tyydyttämätön, kummassakin on karboksyyli- tai sulfonihapporyhmä ja ne ovat joko a) toistensa vieressä, tai b) kumpikin on kahden kondensoituneen renkaan kondensoituneen hiiliatomin vieressä; tai 3) syklinen kaksiemäksinen happo, jossa kummassakin kahdessa tyydytetyssä rengashiiliatomissa on karboksyyli- tai sulfonihapporyhmä, jotka happoryhmät ovat kiinnittyneet jäykästi toisiinsa nähden joko endo- tai eksoasemaan molekyylirakenteesta johtuen.

Kaavan I mukaiset yhdisteet sekä niiden valmistus alkyloi-malla ovat tunnettuja DE-hakemusjulkaisusta 1 805 501. Esillä olevan keksinnön mukaisen menetelmän etu on siinä, että sillä päästään aikaisempaan verrattuna paljon lyhyempään reaktioaikaan.

Tämä käy selvästi ilmi verrattaessa reaktioaikoja keskenään. Esim. DE-hakemusjulkaisun 1 805 501 esimerkin 3 ensimmäisen osan mukaan reaktioaika on 5 päivää kun taas tämän keksinnön mukaisesti tarvittava reaktioaika esimerkin 1 mukaan on 165 minuuttia. Lisäksi tässä keksinnössä käytettävät reagenssit, asetoni ja boori-hydridi ovat paljon halvempia kuin ko. tunnetussa menetelmässä käytettävät isopropyylihalogenidit.

Sopivia keksinnön mukaisessa menetelmässä käytettäviä boori-hydridejä ovat tavanomaiset pelkistävät boorihydrit, erityisesti alkalimetalliboorihydridit, joissa alkalimetalli on ainoa läsnä oleva metalli, täsmällisemmin sanoen alkalimetallibooritetrahyd-ridit, kuten litiumboorihydridi, kaliumboorihydridi tai edullisesti natriumboorihydridi. Muita käyttökelpoisia pelkistäviä alkali-metalliboorihydridejä on natriumsyaaniboorihydridi.

Boorihydridiä käytetään edullisesti hienojakoisena. Edullisesti sen osaset ovat kooltaan sellaisia, että ne läpäisevät Tyler 'in Standard-seulan No. 20, vielä edullisemmin seulan No. 60.

69832

Edullisimmin boorihydridi on jauheena.

Keksinnön mukaisessa menetelmässä voidaan käyttää hyvin monenlaisia happoja ja edulliset reaktio-olosuhteet riippuvat luonnollisestikin ainakin jossakin määrin, käytettävästä haposta samoin kuin muista tekijöistä, kuten käytettävistä lähtöaineista ja boo-rihydridistä.

Sopivia keksinnön mukaisessa menetelmässä käytettäviä happoja ovat kaksiemäksiset orgaaniset hapot, joissa happamet ryhmät ovat karboksyyli (-CQ0H) ja/tai sulfoni (SO^H) happoryhmiä ja jotka ovat geometrisesti kiinnittyneet samatasoisesti toisiinsa nähden, so. ne ovat samassa geometrisessa tasossa. Tällaiset hapot voidaan jakaa kolmeen pääryhmään, jotka ovat: 1) asykliset, tyydyttämättömät kaksiemäksiset hapot, joissa on hiili-hiili-kaksoissidos, jonka kummassakin hiiliatomissa on karboksyyli- tai sulfonihapporyhmä, yhdisteiden ollessa cis-iso-meerimuoccssa, esim. maleiinihappo; 2) sykliset tyydyttämättömät kaksiemäksiset hapot, joiden renkaassa on tyydyttämätön hiili-hiili-sidos ja joiden kummassakin rengashiiliatomissa, joiden välillä on tyydyttämätön hiili-hiili-sidos, karboksyyli- tai sulfonihapporyhmä ja ne ovat joko a) vierekkäin, esim. o-ftaalihappo , 1,2-bentseenidisulfoni-happo, 2-karboksibentseenisulfinihappo, o-dikarboksinaftaleenit, esim. 2,3-dikarboksinaftaleeni, tai o-disulfonaftaleenit, esim.

2,3-disulfonaftaleeni , tai b) kahden kondensoituneen renkaan kondensoituneen hiili-atomin vieressä, esim. naftaliinihappo; ja 3) sykliset kaksiemäksiset hapot, joiden kummassakin tyydytetyssä rengashiiliatomissa on karboksyyli- tai sulfonihapporyhmä, jotka happoryhmät ovat molekyylin rakenteesta johtuen kiinnittyneet toisiinsa nähden jäykästi joko endo- tai ekso-ase-maan. esim. bisyklo/2,2~l7hepta-2-eeni-2 , 3-dikarboksyylihappo.

Edullisia tällaisia happoja ovat luokkien 1 ja 2a) hapot, erityisesti kaavan IV mukaiset hapot tl 69832

Ζχ AC1H

n (IV) c / \

Z2' AC2H

jossa AC^ ja AC2 kumpikin on -C00- tai -SO^- ja ovat toisiinsa nähden cis-konfiguraatiota vastaavissa asemissa, ja Z^ ja Z2 kumpikin on orgaaninen hiilivetyryhmä ja Z^ ja Z2 mahdollisesti ovat liittyneinä toisiinsa.

Edullisesti käytettävien kaksiemäksisten happojen happo-ryhmät ovat samoja ja vielä edullisemmin molemmat happoryhmät ovat -COOH-ryhmiä.

On suositeltavaa, että prosessi suoritetaan antamalla kaavojen II ja III mukaisten yhdisteiden reagoida nestemäisessä väliaineessa, erityisesti liuoksessa kaksiemäksisen orgaanisen hapon, joka sisältää karboksyyli- ja/tai sulfonihapporyhmiä ja booritetrahydridin, erityisesti alkalimetalliboorihydridin reaktiotuotteen kanssa.

Tällainen reaktiotuote on booripitoinen suola, jonka uskotaan, ainakin pääasiallisesti, olevan kaavan V mukainen ' λ ^ φ X 0 M- (V) jossa X on kaksiemäksisen orgaanisen karboksyyli- ja/tai sulfoni-hapon anioni, jonka hapon happoryhmät ovat sitoutuneet jäykkään hiilirunkoon samantasoisesti ja M on käytetystä booritetrahydri-distä saatu metallikationi.

Täten, esim. käytettäessä kaavan IV mukaisia happoja, reaktiotuotteen uskotaan, ainakin pääasiallisesti, omaavan rakenteen Va

ΖΊ AC, H

lv S 1 y XB' © M® <Va> c / \ / \ / \ Z2 AC2 h 6 69832 jossa Z^, , AC^, AC^ ja M ovat edellä määriteltyjä.

Kun kyseessä on o-ftaalihappo, reaktiotuotteen uskotaan, pääasiallisesti, omaavan rakenteen Vaa,

2 /0 H

r^Yc \ / 1 I *B 0 (Vaa)

Ö ^0 H

jossa M on edellä määritelty.

Kun kyseessä on naftaliinihappo, reaktiotuotteen uskotaan pääasiallisesti omaavan rakenteen Vb 0 /: λ "

<'- —C·-0 . H

f- (Vab) // \\_c_o^ ~

\_ / - -H

jossa M on edellä määritelty.

Kuten on ilmeistä, M on edullisesti alkalimetallikationi, erityisesti litium-, kalium- tai edullisesti natriumkationi.

Kaksiemäksisten happojen, joiden happoryhmät ovat sitoutuneet jäykkään hiilirunkoon samantasoisesti ja tetraboorihydri-dien reaktiotuotteet ovat itsekin pelkistäviä aineita ja muodostavat myös osan tästä keksinnöstä.

Niitä voidaan aivan yleisesti valmistaa antamalla hapon reagoida tetraboorihydridin kanssa nestemäisessä väliaineessa ja lämpötilan ollessa alueella -40...+85°C, hapon ja tetraboorihydridin moolisuhteen ollessa 0,7:1 - 5:1.

Seuraavassa selostetaan edullisia menetelmiä näiden reaktiotuotteiden valmistamiseksi viitaten niiden käyttöön tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä.

Tässä suoritusmuodossa prosessi suoritetaan sopivimman lämpötilan ollessa alueella 0-100°C, edullisesti 20-85°C, edullisimmin 30-65°C. Kuten edellä on esitetty, reaktio suoritetaan nestemäisessä väliaineessa, lähinnä liuoksessa. Reaktioväliaine suunnitellaan mieluimmin sellaiseksi, että siinä käytetään, aina- li 7 69832 kin osittain, ylimäärin kaavan III mukaista yhdistettä.

Reaktioseos voi sisältää lisäksi muita inerttejä orgaanisia liuottimia. Reaktioseoksessa voi olla myös pieniä määriä vettä, johtuen siitä, että sitä on teknisissä lähtöaineissa. Veden määrä ei kuitenkaan saisi olla suurempi kuin 8 paino-% koko läsnä olevasta liuotinmäärästä (termin "liuotin" puitteisiin ei sisälly kaavan II mukaisen yhdisteen kanssa reaktioon osallistuvan kaavan III mukaisen yhdisteen osuus) ja edullisesti se ei saa olla suurempi kuin 2 %, edullisimmin 0,5 paino-% liuottimen määrästä. Sopiva vesimäärä on 0,05-0,4 paino-% liuottimen kokonaismäärästä.

Kaksiemäksisen orgaanisen karboksyyli- ja/tai sulfonihapon, jonka happoryhmät ovat sitoutuneet jäykkään hiilirunkoon samantasoisesti, ja tetraboorihydridin (so. boori-pitoisen suolan) reaktiotuotetta voidaan sopivasti valmistaa in situ, so. ainakin toisen muun reagoivan aineen läsnäollessa, tai ex situ. Boorihydridin tai boori-pitoisen suolan (ilmaistuna boorihydridinä in situ-reak-tiossa ja boori-pitoisena suolana ex situ-reaktioissa), ja kaavan II mukaisen yhdisteen moolisuhde on 0,7:1 - 10:1.

Boori-pitoista suolaa valmistetaan sopivimmin in situ tai ex situ, edullisesti sitä valmistetaan in situ. In situ-valmistuk-sessa reaktio on sopivinta suorittaa kaavan III mukaisen yhdisteen läsnäollessa, joka toimii reaktioväliaineena, reaktioseoksen muiden aineosien sisältäessä kaavan II mukaista yhdistettä. Täten boorihydridi on mukava lisätä muiden reagenssien seokseen, halutun lämpötilan ollessa todellista reaktiolämpötilaa alhaisempi, esimerkiksi 0-30°C, edullisesti 10-25°C. Kun boorihydridin ja hapon välinen alkureaktio on tapahtunut, on tarkoituksenmukaista, että lämpötila kohotetaan, esim. välille 30-85°C, edullisesti 40-65°C mahdollisen keskeneräisen suolanmuodostusreaktion täydentämiseksi ja olosuhteiden luomiseksi, jotka edistävät lopullista substitutiota.

Boori-pitoisen suolan in situ-valmistuksessa hapon ja boorihydridin sopiva moolisuhde on välillä 0,7:1 - 10:1, lähinnä 1:1 - 2:1, mieluimmin 1,1:1 “ 1,8:1, erityisesti 1,1:1 - 1:6,1. Täten boori-pitoisen suolan stabiloimiseksi on toivottavaa, että reaktioseoksessa on läsnä vapaata happoa. Vapaata happoa saadaan 8 69832 seokseen ylimäärin käytettävästä kaksiemäksisestä haposta.

Boori-pitoista suolaa voidaan valmistaa myös ex-situ-menetelmällä. Tässä tapauksessa reaktio suoritetaan mukavimmin iner-tissä liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa. Reaktiolämpötila on -40...+85°C, edullisesti 0-35°C, edullisimmin 10-30°C. Kaksi-emäksisen hapon ja boorihydridin sopiva moolisuhde voi olla jonkin verran pienempi kuin in situ-valmistuksessa, ja se voi olla, esim., välillä 0,7:1 - 5:1, lähinnä 1:1 - 2:1, mieluummin 1,1:1 -1,8:1, erityisesti 1,1:1 - 1,5:1, vieläkin erityisemmin 1,1:1 -1,3:1. Reaktio on tarkoituksenmukaista suorittaa lisäämällä boori-hydridi vaiheittain kaksiemäksisen hapon liuokseen, jolloin lisäys-nopeutta kontrolloidaan siten, että reaktiolämpötila saadaan pysymään haluttuna. Saatua boori-pitoista suolaa voidaan säilyttää liuoksessa, jossa se on muodostettu, ja tällaista liuosta käytetään suoraan seuraavassa vaiheessa. Vaihtoehtoisesti suola voidaan eristää ja puhdistaa tavanomaisella tekniikalla.

Kuten edellä on mainittu, boori-pitoisen suolan valmistus suoritetaan edullisesti liuoksessa. On kuitenkin huomattava, että eri reagenssien määrä ja laatu voivat olla sellaiset, että reak-tiosysteemi kokonaisuudessaan muodostaa seoksen tai monifaasisys-teemin, jona on, esim. yhden tai useamman aineosan muodostama suspensio tai liete.

Saadut kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan eristää ja puhdistaa tavanomaisella tavalla. Tarvittaessa vapaan emäksen muodossa olevat yhdisteet voidaan muuttaa tavalliseen tapaan happo-additiosuoloiksi ja päinvastoin.

Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja välituotteita valmistettaessa syklisoimalla farmaseuttisesti vaikuttavia yhdisteitä, erityisesti tunnettuja tulehduksia ehkäiseviä yhdisteitä, joilla on kaava VII

II

9 69832

CH

I 2

R3v"v'V

γ || >o (VII) «: Λ

Y --4-. I

Y1 jossa R , R2 , Rg, R^ , Y ja ovat edellä määriteltyjä.

Syklisointi voidaan suorittaa tunnetulla tavalla, ja sopivat /NC0.7-sidoksen sisältävät reagenssit ovat hyvin tunnettuja. Näistä esimerkkeinä voidaan mainita urea ja alkyylikarbamaatit. Sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa X on CN tai C00H, mahdollinen muuttaminen muiksi kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi suoritetaan sinänsä tunnetulla tavalla esim. saattamalla ko. yhdisteet reagoimaan sopivan aryyli-Grignard-reagenssin tai aryylilitium-yhdisteen kanssa ja senjälkeen hydrolysoimalla reaktiotuote. Sellaiset yhdisteet, joissa X on -COO-alkyyli voidaan muuttaa esim. hydrolysoimalla yhdisteiksi, joissa X on -C00H.

Edullisia kaavan I (ja kaavan VII) mukaisia yhdisteitä ovat sellaiset, joissa R^ ja R2 molemmat merkitsevät metyyliä; joko R^ on vety ja R^ on metyyli tai R^ ja R^ muodostavat yhdessä ryhmän -O-CH^-O-; Y on vety; ja Y^ on vety tai fluori.

Suositeltavammissa yhdisteissä edellä mainittuja ensisijaisia merkityksiä vastaavia substituentteja on yhdistelminä.

Seuraavat esimerkit valaiset keksintöä.

Esimerkki 1: 2-(N-isopropyyliamino)-4-metyylibentsofenoni 422,6 g(2 moolia) 2-amino-4-metyylibentsofenonia liuotetaan 2,34 litraan (40,29 moolia) asetonia, ja sekoittaen lisätään 10 69832 540 g (3,25 moolia) o-ftaalihappoa. Saatuun suspensioon lisätään annoksittain 80 g (2,14 moolia) natriumboorihydridiä 45 minuutin kuluessa siten, että reaktioseoksen lämpötila saadaan pysymään 20-25°C:ssa. Lisäyksen päätyttyä jäähdytystä muutetaan siten, että lämpötila pääsee kohoamaan 30-35°C: seen, ja tämä lämpötila säilytetään 30 minuutin ajan. Jäähdytyslaite poistetaan ja lämpötilan annetaan varovaisesti kohota 50°C:seen ja säädetään 90 minuutin ajaksi välille 50-55°C. Sen jälkeen seos jäähdytetään 15°C:seen, lisätään 808 g 8 %:sta NaOHrn vesiliuosta (1,625 moolia), faasit erotetaan ja asetonifaasi (ylempi kerros) otetaan talteen ja konsentroidaan. Vesikerros uutetaan litralla heptaa-nia, ja konsentroitu asetonifaasi lisätään heptaaniuutteeseen. Heptaaniliuos pestään 250 mlrlla H^O^a, minkä jälkeen konsentroidaan tislaamalla, jolloin saadaan 496 g 2-(N-isopropyyli-amino)-4-metyylibentsofenonia, kp. 180-185°C/5 mmHg (saanto 9 9 % ) .

Es imerkki 2:

Samalla tavalla kuin esimerkissä 1 mutta käyttämällä sopivia lähtöaineita suunnilleen ekvivalenttimäärin, valmistetaan seuraavia yhdisteitä: a) 2-(N-isopropyyliamino)-5-klooribentsofeoni, IR-spektri (CH„C1 :ssa): -NH-venytys 3300 cm ^issä ja C=0-venytys 1640 1* t cm :ssa, b) 2-(N-isopropyyliamino)-4,5-metyleenidioksi-bentsofeno-ni, sp. 77-78°C ja c) 2-(N-isopropyyliamino)-4*-fluoribentsofenoni, kp. 184-187°C/2,5 mmHg.

Esimerkki 3: Natriumdihydro(ftalaatti)boraatti (1-) /.Boorisuola/1 0 ° '\ e I M . B- VN* , \ N. ^ o il 11 69832

Sekoitettuun liuokseen, jossa on 10,8 g ftaalihappoa 100 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään annoksittain 1,6 g jauhemaista natriumboorihydridiä 5 minuutin kuluessa 25-30°C:ssa jäissä jäähdyttäen. Saatua seosta sekoitetaan 25°C:ssa 16 tuntia, suodatetaan ja suodos konsentroidaan kiinteäksi aineeksi, joka painaa 15,2 g ja joka trituroidaan kloroformin kanssa, suodatetaan ja kuivataan vakuumissa 60°C:ssa typpivirran suojaamana, jolloin saadaan raakaa natriumdihydro(ftalaatti)boraatti (l-):tä valkeana kiinteänä aineena, joka sulaa 60°C:ssa ja hajoaa valkeaksi vaahdoksi 150°C:ssa.

Esimerkki 4: Natriumdihydro(ftalaatti)boraatti(l-) ZiToorisuola7

Toistamalla esimerkin 3 mukainen menetelmä, mutta käyttämällä 10,8 g:n asemesta 1,15 g ftaalihappoa, samaa tuotetta saadaan valkeana kiinteänä aineena, sp. >320°C, hyvin lievän kullanruskean värin ilmaantuessa 180°C:ssa.

Esimerkki 5: 2-(N-isopropyyliamino) -4 -metyylibentsofenoni

Esimerkkien 3 ja 4 tuotteista saadaan otsikon yhdistettä kun niiden annetaan reagoida 30-35°C:ssa sopivan 2-aminobentso-fenonin ja asetonin seoksen kanssa.

Esimerkki 6: 2-isopropyyliamino-4-metyylibentsonitriili

Seokseen, jossa on 264 g 2-amino-4-metyylibentsonitriiliä, 504 g ftaalihappoa ja 2,32 1 asetonia (reagenssilaatu), lisätään sekoittaen annoksittain 80 g natriumboorihydridiä 40 minuutin kuluessa 18-30°C:ssa. Saatua liuosta sekoitetaan 30 minuuttia, minä aikana lämpötila kohoaa 29-30°C:sta 35°C:seen ja laskee sitten 34°C:seen. Liuos kuumennetaan sitten 30 minuutin kuluessa 34°C:sta 53°C:seen ja pidetään sitten 55°C:ssa tunnin ajan. Seos jäähdytetään 37°C:seen, siihen lisätään 500 ml vettä ja sitten 417 g 50 %:sta natriumhydroksidin vesiliuosta, minkä jälkeen lämpötilan annetaan kohota 56°C:seen saostumisen estämiseksi. Lisätään vielä 92 ml vettä, ja asetoni- ja vesi-suolakerros erotetaan 45-50°C:ssa. Asetonikerros haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan ruskea öljy ja suolaliuos, joka laimennetaan 800 ml :11a heptaania, minkä jälkeen vesi-ja heptaanikerrokset erotetaan. Heptaanikerros kuivataan, suodatetaan ja jäähdytetään 10°C:seen, jolloin suurin osa halutusta 2-isopropyyliamino-4-metyylibentsonitriilistä erottuu, sp. 55-57°C.

i2 69832

Emäliuoksesta saadaan lisää tuotetta, ja vesi-suolakerrok-sesta saadaan ftaalihappo talteen laimentamalla kaikkiaan 1,5 litralla vettä, suodattamalla, tekemällä happameksi rikkihapolla (muut menetelmässä saadut alkaliset vesiliuokset yhdistetään ve-si--suolakerrokseen) .

Esimerkki 7: N-isopropyyliantraniilihappo

Seokseen, jossa on 2,7 g antraniilihappoa ja 5,1 g ftaali-happoa 23 ml:ssa asetonia, lisätään sekoittaen 30 minuutin kuluessa 20-30°C:ssa 0,7 g jauhemaista natriumboorihydridiä. Saatua lietettä sekoitetaan sitten 35-40°C:ssa 1 tuntia, se laimennetaan 2 5 ml :11a kloroformia ja suodatetaan. Suodos haihdutetaan tyhjössä, jäännös liuotetaan 20 ml:aan kloroformia, ja liuosta käsitellään 30 ml :11a heksaania, suodatetaan ja suodos haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan kiinteätä raakatuotetta, joka kiteytetään 5 kertaa sykloheksaanista, jolloin saadaan (viidennen kiteytyksen toinen erä) N-isopropyyliantraniilihappoa, sp. 109-109,5°C.

Esimerkki 8:

Analogisesti esimerkin 7 kanssa, mutta käyttäen antraniili-hapon sijasta ekvivalenttista moolimäärää antraniilihapon etyyli-esteriä, saadaan N-isopropyyliantraniilihapon etyyliesteri.

Il

Claims (6)

69832

1. Menetelmä C-^^-alkyylianiliiniyhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava I R1 R2 X/ Rs\ (i) R4 jossa R^ ja R2, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, merkitsevät kumpikin alkyyliä, jossa on 1-3 hiiliatomia, kuitenkin siten, että R^:n ja R2=n hiiliatomien kokonaislukumäärä ei ole suurempi kuin 4, Rg ja ovat samoja tai erilaisia ja kumpikin merkitsee vetyä, fluoria, klooria, suoraketjuista alkyyliä tai alkoksia, jossa on 1-4 hiiliatomia, tai trifluorimetyyliä, edellyttäen, että R^ on asemassa 5 tai 6, ja että korkeintaan toinen substituenteis-ta Rg ja R^ on trifluorimetyyli, tai Rg ja R^ yhdessä merkitsevät alkyleenidioksia, jossa on 1 tai 2 hiiliatomia, ja X on -CN,-C00R, jossa R on vety tai 1-5 hiili-atomia sisältävä alkyyli, tai %—Yi t Y jossa Y ja Y^, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, ja merkitsevät vetyä, fluoria, klooria, 1-4 hiiliatomia sisältävää suora-ketjuista alkyyliä tai alkoksia tai trifluorimetyyliä, sillä edellytyksellä, että korkeintaan toinen substituenteista Y ja Y^ on trifluorimetyyli, tunnettu siitä, että yhdisteen, jolla on kaava II 1ϋ 69832 αη % λ jossa R., , Ru ja X merkitsevät samaa kuin edellä, annetaan reagoi -da nestemäisessä väliaineessa lämpötilassa alueella -40...+100 C yhdisteen kanssa, jolla on kaava lii R]L\ \ c = 0 (III) s' T? ^ "'2 jossa R-, ja R_ merkitsevät samaa kuin edellä, kun läsnä on boori- j 1 J 2 tetrahydridiä ja kaksiemäksistä orgaanista karboksyyli- ja/tai sulfonihappoa, jonka happoryhmät ovat sitoutuneet jäykkään hiili-runkoon samantasoisesti, tai booritetrahydridin ja mainitun hapon reaktiotuotetta, jolloin moolisuhde happo/booritetrahydridi on 0,7:1 - 10:1, ja mainitun hapon ollessa: 1. asyklinen tyydyttämätön kaksiemäksinen happo, jossa on hiili-hiili-kaksoissidos, jonka kummassakin hiiliatomissa on karboksyyli- tai sulfonihapporyhmä, yhdisteen ollessa cis-isomeeri-muodossa; 2. syklinen tyydyttämätön kaksiemäksinen happo, jonka renkaassa on tyydyttämätön hiili-hiili-sidos ja jonka kahdessa ren-gashiiliatomissa, joiden hiili-hiili-sidos on tyydyttämätön, kummassakin on karboksyyli- tai sulfonihapporyhmä ja ne ovat joko a) toistensa vieressä, tai b) kumpikin on kahden kondensoituneen renkaan kondensoituneen hiiliatomin vieressä; tai 3. syklinen kaksiemäksinen happo, jossa kummassakin kahdessa tyydytetyssä rengashiiliatomissa on karboksyyli- tai sulfonihapporyhmä, jotka happoryhmät ovat kiinnittyneet jäykästi toisiinsa nähden joko endo- tai eksoasemaan molekyylirakenteesta johtuen.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että käytetään happoa, jolla on kaava IV 15 69832 Z1 AC1H \ x c ..c (IV) z' XsAC2H jossa AC-^ ja AC^ kumpikin on -COO- tai -SOg- ja ovat toisiinsa nähden cis-konfiguraatiota vastaavassa asemassa, ja ja Z2 kumpikin on orgaaninen hiilivetyryhmä ja Z^ ja Z2 mahdollisesti ovat liittyneet toisiinsa.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että käytetään booritetrahydridin ja hapon reaktio-tuotetta, jolla on kaava V ,.H C-J M ® (V) jossa X on kaksiemäksisen orgaanisen karboksyyli- ja/ tai sulfo-nihapon anioni, jonka hapon happoryhmät ovat sitoutuneet jäykkään hiilirunkoon samantasoisesti, ja M on käytetystä booritetrahydridistä saatu metallikationi.

4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että käytetään booritetrahydridin ja hapon reaktio-tuotetta, jolla on kaava Va "1 . /'AC1 , /H c" ' B /C) M ® £ y J M (Va) z2"^ac2^ H jossa Z^, Z2, AC^, AC2 ja M merkitsevät samaa kuin edellä.

5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että käytetään booritetrahydridin ja hapon reaktio-tuotetta, jolla on kaava Vaa 1c 0 69832 " ., H :> · ^ \ X f+ f if ^ 0 M'" (Vaa) ! ,v I , X ! f jossa M merkitsee samaa kuin edellä.

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että käytetään booritetrahydridin ja hapon reaktio-tuotetta, jolla on kaava Vab 2 h Θ < \-C „0/ \ \l_J7 3 H (Vab) jossa M merkitsee samaa kuin edellä. Il 17 Patentkrav 6 9 8 3 2