FI58434B - Foerfarande foer framstaellning av ett veterinaert preparat foer behandling av spensjukdomar - Google Patents

Description

ΓΒΐ .... KUULUTUSJULKAISU c q λ -t *

Wa <11>UTLÄ6GNINaSSKHlFT 58434 C (45) 10 1031 ^ v ^ (51) K».ik.3/te*.a3 A 61 K 9/16

SUOM I —Fl N LAN D (H) FetenttMieiiiu·—Mewneeimlns 1582/7U

(22) Hak*mitpUv« —AiwOknlngMhg 23.05.71*

* * (23) Alkupllvt—Gilti|h«tadif 23.05.7E

(41) TuUiit JulklMkri — Bllvlt efftMHg 25.11 7U

PMMttkJ. i-.kl.Mrih.Hltu. „ m*m. ,™._ P»t*ltt· Odl reflfterttyr·!··! ' ' AmBIcm uttajd oeh utUkriftM publlcerad 31.10.80 (32)(33)(31) Pyydetty «tuoMwu·—Begird prlorhet 2U.05.73

Iso-Britannia-Storbritannien(GB) 2U915/73 (71) Beecham Group Limited, Beecham House, Great West Road, Brentford,

Middlesex, Englanti-England(GB) (72) John Sydney Dowrick, Littlehampton, Sussex, Jeffrey Lewis Marsden,

Worthing, Sussex, Englanti-England(GB) (7U) Berggren Oy Ab (5U) Nisätautien hoitamiseen tarkoitetun eläinlääkepreparaatin valmistusmenetelmä — Förfarande för framställning av ett veterinärt preparat för behandling av spensjukdomar Tämä keksintö koskee menetelmää nisätautien, erityisesti lehmien utaretulehduksen hoitamiseen tarkoitetun eläinlääkepreparaatin valmistamiseksi.

On tunnettua käyttää antibiootteja ja muita lääkeaineita lehmien utaretulehduksen hoidossa ja ehkäisyssä. Näitä on aikaisemmin annettu utareen sisäistä tietä ja niitä on siksi käytetty nestemäisessä tai. puolinestemäisessä tilassa, kuten voiteena. Tällaisissa valmisteissa on usein olemassa vain vähäistä aktiivisen yhdisteen eläimen kehoon tapahtuvan vapautumisen nopeuden säätöä. On tunnettua, että hoidon teho riippuu osittain antibioottisen aktiivisuuden kestosta ja hallittu vapautuminen on tämän vuoksi toivottava.

Englantilaisessa patentissa n:o 1 312 918 esitetään patenttivaatimus menetelmästä nisätautien hoitamiseksi muilla eläimillä kuin ihmisellä, jossa menetelmässä bakteereja tappavaa ainetta annetaan eläimelle utareen sisäistä tietä eläinten ehtyneenä kautena sanotun bakteereja tappavan aineen antamisen tapahtuessa hitaasti vapautuvien helmien muodossa.

2 58434

Tuon patentin helmien muodostuksessa käytetyt materiaalit voivat olla vahamaisia aineita, kuten karnaubavahaa, montanavahaa, mehi-läisvahaa, glyseridejä, kuten hydrattua risiiniöljyä ja hydrattua eläinrasvaa tai rasva-amideja, kuten myristamidia ja stearamidia. Helmiä annetaan sitten tavallisesti emulgoivaan öljymäiseen kanto-aineeseen valmistetun suspension muodossa.

Vaikka patentissa n:o 1 312 918 kuvatut helmet ovat parempia kuin aikaisemmin nisätautien hoitoon käytetyt aineet, niiden haittoina ovat muodostamisvaikeudet, jotka johtuvat vahamaisten helmiainei-den liukenevuudesta öljymäisiin kantoaineisiin.

Nyt on havaittu, että nämä haitat voidaan välttää rakeistamalla antibiootti veteen liukenemattoman ei-vahamaisen sideaineen kanssa.

Näin ollen tämä keksintö tarjoaa menetelmän eläinlääkepreparaatin valmistamiseksi, joka on tarkoitettu nisätautien hoitamista ja ehkäisemistä varten käyttäen nisänsisäistä tietä eläimen ehtyneen kauden aikana, ja keksinnön mukainen menetelmä on tunnettu siitä, että rakeistetaan bakteereja tappavaa ainetta veteen ja öljyyn oleellisesti liukenemattoman sideaineen kanssa 5-500^um:n hiukkaskokoon ja sus-pendoidaan rakeet emulgoituvaan kantaja-aineöljyyn.

Sanonnan granulaatti tarkoitetaan käsittävän kaikki erilliset taker-tumattomat hiukkaset tai hiukkasagglomeraatit, jotka sisältävät bakteereja tappavaa ainetta yhdessä sideaineen kanssa. Sanonta käsittää myös mikrokapseloidut tuotteet. Bakteereja tappavien aineiden muodostaminen hitaasti vapautuvien rakeiden muotoon tunnetaan hyvin esim. oraalisesti tapahtuvan hoidon alalla (esim. belgialainen patentti n:o 719 923), mutta ei ole ehdotettu, että tällaiset valmisteet sopisivat nisänsisäiseen hoitoon, jossa tarvitaan paljon pitempiaikaisia bakteereja tappavan aineen pitoisuuksia maitoa tuottamattomassa eläimessä.

Sideaine on polymeeristä ainetta, joka on (a) oleellisesti veteen liukenematon; (b) myrkytön ja ärsyttämätön; ja (c) yhteensopiva bakteereja tappavan aineen kanssa.

3 58434

Esimerkkejä sopivista sideaineista ovat erilaiset muovimateriaalit, kuten polyvinyyliesterit, polyakryyliamidit, silikonit ja shellakka. Suositeltava sideaine on etyyliselluloosa.

Preparaatti soveltuu etupäässä ehtyneen kauden terapiaan lehmien utaretulehduksen hoidossa. Olisi selvästi vähemmän suotavaa, että hitaasti vapautuvat rakeet jatkaisivat bakteereja tappavan aineen huomattavien määrien vapauttamista maitorauhaseen sen jälkeen, kun maidon erittyminen on alkanut, sillä bakteereja tappava aine ilmestyisi silloin maitoon, joka mahdollisesti joutuisi ihmisravinnoksi. Hitaasti vapautuvat rakeet tulisi tämän vuoksi laatia siten, että ne joko lypsetään ulos maidon erittymisen alussa tai vaihtoehtoisesti ne vapauttavat oleellisesti kaiken bakteereja tappavan aineen ennen maidon erittymisen alkamista. Tämä viimemainittu menetelmä, jolla varmistetaan, että huomattavia määriä aktiivista ainetta ei esiinny maidossa, on suositeltava, sillä yleensä on rutiiniasia laatia rakeet tämän mukaisesti. Paikalliset määräykset, jotka säätävät suurimman sallitun aktiivisen aineen määrän maidossa, lehmän ehtyneen kauden kestoaika ja paikallinen maatalouskäytäntö, ovat kaikki tekijöitä, jotka voidaan helposti ottaa huomioon rakeita laadittaessa.

Rakeet voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä. Eräässä sopivassa granulointitekniikassa (Lachman et ai., "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy", Lea & Pebiger, 1970, kpl. 12, sivu 322) sideaine ja bakteereja tappava aine sekoitetaan Z-planeettasekoittajassa ja sopivaa orgaanista liuotinta lisätään granulointiin sopivan kon-sistenssin omaavan seoksen aikaansaamiseksi, joka puristetaan rumpugra-nulaattorin läpi. Saadut rakeet kuivataan uunissa ja jauhetaan vasara-myllyssä vaadittuun kokoon.

Vaihtoehtoinen menetelmä rakeiden valmistamiseksi on käyttää leijukerros-ruiskugranulaattoria, jossa bakteereja tappavaa ainetta leijutetaan ja sideainetta sisältävä liuos ruiskutetaan leijutettuun bakteereja tappavaan aineeseen. Toimintaolosuhteet säädetään sopivimm n tuotteen aikaansaamiseksi.

Muita menetelmiä rakeiden valmistamiseksi ovat spray-kuivaus (kts. Lachman et ai. "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy", Lea & Febiger 1970, sivut 403-5), spray-haihdutus tai koaservaatio (kts. Lachman et ai. "Theory and Practice of Industrial * 58434

Pharmacy", 1970, sivu 393i ja Ranney M.W., Microencapsulation Technology, 1969, Noyes Data Corporation, New Jersey, USA).

Sideaine voi muodostaa 1-50 % ja mieluummin 5-20 % granulaatista.

Yleensä rakeiden koko on välillä 5~500/,um, mutta tämä riippuu käytetyn granulaatin tyypistä. Esimerkiksi niiden rakeiden osalta, jotka on valmistettu tavanomaisella granulointitekniikalla, suositeltava kokoalue on 200-400 ^um,mutta spray-kuivattujen rakeiden tai mikro-kapseleiden osalta tämän keksinnön menetelmään sopivat hitaasti vapautuvat ominaisuudet saadaan aikaan pienemmillä, kuten välillä 10-200 ^um olevilla rakeilla.

Itse rakeet voidaan antaa potilaalle vesipitoiseen väliaineeseen tai öljymäiseen kantoaineeseen muodostetun suspension muodossa, öljymäistä kantoainetta suositellaan, sillä jos käytetään vesipitoista pohja-ainetta, osa bakteereja tappavasta aineesta pyrkii uuttumaan pois granulaatista varastoinnin aikana. Eräs esimerkki öljymäisestä kantoaineesta on arachisöljy, joka on paksunnettu kolloidisella piidioksidilla ja tiksotrooppisella aineella.

Sen jälkeen kun rakeet on liitetty öljypohja-aineeseen, seos homogenisoidaan kolloidijauhatuksella ja sillä täytetään putket tai ruiske-putkipakkaukset, jotka ovat tavanomaista nisänsisäiseen käyttöön tarkoitettua tyyppiä, so. varustettu putkimaisella suukappaleliitok-sella, jolla suspensiota voidaan ruiskuttaa normaaliin tapaan suoraan maitorauhaseen suonikanavan kautta.

Tämän keksinnön valmisteilla on mahdollista ylläpitää utareessa anti-bioottipitoisuuksia pitemmän aikaa kuin mitä normaalisti voidaan saavuttaa käsittelemättömillä bakteereja tappavilla aineilla. Bakteereja tappava aine voidaan valita suuresta joukosta antibiootteja ja muita yhdisteitä, joiden tiedetään olevan tehokkaista hoidettaessa nisätauteja, kuten lehmien utaretulehdusta, erityisesti penisilliinistä tai sen myrkyttömistä suoloista tai estereistä. Esimerkkejä sopivista bakteereja tappavista aineista ovat kloksasilliini, erityisesti bensatiinikloksasilliini, flukloksasilliini ja sen bensatii-nisuola, amoksisilliini, ampisilliini, karbenisilliini, dikloksasil-liini, metisilliini, neomysiini, erityisesti sen sulfaatti, streptomysiini, novobiosiini, tetrasykliini, klooritetrasykliini, oksi- 5 58434 tetrasykliini ja niiden suolat sekä näiden yhdisteiden yhdistelmät, kuten bensatiiniflukloksasilliinin ja ampisilliinitrihydraatin tai bensatiinidiampisilliinin yhdistelmä.

Seuraava esimerkki kuvaa tätä keksintöä;

Esimerkki 1 Rakeiden valmistus

Hiukkaskooltaan samanlaista bensatiinikloksasilliiniä (850 g) ja etyy-liselluloosaa (150 g) panostettiin planeettasekoittajaan ja sekoitettiin tasaisen jakautumisen aikaansaamiseksi. Riittävästi dikloori-metaania lisättiin tyydyttävän granuloimiskonsistenssin aikaansaamiseksi ja kostea massa johdettiin sitten rumpugranulaattorin läpi, joka oli varustettu n:o 10 B.S.-seulalla. Rakeita kuivattiin uunissa 40°C:ssa 6 tuntia ja jauhettiin vasaramyllyssä korkeintaan 400 ^μπκη rakeiden saamiseksi.

Rakeet lisättiin kasvisöljypohja-aineeseen ja sekoitettiin siihen ennen kuin seos johdettiin kolloidijauhimen läpi, jossa raon asetus oli väljä.

Esimerkki 2 In vivo-tulokset Käyttäen esimerkissä 1 kuvattua menetelmää valmistettiin seuraavat seokset ja niitä annettiin lehmien maitorauhaseen. Utareessa olevan antibiootin määrät mitattiin alla esitettyjen aikojen kuluttua.

Seos A: 250 mg bensatiinikloksasilliiniä (käsittelemätöntä) kasvis- ölj ypohj a-aineessa.

Seos B: 250 mg bensatiinikloksasilliiniä granuloituna käyttäen etyy- liselluloosaa (10 % antibiootin painosta) samassa pohja-aineessa kuin seos A.

Kloksasilliiniä keskimäärin utare-eritteessä (/ug/ml)

Seos 1 päivä 4 päivää 1 viikko 2 viikkoa 3 viikkoa A 28,8 3,0 1,0 0 0 B 12,4 12,9 9,0 3,1 1,0 6 58434

Seos C: 500 mg bensatiinikloksasilliiniä (käsittelemätöntä) kasvis- öljypohja-aineessa.

Seos D: 500 mg bensatiinikloksasilliiniä granuloituna käyttäen etyyliselluloosaa (15 % antibiootin painosta) samassa kas-visöljypohj a-aineessa.

Kloksasilliiniä keskimäärin utare-eritteessä (^ug/ml)

Seos 1 päivä 4 päivää 1 viikko 2 viikkoa 3 viikkoa 4 viikkoa C 140 47,4 12,9 0 00 D 245 164 69,4 15,7 2,3 1,5

Esimerkki 3 In vitro-koetulokset

Lyhytaikaiset liuotuskokeet käyttäen samaa materiaalien paino- ja hiukkaskokoaluetta osoittavat liukenemisnopeuden hidastumista, joka saavutetaan lisäämällä polymeeristä sideainetta.

100 minuutissa liuennut prosentuaalinen osuus

Bensatiinikloksasilliini 36-44 mesh 1,22

Bensatiinikloksasilliini granuloituna 15 paino-k:n kanssa etyyliselluloosaa, 36-44 mesh 0,49 11 minuutissa liuennut 100 k:seen liuotukseen prosentuaalinen osuus kulunut aika

Ampisälliinitrihydraat- ti 36-44 mesh 100 9 minuuttia

Ampisilliinitrihydraat-ti granuloituna 15 painokin kanssa etyyliselluloosaa 36-44 mesh 58 60 "

Amoksisilliinitrihydraatti 36-44 mesh 99 14 "

Amoksisilliinitrihydraatti granuloituna 15 paino-k:n kanssa etyyliselluloosaa 36-44 mesh 39 84 "

Claims (3)

58434 7

1. Förfarande för framställning av ett veterinärt preparat avsett för behandling och förebyggande av spensjukdomar pa speninvärtes väg under djurets sinperiod, kännetecknat av att anti-bakteriell substans granuleras med ett i vatten och olja väsentligen olösligt bindemedel tili en partikelstorlek av 5-500^111 och granu-lerna suspenderas i en emulgerbar bärarolja.

1. Menetelmä eläinlääkepreparaatin valmistamiseksi, joka on tarkoitettu nisätautien hoitamista ja ehkäisemistä varten käyttäen nisänsisäistä tietä eläimen ehtyneen kauden aikana, tunnet-t u siitä, että rakeistetaan bakteereja tappavaa ainetta veteen ja öljyyn oleellisesti liukenemattoman sideaineen kanssa 5-500^um:n hiukkaskokoon ja suspendoidaan rakeet emulgoituvaan kantaja-aine-öljyyn.

2. Förfarande enligt patentkravet 1, kännetecknat av att som bindemedel användes etylcellulosa.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että sideaineena käytetään etyyliselluloosaa.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että sideaine muodostaa 5-20 % rakeista.

4. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että rakeiden koko on 200-iJ00^um.

5- Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että rakeet suspendoidaan arachis-öljyyn.

6. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että bakteereja tappavana aineena käytetään penisilliiniä tai sen myrkytöntä suolaa tai esteriä, kuten bensatiinikloksasilliiniä, amoksisilliiniä tai ampisilliiniä.

3· Förfarande enligt patentkravet 1 eller 2, kännetecknat av att bindemedlet utgör 5-20 % av granulema.