FI66187B - Mellanprodukt foer framstaellning av en ftalidester av 6-(d(-)-alfa-aminofenylacetamido)penicillansyra - Google Patents

Description

___.1 .1 r-, KUULUTUSJULKAISU

l J 0υ uTLAeeNiNcssKiiiPT 66187 ^ Patent aeddolat ^ ^ (S1) Kv.»?/iat.a3 C 07 D 499/68

SUOMI-FINLAND 79l6i.O

(22) HvIrvinl^lM — AmBtailmrig 23.05.79 (23) Alkvpilvt—GMöfh«it*d«f 06.06.72 (41) TiHfcKh»HUwtal — Mtvkallm*Mg 23.05.79 PManctl· ja rnkicfearlhallMm /44) rTin- ifu^mm )· kMijuiiaiaM, pvm. —

Patent· och ragfitnMtyral—* AmCk— miagä od> mljfcrtto pwblicfd 31.05.84 (32X33X31) Py»4wy «cndtow-a^ird »rtertt* 09.06.71 Iso-Britannia-Storbritannien(GB) 19604/71 (71) Beeeham Group Limited, Beecham House, Great West Road, Brentford, MiddIesex, Iso-B r i tann i a-Storbr i tann ien(GB) (72) Harry Ferres, Horsham, Sussex, John Peter Clayton, Horsham, Sussex, 1so-Br i tann ia-Storbr i tannien(GB) (74) Berggren Oy Ab (54) Välituote 6-/0(-)-°fc-aminofenyy1iasetamido7penisi1laanihapon ftalidi-esterin valmistamiseksi - Mellanprodukt för framstälIning av en ftalidester av 6-/0(-)-t*-aminofenylacetamido7penici1lansyra (62) Jakamalla erotettu hakemuksesta 773199 (patentti 59410) -Avdelad frän ansÖkan 773199 (patent 59410) Tämä keksintö kohdistuu uuteen välituotteeseen, jota käytetään 6-/D(-)-a-aminofenyyliasetamido7penisillaanihapon fta-lidiesterin, jolla on kaava (I) fVr-CO-*-CH-c/SXC/CH3 I I I I^ch3

NH„ CO - N - CH - CO - O - CH

OQ

II

(i) o ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi.

Uudella välituotteella on kaava 2 661 87 /τ\ ^8^ I | |^CH3

CO - N - CH - CO - O - C

II

o jossa X on atsidoryhmä tai enamiiniryhmä, jolla on kaava R1 2 ^-C\ R f (III) r3-c h V" 1 2 3 jossa R on alempi alkyyliryhmä, R on vetyatomi ja R on alempi alkoksiryhmä.

6-/D(-)-α-aminofenyyliasetamido/penisillaanihappo on paljon käytetty laajavaikutteinen antibiootti. Suun kautta otettuna se kuitenkin absorboituu epätäydellisesti vereen. Jotkut lääketieteen harjoittajat uskovat, että tämä on haitaksi ja sen vuoksi on muutamia yrityksiä tehty sellaisten 6-/D(-)-a-aminofenyyliasetamido^enisillaanihappojohdannaisien löytämiseksi, jotka antaisivat korkeampia kantapenisilliinin väkevyyksiä veressä suun kautta oton jälkeen kuin mitä on aikaansaatavissa kantapenisilliinillä itsessään.

Tämän keksinnön tarkoituksena on aikaansaada välituote sellaisen uuden 6-/D(-)-a-aminofenyyliasetamido7penisillaani-hapon esterin valmistamiseksi, joka hydrolysoituu vasta veressä ja antaa korkeampia kantapenisilliinin veriheravä-kevyyksiä suun kautta annettaessa kuin edellä mainitut tunnetut yhdisteet.

3 66187

Kaavan (I) mukaisen yhdisteen suosittu happoadditiosuola on vetykloridi, mutta myös muiden epäorgaanisten tai orgaanisten happojen suoloja voidaan käyttää, erityisesti sellaisia happoja, joita on käytetty suolojen muodostamiseksi itse 6-/5(-)-a-aminofenyyliasetamido7penisillaanihapon kanssa. Kaavan I mukainen yhdiste muodostaa lisäksi suoloja muiden penisillaanihappojen, esim. 3-(2'-kloori-6'-fluorifenyyli)- 5- metyyli-4-isoksatsolyylipenisilliinin kanssa.

Happoadditiosuolan muodossa oleva kaavan (I) mukainen yhdiste voidaan muuttaa vastaavaksi vapaaksi aminoyhdisteeksi yksinkertaisella neutraloinnilla.

Keksinnön mukainen välituote voidaan muuttaa kaavan (I) mukaiseksi esteriksi, riippuen ryhmän X luonteesta, seuraavil-la tavoilla.

Atsidoryhmä saatetaan reagoimaan NH2~ryhmäksi joko katalyyttisellä hydrauksella tai elektrolyyttisellä pelkistyksellä.

Kaavan (III) mukainen enamiiniryhmä tai sen tautomeerinen modifikaatio saatetaan reagoimaan N^-ryhmäksi lievällä hap-pohydrolyysillä.

Keksinnön mukainen välituote voidaan valmistaa saattamalla 6- aminopenisillaanihappoftalidiesteri tai sen silvylijohdannainen reagoimaan sellaisen yhdisteen (D)-isomeerin reaktiivisen N-asyloivan johdannaisen kanssa, jolla on kaava (II) CH-COOH (II)

X

jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä, jolloin silyyliryhmä poistetaan sen ollessa läsnä hydrolyysillä tai alkoholyy-sillä, tai saattamalla yhdiste, jolla on kaava (V) 4 66187 /T\ ^-Cli3 (' x>— CH - CO - NH - CH — CH C (V) w I III ch3

CO — N - CH-COOA

jossa kaavassa A tarkoittaa vetyä, suolan muodostavaa ionia tai orgaanista asyyliryhmää ja X tarkoittaa samaa kuin edellä, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (VI)

B H

"'c ^ <cj0

II

o jossa B tarkoittaa hydroksiryhmää, alkyylisulfonyylioksi-ryhmää, aryylisulfonyylioksiryhmää tai halogeeniatomia.

6-aminopenisillaanihapon ftalidiesterin silyylijohdannaisella tarkoitetaan 6-aminopenisillaaniftalidiesterin ja sellaisen silylointiaineen, kuten halogeenitrialkyylisilaanin, dihalo-geenidialkyylisilaanin, halogeenitrialkyylisilaanin, dihalo-geenidialkoksisilaanin tai vastaavan aryyli- tai aralkyyli-silaanin ja sellaisten yhdisteiden kuin heksametyylidisil-atsaanin välisen reaktion tuotetta. Yleensä suositaan halo-geenitrialkyylisilaaneja, erityisesti trimetyylikloorisilaa-nia. 6-aminopenisillaanihappoftalidiesterin silyloidut johdannaiset ovat erittäin herkkiä kosteudelle ja hydroksyyli-sille yhdisteille ja yhdisteen (II) reaktiivisen johdannaisen kanssa tapahtuneen reaktion jälkeen voidaan asyloidun välituoteyhdisteen silyyliryhmä poistaa hydrolyysilla tai alkoholyysillä.

Yllä mainitussa menetelmässä käytetään hapon (II) reaktiivista N-asyloivaa johdannaista.o-substituentin X kemiallinen luonne vaikuttaa tietenkin reaktiivisen johdannaisen valintaan. Näin ollen, kun X on happostabiili atsidoryhmä, on usein tarkoituksen- 5 66187 mukaista saattaa happo (II) reagoimaan happohalogenidiksi, esim. käsittelemällä sitä tionyylikloridilla tai fosforipenta-kloridillä happokloridin aikaansaamiseksi.

Tällaisia reagensseja on kuitenkin vältettävä, kun X on tyypin (III) happolabiili ryhmä. Sellaisissa tapauksissa on usein tarkoituksenmukaista käyttää seka-anhydridiä. Tähän tarkoitukseen erityisen sopivia seka-anhydridejä ovat alkok-simuurahaishappoanhydridit, jotka edullisesti valmistetaan käsittelemällä hapon (II) alkalimetalli- tai tertiääristä amiinisuolaa sopivalla alkyyliklooriformiaatilla vedettömässä väliaineessa huoneen lämpötilassa tai sen alapuolella.

Muita hapon (II) reaktiivisia N-asyloivia johdannaisia on karbodi-imidin tai karbonyylidi-imidatsolin in situ tapahtuvassa reaktiossa muodostuva reaktiivinen välituote.

Kaavan (V) mukainen yhdiste saatetaan edullisesti reagoimaan natrium- tai kaliumsuolan muodossa yhdisteen (VI) kanssa, jossa B on halogeeniatomi, erityisesti bromi tai kloori.

Siinä tapauksessa, että ryhmä A reagenssissa (V) on vety tai suolan muodostava ioni ja ryhmä B reagenssissa (VI) on hydr-oksiryhmä, on huomattava, että hydroksiyhdiste (VI) itse asiassa on tasapainotilassa seuraavasti:

HO . / H

<£> ^ '")0 | H02C 0 (VI) (VIII) ja itse asiassa voi olla niin, että isomeeri (VIII) reagoi. Tässä tapauksessa käytetään kuitenkin hydroksiyhdisteen (VI) sijasta edullisesti alkyylisulfonyyliesteriä tai aryylisul-fonyyliesteriä, koska tämä antaa tasaisemman reaktion. Emäksen läsnäolo on tavallisesti tarpeen tässä reaktiossa korkeiden saantojen aikaansaamiseksi.

6 66187

Siinä tapauksessa, että ryhmä A reagenssissa (V) on orgaaninen asyyliryhmä, on yhdiste (V) yksinkertaisesti seka-anhyd-ridi asyyliryhmän ollessa jokin useasta alifaattisesta tai aromaattisesta asyyliryhmästä, mutta yleensä alkoksikarbon-yyliryhmät (esim. C2H^0C0-ryhmä) ovat tyydyttäviä.

Keksinnön mukaisella välituotteella valmistettu 6-/D(-)-a-aminofenyy1iasetamido/penisillaanihappoftalidiesteri absorboituu hyvin ihmiselle ja eläimille suun kautta annettuna. Veriheraan saadaan korkeita kanta-6-/D(-)-a-aminofenyyliaset-amido/penisillaanihapon pitoisuuksia. Kaavan (I) mukaisen esterin edulliset hydrolyysiominaisuudet ilmenevät kanta-hakemuksesta 1597/72 (patentti n:o 58642).

Keksintöä selostetaan alla lähemmin esimerkkien avulla:

Esimerkki 1

Ftalidi-6-^D(-)-a-aminofenyyliasetamido7-penisillanaatti-vetykloridi CV |H ' C0 - NHtYS Y ch3 + Br>Y^

CH - C/1KH N

3 il ; / c\c^° (I) 0-Me // %—CH - CO - NH-Y 'ΎΥ 3 \=-l I I ch3 P» 2'5.,> /N\ i-N -1 CH, - C H „ ' rn n ch li i * o H - cxc^o (II) I 0 0-Me ψ 66187 7 0-cx - » - «»-C Ych3 NH^.HCl J-N _l

^ 0' N

CO.O.CH

\p> 0 N-(l-metoksikarbonyylipropen-2-yyli)-a-aminofenyyliasetamido-penisillaanihapon I kaliumsuolan (25,18 g, 0,05 M) ja 3-bromiftalidin (10,65 g, 0,05 M) hienoa suspensiota saatettiin reagoimaan asetoni/etyyliasetaatin 1:2-seoksessa (1500 ml) 24 tunnin ajan. Suodatuksen jälkeen pestiin orgaaninen kerros 2 kertaa 250 ml:n suuruisilla annoksilla 1-n natriumbikarbonaattia ja suolaliuosta, kuivattiin vedettömällä magnesium-sulfaatilla ja väkevöitiin tyhjössä. Eetteriä lisäämällä kiteytettiin ftalidienamiinisuojattu a-aminofenyyliasetamido-penisillanaatti (II) 85 %:sena saantona.

n.m.r. /"(CD^) 2S07: δ = 7,86 (4H.m. ftalidiaromaatteja) , 6 = 7,60 (lH.s. CO.O.CH), δ = 7,35 (5H.s. aromaatteja), 6 = 5,30 - 5,65 (3H.m. g-laktaameja ja α-protoni), 6= 4,53, (lH.s. C-3-protoni) , δ = 4,50 (lH.s. — H) , δ = 3,56 (3H.s.

O CH3) , δ = 1,78 (3H.s. CH3~^s), δ = 1,50 (6H.m. gemdi-metyyli).

C28H29N3°8S edellYttää: c 59,26, H 5,11, N 7,40, S 5,68.

saatu: C 58,83, H 5,00; IN, 6,89, S 5,34

Biokromatogrammissa yksi täplä R^-arvossa 0,95.

Enamiinisuojattu ryhmä poistettiin tuotteesta (II) liuottamalla 10 g vesipitoiseen asetoniin (250 ml vettä/250 ml asetonia) ja sekoittamalla voimakkaasti tätä liuosta pH-arvossa 2,5 tunnin ajan. Asetoni poistettiin tyhjössä ja esteri (III), joka suolattiin vesifaasista tahdasmaisena keltaisena hartsina, liuotettiin etyyliasetaattiin (200 ml) ja pestiin kaksi kertaa 200 ml:n suuruisilla annoksilla 1-n natriumbikarbonaattia ja suolaliuosta sekä kuivattiin vedet- 8 66187 tömällä magnesiumsulfaatilla. Lisäämällä varovasti kuivaa esteriä (noin 50 ml) kuivaan etyyliasetaattikerrokseen saatiin ampisilliiniftalidiesteri vetykloridisuolan muodossa hienona valkoisena amorfisena kiintoaineena 80 %:sena saantona.

n.m.r. /7cd^)2S°/D20^: δ = 7,88 (4H.m. ftalidiaromaatteja), δ = 7,60 (lH.s. CO.O CH-), 6 = 7,48 (5/6H.m. aromaattinen), 6m = 5,50 (2H.m. β-laktaameja), δ = 5,16 (lH.s. α-protoni), 6 = 4,54 (lH.s. C^-protoni), δ = 1,45 (6H.d. gem-dimetyylejä).

Puhtaus varmistettiin hydroksyyliamiinikokeella = 110,3 %. Biokromatogrammissa yksi täplä R^-arvossa 0,85.

C24H24N3°6SC1 Venyttää: C 55,65, 1H, 4,67, N 8,11, S 6,19 saatu : C 54,60, H 4,70, N 7,92, S 6,40

Esimerkki 2

Ampisilliiniftalidiesteri (I) kytkemällä ftalidi-6-aminopeni-sillanaatti enamiinisuojatun a-aminofenyylietikkahappo-seka-anhydridin kanssa (D) /ΓΛ <D> y—CH - C02Na ^__y-CH - CO.O.COOC2H5 /N\ -* /N\

CH0-C H CH -C H

3 li : 3 il i CH 0 CH 0 \c^ \c^ I i OCH- OCH3 \ \6-APA-ftalidi

^ V-CHCONH —j-S "Y

^ PH 2,5 W {, J__J_[ (I) <- / \ vco o “’f T ί'Υ'ϋ \c/ 7 0 OCH3 9 661 87

Ftalidi-6-aminopenisillanaatti-p-tolueenisulfonaattia (10,4 g) suspendoitiin etyyliasetaattiin (60 ml) ja sekoitettiin voimakkaasti 1-n natriumbikarbonaatin kanssa (135 ml) 20 min ympäristön lämpötilassa. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellä (100 ml), jossa oli 2 % natriumbikarbonaattia (5 ml) ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin sekä pidettiin -15°C:ssa.

Natrium-D(-)-N-(l-metoksikarbonyylipropen-2-yyli)-a-amino-fenyyliasetaatin seka-anhydridiä (5,4 g) etyyliasetaatissa (30 ml) valmistettiin lisäämällä etyylikloroformiaattia (2 ml) ja pyridiiniä (2 tippaa) -15°C:ssa ja sekoittamalla reaktioseosta 10 min lämpötilassa välillä -15 ja -20°C.

Tähän seka-anhydridiliuokseen lisättiin ftalidi-6-amino-penisillanaatin etyyliasetaattiliuosta ja seosta sekoitettiin -15°C:ssa 15 min ja sen jälkeen vielä 45 min ilman lisäjäähdytystä.

n.m.r. /(CD^^SO?: <5 = 7,86 (4H.m. ftalidiaromaatteja) , δ = 7,60 (lH.s. CO.O.CH), δ = 7,35 (5H.s. aromaatteja), δ = 5,30-5,65 (3H.m. β-laktaameja ja α-protoni), δ = 4,53 (lH.s. C-3-protoni) , δ = 4,50 (lH.s.^_H), δ = 3,56 (3H.s.

O CH3), δ = 1,78 (3H.s. CH3—^), δ = 1,50 (6H.m. gem-dimetyyli CH^) C28H29N3°8S tarvittu: c 59,26, H 5,11, N 7,40, S 5,68 saatu : C 58,83, H 5,00; IN N 6,89, S 5,34.

Yksi ainoa täplä biokromatogrammissa R^-arvossa 0,95.

Vettä (75 ml) lisättiin, sitten 2-n suolahappoa (10 ml) ja reaktioseosta sekoitettiin voimakkaasti 25 min. Petrolieet-teriä, kp. 60-80°C (250 ml) lisättiin hitaasti ja sekoittaen. Vesikerros erotettiin ja kyllästettiin natriumkloridillä ja erottuva öljy uutettiin etyyliasetaattiin (2 x 100 ml) ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla.

Suodatuksen jälkeen väkevöitiin liuos tyhjössä noin neljännekseen tilavuudestaan, kuivaa eetteriä (noin 250 ml) li- 10 661 87 sättiin hitaasti ja valkoisena amorfisena vetykloridisuolana saostuva ampisilliiniftalidi (4,0 g, 40 %) otettiin talteen ja pestiin hyvin eetterillä. Hydroksyyliamiinikoe = 76,1 %, jodometrinen koe = 77,5 %, klooripitoisuus = 7,07%(teoreettisesti = 6,85 %).

Esimerkki 3

Atsidosilliinin ftalidiesteri

Suspensioon, jossa oli atsidosilliinin kaliumsuola (6,64 g) 30 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisättiin huoneen lämpötilassa 3,10 g 3-bromiftalidia liuoksena 10 mlrssa dimetyyliformamidia. Suspensiota sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen saatiin kirkas liuos. Tämä kaadettiin jääveteen, hapotettiin ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin natriumbikarbonaatilla, suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja tislattiin, jolloin saatiin keltainen hartsi, 7,3 g, saanto 96 %. Analyyttisesti puhdas näyte saatiin valkoisena tahdasmaisena hartsina kromatografoimalla piigeelillä ja identifioitiin seuraavien ominaisuuksien perusteella /_ D_7~ot-atsidobentsyylipenisilliinin ftalidieste-riksi. Hydroksyyliamiinikoe 105,1 %.

Infrapuna (laimentamaton v max = 3280 (NH) cm ^ = 2120 (N3) = 1775 (3-CO) = 1725 (esteri) " = 1680 (amidi) = 1595 (aromaattinen) " n.m.r. (CDCl^) δ = 1,61 (6H. gem-dimetyyli) δ = 4,52 (2 yksinkertaisia viivoja, C^-H) 6 = 5,11 (yksinkertainen viiva, C2H) δ = 5,56 (hajanainen kvartetti, C^, C^-protoneja) J = 4 cps.

δ = 2,1-2,6 (9 aromaattisia protoneja, ftalidi C3-H)

Claims (2)

66187 11 Patenttivaatimus Välituote 6-/D-(-)-a-aminofenyyliasetamidg7penisillaanihapon ftalidiesterin ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien happo-additiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että sillä on kaava <^ch-coN„-ch-ch^c-CH3

1 III ^ch3 CO - N - CH - CO - O - C ^ co II o jossa X on atsidoryhmä tai enamiiniryhmä, jolla on kaava R1

2 R-C N- I I (III) R-C H ^0' 1 2 3 jossa R on alempi alkyyliryhmä, R on vetyatomi ja R on alempi alkoksiryhmä. Mellanprodukt för framställning av ftalidestern av 6-/D-(-)-ot-amino-fenylacetamido7penicillansyra och farmaceutiskt acceptabla syraadditionssalter därav, kännetecknad därav, att den har formeln ^s\^ch3 r NV CH-CONH - CH - CH C W X |l I ^CH3 ^ H CO - N - CH - CO - 0 - C _ CO II o väri X är en azidogrupp eller en enamingrupp med formeln