FI62535B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verksamma racematisk eller optiskt aktiv 2-(furylmetyl)-2'-hydroxi-alfa-5,9-dialkyl-6,7-benzomorfan och dess syraadditionssalt - Google Patents

Description

ΓΒ1 m.KUULUTUSJULKAISU

τΕΒΓα t11) UTLÄGGN I NGSSKRI FT 6 2 5 3 5 ¢9¾N» C Patentti .viyunnetty 10 Cl 1933 (45) Patent ::.0.11 e lat ^ (51) K».ik?/int.ci.3 C 07 D 405/06 SUOM I — FI N LAN D (21) Pw™ttlh*k.mu«-P««nt»niekrtn| 1689/72 (22) Hakimispilvl — AnaBknlnpdig 13·06.72 (23) AlkupUvt — GltelghMtdaf 13.06.72 (41) Tuiki* JulklMktl — Bllvlt off*ntll| ll*. 12.73 fmtmtti. j. rckiaterihalHtus Nihttv»k.le«on |. kuuL|ulk*.m p.m.- nitwit· och r*giaterstyrels«n Antökan utlifd och utl.«krtft«n pubikend 30.09.82 (32)(33)(31) Pyyd*«y ·βιοΙΙι·υ*—Suglrd prlortttt (71) C.H. Boehringer Sohn, Ingelheim/Rhein, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken lyskland(DE) (72) Herbert Merz, Ingelheim, Adolf Langbein, Ingelheim, Helmut Wick, Ingelheim, Klaus Stockhaus, Ingelheim, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken lyskland(DE) (74) Leitzinger Oy (5M Menetelmä valmistaa terapeuttisesti vaikuttavaa rasemaattista tai optisesti aktiivista 2-(furyylimetyyli)-2 '-hydroksi-<%-5,9-dialkyyli--6,7-bentsomorfaania ja sen happoadditiosuolaa - Förfarande för fram-ställning av terapeutiskt verksamma racematisk eller optiskt aktiv 2-(furylmetyl)-2'-hydroxi-Q5-5,9_dialkyl-6,7-benzomorfan och dess syraadditionssalt (6l) Lisäys patenttiin 57758 - Tillägg till patent 57758

Suomalaisessa patenttijulkaisussa 57 75R esitetään menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien 2-(furyyli-metyyli)-2'-hydroksi-d-5,9-dialkyyli-6,7-bentsomorfäänien sekä niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, joiden yhdisteiden yleinen kaava on I——;N —CH2—f r3 /—\ ° (I)

PV

HO

62535

RjL ja R2 voivat olla samanlaisia tai erilaisia ja tarkoittavat vety-atomia, metyyli- tai etyyliryhmää ja R3 on vetyatomi tai metvyli-ryhmä ja R^ ja R2 ovat cis-asennossa.

Patenttijulkaisussa 57 758 esitettyjen menetelmävaihtoehtojen lisäksi kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa käyttämällä lähtöaineena 6,7-bentsomorfaania myös seuraavien menetelmävaihtoehtojen mukaan:

Menetelmävaihtoehdossa a) saatetaan kaavan II mukainen 6,7-bentsomorfaani

--—N - H

^ 2 (II)

HO

reagoimaan kaavan lii mukaisen ammoniumsuolan kanssa [(H3C) 3N - CH2-^5-"Γ] X' (III) joissa kaavoissa R^, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä ja X-tarkoittaa epäorgaanisen tai orgaanisen hapon anionia.

Reaktio suoritetaan sopivimmin inertissä liuottimessa, esimerkiksi dimetyyliformamidissa ja korotetussa lämpötilassa, suunnilleen huoneen lämpötilan ja lämpötilan 250°C välissä ja sopivimmin lämpötila-alueella 100°C - 200°C. Kvartääristä ammoniumsuolaa (tai myös käyttökelpoista kvartääristä ammoniumemästä) lisätään laskettu määrä tai ylimäärä, sopivimmin jopa 3 moolia yhtä moolia kohti kaavan II mukaista bentsomorfaania. Reaktioseoksen jatkokäsittely ja eristä- 3 62535 minen sekä reaktiotuotteen puhdistaminen tapahtuu tavanomaisin menetelmin.

Menetelmävaihtoehdossa b) käsitellään kaavan IV mukaista 6,7-bentso-morfaanin kvartäärisuolaa vahvalla alkalilla I4 I (+) ._.

--N —CH2 [f- Jf— R3 x- (iv)

HO

jossa R^, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R4 fenetyyli-tai naftyylietyyliryhmää ja X“ tarkoittaa halogenidi- tai sulfo-naattianionia

Kaavan IV mukaisen kvartäärisen suolan muuttaminen kaavan I mukaiseksi tertiääriseksi amiiniksi tapahtuu Hofmann-poistoreaktiolla, jolloin kaavan IV mukaista kvartääristä ammoniumsuolaa käsitellään vahvalla alkalilla. Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisemmin liuottimen läsnäollessa ja korotetussa lämpötilassa. Väli- ja lopputuotteen eristäminen tapahtuu tavanomaisilla menetelmillä.

Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä.

62535 4

Esimerkki 1 2-(furfuryyli)-2 * -hydroksi-«-5,9- dimetyyli-6,7-bentsomorfaani-metaa-nisulfonaatti 2,17 g (0,01 moolia) 2'-hydroksi-«-5,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaania kuumennetaan 5 ml:ssa dimetyyliformamidia 8,0 g:n (0,03 moolia) kanssa furfuryylitrimetyyliaramoniumjodidia 1,5 tuntia sekoittamalla öl-jyhauteessa lämpötilassa 150°C. Tämän jälkeen tislataan dimetyyli-formamidi pois tyhjössä ja jäännöstä ravistetaan 50 ml:n kanssa kloroformia ja 25 ml:n kanssa 2-normaalista ammoniakkia. Kloroformi-faasi erotetaan pois, pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Jäännös liuotetaan noin 10ml:aan absoluuttista etanolia ja jäännös tehdään happameksi metaanisulfo-nihapolla, minkä jälkeen siihen lisätään absoluuttista eetteriä, kunnes seos alkaa samentua. Metaanisulfonaatti kiteytyy, joka jätetään kiteytymisen päätyttyä yön yli jäähdytyskaappiin, minkä jälkeen kiteet poistetaan imusuodattamalla ja pestään ensin etanolin ja eetterin suhteessa 1:1 tehdyllä seoksella ja tämän jälkeen eetterillä, minkä jälkeen ne kuivataan lämpötilassa 80°C. Saanto 1,5 g eli 39 % teoreettisesta määrästä. Sulamispiste 158 - 162°C, etanolin ja eetterin seoksesta suoritetun uudelleen kiteytyksen jälkeen 163 - 165°C.

Esimerkki 2 2-(furfuryyli)-2'-hydroksi-«-5,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaani-metaa-nisulfonaatti a) 2-(2-a-naftyyli-etyyli)-2-furfuryyli-21-hydroksi-oc-S^-dimetyyli-bentsomorfaanium-kloridi 1,86 g (5,0 millimoolia) 2-(2a-naftyyli-etyyli)-2,-hydroksi-o<-5,9-di-metyyli-6,7-bentsomorfaania suspentoidaan 30 ml:aan absoluuttista asetonia, joukkoon lisätään 0,64 g (5,5 millimoolia) furfuryyliklo-ridia ja reaktioseosta keitetään 3 päivää pystyjäähdyttimen alla.

Tämän jälkeen jäähdytetään seos, syntynyt kvartäärinen suola poistetaan imusuodattamalla, pestään asetonilla ja kuivataan lämpötilassa 80°C. Saanto 0,4 g eli 16,4 % teoreettisesta määrästä, sulamispiste 20 8°C.

5 62535 b) 2- (f ur f uryyli) - 2' -hydroksi-oc-5, 9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaani-metaanisulfonaatti 0,35 g (0,715 millimoolia) kohdassa a) saatua kvartäärisuolaa keitetään pystyjäähdyttimen alla 10 ml:n kanssa 2-normaalista NaOH 2 tuntia. Tämän jälkeen seos jäähdytetään, siihen lisätään 2 g NH^ri ja se uutetaan kolme kertaa 25 ml:11a eetteriä. Yhdistettyjä eetterifaaseja ravistetaan kolme kertaa 1-normaalisen HCl kanssa, jota joka kerralla käytetään 10 ml. Happamet uutokset yhdistetään, pestään eetterillä ja lisätään ylimäärin ammoniakkia. Vapautunut emäs eristetään uuttamalla kolme kertaa kloroformilla. Kloroformiuuttokset yhdistetään, pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös liuotetaan pieneen määrään etanolia, liuos tehdään happameksi metaanisulfonihapolla ja siihen lisätään eetteriä, kunnes seos samenee. Tällöin kiteytyy metaanisulfonaattisuolaa, joka poistetaan imusuodattamalla, pestään ensin etanolin ja eetterin seoksella ja sen jälkeen eetterillä sekä kuivataan lämpötilassa R0°C.

Saanto 0,90 g eli 32 % teoreettisesta määrästä, sp. 163 - 164°C ja uudelleenkiteytyksen jälkeen 163 - 165°C.

Esimerkki 3 2- (3-f uryylimetyyli)-2,-hydroksi-o<-5,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaani-ni metaanisulfonaatti_ a) 2- (2-f enyvlietyyli)-2- (3-furyylimetyyli)-2'-hydroksi-o<-5,q-dimetyyll-6,7-bentsomorfanium-kloridi_ 1,6 g (5,0 millimoolia) 2-(2-fenyylietyyli)-2'-hydroksi-o<-5,9-dime-tyyli-6,7-bentsomorfaania keitetään 70 tuntia pystyjäähdyttimen alla 0,64 g:n (5,5 millimoolia) kanssa 3-kloorimetyylifuraania 30 ml:ssa nitrometaania. Nitrometaani poistetaan tislaamalla tyhjössä ja jäännöstä digeroidaan 30 ml:n kanssa asetonia. Tällöin kiteytyy kvartäärisuola, joka poistetaan imusuodattamalla, pestään asetonilla ja kuivataan lämpötilassa R0°C. Saanto 0,7 g eli 32 % teoreettisesta määrästä, sp. 165 - 166°C.

6 62535 b) 2-(3-furyylimetyyli)-2 '-hydroksi-^H5,9-dimetyyli-6,7-bentsomorfaa-ni-metaanisuifonaatti 0,7 g (1,6 millimoolia) kvartäärisuolaa keitetään samalla tavoin kuin esimerkissä 2 20 ml:n kanssa 3-normaalista NaOH 2 tuntia pysty jäähdy tt imen alla. Reaktioseos tehdään jäähdyttämisen jälkeen happameksi 2-normaalisella HC1 ja tämän jälkeen tehdään se ammonia-kaaliseksi väkevällä NHg. Reaktioseosta uutetaan kolme kertaa kloroformilla, yhdistetyt kloroformiuutokset pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Jäännös liuotetaan 10 ml:aan kloroformia ja liuos kromatografoidaan käyttämällä pylvästä, jossa on 10 g aluminiumoksidia (aktiivisuus III, neutraali). Ensin eluoidaan kloroformilla ja sen jälkeen kloroformilla, johon on lisätty 1 % metanolia. Eluaatin jakeet joissa on puhdasta ainetta, yhdistetään ja haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Jäännös kiteytetään samoin kuin esimerkissä 2 metaanisul-fonaattina. Saanto 0,35 g eli 73,5 % teoreettisesta määrästä, sulamispiste 199 - 200°C, joka pysyy muuttumattomana etanolin ja eetterisen seoksesta suoritetun uudelleen kiteytyksen jälkeen.

Claims (1)

1. 62535 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa terapeuttisesti vaikuttavaa rasemaattista tai optisesti aktiivista 2- (f uryy lime tyyli) - 2' -hydroksi-a-5 f 9-dialkyyli- 6,7-bentsomorfaania joiden yleinen kaava on -CH2-0-R3 ^ * HO R1 3a r2 vo*vat olla samanlaisia tai erilaisia ja tarkoittavat vety-atomia, metyyli- tai etyyliryhmää ja R3 on vetyatomi tai metyyli-ryhmä ja R-^ ja R2 ovat cis-asennossa, tunnettu siitä, että a) saatetaan kaavan II mukainen 6,7-bentsomorfaani -~N - H // {_Y ” R2 \ /- \ (II) HO 1 reagoimaan kaavan III mukaisen ammoniumsuolan kanssa [(H3O3N - CH2^^-R3j] x- (III, joissa kaavoissa R1# R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä ja X" tarkoittaa epäorgaanisen tai orgaanisen hapon anionia, tai 62535 b) käsitellään kaavan IV mukaista f,7-bentsomorfaanin kvartääri-suolaa vahvalla alkalilla i4 Im ._. I-N —CH2-Fj~ R3 x- (IV) / ‘-o-’ x HO/ jossa R^, R? ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R4 fenetvyli-tai naftyylietyyliryhmää ja X" tarkoittaa haloqenidi- tai sulfo-naattianionia ja mahdollisesti kaavan I mukainen yhdiste muunnetaan niiden fysiologisesti sopivaksi happoadditiosuolaksi. 62535 Förfarande för framställninq av terapeutiskt verkande racematisk eller optiskt aktiv 2-(furylmetyl)-2,-hydroxi-oi-5/9-dialkyl-6,7-benzomorfan med den allmänna formeln I——;» -c»2—jK j)—K3 f--0 (I) HO där och R2 kan vara lika eller olika och avser en väteatom, en metyl-eller etylgrupp coh R3 Mr en väteatom eller en metylgrupp, och R^ och r2 Mr i cis-ställning, kännetecknat därav, att a) en 6,7-benzomorfan med formeln II —:n - H // Vk 2 \ (II) HO 1 omsätts med ett ammoniumsalt med formel III [<H3C,^CH2-^Rg X- (iir) i vilka formler R1# R2 och R3 avser det samma som ovan och X** avser en oorganisk eller organisk syras anjon, eller