FI68041C - Foerfarande foer framstaellning av ortosubstituerade fenoxi-alkylaminoderivat - Google Patents

Description

1-.....__π Γβ1 „ kuulutusjulkaisu . λ λ Β 11 UTLÄGGNINGSSKRIFT 6 8041 (45) ['; c n f i.r. - J:-. t /51) Kvlk*/lntCI4 C 07 C 93/°6’ U9/32‘ (51) Kv.lk. /lnt.CI. c 07 D 295/08 SUOMI —FINLAND (21) Patenttlhakemu* — Patentansdknlng 763324 (22) Hakemispäivä — Ansdkningsdag 19.11.76 (FI) (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 19.11.76 (41) Tullut julkiseksi — Blivlt offentlig 20.05.78

Patentti· ja rekisterihallitus /44) Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm. — 07 Rq

Patent-och registerstyrelsen ' Ansökan utlagd och utl.skrlften publicerad D ’ -> (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begärd prioritet (71) Mitsubishi Chemical Industries Limited, 5-2, Marunouchi 2-chome, Chiyoda-ku, Tokyo, Japani-Japan(JP) (72) Ryoji Kikumoto, Tokyo, Akihiro Tobe, Kanagawa,

Shinji Tonomura, Tokyo, Hidenobu Ikoma, Kanagawa,

Kazuo Honda, Kanagawa, Japani-Japan(JP) (74) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä ortosubstituoitujen fenoksi-aikyyliamino-johdannaΪsten valmistamiseksi - Förfarande för framstälIning av ortosubstitue-rade fenoxi-alkylaminoderivat L. C. Cheney'n et ai. julkaisussa J. Am. Chem. Soc.,

Bd 71 (1949), sivut 60-64 , on kuvattu erilaisia difenyyiimetaani-johdannaisia, joissa on substituentti o-asemassa, esimerkiksi 2-di-metyyliaminoetoksi-, 2-dietyyliaminoetoksi-, 2-morfolinoetoksi-, 2-(1-piperidyyli)-etoksi-, 2-isopropyyliaminoetoksi-, 3-(1-piperi-dyyli)-propoksi-, 3-dimetyyliaminopropoksi- ja 3-dibutyyliaminopro-poksiryhmä. Tässä julkaisussa on edelleen kuvattu, että 2-(2-amino-etoksi)-difenyylimetäänillä ja 2-(3-aminopropoksi)-difenyylimetäänillä on eläinkokeissa antihistamiinivaikutus ja paikallispuudutta-va vaikutus.

Kokeellisesti todettiin, että julkaisussa kuvatulla 2-(3-di-metyyliaminopropoksi)-difenyylimetaanilla ei ole antidepressiivistä vaikutusta.

68041

Keksinnön kohteena on tapa valmistaa terapeuttisesti aktiivisia ortosubst ituoitu j a f enoks ialkyy li amino j ohdannais I a , 'joilla on yleinen kaava (I), tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditio-suoloja, O-tGHPn^ jossa kaavassa silloin kun on bentsyyli ja n on *4 tai 5, on C^-C^.-alkyyliamino tai 1-piperidyyli; kun R2 on bentsyyli ja n on 3, on C^-C,--alkyyliamino; kun on f enoksi, R^ on amino, C^-C^-alkyyliamino tai dialkyyliamino, jossa hiiliatomien summa on 3-6, ja n on 4 tai 5; kun on fenyylitio ja n on 3, R^ on C^-C^-alkyy11-amino; kun R^ on fenyylitio ja n on 4, R^ on amino, C^-C^-alkyyli-amino, dialkyyliamino, jossa hiiliatomien summa on 2-6, tai morfo-lino; kun R2 on fenyylitio ja n on 5, R-^ on dialkyyliamino, jossa hiiliatomien summa on 2-6, tai morfolino; kun R2 on 1-fenyylietyyli ja n on 4, on amino, C^-C^-alkyyliamino tai dialkyyliamino, jossa hiiliatomien summa on 2-6; kun R^ on 1-fenyylietyyli ja n on 3, R^ on dimetyyliamino; ja kun R^ on fenyyli, R1 on amino, alkyyliamino tai dialkyyliamino, jossa hiiliatomien summa on 2-6, ja n on 4.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että annetaan 2-substituoitu-l-(omegahalogeenialkoks Uhoni aron i n, jolla on yleinen kaava (II)

0-(CH0) X

2 n 2 e t 1) •ky jossa X on halogeeniatomi ja R^ ja n merkitsevät samaa kuin edellä, reagoida amiinin kanssa, jolla on yleinen kaavan (III), R - H (111) jossa R^ merkitsee samaa kuin edellä, ja mahdollisesti muutetaan saatu yhdiste suolaksi, antamalla sen reagoida hapon kanssa.

3 68041

Erityisiä esimerkkejä keksinnön mukaisesti valmistettavista yleisen kaavan (I) mukaisista yhdisteistä: 2- ( 4-metyy liaminobutoks i) cl if enyy lime taani , 2-(4-etyyliaminobutoksi)~difenyylimetaani, 2-(5-metyyliaminopentyylaoksi)-difenyylimetaani, 2- ( 5-dimetyyliaminopentyylioksi ) -d if enyylimetaan! , 2-A- (1-piperidyyli)-butoks i_/-dif enyylimetaan i , 2-(4-aminobutoksi)difenyylieetteri, 2-(4-metyyliaminobutoksi)-dif enyylieetteri, 2-(4-dimetyyliaminobutoksi)difenyylieetteri, 2- ( 5-metyyliaininopentyylioks i.) - dif enyyl ieett eri , 2-(5-dimetyyliaminopentyylioksi)-difenyylieetteri, 2-(3-metyyliaminopropoksi)difenyylisulfidi , 2-(4-aminobutoksi)-difenyylisulfidi, 2-(4-metyyliaminobutoks i)-difenyylis ulfidi, 2-(4-dimetyyliaminobutoksi)-difenyylisulfidi , 2-(4-morfolinobutoksi)-dif enyylisulf idi, 2-(5-metyyliaminopentyylioksi)-dif enyylisulfid i, 2-(5-dimetyyliaminopentyylioksi)-dif enyy1 isulf idi, 2-(3-metyyliaminopropoksi)-difenyylimetaani, 2- ( 3-etyyliaminopropoksi)difenyylimetaarri , 2-(3-dimetyyliaminopropoksi)-difenyylimetyylimetaani, 2- ( 4-arninobutoksi Mif enyylimetyylimetaani, 2-(4-metyyliaminobutoksi)-difenyylimetyylimetaani, 2-(4-dimetyyliaminobutoksi)-difenyylimetyyli metaan i, 2-(4-aminobutoksi)-difenyyli, 2-(4-metyyliaminobutoks!)-difenyyli, 2-(4-etyyliaminobutoksi)difenyyli, 2-(4-isopropyyliaminobutoksi)-difenyyli, 2-(4-dimetyyliaminobutoks!)-difenyyli, 68041

Yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden suolat voidaan johtaa orgaanisista tai epäorgaanisista hapoista. Erityisiä esimerkkejä suolanmuodostuksessa käytettävistä hapoista ovat etikkahappo, meri-pihkahappo, adipiinihappo, propionihappo, viinihappo, omenahappo, maleiinihappo, sitruunahappo, bentsoehappo, tolueenisulfonihappo, metyylisulfonihappo, suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo, fosfo-rihappo ja typpihappo.

Erittäin edullisena pidettyjä yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat: 2-(4-metyyliaminobutoksi)-difenyylimetaani, 2-(4-etyyliaminobutoksi)-difenyylimetaani, 2-(5-metyyliaminopentyylioksi)-difenyylimetaani, 2-(4-metyyliaminobutoksi)-difenyylieetteri, 2-(4-dimetyyliaminobutoksi)-difenyyli eetteri, 2-(5-metyyliaminopentyylioksi)-difenyylieetteri, 2-(3-metyyliaminopropoksi)-difenyylisulfidi, 2-(4-metyyliaminobutoks i)-difenyylisulfidi, 2-(4-dimetyy1iaminobutoksi)-difenyylisulfidi, 2-(5-metyyliaminopentyylioksi)-difenyylisulfidi, 2-(3-metyyliaminopropoksi)-difenyylimetaani, 2-(4-metyyliaminobutoksi)-difenyylimetyylimetaani, 2-(4-dimetyyliaminobutoks i)-difenyylimetyylimetaani, 2-(3-dimetyyliaminopropoksi)-difenyylimetyylimetaani, 2- (4-metyyliam.inobutoksi)-difenyyli , 2-(4-aminobutoksi)-difenyyli ja 2-(4-dimetyyliaminobutoksi)-difenyyli.

Keksinnön mukaisesti käytettyjä yleisen kaavan II mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla antamalla vastaavien ortosubstituoitujen fenolien reagoida 1,3-dihalogeeni-propaanin, 1,4-dihalogeenibutaanin tai 1,5-dihalogeenipentaanin kanssa emäksen läsnäollessa.

Erityisiä esimerkkejä keksinnön mukaisesti käytetyistä yleisen kaavan III mukaisista amiineista ovat ammoniakki, primääriset amiinit, kuten metyyliamiini, etyyliamiini tai isopropyy11amiini, sekundääriset amiinit, kuten dimetyyliamiini, dietyyliamiini, N-metyylietyyliamiini , morfoliini ja piperid.i ini.

5 68041 Käytetyn amiinin määrä on 1-100 moolia yhtä moolia ortosubstitu-oitua o>-halogeenialkoksibentseenijohdannaista kohden. Edullisesti käytetään amiinia ylimäärin, koska se kiihdyttää reaktiota. Reaktio voidaan suorittaa ilman liuotinta. Edullisesti se suoritetaan homogeenisessa faasissa, reaktiolle inertissä 1 iuottimessa.

Erityisiä esimerkkejä käytettävistä liuottimista ovat vesi, dioksaani, tetrahydrofuraani, dimetyylisulfoksidi, alemmat alifaat-tiset alkoholit ja niiden seokset.

Reaktio suoritetaan tyydyttävästi suhteellisen laajalLa lämpötila-alueella. Yleensä reaktio suoritetaan huoneenlämpötilan ja 150°C:een välisen lämpötilan välillä. Reaktionkesto on riippuvainen reaktiolämpötilasta ja lähtöyhdisteiden reaktiviteetistä; yleensä on se 10 minuutista 40 tuntiin. Reaktio suoritetaan edullisesti myös halogeenivetyakseptorin läsnäollessa, koska se kohottaa reaktionopeutta.

Esimerkkejä käytettävistä halogeenivetyakseptoreista ovat epäorgaaniset emäkset, kuten kaliumhydroksidi, natriumhydroksidi, kaliumkarbonaatti ja natriumkarbonaatti, ja tertiääriset amiinit, kuten pyridiini ja trietyyliamiini. Käytetyn emäksen määrä on edullisesti 1-5 moolia moolia ortosubstituoitua (Cu -halogeenialkoksi)-bentseenijohdannaista kohden.

Halogeenivetyakseptorin poissaollessa reagoi ortosubstituoitu (c^-aminoalkoksi )-bentseeni johdannainen reaktion aikana muodostuvan halogeenivedyn kanssa vastaavaksi suolaksi.

Ortosubstituoitujen (Co-aminoalkoksi)-bentseenijohdannaisten suoloja valmistetaan antamalla yhdisteiden reagoida hapon kanssa.

Ortosubstituoidut (^-aminoalkoksi)-bentseenijohdannaiset ja niiden suolat puhdistetaan kiteyttämällä uudelleen 1iuottimesta, kuten etanolin ja dietyylieetterin seoksesta.

Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet ovat arvokkaita lääkeaineita, joilla on tymoleptinen ja kouristuksia laukaiseva vaikutus. Tämän ovat osoittaneet eläinkokeet.

Yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä tutkittiin hiirillä niiden antidepressiivisen, rauhoittavan, kouristuksia laukaisevan ja antikolinergisen vaikutuksen suhteen. Tätä tarkoitusta varten injektoitiin yhdisteet hiiriin intraperitoneaalisesti (vatsaontelon-sisäisesti), käyttäen referenssiyhdisteenä 3-( 3-dimetyyl i arninopro-pylideeni)-!,2:4,5-dibentsosyklohepta-1,4-dieeniä (amitri ptyliini).

68041 6

Antidepressiivistä vaikutusta tutkittiin reserpiinin (5 mg/kg intraperitoneaalisesti) aikaansaamaan hypotermian (vajaalämpöisyyden) antagonismin avulla; vrt. P.S.J. Spencer, "Antidepressants Drugs", julkaisuja S. Garattini und M.M.G. Duhes, Exeerpta Medica Foundation, Amsterdam, 1967, sivut 194-204. Antireserpiini-vaikutus ilmaistiin suhteellisena vaikutuksena (Amitriptyliinillä on vaikutus 1.).

Akuutti toksisuus laskettiin Licht f ield-VJilcoxon-metodin mukaisesti .

Keskushermostoa vaimentavaa vaikutusta tutkittiin yhdisteiden kyvystä aikaansaada katalepsia (jännitysjäykkyystila), mittaamalla vetotestin avulla (vrt. S. Courvoisier, R. Ducrot, L. Julou, "Psychotropic Drugs", julkaisija S. Garattini, V. Ghetti (1957), sivu 373), ja niiden kyvystä vaikuttaa spontaaniin motiliteettiin. Spontaani motiliteetti mitattiin Animex-laitteen avulla.

Kouristuksia laukaiseva vaikutus määritettiin elektroshok.il-la aiheutettujen toonisten ojennuskouristusten antagonismin avulla; vertaa L. S. Goodman, M. Singh Greval, W. C. Brown und E. A.

Swinyard, J. Pharmacolo, Exptl. Therap., Bd. 108 (1953), sivu 168.

Sentraalinen antikolinerginen vaikutus määritettiin tremo-riinin hiiriin aiheuttaman vapinan avulla; vrt. G. M. Everett, L. E. Bloucus und J,M. Sheppard, Science 124, (1956), sivu 79.

Tulokset ovat yhteenkoottuina taulukoissa IA ja II7 joissa EDj.q merkitsee sitä annostusta tutkittavaa yhdistettä, joka alentaa vastaavan reaktion 50 %:iin.

Taulukosta IB ilmenee kaavan I mukaisten yndisteiden anti-reserpiini-aktiivisuus verrattuna tekniikan tason perusteella tunnettuihin yhdisteisiin.

6 8 0 41

Taulukko 1A

Antireserpiini-vaikutus

Yhdiste Suhteellinen !ΤΓ(^ aktiviteet Li , ,, ‘ , (mg/kg in Ira - !·'.:·-;T tone.i-i . ! -- __________________ii)______ 2-(4-metyyliaminobutoksi)-djfenyyli- 2,73 173 metaani-hydroklorid i.

2-(4-etyyliaminobutoksi)-difenyyli- 0,53 120 metaani-hy droklor id i 2-(5-metyyliaminopentyylioksi)-di- 0,54 160 fenyylimetaani-hydxOkloridi 2-(4-metyyliaminobutoksi)-difenyyli- 1,10 100 eetteri-hydrokloridi 2-(5-metyyliaminopentyylioksi)-di- 0,57 85 fenyylieetteri-hydrokloridi 2-(4-metyyllaminobutoksi)-difenyyli- 0,90 120 sulfidi-hydrokloridi 2-(4-dimetyyliajninobutoksi)-di- 0,70 130 fenyy1isulfidi-hydrokloridi 2-(3-metyyliaminopropoksi)-difenyyli- 0,60 135 sulfidi-hydrokloridi 2-(3-metyyliaminopropoksi)-difenyyli- 0,56 160 metaani-hydrokloridi 2-(3-dimetyylianiinopropoksi)-difenyyli- 0,00 metaani-hydrokloridi (tunnettu yhdiste) 2-(2-dimetyyliaminoetoksi)-difenyyli- 0,00 metaani-hydrokloridi (tunnettu yhdiste) 2-(2-metyyliaminoetoksi)-difenyyli- 0,00 metaani-hydroKloridi (tunnettu yhdiste) 2-(4-metyyliaminobutoksi)-difenyyli- 0,66 14ϋ metyylimetaani-hydroklrodi 2-(4-dimetyyliaminobutoksi)-di- 0,36 110 f enyyl imetyyl ime taani-hydixjk lorid i 2-(3-dimetyyliaminopropoksi)-difenyyli- 0,34 155 metyylimetaani-hydrokloridi .

2-(4-me tyyliaminobutoksi)-di fenyy1i- 0,99 78 hydrokloridi 2-(4-aminobutoksi)-difenyyli- 0,59 i37 hydrokloridi 2-(4-dimetyyliaminobutoksi)-difenyyli- 0,45 100 hydrokloridi

Amitriptyliini 1,00 65 8 68041

Taulukko IB

Antireserpiini-aktiivisuus hiirellä ~ Yhdiste Suhteeni- nen teho 2- (2-metyy liaininoetoks i) difenyylimetaani- hydrokloridi 0 2- (2-isopropyyliaminoetoksi)difenyylimetaani-^ hydrokloridi 9 2* 2-(2-dimetyyliarainoetoksi)difenyylimetaani- hydrokloridi 2-(3-metyyliaminopropoksi)difenyylimetaani- hydrokloridi ' 5* 2-(3-dimetyyliaminopropoksi)difenyylimetaani- hydrokloridi —— ............................ ..... ............— ...... ........

2-(4-metyyliaminobutoksi)difenyylimetaani- hydrokloridi ' ~ 1_kir 2 - (4 -etyyl iaminobu toks i) dif enyy 1 ime taan i- hydrokloridi 0,53 ............... - -------- ------- - ......-M.- ..... - — g* 2-(4-dimetyyliaminobutoksi)difenyylimetaani- 0 hydrokloridi 2-/3-(1-piperidyyli)butoksi7difenyylimetaani-9** hydrokloridi 0,41 2-(5-metyyliaminopentyylioksi)difenyylimetaani-10** hydrokloridi 0,54 2-(5-dimetyyliaminopentyylioksi)difenyylimetaani-H* hydrokloridi 0,23 1 11 1 11 -I p·····»· '. .................... im "MM-....... ........j — , 2-(2-dimetyyliaminoetoksi)difenyylieetteri- hydrokloridi ,2 * 2-(3-dimetyyliaminopropoksi)difenyylieetteri- hydrokloridi 9 68041

Suhteelli-

No. Yhdiste nen teho 2- (4 -aminobutoksi) difenyylieetteri- 0 # 28 hydrokloridi 2- (4-iretyyliarninobutoksi) difenyylieetteri- ifio hydrokloridi lg ** 2- (4-dimetyyliaminobutoksi) difenyylieetteri- 0,58 hydrokloridi 17** I 2-(5-metyyliaminopentyylioksi)difenyylieetteri- 0,57 hydrokloridi X8** 2- (5-dimetyyliaminopentyylioksi) difenyylieetteri- 0,24 hydrokloridi 19* 2- (2-dirnetyy liaminoetoksi) difenyy lisulf idi- 0 hydrokloridi ——'" ' .............. » ·ι .............. — " —......

20** 2-(3-metyyliaminopropoksi)difenyylisulfidi- 0,60 hydrokloridi 21* 2-(3-dimetyyliamirK>prapoksi)difenyylisulfidi- 0 hydrokloridi 22** 2- (4-aminobutoksi)difenyylisulfidi- 0,36 hydrokloridi .. .1 — ........ 1-..1-. ............... ........' 1 '"»'m 1111 I111*·'·1 — 2-(4-metyyliaminobutoksi)difenyylisulfidi-23** hydrokloridi 0,90 24** 2- (4-dimetyyliaitiinabutoksi) difenyylisulf idi- 0,70 hydrokloridi 2-(4-morfolinobutoksi)difenyylisulfidi-25** hydrokloridi ' 2-(5-dimetyyliaminopentyylioksi)difenyylisulfidi-26** hydrokloridi °'15 2- (2- dimetyyliaminoetoksi) dif enyylimetyy limetaani-27* hydrokloridi 0 2- (3-dimetyy liaminopropcksi) dif enyy limetyy lime taani-28** hydrokloridi 0,J4 2- (4-metyyliarainobutoksi)difenyyliiTetyylimetaani-29** hydrokloridi °'66 10 68041

No. Suhteelli-

Yhdiste nen teho -3D** 2-(4-dimetyyliaminabutoksi)difenyylimetyylimetaani- n hydrokloridi ' 31 “ 2-(2-aminoetoksi)difenyyli- n hydrokloridi 32* 2-(2-metyyliaminoetoksi)difenyyli- n hydrokloridi 33** 2-(4-amindbutoksi)difenyyli- „ ,q hydrokloridi '

34** 2-(4-metyyliaminabutoksi)difenyyli- n QQ

hydrokloridi u,yy i„* 2- (4-dimetyyliaminobutoksi)difenyyli- - ,, hydrokloridi ' 36** Amitriptyliini 1 _J__ __ * Tunnetut yhdisteet ** Kaavan I mukaiset yhdisteet *** Referenssiyhdiste

Taulukosta IB voidaan havaita, että kaavan I mukaisten yhdisteiden antireserpiini-aktiivisuus on useimmissa tapauksissa huomattavasti korkeampi kuin tekniikan tason perusteella tunnettujen yhdisteiden. Yleisesti ottaen sellaisten yhdisteiden suhteellinen teho, jotka sisältävät 2-aminoetoksi- tai 3-aminopropoksiryhmän, on nolla. Toisaalta taas sellaisten yhdisteiden suhteellinen teho, jotka sisältävät 4-aminobutoksi-, esim. 4-alkyyliaminobutoksi-ryhmän tai 5-aminopentoksi-, esim. 5-alkyyliaminopentyylioksi-ryhmän, on korkea.

11 68041

Taulukko II

Keskushermostoa vaimentava} kouristuksia laukaiseva ja sentraalisesti antikolinerginen vaikutus.

-----------------1---

Kouristuk-1· Litesjänni- . Spontaanin Antitre- tystä laukai- notiliteet.in ^itre _

Yhdiste haiseva vaimeneminen ^ vaikutus I __^-- ^50 ^50 ED50 ^*50 sm-^i.·__:......fasadi I 2-(4-metyyliamino- I butoks i)-difenyyli- -k metaani-hydro- 4 5 80 70 ^^*60 kloridi 2-(4-mstyyliamino- butoksi)-difenyyli- 32 60 60 30 eetteri-hydrokloridi 2 - (H -metyy liamino- butoks i) -dif enyyli- >g0 50 >60 30 s uifidi-hydrokloridi 2-(3-metyyliamino- !propoksi)-difenyyli- 40 65 90 ^2 ; metaani-hydrokloridi 2-(U-metyyliamino- !

butoks i)-difenyyli- >6o ,2 20 I

metyylimetaam-hydro- 5 ^ j kloridi ’ 2-(H-metyyliamino- ! butoks i) -difenyyli- ll{ i*o 30 20 ! ;hydrokloridi 2-(4-aminobutoksi)- . , .1 difenyyli-hydro- 1^ 50 ^0 60 j kloridi ,

Amitriptyliini 16 15 lö ^ ! ^ ^ ^ t 68041

Taulukot I ja II osoittavat, että ortosubstituoiduilla fenok-sialkyyliaminojohdannaisilla, joilla on yleinen kaava II, on amitriptyliiniin verrattavissa oleva antireserpiini-vaikutus toksisuuden ollessa vähäistä ja keskushermostoa vaimentavan ja antikoli-nergisen vaikutuksen ollessa heikkoja.

Yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa oraalisesti, subkutaanisesti (ihon alaisesti), intravenöösisti (laskimon sisäisesti), intramuskuläärisesti (lihaksen sisäisesti) tai intraperi-toneaalisesti (vatsaontelonsisäisesti). Annostus sovitetaan mm. potilaan iän, terveydentilan ja painon mukaan, riippuen depression vaikeusasteesta, hoidon tiheydestä ja halutun vaikutuksen laadusta. Yleensä on lääkeaineen annostus 0,5-50 mg/kg kohden, edullisesti 1-30 mg/kg ruumiinpainoa ja päivää kohden.

Lääkeaineiden antomuoto ei ole rajoitettu. Esimerkkejä mainittakoon tabletit, kapselit, jauheet, liuokset tai suspensiot oraalisessa tai parenteraalisessa käytössä. Annostusyksiköiden lääkeainepitoisuus on 0,5 - 90 % kokonaispainosta.

Lääkeaineen ohella voivat lääkevalmisteet sisältää kiinteätä tai nestemäistä kantaja-ainetta. Esimerkkejä käytettävistä nestemäisistä kantaja-aineista ovat vesi, maapähkinäöljy, soijapapuöljy, mineraaliöljy ja seesamöljy. Esimerkkejä parenteraalisessa käytössä käytettävistä kantaja-aineista ovat keittosuola- tai sokeriliuos ja glykolit, kuten etyleeniglykoli, propyleeniglykoli ja polyety-leeniglykoli. Keittosuolaliuos sisältää 0,5-20, edullisesti 1-10 paino-% lääkeainetta.

Esimerkit valaisevat keksintöä.

Esimerkki 1

Liuoksen, jossa on 5,0 g 2-(ä-bromibutoksi)-difenyylieette-riä ja 30 ml ä0 %:sta vesipitoista liuosta, joka koostuu dimetyyli-amiinista 100 ml:ssa etanolia, annetaan seistä 8 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen tislataan etanoli ja ylimäärä dimetyyli-amiinia alennetussa paineessa. Jäännökseen lisätään 2N NaOH: ta ja uutetaan dietyylieetterillä. Eetteriuute haihdutetaan, jäännökseen lisätään 2N-suolahappoa ja liuos haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään uudelleen etanolin ja dietyylieetterin seoksesta. Saanto *4,6 g 2-(ä-dimetyyliaminobutoksi)-difenyylieetteri-hydroklo-ridia, jähmettymispisteen ollessa 131-135°C.

13 68041

Esimerkki 2

Liuosta, jossa on 5,0 g 2-(5-bromipentyylioksi)-difenyyli-eetteriä ja 6 g metyyliamiinia 100 ml:ssa etanolia lämmitetään pom-miputkessa 2 tunnin ajan 50°C:ssa. Senjälkeen etanoli ja ylimäärä metyyliamiinia tislataan alennetussa paineessa. Jäännökseen lisätään 2N-natronlipeätä ja uutetaan dietyylieetterillä. Eetteriuut-teeseen johdetaan kuivaa kloorivetykaasua ja muodostunut sakka suodatetaan. Raakatuote kiteytetään uudelleen etanolin ja dietyylieet-terin seoksesta. Saanto: 4,2 g 2-(5-metyyliaminopentyylioksi)-di-fenyylieetteri-hydrokloridia, jähmettymispisteen ollessa 88-90°C.

Esimerkki 3

Liuoksen, jossa on 5,0 g 2-(4-bromibutoksi)-difenyyliä 10 g:ssa isopropyyliamiinia annetaan seistä 5 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Sen jälkeen tislataan ylimäärä isopropyyliamiinia alennetussa paineessa jäännökseen lisätään 2N-natronlipeätä ja uutetaan dietyylieetterillä. Eetteriuute haihdutetaan, jäännökseen lisätään 2N-suolahappoliuosta ja seos haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään uudelleen etanolin ja dietyylieetterin seoksesta. Saanto 4,5 g 2-(4-isopropyyliaminobutoksi)-difenyyli-hydrokloridia, jonka jähmettymis-piste on 172-177°C.

Esimerkit 4-26

Esimerkin 1, 2 tai 3 mukaisesti annetaan vastaavien lähtöyh-disteiden reagoida. Saadaan seuraavia tuotteita: ^ 68041 L v» P * \o On cm ti 0\ ο Η -ΞΓ

Sr) ®P H *H t—I

M o « 1 1 I

ίτ3 ( ΙΛ ON

VS "2 H

-a c & H

c S

Μ Ο Ή , 2¾¾ 1

.gS^S jOi N H H

^ O) tn 3 I > tn 0) E

<0 t0 1 G tn (0 Ό f0 H ·· m Gw pm tn 0 H S ··(/) J· tn "tn

G yio rH C H G rHG

t/i : E 44 O S Orö ϋ ti X 44 S3! X 44 r> K γν K W Ä

g i 8 V

dj Ä S5 55 I

p UN -et .g- -et 1 ? f ϊ ϊ *-q> ^g> fcp ^p- 1 W* ÖÖ* g* g £j o o o u ö ö> d ö j· lo co Γ' | w ΰ i

W X

-—r-t--^,,., .,...1,----.4------..;* _____J------i ηί 68Ο Λ1 Ιο > Λβ 00 Ό β Η Ο «Λ

m υ H H ^ V

g ο ι ι · Λ S ^ t\i -if ο .¾ S Η Ο σν ^ ιι C Η “ ^

E

G

C <υ·Η η ω ·η -μ 3 ·Η ,Υ en ω & G 8) ΡΊ Η Η Η t § I 3 ^ υ ω a > tn ο) Ε _ _ _ U C S na c $ S ι-H C S {g

oo Öi ^ γ υ S ^ J

EY e γ Λ ^ _ rt n r» rt kP kk mk K u o O o « I \ / af* \/ .2 % % ** % 5 s i i g | ^<p i<p to ^ ° o O w ö ö ö ö

•H

£ 0

0) 00 CD o tH

£ rH r"l ai _ I_ 16 68041 jj cv r» J+“* Oh vo

C) H 00 H ON

o I I I i C\ ao tr\ Vδ ^ ^ <*

•ne H

c G <U -H (Λ (U ·Η +-* p ·Η y. v) M > 2 d)

« g | m CV H H CV

ä φ ω %

> ω cp E

5 Sm 58 f§ il “ sf Sf s j< en en c->

- X K K

M O E U O

υ cv \ / \ /

K X l/ P

en .3· ^ ^ 04 04 S1 tlT* KK o „ *p *p fp xp | ! « « co w

p ö <b P

•H

S CN CO Jt lO

^ τΗ τΗ Ή H

ak _I_I_I_ 17 68041

Γ ' 'Ί " Π - - π - " " " “ 1 I

>! 0\ N .4- CO

-h o ιλ m

t"! H H H H

§ I I I I

,2 o vo co c'-'i m O o -¾1 ΙΛ »T\

’iT1 S H H H H

^ C

•H

ω c -μ 3 -h tn

H H H H

g a-ö ’rti W ^ > a> E______

. <0 Cm c [5 -JS

$ " tn ^ £ “g * g 8 ö § y 5 ö| g § C/} ΐ,Λί Λ ΕΛί χλ; Ο ιο r % =° s* LJ s s *

T 55 S SC

O (Λ ^ cv ™ CV ™ Ä 55 ä i0 i^P> in <u I ai rv

_, i-r oi K K

.¾ 5 W S w ö-o 13 b ö b ö

*H

ΐ UD I> °° ^

S

5U __L__ 18 68041 k σ\ P H H 00

-H H H H

Jn I H H H

»Τ' I I I

„ 0\ CNi ^

•ne (n. O -3- H

q ^ H H H

- -- r

C Φ -H CO 0) ·Η 4-J

j, *cj w ! +-" > 2 ai

m S t; m W H ! 04 H

•H Γ0 ω ·Η |§J|

¢¢¢12 > ω ai E

Ό - $ *tJ r # e: co rH Cm C CO C yr " (0

O “CO “CO ' ξΟ iH C

_^ Sj SI gj__ n ίΛ r> r\ K S MK n n

? 9 a ° u EM

\/ a \/ 5 S

V

^ n 5f, s' 5 s' i X-f^> s"

e .V Λ7 «V X-O

co qj se se SS N—' •h > 0-0 0-0 0-0 83 ö ö b o '5 o m oj ™ 04 CN CM ^ 'a. k I_I_I_I_ 19

V

68041 00-3-00 -Η »Λ -3 -3 9j r , H H *“<

J n° 1 1 I

•5 ° CV VO

•n C -3 -3

^ C I H H H

- " G <U -H ω to ·η ή 3 ·Η ,ν (Λ ^ >2 m tn (0 G (Λ Η Η Η 3 3 ω 3 > ιη 0) Ε Η3

Ccn (O (0 ro ·· w G tn G tn ι-h rl S · tn · * to

O y 10 rrl G <—I C

g x x υ ro y rö j en G ii xx i rt

K

i rt o i X cv

1 MO B

\ X \/ s ‘I > > ! *7, ~ «

a) 1 K B K

-M _ ΓΪ O O

i I ί-tQ i-0 i-Q)

O O O

•H

G 3 tn cd fsj cm o· a j _____

Claims (1)

1. 20 68041 Patenttivaatimus Tapa valmistaa terapeuttisesti aktiivisia ortosubstituoituja fenoksialkyyliaminojonannaisia, joilla on yleinen kaava (I), tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja, ?'(CH2)nRl Α/Κ2 (I) jossa kaavassa silloin kun R2 on bentsyyli ja n on 4 tai 5, on C^-C|_-alkyyliamino tai 1-piperidyyli; kun R2 on bentsyyli ja n on 3, on C^-Cj.-alkyyliamino; kun R^ on fenoksi, R^ on amino, C^-Cg-alkyyliamino tai dialkyyliamino, jossa hiiliatomien summa on 2-6, ja n on 4 tai 5; kun R^ on fenyylitio ja n on 3, R^ on C^-Cg-alkyyli-amino; kun R2 on fenyylitio ja n on 4, R^ on amino, C^-Cg-alkyyli-amino, dialkyyliamino, jossa hiiliatomien summa on 2-6, tai morfo-lino·, kun R2 on fenyylitio ja n on 5, R^ on dialkyyliamino, jossa hiiliatomien summa on 2-6, tai morfolino; kun R2 on 1-fenyylietyyli ja n on 4, R^ on amino, C^-Cg-alkyyliamino tai dialkyyliamino, jossa hiiliatomien summa on 2-6,; kun R2 on 1-fenyylietyyli ja n on 3, on dimetyyliamino; ja kun R2 on fenyyli, R^ on amino, C^-Cg-alkyyliamino tai dialkyyliamino, jossa hiiliatomien summa on 2-6, ja n on 4, tunnettu siitä, että annetaan 2-substituoitu-1-(omegahalogeenialkoksi)bentseenin, jolla on yleinen kaava (II), 0-(CH0) X 2 n (II) jossa X on halogeeniatomi ja R2 ja n merkitsevät samaa kuin edellä, reagoida amiinin kanssa, jolla on yleinen kaava (III), R - H (III) jossa R^ merkitsee samaa kuin edellä, ja mahdollisesti muutetaan saatu yhdiste suolaksi antamalla sen reagoida hapon kanssa. 21 68041 Sätt att framställa terapeutiskt aktiva ortosubstituerade fenoxialkylaminoderivat med den allmänna formeln (I) eller farma-ceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav, ?-(CHdnRl (I) i vilken formel, dä dr bensyl och n är 4 eller 5, är C^-C^-alkylamino eller 1-piperidyl; dä dr bensyl och när 3 är C^-C^-alkylamino; dä är fenoxi, är amino, C^-Cj.-alkylamino eller dialkylamino, där summan av kolatomer är 2-6, och n är 4 eller 5; da R^ är fenyltio och n är 3, är R^ C^-C^-alkylamino; dä är fenyl-tio och n är 4, är R. amino, C -Cr-alkylamino, dialkylamino, där X X O summan av kolatomer är 2-6, eller morfolino; dä R2 är fenyltio och n är 5, är R^ dialkylamino, där summan av kolatomer är 2-6, eller morfolino; dä R^ är 1-fenyletyl och n är 4, är R^ amino, C^~C2~ alkylamino eller dialkylamino, där summan av kolatomer är 2-6; da R^ är 1-fenyletyl och n är 3, är R^ dimetylamino; och dä R2 är fenyl, är R^ amino, C^-C^-alkylamino eller dialkylamino, där summan av kolatomer är 2-6, och när4, kännetecknat därav, att man omsätter 2-substituerad-l(omegahalogenalkoxi)bensen med den allmänna formeln (II) Q-(CH0) X 2 n (II) Ky* där X är en halogenatom och R2 och n har samma betydelse som ovan, med en amin med den allmänna formeln (III) Ra - H (III) där har samma betydelse som ovan, och eventuellt omvandlar den erhällna föreningen tili ett sait genom att omsätta den med en syra.