FI68618B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara imdazolidinderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara imdazolidinderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI68618B FI68618B FI783170A FI783170A FI68618B FI 68618 B FI68618 B FI 68618B FI 783170 A FI783170 A FI 783170A FI 783170 A FI783170 A FI 783170A FI 68618 B FI68618 B FI 68618B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- imino
- trifluoromethyl
- group
- Prior art date
Links
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 33
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 6
- 150000002461 imidazolidines Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- -1 3-trifluoromethyl-4-fluorophenyl Chemical group 0.000 claims description 3
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical class C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N Testosterone propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]1(C)CC2 PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N 0.000 description 10
- 229960001712 testosterone propionate Drugs 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JOIVGWJZFMIXDA-UHFFFAOYSA-N 1-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-5-imino-4,4-dimethylimidazolidin-2-one Chemical compound N=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C(Cl)C(C(F)(F)F)=C1 JOIVGWJZFMIXDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YGAIHENVDYKRCA-UHFFFAOYSA-N 1-[4-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-5-imino-4,4-dimethylimidazolidin-2-one Chemical compound N=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C(F)C(C(F)(F)F)=C1 YGAIHENVDYKRCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MDHZTJZHWWJUND-UHFFFAOYSA-N 3-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C(Cl)C(C(F)(F)F)=C1 MDHZTJZHWWJUND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BTGSGTWRNQCEQY-UHFFFAOYSA-N 3-[4-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C(F)C(C(F)(F)F)=C1 BTGSGTWRNQCEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N hydantoin Chemical compound O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940091173 hydantoin Drugs 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXJGSEHRBVEMQL-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloro-4-fluorophenyl)-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C(F)C(Cl)=C1 KXJGSEHRBVEMQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SOXPYSRBYPLMQF-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 SOXPYSRBYPLMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000242722 Cestoda Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100441092 Danio rerio crlf3 gene Proteins 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- SPEYUSRXPOAHEC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoylamino]-2-methylpropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)(C)NC(=O)NC1=CC=C(Cl)C(C(F)(F)F)=C1 SPEYUSRXPOAHEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LHBQMHJYTCLFRO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-isocyanato-2-methylpropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)(C)N=C=O LHBQMHJYTCLFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 229920001281 polyalkylene Polymers 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- NBJZEUQTGLSUOB-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-isocyanato-2-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(N=C=O)=CC=C1Cl NBJZEUQTGLSUOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSEMCVGMNUUNRK-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 YSEMCVGMNUUNRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZBAEJOEGNDSHF-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound FC(C=1C=C(C=CC=1)N1C(=O)NC(=O)C1(C)C)(F)F ZZBAEJOEGNDSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASPDJZINBYYZRU-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-chlorobenzotrifluoride Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C(C(F)(F)F)=C1 ASPDJZINBYYZRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 241000242680 Schistosoma mansoni Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940053195 antiepileptics hydantoin derivative Drugs 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 150000001542 azirines Chemical class 0.000 description 1
- VDEUYMSGMPQMIK-UHFFFAOYSA-N benzhydroxamic acid Chemical class ONC(=O)C1=CC=CC=C1 VDEUYMSGMPQMIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001469 hydantoins Chemical class 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 150000007928 imidazolide derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000008624 imidazolidinones Chemical class 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N isocyanate group Chemical group [N-]=C=O IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000002374 sebum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
[TSiF®! r. KUULUTUSJULKAISU ^0^10 ^ 11 UTLÄGGNINGSSKR,FT OODI 8 C (45) Patentti myönnetty 10 10 1935 Patent EOddelat (51) Kv.ik.4/int.ci.* C 07 D 233/66, 233/72 SUOMI»· FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentans&kning 783170 (22) Hakemispäivä — Ansdkningsdag 18.1 O . 78 (23) Alkupäivä —Giltighetsdag 18.10.78 (41) Tullut fulkiseks) — Blivit offentllg 29.0*1.79
Patentti- ja rekisterihallitus Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm.—
Patent- oeh registerstyrelsen ' ' Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad 28.06 85 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begärd prloritet 28.10.77
Luxemburg(LU) 78407, 19.05.78, 06.09.78 Svei ts i-Schweiz(CH) 5465/78, 9367/78 (71) F. Hoffmann-La Roche 5 Co. Aktiengesel1schaft, Grenzacherstrasse 124-184, Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Karl Bernauer, Oberwi1, Helmut Link, Basel, Harro Stohler, Binningen,
Svei ts i-Schweiz(CH) (74) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten imidatsolidiinijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara imidazol id inderivat
Keksintö koskee menetelmää uusien imidatsolidiinijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on
O
\\ / ' NH 1
R N
yf- ” x ch3 jossa X on happi tai imino ja R on ryhmä, jonka kaava on f^3-ci-o o~tai -αν F3C" F3Ö cl 2 68618
On havaittu, että uusilla kaavan I mukaisilla imidatsolidi-nonijohdannaisilla on arvokkaita terapeuttisia ominaisuuksia; joiden ansiosta niitä voidaan käyttää lääkeaineina. Niillä on esimerkiksi antiandrogeeninen vaikutus ja niitä voidaan näin ollen käyttää antiandrogeenisesti vaikuttavina aineina, erityisesti sellaisten sairauksien hoitoon, joissa esiintyy kohonnutta androgeenistä aktiviteettiä, kuten aknen, talinvuodon, liikakarvaisuuden ja eturauhasen rauhas-kasvaimen hoitoon. Kaavan I mukaisilla imidatsoli-diinijohdannaisilla on halkiomatoja tappava vaikutus, ja niitä voidaan sen johdosta käyttää halkiomatotaudin hoitoon ja ennaltaehkäisyyn. Tähän tarkoitukseen ovat edullisia kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa X on happi. Aivan erityisen edullisina pidetään 3-(3-trifluorimetyyli-4-fluori-fenyyli)-5,5-dimetyyli-hydantoiiniä ja 1-(3-trifluorimetyyli-4-fluori-fenyyli)-5-imino-4,4-dimetyyli-2-imidatsolidinonia niiden erinomaisen halkiomatoja tappavan vaikutuksen johdosta.
DE-hakemusjulkaisussa 2 649 925 on kuvattu imidatsolidiini-ja hydantoiinijohdannaisia, joissa on nitroryhmä fenyylirenkaassa. Päivastoin kuin näillä tunnetuilla yhdisteillä kaavan I mukaisilla yhdisteillä on antiandrogeenisen vaikutuksen lisäksi myös halkiomatoja tappava vaikutus, mitä on pidettävä yllättävänä.
Kaavan I mukaisia imidatsolidiinijohdannaisia voidaan valmistaa siten, että a) yhdiste, jonka kaava on
R-NCO III
jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan vedettömissä olosuhteissa °^-amino-isobutyronitriilin kanssa ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on imino, muutetaan hydrolysoimalla kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa X on happi, tai 9 6861 8 3 b) yhdiste, jonka kaava on Γ3
R-NH-CO-NH-C-COY II
CH3 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja Y on ryhmä -OR·*' tai 2 3.1 23 -NR R , jossa R on vety tai alempi alkyyli ja R ja R tarkoittavat kumpikin alempaa alkyyliä, syklisoidaan, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on happi.
Lähtöaineina käytettäviä kaavan II mukaisia amideja (Y = 2 3 NR R ) voidaan valmistaa saattamalla substituoitu bentshydroksaa-mihappo, jonka kaava on
R-CONHOH IV
jossa R merkitsee samaa kuin edellä, reagoimaan atsiriinijohdannaisen kanssa, jonka kaava on N R1
H C -· -.......---------N/" V
""r3 h3c' 3 jossa R ja R merkitsevät smaa kuin edellä. Reaktio suoritetaan inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa, eetterissä tai dicksaanissa, huoneenlämpötilassa tai hieman lämmittäen, esimerkiksi 50°C:n lämpötilaan.
Kaavan II mukaisia estereitä (Y = OR^, jossa R^ on alempi alkyyli) voidaan valmistaa saattamalla yhdiste, jonka kaava on
R-Zx VI
reagoimaan vedettömissä olosuhteissa yhdisteen kanssa, jonka kaava on 4 68618 Γ3
Zo-C-C00R10 VII
2 I ch3 1 0 jolloin R ja R merkitsevät samaa kuin edellä ja toinen symboleista ja Z2 on amino ja toinen isosyanaattiryhmä -NCO. Tämä addi-tioreaktio voidaan suorittaa ilman liuottimen lisäystä, so. sulatteen avulla, tai myös lämmittäen inertissä, vedettömässä liuot-timessa, esim. tetrahydrofuraanissa eetterissä, dioksaanissa, bent-seenissä tai tolueenissä. Reaktiolämpötila on edullisesti noin 0 -120°C. Työskenneltäessä sulatteen avulla on otettava huomoon, että korkeammat lämpötilat tai pitemmät reaktioajat johtavat syklisoin-tiin vastaavan kaavan I mukaisen hydantoiinin muodostuessa. Kaavan II mukaisen esterin eristämiseksi tulee reaktio keskeyttää sen vuoksi ajoissa, mikä saadaan aikaan ohutkerroskromatografisella kontrollilla. Pidetään kuitenkin edullisena sitä, että kaavan II mukaista esteriä ei eristetä, vaan reaktion annetaan jatkua vastaavan, kaavan I mukaisen hydantoiinin muodostumiseen saakka (kuten jäljempänä esitetään).
Kaavan II mukaisen karboksyylihapon (Y = OH) valmistamiseksi voidaan kaavan II mukainen amidi liuottaa inerttiin orgaaniseen liuot-timeen, kuten metanoliin tai etanoliin, ja sitä voidaan käsitellä vesipitoisella emäksellä, esim. natron- tai kalilipeällä, lämpötilassa, joka on huoneenlämpötilan ja reaktioseoksen kiehumispisteen välillä. Vastaava kaavan II mukainen karboksyylihappo saadaan tavanomaisella tavalla neutraloimalla muodostunut karboksyylihapposuola, esimerkiksi mineraalihapolla.
Kaavan II mukaisten lähtöaineiden syklisointi johtaa kaavan I mukaisiin hydantoiineihin, so. kaavan I mukaisiin yhdisteisiin, joissa X on happi. Tämä syklisointi tapahtuu esim. happamen hydro-lyysin olosuhteissa, edullisesti käsittelemällä vesipitoisella mineraalihapolla, kuten vesipitoisella suolahapolla. Kaavan II mukaisten amidien hydrolyysi tapahtuu edullisesti inertissä, orgaanisessa liuottimessa, esim. tetrahydrofuraanissa, tai dioksaanissa, ja suunnilleen huoneenlämpötilassa, jolloin myös voidaan työskennellä korkeammissa lämpötiloissa, esim. jopa reaktioseoksen kiehumislämpöti- 5 68618 lassa. Kaavan II mukaisten esterien tai karboksyylihappojän renkaaksi sulkeminen tapahtuu edullisesti veteen sekoittuvan liuottimen, kuten asetonin, metyylietyyliketonin, tetrahydrofuraanin, di-metoksietaanin tai dioksaanin avulla. Edullisena pidetty syklisoin-tiaine on 6-n vesipitoinen suolahappo ja asetoni painosuhteessa noin 1:1. Reaktiolämpötila on edullisesti reaktioseoksen kiehumislämpö-tila, jolloin voidaan myös käyttää alempia reaktiolämpötiloja, esim. huoneenlämpötilaa sekä vastaavasti pitempiä reaktioaikoja. Kaavan II mukaiset esterit voidaan myös syklisoida lämmittämällä ilman liuotinta, so. sulatteen avulla. Tämän sulamisreaktion lämpötila on edullisesti alueella noin 100-200°C, erityisesti noin 120-160°C. Edullisena pidetyn suoritusmuodon mukaisesti suoritetaan tämä syk-lisointi käyttämällä kaavan II mukaisten esterien valmistuksessa käytettäviä, edellä esitettyjen kaavojen VI ja VII mukaisia yhdisteitä, jolloin reaktio tapahtuu valitsemalla riittävä reaktioaika tai reaktiolämpötila ilman välituotteena muodostuneen, kaavan II mukaisen esterin eristämistä ja reaktio jatkuu, kunnes saadaan haluttu syklisointituote, so. kaavan I mukainen hydantoiini. Reaktiota voidaan seurata esimerkiksi ohutkerroskromatografisesti.
Kaavan III mukaisen isosyanaatin vedettömissä olosuhteissa tapahtuva reaktio i*-aminoisobutyronitriilin kanssa johtaa kaavan I mukaisiin imidatsolidiinijohdannaisiin, joissa X on imino. Reaktio voidaan suorittaa samoissa olosuhteissa, kuin edellä kuvattu syklisaatio käyttäen kaavojen VI ja VII mukaisia yhdisteitä, so. sulatteen avulla. On myös mahdollista saada iminojohdannainen kuumentamalla lähtöyhdisteitä eetteripitoisen liuottimen, esim. dioksaanin tai dimetoksietaanin kanssa.
Hydrolysoimalla kaavan Ia mukaisia yhdisteitä, joissa X on imino, saadaan vastaavia kaavan I mukaisia hydantoiineja (X=happi). Hydrolyysi voidaan suorittaa mahdollisesti lisäten inerttiä liuotinta, käsittelemällä esim. mineraalihapolla, kuten suolahapolla, lämpötilassa, joka on huoneen lämpötilan ja reaktioseoksen kiehumispisteen välillä.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat osaksi kiteisiä, kiinteitä aineita, jotka liukenevat suhteellisen hyvin alempiin alkoholeihin, kuten metanoliin tai etanoliin, dimetyylisulfoksidiin, dimetyyli-formamidiin ja heksametyylifosforihappotriamidiin ja eräät myös kloorattuihin hiilivetyihin, kuten kloroformiin, metyleenikloridiin 6 68618 ja hiilitetrakloridiin; Eetteriin, bentseeniin ja veteen ne liukenevat suhteellisen huonosti.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on antiandrogeeninen vaikutus. Tämä vaikutus voidaan osoittaa esimerkiksi seuraavalla kokeella :
Ryhmälle, joka käsittää 5 steriloitua uros-rottaa annetaan päivittäin 7 päivän ajan subkutaanisesti kulloinkin 10 mg tutkittavaa valmistetta/kg yhdessä 0,5 mg:n kanssa testosteronipropionaat-tia/kg. Kaksi kontrolliryhmää, jotka käsittävät kulloinkin 5 rottaa, jäävät kulloinkin ilman käsittelyä tai ne saavat ainoastaan testo-steronipropionaattia. Vatsanpuoleisen eturauhasen ja rakkularauha-sen painon alenemisesta todetaan antiandrogeenisen vaikutuksen määrä .
Koetulokset on esitetty seuraavassa taulukossa I.
7 6861 8
Taulukko I
ί IVatsanpuolei- Rakkula-
Yhdiste nen eturauha“ rauhanen nen mg mg
Kontrolli 7,6+0,4 6,3+0,5
Testosteronipropionaatti 69,0+3,9 47,0+3,1 3-(3-trifluorimetyyli-4-kloori-fenyyli)-5,5-dimetyyli- hydantoiini testosteronipropio- 25 o+l 0 23 0+1 6 naatti ' ~ ' ' ~
Kontrolli 8,0+0,4 6,3+0,4
Testosteronipropionaatti 59,0+2,0 42,0+1,6 1-(3-trifluorimetyyli-4-kloori-fenyyli)-5-imino-4,4-dimetyyli-2-imidatsolidinoni + testosteronipropionaatti 29,0+2,2 24,0+0,6 3-(3-trifluorimetyyli-fenyyli)- 5,5-dimetyyli-hydantoiini + testosteronipropionaatti 35,0+1,9 29,0+1,4 3-(3-trifluorimetyyli-4-fluori-fenyyli)-5,5-dimetyyli-hydantoiini + testosteronipropionaatti 21,0+1,0 18,0+0,9
Kontrolli 14 +1 24 +2 testosteronipropionaatti 121 +13 100 +9 1- (3-trifluorimetyyli-4-fluori-fenyyli)-5-imino-4,4-dimetyyli- 2- imidatsolidinoni + testosteronipropionaatti 31 +4 30 +2 — | ' ....................... Il ... .1 .»Il ...... ' ' ' —" » I... .1.1 1.
6861 8
Kaavan I mukaisten yhdisteiden halkiomatoja tappava vaikutus voidaan osoittaa seuraavallla kokeella:
Hiiriin ruiskutetaan ihonalaisesti 60 Schistosoma mansoni'n toukka-astetta. Noin 42 päivän kuluttua infektiosta annetaan eläimille suun kautta kerran tai (toisessa kokeessa) viitenä seuraavana päivänä tutkittavia yhdisteitä. Yhdistettä ja annostusta kohden (mg/kg) käytetään 5-10 eläintä. Kontrollina käytetään 10 käsittelemätöntä eläintä. Ruumiinavaus tapahtuu 6 päivän kuluttua tai 2-3 viikon kuluttua käsittelyn päättymisestä. Suolilievelaskimoissa, porttilaskimossa ja maksassa olevat matoparit otetaan ulos ja lasketaan. Matoparien prosentuaalinen jakautuminen suolilievelaskimoi-hin, porttilaskimoon ja maksaan lasketaan ja matojen tila rekisteröidään (elävä, kuollut). Valmisteen vaikutus ilmenee siitä, että matojen osuus maksan verisuonissa on kohonnut sekä kuolleiden matojen esiintyminen.
Arviointia varten verrataan elävien ja kuolleiden matoparien prosentuaalista osuutta maksan verisuonissa sekä infektoitujen, käsiteltyjen eläinten kohdalla että myös infektoitujen mutta käsittelemättömien kontrollieläinten kohdalla. VD^m (matoja tappava annos 50 %: se annos, joka tapaa 50 % matopareista) määritys tapahtuu Probit - menetelmän mukaan.
Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa II
Taulukko II
Yhdiste VD50 _mg/kg suun kautta annettuna 1 kerran 5 kertaa annettuna annettuna 3-(3-trifluorimetyyli-4-fluori- fenyyli)-5,5-dimetyyli-hydantoini 47 15 3-(3-trifluorimetyyli-4-kloori- fenyyli)-5,5-dimetyyli-hydantoini 59 29 3-(3-trifluorimetyyli-fenyyli-5,5- dimetyyli-hydantoini 60 32 3-(3-kloori-4-fluori-fenyyli)-5,5- dimetyyli-hydantoini 68 1- (3-trifluorimetyyli-4-kloori-fenyyli)-5-imino-4,4-dimetyyli-2- imidatsolidinoni 58 33 1-(3-trifluorimetyyli-4-fluorifenyyli)- 5-imino-4,4-dimetyyli-2-imidatsolidinoni 37 21 6861 8 DE-hakemusjulkaisusta 2 649 925 tunnetulla 3-(3-trifluorime-tyyli-4-nitrofenyyli)-5,5-dimetyyli-hydantoiinilla, saadaan seu-raavat arvot: VD17 = 200 mg/kg p.o.; VD5Q>250mg/ kg p.o.. Annoksen ollessa 150 mg/kg p.o. yhdisteellä ei ollut vaikutusta.
Toksinen vaikutus hiirellä (havainto 24 tunnin kuluttua) määritettiin samoin ja se käy ilmi seuraavasta taulukosta III.
Taulukko III
Yhdiste LD
50 _mg/kg suun kautta annettuna 3-(3-trifluorimetyyli - 4-fluori-fenyyli)- 5.5- dimetyyli-hydantoi ini 1 250-2500 3-(3-trifluorimetyyli-4-kloori-fenyyli)- 5.5- dimetyyli-hydantoiini 5000 3-(3-trifluorimetyyli-fenyyli)-5,5- dimetyyli-hydantoiini 625-1250 3-(3-kloori-4-fluori-fenyyli)-5,5- dimetyyli-hydantoiini 2500-5000 1-(3-trifluorimetyyli-4-kloori-fenyyli)- 5-imino-4,4-dimetyyli-2-imidatsolidinoni 312-625 1-(3-trifluorimetyyli-4-fluorifenyyli)- 5-imino-4 ,4-dimetyyli-2-imidatsolidinoni_312-625_
Mainitun DE-hakemusjulkaisusta 2 649 925 tunnetun yhdisteen vastaava LD^-arvo on 625-1250 mg/kg p.o..
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää esimerkiksi farmaseuttisina valmisteina, jotka sisältävät niitä seoksena ente-raaliseen tai pareteraaliseen antoon soveltuvien farmaseuttisten orgaanisten tai epäorgaanisten kantaja-aineiden, kuten gelatiinin, maitosokerin, tärkkelyksen, arabikumin, magnesiumstearaatin, talkin, kasvisöljyjen, polyalkyleeniglykolien, vaseliinin ja vastaavien kanssa. Valmisteet voivat olla kiinteässä muodossa, esim. tabletteina, lääkerakeina, tai nestemäisessä muodossa, esim. liuoksina, suspensioina tai emulsioina. Ne voivat sisältää apuaineita, kuten säilöntä-, stabilointi-, kostutus- tai emulgointlaineita, suoloja osmoottisen paineen muuttamiseksi tai puskuriaineita. Myös muita terapeuttisesti vaikuttavia aineita voidaan sekoittaa joukkoon.
Tarkoituksenmukaisesti farmaseuttiset annostusmuodot sisältävät noin 10 - 500 mg kaavan I mukaista yhdistettä.
10 6861 8
Annostus valitaan siten, että se vastaa yksilöllisiä tarpeita. Yhdisteitä voidaan esimerkiksi antaa suun kautta annostuksien ollessa noin 0,1 mg/kg - noin 50 mg/kg päivässä.
Antiandrogeenisinä aineina käytettävät annostusmuodot sisältävät tarkoituksenmukaisesti noin 10 - 500 mg, edullisesti noin 100 mg vaikuttavaa ainetta. Annostus on esimerkiksi suun kautta noin 0,1 mg/kg - noin 10 mg/kg päivässä, edullisesti noin 1 mg/kg päivässä suun kautta. Tarkoituksenmukaisesti annetaan tämä annos potilaan tilasta riippuen noin 3-8 kuukauden ajan päivittäin.
Halkiomatoja tappavina aineina käytettävät annostusmuodot sisältävät tarkoituksenmukaisesti noin 100 - 500 mg, edullisesti noin 250 mg vaikuttavaa ainetta. Annostus on esimerkiksi suun kautta noin 5 mg/kg - noin 50 mg/kg päivässä, edullisesti 25 mg/kg päivässä suun kautta. Tämä määrä voidaan antaa yhtenä ainoana annoksena tai useampina pienemmiksi jaettuina annoksina, aina potilaan tarpeen ja lääkärin määräyksen mukaan. Tarkoituksenmukaisesti annetaan tämä annos potilaan tilasta riippuen yhtenä tai useampina seuraavina päivinä.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Esimerkki 1 14,5 g (100 mmoolia) 3-kloori-4-fluorianiliinia ja 17,2 g (120 mmoolia) 2-isosyanato-2-metyylipropionihappometyyliesteriä sulatetaan 140°C:ssa ja pidetään 6 tunnin ajan tässä lämpötilassa. Välillä muodostunutta N-£(3-kloori-4-fluori-fenyyli)-karbamoyylij-2-metyylialaniinimetyyliesteriä ei eristetä. Saatu 3-(3-kloori-4-fluori-fenyyli)-5,5-dimetyylihydantoiini kiteytetään isopropanoli/ metanoli/ metyleenikloridista. Sen jälkeen kun on kuivattu 15 tunnin ajan voimakkasti alennetussa paineessa 55°C:ssa sulaa tuote 165-166°C:ssa
Analyysi: laskettu Ci;lH10C1FN2O2 (256,66): C 51,48, H 3,93, N 10,91, Cl 13,81 % havaittu:C 51,51, H 3,78, N 11,11, Cl 13,92 %.
Esimerkki 2
Esimerkissä 1 kuvatulla tavalla saadaan 3-(3-trifluorimetyy-li-4-fluori-fenyyli)-5,5-dimetyyli-hydantoiini, s.p. 111-112°C.
6861 8
Esimerkki 3
Liuosta, jossa on 8,00 g (23,6 mmoolia) N-/j3-trifluori-metyyli-4-kloorifenyyli)-karbamoyyliT-2-metyylialaniinimetyylies-teriä 20 ml:ssa 6-n vesipitoista suolahappoa ja 20 ml:ssa asetonia lämmitetään 2 tunnin ajan höyryhauteella ja lopuksi tiivistetään. Muodostunut tuote kiteytetään ensiksi metyleenikloridista ja lopuksi metyleenikloridi/petrolieetteristä. Sen jälkeen kun on kuivattu 20 tunnin ajan voimakkaasti alennetussa paineessa 50°C:ssa saadaan 3-(3-trifluorimetyyli-4-kloorifenyyli)-5,5-dimetyylihydantoiini, jonka sp. on 152-153°C.
Analyysi: laskettu C.J ClF N O (306,67) C 47,00, H 3,29, N 9,13 havaittu:C 46,89, H 3,23, N 8,93 %.
Vastaavalla tavalla saadaan: 3-(3-trifluorimetyylifenyyli)-5,5-dimetyylihydantoiiniä, sp. 105-106°C.
Lähtöyhdisteenä käytettyä N-/^(3-trifluorimetyyli-4-kloori-fenyyli)-karbamoyyli7~2-metyylialaniinimetyyliesteriä voidaan valmistaa seuraavasti: 9,75 g (40 mmoolia) 5-amino-2-klooribentsotrifluoridia ja 7,15 g (50 mmoolia) 2-isosyanato-2-metyylipropionihappo-metyylies-teriä sulatetaan 80°c:ssa ja pidetään 30 min. ajan tässä lämpötilassa. Tällöin kiteytynyt tuote kiteytetään uudelleen isopropanoli/ metyleenikloridista ja kuivataan 20 tunnin ajan voimakkaasti alennetussa paineessa 50°C:ssa. Saadaan N-/T(3-trifluorimetyyli-4-kloori-fenyyli)-karbamoyyli7“2-metyylialaniinimetyyliesteri, joka sulaa 141-142°C:ssa.
Analyysi: laskettu C1 ^4C1F3N2C>3 (338,71): C 46,10, H 4,17 N 8,27 % havaittu: C 46,17, H 4,14, N 8,26 %.
Lähtöyhdisteenä käytettyä N-/(3-trifluorimetyylifenyyli)-karbamoyyli7-2-metyylialaniiniesteriä voidaan valmistaa vastaavalla tavalla. (Sulatus 120 minuutin ajan 130°C:ssa).
Esimerkki 4 14,5 g (65 mmoolia) 3-trifluorimetyyli-4-kloorifenyyli-iso-syanaattia ja 5,5 g (65 mmoolia) o^-amino-isobutyronitriiliä pide- i2 6861 8 tään 20 min. ajan 100°C:ssa. Saatu paksu nestemäinen öljy kromatog-rafioidaan puhdistamista varten 500 g:lla silikageeliä (raekoko noin 0,06-0,2 mm) käyttäen metyleenikloridi/metanolia. Saatu tuote kiteytetään metyleenikloridi/petrolieetteristä. Sen jälkeen kun on kuivattu 15 tunnin ajan voimakkaasti alennetussa paineessa 50°C:ssa saadaan 1-(3-trifluorimetyyli-4-kloorifenyyli)-5-imino-4,4-dimetyy-li-2-imidatsolidinoni, joka sulaa 148-149°C:ssa.
Analyysi: laskettu: C1^1ClF3N30 (305,69): C 47,15, H 3,63, N 13,75, Cl 11,60 % havaittu: C 47,11, H 3,66, N 13,84, Cl 11,86 %.
Vastaavalla tavalla valmistetaan: 1-(3-trifluorimetyyli-4-fluori-fenyyli)-5-imino-4,4-dime-tyyli-2-imidatsolidinonia; sp. 92-93°C (eetteri/n-pentaanista).
Analyysi: laskettu: C12H11^4N30 (289,23): C 49,83, H 3,83, N 14,53 % havaittu: C 49,69, H 3,48, N 14,18 %.
Esimerkki 5 61 mg (0,2 mmoolia) 1-(3-trifluorimetyyli-4-kloorifenyyli)- 5-imino-4,4-dimetyyli-2-imidatsolidinonia liuotetaan 4 ml:aan 0,1-n vesipitoista suolahappoa ja lisätään 2 ml vettä. Vähitellen muodostuvat valkoiset neulaset suodatetaan 20 tunnin kuluttua, pestään vedellä ja kuivataan 2 tunnin ajan voimakkaasti alennetussa paineessa 65°C:ssa. Saadaan 3-(3-trifluorimetyyli-4-kloorifenyyli)- 5,5-dimetyylihydantoiini, joka sulaa 156-157,5°C:ssa.
Claims (5)
13 6861 8
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten imidatsolidii-nijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on 0 V 1 / NH R--N I \ ------CH, f 1 * ch3 jossa X on happi tai imino ja R on ryhmä, jonka kaava on F-C F -jC F,C /
3. J C1 tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka kaava on R-NCO III jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan vedettömissä olosuhteissa ^-amino-isobutyronitriilin kanssa ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on imino, muutetaan hydrolysoimalla kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa X on happi, tai b) yhdiste, jonka kaava on CH- i R-NH-CO-NH-C-COY II CH3 1 2 3 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja Y on ryhmä -OR tai -NR R , 14 6861 8 1 2 3 liossa R on vety tai alempi alkyyli ja R ja R tarkoittavat kumpikin alempaa alkyyliä, syklisoidaan, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on happi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että lähtöaineena käytetään kaavan II tai III mukaista yhdistettä, jossa R on 3-trifluorimetyyli-4-fluorifenyyli. 6861 8
1. Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara imidazolidinderivat med formeln 0 / " NH R . - N y.....e,> X CH3 väri X betecknar syre eller imino och R är en grupp med formeln F—^ ^ sUer P3c f3c a kännetecknat därav, att a) en förening med formeln R-NCO III väri R betecknar samma som ovan, omsätts under vattenfria betingelser med Ά-amino-isobutyronitril och, om sa önskas, omvandlas en erhällen förening med formeln I, där X är imino, genom hydrolys tili en förening med formeln I, där X är syre, eller b) en förening med formeln CH_ ί 3 R-NH-CO-NH-C-COY II CH3 väri R betecknar samma som ovan och Y är en grupp -OR1 eller
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| LU78407 | 1977-10-28 | ||
| LU78407 | 1977-10-28 | ||
| CH546578 | 1978-05-19 | ||
| CH546578A CH642944A5 (en) | 1978-05-19 | 1978-05-19 | Urea derivatives |
| CH936778 | 1978-09-06 | ||
| CH936778 | 1978-09-06 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI783170A7 FI783170A7 (fi) | 1979-04-29 |
| FI68618B true FI68618B (fi) | 1985-06-28 |
| FI68618C FI68618C (fi) | 1985-10-10 |
Family
ID=27175218
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI783170A FI68618C (fi) | 1977-10-28 | 1978-10-18 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara imdazolidinderivat |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4407814A (fi) |
| EP (1) | EP0001813B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5470271A (fi) |
| AR (2) | AR219560A1 (fi) |
| AT (2) | AT366374B (fi) |
| AU (1) | AU522536B2 (fi) |
| BR (1) | BR7807097A (fi) |
| CA (1) | CA1107744A (fi) |
| CU (1) | CU34980A (fi) |
| DE (2) | DE2846946A1 (fi) |
| DK (1) | DK481678A (fi) |
| ES (3) | ES474592A1 (fi) |
| FI (1) | FI68618C (fi) |
| FR (1) | FR2422643A1 (fi) |
| GB (1) | GB2008102B (fi) |
| GR (1) | GR70681B (fi) |
| IE (1) | IE47962B1 (fi) |
| IL (1) | IL55773A (fi) |
| IT (1) | IT1099450B (fi) |
| MC (1) | MC1220A1 (fi) |
| NL (1) | NL7810563A (fi) |
| NO (1) | NO151461C (fi) |
| NZ (1) | NZ188721A (fi) |
| PH (1) | PH13569A (fi) |
| PT (1) | PT68705A (fi) |
| SE (1) | SE7811194L (fi) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI801184A7 (fi) * | 1979-04-24 | 1981-01-01 | F Hoffmann La Roche & Co | Menetelmä imidatsolidiini-johdannaisten valmistamiseksi. |
| DE2933917A1 (de) * | 1979-08-22 | 1981-03-26 | Basf Ag, 67063 Ludwigshafen | 5-imino-imidazolidin-2-one und diese enthaltende herbizide. |
| DE3134933A1 (de) * | 1981-09-03 | 1983-03-31 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | "harnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende medikamente sowie deren verwendung" |
| EP0091596B1 (de) * | 1982-04-08 | 1991-09-11 | Shell Internationale Researchmaatschappij B.V. | Neue Hydantoine, ihre Herstellung und Verwendung |
| US5112983A (en) * | 1987-09-28 | 1992-05-12 | Olin Corporation | Process for producing 1,2,4-triazol-5-one using organic sulfonic acids and polymers thereof as a catalyst |
| USRE35956E (en) * | 1991-01-09 | 1998-11-10 | Roussel Uclaf | Phenylimidazolidines having antiandrogenic activity |
| FR2671348B1 (fr) * | 1991-01-09 | 1993-03-26 | Roussel Uclaf | Nouvelles phenylimidazolidines, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
| US5411981A (en) * | 1991-01-09 | 1995-05-02 | Roussel Uclaf | Phenylimidazolidines having antiandrogenic activity |
| FR2693461B1 (fr) * | 1992-07-08 | 1994-09-02 | Roussel Uclaf | Nouvelles phénylimidazolidines substituées, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
| FR2694290B1 (fr) * | 1992-07-08 | 1994-09-02 | Roussel Uclaf | Nouvelles phénylimidazolidines éventuellement substituées, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
| FR2715402B1 (fr) * | 1994-01-05 | 1996-10-04 | Roussel Uclaf | Nouvelles phénylimidazolines éventuellement substituées, leur procédé et des intermédiaires de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
| TW521073B (en) * | 1994-01-05 | 2003-02-21 | Hoechst Marion Roussel Inc | New optionally substituted phenylimidazolidines, their preparation process, their use as anti-androgenic agent and the pharmaceutical compositions containing them |
| FR2724169B1 (fr) * | 1994-09-06 | 1997-01-03 | Roussel Uclaf | Nouvelles phenylimidazolidines eventuellement substituees, leur procede et des intermediaires de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| FR2741346B1 (fr) * | 1995-11-16 | 1997-12-19 | Roussel Uclaf | Nouveau procede de preparation de derives phenylimidazolidine |
| FR2741342B1 (fr) * | 1995-11-22 | 1998-02-06 | Roussel Uclaf | Nouvelles phenylimidazolidines fluorees ou hydroxylees, procede, intermediaires de preparation, application comme medicaments, nouvelle utilisation et compositions pharmaceutiques |
| US6492553B1 (en) * | 1998-01-29 | 2002-12-10 | Aventis Pharamaceuticals Inc. | Methods for preparing N-[(aliphatic or aromatic)carbonyl)]-2-aminoaetamide compounds and for cyclizing such compounds |
| US7001911B2 (en) | 2000-06-28 | 2006-02-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused cyclic modulators of nuclear hormone receptor function |
| US20040077605A1 (en) | 2001-06-20 | 2004-04-22 | Salvati Mark E. | Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function |
| IL152719A0 (en) * | 2000-06-28 | 2003-06-24 | Bristol Myers Squibb Co | Selective androgen receptor modulators and methods for their identification |
| EP1854798A3 (en) | 2000-09-19 | 2007-11-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function |
| US6953679B2 (en) | 2000-09-19 | 2005-10-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for the preparation of fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof |
| US20040087548A1 (en) | 2001-02-27 | 2004-05-06 | Salvati Mark E. | Fused cyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function |
| HUP0500096A3 (en) | 2001-12-19 | 2012-08-28 | Bristol Myers Squibb Co | Fused heterocyclic compounds and analogs thereof: modulators of nuclear hormone receptor function, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them |
| DE602004031881D1 (de) * | 2003-12-19 | 2011-04-28 | Univ California | Verfahren und materialien zur beurteilung von prostatakrebstherapien |
| US7718684B2 (en) * | 2004-02-24 | 2010-05-18 | The Regents Of The University Of California | Methods and materials for assessing prostate cancer therapies and compounds |
| US7709517B2 (en) * | 2005-05-13 | 2010-05-04 | The Regents Of The University Of California | Diarylhydantoin compounds |
| EP2656842B1 (en) | 2006-03-27 | 2016-08-10 | The Regents of The University of California | Androgen receptor modulator for the treatment of prostate cancer and androgen receptor-associated diseases |
| WO2007127010A2 (en) * | 2006-03-29 | 2007-11-08 | The Regents Of The University Of California | Diarylthiohydantoin compounds |
| CA2966280A1 (en) | 2007-10-26 | 2009-04-30 | The Regents Of The University Of California | Diarylhydantoin compounds |
| HUE037389T2 (hu) | 2010-02-16 | 2018-08-28 | Aragon Pharmaceuticals Inc | Androgén receptor modulátorok és alkalmazásaik |
| ES2836424T3 (es) | 2012-09-26 | 2021-06-25 | Aragon Pharmaceuticals Inc | Antiandrógenos para tratar el cáncer de próstata no metastásico y resistente a la castración |
| CA3105575A1 (en) | 2013-01-15 | 2014-07-24 | Aragon Pharmaceuticals, Inc. | Androgen receptor modulator and uses thereof |
| TWI726969B (zh) | 2016-01-11 | 2021-05-11 | 比利時商健生藥品公司 | 用作雄性激素受體拮抗劑之經取代之硫尿囊素衍生物 |
| UA129105C2 (uk) | 2017-10-16 | 2025-01-15 | Арагон Фармасьютикалз, Інк. | Антиандрогени для лікування неметастатичного резистентного до кастрації раку передміхурової залози |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE629779A (fi) * | ||||
| US3134663A (en) * | 1957-07-23 | 1964-05-26 | Geigy Chem Corp | Herbicidal composition and method employing hydantoins |
| FR1405725A (fr) * | 1963-08-23 | 1965-07-09 | Shell Int Research | Procédé de préparation de la 5, 5-diméthyl-4-iminohydantoine |
| NL6904420A (fi) * | 1968-03-28 | 1969-09-30 | ||
| US3690863A (en) * | 1968-04-19 | 1972-09-12 | Du Pont | Esters of 3-(carboxyamino)-and 3-(thiocarboxyamino)-2-substituted crotonamides andtheir use as herbicides |
| DK123717B (da) * | 1968-11-25 | 1972-07-24 | Sumitomo Chemical Co | 3-(3',5'-Dihalogenphenyl)-imidazolidin-2,4-dionderivater med mirobicid virkning. |
| JPS4916937B1 (fi) * | 1970-01-21 | 1974-04-25 | ||
| US3676456A (en) * | 1970-02-27 | 1972-07-11 | Ciba Geigy Corp | Derivatives of 3-aryl-5-alkylhydantoins |
| JPS5136332B1 (fi) * | 1970-12-09 | 1976-10-07 | ||
| US4044021A (en) * | 1971-10-21 | 1977-08-23 | American Cyanamid Company | Tetrasubstituted imidazolidine diuretics useful in the treatment of hyperaldosteronism |
| IL45459A (en) * | 1973-09-03 | 1978-01-31 | Ciba Geigy Ag | 1-(dichlorofluoromethylthio)-3-phenyl-imidazolidine-2,4-dione derivatives their preparation and their use as bactericides and fungicides |
| FR2329276A1 (fr) * | 1975-10-29 | 1977-05-27 | Roussel Uclaf | Nouvelles imidazolidines substituees, procede de preparation, application comme medicament et compositions les renfermant |
| JPS5315373A (en) * | 1976-07-29 | 1978-02-13 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | Hydantoin derivatives and fungicides containing same for agriculture and horiticulture |
| IL55774A (en) * | 1977-10-28 | 1982-04-30 | Sparamedica Ag | Pharmaceutical compositions containing urea derivatives,certain such novel derivatives and their manufacture |
| US4358606A (en) * | 1981-06-19 | 1982-11-09 | Zoecon Corporation | Esters of phenalkyloxycarbonylamino acids |
-
1978
- 1978-10-13 MC MC781334A patent/MC1220A1/fr unknown
- 1978-10-18 FI FI783170A patent/FI68618C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-10-20 IL IL55773A patent/IL55773A/xx unknown
- 1978-10-20 CA CA313,826A patent/CA1107744A/en not_active Expired
- 1978-10-23 AU AU40961/78A patent/AU522536B2/en not_active Expired
- 1978-10-23 NL NL7810563A patent/NL7810563A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-10-24 NZ NZ188721A patent/NZ188721A/xx unknown
- 1978-10-24 IT IT29040/78A patent/IT1099450B/it active
- 1978-10-25 FR FR7830329A patent/FR2422643A1/fr active Granted
- 1978-10-25 GR GR57503A patent/GR70681B/el unknown
- 1978-10-26 AR AR274243A patent/AR219560A1/es active
- 1978-10-26 PT PT68705A patent/PT68705A/pt unknown
- 1978-10-27 ES ES474592A patent/ES474592A1/es not_active Expired
- 1978-10-27 CU CU7834980A patent/CU34980A/es unknown
- 1978-10-27 GB GB7842247A patent/GB2008102B/en not_active Expired
- 1978-10-27 DK DK481678A patent/DK481678A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-10-27 DE DE19782846946 patent/DE2846946A1/de not_active Withdrawn
- 1978-10-27 BR BR7807097A patent/BR7807097A/pt unknown
- 1978-10-27 AT AT0768978A patent/AT366374B/de active
- 1978-10-27 IE IE2130/78A patent/IE47962B1/en unknown
- 1978-10-27 NO NO783642A patent/NO151461C/no unknown
- 1978-10-27 JP JP13177278A patent/JPS5470271A/ja active Granted
- 1978-10-27 DE DE7878101244T patent/DE2861289D1/de not_active Expired
- 1978-10-27 SE SE7811194A patent/SE7811194L/xx unknown
- 1978-10-27 EP EP78101244A patent/EP0001813B1/de not_active Expired
- 1978-10-30 PH PH21743A patent/PH13569A/en unknown
-
1979
- 1979-04-30 ES ES480109A patent/ES480109A1/es not_active Expired
- 1979-04-30 ES ES480114A patent/ES480114A1/es not_active Expired
- 1979-10-02 AR AR278316A patent/AR220004A1/es active
-
1981
- 1981-01-19 AT AT0018281A patent/AT366671B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-12-14 US US06/330,364 patent/US4407814A/en not_active Expired - Fee Related
-
1983
- 1983-05-12 US US06/493,855 patent/US4482739A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI68618B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara imdazolidinderivat | |
| US4234736A (en) | Antiandrogenic and schistosomicidal imidazolidine derivatives | |
| UA43841C2 (uk) | Імідазопіридини та фармацевтична композиція на їх основі | |
| FI71556B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 5-(paradeuterofenyl)-5-fenylhydantoin vilken aer ett laekemedel anvaendbart mot konvulsioner | |
| CZ458390A3 (en) | Diamides of pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid, process of their preparation and medicaments based thereon | |
| EP3838901B1 (en) | Compound for treatment of rabies and method for treatment of rabies | |
| JPS6229566A (ja) | 新規グアニジノメチル安息香酸誘導体 | |
| EP0728758A1 (de) | Dioxopyrrolo-pyrrolderivate | |
| US4318915A (en) | Substituted guandines and methods of preparation thereof | |
| BG51044A3 (bg) | Метод за получаване на производни на триазолилхидразид | |
| FI91255C (fi) | Menetelmä isotiatsolonien valmistamiseksi | |
| DE4120107A1 (de) | Bicyclisch substituierte vinylimidazole, -triazole und -tetrazole | |
| US4137321A (en) | Isoxazole carboxamides of m-aminotetramisole as anthelmintics | |
| Ram et al. | Synthesis of potential antifilarial agents. 1. 1-(5-Benzoylbenzimidazol-2-yl)-3-alkyl and aryl ureas | |
| DE69624236T2 (de) | Ausgewählte lösliche ester von indolcarbazolen die hydroxyl enthalten | |
| DE60013607T2 (de) | Bemzimidazolverbindungen und medikamente die diese enthalten | |
| Kini et al. | Microwave assisted liquid phase synthesis of benzimidazolo benzothiophenes for antimicrobial activity | |
| FI62096B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya 1- och d1-6-(m-(isotiazol-5-karboxiamido)fenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo(2,1-b)tiazolderivat vilka anvaends som maskmedel | |
| US3995046A (en) | Esters of 5-n-butylpyridine-2 carboxylic acid and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| EP1142868A1 (en) | Amide derivatives | |
| KR820002386B1 (ko) | 이미다졸리딘 유도체의 제조방법 | |
| FI60712C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 6-(m(6-halogennikotinoylamino)fenyl)-eller 6-(m-(6-halogenisonikotinoylamino)fenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo-(2,1-b)tiazol anvaendbar som maskmedel | |
| DE2605824A1 (de) | N-acylaniline, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| EP1686990A2 (en) | 2-guanidinylimidazolidinedione compounds and methods of making and using thereof | |
| CS207685B2 (cs) | Způsob výroby derivátů hydantoinu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. AKTIENGESELL- |