NO145160B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenoksyalkylaminoderivater - Google Patents

Description

I et arbeid av L.C. Cheney et al., "J. Am. Chem.

Soc", bind 71 (1949), side 60-64, er det beskrevet forskjel-

lige difenyImetanderivater med en substituent i o-stilling,

f.eks. en 2-dimetylaminoetoksy-, 2-dietylaminoetoksy-, 2-morfolinoetoksy-, 2-(1-piperidyl)-etoksy-, 2-isopropylamino-etoksy-, 3-(1-piperidyl)-propoksy-, 3-dimetylaminopropoksy-

og 3-dibutylaminopropoksygruppe. I denne publikasjon er det videre beskrevet at 2-(2-aminoetoksy)-difenylmetan og 2-(3-aminopropoksy)-difenylmetan viser antihistamin- og lokal-

anestetisk virkning i dyreforsøk.

Eksperimentelt er det fastslått at det i publika-

sjonen beskrevne 2-(3-dimetylaminopropoksy)-difenylmetan ikke har noen antidepressiv virkning.

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangs-

måte for fremstilling av terapeutisk aktive ortosubstituerte fenoksyalkylaminoderivater med den generelle formel I:

der R^ er alkylamino med 1-5 karbonatomer eller 1-piperidyl når 1*2 er benzyl og n er 4 eller 5;

er alkylamino med 1-5 karbonatomer når R2 er benzyl og n er 3;

R er amino, alkylamino med 1-5 karbonatomer eller dialkylamino

med 2-6 karbonatomer og n er 4 eller 5 når R^ er fenoksy;

R^ er alkylamino med 1-5 karbonatomer når R2 er fenyltio og

n er 3;

R^ er amino, alkylamino med 1-5 karbonatomer, dialkylamino med

2-6 karbonatomer eller morfolino når R^ er fenyltio og n er 4;

R^ er dialkylamino med 2-6 karbonatomer eller morfolino når R_

er fenyltio og n er 5;

R^ er amino, alkylamino med 1-5 karbonatomer eller dialkylamino

med 2-6 karbonatomer når R2 er 1-fenyletyl og n er 4;

Ry-- er dimetylamino når R2 er 1-fenyletyl og n er 3j

R^ er amino, alkylamino med 1-5 karbonatomer eller dialkylamino

med 2-6 karbonatomer og n er 4 når R2 er fenyl;

eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav,

og de ovenfor angitte forbindelser fremstilles ved at et 2-sub-stituert-l-(omega-halogenalkoksy)benzen med formel II: hvori X er halogen og R^ og n er som angitt ovenfor, omsettes med en forbindelse med formel III:

der R^ er som angitt ovenfor.

Spesielle eksempler for forbindelser med den generelle formel I som kan fremstilles ifølge oppfinnelsen er: 2-(4-aminobutoksy)-difenylmetan,

2-(4-metylaminobutoksy)-difenylmetan, 2-(4-etylaminobutoksy)-difenylmetan, 2-(4-dimetylaminobutoksy)-difenylmetan, 2-(5-metylaminopentyloksy)-difenylmetan, 2-(5-dimetylaminopentyloksy)-difenylmetan, 2-(4-morfolinobutoksy)-difenylmetan, 2-[4 -(1-piperidyl)-butoksy]-difenylmetan, 2-[4-(4-metyl-l-piperazinyl)-butoksy]-difenylmetan, 2-(3-metylaminoproppksy)-difenyleter, 2-(3-dimetylaminopropoksy)-difenyleter, 2-(4-aminobutoksy)-difenyleter,

2-(4-metylaminobutoksy)-difenyleter, 2-(4-dimetylaminobutoksy)-difenyleter, 2-(4-morfolinobutoksy)-difenyleter,

2- [4-(4-metyl-l-piperazinyl)-butoksy]-difenyleter, 2-(5-metylaminopentyloksy)-difenyleter, 2-(5-dimetylaminopentyloksy)-difenyleter, 2-[ 5-(1-piperidyl)-pentyloksy]-difenyleter, 2-(3-metylaminopropoksy)-difenylsulfid, 2-(3-dimetylaminopropoksy)-difenylsulfid, 2-(4-aminobutoksy)-difenylsulfid,

2-(4-metylaminobutoksy)-difenylsulfid,

2- (4-dimetylaminobutoksy)-difenylsulfid,

2-(4-morfolinobutoksy)-difenylsulfid,

2- [4-(4-metyl-l-piperazinyl)-butoksy]-difenylsulfid, 2-(5-metylaminopentyloksy)-difenylsulfid,

2-(5-dimetylaminopentyloksy)-difenylsulfid, 2- [4-(1-piperidyl)-butoksy]-difenylsulfid, 2-(3-metylaminopropoksy)-difenylmetan,

2-(3-etylaminopropoksy)-difenylmetan,

2-(3-metylaminopropoksy)-difenylmetylmetan, 2-(3-dimetylaminopropoksy)-difenylmetylmetan, 2-(4-aminobutoksy)-difenylmetylmetan,

2-(4-metylaminobutoksy)-difenylmetylmetan, 2-(4-dimetylaminobutoksy)-difenylmetylmetan, 2-(5-metylaminopentyloksy)-difenylmetylmetan, 2-(5-dimetylaminopentyloksy)-difenylmetylmetan, 2-(4-aminobutoksy)-difenyl,

2-(4-metylarainobutoksy)-difenyl,

2-(4-etylaminobutoksy)-difenyl,

2-(4-isopropylaminobutoksy)-difenyl,

2-(4-dimetylaminobutoksy)-difenyl,

2-(5-aminopentyloksy)-difenyl,

2-(5-dimetylaminopentyloksy)-difenyl,

2-(4-morfolinobutoksy)-difenyl, og

2-[4-(1-pyrrolidinyl)-butoksy]-difenyl.

Saltene av forbindelser med den generelle formel I kan avledes fra organiske eller uorganiske syrer. Spesielle eksempler for syrer som kan anvendes til saltdannelse er eddik-syre, ravsyre, adipinsyre, propionsyre, vinsyre, eplesyre, maleinsyre, sitronsyre, benzoesyre, toluensulfonsyre, metyl-sulfonsyre, saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre og salpetersyre.

Spesielt foretrukne forbindelser med den generelle formel I er: 2-(4-metylaminobutoksy)-difenylmetan,

2-(4-etylaminobutoksy)-difenylmetan,

2-(5-metylaminopentyloksy)-difenylmetan,

2-(4-metylaminobutoksy)-difenyleter,

2-(4-dimetylaminobutoksy)-difenyleter,

2-(5-metylaminopentyloksy)-difenyleter,

2-(3-metylaminopropoksy)-difenylsulfid,

2-(4-metylaminobutoksy)-difenylsulfid,

2-(4-dimetylaminobutoksy)-difenylsulfid,

2-(5-metylaminopentyloksy)-difenylsulfid,

2-(3-metylaminopropoksy)-difenylmetan,

2-(4-metylaminobutoksy)-difenylmetylmetan,

2-(4-dimetylaminobutoksy)-difenylmetylmetan, 2-(3-dimetylaminopropoksy)-difenylmetylmetan,

2-(4-metylaminobutoksy)-difenyl,

2-(4-aminobutoksy)-difenyl og

2-(4-dimetylaminobutoksy)-difenyl.

Forbindelsene med den generelle formel II kan fremstilles på i og for seg kjent måte ved omsetning av de tilsvarende ortosubstituerte fenoler med 1,3-dihalogenpropan, 1,4-dihalogenbutan eller 1,5-dihalogenpentan i nærvær av en base.

Spesielle eksempler på forbindelser med den generelle formel III er ammoniakk, primære aminer slik som metylamin, etylamin eller isopropylamin, sekundære aminer slik som dimetylamin, dietylamin, N-metyletylamin, morfolin, piperi-din, 4-metylpiperazin og pyrrolidin.

Mengden av den anvendte forbindelse utgjør 1 til 100 mol pr. mol ortosubstituert u-halogenalkoksybenzenderivat. Fortrinnsvis tilsettes forbindelsen i overskudd fordi det frem-skynder omsetningen. Omsetningen kan skje i fravær av et opp-løsningsmiddel. Fortrinnsvis utføres den i homogen fase i et for omsetningen inert oppløsningsmiddel.

Spesielle eksempler på anvendbare oppløsningsmidler er vann, dioksan, tetrahydrofuran, dimetylsulfoksyd, lavere alifatiske alkoholer og blandinger derav.

Omsetningen skjer tilfredsstillende i et forholds-vis stort temperaturområde. Generelt gjennomføres omsetningen ved temperaturer fra romtemperatur til 150°C. Reaksjons-varigheten avhenger av reaksjonstemperaturen og reaktiviteten for utgangsstoffene; vanligvis utgjør den fra 10 min. til 40 timer. Omsetningen skjer fortrinnsvis også i nærvær av en

halogenhydrogenakseptor, da dette forhøyer reaksjonshastigheten. Eksempler på anvendbare akseptorer er uorganiske

baser slik som kaliumhydroksyd, natriumhydroksyd, kaliumkarbonat og natriumkarbonat, og videre tertiære aminer slik som pyridin og trietylamin. Mengden av den anvendte base utgjør fortrinnsvis 1-5 mol pr. ortosubstituert (co-halogenalkoksy) -benzen-derivat.

Ved fravær av en akseptor reagerer det ortosubstituerte (uj-aminoalkoksy)-benzenderivat med det under omsetningen oppstående hydrogenhalogenid til det tilsvarende salt.

Saltene av de ortosubstituerte (oj-aminoalkoksy) - benzenderivater fremstilles ved omsetning av forbindelsene med syre.

De ortosubstituerte (co-aminoalkoksy) -benzenderivater og saltene derav renses ved omkrystallisering fra et oppløs-ningsmiddel slik som f.eks. en blanding av etanol og dietyleter.

Forbindelsene med den generelle formel I er verdi-fulle legemidler med thymoleptisk og antikonvulsiv virkning. Dette er påvist ved dyreforsøk.

Forbindelsene med den generelle formel I ble under-søkt med henblikk på sin antidepressive, beroligende, antikonvulsive og anticholinergiske virkning på mus. For dette formål ble forbindelsene injisert intraperitonealt i mus og virkningen ble sammenlignet med den til 3-(3-dimetylaminopropyliden)-1,2 : 4,5-dibenzocyklohepta-l,4-dien (Amitryptilin).

Den antidepressive virkning ble undersøkt på grunnlag av antagonismen til den på grunn av reserpin (5 mg/kg i.p.) fremkalte hypotermij sammenlign P.S.J. Spencer, "Antidepressant Drugs", utgitt av S. Garattini og M.N.G. Duhes, Excerpta Medica Foundation, Amsterdam, 1967, side 194-204. Antireserpinvirk-ningen ble uttrykt som relativ virkning (Amitryptilin har virkningen 1).

Den akutte toksisitet ble beregnet etter Litchfield-Wilcoxon-metoden.

Den sentralnervesystem-dempende virkning ble undersøkt på grunnlag av evnen for forbindelsene til å frem-kalle katalepsi, målt ved hjelp av den såkalte "Zugtest"

(sammenlign S. Courvoisier, R. Ducrot, L. Julou, "Psychotropic Drugs", utgitt av S. Garattini, V. Ghetti, (1957), side 373), samt evnen til å påvirke spontanmotiliteten. Den spontane motiritet ble .målt med en Animex-apparatur.

Den antikonvulsive virkning ble bestemt på grunnlag av antagonismen mot de på grunn av elektrosjokk forårsakede toniske strekkramper; se L.S. Goodman, M. Singh Grewal, W.C. Brown og E.A. Swinyard, "J. Pharmacol., Exptl. Therap.", bind 108 (1953), side 168.

Den sentrale anticholinergiske virkning ble bestemt på grunnlag av den på grunn av tremorin fremkalte tremor hos musj sammenlign G.M. Everett, L.E. Bloucus og J.M. Sheppard, "Science 124" (1956), side 79.

Resultatene er sammenfattet i tabellene I og II, der ED50 er den dose av den undersøkte forbindelse som under-trykker den tilsvarende reaksjon til 50 %.

Tabellene I og II viser at de ortosubstituerte fenoksyalkylaminoderivater med den generelle formel I har en med Amitriptylin sammenlignbar antireserpinvirkning ved samtidig liten toksitet og svak sentralnervesystemdempende samt

anticholinergisk virkning.

Forbindelsene med den generelle formel I kan inngis oralt, subkutant, intravenøst, intramuskulært eller intraperitonealt. Doseringen retter seg bl.a. etter alder, sunnhets-tilstand og vekt hos pasientene, samt etter depresjonsgrad, behandlingshyppighet og type ønsket virkning. Generelt utgjør doseringen av legemidlet 0,5 til 50 mg/kg, fortrinnsvis 1-30 mg/kg kroppsvekt og dag.

Inngivelsesformen for midlene er ikke begrenset. Eksempelvis kan de benyttes i form av tabletter, kapsler, pulvere, oppløsninger eller suspensjoner til oral eller parenteral anvendelse. Legemiddelinnholdet i doseringsenheten utgjør 0,5 til 90 % av totalvekten.

Ved siden av legemidlet kan preparatet inneholde en fast eller flytende bærer. Eksempler på anvendbare flytende bærere er vann, jordnøttolje, soyaolje, mineralolje og sesam-olje. Eksempler på bærere for parenteral bruk er salt- eller sukker-oppløsninger og glykoler, slik som etylenglykol, propylen-glykol og polyetylenglykol. Kokesaltoppløsningen inneholder 0,5 - 20, fortrinnsvis 1-10, vekt-% av legemidlet.

De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen nærmere.

Eksempel 1

En oppløsning av 5,0 g 2-(4-brombutoksy)-difenyl-eter og 30 ml av en 40 %ig vandig oppløsning av dimetylamin i 100 ml etanol ble satt hen 8 timer ved romtemperatur. Deretter ble etanol og overskytende dimetylamin destillert av under redusert trykk. Til resten ble det satt 2N natronlut og resten ble ekstrahert med dietyleter. Eterekstraktet ble dampet inn, det ble tilsatt 2N saltsyre og oppløsningen ble dampet inn til tørr tilstand. Resten ble omkrystallisert fra en blanding av etanol og dietyleter. Det ble oppnådd 4,6 g 2-(4-dimetylamino-butoksy ) -dif enyleter-hydroklorid med smp. på 131 - 135°C.

Eksempel 2

En oppløsning av 5,0 g 2-(5-brompentyloksy)-difenyl-eter og 6 g metylamin ble oppvarmet i 100 ml etanol i et bomberør i 2 timer til 50°C. Deretter ble etanol og overskytende metylamin destillert av under redusert trykk. Til resten ble det satt 2N natronlut og det ble ekstrahert med dietyleter. Det ble ledet tørr hydrogenkloridgass inn i eterekstraktet og det oppståtte presipitat ble filtrert av. Råproduktet ble omkrystallisert fra en blanding av etanol og dietyleter, og det ble oppnådd 4,2 g 2-(5-metylaminopentyloksy)-difenyleter-hydroklorid med smp. på 88 - 90°C.

Eksempel 3

En oppløsning av 5,0 g 2-(4-brombutoksy)-difenyl i 10 g isopropylamin ble satt hen i 5 timer ved romtemperatur.

Deretter ble overskytende isopropylamin destillert av under, redusert trykk og til resten ble det satt 2N natronlut, hvor-etter det ble ekstrahert med dietyleter. Eterekstraktet ble dampet inn, til resten ble det satt 2N saltsyreoppløsning og blandingen ble dampet inn til tørr tilstand. Resten ble omkrystallisert fra en blanding av etanol og dietyleter og det ble oppnådd 4,5 g 2-(4-isopropylaminobutoksy)-difenyl-hydro-klorid med smp. 172 - 177°C.

Eksemplene 4 til 47

Ifølge eksemplene 1, 2 eller 3 ble de tilsvarende utgangsforbindelser omsatt, og det ble oppnådd følgende produkter:

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formel I:

   der R^ er alkylamino med 1-5 karbonatomer eller 1-piperidyl når R., er benzyl og n er 4 eller 5;R^ er alkylamino med 1-5 karbonatomer når R,, er benzyl og n er 3; R^ er amino, alkylamino med 1-5 karbonatomer eller dialkylamino med 2-6 karbonatomer og n er 4 eller 5 når R2 er fenoksy; R^ er alkylamino med 1-5 karbonatomer når R2 er fenyltio og n er 3; R^ er amino, alkylamino med 1-5 karbonatomer, dialkylamino med 2-6 karbonatomer eller morfolino når R^ er fenyltio og n er 4; R^ er dialkylamino med 2-6 karbonatomer eller morfolino når R2 er fenyltio og n er 5; R^ er amino, alkylamino med 1-5 karbonatomer eller dialkylamino med 2-6 karbonatomer når R2 er 1-fenyletyl og n er 4; R^ er dimetylamino når R2 er 1-fenyletyl og n er 3; R^ er amino, alkylamino med 1-5 karbonatomer eller dialkylamino med 2-6 karbonatomer og n er 4 når R2 er fenyl;

   eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved at et 2-substituert-l-(omega-halogenalkoksy)benzen med formelen (II):

   hvori X er halogen og R2 og n er som angitt ovenfor, omsettes med en forbindelse med formel (III):

   der R^ er som angitt ovenfor.