FI62304C - Foerfarande foer framstaellning av ataraktiska trans-1,3,4,4a 5,9b-heksahydro-5-fenyl-2h-pyrido(4,3-b)indol-2-alkansyror -alkansyraestrar -alkanonitriler och -alkanoner - Google Patents

Description

•jMfr, KUULUTUSJULKAISU

JBÖä ^ (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT 62 304

Pg teii ^ Cl Hiyoi,;, t, ·. -0 i v-jS

Patent rcc^Jolat ' (51) K».ft?/int.a.3 C 07 D 471/04· SUOMI—FINLAND (21) FiMnttlhukumu· — PMuntmBknlng 771088 (22) HtkemhpIWi—AineknlBfid·* 06.0U.77 ' * (23) Alkupthrt—G1KI|h«ttd*( 06.0U.77 (41) Tullut lulklMM — Bllvlt offuntflg 09.10.77 —'^ <* (44) ΝΙΜΜωρηοιΙ » k«.LMkU~n pm.-

Patent- och regitterftyrelMn ' ' AntMan utltgd oeh utl.tkr(ftun pubtteurud 31.08.82 (32)(33)(31) Pyydetty ttuolkuu* —Begird priorittt 08. OU.76 USA(US) 675II2 (71) Endo Laboratories, Inc., .1000 Stewart Avenue, Garden City, New York 11530, USA(US) (72) Joel Gilbert Berger, Montclair, New Jersey, USA(US) (7U) Oy Kolster Ab (5U) Menetelmä trankvilloivien trans-1,3,U,Ua,5»9b-heksahydro-5-fenyyli-2H--pyrido/U ,3~b7in(ioli-2-alkaanihappojen, -alkaanihappoestereiden, -alka-nonitriilien ja -alkanonien valmistamiseksi - Förfarande för framställ-ning av ataraktiska trans-l,3,U,Ua,5,9b-heksahydro~5~fenyl-2H-pyrido-/U ,3-b7indol-2-alkansyror > ~alkansyraestrar, -alkanonitriler och -aika— noner

Keksinnön kohteena on menetelmä trankvilloivien trans-l,3,4,4a,-5,9b-heksahydro-5-fenyyli-2H-pyrido/4,3-b7-2-alkaanihappojen ja -alkaanihappoestereiden, -alkanonitriilien ja -alkanonien valmistamiseksi, joiden kaava on (II) R1 LT Γ j un 0‘ 2 62304 o o ” 3 M 4 o jossa X = -C-R , -C-OR tai -C = N, joissa RJ = H, CH-,, C-H,- tai (C,-C,)- 4 ί J 4 D J b sykloalkyyli ja R = H, CH3 tai C2H5, R = H tai CH3 ja n = 0-9 sillä edellytyksellä, että 0 (1) kun X = -C-R3, R3 H, ja (2) kun R1 = CH3, n = 1, ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi.

US-patenttijulkaisusta 3 991 199 tunnetaan määrättyjä trans-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-lH-pyrido-^3,3-b7indoleja ja niiden farmaseuttisesti sopivia suoloja, joiden kaava on (I) x—--^»-r I * (I)

I Y

_ X

jossa X, Y ja R tarkoittavat vetyä tai määrättyjä orgaanisia radikaaleja. Nämä indolit ovat käyttökelpoisia analgeettisia aineita, sedatiive-jä, voimakkaita trankvillaattoreita, lieviä trankvillaattoreita, lihasrelaksantteja ja/tai verenpainetta alentavia aineita.

Kuitenkaan niillä kaavan I mukaisilla yhdisteillä, joilla R on alkyyli, aralkyyli, (syklo tai polysyklo)alkyyli tai heterosykloalkyyli, ei ole osoitettu olevan trankvilloivaa aktiviteettia, kuten keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä.

Kaavan (I) mukainen "nor"-yhdiste, (jossa X, Y ja R ovat vety-atomeja) on sopiva lähtöaine lähes kaikille käsiteltävänä olevan keksinnön mukaisesti valmistettaville yhdisteille.

Aikakauslehtiartikkelissa Heath-Brown, Chem. Ind. (London), s. 1595-1596 on esitetty 2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-2-metyyli-5-fenyyli-lH-pyrido^ji,S-b^indolihydrokloridi. Hiiliatomeihin 4a ja 9b liittyvät vetyatomit ovat toisiinsa nähden cis-asemassa käytetyistä pelkistys-menetelmästä (natrium/nestemäinen ammoniakki) riippuen.

DE-hakemusjulkaisussa 2 514 084 on kuvattu tetrahydropyridoindole ja ja DE-hakemusjulkaisussa 2 512 109 cls-heksahydropyridoindoleja. Viime mainitun julkaisun mukaisten yhdisteiden cis-konfiguraatio johtuu 62,504 siitä, että kaikki yhdisteet valmistetaan käyttämällä lähtöaineena julkaisussa esitettyä kaavan II mukaista yhdistettä, joka puolestaan valmistetaan lähtemällä tetrahydroprekursorista ja hydraamalla kata-lyyttisesti platinaa katalysaattorina käyttämällä laimean HBF^:n läsnäollessa, joka menetelmä tunnetusti antaa tulokseksi ainoastaan cis-yhdisteitä.

Kaavan II mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia keskushermoston depressiivejä, joilla voimakkaasti trankvilloiva aktiviteetti, tai välituotteita valmistettaessa voimakkaita trankvillaattoreita. Tämä merkitsee, että joskaan määrätyn yhdisteen kahdesta antipodista toinen ei sinänsä ole käyttökelpoinen trankvillaattori, se voi olla käyttökelpoinen valmistettaessa toista antipodia.

Kaavan II mukaisissa edullisissa yhdisteissä 1) 2) 3) 4) X = -C = N X = -C = N 0 0 "4 "4 n = 0-9 n = 1 X = -C-OR X = -C-OR* R1 = H R1 = CH3 n = 0-9 n = 1 R1 = H R1 = CH3 R4 = H, CH3 tai CjHg R4 = H, CH3 tai

Kaavan II mukaisten yhdisteiden synteesi.

Kaavan II mukaisia yhdisteitä valmistetaan yhden tai useamman seuraavan menetelmän avulla.

(a) Kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa n = 1, 0 0 " 3 " 4 _

X = CR, -C-OR , tai -C = N

3 R = H, CH3, C2H3 tai (C3~Cg)-sykloalkyyli, ja R4 = CH3 tai C2H5 Valmistetaan seuraavasti: ccp-r α*'1 ό " 6' (III) (V) 4 62304 joissa kaavoissa R1 ja X merkitsevät samaa kuin edellä.

Edellä kuvattu reaktio on edullisesti toteutettavissa alemmassa alkanolissa, esimerkiksi metanolissa tai etanolissa, esimerkiksi dietyylieetterissä, tetrahydrofuraanissa tai 1,4-dioksaanissa, tai kloroformissa lämpötilassa 20-101°C noin 1-3 päivässä.

(b) Kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa n on 0-9, X on 0 0 " 3 " 4 -C-R , -C-OR tai -C s N, R·* on H, CHg, C2C5 tai (C^-Cg)-sykloalkyyli ja R^ onCH^ tai valmistetaan seuraavasti: π ry ·' rTi— thcvp-ch-x ^ 1H (VI) Ϊ ri o ........o (III) (VII) joissa kaavoissa R^ ja X merkitsevät samaa kuin edellä Y on kloori, bromi tai jodi.

Tämä reaktio suoritetaan edullisesti erittäin polaarisessa, aproottisessa liuottimessa, esimerkiksi Ν,Ν-dimetyyliformamidissa (DMF), Ν,Ν-dimetyyliasetamidissa (DMAC) tai heksametyylifosforitriamidissa (HMPT) lämpötilassa 60-80°C happoakseptorin, esimerkiksi trietyyliamii-nin, jauhetun natriumkarbonaatin, natriumbikarbonaatin, kaliumkarbonaatin tai kaliumbikarbonaatin läsnäollessa.

Kun Y on kloori tai bromi, kaliumjodidin lisääminen reaktio-seokseen edistää reaktiota. Kun n on 1, on edellä oleva menetelmä (a) suositeltava.

Saatu kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa n ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä ja 0 " 4 4 X = -C-OR , Dossa R = CH3 tai C2H5, voidaan haluttaessa saattaa reagoimaan vesipitoisen hapon kanssa sellaisen kaavan (II) mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa n ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä ja 0 X = -C-OR^, R^ = H.

5 62304

Hydrolyysi suoritetaan kuumentamalla pystyjäähdyttäen 15-GO minuuttia mineraalihapon, esimerkiksi 6-^-n klcorivetyhapon vesiliuoksessa ja eristämällä tuote tavalliseen tapaan mineraalihapposuolanaan.

Saatu kaavan (II) mukainen yhdiste voidaan haluttaessa muuttaa happoadditiosuolaksi.

Lähtöaineyhdisteen synteesi.

Kuten edellä on esitetty kaavan (III) mukainen lähtöaineyhdis-te on US-patenttijulkaisun 3 991 199 kohteena. Siinä sen synteesi on kuvattu yksityiskohtaisesti ja se on kaaviollisesti esitettynä seuraava: (5) \ \i-jl^^N-Rs Eila/TK? ό (XII) ζφ' Ϊη JS (XIII) (5) ^ 1 I cicooHy -7-> Φ (XIII) η Ί Θ r I 1 COOR, 'Cl 6 62304

H

-N-COOR^ »4^ 0H©,H,0© H ' ^ tai Hg/Cat (XCT)

(5^71->!-H

Ö o tt

Edellä olevissa kaavoissa ja tässä käytettyinä on sama kuin Rg tai -C-jolloin Rg on fenyyli, kloorifenyyli, metyylifenyyli, metoksifenyvli tai syklopropyyli, Rg on metyyli, etyyli, bentsyyli, kloorilla, metyylillä tai nietoksilla, rengassubstituoitu bentsyyli, tai syklopropyyli-metyyli ja R^ on C-^-C^-alkyyli, vinyyli, bentsyyli, p-metyylibentsyyli, p-metoksibentsyyli tai fenyyli.

Reaktio 5) alkaa 5-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido^4,3-b/-indolista (kaava XII). Kaavan XII lähtöaines valmistetaan Fischerin indolisynteesin avulla, jossa hapolla katalysoiden kondensoidaan 4-piperidoni tai 1-substituoitu 4-piperidoni ja 1,1-difenyylihydratsiini yleisen menetelmän mukaan, joka on esitetty US-patentissa 2 786 059 ja julkaisussa Hörlein, Chem. Ber., 87, 463 (1954), minkä jälkeen substi-tuoimattoman 4-piperidonin tapauksessa alkyloidaan tai asyloidaan tavalliseen tapaan.

Yhdiste 1,1-difenyylihydratsiini on kaupallisesti saatavissa. Tarvittava N-substituoidut 4-piperidonit valmistetaan yksinkertaisesti alkyloimalla 4-piperidoni tai asyloimalla/pelkistämällä 4-piperidonin etyleeniasetaali ja hydrolysoimalla tavalliseen tapaan.

Reaktio 5) eli kaavan XII mukainen tetrahydroprekursorien pelkistys kaavan XIII mukaisiksi heksahydroyhdisteiksi suoritetaan tavallisesti tetrahydrofuraanissa boorihydridin ja tetrahydrofuraanin (BHg/THF) kompleksin 4-5-kertaisella molaarisella ylimäärällä lämpö- 62304 tilassa 0°C:sta tetrahydrofuraanin palautuslämpötilaan. Joissakin tapauksissa korkeampi lämpötila on välttämätön tai toivottava, jolloin tetrahydrofuraaniliuotin laimennetaan tai korvataan korkeammalla kiehuvalla eetterillä kuten dietyleeniglykolin dimetyylieetterillä (diglyme) tai dioksaanilla. Yleensä reaktiolämpötila ei saa ylittää 110°C. Pelkistyksen päätyttyä seos hapotetaan esim. 4-10 molaarisella kloorivety-hapolla, kuumennetaan noin 100°C:een, annetaan jäähtyä ja neutraloidaan lipeällä.

Pelkistämällä BH^/THFzllä ja käsittelemällä hapolla saadaan yhdisteitä, joissa hiiliatomit 4a- ja 9b-asemassa ovat trans-suhteessa. Tämä on todennettu (+)-2,3,4,5,9b-heksahydro-2-metyyli-5-fenyyli-lH-pyrido^4,3-b7indolin metjodidin röntgendiffraktiolla.

Reaktiosarja 6)

Kaavan XV mukaista yhdistettä ei voida suoraa valmistaa pelkistämällä BH^/THFrllä ja käsittelemällä hapolla vastaavaa tetrahydroyh-distettä. Tämä yhdiste on valmistettava kaavan XIII mukaisista yhdisteistä reaktiosarjän 6) mukaan.

Sarjassa 6) kaavan XIII mukaisen yhdisteen annetaan ensin reagoida klooriformaatin ClCOOR^ kanssa. Reaktio voidaan suorittaa lämpötilassa 20-110°C, mieluiten 90-110°C reagoimattomassa orgaanisessa liuottimessa kuten bentseenissä, tolueenissa tai dioksaanissa. Reaktiossa klooriformaatin kanssa aluksi muodostuvaa kvaternääristä ammoniumsuolaa ei eristetä ja reaktio jatkuu kaavan XIV mukaiseksi yhdisteeksi. Tämä yhdiste voidaan eristää, mutta tämä ei ole välttämätöntä. Kaavan XIV mukaisen yhdisteen hydrolyysi kaavan XV mukaiseksi yhdisteeksi voidaan suorittaa C1-C5~alkanolissa. jossa on 0-10 % vettä ja kalium-, natrium-, litium- tai kalsiumhydroksidia lämpötilassa 65-140°C. Vaihtoehtoisesti reaktio voidaan suorittaa mineraalihapon kuten etikka- tai kloorivetyhapon vesiliuoksessa lämpötilassa 20-110°C. Hydraus, joka soveltuu kun R? on bentsyyli tai substituoitu bentsyyli, voidaan suorittaa vetypaineessa 1-3 ilmakehää ja lämpötilassa 30-60°C platina-, palladium- tai Raney-nikkelikatalyytilla.

Kaavan XV mukaisella yhdisteellä on kaksi asymmetriakeskusta johtuen ' :n pelkistyksestä trans-ydhsitettyyn systeemiin. Tämä yhdiste voidaan erottaa oikealle ja vasemmalle kiertäviksi enantiomee-reiksi, jotka toimivat käsiteltävänä olevan keksinnön optisesti aktiivisten yhdisteiden lähtöaineina. Yhdisteen erottamistapa on uusi.

Valmisteet ja käyttö

Kuten edellä on esitetty keksinnön mukaisesti valmistetut 62304 yhdisteet vaikuttavat keskushermoston depressiiveinä ja ne ovat voimakkaasti trankvilloivia, mikä mahdollistaa niiden käytön mielisairauksien, mm. skitsofrenian hoidossa. Mielisairauksiin kuuluvat psykoosit ja neuroosit. Hoitoa vaativat oireet ovat muiden ohella tuskatilat, kiihtymystilat, masennus ja harhanäyt. Psykoosien hoidossa käytettäviä lääkkeitä ovat klooripromatsiini ja vastaavat fenotiatsiinit, halo-peridoli ja vastaavat butyrodenonit, reserpiini ja vastaavat alkaloidit, bentskinimidi, tetrabenatsiini ja muut bentsokinolitsiinit ja klooriprotikseeni.

Kaikilla näillä lääkkeillä on sivuvaikutuksia, jotka rajoittavat niiden käyttökelpoisuutta. Fenotiatsiinit aiheuttavat veren neste-häiriöitä, keltatautia, isoreaktioita, parkinsonismia, liikuntahäiriöi-tä, istumispelkoa. Ne saattavat myös aiheuttaa voimattomuutta, sydämentykytystä, nenän tukkoisuutta, suun kuivumista, ummetusta ja siemensyöksyn estymistä. Butyrofenonit aiheuttavat monia näistä sivuvaikutuksista. Reserpiini ja vastaavat yhdisteet aiheuttavat yleisesti lisä-sivuvaikutuksia. Näitä ovat masennus, sydämen harvalyöntisyys, syljeneritys, punotus, pahoinvointi ja ripuli.

On olemassa todellinen tarve löytää psykoterapeuttisia aineita, jotka ovat tehokkaita ja joilla on vähemmän sivuvaikutuksia kuin nykyisillä lääkkeillä. Tarvitaan lääkkeitä, joiden vaikutukset poikkeavat nykyisin käytetyistä lääkkeistä, koska mikään lääke ei ole täysin tehokas .

Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan antaa hoidettaessa mielenterveyshäiriöitä, erityisesti skitsofreniaa, millä tahansa tavalla, joka saattaa tehoaineyhdisteen kosketukseen lämminverisen eläimen kehon vaikutuskohdan kanssa. Lääkeanto voi tapahtua esimerkiksi parenteraalisesti, so. subkutaanisesti, intravenoosisesti, intramuskulaarisesti tai intraperitoneaalisesti. Vaihtoehtoisesti tai samanaikaisesti lääkeanto voi tapahtua oraalisesti.

Annos riippuu vastaanottajan iästä, terveystilasta ja painosta, sairauden tyypistä ja vaikeusasteesta, muusta mahdollisesta hoidosta, hoitotiheydestä ja halutun tehon luonteesta. Yleensä tehoaineyhdisteen päiväannos on noin 0,01-50 mg/kg kehonpainoa. Tavallisesti halutut tulokset saavutetaan päiväannoksilla 0,02-20, edullisesti 0,1-10 mg/kg yhtenä tai useampana annoksena. Käytettäessä keksinnön mukaisesti valmistettuja tehokkaimpia yhdisteitä, esim. (+)-trans-1,3,4,4a,5,9b-heksahydro-5-fenyyli-2H-pyrido^4,3-b/indoli-2-voihappohydrckloridia, päiväannos on noin 0,01-10, edullisesti 0,05-5 ja edullisimmin 0,1-2 mg/ka. Tällä yhdisteellä tabletin paino on noin 10 ma ia annpfa?n 1-4 9 62304 kertaa päivässä.

Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden teho keskushermoston depressiiveinä osoitettiin kokeilla, jotka suoritettiin valkoisilla naarashiirillä. Näissä kokeissa osoitettiin vireyden väheneminen, riippuluomisuus, jännitysjäykkyys, vatsalihasten jänteyden väheneminen ja nostorefleksin tarttumisrefleksiä selektiivisesti suurempi väheneminen. Kaikki nämä ominaisuudet ovat tyypillisiä voimakkaille trankvillaattoreille (ks. R. A. Turner, "Screening Methods in Pharmacology", Academic Press, New York, 1965).

Kokeiden kuvaus

Valkoisille naarashiirille, joiden paino oli 16-20 g ja joille ei ollut annettu ruokaa 17-24 tuntiin, annettiin suun kautta 4, 12, 36, 108 ja 324 mg/kg tutkittavaa lääkettä ja tarkkailtiin 0,5, 2, 5 ja 24 tuntia lääkeannon jälkeen seuraavia oireita: vireyden väheneminen, riippuluomisuus (laskeuma), jännitysjäykkyys, vatsalihasten jänteys, nostorefleksi ja tarttumisrefleksi.

Vireys

Hiiri asetettiin ruostumattomasta teräsverkosta (8" x 12", 3 silmää/tuuma, silmäkoko 1/4") valmistetulle "kenkälaatikon" kannelle, korkeus 1" ja tarkkailtiin normaalitoimintoja kuten kuonon liikkeitä, pään liikkeitä katseen suuntautuessa selvästi alustaan ja/tai liikkumista verkolla. Normaalihiiri reagoi 2-3 sekunnissa. Näiden toimintojen puuttuminen tai selvä väheneminen viisi sekuntia osoittaa vireyden vähentyneen.

Laskeuma

Hiiri nostetaan hännästä ja asetetaan verkolle pää havainnoitsijaa kohti. Molemminpuolinen silmäluomien sulkeminen 50 %:lla tai useammalla eläimistä kahdeksi sekunniksi verkolle asettamisen jälkeen pidetään laskeumana.

Jännitysjäykkyys

Hiiren etujalat asetetaan ruostumattomasta teräsverkosta valmistetun, 1" korkean "kenkälaatikon" kannen reunalle. Kansi on peitetty teipillä. Kyvyttömyys poistaa molemmat jalat kannen reunalta, viiden sekunnin aikana on merkkejä jännitysjäykkyydestä.

Vatsalihasten jänteys

Havainnoitsija silittää pehmeästi hiiren vatsalihaksistoa peukalolla ja etusormella. Merkitään muistiin velttous (tai harvemmin jännittyneisyys).

Tarttumis- ja nostorefleksi

Hiu'ri heilautetaan hännästään pehmeästi kohti vaakasuoraan 10 62304 teräslankaverkkoa, joka on pingotettu tiukasti 25 cm pöydän yläpuolelle. Kun hiiri on tarttunut etukäpälillään verkkoon sen taka-pää pidetään suoraan verkon alapuolella. Normaalihiiri tarttuu verkkoon etujaloillaan ja nostaa välittömästi takajalkansa verkolle. Kykenemättömyys yhdessä kokeessa kahdesta tarttua etujaloilla verkkoon on merkkinä tarttumisrefleksin vähenemisestä. Kykenemättömyys nostaa takajalat tarttumaan verkkoon vähintään yhdellä takajalalla viiden sekunnin aikana on merkkinä nostorefleksin vähenemisestä.

Tulokset ED^q eli annos, jolla 50 % hiiristä reagoi, laskettiin kullekin parametrille ja tutkitulle yhdisteelle. ED5Q-arvot ilmenevät taulukosta 5 ja niitä on verrattu tunnetun voimakkaan trankvillaattorin klooripromatsiinin vastaaviin arvoihin.

31 62304 I

j i t β ί <U ; OOOOOOOOO OOO j 3 ^j-O-ercA^rO-^-O^i-O C^-O ! r, iCMMOCMOCMOCMOCMC^C*j.^- ί $ γλολγληκλγλκλ^γλ cm E-* A Λ Λ Λ ί !

o I

OOCCOOOOOCOOCMOO

+j O^O-T-^ ΐΛΚ\β Η-ί (Λ N Ö j ω I o KN -=r CM OJ j

,Q r—I ιΗ Γ<Λ fC\ I

* Λ Λ I

! OOO-COCCCOOCOO OLTvO ; p . ............ ! g1 COOt<^f^C^Hr-l^i-OOl^\^-CO !

μ H O CM H CM O V I

i§ H 5? ^ j j| ! & •V» OOOVOOO'-OOHO O MD O |

m c> CO OO-CMCMCMHOr-IO-^-tnCO

:r3 H O CO KN O O <

Ο ^ H H CM CM

3 , 3 3 j I—I \ 3 f0 H g

-¾ 0003-0“ MO OCOO OOO

$ 0«0^CMHHH00-3-^rc\t-

$ -=J- O CM rH O CM V V

/Η ί—I CM v v Λ

0 OOOCCOOOOCNOOOO

^ MO o cc rA O' CM* ΚΛ ο Ο Ο /Λ ΓΛ

• ΓΛ O MD O 2VV

.¾ CM Η ΓΛ fC\ v v >

rtf Ό ί ·γ) fl ί! rQ

a) a) a) a) <u <u a) μ μ μ μ μ μ μ , co w co to co to co »r-ί ·Η Ή ·Η ·ιΗ *f4 *rH 3 Q) τΗ X3 Τ3ΌΌΌ Ό ·γ-Ι μ .3 x; 3 χ; x x: 3 ν-ι to >, >, ^ >,ω . Ό CO OJ •'si’ ** LO »» λ ^ ^ CjO Λ (jj rl OJ rH OJ OJ CO CO OJ £ ^ ‘j2 a] o 3 ο λ| o q q q -d q 2 δ ä I § ί s ί ? ϊ ? Μ .§ I r;j ·5 3 § ΰ 3 ΰ [S ΰ [ί ε3 $ £ a £ Ö f } )

12 62304 I

i i 1 g 00.000000000 oo i p crO-3--^-oooo.=r-=}-oi 0-4- | rCMOCMCMOCAVOOCMCMO o CM j a ΙΛ ΙΛ (Λ ΙΛ ΙΛ W W ΙΛ ΙΛ J W ΓΛ ] ^ /\ ΛΑ Λ Λ Λ j

h-OD-^OOOoo oOOCVJOO I

S f- 4 ^ ο · · · ·*· W CM VO ι—I -4* O CM ιΗ ΟΛ Q CJ ! O fO\ y CJ H CM -4- CM VQ H ; Λ j ! ω c-\Oh-OOVOOOOOOOOO j

>, »·«·»«········ J

,¾ CT\ LA H -4· Ο fA t" -4- O C~- fA O' CM f- £ CM VO w H CM CM H ; •5 ΓΛ j ^ A j * !

•π ot-VOOOOOOOOOVOOO

* *··*♦·········

Js. ffi W 4· O VO C'-f-in CVI VO fA t— ϋ- CM VO H r-i rAH V !

*-> fA I

Λ ! P CVJVOOVO O OOO O O O l·- o o P ,«·····«····»· Ö ^ cm H 4 VO VO 4 CM .4- ovcoco o t>-

W CM fA w H H CM

A

• o-4-Hoomooinvo voco o o £ ,·♦··········· £ Ä w v v i S Λ i » ί t I I ····*··· ## ' λ! M bO Λ Ό ·Η Ο γΗ ,4 Ό q> <Ρ j Ο ρω α»α>α><υα><υ ojcij cua>

I s I ·Η ·3 ·3 .3 .3 .3 ·3 .3 .3 .3 I

.¾ II ssslssssss : 0) Λ Λ (S. ^ f> Λ f\ Λ f, rt f> ft 0% 10 P CNirO fNPCN^-COcMOO^- ,—lj.

oo °^p 13 62304

Yhdisteistä voidaan valmistaa preparaatteja, jotka sisältävät kaavan II mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa ja farmaseuttisesti hyväksyttävää kantajaa. Kantaja voi olla kiinteä tai nestemäinen ja koostumukset voivat olla tabletteina, nestetäytteisinä kapseleina, kuivatäytteisinä kapseleina, vesiliuoksina, vedettöminä liuoksina, peräpuikkoina, siirappeina, suspensioina jne. Koostumukset voivat sisältää sopivia säilöntä-, väri-ja makuaineita. Esimerkkejä tuotteiden valmistuksessa käyttökelpoisista kantajista ovat gelatiinikapselit, sokerit kuten laktoosi ja sakkaroosi, tärkkelykset, dekstraanit, selluloosat kuten metyyliselluloosa sellu-loosa-asetaattiftalaatti, gelatiini, talkki, steariinihapon suolat, kasviöljyt kuten maapähkinäöljy, pellavaöljy, seesamöljy, oliiviöljy, maissiöljy ja kaakaoöljy, nestemäinen vaseliini, polyetyleeniglykoli, glyseriini, sorbitoli, propyleeniglykoli, etanoli, agar, vesi ja isotoninen ruokasuolaliuos.

Preparaattien valmistuksessa käytetään tavanomaisia menetelmiä ja varokeinoja. Parenteraalisesti annettavan preparaatin on oltava steriili joko käyttämällä steriilejä komponentteja ja valmistamalla aseptisissa olosuhteissa tai steriloimalla lopullinen valmiste tavanomaisin menetelmin esimerkiksi autoklaavisoimalla asianmukaisessa lämpötilassa ja paineessa. On ryhdyttävä tavanomaisiin varokeinoihin, jotta tehoaineet ja laimentava säilöntä- tai makuaine sopisivat yhteen tai jotta koostumusten valmistusolosuhteet sopivat yhteen.

Seuraavat esimerkit kuvaavat keksinnön mukaista yhdisteiden valmistusta.

Esimerkki 1 (+) -trans-1,3,4,4a, 5,9b-heksahydro-5-fenyyli-2H-pyrido</4,3-b\J-indoli-2-propionihapon etyyliesterihydrokloridi.

Liuotettiin 5 g (0,020 moolia) kaavan XV mukaista yhdistettä 500 ml:aan etanolia ja käsiteltiin huoneen lämpötilassa 3,3 ml :11a (0,030 moolia) etyyliakrylaattia. Reaktioseosta seisotettiin huoneen lämpötilassa kolme vuorokautta ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jännös liuotettiin kuivaan eetteriin ja muutettiin hydrokloridisuolaksi käsittelemällä ylimäärällä kuivaa kloorivetyä. Sakka eristettiin suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen etanolista, sp. 217°C (hajoaa).

Analyysi

Laskettu: C 68,28 H 7,05 N 7,24 Cl 9,16 %

Saatu: C 68,14 H 7,02 N 7,25 Cl 9,24 %.

Kaavan XV mukainen lähtöaine valmistettiin seuraavasti:

Kvvr.ma liuos, jossa oli 95 a (0,234 moolia) (+)-di-p-toluoyyli- 14 62304 viinihappoa 600 mlrssa etanolia lisättiin kuumaan liuokseen, jossa oli 58,5 g (0,234 moolia) yhdisteen XV rasemaattia 600 ml:ssa etanolia. Sakkaa alkoi muodostua melkein heti. Muodostuneen seoksen annettiin jäähtyä hitaasti ympäristölämpötilassa kaksi tuntia ja sitten kiteinen suola eristettiin suodattamalla.

Suspendoitiin 40,7 g tätä ainesta eetteriin ja tätä ja 10-pro-senttisen natriumhydroksidiliuoksen ylimäärää sekoitettiin voimakkaasti. Kiintoaineet liukenivat, eetterikerros eristettiin, pestiin vedellä, kuivattiin kaliumkarbonaatin päällä ja suodatettiin. Liuotin haihdutettiin ja saatiin öljy, joka liuotettiin pieneen määrään etanolia, jäähdytettiin jäissä ja raaputettiin. Muodostunut kiteinen raseeminen yhdiste eristettiin suodattamalla. Suodos haihdutettiin vakuumissa ja saatiin öljy, joka liuotettiin kuivaan eetteriin, käsiteltiin kloorivetyhapon eetteriliuoksen ylimäärällä ja saatiin valkoinen kiintoaine. Tämä eristettiin suodattamalla, pestiin kuivalla eetterillä, ilmakuivattiin ja saatiin 21,1 g oikealle kiertävää suolaa, ZVt/p5 = +50,8° (c = 1,4, vesi).

Useiden tuntien seisottamisen jälkeen (+)-di-p-toluoyylitart-raattisuolan emäliuoksista saatiin lisää kiintoainetta. Suodattamalla saatiin 47,7 g, joka työstettiin tarkoin samalla tavoin kuin yllä oleva aines ja saatiin 17,9 g vasemmalle kiertävää hydrokloridia, = -49,6° (c = 1,3, vesi).

Esimerkki 2 (+)-trans-1,3,4,4a,5,9b-heksahydro-5-fenyyli-2H-pyrido£4,3-b/-indoli-2-propionitriili.

Liuotettiin 2 g (0,008 moolia) kaavan XV mukaista yhdistettä 150 ml:aan etanolia lievästi lämmittäen. Lisättiin huoneen lämpötilassa 1 ml (0,015 moolia) akrylonitriiliä. Reaktioseosta seisotettiin huoneen lämpötilassa viisi vuorokautta ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Tuote kiteytettiin uudelleen etanolista, sp. 107,7-108,5°C.

Analyysi

Laskettu: C 79,17 H 6,98 N 13,85 %

Saatu: C 79,22 H 6,98 N 13,75 %

Seuraavat yhdisteet voidaan valmistaa samalla tavoin kuin esimerkeissä 1-2.

15 6 2 3 0 4

Taulukko 1 R^

^ T^i,^ICH2>n'CH'X

Ö(H) (n = 1) X Sp. (Suola)

a. -COOCH3 -H

b. -COOCH3 -CH3 204-205°C (haj.) (HC1) c. -C = N « d. -C-CHo -H 196°

Il *3 o e. -C-CH2-CH3 " 96° f· o g. -C-Λ] j

_ I

Esimerkki 3 (+)-trans-1,3,4,4a,5,9b-heksahydro-5-fenyyli-2H-pyrido^,3-b/-indoli-2-voihapon etyyliesterihydrokloridi

Liuotettiin 5 g (0,020 moolia) kaavan XV mukaista yhdistettä 30 ml:aan dimetyyliformamidia ja lisättiin 6,5 ml (0,05 moolia) tri-etyyliamiinia, 5 g (0,030 moolia) kaliumjodidia ja 4,5 g (0,030 moolia) etyyli-4-klooributyraattia. Reaktioseosta kuumennettiin ja pidettiin noin 30 minuuttia noin 65°C:ssa sekoittaen. Jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, seos kaadettiin noin 100 ml:aan vettä ja uutettiin kolmasti noin 250 ml:11a bentseeniä. Orgaanista faasia pestiin vedellä, kuivattiin kaliumkarbonaatin päällä ja suodatettiin. Vesifaasia uutettiin noin 100 ml:11a kloroformia. Orgaanista faasia pestiin vedellä ja kuivattiin kaliumkarbonaatin päällä. Kloroformi- ja bentseeniuute yhdistettiin ja haihdutettiin vakuumissa. Jäännös liuotettiin noin 16 62304 50 ml:aan etanolia ja lisättiin 8 ml väkevää kloorivetyhappoa. Sakka eristettiin suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen etanolista, sp. 247°C (hajoaa).

Analyysi

Laskettu: C 68,89 H 7,30 N 6,99 Cl 8,44 %

Saatu: C 69,13 H 7,03 N 7,02 Cl 8,85 % Käyttäen sopivan substituentin X omaavaa kaavan VI mukaista halogeeniyhdistettä ja kaavan XV mukaista yhdistettä voidaan valmistaa seuraavat yhdisteet kuten esimerkissä 3:

Taulukko 1 Rj.

JL ^CH~) -CH-X

a_2 n \ Ö(IX) = H) n X Sp. (Suola) a. O -C-CH, 219° (haj.) (HCl) n 3 o b. 2 -C-CH-, 248-249,5° o c. 4 -C-CH. 213,5-214,5°

Il ^ o _ d. 1 e. 2 -C = N 256-258°

f. 4 -C = N

g. 0 -COOC2H5 199-199,5° h. 2 -COOC2H5 192-194° ” = +41,9° (£ 1,02, MeOH) i. 2 -COOC2H5 188-191° " = “41,4° (c 0,95, MeOH) j. 3 -COOCH3 k. 4 -COOC2H5 197-198° 1. 9 -COOC2H5 193,5-194,5° m. 3 -C00CoHc 223-224° " 1 2 5 Ϊ

______—___I

62304

Esimerkki 4 (+) -trans-1,3,4,43,5,9b-heksahydro-5-f enyyli-2H-pyrido^/4,3-b/-indoli-2-voihappohydrokloridi.

Suspendoitiin 10,6 g (0,264 moolia) (+)-trans-1,3,4,4a,5,9b-heksahydro-5-fenyyli-2H-pyrido^4,3-b7indoli-2-voihapon etyyliesteri-hydrokloridia (esimerkin 3 yhdiste) 80 ml:aan 6-n kloorivetyhappoa ja kuumennettiin pystyjäähdyttäen 20 minuuttia. Välittömästi jäähtymisen jälkeen saatiin sakka, joka eristettiin suodattamalla ja pestiin pienellä määrällä vettä, jolloin saatiin otsikkoyhdiste, sp. 247°C.

Analyysi -

Laskettu: C 67,63 H 6,77 N 7,51 Cl 9,51 %

Saatu: C 66,75 H 6,71 N 7,70 Cl 9,85 % Käyttäen sopivaa metyyli- tai etyyliesteriä seuraavat happoaddi-tiosuolat voidaan valmistaa esimerkissä 4 kuvatulla tavalla.

Taulukko 3 »! (II) (X = CCOH) .ö n R1 Sp. (Suola) a. O -H 257-258° (haj.) (HC1) b. 1 150-153° " c. " -CH3 205-207° " d. 2 " 273-274° " ZK/q7 = +26,8° (c 1,00, H20) e. 2 273-274° (haj.) Z*7d7 " "25'5° (° 1'00 h2°) f. 3 ” 233-234° " g. 4 " 279° (haj.) h. 9 " 169-171° (haj.)

Claims (2)

18 62304 Patenttivaatimus Menetelmä trankvilloivien trans-1,3,4,4a,5,9b-heksahydro-5-fenyyli-2H-pyrido^3,3-b7indoli-2-alkaanihappojen, -alkaanihappoeste-reiden, -alkanonitriilien ja -alkanonien valmistamiseksi, joiden kaava on (II) R1 H / (=¾ 0 0 jossa X = -C-R3, -C-OR4 tai -C = N, joissa R3 = H, CHj, C2H5 tai (Ca-Cg)-sykloalkyyli ja R4 = H, CH3 tai C2H5, R1 = H tai CH3 ja n = 0-9 sillä edellytyksellä, että 0 (1) kun X = -C-R3, R3 Φ H, ja (2) kun R1 * CH3, n * 1, ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että (a) yhdiste, jonka kaava on H p j| N-H (III) Ö saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava (IV) R1 ch2 * C-X (IV) sellaisen yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (V) 19 62304 OdT1" ö" ----o o 1 " 3 " 4 joissa kaavoissa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja X = -C-R , -C-OR 3 4 tai -C s N, joissa R = H, CH3, C2H5 tai (C^-Cg)-sykloalkyyli ja R = CH^ tai C2H5, tai b) yhdiste, jonka kaava on H JL ^ (III) ....._ Q_ saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on (VI) R1 y-(CH2)n-cH-x 0 0 (vi) " 3 " 4 — jossa Y on kloori, bromi tai jodi, n = 0-9, X = -C-R , -C-OR tai C = N, joissa R = H, CH^, C2H5 tai (C^-Cg)-sykloalkyyli, R4 * CH3 tai C2Hg, ja R^· tarkoittaa samaa kuin edellä, sellaisen yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (VII) H R1 N-( CHg) n~CH-X (VII) _ Ö.. jossa R*, X ja n tarkoittavat samaa kuin välittömästi edellä, ja että saatu kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa n ja R1 tarkoittavat samaa kuin edellä ja V 20 62304 \ 0 X = \'C“OR4, 4 ' jossa R = CHg tai CjH^, saatetaan haluttaessa reagoimaan vesipitoisen hapon kanssa sellaisen kaavan1 (II) mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa n ja R1 tarkoittavat samaa kuii,\ edellä ja o\ X = -C-1'R4, jossa R4 = H, ja että saatu yhdiste haluttaessa muutetaan happoadditio-suolaksi. ^ \ V 2i 62 30 4 Förfarande för framställnlng av ataraktiska trans-1/3,4,4a, 5,-9b-hexahydro-5-fenyl-2H-pyrido^4,3-b7indol-2-alkansyror, -alkansyra-estrar, alkanonitriler och -alkanoner med formeln (II) R1 (CH ) -CH-X OdCi t, _.....6: väri X = -C-R3, -C-OR4 eller -C = N, väri R3 = H, CHg, C2H5 eller (C^-Cg)-cykloalkyl och R4 = H, CH^ eller C2H5, = H eller CH^ och n = 0-9 under förbehäll, att 0 (1) dä X = C-R3, R3 jfc H, och (2) dä R1 = CH3, n = 1, och deras syraadditionssalter, kännetecknat därav, att a) en förening med formeln H (XII) omsättes med en förening med formeln (IV) R1 ch2 = C-x för erhällande av en förening med formeln (V) 62304 22 H 1 I H (V) 0 0 i vilka formler R har ovan angiven betydelse och X = -c-R3, -C-OR4 eller -C = N, vari R3 = H, CH3, CjHg (C^-Cg)-cykloalkyl och R4 = CH3 eller C2Hg, eller b) en förening med formeln (III) .H N-H

1 H (HD 6 omsättes med en förening med formeln R1 i (VI) Y-(CH2)n-CH-X 0 0 " 3 " A väri Y är klor, brom eller jod, n = 0-9, X =, -C-R , -C-OR eller C = N, vari R3 = H, CH3, C2H5 eller (C3-Cg)-cykloalkyl, R4 = CH3 eller C2H5, och R1 har ovan angiven betydelse, för erh&llande av en förening med formeln (VII) H R1 •l H (VII)