FI60218C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara dubbelsalter av s-adenosyl-l-metionin - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara dubbelsalter av s-adenosyl-l-metionin Download PDFInfo
- Publication number
- FI60218C FI60218C FI1954/74A FI195474A FI60218C FI 60218 C FI60218 C FI 60218C FI 1954/74 A FI1954/74 A FI 1954/74A FI 195474 A FI195474 A FI 195474A FI 60218 C FI60218 C FI 60218C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- sam
- solution
- salt
- acid
- methanol
- Prior art date
Links
- MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N S-adenosyl-L-methioninate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C[S+](CC[C@H](N)C([O-])=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N 0.000 title claims description 103
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 5
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 46
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 33
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 26
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- OVFUUSPKWADLNJ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-4-nitro-2-(4-nitrophenyl)-4h-pyrazol-3-one Chemical compound O=C1C([N+]([O-])=O)C(C)=NN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OVFUUSPKWADLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- -1 salt salt Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 21
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 14
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 12
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 10
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 9
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 7
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 6
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 6
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 6
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 6
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 6
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 6
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 6
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 6
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 5
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 5
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 5
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 5
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 4
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 4
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 3
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 102000016397 Methyltransferase Human genes 0.000 description 3
- 108060004795 Methyltransferase Proteins 0.000 description 3
- ZJUKTBDSGOFHSH-WFMPWKQPSA-N S-Adenosylhomocysteine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CSCC[C@H](N)C(O)=O)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 ZJUKTBDSGOFHSH-WFMPWKQPSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 3
- UCTWMZQNUQWSLP-SECBINFHSA-N (S)-adrenaline Chemical compound CNC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical class [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000235646 Cyberlindnera jadinii Species 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 description 2
- 208000008457 Neurologic Manifestations Diseases 0.000 description 2
- NPWOOAHIGDMWDM-UHFFFAOYSA-N OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 Chemical compound OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 NPWOOAHIGDMWDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 208000030713 Parkinson disease and parkinsonism Diseases 0.000 description 2
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical class [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 2
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 2
- 238000005842 biochemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000035 biogenic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N creatine Chemical compound NC(=[NH2+])N(C)CC([O-])=O CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004042 decolorization Methods 0.000 description 2
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- NGKZFDYBISXGGS-UHFFFAOYSA-N epinine Chemical compound CNCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 NGKZFDYBISXGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 description 2
- 150000008131 glucosides Chemical class 0.000 description 2
- BPMFZUMJYQTVII-UHFFFAOYSA-N guanidinoacetic acid Chemical compound NC(=N)NCC(O)=O BPMFZUMJYQTVII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N hexobarbital Chemical compound O=C1N(C)C(=O)NC(=O)C1(C)C1=CCCCC1 UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002456 hexobarbital Drugs 0.000 description 2
- KUBCEEMXQZUPDQ-UHFFFAOYSA-N hordenine Chemical compound CN(C)CCC1=CC=C(O)C=C1 KUBCEEMXQZUPDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012633 leachable Substances 0.000 description 2
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 2
- 230000036244 malformation Effects 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- PETSAYFQSGAEQY-UHFFFAOYSA-N ricinine Chemical compound COC=1C=CN(C)C(=O)C=1C#N PETSAYFQSGAEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004622 sleep time Effects 0.000 description 2
- 230000008454 sleep-wake cycle Effects 0.000 description 2
- 229910021653 sulphate ion Chemical class 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N (22E)-(24xi)-24-methylcholesta-5,22-dien-3beta-ol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)C=CC(C)C(C)C)C1(C)CC2 OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQOCXCFLRBRBCS-UHFFFAOYSA-N (22E)-cholesta-5,7,22-trien-3beta-ol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CCC(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 RQOCXCFLRBRBCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N (R)-carnitine Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MGBKJKDRMRAZKC-UHFFFAOYSA-N 3-aminobenzene-1,2-diol Chemical compound NC1=CC=CC(O)=C1O MGBKJKDRMRAZKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQASAHFPWITLNX-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonic acid;sulfo hydrogen sulfate Chemical compound OS(=O)(=O)OS(O)(=O)=O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 SQASAHFPWITLNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPXFPFYXLHQFQR-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonic acid;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 YPXFPFYXLHQFQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCVGEOXPDFCNHA-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-2,4-dioxo-1,3-oxazolidine-3-carboxamide Chemical compound CC1(C)OC(=O)N(C(N)=O)C1=O QCVGEOXPDFCNHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 7-Dehydrostigmasterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CC(CC)C(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 9H-purine-2,6-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=C2NC=NC2=N1 MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001605 Alcohol poisoning Diseases 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000002381 Brain Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 101100094968 Caenorhabditis elegans sam-10 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000001378 Carbon Tetrachloride Poisoning Diseases 0.000 description 1
- QRYRORQUOLYVBU-VBKZILBWSA-N Carnosic acid Natural products CC([C@@H]1CC2)(C)CCC[C@]1(C(O)=O)C1=C2C=C(C(C)C)C(O)=C1O QRYRORQUOLYVBU-VBKZILBWSA-N 0.000 description 1
- 108010087806 Carnosine Proteins 0.000 description 1
- ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q10 Natural products COC1=C(OC)C(=O)C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical group S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- DNVPQKQSNYMLRS-NXVQYWJNSA-N Ergosterol Natural products CC(C)[C@@H](C)C=C[C@H](C)[C@H]1CC[C@H]2C3=CC=C4C[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@@H]3CC[C@]12C DNVPQKQSNYMLRS-NXVQYWJNSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 240000001624 Espostoa lanata Species 0.000 description 1
- 235000009161 Espostoa lanata Nutrition 0.000 description 1
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- 101000720704 Homo sapiens Neuronal migration protein doublecortin Proteins 0.000 description 1
- 208000008454 Hyperhidrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 206010023230 Joint stiffness Diseases 0.000 description 1
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 1
- 206010025476 Malabsorption Diseases 0.000 description 1
- 208000004155 Malabsorption Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 108010007784 Methionine adenosyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 102000007357 Methionine adenosyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 206010049816 Muscle tightness Diseases 0.000 description 1
- CQOVPNPJLQNMDC-UHFFFAOYSA-N N-beta-alanyl-L-histidine Natural products NCCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CN=CN1 CQOVPNPJLQNMDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 102100025929 Neuronal migration protein doublecortin Human genes 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 241001537210 Perna Species 0.000 description 1
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 description 1
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 description 1
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 description 1
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010051753 Spermidine Synthase Proteins 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 206010044074 Torticollis Diseases 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960001570 ademetionine Drugs 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical group 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- ZGLIQORZYPZFPW-UHFFFAOYSA-K azanium;azane;chromium(3+);tetrathiocyanate Chemical compound N.N.[NH4+].[Cr+3].[S-]C#N.[S-]C#N.[S-]C#N.[S-]C#N ZGLIQORZYPZFPW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 102000023732 binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 230000001680 brushing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004203 carnitine Drugs 0.000 description 1
- CQOVPNPJLQNMDC-ZETCQYMHSA-N carnosine Chemical compound [NH3+]CCC(=O)N[C@H](C([O-])=O)CC1=CNC=N1 CQOVPNPJLQNMDC-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 229940044199 carnosine Drugs 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 231100000160 chronic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007665 chronic toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000132 chronic toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 235000017471 coenzyme Q10 Nutrition 0.000 description 1
- ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N coenzyme Q10 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 229960003624 creatine Drugs 0.000 description 1
- 239000006046 creatine Substances 0.000 description 1
- 239000000287 crude extract Substances 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- WQABCVAJNWAXTE-UHFFFAOYSA-N dimercaprol Chemical compound OCC(S)CS WQABCVAJNWAXTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000011978 dissolution method Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 235000014103 egg white Nutrition 0.000 description 1
- 210000000969 egg white Anatomy 0.000 description 1
- 238000002565 electrocardiography Methods 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- DNVPQKQSNYMLRS-SOWFXMKYSA-N ergosterol Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H](CC[C@]3([C@H]([C@H](C)/C=C/[C@@H](C)C(C)C)CC[C@H]33)C)C3=CC=C21 DNVPQKQSNYMLRS-SOWFXMKYSA-N 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 229940071490 hordenine Drugs 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000018197 inherited torticollis Diseases 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 229940035429 isobutyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 230000006372 lipid accumulation Effects 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- KRGPXXHMOXVMMM-UHFFFAOYSA-N nicotianamine Natural products OC(=O)C(N)CCNC(C(O)=O)CCN1CCC1C(O)=O KRGPXXHMOXVMMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 229960000292 pectin Drugs 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- RLLPVAHGXHCWKJ-UHFFFAOYSA-N permethrin Chemical compound CC1(C)C(C=C(Cl)Cl)C1C(=O)OCC1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RLLPVAHGXHCWKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 238000009519 pharmacological trial Methods 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 208000019629 polyneuritis Diseases 0.000 description 1
- 230000003334 potential effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000022558 protein metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- HBCQSNAFLVXVAY-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2-thiol Chemical compound SC1=NC=CC=N1 HBCQSNAFLVXVAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- NPCOQXAVBJJZBQ-UHFFFAOYSA-N reduced coenzyme Q9 Natural products COC1=C(O)C(C)=C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)C(O)=C1OC NPCOQXAVBJJZBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- ZEMGGZBWXRYJHK-UHFFFAOYSA-N thiouracil Chemical compound O=C1C=CNC(=S)N1 ZEMGGZBWXRYJHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000329 thiouracil Drugs 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035936 ubiquinone Drugs 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/10—Transferases (2.)
- C12N9/1085—Transferases (2.) transferring alkyl or aryl groups other than methyl groups (2.5)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P19/00—Preparation of compounds containing saccharide radicals
- C12P19/26—Preparation of nitrogen-containing carbohydrates
- C12P19/28—N-glycosides
- C12P19/38—Nucleosides
- C12P19/40—Nucleosides having a condensed ring system containing a six-membered ring having two nitrogen atoms in the same ring, e.g. purine nucleosides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
- Y10S435/8215—Microorganisms
- Y10S435/911—Microorganisms using fungi
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
fSBr^l Γ , KUULUTUSjULKAISU <rn91o
LbJ (”) UTLÄGGNI NGSSKRIFT lUZIö • C (4 5) —-»tentti "Υ'1-"· ^ 1 j&>COb ' ' Patent m?.Melat ^ ^ (51) Kv.lk.3/lnt.ci.3 C 07 H 19/16 SUOMI — FINLAND (21) P««nttlhikemu* — PatufitantOknlng 195^/7^+ (22) HikumUpilvt — Anfttknlngsdag 26 . θ6.7^ (23) AlkupUvi—GHtighetsdtf 26.06.lk (41) Tullut Julkiseksi — Bllvlt offentilg 28.12.7^
Patentti- ja rekisterihallitus .... .. . . . , _ . . . (44) NihavSkilpsneo μ kuuLJulkahun pvm. — Afl o.
Patent- och registerstyrelsen 7 AntMcftn uttegd och utl.skrift«fi publkurad 31· 08. oi (32)(33)(31) Pyydetty «tuoikuut—Begird prloritet 27·06.73
2ΐ*.05·7^ Italia-Italien(IT) 25895 A/73 231U8 A/7U
(71) Bioresearch, Via Marcona 37» Milano, Italia-Italien(IT) (72) Alberto Fiecchi, Milano, Italia-Italien(IT) (7H) Oy Kolster Ab (5U) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten S-adenosyyli-L-metioniinin kaksoissuolojen valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara dubbelsalter av S-adenosyl-L-metionin Tämän keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten S-adenosyyli-L-metioniinin (SAM) kaksoissuolojen valmistamiseksi, joiden kaava on NH^
. N
l O
CH NH
I r r
CH-CH-CH-CH-CH -S-CH -CH -CH-COOH.H SO, .nCH.C.H, S0oH
I I (¾ d ^ 2 k 3 6 k 3 OH OH W HSO^’
L—q—I
jossa n on 1 tai 2.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että a) valmistetaan SÄM:n väkevöity liuos b) liuoksessa oleva SAM saostetaan tekemällä liuos happameksi pikroloni— hapon liuoksella, 6021 8 2 c) SAM-pikrolonaatti liuotetaan seokseen, joka koostuu yhtä suurista tilavuusmääristä orgasmista, osittain veteen sekoittuvaa liuotinta ja samannor-maalisten p-tolueenisulfonihapon ja rikkihapon vesiliuoksia, joiden normaalisuus on 0,05-0,2, d) SAM-suola saostetasm vesifaasista lisäämällä U...8-kertainen tilavuus asetonia, metanolia, etanolia tai propanolia, e) saostettu suola liuotetaan p-tolueenisulfonihapon 10...20-/¾ metanoli-liuokseen, f) SAM:n rikkihapon ja p-tolueenisulfonihapon kanssa muodostama kaksois-suola saostetaan sopivalla orgaanisella liuottimena, jolloin siinä tapauksessa, että vaiheessa e) käytetään pienintä mahdollista määrää metanolia, saadaan kaavan SAM . HSO^ .H^SO^.SCH^CgH^SO^H mukaista kaksoissuolaa, ja kun vaiheessa e) käytetään suurta ylimäärää metanolia, saadaan kaavan SAM+.HS0^ .H^SO^.CH^C^HjJBO^H mukaista kaksoissuolaa.
SAM on nimenomaisesti luonnollista alkuperää oleva tuote, jota löytyy kaikesta elävästä, bakteereista kasveihin, yksisoluisista eliöistä kehittyneisiin imettäväisiin, myös ihmisestä. Sen rakennekaava on f2 f il
CH, NH
I 1 -1 I 2
GH-CH-CH-CH-CH -S-CH -CH -CH-COOH
Il 2 p
OH OH
jossa X on anioni.
Elävissä eliöissä SAM muodostuu entsyymien välityksellä (S-adenosyylime-tioniinisyntetaasi tai S-adenosyylitransferääsi) solulimassa lähtien metioniinistä, oletettavasti ravintoaineiden kanssa, tai ATP:stä, jota on energialähteenä kaikissa elävissä soluissa.
On ollut myös tunnettua jonkin aikaa, että SAM on tuote, jolla on perustava merkitys suuressa määrässä entsymaattisen transmetyloinnin biologisia reaktioita, minkä vuoksi sitä on aina pidetty hyvin tärkeänä reagenssina biokemiassa.
On tiedetty jo muutaman vuoden ajan, että SAM on ainoa spesiifinen metyylien luovuttaja elävissä organismeissa biokemiallisia reaktioita varten, jotka ,. fr ΐ' \ . t 6021 8 ovat perusreaktioita lipidi-, proteiini- ja glukosidi-aineenvaihdunnassa.
Tärkeitä SAMista riippuvia transmetylointireaktioita ovat seuraavat: a) N-transmetylointi: adeniini, karnitiini, karnosiini, kreatiini, 2,6 diaminopuriini, adrenaliini, guaniini, hordeniini, N'-nikotiiniamidi, fosfati-dyylikoliini, risiniini, b) O-transmetylointi: N-asetyyliserotoniini, dopamiini, epiniini, d-adre-naliini, 1-adrenaliini, ergosteroli, 1-noradrenaliini, pektiini, ubikinoni, c) S-transmetylointi: 2,3-merkaptopropanoli, H^S, metioniini, metyyli-merkaptaani, S-merkaptopropionihappo, S-merkaptoetanoli, tiopyrimidiini , tioura-syyli, d) C-transmetylointi: sytosiini, tyrniini.
Tämä merkitsee, että SAM vaikuttaa seuraavissa aineenvaihduntatapahtumissa: koliinin biosynteesissä, fosfatidyylikoliinin biosynteesissä SH-ryhmiä vaativien entsyymien aktivoinnissa, katekolamiinien aineenvaihdunta, biogeenisten amiinien aineenvaihdunnassa, serotoniinin aineenvaihdunnassa, histamiinin aineenvaihdunnassa, B12-vitamiinin ja foolihapon aineenvaihdunnassa, kreatiinin aineen-vaihdunnassa, myosiinin aineenvaihdunnassa, histonien aineenvaihdunnassa, RNA:n aineenvaihdunnassa, DNA:n aineenvaihdunnassa, proteiinien aineenvaihdunnassa, joidenkin syklopentaani perhydrofenantreenitumien hormoonien aineenvaihdunnassa, joista tärkeimmät ovat estrogeenit, ja triglyseridien aineenvaihdunnassa.
On ollut myös tunnettua jonkin aikaa, että kun SAM on kerran demetyloitu metyylitransferaasi-entsyymeillä, se muuttuu S-adenosyylihomokysteiiniksi (SAO) mikä on hydrosulfidiryhmien epäsuora luovuttaja ja täten sillä on määräävä vaikutus kaikkien sellaisten yhdisteiden aineenvaihdunnassa, jotka vaativat SH-ryhmiä biologisen aktiivisuuden osoittamiseksi. Erittäin tärkeitä näiden joukossa ovat jotkin tioentsyymit ja rikitetyt aminohapot. SAO dekarboksyloituu puolestaan elimistössä ja dekarboksyloitu tuote on aminopropyyliryhmien pääluovuttaja, välttämätön - viimeisimmän biokemiallisen tietämyksen mukaan - polyamiinien biosynteesille. Monet entsyymit katalysoivat tätä prosessia; näistä entsyymeistä on erityisesti mainittava aminopropyyli-transferaasi.
Yhteenvetona voidaan todeta, että SAM on ihmiselimistössä läheisessä yhteydessä kaikkiin sellaisiin biokemiallisiin reaktioihin kuin: A - transmetylointi (erityisesti tuottaen CH^-ryhmiä) B - transsulfurointi (erityisesti tuottaen SH-ryhmiä) C - transaminopropylointi (erityisesti tuottaen aminopropyyliryhmiä) Tämän tiedon yhteenvetäminen voisi johtaa ajatukseen, että SAMilla voisi olla joitakin terapeuttisia vaikutuksia patologisten tilojen käsittelyssä, jotka johtuvat monien mainittujen tuotteiden puutteesta tai muutoin puutteellisista olosuhteista niiden suhteen elimistössä.
< 6021 8
Kuitenkin SAM:n erittäin suuri pysymättömyys on estänyt tämän tuotteen käytön farmakologisissa ja kliinisissä kokeissa.
Vasta uusien SAM:n suolojen keksimisen jälkeen on ollut mahdollista, näiden ympäristön lämpötilassa erittäin pysyvien suolojen avulla, suorittaa systemaattista farmakologista ja kliinistä tutkimusta, ja on todettu, että uusilla suoloilla on arvokkaat terapeuttiset ominaisuudet.
Suunnattomasta farmakologisesta ja kliinisestä tietomäärästä, mikä on liittynyt tähän uuteen tuotteeseen, esitetään tässä vain muutamia osia, jotka ovat riittäviä selvästi osoittamaan ammattimiehille olennaisimmat uuden tuotteen tunnusmerkit ja sen pääkäyttöalat lääketieteessä.
Farmakologisissa ja kliinisissä tuloksissa ilmoitetaan seuraavassa yksinkertaisuuden vuoksi suola SAM+-HS0^ .HgSO^* 2011^0^11^80 H ilmaisulla SAM. Myöskin annetut määrät ovat aina SAM^HSO^'-I^SO^· 2011^0^11^80^11: ta. Tiedot ovat kuitenkin ekvivalenttisesti vertailtavissa toisen kaksoissuolan kanssa.
Toksisuus
Keksinnön mukaisesti valmistettu SAM-suola on havaittu täysin vapaaksi akuutista toksisuudesta, kroonisesta toksisuudesta, paikallisesta sietämättömyy-destä ja sivuvaikutuksista.
Niinpä DL -arvo hiirillä on suurempi kuin 6 g/kg/suun kautta annettuna ja 2,5 g/kg/suoneen annettuna. Sietokyky ja kroonisen myrkyllisyyden kokeet suoritettiin rotilla (Wistar- ja Sprague-Dowley-kantaa), antamalla 12 kuukauden aikana 10-20 mg/kg tutkittavaa ainetta päivässä; käsittelyn lopussa eri elimissä ja elinryhmissä ei havaittu patologisia muutoksia.
Epämuodostumakokeet suoritettiin kaniineilla ja rotilla; jopa suurten SAM-annoksien antamisen jälkeen (likimain 10 kertaa maksimaalinen terapeuttinen annos) ei havaittu mitään epämuodostumavaikutuksia tai epämuodostumia sikiöissä tai vastasyntyneissä.
Aineen lisääminen määrin 0,1-0,2 mg/ml ihmisen imusolu- tai hiiren maksa-soluviljelmiin ei aikaansaa mitään muutosta soluelementtien kasvu-indeksiin.
Uo mg/kg:n laskimonsisäiset annokset eivät aiheuta pyrogeenisiä ilmenemismuotoja kaniineilla.
Kaniineilla ja kissoilla to mg/kg:n annokset suoneen eivät aiheuttaneet muutosta päänvaltimon paineessa, sydämen ja hengityksen taajuudessa tai sähkö-kardiografisessa käyrässä.
Lihaksensisäisen injektoinnin paikallinen sietokyky, vieläpä yli l80 päivittäisen annostuksen jälkeen, sekä suonensisäisen injektoinnin sietokyky (kaniinin korvalaajentuman reunasuoniin) on erinomainen.
5 6G218
Ihmisellä (nuorilla vapaaehtoisilla, terveillä, molempaa sukupuolta olevilla henkilöillä) nopealla suonensisäisellä menetelmällä tai laskimoruiskeilla annoksina 10-300 mg/(keskipaino JO kg) samanaikainen minimi ja maksimipaineen tutkiminen sekä pulssin ja hengitystiheyden tutkiminen 1, 5, 15, 20, 30, 60 minuutin ja 2, 3, 6, 8, 10, 2k tunnin kuluttua annostuksesta, ei osoittanut normaalista poikkeavia arvoja.
Sähkökardiografikäyrä ei osoita muutoksia PQ-taajuudessa, ST-alueessa, eikä myöskään lisäsykäyksiä tai muita häiriöitä 30 sek, 1, 2, 3, 5, 10 tai 20 minuutin kuluttua annostuksesta.
Punasolujen muodostuksessa ja maksan ja munuaisten toiminnassa ei havaittu merkitseviä muutoksia.
Farmakologia
Toistetaan tässä, että joka kerta kun puhutaan SAM:n annostamisesta, tar-koitetaan että on annettu joko kaavan SAM -HSO^ -HgSO^-PCH^CgH^SO^H ja/tai kaavan SAM+-HS0^ -HgSO^-CH^CgH^SO^H mukaista ainetta.
Sen havainnolliseksi määrittämiseksi, kuinka SAM jakautuu kudoksessa, valmistettiin S-adenosyylimetioniinia (metyl C^). Tämän tuotteen jakautumista rotilla tutkittiin antamalla annos 10 mg/kg suoneen, mikä vastaa 2h pci:a radioaktiivista tuotetta. Tuotteen spesifinen aktiivisuus oli 58 mCi/mmol. Samanaikaisesti tämän kanssa tehtiin hiirelle autoradiografinen tutkimus. Näiden kahden kokeen tulokset osoittavat, että SAM leviää hyvin nopeasti kaikkiin kudoksiin, kuten seuraavasta taulukosta ilmenee.
SAM:n leviäminen joissakin rotan kudoksissa Arvot on annettu yksikköinä ^ig/g.
Kudos/Aika_15 min_1h_kh_8h_2l+h
Maksa 1+,02 7,1+7 13,1 13,1+ 13,5
Lisämunuainen 1+,26 8,1+6 11,7 10,8 10,9
Perna 3,15 2,96 8,1 6,2 6,7
Aivolisäke 5,6 5,8 19,5 11,3 10,3
Alanäkökukkula 0,7 1,5 2,1+ 3,0 3,2
Aivokuori 0,6 1,1 1,8 2,1 2,3
Plasma 18,6 5,2 5,3 l+,5 3,1
On niinmuodoin osoitettu, että kyseisen keksinnön mukaisesti valmistetut uudet suolat luovuttavat CH^-ryhmän kaikille kudoksille, edellyttäen, että niillä 6 60218 on metyylitransferaasi-aktiivisuutta. Toisin sanoen, osoitettiin keksinnön mukaisten tuotteiden kyky asettua valinnaisesti kaikkiin niihin elimiin, joilla on metyylitransferaasi-systeemi. Tämä vahvistettiin menestyksekkäillä farmakologi-silla kokeilla. Kokonainen kokeiden sarja rotilla on osoittanut, että uusilla yhdisteillä on melkoinen suojeleva ja normalisoiva vaikutus rasvamaksassa hyper-lipidisessä ja hyperproteiinisessa dieetissä Handlerin mukaan, akuutin alkoholimyrkytyksen aiheuttamassa rasvoittumisessa tai muiden myrkyllisten aineiden aiheuttamassa rasvoittumisessa (hiilitetrakloridi, bromibentseeni jne) annoksilla 15 mg/kg ruuassa; sekä morfohistokemiallisten että analyyttisten näkökohtien kannalta alentaa SAM merkittävästi lipidien kasautumista hepatosiittisella tasolla, koska se edistää fosfolipidien normaalitasojen palautumista (alentunut myrkytyksen takia), kuten seuraavasta taulukosta ilmenee.
Maksafosfolipidit rotilla hiilitetrakloridi-myrkytyksen ja SAM-käsittelyn jälkeen Käsittely Kokonaisfosfolipidit (mg/g)
Fysiologinen liuos 30,57 - 1,18 CCl^ 18,87 - 1 ,06 CCl^+SAM 15 mg/kg/ 27,20 - 1,25 CCl^+SAM 150 mg/kg/ 20,87 - 0,1+2 CCl^+Ad+Met 15 mg/kg/ 19,9 -0,92
Arvot ovat keskiarvoja - perushajonta 10 arvosta kussakin ryhmässä.
Tutkittaessa maksaa suojaavaa vaikutusta on käytetty mekanismia, joka rotalla tuottaa ns. maksakolesterolin turmeltumisen (Ridout ja Coll., Biochem.
J. 52, 99, 1952). Tässä menetelmässä sopivalla dieetillä saadaan eläimillä aikaiseksi silmiinpistävä nousu kokonaismaksarasvoissa ja maksakolesterolissa. Aine, joka vaikuttaa lipidisessä aineenvaihdunnassa alentaa tai poistaa tämän nousun.
Eläimet jaettiin kuuteen ryhmään. Ensimmäiselle ryhmälle annettiin dieetti, jota muutettiin halun mukaan. Toiselle ryhmälle annettiin dieetti Ridout'n mukaan (20 g rottaa kohti päivässä); toisille ryhmille annettiin sama dieetti samoin annoksin paitsi lisättynä kolesterolin suhteen määrällä 0,2 g/rotta/päivä. Käsittely kesti kolme viikkoa. Ryhmille H, 5» 8 annettiin SAM:a seuraavin annoksin: 1, 2, 5 mg/kg ruuassa päivässä.
Kolmen viikon kuluttua kaikki eläimet tapettiin, maksat poistettiin ja kokonaisrasvat (Best ja Coll., Biochem. J. 1+0, 368, 1966) ja kolesteroli (Sperry ja Brand, J. Biol. Chem. 150, 315, 19^3) määritettiin.
τ 60218
Tulokset osoittivat, että ryhmillä, joille on annettu SAM:a annoksin 1-2 mg/kg ruuassa, oli suoja heikko, kun taas ryhmä, jolle oli annettu 5 mg/kg ruuassa oli suojautunut täysin.
Maksakolesteroli ja kokonaisrasvat kokeen lopussa (keskiarvo ryhmästä)
Ryhmä Tuoreen maksan Kokonaisrasvat Kolesteroli paino (g) g % mg % I 15 1,fcl 9,1* 1*0 2,6 II 18 1,93 10,6 68 3,7 III 16 3,81* 2l*,0 92 5,7 IV 17 3,70 21,6 90 5,2 V 16 3,5 21,9 67 U,1 VI 16 2,0 12,5 61 3,8
Lisäksi todettiin SAMin tulehdusta vastustavat ja kipua poistavat vaikutukset.
Eri kokeista mainittakoon klassisimmat, nimittäin turvotus karrageenilla ja munavalkuaisella akuutiksi tulehdukseksi; ja granulooma pumpulipalloilla ja niveltulehdus apuaineilla kroonisen tulehduksen testinä. Kaikissa tapauksissa SAM osoitti aktiivisuutta sekä suullisesti annostettuna (annokset välillä 20-100 mg/kg) sekä suoliston ulkopuolisesti annettuna (annokset 10-20 mg/kg) verrattuna muihin tunnettuihin farmaseuttisiin tuotteisiin (ibuprofeeni-indometa-siini). Analgeettisten ominaisuuksien osoittamiseksi suoritettiin kuumilla levyillä ja sivelemällä etikkahapolla, sekä Randal- ja Selitto-kokeilla rotille. Farmaseuttinen aine osoitti myös aktiivisuutta näissä kokeissa.
Edelleen oli tarkastelunalaisena näkökohtana SAMin mahdollinen vaikutus barbituraattien vaikutukseen.
Tässä tarkoituksessa tehtiin kokeita, joissa joukko hiiriä sai heksobar-bitaalia annoksena 80 mg/kg ruuassa (Holtenin ja Larsenin menetelmä, Acta Pharmacol. Toxicol. 1956, 12, 3^*6); yksi ryhmä oli kontrolliryhmä ja toinen sai SAMia annoksena 10 mg/kg ruuassa (tabletti).
Nukkuma-aika (minuuttia)
Kontrolliryhmä 2k,k - 2,7 SAM 10 mg/kg ruuassa 1*1,2 - 5,8
Tulosten tutkiminen osoitti, että SAM on aktiivinen heksobarbitaalilla aikaansaadun nukkuma-ajan pidentämisessä.
8 6021 8
Kliiniset kokeet
Missä seuraavassa mainitaan SAMin antaminen, tarkoitetaan SAM+,HS0^ · H2S01+-2CH3CgHl+S03H:ta ja/tai SAM+-HSO^"-H2SOi+CH3C6Hl+S03H:ta.
Farmakologisista kokeista saadun informaation perusteella suunnattiin kliiniset kokeet sellaisiin tauteihin, joissa seuraava näyttää muuttuneen joko ensisijaisesti tai toissijaisesti: 1 - lipidien aineenvaihdunta 2 - proteiinien ja glukosidien aineenvaihdunta 3 - katekoliamiinien ja biogeeniamiinien aineenvaihdunta 1. Kliinisistä kokeista, joita suoritettiin sadoille kohteille käyttäen SAM-annoksia, jotka vaihtelivat laajoissa rajoissa, havaittiin, että uusi yhdiste aikaansaa nopean maksan lipidien pudotuksen useimmissa erilaisissa aiheutetuissa maksan rasvoittumisissa, joita voitiin todeta optisella tutkimuksella, joka toistettiin käsittelykierron jälkeen, vieläpä βθ päivän kuluttua käsittelyn päättymisestä. Tuotteen antaminen aiheuttaa siis huomattavan pudotuksen kokonaiskoles-terolemian tai hypertriglyseridemian korkeissa arvoissa ja normalisoi muuttuneet (S>/^.-lipoproteiiniset suhteet kohteissa hyperdislipididemian kompensoimattomassa vaiheessa.
Tämä kolesterolia ja rasvaa vähentävä vaikutus on varmennettu myös annoksilla likimain 20-30 mg 2-3 kertaa päivässä ja se on suhteessa annokseen.
Selvässä arterioskleroosissa, johon liittyy mieleenvaikuttavan alueen kliinisiä ilmenemismuotoja, turbemnesisia ja toissijaista sentroenkefalisia (arterioskleroottisen enkefalopatian aiheuttama huononeminen) sekä aivojen hapen-niukkuusilmiö, SAMin antaminen lihakseen tai, vakavammissa tapauksissa, suoneen tai hitaalla laskimoruiskutuksella, annoksina, jotka vaihtelevat välillä 20-H0 mg, 3_i+ kertaa päivässä, on osoittanut erittäin edullisia oireiden muuttumisia.
Erittäinkin, selvässä hapenpuutetilassa yhteyselämän toimintojen palautuminen oli erittäin nopeaa ja tilastollisesti merkittävää.
Halvauksen jälkeisissä oireissa havaittiin suurempaa nopeutta kliinisen olemuksen kehityksessä.
2. Satoja kohteita käsiteltiin kliinisesti, joita vaivasi: toissijainen hypoprotidemiasi ja disprotidemiasi; pysyvä ja toimiva krooninen maksatauti; Prekyrroottiset ja kyrroottiset tilat; imeytymishäiriöoireet, proteiinin hajoa-misoireet. Välillä 20-200mg:n SAM-annosten antaminen lihakseen tai suoneen tai suun kautta, tapauksen vakavuudesta riippuen aiheutti tilastollisesti merkitsevän 9 6 C 2 1 8 kokonaisprotidemian lisääntymisen, valkuaisaineen lisääntymisen ja pyrkimyksen normalisoida muuttunutta suhdetta seerumin elektroforeettisten jakeiden välillä. Tätä proteiinia yhteyttävää aineenvaihdon aktiivisuutta seurasi usein erittäin merkittävä paraneminen subjektiivisessa oireistossa ja yleistilassa sekä kaikkien maksan toimintojen normalisoituminen.
3. Yllättäviä tuloksia saatiin uuden entsymaattisen suolan kliinisissä sovellutuksissa, joissa esiintyi sairaalloinen tila, mikä korreloi selvästi eloperäisten amiinien vaihdon muutosten kanssa, esimerkiksi: a) neuropsykiatrisen pertinenssin patologiset muodot h) Parkinsonin tauti ja eri etsiopatogeenien parkinsonismi, c) tulehduksenvastainen ja kipuavaimentava vaikutus luu-niveltulehduksen käsittelyssä, ja kipua lieventävä aktiivisuus tietyissä neurologisissa esiintymismuodoissa, ja d) uni-valverytmin häiriintyminen.
Kohdan a) suhteen mainittakoon, että tutkittiin lukuisia kliinisiä tapauksia ja Hamiltonin ja Wittenbergin kokeita, jolloin selvästi ilmeni, että antamalla annoksia välillä 20-50 mg SAMia 3-4 kertaa päivässä 5~15 päivän aikana aiheuttaa, poissulkien muun hoidon, merkitsevän lievennyksen depressiivisten muotojen diagnoosin päätekijöissä.
Kohdan b) suhteen (Parkinsonin tauti ja Parkinsonismi) mainittakoon, että: 1) SAM:n antaminen annoksin 10-40 mg päivässä lihakseen tai suoneen, tai suun kautta, tapauksen vakavuudesta riippuen, suhteessa tavalliseen Levodopa-hoitoon, antaa tilastollisesti merkitsevän paranemisen liikuntakyvyttömyydessä i ja kankeudessa siihen nähden mitä aikaansaadaan potilailla, joita on käsitelty ainoastaan Levodopalla. Edullisia muunnoksia on todettu myös Parkinsonin vapinan hoidossa, jota ei voi parantaa yksinomaan Levodopalla.
2) SAM:n antaminen varovasti parantaa Levodopa-riippuvia psyykkisiä häiriöitä, varsinkin depressiivisiä tiloja ja lievempiä psyykkisiä häiriöitä, ja 3) SAM :n antaminen edellä mainittuina annoksina lieventää merkitsevästi Levodopan sivuvaikutuksia, kuten kuvotusta, oksennusta, ruokahaluttomuutta, alhaista verenpainetta, yleistä heikkoutta, päänsärkyä, hikoilua ja unettomuutta.
Kohdan c) suhteen mainittakoon, että farmakologiset tulokset osoittavat SAM:n omaavan tehokkaan tulehdustaestävän ja kipuaestävän vaikutuksen, ja se on myös tehokas kaikissa luu-niveltulehduksissa, joita on käsitelty annoksilla 30 mg päivässä lihakseen tai suoneen, tai 30-50 mg suun kautta, 4 kertaa päivässä: 10 6021 8 1) Jo 7 päivän käsittelyn jälkeen, lihasjännitykseen, liikkumisen rajoittuneisuuteen, paikalliseen kipuun ja kankeuteen vaikutettiin tilastollisesti merkitsevästi, plasebo-lääkkeisiin nähden. Mahan vaivoja ei havaittu, eikä verta esiintynyt missään muodossa ulosteissa. SAM:lla osoittautui olevan terapeuttinen vaikutus, joka on verrattavissa indometasiiniin.
2) SAM:n kipualieventävä vaikutus tutkittiin myös eri kohteilla eri neurologisilla ilmenemismuodoilla (neuritis, polyneuritis, antralgia, sciatis, radiocolitis ja torticollis). Terapeuttinen vaikutus oli havaittavissa ja tehokas ensimmäisestä päivästä lähtien, kun annostus oli 15 mg kahdesti päivässä lihakseen tai 30-50 mg 3-k kertaa päivässä suun kautta aloitettiin.
3) Analogisia tuloksia saavutettiin kohteilla, joissa oli palautuva tai pysyvä päänsärky, antamalla lääkettä suun kautta (puretabletteina).
Kohdan d) suhteen mainittakoon, että uni-valve-rytmin häiriöt, etenkin unettomuus, ovat lievennettävissä keksinnön mukaisesti valmistetulla aineella annoksilla 10-30 mg suun kautta nautittuina; muuttunut uni-valve-suhde korjataan aikaansaamalla fysiologinen uni ilman paluuta barbituraatteihin tai muihin kor-tikalista ja sentroenkefalista masennusvaikutusta omaaviin aineisiin.
Uuden lääkkeen mukana on auennut eittämättä lukuisia odottamattomia näköaloja aikaisempaan nähden inhimillisen hoidon alueella.
Yhteenvetona voidaan todeta, että uuden aineen käyttöalueet ovat mm. hepatopiasin hoito, hyperdislipidemiasi, yleinen tai paikallinen arteosklerosis, depressiivisen ja neurologisen rakenteen psykiatriset ilmenemismuodot, tuhoava niveltauti ja uni-valve-rytmin neurologisesti kivuliaat ilmenemismuodot. Uutta ainetta annetaan ensisijaisesti lihakseen tai suoneen, tai suun kautta nautittavina, tai kielen alla pidettävinä tabletteina tai kapseleina.
Suurena ongelmana SAM:n suhteen on kuitenkin aina ollut sen erittäin huono pysyvyys huoneen lämpötilassa tai sen yläpuolella, ja sen valmistusmenetelmät ovat työteliäitä eikä niitä voida suorittaa helposti teollisessa mitassa.
On valmistettu SAM:n klorideja ja sulfaatteja, mutta niillä on käyttöä vain reagensseina biokemiassa lyhyitä aikoja, koska vieläpä kuivana ne ovat pysyviä vain alhaisissa lämpötiloissa. Edelleen niiden valmistusmenetelmät eivät ole käyttökelpoisia teollisessa mittakaavassa.
Nyt on aivan odottamatta löytynyt SAM:n uusia suoloja, jotka ovat rajattoman pysyviä aina U5°C:een lämpötilaan asti, ja joita voidaan valmistaa uudella menetelmällä helposti ja taloudellisesti teollisessa mittakaavassa suurella saannolla.
11 6021 8
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuilla uusilla suoloilla saavutettava suuri tekninen edistys näkyy seuraavasta taulukosta, missä on vertailtu pysyvyyttä ajan suhteen U5°C:ssa, käyttäen kahta SAM:n tunnetuinta suolaa, kloridia ja sulfaattia, sekä uutta di-sulfaatti-di-p-tolueenisulfonaattia.
Taulukko 1
Kokeessa tutkittu suola SAM:a jäljellä varastoinnin jälkeen {%) 30 päivää 60 päivää 120 päivää 180 päivää Kloridi 20 - sulfaatti 50 5
Di-sulfaatti-di-p-
tolueenisulfonaatti 100,1 99»9· 100,2 100,U
Pysyvyys arvot di-sulfaatti-mono-p-tolueenisulfonaatilla ovat täydellisesti samanlaisia kuin em. di-sulfaatti-di-p-tolueenisulfaatilla saadut.
Patenttijulkaisussa FI 52 h66 esitetty tri-p-tolueenisulfonaatti on pysyvä vain 25°C lämpötilaan asti, mikä lämpötila saavutetaan helposti, lämmitetyissä tiloissa ja kesällä, ja varsinkin kuuman ilmaston alueilla.
Menetelmän vaihe a) voidaan suorittaa eri tavoin, esimerkiksi luonnon aineista uuttamalla, tai syntetisoimalla entsymaattisesti adenosiinin trifosfaa-tista (ATP) ja metioniinistä.
Yhden vaihtoehdon mukaisesti käsitellään hiivaa (Saccharomyces Cerevisiae, Torulopsis utilis , Candida utilis jne.),jossa SAM:n määrä on rikastunut metio-niinin lisäyksellä sopivissa olosuhteissa (Schlenk, Enzymologia 29, 285 (1965)), etyyliasetaatilla ja sitten rikkihapolla, jonka normaalisuus on välillä 0,1-0,5, edullisesti 0,35, ympäristön lämpötilassa, siten että aikaansaadaan solujen liukeneminen ja käytännöllisesti katsoen SAM:n 100 %:n liukeneminen.
Suositeltavasti käytetään veden ja asetaattien määriä, jotka ovat välillä 1/20-1/5 kosteiden solujen painosta, ja käsittelyä jatketaan 15-^5 minuutin ajan, edullisesti 30 minuuttia.
Sitten lisätään rikkihappoa, ja liuotetaan 1-2 tunnin ajan, edullisesti 1 1/2 tunnin ajan. On todettava, että hiivasolujen liuottaminen orgaanisen liuottimen ja laimean rikkihapon seoksella on paljon mielekkäämpää kuin normaalisti suoritettu liuotus perkloorihapolla huoneen lämpötilassa, tai muurahaishapolla tai etikkahapolla 60°C:ssa suoritettu liuotus tai vastaavat, mikä on erittäin edullista SAM:n pysyvyydelle, mutta suoritetaan sellaisissa olosuhteissa, että liuos voidaan helposti suodattaa solujäännöksistä, eikä sisällä epäpuhtauksia, joita esiintyy muita liuotusmenetelmiä käytettäessä, ja joita on vaikea eliminoida tunnetuissa menetelmissä puhtaan SAM:n valmistuksessa.
Toisen vaihtoehdon mukaisesti, SAM:n valmistusvaihe a) entsymaattisella synteesillä, reaktio suoritetaan ahtamalla entsyymin, ATP-metioniinin-adenosyyli-transferaasin (E.C. 2,^,2,12), vaikuttaa adenosyylitrifosfaattia (ATP) ja 6021 8 metioniinia sisältävään seokseen. Olennaisena seikkana tämän menetelmän toteutuksessa on se, että entsyymi on puhdasta ja se on sellaisessa muodossa, että se on helppo erottaa sekä alkuperäisestä reaktioseoksesta että tuotetusta SAMista.
ATP-metioniini-adenosyylitransferaasientsyymiä voidaan puhdistaa kroma-tografisesti, sekä kolonnireaktiomenetelmällä.
Affiniteettikromatografinen menetelmä suoritetaan laskemalla entsyymiä sisältävä liuos, esimerkiksi hiivan tai "Escherichia coli'n" liuos, kolonnin läpi, joka on täytetty kantaja-aineella, johon on kovalenttisesti sitoutunut ryhmä, joka vaikuttaa itse entsyymiin kilpailevana hidastajana. Sopiva täytemassa on polysakkaridien aktivoitu geeli, mihin on kovalenttisesti sidottu 1-lysiiniä.
Tiettyjen entsyymien reaktiotaipumus kiinteään aineeseen sitoutuneen lysiinijäännöksen kanssa aiheuttaa entsyymin adsorption kolonnissa, ja täten on mahdollista saada proteiinit erilleen erittäin puhtaassa muodossa.
Kuitenkin entsyymien erottaminen sitä sisältävästä eluaatista, seuraa-vassa entsymaattisessa synteesissä käytettäväksi, on antanut hyvin huonoja tuloksia, koska erotetun entsyymin pysyvyys huononee ajan mukana. Sensijaan saavutetaan erinomaisia tuloksia siten, että absorboidaan eluaattia, joka sisältää tiettyä entsyymiä sopivassa kantaja-aineessa, ja suoritetaan katalyyttinen reaktio metioniinin ja ATP:n välillä kolonnissa.
Sopiva kantaja-aine koostuu polysakkaridista, joka on aktivoitu sopivalla reagenssilla, joka pystyy sitomaan proteiineja kiinteään kantaja-aineeseen, kuten syaanibromidilla.
Valuttamalla ATPm ja metioniinin liuosta sopivassa puskurissa kolonnin läpi, saadaan kolonnin pohjalta SAMia sisältävä eluaatti.
Menetelmän vaihe (b) mahdollistaa SAMin erottamisen erittäin puhtaana.
Itse asiassa happamissa olosuhteissa pikrolonihapolla saostuva aine on puhdasta SAMia, kuten voidaan todeta ohutkerroskromatografisesti (US. Anal. Biochem.
l·, 16-28 (1971)).
Pikrolonihapolla on täten erittäin selvä ja hämmästyttävä selektiivinen vaikutus. Muut saostusaineet, joita nykyisin käytetään, kuten pikriinihappo, Reinecke-suola tai boorihappo, antavat hyvin epäpuhtaita saostumia, jotka aina vaativat lisäpuhdistuksen SAMin suhteen ioninvaihtokolonnikromatografisesti, mikä menetelmä on erittäin kallis ja vaikea suorittaa teollisesti. On myös vaikeaa saada riittävän puhdasta tuotetta. Pikrolonihapon vesiliuosten käyttö tai saman hapon edellämainittujen orgaanisten liuottimien liuosten käyttö ei aiheuta erityisiä ongelmia, ja toimenpide voidaan suorittaa ympäristön lämpötilassa.
13 6021 8
Vaihe c) suoritetaan edullisesti liuoksilla, jotka sisältävät p-tolueeni-sulfonihappoa ja rikkihappoa, joiden kummankin normaalisuus on 0,05-0,2, edullisesti 0,1 ja orgaanisella liuottimena, joka on osittain sekoittuva veden kanssa, kuten metyylietyyliketonilla tai n-butanolilla. Orgaanisen liuottimen käyttö mahdollistaa hapon vesiliuoksen vähentämisen ja osittain eliminoi kaiken pikro-lonihapon.
Mikäli vaiheessa e) käytetään pienintä metanolimäärää, jota tarvitaan liuottamaan vaiheesta d) peräisin oleva saostuma, saadaan kaavan SAM+.HSO^-.H^SO^. 201120^^30^11 mukainen kaksoissuola.
Mikäli käytetään metanolia määrä, joka vastaa vähintäin kaksinkertaista minimimäärää vaiheessa e), saostuu seuraavassa vaiheessa f) kaksoissuola SAM+.HS01+".H2S0lt. CI^CgH^SO^.
Välillä olevien metanolimäärien käyttö johtaa kahden suolan seoksen muodostumiseen.
Jomman kumman uuden suolan (vaihe f) lopullinen seostaminen vaatii orgaanisen liuottimen käyttöä, joka liuotin on metanoli, eetteri, kloroformi, n-propa-noli, isopropanoli, n-butanoli, isobutanoli, sekundaarinen butyylialkoholi, iso-amyyli alkoholi tai tetrahydrofuraani.
Keksinnön mukaisesti saatu SAM:n kaksoissuola voidaan säilöä määräämättömäksi ajaksi kuivana, kuten todettu, käytännöllisesti katsoen muuttumattomana.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat menetelmää keksinnön mukaisten uusien suolojen valmistamiseksi.
Keksitty menetelmä ei vaadi ympäristön lämpötilaa korkeampia lämpötiloja missään vaiheessa, ja suoritetaan happamissa olosuhteissa. Tämä on erittäin tärkeää SAM:n hajoamisen estämiseksi. Edelleen se ei vaadi monimutkaisia ja työteliäitä menetelmiä, kuten kromatografiaa inoninvaihtohartsikolonneissa tai hiili-kolonneissa, mikä tekisi sen vaikeaksi teollisessa mitassa suoritettavaksi.
Esimerkki 1 90 kg:aan hiivaa, jonka SAM-pitoisuutta on rikastettu (6,88 g/kg) Schlenkin mukaan (Enzymologia 29, 283 (1905)), lisätään 11 1 etyyliasetaattia ja 11 1 vettä ympäristön lämpötilassa. Voimakkaan sekoituksen jälkeen, joka kestää 30 minuuttia, lisätään 50 1 0,35~n rikkihappoa, sekoitusta jatketaan puolitoista tuntia. Suodatuksen ja vesipesun jälkeen saadaan 1U0 1 liuosta, joka sisältää H,Uo g/1 SAM:a, mikä vastaa 99,5 %:e. lähtöaineessa olleesta määrästä.
'k 6021 8
Lisätään liuosta, jossa on 2,3 kg pikrolonihappoa 25 litrassa metyyli-etyyliketonia edellä saatuun liuokseen sekoittaen. Yön yli seisotuksen jälkeen saostuma erotetaan sentrifugoimalla ja pestään vedellä.
Täten saatu kiinteä aine sekoitetaan seokseen, jossa on 18 litraa 0,1-n rikkihappoa ja p-tolueenisulfonihappoa sekä 18 1 metyylietyyliketonia. Seisotuksen jälkeen erottuu orgaaninen kerros ja se johdetaan pikrolonihapon talteen-ottolaitteistoon, vesikerrosta käsitellään pienellä määrällä metyylietyyliketonia pikrolonihappotähteiden eliminoimiseksi, lisätään väriä sitovaa puuhiiltä ja suodatetaan.
Tämä liuos (16,5 l) sisältää 33,8 g/1 SAMia vastaten 90 % hiivassa olleesta määrästä. Kun sitä analysoidaan ohutkerroskromatografiällä sen mukaisesti mitä julkaisussa Anal. Biochem. U, 16-28 (1971) on esitetty, havaitaan sen sisältävän ainoastaan SAMia ilman hajoamistuotteiden jälkiä tai muiden orgaanisten aineiden jälkiä. Ylläsaatu liuos kaadetaan 100 litraan asetonia sekoittaen. Seisotuksen jälkeen se dekantoidaan liuoksesta ja kiinteä aine liuotetaan liuokseen, jossa on 3,3 kg 15-$ p-tolueenisulfonihapon metanoliliuosta. Väriä poistavan puu-hiilen lisäyksen jälkeen seos suodatetaan ja lisätään 25 litraan etyylieetteriä.
Saadaan 1 18U g hyvin kiteytyvää suolasaostumaa, joka on helppo suodattaa, ei kovin hygroskooppista, ja erittäin vesiliukoista (yli 20 %), jolloin muodostuu värillinen liuos, Suola on niukkaliukoinen metanoliin tai etanoliin, ja liukenematon asetoniin, metyylietyyliketoniin, kloroformiin, korkeampiin alko-holeihin ja bentseeniin. Ohutkerroskromatografian mukaan, Anal. Biochem. U, l6-28 (1971), tuotteen on havaittu olevan vapaan epäpuhtauksista.
Suolan analyysi oli seuraavai C = 36,39 %* H = U,6 %, S = 16,7 %, N = 8,8 %
Vastaavat arvot laskettuina kaavan (Cg^H^Ng) (molekyylipaino 938,98) mukaiselle yhdisteelle ovat C = 37,09 Ϊ, H - it,51 *, H - 8,95 %, S = 17,07 %
Edelleen H SO^ = 20,5 % p-tolueenisulfonihappo = 36,0 % SAM = U1,7 %
Laskettuina H^SO^ = 20,89 % p-tolueenisulfonihappo = 36,67 % SAM = lt1,5it %
Kosteus määritettynä K. Fischerin mukaani 1,7-2 % 15 6021 8 1 %
Uuden yhdisteen UV-spektri osoittaa absorptiomaksimia 200 nm:ssä, ^icm=^2.
Nämä tiedot vastaavat seuraavan kaavan mukaista yhdistettä: nh2 _
k O
^ N CH3 NH2 CH-CH-CH-CH-CH_-S-CH_CHo-CH-C00H.HoS0, .20HoCi:H) S0oH i i 2 /X\ 22 —. 2 k 3 o k 3 OH OH ^ HS0,0 -0-
Uusi yhdiste on todettu edelleen entsymaattisella menetelmällä, joka perustuu nikotiiniamiinin tai guanidiinietikkahapon entsymaattista metylointia SAMilla (G.L. Cantoni, J. Biol. Chem., 1Ö9, 7*+5 (1951), G. De La Hoba, B. A. Jamieson, S. H. Mudd ja H. H. Richards, J. Amer. Chem. Soc. 81, 3975 (1959))·
Esimerkki 2 1.15 kg pikrolonihappoa liuotetaan 10 litraan isobutyylialkoholia ja lisätään JO litraan liuosta, joka on peräisin hiivasolujen liuotuksesta ja joka on aikaansaatu samasta raaka-aineesta ja samaa menetelmää käyttäen kuin esimerkissä 1. Yhden yön seisotuksen jälkeen erotetaan muodostunut saostuma sentrifu-goimalla.
Erotettua kiinteää ainetta käsitellään 9 litralla liuosta, jossa on 0,1 _n rikkihappoa ja p-tolueenisulfonihappoa, ja 9 litralla metyyli-isobutyy- liketonia. Seisotuksen jälkeen erotetaan orgaaninen faasi, kun taas vesifaasia pestään pienellä määrällä metyyli-isobutyyliketonia pikrolonihappotähteiden poistamiseksi. Väriä poistavaa puuhiiltä lisätään ja seos suodatetaan ja suodos kaadetaan 70 litraan metyylialkoholia. Seisotuksen jälkeen muodostunut kiinteä aine dekantoidaan liuottimesta ja liuotetaan p-tolueenisulfonihapon 15-$ metanoli-liuokseen (1,65 kg). Puuhiilellä suoritetun värinpoiston jälkeen lisätään suodos 10 litraan kloroformia, jolloin saadaan helposti suotautuva kiteinen saostuma, joka on SAM-disulfaatti-di-p-tolueenisulfonaattia.
Saatu tuote (1 110 g) antoi analyysitulokset, jotka olivat identtisiä esimerkissä 1 saadun tuotteen kanssa.
Esimerkki 3 1.15 kg pikrolonihappoa, joka on liuotettu 12 litraan n-butanolia, lisätään 70 litraan liuosta, joka on peräisin hiivasolujen liuotuksesta ja joka on saatu samalla liuotusmenetelmällä ja samalla raaka-aineella kuin esimerkissä 1.
16 6021 8 Yön yli seisotuksen jälkeen, erotetaan saostuma sentrifugoimalla. Saatu kiinteä aine jaetaan 9 l:n 0,1-n rikkihappoa ja p-tolueenisulfonihappoa sekä 12 l:n n-butanolia välillä. Seisotuksen jälkeen erotetaan orgaaninen faasi, vesifaasi vapautetaan pikrolonihapon tähteistä pesemällä pienellä määrällä n-butanolia. Sitten lisätään väriä poistavaa puuhiiltä ja seos suodatetaan, kaadetaan suodos 65 l:aan n-propyylialkoholia. Seisotuksen jälkeen dekantoidaan saostunut kiinteä aines liuottimesta, ja liuotetaan p-tolueenisulfonihapon 15~^ metanoliliuokseen (1,65 kg).
Puuhiilellä suoritetun värinpoiston jälkeen kaadetaan suodos 1 k litraan n-butanolia, jolloin saadaan hyvin suotautuva kiteinen saostuma, joka koostuu SAM-di sulfaatt i-di-p-tolueeni sulfonaati sta.
Lopputuote (1 155 g) oli identtinen esimerkin 1 tuotteen kanssa.
Esimerkki U
Entsyymin puhdistaminen 50 ml Sepharosea (polysakkaridi, jota tuottaa Pharmacia Pine Chemicals Ab, Uppsala; kiinteytetty ja suspendoitu veteen) käsitellään syaanibromidilla tunnetuilla menetelmillä amiiniryhmiä sisältävien aineiden sitomiseksi polysakka-ridigeelistä koostuvaan kantaja-aineeseen. L-lysiiniä lisätään ylimäärin siten valmistettuun geeliin. Pestään useita kertoja tislatulla vedellä, pH:n 8,5 omaavalla puskuriliuoksella ja pH:n U,5 omaavalla puskuriliuoksella. Geeli siirretään kolonniin, jonka halkaisija on 1,5 cm ja korkeus 30 cm. pH:n 8,0 omaava puskuriliuos, joka koostuu 0,05~m trietanoliamiinista ja 0,01-m H^SO^stä, johdetaan kolonnin läpi, kunnes saavutetaan täydellinen tasapaino, Kolonniin pannaan 2 ml hiivaekstraktia (aikaansaatu sonifikaatiolla tai homogenoimalla hiilihappo-jäällä, ja mahdollisesti entsyymiä rikastamalla). Kolonni eluoidaan sen jälkeen samalla puskuriliuoksella kuin mitä käytettiin tasapainoituksessa. Eluaattija-keissa olevat proteiinit määritetään ultraviolettispektrofotometrisesti. Samanaikaisesti määritetään syntetaasiaktiivisuus J. A. Stekolin menetelmällä (Methods of Enzymology, voi. 6, s, 566 (1963)). Ne jakeet, jotka osoittivat syn-tetaasi-aktiivisuutta, yhdistetään, ja saadaan liuos, jonka ominaisaktiivisuus oli vähintäin 20-kertainen raakauutteen aktiivisuuteen nähden. Entsyymi voidaan edelleen väkevöidä tässä liuoksessa seostamalla suoloilla, orgaanisilla liuottimilla tai muilla tunnetuilla proteiiniliuosten väkevöintimenetelmillä.
SAM:n valmistus 30 ml kiinteytettyä Sepharose-geeliä aktivoidaan syaanibromidillä (tai jollakin toisella menetelmällä, jolla voidaan sitoa proteiineja polysakkaridi-geeliperusaineeseen). k ml entsyymiliuosta, joka on puhdistettu edellä kuvatulla 17 6021 8 tavalla ja joka sisältää likimain 100 mg proteiinia, kaadetaan aktivoituun geeliin. Aktivoidun geelin ja entsyymin suspensiota sekoitetaan i+°C:ssa 18 tuntia, jonka jälkeen pestään vedellä. Tämä pesuliuos sisältää likimain 70 % kokonais-entsyymiaktiivisuudesta, joka alunperin oli entsyymiliuoksessa. Inkuboimalla ylläesitetyn mukaisesti valmistettua Sepharosea aikaisemmin mainitulla menetelmällä syntetaasi-aktiivisuuden määrittämiseksi, havaitaan että likimain 20 % kokonaisaktiivisuudesta on sitoutunut polysakkaridiin.
Yllä esitetyn mukaisesti valmistettu Sepharose siirretään kolonniin, jonka halkaisija on 1,5 cm ja korkeus 20 cm. Kolonnin läpi johdetaan liuosta, joka sisältää 0,6T5-m trietanoliamiinia, 0,15~m magnesiumsulfaattia, 0,05~m ATP:tä, 0,05-m m-metioniiniä, ja 0,01-m KCl:ää, nopeudella 5 ml tunnissa ja lämpötilassa 25-27°.
Kolonnista saadun eluaatin analyysi SAMin suhteen osoitti, että muutos-saanto on 30 %.
SAMin kaksoissuolojen valmistus rikkihapolla ja p-tolueenisulfonihapolla 103 ml eluaattia, joka sisältää 6 g/l SAMia, tehdään happameksi H^SO^illä pH 3ieen, ja sitten lisätään sekoittaen liuos, jossa on 2,3 g pikrolonihappoa ja 25 ml metyylietyyliketonia. Yön yli seisotuksen jälkeen suodatetaan saostuma eroon ja pestään vedellä. Saostuma liuotetaan 18 ml 1aan rikkihapon ja p-tolueeni-sulfonihapon 0,1-n liuosta ja 18 mliaan metyylietyyliketonia. Sekoituksen ja seisotuksen jälkeen erotetaan orgaaninen kerros, ja vesikerrosta käsitellään pienellä määrällä metyylietyyliketonia pikrolonihapon jäännösten hävittämiseksi. Vesikerroksen erotuksen jälkeen lisätään väriä poistavaa puuhiiltä ja seos suodatetaan. Saadaan 16,5 ml väritöntä vesiliuosta, joka sisältää 33,8 g/l SAMia, mikä vastaa 90 % alkuperäisessä liuoksessa olleesta SAM-määrästä. Ohutkerros-kromatografisesti analysoimalla todetaan liuoksen sisältävän ainoastaan SAMia. Liuos kaadetaan 100 mliaan asetonia. Sekoituksen ja seisotuksen jälkeen liuos erotetaan dekantoimalla. Kiinteä aine liuotetaan 6,6 giaan p-tolueenisulfoni-hapon 15~% metanoliliuosta. Väriä poistavan hiilen lisäyksen ja suodatuksen jälkeen kaadetaan liuos 25 mliaan dietyylieetteriä. Annetaan seista, ja suodatetaan hyvin kiteytynyt suola eroon; saanto 0,967 g, kaavan SAM^HSO^ ‘H^SO^· CH3C6HUS03H·
Analyysi: laskettu (c22H3l+°l6N6SU^: C 3^,^6 % H % N 10,96 % S 16, f2 % todettu: C 33,68 % H h,65 % N 10,8 % S 16,5 % SAM+ 50,5 % H20 2,1 % H2S0u 25,3 % p-tolueenisulfonihappoa 21,7 %· • 1 %
Ultravi oletti spektri osoittaa maksimia 260 nm:llä, * ie 6021 8
Toistettaessa menetelmä samalla tavalla, mutta käyttämällä 3,3 g 15-$ p-tolueenisulfonihapon ja metanolin liuosta, ja käyttämällä seuraavassa saostus- vaiheessa 25 ml etyylieetteriä, saadaan 1,1Ö g suolaa; saadun yhdisteen kaava on SAM+*HS0, *H„S0, ·2CH_C^H. SCLH ja sillä on samat ominaisuudet kuin esimerkissä U 24 3 6 U 3 1 saadulla tuotteella.
Claims (2)
19 6 021 8 Patenttivaatimus: Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten S-adenosyyli-L-metioniinin (SAM) kaksoissuolojen valmistamiseksi, joiden kaava on nh2 _ w r i jf
13. CH- NH„ I I 6 1 CH-CH-CH-CH-CH -S-CHoCH -CH~C00H.HoS0, .nCH^C.H,S0„H I ) ® e 2 3 S k 3 OH OH HSO^ jossa n on 1 tai 2, tunnettu siitä, että a) valmistetaan SAM:n väkevöity liuos, b) liuoksessa oleva SAM seostetaan tekemällä liuos happameksi pikroloni-hapon liuoksella, c) SAM-pikrolonaatti liuotetaan seokseen, joka koostuu yhtä suurista tilavuusmääristä orgaanista, osittain veteen sekoittuvaa liuotinta ja samannor-maalisten p-tolueenisulfonihapon ja rikkihapon vesiliuoksia, joiden normaalisuus on 0,05-0,2, d) SAM-suola saostetaan vesifaasista lisäämällä U...8-kertainen tilavuus asetonia, metanolia, etanolia tai propanolia, e) saostettu suola liuotetaan p-tolueenisulfonihapon 10...20-/S metanoli-liuokseen, f) SAMin rikkihapon ja p-tolueenisulfonihapon kanssa muodostama kaksois-suola saostetaan sopivalla orgaanisella liuottimena, jolloin siinä tapauksessa, että vaiheessa e) käytetään pienintä mahdollista määrää metanolia, saadaan kaavan SAM+.HS0^ .H^SO^.20^0^^30^ mukaista kaksoissuolaa, ja kun vaiheessa e) käytetään suurta ylimäärää metanoliasaadaan, kaavan SAM+-HSO^ .H^SO^ CH^CgH^SO^H mukaista kaksoissuolaa.
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2589573 | 1973-06-27 | ||
| IT2589573 | 1973-06-27 | ||
| IT2314874A IT1022036B (it) | 1974-05-24 | 1974-05-24 | Processo per la preparazione di sali enzimatici |
| IT2314874 | 1974-05-24 | ||
| LU79038 | 1978-02-09 | ||
| LU79038A LU79038A1 (fr) | 1973-06-27 | 1978-02-09 | Procede de preparation de sels enzymatiques |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI195474A FI195474A (fi) | 1974-12-28 |
| FI60218B FI60218B (fi) | 1981-08-31 |
| FI60218C true FI60218C (fi) | 1981-12-10 |
Family
ID=27273344
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI1954/74A FI60218C (fi) | 1973-06-27 | 1974-06-26 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara dubbelsalter av s-adenosyl-l-metionin |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3954726A (fi) |
| JP (1) | JPS5235727B2 (fi) |
| AR (1) | AR202219A1 (fi) |
| AT (1) | AT347604B (fi) |
| BE (1) | BE816915A (fi) |
| CA (1) | CA1024088A (fi) |
| CH (1) | CH592686A5 (fi) |
| DD (1) | DD112451A5 (fi) |
| DE (1) | DE2430999C2 (fi) |
| DK (1) | DK137279B (fi) |
| FI (1) | FI60218C (fi) |
| FR (1) | FR2234891B1 (fi) |
| GB (1) | GB1443587A (fi) |
| HK (1) | HK31680A (fi) |
| IE (1) | IE39517B1 (fi) |
| LU (1) | LU79038A1 (fi) |
| NL (1) | NL176276C (fi) |
| RO (1) | RO64135A (fi) |
| SE (1) | SE408712B (fi) |
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR221676A1 (es) * | 1974-07-12 | 1981-03-13 | Bioresearch Sas | Procedimiento para la preparacion de sales estables sulfonicas y/o sulfuricas de la s-adenosil-l-metionina,particularmente utiles como donadores especificos de metilo para las reacciones bioquimicas de transferencia del grupo ch3;asi como tambien las reacciones fundamentales en el metabolismo lipilico,protilico y glucidico |
| US4109079A (en) * | 1975-10-16 | 1978-08-22 | Yamasa Shoyu Kabushiki Kaisha | Stabilized s-adenosyl-l-methionine preparations |
| JPS5428808A (en) * | 1977-08-03 | 1979-03-03 | Yamasa Shoyu Co Ltd | Composition containing s-adenoyl-l-methionine and its preparation |
| GB2001976B (en) * | 1977-08-03 | 1982-03-10 | Yamasa Shoyu Kk | S-adenosyl-l-methionine compositions and production thereof |
| GB2064523B (en) * | 1979-12-04 | 1983-06-29 | Kanegafuchi Chemical Ind | Stable composition of s-adenosyl-l-methionine |
| IT1137640B (it) * | 1981-08-24 | 1986-09-10 | Bioresearch Srl | Sali stabili della s-adenosilmetionina,processo per la loro preparazione e composizioni terapeutiche che li comprendono come principio attivo |
| US4376116A (en) * | 1981-09-01 | 1983-03-08 | Research Corporation | Polyamine biosynthesis inhibitors |
| IT1139974B (it) * | 1981-09-11 | 1986-09-24 | Bioresearch Srl | Derivati della s-adenosilmetionina,processo per la preparazione e composizioni terapeutiche che li contengono come principio attivo |
| JPS59196408U (ja) * | 1983-06-16 | 1984-12-27 | 株式会社 永幸 | 筒形容器 |
| IT1169773B (it) * | 1983-08-24 | 1987-06-03 | Bioresearch Spa | Processo per la produzione di sali stabili della solfo-adenosil-l-metionina |
| IT1173992B (it) * | 1984-05-16 | 1987-06-24 | Bioresearch Spa | Sali stabili della solfo-adenosil-l-metionina (same) particolarmente idonei per uso farmaceutico orale |
| IT1173990B (it) * | 1984-05-16 | 1987-06-24 | Bioresearch Spa | Sali stabili della solfo-adenosil-l-metionina (same) particolarmente adatti per uso parenterale |
| US4794174A (en) * | 1987-02-10 | 1988-12-27 | Southern Research Institute | 5'deoxy-5'-substituted adenosines |
| EP0395656B1 (en) * | 1987-10-09 | 1992-09-02 | ZAPPIA, Vincenzo | Lipophilic salts of s-adenosyl-l-methionine (sam) with acylated taurine derivatives |
| JPH02290896A (ja) * | 1989-04-28 | 1990-11-30 | Fuji Kagaku Kogyo Kk | 新規なｓ―アデノシルメチオニン誘導体 |
| JPH0576192U (ja) * | 1991-08-27 | 1993-10-15 | 株式会社河合楽器製作所 | 小型電子機器におけるマイクロフオンの保持機構 |
| JP3491938B2 (ja) * | 1993-12-13 | 2004-02-03 | キヤノン株式会社 | Ｄｎａの回収方法 |
| IT1318535B1 (it) * | 2000-05-25 | 2003-08-27 | Chementecno Srl | Processo per la preparazione di sali farmaceuticamente accettabili di(ss,rs)-s-adenosil-l-metionina. |
| US6759395B2 (en) * | 2000-12-18 | 2004-07-06 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals, Ltd. | Soft-gelatin capsule comprising S-adenosylmethionine and a method for producing the same |
| US6649753B2 (en) | 2001-06-07 | 2003-11-18 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. | Stable salts of S-adenosyl-L-methionine (SAMe) and the process for their preparation |
| WO2002102823A1 (en) * | 2001-06-14 | 2002-12-27 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited | Stable salts of s-adenosyl-l-methionine (same) and the process for their preparation |
| US20050272687A1 (en) * | 2004-06-08 | 2005-12-08 | Hebert Rolland F | Stable S-adenosyl-l-methionine |
| FR2884421B1 (fr) | 2005-04-15 | 2007-08-10 | Virbac Sa | Nouveaux moyens de regulation des troubles du comportement chez les animaux de compagnie |
| WO2006111541A2 (en) * | 2005-04-20 | 2006-10-26 | Basf Plant Science Gmbh | Expression cassettes for seed-preferential expression in plants |
| US20090012036A1 (en) * | 2005-05-24 | 2009-01-08 | Hebert Rolland F | Stable S-adenosyl-L-methionine |
| ITRM20050344A1 (it) * | 2005-06-30 | 2007-01-01 | Luca Maria De | Sali o complessi di sostanze metil-donatrici con acido fitico o suoi derivati e relativo metodo di sintesi. |
| US8148348B2 (en) * | 2006-01-17 | 2012-04-03 | Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc. | Method of stabilizing S-adenosyl-L-methionine and stabilized composition |
| ITMI20060629A1 (it) * | 2006-03-31 | 2007-10-01 | Daniele Giovannone | Composizioni solide orali a base di s-adenosilmetionina e processo per il loro ottenimento |
| US20090088404A1 (en) * | 2007-01-31 | 2009-04-02 | Methylation Sciences International Srl | Extended Release Pharmaceutical Formulations of S-Adenosylmethionine |
| EP2124552A4 (en) * | 2007-01-31 | 2013-01-09 | Methylation Sciences Internat Srl | PHARMACEUTICAL FORMULATIONS WITH PROLONGED RELEASE OF S-ADENOSYLMETHIONINE |
| US20090197824A1 (en) * | 2008-01-31 | 2009-08-06 | Methylation Sciences International Srl | Extended Release Pharmaceutical Formulations of S-Adenosylmethionine |
| ITMI20071374A1 (it) * | 2007-07-10 | 2009-01-11 | Gnosis Spa | Sali stabili di s-adenosilmetionina e processo per il loro ottenimento. |
| US20100004191A1 (en) * | 2008-07-01 | 2010-01-07 | Rolland F Hebert | Compositions of S-adenosyl-L-methionine. |
| EP2189154A1 (en) | 2008-11-25 | 2010-05-26 | Gnosis S.p.A. | Effervescent tablets and mouth-soluble granulates of S-adenosyl methionine and process for the preparation thereof |
| IT1393331B1 (it) * | 2009-02-09 | 2012-04-20 | Graal S R L | Composizioni orosolubili e/o effervescenti contenenti almeno un sale di s-adenosilmetionina (same) |
| US8329208B2 (en) | 2009-07-28 | 2012-12-11 | Methylation Sciences International Srl | Pharmacokinetics of S-adenosylmethionine formulations |
| US20110027342A1 (en) | 2009-07-28 | 2011-02-03 | Msi Methylation Sciences, Inc. | S-adenosylmethionine formulations with enhanced bioavailability |
| EP2945959B1 (en) | 2013-01-16 | 2020-05-13 | Hebert Sam-E LLC | Stable indole-3-propionate salts of s-adenosyl-l-methionine |
| JP6214628B2 (ja) * | 2013-04-05 | 2017-10-18 | ライオン株式会社 | 内服組成物 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3642772A (en) * | 1968-09-04 | 1972-02-15 | Boehringer Mannheim Gmbh | Process for preparing s-adenosyl homocysteine |
| DE1803978C2 (de) * | 1968-10-18 | 1985-05-02 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Verfahren zur Gewinnung von S-Adenosyl-l-methionin und S-Adenosyl-l-ethionin |
| IE37913B1 (en) * | 1972-08-02 | 1977-11-09 | Bioresearch Sas | Salt of s-adenosyl-l-methionine |
-
1974
- 1974-06-20 IE IE1295/74A patent/IE39517B1/xx unknown
- 1974-06-24 GB GB2788874A patent/GB1443587A/en not_active Expired
- 1974-06-24 US US05/482,153 patent/US3954726A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-06-25 FR FR7422056A patent/FR2234891B1/fr not_active Expired
- 1974-06-26 CH CH877074A patent/CH592686A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-06-26 AR AR254406A patent/AR202219A1/es active
- 1974-06-26 FI FI1954/74A patent/FI60218C/fi active
- 1974-06-26 DD DD179487A patent/DD112451A5/xx unknown
- 1974-06-26 DK DK342974AA patent/DK137279B/da unknown
- 1974-06-26 BE BE145935A patent/BE816915A/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-06-26 SE SE7408388A patent/SE408712B/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-06-27 CA CA203,583A patent/CA1024088A/en not_active Expired
- 1974-06-27 RO RO7400085149A patent/RO64135A/ro unknown
- 1974-06-27 NL NLAANVRAGE7408688,A patent/NL176276C/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-06-27 AT AT532574A patent/AT347604B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-06-27 DE DE2430999A patent/DE2430999C2/de not_active Expired
- 1974-06-27 JP JP49072882A patent/JPS5235727B2/ja not_active Expired
-
1978
- 1978-02-09 LU LU79038A patent/LU79038A1/xx unknown
-
1980
- 1980-06-12 HK HK316/80A patent/HK31680A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI195474A (fi) | 1974-12-28 |
| DK137279C (fi) | 1978-07-17 |
| NL176276B (nl) | 1984-10-16 |
| HK31680A (en) | 1980-06-20 |
| NL176276C (nl) | 1985-03-18 |
| BE816915A (fr) | 1974-10-16 |
| DE2430999A1 (de) | 1975-01-16 |
| CA1024088A (en) | 1978-01-10 |
| DE2430999C2 (de) | 1982-06-09 |
| DK137279B (da) | 1978-02-13 |
| LU79038A1 (fr) | 1978-06-26 |
| DK342974A (fi) | 1975-03-17 |
| FR2234891A1 (fi) | 1975-01-24 |
| SE408712B (sv) | 1979-07-02 |
| AU7068974A (en) | 1976-01-08 |
| NL7408688A (fi) | 1974-12-31 |
| AT347604B (de) | 1979-01-10 |
| JPS5076215A (fi) | 1975-06-21 |
| SE7408388L (fi) | 1974-12-30 |
| RO64135A (fr) | 1978-11-15 |
| US3954726A (en) | 1976-05-04 |
| JPS5235727B2 (fi) | 1977-09-10 |
| GB1443587A (en) | 1976-07-21 |
| IE39517L (en) | 1974-12-27 |
| CH592686A5 (fi) | 1977-11-15 |
| ATA532574A (de) | 1978-05-15 |
| FI60218B (fi) | 1981-08-31 |
| DD112451A5 (fi) | 1975-04-12 |
| AR202219A1 (es) | 1975-05-23 |
| IE39517B1 (en) | 1978-10-25 |
| FR2234891B1 (fi) | 1977-03-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI60218C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara dubbelsalter av s-adenosyl-l-metionin | |
| FI63037C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara stbila sulfonater av s-adenosyl-l-metionin | |
| US3893999A (en) | Salt of S-adenosil-L-methionine and process of preparation | |
| Ueland | Pharmacological and biochemical aspects of S-adenosylhomocysteine and S-adenosylhomocysteine hydrolase. | |
| US4465672A (en) | Stable S-adenosylmethionine salts, the process for their preparation, and therapeutic compositions which contain them as active principle | |
| Bremer | Carnitine precursors in the rat | |
| Cox et al. | Biosynthesis of carnitine and 4-N-trimethylaminobutyrate from lysine | |
| Allen | Role of amantadine in the management of neuroleptic-induced extrapyramidal syndromes: overview and pharmacology | |
| US4028183A (en) | Process of preparing double salts of S-adenosyl-L-methionine | |
| JPH101436A (ja) | ウリジンまたはシチジンのアシル誘導体を含有する医薬組成物 | |
| FI72525C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara stabila s-adenocylmetioninsalter. | |
| NZ201824A (en) | S-adenosylmethionine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| US20050272687A1 (en) | Stable S-adenosyl-l-methionine | |
| JPH06509350A (ja) | 新規なガングリオシド誘導体 | |
| US20030144244A1 (en) | Stable compositions of S-adenosyl-l-methionine with dextran | |
| JPS61176598A (ja) | シチジン−ジホスフエ−ト−コリンのアシル化誘導体、その製造方法及びその治療的使用 | |
| JPH05506842A (ja) | 神経変性状態の処置方法 | |
| US20120040923A1 (en) | Stable s-adenosyl-l-methionine | |
| Porcelli et al. | Biosynthesis and metabolism of 9-[5′-deoxy-5′-(methylthio)-β-d-xylofuranosyl] adenine, a novel natural analogue of methylthioadenosine | |
| NO139523B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av doble salter av s-adenosil-l-methionin | |
| PL95666B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych podwojnych soli s-adenozylo-alfa-metioniny | |
| US7932287B2 (en) | Therapeutic compositions and uses | |
| Snyder et al. | Amines in schizophrenia | |
| WAGNER et al. | Vitamin B12 | |
| Messiha | Modulation of mouse brain dopamine, serotonin and metabolites by methionine: Implications for schizophrenia and genetics |