FI67387B - Foerfarande foer selektiv framstaellning av 3-oxo-20-metylpregna-4,20(21)-dien-21-ylacetat - Google Patents

Description

155^*1 M <11)*UU**UTUSJUL*A,S° η

JffgjTA l J ' ' utlAggningsskrift o / o o / C (45) : .il;·:.:.:,: U -3 1^5 ^ ^ (51) K*Jt/fc*.a.3 C 07 J 9/00 SUOMI—FINLAND pi) ρμ^μιη^μμ-νμμμβμμ 790962 . (22) Hikuml^-Ai-eWnfab* 21.03.79 * ' (23) AlkwpUvt—GIMflMtwUf 21.03.79 (41) Tullut fulklMlal — Mhrh sthMl| 28.09.79

Petantti- ja rakistorihaltltii· /44¾ NW**tfa*»no« * ku*Mk*m ~*._

Pktane· och ragteterttyralMn ΛμΝ»Γ^^ 30.11 .84 (32)(33)(31) fnrfuejr «cuoilMin—Begirt prtorfetc 27.03.78

USA(US) 89OIOI

(71) Henkel Corporation, 7900 West 78th Street, Minneapolis, Minnesota 55^35, USA(US) (72) Leroy 0. Krbechek, Golden Valley, Minnesota, USA(US) (7V; Berggren Oy Ab (5V) Menetelmä 3-okso-20-metyy1ipregna-^,20(21)-d ien-21-yy1iasetaat in valmistamiseksi selektiivisesti - Förfarande för selektiv fram-ställning av 3-oxo-20-metylpregna-4,20(2l)-dien-21-y1acetat Tämä keksintö koskee menetelmää 3-ok.so-20-metyylipregna-4,20 (21)-dien-21-yyliasetaatin, jonka kaava on

CH

C =CHO -C' i '' CH3

0X^O

valmistamiseksi selektiivisesti seoksesta, joka sisältää tätä yhdistettä ja 20-metyyli-3,5,20(21)-trien-3,21-diolidiasetaat-tia, jonka kaava on “a ’ / 0 C = CHO _C " 1 N CH3

% I

C-O-J . . I

h3c^ 2 67387 3-okso-20-metyylipregna-4,20(21)-dien-21-yyliasetaatti on käyttökelpoinen sukupuolihormonien valmistuksessa.

On ollut jo kauan tunnettua, että monia sukupuolihormoneja voidaan valmistaa kemiallisesti erilaisten hapetus- ja pelkistysreaktioiden avulla. Artikkelissa "Progestrerone from 3-acetoxybisnor-5-cholenaldehyde and 3-ketobisnor-4-cholen-aldehyde", Heyl et ai., kesäkuu 1950, JACS, s. 2617-2619, on mainittuja yhdisteitä kuvattu esimerkiksi käyttökelpoisina progesteronin valmistamiseksi.

irdeiiä mainitussa Heyl et al:n artikkelissa on esitetty, että mainittuja yhdisteitä voidaan käsitellä etikkahappoanhydridillä käyttäen katalyyttinä natriumasetaattia niin, että muodostuu vastaava bisfenoliasetaatti ja 21-enoliasetaatti. Näitä yhdisteitä käsitellään tämän jälkeen artikkelissa kuvatulla tavalla progesteronin valmistamiseksi kemiallisesti.

Heyl et al:n artikkelissa esitetään erikoisesti, että stig-masterolia lähtöaineena käytettäessä Oppenauer-hapetuksessa saadaan stigmastadienonia. Stigmastadienonia hapen avulla hajotettaessa voidaan saada suhteellisen suurella saannolla 3-keto-bis-nor-4-kolenaldehydiä. 3-keto-bis-nor-4-kolenaldehydi muodostetaan tämän jälkeen enoliasetaatiksi ja bisfenoliase-taatiksi kuumentamalla palautusjäähdyttäen typpikehässä 6 tuntia etikkahappoanhydridin ja natriumasetaatin seoksessa. Etikka-happoanhydridin käsittelystä saatu tuote, joka on kuvattu heikosti keltaiseksi jäännökseksi, liuotetaan tämän jälkeen kloroformiin. Tässä menetelmässä voidaan reaktioseokseen jäänyt liukenematon natriumasetaatti erottaa suodattamalla ja pestä kloroformilla enoliasetaatti- ja bisenoliasetaatti-tuotteiden saannon lisäämiseksi.

Kumpaankin enoliasetaattiin kohdistetaan tämän jälkeen hajottaminen hapen avulla, jota seuraa liuottimen poistaminen tyhjössä. Tämä jäännös, joka sisältää otsonoidun tuotteen, liuotetaan tämän jälkeen etikkahappoon ja eetteriin ja sekoitetaan tämän jälkeen sinkkipölyn kanssa. Tämän jälkeen mainitaan, että seos laimennetaan eetterillä, suodatetaan ja eetteriliuos pestään natrium- 3 67387 hydroksidiliuoksella, vedellä ja kuivataan,. Eetteri haihdutetaan sitten ja jäännöstä kuumennetaan palautusjäähdyttäen meta-nolin ja rikkihapon seoksen kanssa sen mahdollisen C-3-enolies-terin hydrolysoimiseksi, joka voi esiintyä otsonoidussa seoksessa. Edellä mainitussa Heyl et. al:n artikkelissa mainitaan sitten edelleen, että tämä viimemainittu liuos voidaan väkevöidä tyhjössä puoleen tilavuuteen ja uuttaa eetterillä. Eetteriliuos pestään sitten natriumhydroksidilla ja vedellä ja kuivataan natriumsulfaatilla. Mainitaan, että progesteroni saadaan liuottamalla kuivattu jäännös vedettömään eetteriin lämmittämällä ja antamalla progesteroniprismojen erottua sitten seoksen seisomisen aikana. Progesteronin kokonaissaannon esitetään olevan 60 %.

Nyt on todettu, että seurattaessa Heyl et al:n kuvaamaa menetelmää, saadaan sivutuotetta, joka pienentää progesteronin potentiaalista saantoa. Lisäksi sivutuotteet ovat erittäin vaikeat erottaa progesteronista samankaltaisen rakenteen johdosta. Sivutuote on 6-alfa- ja 6-beta-hydroksiprogesteronien seos. Tällaisten 6-hydroksiprogesteroniyhdisteiden muodostumisen on todettu olevan määrätyssä suhteessa bisenoliasetaatin siihen määrään, joka esiintyy enoliasetaatin ja bisenoliasetaatin seoksessa.

Edellä esitetystä johtuen on toivottavaa pitää bisenoliasetaatin se määrä, joka esiintyy yhdessä enoliasetaatin kanssa, mahdollisimman pienenä tarkoituksella lisätä huomattavasti muodostunutta progesteronimäärää seuraavassa käsittelyssä.

Seuraavassa selityksessä on prosenttimäärät ja suhteet esitetty painon perusteella ja lämpötilat Celsius-asteina ellei muuta ole mainittu.

Termien enoliasetaatti- ja bisenoliasetaattikäyttö tässä yhteydessä vastaa 3-okso-20-metyylipregna-4,20(21)-dien-21-yyliasetaattia ja 20-metyylipregna-3,5,20(21)-trien-3,21-dioli-diasetaattia. On huomattava, että Heyl et al:n mainitsema 3-keto-bis-nor-4-kolenaldehydi tunnetaan myös nimellä 3-keto-4-pregneeni-20-karboksialdehydi.

4 67387

Esillä oleva keksintö koskee siis menetelmää 3-okso-20-metyyli-pregna-4,20(21)-dien-21-yyliasetaatin valmistamiseksi selektiivisesti seoksesta, joka sisältää 20-metyylipregna-3,5(21)-trien- 3,21 -diolidiasetaattia ja 3-okso-20-metyylipregna-4,20(21)-dien-21-yyliasetaattia ja menetelmälle on tunnusomaista, että seosta, joka sisältää mainittuja bisenoliasetaatti- ja enoliasetaatti-yhdisteitä painosuhteessa 5:1 - 1:40, käsitellään halogenoidun liuottimen tai halogenoitujen liuottimien seoksen läsnäollessa noin "20 - +50°C:n lämpötilassa halogenoidulla hapolla tai halogenoitujen happojen seoksella siksi, kunnes 3-okso-20-metyy-li?regna-4,20(21)-dien-21-yyliasetaatin muodostuminen 20-metyy-1 λ picegna-3,5,20 (21) -trien-3,21-diolidiasetaatista on tapahtunut oleellisesti täydellisesti, jolloin liuotinta käytetään sellaisin määrin, että sen ja 20-metyylipregna-3,5-20(21)-trien-3,21 -diolidiasetaatin painosuhde on 100:1 - 2:1, ja halogenoitua happoa käytetään sellaisin määrin, että sen happaman vedyn väkevyyden painosuhde halogenoituun liuttimeen nähden on noin -3 -5 10 :1 - 10 :1.

Seurattaessa keksinnön mukaista käsittelytapaa on mahdollista oleellisesti parantaa progesteronisaantoa Heyl et al:n artikkelissa kuvattuun menetelmään verrattuna. Suoritettaessa asyloimisreaktio mainitun artikkelin mukaisesti niin, että muodostuu enoliasetaattia ja bisenoliasetaattia on osoittautunut, että enoliasetaatin alkusaanto on noin 70-80 % lähtöaine-aldehydistä laskettuna. Seoksessa muodostunut bisenoliasetaatti yhdessä enoliasetaatin kanssa vastaa suunnilleen 20-30 % lähtö-ainealdehydistä. Kaava I esittää lähtöäinealdehydiä, kaava II esittää 6-alfa/6-beta-hydroksiprogesteronia ja kaava III progesteronia .

67387

CHO

V

3- keto-bis-nor-4-kolenaldehydi Ο ^ ν' (tunnetaan myös nimellä 3-keto- 4- pregneeni-20-karboksialdehydi)

V

II _ 6-alfa ' (beta)-hydroksiprogesteroni 0

H

67387 e \=° “ ρΧώ progesteroni

Bisenoliasetaatin selektiivinen muuttaminen enoliasetaatiksi on todettu ongelmalliseksi. Erikoisesti on ensiksikin välttämätöntä aikaansaada sellaiset olosuhteet, että ainoastaan 3-ase-toksiryhmä deasetyloituu, jolloin 21-asetoksiryhmä jää koskemattomaksi .

Tämä seikka olla koskematta 21-asetoksirakenteeseen on tärkeä, koska esillä oleva keksintö käsittää enoliasetaatin ja bisenoliasetaatin seoksen käsittelyn erottamatta ensin näitä yhdisteitä toisistaan.

Ensiksikin on todettu, että halogenoituja happoja, joilla on huomattava happamuus, voidaan käyttää deasetyloimisen toteuttamiseksi. Muut voimakkaat hapot, kuten oksaalihappo ja paratolueeni-sulfonihappo, kun niitä käytettiin halogenoitujen happojen korvaamiseksi, eivät aikaansaaneet halutun enoliasetaatin oleellista muuttumista.

Sen toteamuksen johdosta, että tarvitaan voimakas protonin antava happo bisenoliasetaatin muodostamiseksi enoliasetaatiksi, on välttämätöntä valita sopiva liuotinjärjestelmä tämän orgaanisen reaktion toteuttamiseksi. Kuten edellä mainittiin, ovat oksaali-ja paratolueenisulfonihapot, jotka ovat erittäin voimakkaita protonin luovutusaineita, todettu sopimattomiksi 3-asetoksidease-tyloimisreaktiossa halogenoituihin happoihin verrattuna.

On todettu, että keksinnön mukaisesti ei käytetä hyväksi ainoastaan voimakasta protonia luovuttavaa halogenoitua happoa, vaan myös sopivaa halogenoitua liuotinta, kuten jäljempänä on kuvattu. Toisin sanoen 7 67387 on todettu, että enoliasetaatin ja bisenoliasetaatin seos on oleellisesti liukenematon veteen. Vaikkakin näiden kahden enoliasetaatin seos voidaan laimentaa missä määrin hyvänsä vesiliuoksessa 3-asetoksi-deasyloimisen jälkeen, ei tämä ole taloudellista ottaen huomioon, että liuotin on mahdollisesti poistettava reaktioseoksesta halutun lopputuotteen väkevöimiseksi.

Esillä olevan keksinnön mukaisesti on täten todettu ensiksikin, että bisenoliasetaatin 3-asetoksirakenteen deasetyloiminen suoritetaan halogenoidun hapon avulla, ja toiseksi, että reaktio käytettäessä halogenoitua liuotinta tapahtuu sangen nopeasti, jolloin haluttu enoli-asetaatti reagoi melkein täydellisesti.

Sellaisia sopivia liuottimia, joita voidaan käyttää keksinnön mukaisesti, ovat kaikki tavanomaiset halogenoidut liuottimet. On luonnollisesti edullista, että tällainen halogenoitu liuotin on neste reaktio-olosuhteissa ylipainelaitteiden käyttämisen välttämiseksi. Liuottimen halogenoitumisaste ei ole erikoisen kriittinen. On kuitenkin todettu, että edullisimmat liuottimet, joita voidaan käyttää bisenoliasetaatin muuttamisessa enoliasetaatiksi, ovat kloorattuja liuottimia. Sopivia esimerkkejä sellaisista halogenoiduista liuottimista, jotka ovat käyttökelpoisia keksinnön mukaisesti ovat seuraavat: metyleeni- kloridi, kloroformi, etyleenidikloridi, metyleenibromidi, 2-kloori-etaani ja hiilitetrakloridi. Edullisin liuotin keksinnön mukaisen reaktion toteuttamiseksi on metyleenikloridi.

Haluttaessa voidaan näitä liuottimia käyttää seoksena toistensa kanssa. Eräs erittäin edullinen järjestelmä on käyttää 2-kloorietanolia seoksena metyleenikloridin kanssa. Halogenoitujen liuottimien seoksia käytetään tavallisesti alueella noin 20:1-1:2, tarkemmin sanoen 15:1-2:1, tilavuuden perusteella laskettuna.

Mitä tulee hapon valitsemiseen 3-asetoksideasetyloimisen suorittamiseksi voidaan uudelleen todeta, että oksaalihappo ja para-tolueenisul-fonihappo on todettu sopimattomiksi. Tämän mainittujen happojen vesi-liuosten sopimattomuuden oletetaan johtuvan liukoisuuden puutteesta orgaanisessa järjestelmässä. Tämän johdosta on todettu, että muutamat halogenoidut hapot, joita voidaan käyttää keksinnön mukaisesti, eivät ole edullisia johtuen niiden taipumuksesta hapettaa voimakkaasti samoin kuin deasetyloida. Yleisimmät käyttökelpoiset halogenoidut θ 67387 hapot käsittävät kloorivety- ja halogenoidut etikkahapot, kuten tri-kloorietikkahapon ja trifluorietikkahapon, trifluorimetaanisulfoni-hapon, bromivetyhapon, fluorivetyhapon ja jodivetyhapon.

On myös todettu, että halogenoidun hapon halogeeniosan sijainti on ilmeisesti merkityksetön hapon käyttökelpoisuuden kannalta deasetyloimisreaktiossa. Toisin sanoen tri-kloorietikkahappo, jossa kloorimolekyylit ovat kovalenttisesti sitoutuneet hiiliatomiin, on käyttökelpoinen, samoin kuin kloorivetyhappo, jossa halogeeni esiintyy ionisena.

Edellä mainituista hapoista on jodivetyhappo, jota myös voidaan käyttää, mahdollisesti vähiten sopiva halogenoitu happo sen hapettavista ominaisuuksista johtuen. Väkevöity vesipitoinen kloorivetyhappo on edullisin johtuen sen voimakkaasta luonteesta ja sopivasta liukoisuudesta halogenoituihin liuottimiin. Eräs edullinen halogenoidun liuottimen ja halogenoidun hapon yhdistelmä on metyleenikloridi yhdessä kloorivetyhapon kanssa. Tätä järjestelmää voidaan edelleen parantaa lisäämällä lyhytketjuisia alifaattisia happoja, kuten etikkahappoa, edullisesti jääetikkahappoa, lisäliuottimeksi. Lisäparannus voidaan aikaansaada käyttämällä dioksaania lisäliuottimena halogenoidun liuottimen kanssa. Lisäliuotinta käytetään sopivasti sellaisessa tilavuus-suhteessa halogenoituun happoon nähden, joka on noin 20:1-1:2, edullisesti noin 15:1-2:1.

Esillä olevan keksinnön useimmissa käytännön sovellutuksissa on edullista käyttää halogenoitua happoa mahdollisimman väkevässä muodossa bisenoliasetaatin 3-asetoksi-deasetyloimisen maksimoimiseksi.

Toisin sanoen halogenoitu happo katsotaan liuotetuksi riittävään määrään vettä tai alkoholia, kuten metanolia, etanolia tai isopropanolia, protonin vapauttamiseksi halogenoidussa liuottimessa.

Tavalliset käytetyn hapon voimakkuuden mittausmenetelmät ovat luonnollisesti sopimattomia johtuen siitä,että reaktioseos on pääasiallisesti vedetön. Toisin sanoen pH-arvolla on merkitystä ainoastaan vesiliuoksissa. Niiden vetyionien määrä, jotka ovat välttämättömät aikaansaamaan deasetyloituminen, määritellään siten, että halogeenihapon happaman vedyn väkevyyden painosuhteen halogenoituun liuottimeen nähden tulisi -3 olla noin 10 :1 - 10 :1.

9 67387

Toisin sanoen tämä painosuhde esittää hapossa käytettävissä olevien protonien määrän, jotka olisivat käytettävissä mikäli happo liuotettaisiin veteen.

Keksintöä toteutettaessa on myös todettu, että bisenoliasetaatin muuttumisen jälkeen enoliasetaatiksi aikaansaadaan reaktioseoksen vesipesun avulla vielä suurempia progesteronisaantoja otsonolyysin jälkeen mikäli halogenoitua happoa ei pestä. Edelleen on todettu, että alkalinen pesu sellaisella aineella, kuten natriumhydroksidilla, alustavan vesipesun jälkeen, aikaansaa vielä suuremman progesteronin muuttumisen. Toisin sanoen vaikka alkalista pesua voidaan käyttää ensiksi, aikaansaadaan vielä parempia tuloksia mikäli ensimmäinen vesipesu on neutraali. Nämä toimenpiteet ovat omiaan lisäämään progesteronisaantoa.

Eräs seikka, joka on tärkeä muutettaessa bisenoliasetaatti enoliasetaatiksi, on lämpötilan ylläpitäminen tämän muuttamisen aikana.

On huomattava, että itse reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella, joka on välillä noin -20°C ja +50°C, ja reaktiolämpötila pidetään edullisesti välillä -5°C ja +10°C.

Seuraava esimerkki kuvaa keksintöä:

Esimerkki 1

Seosta, jossa on 328 g 94,4-prosenttisesti puhdasta 3-okso-4-preg~ neeni-20-karboksialdehydiä, 33 g kaliumasetaattia ja 2,2 litraa etikkahappoanhydridiä, refluksoidaan 2 tuntia. Refluksoinnin aikana poistetaan jatkuvalla tislauksella 1 litra tislettä. Lämmityslähde poistetaan ja kuuma järjestelmä kytketään imupumppuun. Ylläpidetään imulla aikaansaatu tyhjö, kunnes ei enää saada talteen tislettä.

Pääosa jäljellä olevista liuottimista poistetaan alennetussa paineessa noin 50°C:n lämpötilassa, jolloin saadaan 480 g raakaa tuotetta.

Tämä reaktio suoritettiin em. Heyl et al:n artikkelin mukaisesti. Analyysin perusteella voidaan todeta, että saadussa tuotteessa on vähemmän kuin 0,1 % lähtöainealdehydiä, 38 % enoliasetaattia ja noin 60 % bisenoliasetaattia.

Bisenoliasetaatin ja enoliasetaatin seos liuotetaan 1,5 litraan metyleenikloridia ja suodatetaan vapaaksi epäorgaanisista suoloista. Cn huomattava, että kaliumasetaattia käytetään katalyyttinä edellä esitetyssä reaktiossa enoli- 10 67387 asetaattiseoksen valmistamiseksi mikä aiheuttaa suolan muodostumisen seokseen. Epäorgaaninen jäännös pestään sitten metyleenikloridin noin 0,5 litran suuruisella lisämäärällä, jolloin metyleenikloridin kokonaissuodosmäärä on suunnilleen 2 litraa.

Metyleenikloridia ja bisenoliasetaatin ja enoliasetaatin seosta pidetään jatkuvasti sekoittaen lämpötilassa 3°C 10 tuntia 20 ml:n väkevää suolahappoa (13,1 molaarinen vedessä) läsnäollessa.

10 tunnin kuluttua pestiin seos peräkkäin 1 litralla vettä, 1 litralla 2 %:sta natriumhydroksidiliuosta ja vielä 1 litralla vettä ennen kuivaamista kalsiumsulfaatin avulla. Kalsiumsulfaatti poistetaan sitten suodattamalla ja pestään metyleenikloridilla, jonka jälkeen suodokset yhdistetään. Metyleenikloridi poistetaan sitten alipaineessa, jolloin jäljelle jää 372 g kiinteätä ainetta. Jäännöksen näytteen kaasukromatograafisen analyysin perusteella voidaan todeta sen sisältävän 1,4 % lähtöainealdehydiä ja 85,1 % enoliasetaattia. Bisenoliasetaattia ei voitu todeta.

Oleellisesti samanlaisia tuloksia voidaan aikaansaada käytettäessä kloroformia, etyleenidikloridia, 2-kloorietanolia, metyleenibromidia ja hiilitetrakloridia metyleenikloridin sijasta liuottimena. Samankaltaisia reaktiosaantoja saadaan myös käytettäessä trikloorietikka-hapon, trifluorietikkahapon, trifluorimetaanisulfonihapon, bromi-vetyhapon, fluorivetyhapon ja jodivetyhapon vesiliuoksia kloorivety-hapon liuoksen sijasta.

Enoliasetaatin muodostumisnopeuden kasvu voidaan todeta käytettäessä 2-kloorietanolia tai jääetikkahappoa kymmenkertainen (t/t) ylimäärä kloorivetyhappoon verrattuna edellä mainitussa esimerkissä.

Esillä olevan keksinnön avulla aikaansaadaan täten bisenoliasetaatin muuttuminen enoliasetaatiksi, jolloin voidaan pienentää sivutuotteiden määrää, jolloin saadaan parannettu progesteronisaanto.

Claims (7)

11 67387

1. Menetelmä 3-okso-20-metyylipregna-4,20(21)-dien-21-yyli-asetaatin, jolla on kaava CH, I 3 0 l s C — CHO-C Vch3 valmistamiseksi selektiivisesti seoksesta, joka sisältää 20-metyylipregna-3,5(21)-trien-3,21-diolidiasetaattia ja 3-okso-20-metyylipregna-4,20(21)-dien-21-yyliasetaattia, tunnet-t u siitä, että seosta, joka sisältää mainittuja bisenoliase-taatti- ja enoliasetaattiyhdisteitä painosuhteessa 5:1 - 1:40, käsitellään halogenoidun liuottimen tai halogenoitujen liuottimien seoksen läsnäollessa noin -20 - +50°C:n lämpötilassa halo-genoidulla hapolla tai halogenoitujen happojen seoksella siksi, kunnes 3-okso-20-metyylipregna-4,20(21)-dien-21-yyliasetaatin muodostuminen 20-metvy 1 ipregna-3,5,20(21) -trien-3,21 -diolidiasetaa-tista on tapahtunut oleellisesti täydellisesti, jolloin liuotinta käytetään sellaisin määrin, että sen ja 20-metyylipregna-3,5,20(21)-trien-3,21-diolidiasetaatin painosuhde on 100:1 - 2:1, ja halogenoitua happoa käytetään sellaisin määrin, että sen happaman vedyn väkevyyden painosuhde halogenoituun liuottimeen nähden on noin 10 ^:1 - 10 ^:1.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että halogenoitu liuotin on kloorattu liuotin.

3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että halogenoitu liuotin on metyleenikloridi.

4. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että halogenoitu liuotin käsittää metyleenikloridin ja 2-kloorietanolin seoksen. 12 67387

5. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että halogenoituna happona käytetään suolahappoa, trikloorietikkahappoa, trifluorietikkahappoa, tri-fluorimetaanisulfonihappoa, bromivetyhappoa, fluorivetyhappoa tai jodivetyhappoa tai näiden seoksia.

6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että halogenoituna happona käytetään suolahappoa.

7. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että halogenoidun liuottimen ohella käytetään lisäliuotinta, joka on etikkahappo ja erityisesti jää-etikkahappo. 13 67387