FI59023C - Foerfarande foer framstaellning av ett klarloesligt magsyraneutraliserande medel i flytande form - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av ett klarloesligt magsyraneutraliserande medel i flytande form Download PDFInfo
- Publication number
- FI59023C FI59023C FI771660A FI771660A FI59023C FI 59023 C FI59023 C FI 59023C FI 771660 A FI771660 A FI 771660A FI 771660 A FI771660 A FI 771660A FI 59023 C FI59023 C FI 59023C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- acid
- polyethyleneimine
- water
- polyethylene
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/785—Polymers containing nitrogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Control Of Combustion (AREA)
- Manufacturing Of Printed Circuit Boards (AREA)
Description
RSF7! [B] (11)KUULUTUSJULKA1SU rqno? JUA LJ '' UTLAGGNI NGSSKRIFT 0 C δ C Patentti rayönnetty 10 05 1001 (4S) Patent meddelat (51) Kv.ik.Vci.3 A 61 K 31/785 SUOMI—FINLAND (21) Puanttlhakamu* — PMmtameknlnf 771660 (22) HakwntapUvi —Antttknlnpdag 2U.05.77 ' (23) AHwpUvi—Glklgh«tad«| 2U.05 77 (41) Tullut (ulkbak·) — Bllvlt off«ntll| ^ 77
Pitkitti- ja raklstarihallitu· ... ________ . . . ,, . ^ . ' , . (44) Nlhtihrllulpwoii |a kuuL)ulkal*un pvm. _
Patent· och ragittaratyralaan 1 ' AmMcm utta*d och uti.ikriftan puUkarad 27.02.81 (32)(33)(31) hn^etty «NioUmui—B«|lrd prlorkM 03.06.76
Ruotsi-Sverige(SE) 7606256-1 (Tl) AB Hässle, Fack, S-U31 20 Mölndal 1, Ruotsi-Sverige(SE) (72) Conny Börje Bogentoft, Mölndal, Ruotsi-Sverige(SE) (7U) Berggren Oy Ab (5U) Menetelmä kirkasliukoisen mahahappoa neutraloiviin aineen valmistamiseksi nestemäisessä muodossa - Förfarande för framställning av ett klarlösligt magsyraneutraliserande medel i flytande form Tämä keksintö kohdistuu menetelmään kirkasliukoisen mahahappoa neutraloivan aineen valmistamiseksi nestemäisessä muodossa, jolla on parantunut happoa neutraloiva vaikutus ja joka sisältää polyetyleeni-imiiniä.
Esillä olevan keksinnön tarkoituksena on aikaansaada mahahappoa neutraloiva liuos, joka reagoi nopeasti hapon kanssa, jolla on korkea happoa neutraloiva kapasiteetti, ei absorboidu eikä anna farmakologisia systeemisiä efektejä, jota siedetään hyvin ja joka maistuu hyvälle sekä jolla on hyvä konsistenssi.
Happoa neutraloivalla aineella tulee mm. olla suuri reaktionopeus laimean hapon kanssa ja korkea happoa sitova kapasiteetti. Tähän asti tunnetut happoa neutraloivat valmisteet, jotka parhaiten täyttävät nämä vaatimukset sisältävät aluminiumhydroksidia tai sentapaisia yhdisteitä, joko yksinään tai yhdessä magnesiumsuolojen kanssa. Aluminiumhydroksidilla ja sentapaisilla yhdisteillä on se etu, että ne reagoivat suhteellisen nopeasti happojen kanssa alhaisessa pHrssa. Reaktio keskeytyy kuitenkin, pH-arvon noustessa noin neljään. Muita yhdisteitä, joita on käytetty suhteellisen paljon happoa neutraloivina aineina ovat magnesiumsilikaatti ja kalsiumkarbo- 59023 naatti. Kumpikin näistä yhdisteistä puskuroi hieman korkeammassa pH-arvossa kuin aluminiumhydroksidi ja ne imeytyvät osittain. Muita magnesiumyhdisteitä, kuten hydroksidia ja karbonaattia käytetään ainoastaan rajoitetusti sellaisenaan. Niitä on kuitenkin usein käytetty yhdessä aluminiumhydroksidin kanssa johtuen siitä, että nämä yhdisteet itsessään antavat voimakkaasti laksatiivisen vaikutuksen, joka kumoutuu aluminiumhydroksidin kanssa. Natriumbikarbonaatti on täysin vesiliukoinen yhdiste, jota myöskin on käytetty jossain määrin happoa neutraloivana aineena. Tämä yhdiste nostaa kuitenkin pH-arvon neutraalipisteen yläpuolelle, mikä voi kiihottaa ja siten lisätä mahahapon erittymistä. Se imeytyy lisäksi täysin ja voi aiheuttaa emäsrunsautta tai emäsmyrkytyksen.
Useimmat tähän asti käytetyt happoa neutraloivat yhdisteet ovat siten yhdisteitä, jotka on vaikea liuottaa veteen, mutta jotka liukenevat mahahappoon samalla kun ne reagoivat suolahapon kanssa. Reaktio ei ole hetkellinen, kuten hapon ja emäksen välinen reaktio liuoksessa. Kiinteän ja nestemäisen faasin välisessä reaktiossa, kuten tässä on kysymyksessä, riippuu reaktionopeus mm. osaskoosta (tai oikeastaan faasien välisestä kosketuspinnasta), kiinteän faasin liukoisuudeta, kiderakenteesta, mahdollisesta hydratoitumisesta jne. On tunnettu kliininen havainto, että esimerkiksi aluminiumhydroksidin nestemäinen valmiste antaa paremman vaikutuksen kuin tabletit (esimerkiksi Krantz ja Carr, Pharmacol. Principles Med. Practic. Williams and Wilkins, Baltimore 1961, sivu 391). Eräs tärkeimmistä syistä tähän on se, että nestemäiset valmisteet reagoivat nopeammin hapon kanssa kuin tabletit (Sjögren, Farm. Revy. 62, 735, 1963) .
Näillä ennestään tunnetuilla happoja neutraloivina aineina käytetyillä aineilla, jotka sisältävät Ai- ja Mg-suolojen yhdistelmän, on kuitenkin määrättyjä epäkohtia kuten huono maku ja liitumainen konsistenssi ja ne reagoivat suhteellisen hitaasti hapon kanssa. Toinen tätä tyyppiä olevien aineiden käyttöön happoja neutraloivina aineina liittyvä epäkohta on, että virtsan pH voi kohota mikä johtaa mahdollisesti samanaikaisesti annettujen happamien terapeuttisten aineiden nopeampaan erittymiseen. Samoin voi esiintyä vuorovaikutusta muiden lääkkeiden kuten antikolinergisten aineiden ja tetrasykliinien kanssa maha-suoliseudulla, niin että jälkimmäiset imeytyvät tarkoitettua vähemmässä määrin.
59023 US-patenttijulkaisussa 3 332 841 esitetään tapa käsitellä mahahappo-ylimäärää, jolloin käytetään poikittaissidoksellista polyetyleeni-imiiniä. Mainitulla aineella voidaan kuitenkin saada aikaan juokseva valmiste vain suspensiona, joka muodostuu kiinteistä partikkeleis-tä, mikä ei ole hyväksyttävää, kun kysymyksessä on suuret potilasryhmät.
Nyt on yllättäen havaittu mahdolliseksi eliminoida yllä mainitut haitat esillä olevalla keksinnöllä, joka tunnetaan siitä, että polyetyleeni-imiinin vesiliuosta lisätään 10-60 % valmiin tuotteen liuoksesta yhteen tai useampaan makua parantavaan happoon, joka on al-giinihappo, polygalakturonihappo, galakturonihappo, pektiini, tan-niini, arabiinihappo, galaktaarihappo tai glutaarihappo, minkä jälkeen polyetyleeni-imiini, pH:n muuttamiseksi, saatetaan reagoimaan yhden tai useamman hapon kanssa, joka on viinihappo, fumaari-happo, fosforihappo, etikkahappo, sitruunahappo, meripihkahappo tai omenahappo ja jota on niin paljon, että muodostuneen tuotteen vesiliuoksen pH on 4-11.
Keksinnön erään suositun suoritusmuodon mukaan käytetään vesiliukoista polyetyleeni-imiiniä, jonka molekyylipaino on 500-5000 ja jonka viskositeetti edullisesti on noin 200 cp 50-%:isena vesi- liuoksena .
Keksinnön eräässä toisessa suositussa suoritusmuodossa sisältää vesiliuos edullisesti 10-40 paino-% polyetyleeni-imiiniä, kun valmistetaan liuosta, jota on tarkoitus antaa suoraan.
Valmistettu aine kykenee neutraloimaan mahahapon vatsassa haluttuun pH-arvoon antamatta sopimattomia sivuvaikutuksia.
Esillä olevan keksinnön mukaisesti käytetyt polyetyleeni-imiinit ovat vesiliukoisia polyetyleeni-imiinejä, joilla on kaava h2n-(ch2ch2n-)x-(ch2ch2nh)- CH0 I 2 CH0 I 2 -N- 59023 joista sopivia laatuja myydään merkinnällä G35 ja G50 (Badische Anilin und Soda Fabriken), Saksan Liittotasavalta, ja merkinnällä PEI 6, PEI 12 ja PEI 18 (Dow Chemicals, USA).
Mahahappoa neutraloivan aineen aikaansaamiseksi on tällaisiin poly-etyleeni-imiineihin kuitenkin lisättävä vähintään yhtä orgaanista happoa pH:n alentamiseksi, joka happo on viinihappo, fumaarihappo, fosforihappo, sitruunahappo, etikkahappo, meripihkahappo ja/tai omenahanpo, edullisesti sitruunahappo, etikkahappo, meripihkahappo tai omenahappo.
Maun parantamiseksi on happo-polyetyleeni-imiiniliuokseen lisättävä ainakin yhtä makua parantavaa happoa, joka on algiinihappo, polyga-lakturonihappo, galakturonihappo, pektiini, tanniinihappo, arabiini-happo, galaktaarihappo ja/tai glutaarihappo, edullisesti algii nihappo, polygalakturonihappo, galakturonihappo tai pektiini. Makua parantavan hapon määrä on 1-10, edullisesti 1-5 % aineen painosta.
Parhaimman maun aikaansaamiseksi lisätään keksinnön suositussa suoritusmuodossa polyetyleeni-imiiniä vesiliuoksena makua parantavan hapon liuokseen, minkä jälkeen pH:ta säätävä happo lisätään, kunnes haluttu pH on saavutettu.
Keksintöä selostetaan alla lähemmin esimerkkien avulla.
Esimerkki 1
Polyetyleeni-imiini 100 % (G35, BASF) 250 g
Algiinihappo 20 g
Sitruunahappo 100 g
Vesi ad 1000 g
Algiinihappo liuotettiin 380 ml:an vettä. Sen jälkeen polyetyleeni-imiini lisättiin 50 %:sena vesiliuoksena. Huolellisen sekoittamisen jälkeen säädettiin pH arvoon 7,3 sitruunahappoa lisäämällä. Saatu liuos oli kirkas vaaleankeltainen liuos.
Esimerkki 2
Polyetyleeni-imiini 100 S (G35, BASF) 250 g
Galakturonihappo 20 g
Etikkahappo 160 g
Vesi ad 1000 g 5 59023
Galakturonihappo liuotettiin 320 ml:an vettä, minkä jälkeen polyety-leeni-imiini lisättiin 50 %:sena liuoksena. Huolellisen sekoittamisen jälkeen lisättiin etikkahappo, jolloin saatiin kirkas heikosti oranssinvärinen liuos, jonka pH oli 7,5.
Esimerkki 3
Polyetyleeni-imiini G35, 100 % 240 g
Polygalakturonihappo 16 g
Fosforihappo 200 g
Vesi ad 1000 g
Valmistus suoritettiin yllä olevan esimerkin 1 mukaisesti, jolloin saatiin lopulliseksi pH:ksi 6,0.
Esimerkki 4
Polyetyleeni-imiini G 35 210 g
Polygalakturonihappo 14 g
Fosforihappo 205 g
Etikkahappo 90 g
Vesi ad 1000 g
Valmistus suoritettiin kuten esimerkissä 1 yllä, jolloin lopulliseksi pHrksi saatiin 5,0.
Esimerkki 5
Polyetyleeni-imiini (100 %) 250 g
Pektiini 20 g
Etikkahappo 150 g
Vesi ad 1000 g
Valmistus suoritettiin yllä olevan esimerkin 1 mukaisesti. pH oli noin 7.
Esimerkki 6
Polyetyleeni-imiini (100 %) 230 g
Arabiinihappo 13 g
Fosforihappo 230 g
Vesi ad 1000 g
Valmistus suoritettiin yllä olevan esimerkin 1 mukaisesti. Lopullinen pH oli 6,4.
6 59023
Esimerkkiä
Polyetyleeni-imiini (100 %) 260 g
Tanniinihappo 17 g
Etikkahappo 130 g
Vesi ad 1000 g
Valmistus suoritettiin yllä olevan esimerkin 1 mukaisesti. Lopullinen pH oli 7/6.
Esimerkki 8
Polyetyleeni-imiini 250 g
Algiinihappo 17 g
Meripihkahappo 170 g
Vesi ad 1000 g
Valmistus suoritettiin yllä olevan esimerkin 1 mukaisesti. Lopullinen pH 7,1.
Esimerkki 9
Polyetyleeni-imiini (100 %) 250 g
Galaktaarihappo 17 g
Etikkahappo 130 g
Vesi ad 1000 g
Valmistus suoritettiin yllä olevan esimerkin 1 mukaisesti. Lopullinen pH oli noin 7,5.
Esimerkki 10
Polyetyleeni-imiini (100 %) 250 g
Glutaarihappo 17 g
Etikkahappo 130 g
Vesi ad 1000 g
Valmistus suoritettiin yllä olevan esimerkin 1 mukaisesti. Lopullinen pH oli noin 7,5.
Esimerkki 11
Polyetyleeni-imiini (100 %) 250 g
Alqiinihappo 20 g
Omenahappo 170 g
Vesi ad 1000 g 7 59023
Valmistus suoritettiin yllä olevan esimerkin 1 mukaisesti. Lopullinen pH oli noin 7,3. Fumaarihappoa ja viinihappoa voidaan yhtä hyvin käyttää.
Esimerkki 12
Polyetyleeni-imiini (100 %) 250 g
Polygalakturonihappo 50 g
Algiinihappo 25 g
Fosforihappo 100 g
Vesi ad 1000 g
Valmistus suoritettiin liuottamalla polygalakturonihappo ja algiinihappo 325 mitan vettä. Sen jälkeen lisättiin polyetyleeni-imiini 50-%:isena vesiliuoksena. Huolellisen sekoittamisen jälkeen lisättiin fosforihappo. Lopullinen pH 7,5.
Esimerkki 13
Polyetyleeni-imiini (100 %) 250 g
Algiinihappo 50 g
Arabiinihappo 25 g
Meripihkahappo 80 g
Vesi ad 1000 g
Algiinihappo ja arabiinihappo liuotettiin 345 mitan vettä. Sen jälkeen lisättiin polyetyleeni-imiini 50-%:isena vesiliuoksena. Huolellisen sekoittamisen jälkeen lisättiin meripihkahappo. Lopullinen pH 7,6.
Esimerkki 14
Polyetyleeni-imiini (100 %) 250 g
Algiinihappo 30 g
Galaktaarihappo 30 g
Fosforihappo 100 g
Vesi ad 1000 g
Valmistus suoritettiin esimerkkien 12-13 mukaisesti. Lopulliseksi pHtksi saatiin 7,6.
Esimerkki 15
Polyetyleeni-imiini (100 %) 100 g
Algiinihappo 12 g 8 59023
Fumaarihappo 80 g
Vettä ad 1000 g
Valmistus suoritettiin esimerkin 11 mukaisesti.
Esimerkki 16
Polyetyleeni-imiini (100 %) 400 g
Algiinihappo 25 g
Viinihappo 175 g
Vesi ad 1000 g
Algiinihappoa lisättiin polyetyleeni-imiinin 50-%:iseen vesiliuokseen, jota sekoitettiin huolellisesti. Sen jälkeen lisättiin viini-happoa .
Yllä olevien valmisteiden happoa neutraloivat kapasiteetit ovat 40-50 ml 0,1-n HCl/g polyetyleeni-imiinin 25-%:ista vesiliuosta.
Keksinnön mukaisen valmisteen päiväannos riippuu hyvin paljon sen liikahappoisuuden asteesta, josta potilas kärsii. Tavallisissa tapauksissa tarvitaan kuitenkin 8-40 g valmistetta/24 tuntia, kun valmiste sisältää 25 % polyetyleeni-imiiniä. Yksittäisannokset ovat 2-4 g, joita annetaan 4-10 kertaa vuorokaudessa. Yllä olevien valmisteiden ominaispaino on noin 1,25 g/ml.
Vertailevat kokeet, joita suoritettiin haponsitomiskyvyn ja sen keston selville saamiseksi käytettäessä valmisteita, jotka sisälsivät vesiliukoista polyetyleeni-imiiniä, poikittaissidoksellista polyetyleeni-imiiniä ja vertailuvalmistetta, joka sisälsi alumiinihydroksidia ja magnesiumhydroksidia____
Suoritettiin kaksi koetta, joista toisen tarkoituksena on määrittää valmisteiden mahahapon neutralointikyky rotilla in vivo ja in vitro, ja toisen vaikutuksen kesto in vivo rotilla.
Aineet ja menetelmät
Sprague-Dawley-naarasrotat, jotka painoivat 200-220 g, paastosivat 20 tuntia ennen aineiden käyttöä. Vettä oli saatavilla kuitenkin 9 59023 vapaasti. Eläimet olivat häkeissä, joiden lattiat olivat lankaverkkoa ulosteiden syönnin estämiseksi.
a) Rotta, jolla oli mahaporttisidos
Tehtiin viilto keskilinjaa pitkin ja asetettiin sidos mahaportin ympäri käyttämällä kevyttä eetterinukutusta. Kun sidos oli kiinnitetty annettiin eläimen herätä nukutuksesta. Koeyhdisteet tai kantaja annettiin vatsalaukunsisäisesti mahalaukkusondin avulla sinä aikana, kun sidos tehtiin. Kahden tunnin kuluttua sidoksen tekemisestä eläimet tapettiin iskemällä niitä päähän.
b) Rotta, jolla ei ollut mahaporttisidosta
Koeyhdisteet annettiin mahalaukunsisäisesti mahalaukkusondia käyttäen ja eläimet tapettiin kaksi tuntia myöhemmin.
Molemmissa koemalleissa mahalaukku suljettiin kokeen jälkeen ja leikattiin pois. Mahalaukun tilavuus mitattiin ja sen sisältö kerättiin tarkkaan huuhtelemalla vedellä 12 ml:n lopputilavuuteen. pH mitattiin ja näyte titrattiin arvoon pH 3,0 0,5 M HCltllä käyttämällä automaattista titraattoria (ABU 12, Radiometer, Kööpenhamina) . Jokaisen näytteen haponsitomiskyky määritettiin ja las-ketiin keskiarvo kaikille saman käsittelyn saaneille rotille.
Keksinnön mukaisen vesiliuoksen, joka sisälsi 25 % polyetyleeni-imiiniä (PEI 12) ja 1 % algiinihappoa, pH asetettiin 8,0:ksi sitruunahapolla ja sitä annettiin suun kautta 1,0 tai 0,5 ml/rotta, vastaten polyetyleeni-imiinin annosta 1,25 g/kg tai 0,625 g/kg ruumiinpainoa. Valmistettiin vesisuspensio, joka sisälsi 23 % poikit-taissidoksellista polyetyleeni-imiiniä, joka oli valmistettu US-PS 3 332 841:n esimerkin 1 mukaisesti 0,4 %:ssa metyyliselluloosassa (Methocel ® 90HG) ja jonka pH oli asetettu arvoon 8,5 sitruuna-hapolla ja sitä annettiin suun kautta 1,0 ml rottaa kohti vastaten 1,15 g annosta ruumiinpainokiloa kohti.
Vertailuna käytettiin kaupallista antasidisuspensiota, joka sisälsi 6 % alumiinihydroksidia ja 2,5 % magnesiumhydroksidia ja jota annettiin samanlaisina tilavuuksina kuin muitakin aineita. Kaikki mainitut prosenttimäärät ovat painoprosentteja. Kontrollieläimet 10 59023 saivat 0,75 % metyyliselluloosaliuosta (Methocel®). Käytetyn polyetyleeni-imiinin koostumus valittiin siten, että se vastasi kaupallista antasidia haponsitomiskykynsä suhteen, eli se neutraloi 32 ml 0,1 ii HCl/g. Neutraloitaessa huomattiin poikittais-sidoksellisen polyetyleeni-imiinivalmisteen haponsidontakyvyn olevan 17 ml 0,1 M HCl/g suspensiota, ts. noin puolet polyetyleeni-imiinin (PEI 12) ja kaupallisen antasidin vastaavasta kyvystä.
Suoritettiin titraus in vitro kaikille kolmelle valmisteelle, jolloin käytettiin samaa laimennusmenettelyä kuin silloin, kun mahahapponäytteet in vivo kerättiin.
Jäljellä oleva haponsitomiskyky on se määrä vetyioneja, jonka mahan sisältö kuluttaa titrattaessa 0,5 M HClillä pH-arvoon 3,0.
Tulokset ja johtopäätökset 1. Tehokkuustutkimus
Tehokkuustutkimuksen tulokset on koottu kuvioon 1. In vitro-kokeissa olivat vesiliukoinen polyetyleeni-imiini ja kaupallinen antasidi lähes yhtä tehokkaita, kun taas poikittaissidoksellisen polyetyleeni-imiinin tehokkuus oli vähemmän kuin puolet edellä mainittujen valmisteiden tehokkuudesta. In vivo oli jäljellä oleva haponsitomiskyky juuri tapetuilla eläimillä 1480 + 181, 3290 + 87 ja 662 + 60 ^umol rotilla, jotka saivat 1,0 ml kaupallista antasidia, polyetyleeni-imiiniä ja poikittaissidoksellista polyetyleeni-imiiniä. Kokonaishaponsidonta-kyky laskettiin lisäämällä jäijelläolevaan haponsitomiskykyyn se vetyionien määrä, jonka kontrollirotat tuottivat ja se oli 370 + 37 yumol kaupallista antasidia ja vesiliukoista polyetyleeni-imiiniä saaneiden rottien kontrolliryhmälle ja 622 + 90 ^umol poikittaissidoksellista polyetyleeni-imiiniä saaneiden rottien kontrolliryhmälle.
Tulokset osoittavat siis, että vesiliukoisella polyetyleeni-imii-nillä on jäljellä oleva haponsidontakyky in vivo noin 5 kertaa suurempi kuin poikittaissidoksellisen polyetyleeni-imiinin vastaava kyky ja noin 2 kertaa suurempi kuin kaupallisella antasidilla. Polyetyleeni-imiinin ja poikittaissidoksellisen polyetyleeni-imiinin annoksien (1,25 vast. 1,15 g/kg) eron voidaan katsoa vaikuttavan vain vähäisessä 11 59023 määrin saatuihin tuloksiin. Keksinnön mukaiset valmisteet osoittavat siten yllättävästi parantunutta haponneutralointikykyä in vitro ja in vivo.
2. Vaikutuksen kestoisuustutkimus 0,5 ml kaupallista antasidisuspensiota, 0,5 ml polyetyleeni-imiini-liuosta ja 1,0 ml poikittaissidoksellista polyetyleeni-imiinisus-pensiota annettiin rotille, joiden mahaportteja ei oltu sidottu.
Avoin mahaportti antaa mahan sisällön kulkea vapaasti alemmas suoleen 2 tunnin ajan määritettävien valmisteiden annostuksen jälkeen. Tulokset (Taulukko 1) osoittavat, että haponsidontakykyä ei ollut käytännöllisesti katsoen ollenkaan jäljellä 2 tuntia annostuksen jälkeen käytettäessä poikittaissidoksellista polyetyleeni-imiinisuspensiota avoimessa systeemissä, mikä osoittaa, että tämä suspensio kulkeutui suolistossa hyvin nopeasti.
Samoissa olosuhteissa tapahtuneen kaupallisen antasidisuspension annostuksen jälkeen oli jäljellä vain heikko haponsitomiskyky. Käytettäessä keksinnön mukaista polyetyleeni-imiiniliuosta oli rotilla, joiden mahaportti ei ollut sidottu, jäljellä 2 tunnin kuluttua annostuksesta noin puolet siitä haponsidontakyvystä, joka oli mitattu rotilla, joilla mahaportti oli sidottu. Tämä osoittaa vahvasti, että poly-etyleeni-imiiniliuos pysyy mahalaukussa huomattavasti pitempään kuin kaupallinen antasidi ja poikittaissidottu polyetyleeni-imiinisus-pensio, ja että polyetyleeni-imiiniliuoksella on pitempi vaikutuksen kesto in vivo kuin kaupallisella antasidisuspensiolla ja erittäin paljon parempi kesto kuin poikittaissidoksellisella polyetyleeni-imiinillä.
59023
Taulukko 1
Kestoisuustutkielma rotilla, joiden mahaportteja ei ole sidottu Yhdisteet on annettu 2 tuntia ennen arvon määrittämistä
Yhdiste Mahan sisällön Haponsitomis- n pH kyky, ^umoi
Kaupallinen antasidi 0,5 ml/rotta 4,19 + 0,18 172 + 68 11
Polyetyleeni-imiini (PEI 12) 0,5 ml/rotta 7,24 + 0,16 1172 + 94 10
Poikittaissi- doksellinen polyetyleeni- imiini 1,0 ml/rotta 3,35 + 0,06 25+3 ^g
Numerot merkitsevät keskiarvoa + SEM (keskiarvojen vakiovirhe) 13 59023 Föreliggande uppfinning avser ett förfarande för framställning av ett klarlösligt magsyraneutraliserande medel i flytande form, som har förbättrad syraneutraliserande effekt ooh som innehäller poly-etylenimin.
Ändamälet med föreliggande uppfinning är att ästadkomma en magsyraneutraliserande lösning, som reagerar snabbt med syra, som har en syraneutraliserande kapacitet, icke absorberas och ger ej farmakolo-giska systemiska effekter, som tolereras väl och som smakar gott samt har en god konsistens.
Ett syraneutraliserande medel bör bl.a. ha hög reaktionshastighet med utspädd syra och hög syrabindande kapacitet. Hittills kända syraneutraliserande preparat, som bäst uppfyller dessa fordringar inne-häller aluminiumhydroxid eller dylika föreningar, antingen ensamma eller i kombination med magnesiumsalter. Aluminiumhydroxid och dylika föreningar har den fördelen, att de relativt snabbt reagerar med syror vid lägt pH. Reaktionen avstannar emellertid, dä pH-värdet stiger tili omkring 4. Andra föreningar som realtivt omfattande har använts som syraneutraliserande medel är magnesiumsHikat och kalcium-karbonat. Dessa tvä föreningar buffrar vid nägot högre pH än aluminiumhydroxid och de resorberas partiellt. Andra magnesiumföreningar, s&-som hydroxid och karbonat används endast begränsat som sädana. De har emellertid ofta använts i kombination med aluminiumhydroxid beroende pä att dessa föreningar i sig själva ger en kraftigt laxa-tiv effekt, som neutraliseras i kombination med aluminiumhydroxid. Natriumkarbonat är en helt vattenlöslig förening, som även tili viss grad använts som syraneutraliserande medel. Denna förening ger emellertid pH-värdet över den neutrala punkten, vilket kan stimulera och sä öka sekretionen av magsyra. Den desorberas dessutom full-ständigt och kan förorsaka alkalos.
De fiesta hittills använda syraneutraliserande föreningarna är s£-lunda föreningar, som är svärlösliga i vatten, men som löser sig i magsyra samtidigt som de reagerar med saitsyra. Reaktionen är inte momentan säsom reaktionen mellan en syra och en bas i en lösning.
Vid reaktionen mellan en fast fas och en vätskefas, vilket här är fallet, beror reaktionshastigheten bl.a. p£ partikelstorleken,(eller egentligen pä kontaktytan mellan faserna), den fasta fasens lös-lighet, kristallstrukturen, eventuell hydratation o.s.v. En välkänd 14 59023 klinisk observation är att ett vätskepreparat av t.ex. aluminium-hydroxid ger bättre effekt än tabletter (t.ex. Krantz och Carr, Pharmacol. Principles Med. Practic. Williams and Wilkins, Baltimore 1961, sid 391) . En av de viktigaste orsakerna till detta är, att vätskepreparaten reagerar snabbare med syra än tabletterna (Sjögren, Farm. Revy. 62, 735, 1963).
Dessa hittills kända och använda syraneutraliserande medel inne-hällande en kombination av Al- och Mg-salter uppvisar emellertid vissa nackdelar, säsom dälig smak och en kritaktig konsistens och de reagerar relativt längsamt med syra. En annan nackdel i anslut-ning till användningen av medel av denna typ som syraneutraliserande medel är, att urinets pH kan stiga vilket eventuellt leder till en snabbare sekretion av samtidigt administrerade sura terapeutiska medel. Växelverkan med andra läkemedel säsom antikolinergiska medel och tetracykliner kan även förekomma i gastrointestinaltrakten, sä att de senare desorberas till en mindre grad än vad som avsetts.
I US-patentskriften 3 332 841 anges ett sätt att behandla magsyra-överskott, varvid tvärbunden polyetylenimin används. Med nämnda förening är det emellertid möjligt att ästadkomma ett flytande pre-parat endast som suspension, som bestär av fasta partiklar, vilket icke är acceptabelt, dä stora patientgrupper är ifräga.
Nu har det överraskande konstaterats, att det är möjligt att elimi-nera ovannämnda nackdelar med föreliggande uppfinning, som känne-tecknas av, att en vattenlösning av polyetylenimin i en mängd ut-görande 10-60 % av lösningen av den färdiga produkten sätts tili en smakförbättrande syra, som är alginsyra, polygalakturonsyra, galakturonsyra, pektin tannin, arabinsyra, galaktarsyra eller glutar-syra, varpä, i avsikt att ändra pH, polyetyleniminen omsätts med en eller flera syror, som är vinsyra, fumarsyra, fosforsyra, ättiks-syra, citronsyra, bärnstenssyra eller äppelsyra i en sadan mängd att den bildade produkten i vattenlösning har pH 4-11.
Enligt den föredragna utföringsformen av uppfinningen används en vattenlöslig polyetylenimin med molekylvikten 500-5000 och vars viskositet lämpligen är ca 200 cp som 50-%:ig vattenlösning.
I en annan föredragen utföringsform av uppfinningen innehäller vatten-lösningen lämpligen 10-40 vikt-% polyetylenimin, dä en sädan lösning 15 59023 framställes som är avsedd att administreras direkt.
Det framställda medlet förmär neutralisera magsyran i magen tili önskat pH-värde utan att ge icke-önskade sidoeffekter.
De enligt uppfinningen använda polyetyleniminerna är vattenlösliga polyetyleniminer med formeln h2n-(ch2ch2n-)χ-(ch2ch2nh)- CH- I 2 CH~ I 2 -N- av vilka lämpliga kvaliteter saluföres under märkena G35 och G50 (Badische Anilin und Soda Fabriken), Förbundsrepubliken Tyskland, och under märkena PEI 6, PEI 12 och PEI 18 (Dow Chemicals, USA).
För ästadkommande av ett magsyraneutraliserande medel bör tili dylika polyetyleniminer emellertid sättas ätminstone en organisk syra för sänkning av pH, vilken syra är vinsyra, fumarsyra, fosforsyra, citronsyra, ättiksyra, bärnstenssyra och/eller äppelsyra, fördelaktigen citronsyra, ättiksyra, bärnstenssyra eller äppelsyra.
För förbättrande av smaken bör man till syra-polyetyleniminlösningen sätta ätminstone en smakförbättrande syra, som är alginsyra, poly-galakturonsyra, galakturonsyra, pektin, tanninsyra, arabinsyra, galaktarsyra och/eller glutarsyra, fördelaktigen alginsyra, poly-galakturonsyra, galakturonsyra eller pektin. Mängden smakförbättrande syra är 1-10, fördelaktigen 1-5 % av medlets vikt.
För ästadkommande av bästa möjliga smak sätter man i en fördelaktig utföringsform av uppfinningen en vattenlösning av polyetyleniminen tili lösningen av den smakförbättrande syran, varefter den pH-regle-rande syran tillsättes tills önskat pH uppnätts.
Uppfinningen skall nedan beskrivas närmare med hjälp av exempel.
Exempel 1
Polyetylenimin 100 % (G35, BASF) 250 g
Alginsyra 20 g
Citronsyra 100 g
Vatten ad 1000 g 16 59023
Alginsyran upplöstes i 380 ml vatten. Därefter tillfördes polyetylen-iminen som en 50 %:ig vattenlösning. Efter noggrann omrörning reg-lerades pH till värdet 7,3 genom tillförsel av citronsyra. Den resul-terade lösningen var en klar ljusgul lösning.
Exempel 2
Polyetylenimin 100 % (G35, BASF) 250 g
Galakturonsyra 20 g Ättiksyra 160 g
Vatten ad 1000 g
Galakturonsyran upplöstes i 320 ml vatten, varefter polyetyleniminen tillsattes som en 50 %:ig lösning. Efter omsorgsfull omrörning till-sattes ättiksyra, varvid man erhöll en klar svagt orangefärgad lösning vars pH var 7,5.
Exempel 3
Polyetylenimin G35, 100 % 240 g
Polygalakturonsyra 16 g
Fosforsyra 200 g
Vatten ad 1000 g
Framställningen utfördes i enlighet med ovanstäende exempel 1, varvid erhölls ett slutgiltigt pH av 6,0.
Exempel 4
Polyetylenimin G35 210 g
Polygalakturonsyra 14 g
Fosforsyra 205 g Ättiksyra 90 g
Vatten ad 1000 g
Framställningen utfördes i enlighet med exemplet 1 ovan, varvid som slutgiltigt pH erhölls 5,0.
Exempel 5
Polyetylenimin (100 %) 250 g
Pektin 20 g Ättiksyra 150 g
Vatten ad 1000 g 17 59023
Framställningen utfördes i enlighet med exemplet 1 ovan. pH var ca 7.
Exempel 6
Polyetylenimin (100 %) 230 g
Arabinsyra 13 6
Fosforsyra 230 g
Vatten ad 1000 g
Framställningen utfördes i enlighet med exemplet 1 ovan. Slutligt pH var 6,4.
Exempel 7
Polyetylenimin (100 %) 260 g
Tanninsyra 17 g Ättiksyra 130 g
Vatten ad 1000 g
Framställningen utfördes i enlighet med exemplet 1 ovan. Slutligt pH var 7,6.
Exempel 8
Polyetylenimin 250 g
Alginsyra 17 g Bärnstenssyra 170 g
Vatten ad 1000 g
Framställning utfördes i enlighet med exemplet 1 ovan. Slutligt pH var 7,1.
Exempel 9
Polyetylenimin (100 %) 250 g
Galaktarsyra 17 g Ättiksyra 130 g
Vatten ad 1000 g
Framställningen utfördes i enlighet med exemplet 1 ovan. Slutligt pH var ca 7,5.
18 5 902 3
Exempel 10
Polyetylenimin (100 %) 250 g
Glutarsyra 17 g
Attiksyra 130 g
Vatten ad 1000 g
Framställning utfördes i enlighet med exemplet 1 ovan. Slutligt pH var ca 7,5.
Exempel 11
Polyetylenimin (100 %) 250 g
Alginsyra 20 g Äppelsyra 170 g
Vatten ad 1000 g
Framställning utfördes i enlighet med exemplet 1 ovan. Slutligt pH var ca 7,3. Lika väl kan fumarsyra och vinsyra användas.
Exempel 12
Polyetylenimin (100 %) 250 g
Polygalakturonsyra 50 g
Alginsyra 25 g
Fosforsyra 100 g
Vatten ad 1000 g
Framställningen utfördes genom att upplösa polygalakturonsyra och alginsyra i 325 ml vatten. Därefter tillsattes polyetyleniminen som 50-%:ig vattenlösning. Efter omsorgsfull omrörning tillsattes fosforsyra. Det slutliga pH var 7,5.
Exempel 13
Polyetylenimin (100 %) 250 g
Alginsyra 50 g
Arabinsyra 25 g Bärnstenssyra 80 g
Vatten ad 1000 g
Alginsyran och arabinsyran upplöstes i 345 mg vatten. Därefter till sattes polyetyleniminen som 50-%sig vattenlösning. Efter omsorgsfull omrörning tillsattes bärnstenssyra. Slutligt pH 7,6.
19 59023
Exempel 14
Polyetylenimin (100 %) 250 g
Alginsyra 30 g
Galaktarsyra 30 g
Fosforsyra 100 g
Vatten ad 1000 g
Framställningen utfördes enligt exemplen 12-13. Som slutligt pH erhölls 7,6.
Exempel 15
Polyetylenimin (100 %) 100 g
Alginsyra 12 g
Fumarsyra 80 g
Vatten ad 1000 g
Framställningen utfördes enligt exemplet 11.
Exempel 16
Polyetylenimin (100 %) 400 g
Alginsyra 25 g
Vinsyra 175 g
Vatten ad 1000 g
Alginsyran tillsattes en 50-%:ig vattenlösning av polyetyleniminen, som omsorgsfullt omrördes. Därefter tillsattes vinsyra.
De syraneutraliserande kapaciteterna av ovanstiende preparat är 40-50 mg 0,1-n HCl/g 25-%:ig vattenlösning av polyetyleniminen.
Den dagliga dosen av preparatet enligt uppfinningen beror mycket pä den hyperasiditetsgrad, som patienten lider av. I vanliga fall behövs emellertid 80-40 g preparat per 24 timmar, di preparatet innehaller 25 % polyetylenimin. Enhetsdoserna är 2-4 g, som admi-nistreras 4-10 gänger i dygnet. Den specifika vikten av ovanstiende preparat är omkring 1,25 g/ml.
Jämförande studier pi syrabindande kapacitet och duration därav med beredningar av en vattenlöslig polyetylenimin, en tvärbunden polyetylenimin och en referensberedning av aluminiumhydroxid och magne-siumhydroxld.__________.
20 5 9 0 2 3
Tvä studier utfördes, en för att testa beredningarnas förmäga att neutralisera magsyra in vitro och in vivo pä rättor, den andra för att testa durationen in vivo pä rättor.
Material och metod
Sprague-Dawley-rattor av honkön med vikten 200-220 g fastades i 20 timmar före användning. Vatten tillhandahölls fritt. Djuren hystes i burar med ett trädnätgolv för att undvika koprofagi.
a) Rätta med pylorusligatur
Ett snitt i mittlinjen gjordes och en ligatur placerades runt pylorus under lätt eteranestesi. Efter att snittet slutits läts djuren vakna frän anestesin. Testföreningarna eller bärare administrerades intra-gastriskt genom magsäckssond under den tid som ligaturen gjordes.
Tvä timmar efter att ligaturen gjorts avlivades djuren genom ett slag pä huvudet.
b) Intakt rätta
Testföreningarna administrerades intragastriskt genom magsäckssond och djuren avlivades tvä timmar senare.
I bäda experimentella modellerna klämdes magsäcken därefter av och skars ut. Volymen magsaft mättes och maginnehället uppsamlades nog-grant genom sköljning med vatten tili en slutlig volym av 12 ml.
Ph mättes och proven titrerades tili pH 3,0 med 0,5 M HC1 med användning av en automatisk titrator (ABU 12, Radiometer, Köpenhamn). Den syrabindande förmägan hos varje prov bestämdes och medelvärden för alla rättor som erhällit samma behandling beräknades.
En vattenlösning enligt föreliggande uppfinning, innehällande 25 % polyetylenimin (PEI 12) och 1 % alginsyra, justerad tili pH 8,0 med citronsyra gavs oralt 1,0 eller 0,5 ml/rätta, motsvarande en dos av 1,25 g/kg och 0,625 g/kg kroppsvikt av polyetyleniminen. En suspension i vatten innehällande 23 % tvärbunden polyetylenimin fram-ställd enligt US-patent nr 3 332 841 Ex 1 i 0,4 % metylcellulosa (Methocel (2/90HG) och justerad tili pH 8,5 med citronsyra, gavs oralt 1,0 ml/rätta, motsvarande en dos av 1,15 g/kg kroppsvikt.
21 59023
Som referens användes en kommersiell antacidasuspension inne-hällande 6 % aluminiumhydroxid och 2,5 % magnesiumhydroxid, som gavs i samma volymer. Alla procenttal är viktprocent. Kontrolldjur erhöll en 0,75 % lösning av metylcellulosa (Methocel). Den använda formuleringen av polyetylenimin valdes för att vara ekvipotent med det kommersiella antacidet i syrabindande kapacitet, vilket neutrali-serade 32 ml 0,1 M HCl/g. Vid neutralisation befanns den syrabindande förmägan hos den tvärbundna polyetyleniminberedningen vara 17 ml 0. 1 M HCl/g suspension, dvs. ungefär hälften av förmägan hos poly-etyleniminen (PEI 12) och det kommersiella antacidet.
Titreringar in vitro gjordes pä alla tre beredningarna, varvid man följde samma spädningsprocedur som när magsyraproven in vivo upp-samlades.
Den äterstäende syrabindande förmägan är den mängd vätejoner som förbrukas av maginnehället vid titrering med 0,5 m HCl tili pH-värdet 3,0.
Resultat och kommentarer 1. Potensstudie
Resultaten av potensstudien sammanfattas i fig. 1. In vitro var den vattenlösliga polyetyleniminen och det kommersiella antacidet ungefär ekvipotenta, medan poteneen hos den tvärbundna polyetyleniminen var mindre än hälften av potensen hos dessa beredningar. In vivo var den äterstäende syrabindande förmägan hos djuren vid avlivande 1480 + 181, 3290 + 87 och 662 + 60 ^umol i rättor som erhöll 1,0 ml kommersiell antacid, polyetylenimin respektive tvärbunden polyetylenimin. Den totala syrabindande förmägan beräknas genom att lägga tili den äterstäende syrabindande förmägan den mängd vätejoner som pro-duceras hos kontrollrättorna 370 + 37 yumol för kontrollgruppen tili de rättor som erhöll det kommersiella antacidet och den vattenlösliga polyetyleniminen PEI 12, och 622 + 90 ^umol för kontrollgruppen tili de rättor som erhöll den tvärbundna polyetyleniminen.
Resultaten visar sälunda att den vattenlösliga polyetyleniminen har en äterstäende syrabindande förmäga in vivo som är omkring 5 gänger förmägan hos tvärbunden polyetylenimin och omkring 2 gänger förmägan hos det kommersiella antacidet. Skillnaderna i doser av polyetylen- 22 5902 3 imin och tvärbunden polyetylenimin (1,25 respektive 1,15 g/kg) kan anses svara endast för en mindre del av den sälunda observerade skillnaden. Beredningarna enligt uppfinningen uppvisar sälunda en överraskande förbättrad syraneutraliserande förmäga in vitro och in vivo.
2. Durationsstudie 0,5 ml av den kommersiellä antacidasuspensionen, 0,5 ml av poly-etyleniminlösningen och 1,0 ml av suspensionen av tvärbunden polyetylenimin administrerades tili intakta rättor. I dessa tilläter den öppna pylorus fri passage av maginnehället ner i tarmen under 2 timmar efter administration av den testade beredning. Resultaten (Tabell 1) visar att praktiskt taget ingen syrabindande förmäga förelag 2 timmar efter administration av den tvärbundna polyetylen-iminsuspensionen i det öppna systemet vilket indikerar att denna suspension passerar tarmsystemet mycket snabbt.
Endast en svag syrabindande förmäga föreläg under likvärdiga be-tingelser efter administration av den kommersiella antacidasuspensionen. Med polyetyleniminlösningen enligt föreliggande uppfinning upprätthölls hos intakt rätta 2 timmar efter administration omkring hälften av den syrabindande förmägan mätt pä rätta med pylorusligatur. Detta indikerar starkt att polyetyleniminlösningen kvarblir i mag-säcken under en avsevärt längre tid än det kommersiella antacidet och den tvärbundna polyetylenimlnsuspensionen, och att polyetyleniminlösningen in vivo har en längre effektduration än den kommersiella antacidasuspensionen och en mycket bättre duration än den tvärbundna polyetyleniminsuspensionen.
23 59023
Tabell 1
Durationsstudie, intakt rätta Föreningen administrerades 2 timmar före utvärdering Förening Maginnehällets Syrabindande n pH förmäga, ^umol
Kommersiellt antacidum 0,5 ml/rätta 4,19 + 0,18 172 + 68 11
Polyetylenimin (PEI 12) 0,5 ml/rätta 7,24 + 0,16 1172 + 94 10
Tvärbunden polyetylenimin 1,0 ml/rätta 3,35+0,06 25+3 16
Varje siffra ger medelvärde + SEM (medelvärdenas standardiel)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE7606256 | 1976-06-03 | ||
SE7606256A SE405445B (sv) | 1976-06-03 | 1976-06-03 | Forfarande for framstellning av ett magsyreneutraliserande antacidum i flytande form innehallande polyetylenimin |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI771660A FI771660A (fi) | 1977-12-04 |
FI59023B FI59023B (fi) | 1981-02-27 |
FI59023C true FI59023C (fi) | 1981-06-10 |
Family
ID=20328121
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI771660A FI59023C (fi) | 1976-06-03 | 1977-05-24 | Foerfarande foer framstaellning av ett klarloesligt magsyraneutraliserande medel i flytande form |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS52148630A (fi) |
AT (1) | AT353406B (fi) |
AU (1) | AU514929B2 (fi) |
BE (1) | BE855349A (fi) |
CA (1) | CA1087094A (fi) |
CS (1) | CS207459B2 (fi) |
DD (1) | DD131345A5 (fi) |
DE (1) | DE2722486A1 (fi) |
DK (1) | DK234077A (fi) |
FI (1) | FI59023C (fi) |
FR (1) | FR2353296A1 (fi) |
GB (1) | GB1539162A (fi) |
HU (1) | HU174584B (fi) |
IE (1) | IE45208B1 (fi) |
LU (1) | LU77480A1 (fi) |
NL (1) | NL7706085A (fi) |
NO (1) | NO771899L (fi) |
NZ (1) | NZ184237A (fi) |
SE (1) | SE405445B (fi) |
SU (1) | SU812156A3 (fi) |
ZA (1) | ZA772913B (fi) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP5936192B2 (ja) * | 2012-10-25 | 2016-06-15 | 学校法人神奈川大学 | キラル超分子結晶及びそれからなる固体触媒、並びにキラル超分子結晶の製造方法 |
-
1976
- 1976-06-03 SE SE7606256A patent/SE405445B/xx unknown
-
1977
- 1977-05-16 ZA ZA00772913A patent/ZA772913B/xx unknown
- 1977-05-18 DE DE19772722486 patent/DE2722486A1/de not_active Withdrawn
- 1977-05-24 FI FI771660A patent/FI59023C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-05-27 DK DK234077A patent/DK234077A/da unknown
- 1977-05-30 NZ NZ184237A patent/NZ184237A/xx unknown
- 1977-05-30 AU AU25612/77A patent/AU514929B2/en not_active Expired
- 1977-05-31 NO NO771899A patent/NO771899L/no unknown
- 1977-05-31 IE IE1120/77A patent/IE45208B1/en unknown
- 1977-06-01 DD DD7700199241A patent/DD131345A5/xx unknown
- 1977-06-01 CS CS773612A patent/CS207459B2/cs unknown
- 1977-06-01 HU HU77HE737A patent/HU174584B/hu unknown
- 1977-06-02 GB GB23486/77A patent/GB1539162A/en not_active Expired
- 1977-06-02 SU SU772490602A patent/SU812156A3/ru active
- 1977-06-02 NL NL7706085A patent/NL7706085A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-06-02 FR FR7716916A patent/FR2353296A1/fr active Granted
- 1977-06-02 CA CA279,734A patent/CA1087094A/en not_active Expired
- 1977-06-03 AT AT393877A patent/AT353406B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-06-03 BE BE178155A patent/BE855349A/xx unknown
- 1977-06-03 LU LU77480A patent/LU77480A1/xx unknown
- 1977-06-03 JP JP6568177A patent/JPS52148630A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ATA393877A (de) | 1979-04-15 |
CA1087094A (en) | 1980-10-07 |
FR2353296A1 (fr) | 1977-12-30 |
AU2561277A (en) | 1978-12-07 |
BE855349A (fr) | 1977-12-05 |
JPS52148630A (en) | 1977-12-10 |
NL7706085A (nl) | 1977-12-06 |
AT353406B (de) | 1979-11-12 |
FI59023B (fi) | 1981-02-27 |
SE405445B (sv) | 1978-12-11 |
HU174584B (hu) | 1980-02-28 |
SU812156A3 (ru) | 1981-03-07 |
DE2722486A1 (de) | 1977-12-22 |
AU514929B2 (en) | 1981-03-05 |
FI771660A (fi) | 1977-12-04 |
CS207459B2 (en) | 1981-07-31 |
GB1539162A (en) | 1979-01-31 |
NZ184237A (en) | 1979-10-25 |
NO771899L (no) | 1977-12-06 |
ZA772913B (en) | 1978-04-26 |
IE45208L (en) | 1977-12-03 |
LU77480A1 (fi) | 1978-01-26 |
IE45208B1 (en) | 1982-07-14 |
DK234077A (da) | 1977-12-04 |
FR2353296B1 (fi) | 1981-01-16 |
DD131345A5 (de) | 1978-06-21 |
SE7606256L (sv) | 1977-12-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU1797470C (ru) | Состав дл капсулировани биологически активного вещества | |
EP0379161B1 (de) | Verwendung alkylierter Polyethylenimine als gallensäureadsorbierende Arzneimittel sowie pharmazeutische Präparate | |
US8759398B2 (en) | Phosphorus binder composition for treatment of hyperphosphatemia | |
WO2012098562A2 (en) | Liquid oral compositions of lanthanum salts | |
ITMI952221A1 (it) | Composizioni farmaceutiche solide per uso vaginale | |
PT740679E (pt) | Polimeros de sais de monio com ligacoes cruzadas | |
FI59023C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett klarloesligt magsyraneutraliserande medel i flytande form | |
CN104622870B (zh) | 一种葡萄糖酸氯己定复方含漱液及其制备方法 | |
DE2328580A1 (de) | Arzneimittelformulierung mit kontrollierter verweilzeit im gastrischen bereich | |
FI72652B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett syraneutraliserande medel, som baserar sig pao magnesiumaluminiumhydroxid. | |
Kello et al. | On the role of metallothionein in cadmium absorption by rat jejunum in situ | |
CN105456264B (zh) | 双效缓泻的药物组合物及其制备方法 | |
CN106170282A (zh) | 作为用于口服药物的辅助工具的组合物 | |
US20230075083A1 (en) | Article in the form of edible sheet | |
JP2009526086A (ja) | 燐酸過剰血による病気を治療する薬物及びその製造方法 | |
JP2002511074A (ja) | 駆虫性組成物 | |
WO2013111077A1 (en) | Pharmaceutical composition as a substance for antireflux antacid drug | |
EP1137653A1 (fr) | Troxerutine a forte teneur en trihydroxy-ethyl-rutoside et procede de preparation | |
DE2505755A1 (de) | Mittel zum heben des blutcalciumgehaltes bei tieren und verfahren zu dessen herstellung | |
CN107174577A (zh) | 一种含有egcg的凝胶剂及其制备方法 | |
RU2191590C1 (ru) | Лечебно-профилактическое средство, обладающее детоксицирующей активностью | |
WO2002082928A1 (en) | Health foods supplementary for treatment and prevention of constipation | |
RU2562545C1 (ru) | Гомеопатические суппозитории | |
KR101225898B1 (ko) | 궤양 치료제 | |
Asqar et al. | Complex formation of albendazole with pectin and biological activity of the product |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |
Owner name: AB HAESSLE |