FI57928B - Nya saosom mellanprodukter vid framstaellning av steroidhormoner anvaendbara bicykloalkanderivat och foerfarande foer deras framstaellning - Google Patents
Nya saosom mellanprodukter vid framstaellning av steroidhormoner anvaendbara bicykloalkanderivat och foerfarande foer deras framstaellning Download PDFInfo
- Publication number
- FI57928B FI57928B FI3647/72A FI364772A FI57928B FI 57928 B FI57928 B FI 57928B FI 3647/72 A FI3647/72 A FI 3647/72A FI 364772 A FI364772 A FI 364772A FI 57928 B FI57928 B FI 57928B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- tetrahydroindan
- framstaellning
- dissolved
- tert
- Prior art date
Links
- -1 hydroxymethylene group Chemical group 0.000 claims description 31
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- BUUPQKDIAURBJP-UHFFFAOYSA-N sulfinic acid Chemical compound OS=O BUUPQKDIAURBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 5
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 claims description 4
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 18
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 14
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 11
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VPIAKHNXCOTPAY-UHFFFAOYSA-N Heptane-1-thiol Chemical compound CCCCCCCS VPIAKHNXCOTPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMBXCGGQNSVESQ-UHFFFAOYSA-N 1-Hexanethiol Chemical compound CCCCCCS PMBXCGGQNSVESQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- LDRDSZBEUAPYIR-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,6,7,7a-hexahydroinden-5-one Chemical compound O=C1CCC2CCCC2=C1 LDRDSZBEUAPYIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRKMQKLGEQPLNS-UHFFFAOYSA-N 1-Pentanethiol Chemical compound CCCCCS ZRKMQKLGEQPLNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GIJGXNFNUUFEGH-UHFFFAOYSA-N Isopentyl mercaptan Chemical compound CC(C)CCS GIJGXNFNUUFEGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- WQAQPCDUOCURKW-UHFFFAOYSA-N butanethiol Chemical compound CCCCS WQAQPCDUOCURKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YADSGOSSYOOKMP-UHFFFAOYSA-N dioxolead Chemical compound O=[Pb]=O YADSGOSSYOOKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 2
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 2
- SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N neopentyl glycol Chemical compound OCC(C)(C)CO SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KMUONIBRACKNSN-UHFFFAOYSA-N potassium dichromate Chemical compound [K+].[K+].[O-][Cr](=O)(=O)O[Cr]([O-])(=O)=O KMUONIBRACKNSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUVIGLJNEAMWEG-UHFFFAOYSA-N propane-1-thiol Chemical compound CCCS SUVIGLJNEAMWEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJRCEJOSASVSRA-UHFFFAOYSA-N propane-2-thiol Chemical compound CC(C)S KJRCEJOSASVSRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDHCJEIGTNNEMY-JBKQDOAHSA-N (8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-ethyl-17-hydroxy-13-methyl-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](CC)(O)[C@@]1(C)CC2 ZDHCJEIGTNNEMY-JBKQDOAHSA-N 0.000 description 1
- FSUBUYXKSKDDHL-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a,4,6,7,7a-octahydroinden-5-one Chemical compound C1C(=O)CCC2CCCC21 FSUBUYXKSKDDHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002030 1,2-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([*:2])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BGJSXRVXTHVRSN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trioxane Chemical group C1OCOCO1 BGJSXRVXTHVRSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWNLNTYDMZRIEG-UHFFFAOYSA-N 1,6,7,7a-tetrahydroinden-5-one Chemical compound O=C1CCC2CC=CC2=C1 VWNLNTYDMZRIEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJRPJJLNPALDPV-UHFFFAOYSA-N 1-(phenylsulfanylmethyl)-1,2,3,6,7,7a-hexahydroinden-5-one Chemical compound C1(=CC=CC=C1)SCC1CCC2=CC(CCC12)=O OJRPJJLNPALDPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQPWZCVAHFABCJ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-(phenylsulfanylmethyl)-1,2,3,6,7,7a-hexahydroinden-5-one Chemical compound CC1CCC2=C(C(CCC12)=O)CSC1=CC=CC=C1 VQPWZCVAHFABCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQKZDINYUFBARL-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpropan-2-ol Chemical compound CC(O)CS(C)(=O)=O KQKZDINYUFBARL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRIZOGLBRPZBLQ-QXUSFIETSA-N 19-Norandrostenedione Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JRIZOGLBRPZBLQ-QXUSFIETSA-N 0.000 description 1
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLUWLNIMIAFOSY-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfinic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)=O VLUWLNIMIAFOSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRIQOHSZIDAPIG-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1,2,3,6,7,7a-hexahydroinden-5-one Chemical compound CC1CCC2CCC(C=C12)=O KRIQOHSZIDAPIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXNHWNZBHFVIBZ-UHFFFAOYSA-N CC(=O)C(CC1CCC2=CC(=O)CCC12)S(=O)(=O)C Chemical compound CC(=O)C(CC1CCC2=CC(=O)CCC12)S(=O)(=O)C JXNHWNZBHFVIBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical class S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N Norethindrone Acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C#C)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000610375 Sparisoma viride Species 0.000 description 1
- CYAWAAPJVDYIDB-UHFFFAOYSA-N [hydroxy(phenyl)methyl]sulfonyl-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)S(=O)(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 CYAWAAPJVDYIDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- VZDYWEUILIUIDF-UHFFFAOYSA-J cerium(4+);disulfate Chemical compound [Ce+4].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O VZDYWEUILIUIDF-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DSICTTBMRSZYJL-UHFFFAOYSA-N ethyl n,n-dibutylcarbamate Chemical compound CCCCN(CCCC)C(=O)OCC DSICTTBMRSZYJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- VOIGMFQJDZTEKW-UHFFFAOYSA-N hexane-3-thiol Chemical compound CCCC(S)CC VOIGMFQJDZTEKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMRWDRULUZVLAY-UHFFFAOYSA-N hydroxymethylsulfonylmethanol Chemical compound OCS(=O)(=O)CO UMRWDRULUZVLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 229960004719 nandrolone Drugs 0.000 description 1
- ZDHCJEIGTNNEMY-XGXHKTLJSA-N norethandrolone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](CC)(O)[C@@]1(C)CC2 ZDHCJEIGTNNEMY-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 1
- 229940053934 norethindrone Drugs 0.000 description 1
- 229960001652 norethindrone acetate Drugs 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021395 porridge Nutrition 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 238000003918 potentiometric titration Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000004053 quinones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003455 sulfinic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- LWRYDHOHXNQTSK-UHFFFAOYSA-N thiophene oxide Chemical compound O=S1C=CC=C1 LWRYDHOHXNQTSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C321/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
- C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
I5SFH [B] (11)KUULUTUSJULKAISU c7QOQ
L J ^ ; UTLÄGGNINGSSKRIFT 0(7ΔΟ C «« Patentti myönnetty 10 11 1030 Patent meddelat ^ T ^ (51) K».lk.3/lnfcO.3 C 07 C 49/617» 147/00 SUOM I—FI N LAN D ¢21) P*t*nttlh«k«imi» — PMwmmftknlni 361+7/72 (22) Haktmisptlv!—AMMcnlnpAg 22.12.72 (23) AikupVvf—GiWgh«t*d«( 22.12.72 (41) Tullut JulkMctl — BHvk offwitllg 2 5.06.73 £*«“- I* (44) NMWm » M4.ltota
Patent- och regiiterttyralaan ' Anaeiun utiagd eeh utukrifun pubiicund 31.07.80 (32)(33)(31) Pyri«tty «cuoikuus—««gird prtorlt«t 2U. 12.71 29.OU.72, O2.II.72 Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken lyskland(DE) P 2165320.3, p 2221701+.5, p 2251+175.9 (71) Schering Aktiengesellschaft, Berlin/Bergkamen, DE; Miillerstrasse 170-172, 1 Berlin 65, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken lyskland(DE) (72) Gerhard Sauer, Berlin, Helmut Hauser, Unna, Gregor Haffer, Berlin,
Jurgen Ruppert, Berlin, Ulrich Eder, Berlin, Rudolf Wiechert, Berlin,
Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (7I+) Oy Roister Ab (5I+) Uudet, steroidihormonien valmistuksessa välituotteina käytettävät bisyklo-alkaanijohdannaiset ja menetelmä niiden valmistamiseksi - Nya säsom mellan-produkter vid framställning av steroidhormoner användbara bicykloalkanderivat och förfarande för deras framställning r
Keksintö kohdistuu uusiin, steroidihormonien valmistuksessa välituotteina käytettäviin, yleisen kaavan I
*1 (,CV„ (I> /-γ- ch2sovr2 mukaisiin bisykloalkaanijohdannaisiin, jossa kaavassa n on kokonaisluku 1 tai 2, R^ on 1-1+ hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, X on vapaa tai ketaloitu karbonyyli-ryhmä tai vapaa, esteröity tai eetteröity hydroksimetyleeniryhmä, v on 0, 1 tai 2, ja R2 on 1+—8 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä tai fenyyliryhmä.
2 57928 R.j on edullisesti metyyli- tai etyyliryhmä.
Ryhmä X voi olla vapaa tai ketaloitu karbonyyliryhmä tai vapaa, esteröity tai eetteröity hydroksimetyleeniryhmä. Sopivina ketaloituina karbonyyliryhminä X mainittakoon esimerkiksi: 1,2-etyleenidioksi-metyleeniryhmä, 1,3~propyleenidioksi-metyleeniryhmä, 2,3-butyleenidioksi-metyleeniryhmä, 2',2'-dimetyyli-1',3'-propy-leenidioksi-metyleeniryhmä, 2,U-pentyleenidioksimetyleeniryhmä tai 1,2-fenyleeni-dioksi-metyleeniryhmä. Esteröityinä hydroksimetyleeniryhminä X voidaan edullisesti käyttää sellaisia ryhmiä, joiden esteritähteissä on 1-10 hiiliatomia. Sopivina esteritähteinä mainittakoon esimerkiksi: asetoksi-, propionyylioksi-, butyryyli-oksi-, trimetyyliasetoksi-, pentanoyylioksi-, heksanoyylioksi-, heptanoyylioksi-, oktanoyylioksi- tai bentsoyylioksitähde. Sopivia eetteröityjä hydroksimetyleeni-ryhmiä X ovat edullisesti alkoksimetyleeniryhmät tai aralkoksimetyleeniryhmät, joissa on 1-10 hiiliatomia alkoksi- tai aralkoksitähteessä. Sopivina alkoksi- tai aralkoksitähteinä mainittakoon esimerkiksi: metoksi-, etoksi-, propyylioksi-, butyylioksi-, tert.-butyylioksi-, isopropyylioksi- tai bentsyylioksitähde.
Kaavan I mukaisia bisykloalkaanijohdannaisia käytetään välituotteina terapeuttisesti arvokkaan steroidihormonin, IT^-etinyyli-liJ-nortestosteroni-asetaatin, valmistukseen. Lopputuotteen farmakologista vaikutusta ja sen käyttöä gynekologian alalla on kuvattu saksalaisessa patenttijulkaisussa DBP 931 769 ja L. ja F. Fieserin teoksessa "Steroide" (Verlag Chemie, Weinheim 1 Bergstr. 1961).
Keksintö kohdistuu edelleen menetelmään uusien yleisen kaavan I mukaisten bisykloalkaani-johdannaisten valmistamiseksi, jolle on tunnusomaista se, että yleisen kaavan II
R1 ^| ^Vn (II) mukainen yhdiste, jossa n, X ja R1 merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan formaldehydin ja merkaptaanin tai sulfiinihapon kanssa lämpötilassa 50-l60°C, ja tertiäärisen amiinin läsnäollessa, jonka jälkeen yleisen kaavan I mukainen tio-eetteri hapetetaan haluttaessa yleisen kaavan I mukaiseksi sulfoksidiksi tai sulfo-niksi.
Keksinnön mukaisen menetelmän ensimmäisessä reaktiovaiheessa käytettäviä merkaptaaneja ovat esimerkiksi metyylimerkaptaani, etyylimerkaptaani, propyyli-merkaptaani, isopropyylimerkaptaani, butyylimerkaptaani, amyylimerkaptaani, iso-amyylimerkaptaani, heksyylimerkaptaani, heptyylimerkaptaani, oktyylimerkaptaani , fenyylimerkaptaani, o-, m- ja p-tiokresoli, bentsyylimerkaptaani ja ^- ja y6-tio-naftoli. Sulfiinihapoksi soveltuvat edullisesti aromaattiset sulfiinihapot, kuten esimerkiksi bentseeni- tai tolueenisulfiinihappo.
Ensimmäistä reaktiovaihetta suoritettaessa käytetään katalysaattorina tertiääristä amiinia, esimerkiksi trialkyyliamiinia, kuten trimetyyliamiinia, trietyyli-amiini a tai di-isopropyylietyyliamiinia, trialkanoliamiinia, kuten trietanoliamiinia, dialkyyliaryyliamiinia, kuten dimetyylianiliinia, ja ei-aromaat- 3 57928 tista heterosyklista amiinia, kuten N-metyylipiperidiiniä tai N-metyylimorfoliinia.
Ensimmäisessä reaktiovaiheessa tarvittava formaldehydi voidaan käyttää joko formaldehydin vesiliuoksena, trioksimetyleeninä tai edullisesti paraformaldehydinä.
Mikäli ensimmäisessä reaktiovaiheessa käytetään sulfiinihappoa, voidaan reaktio suorittaa myös sillä tavalla, että sulfiinihappo saatetaan ensin reagoimaan formaldehydin kanssa vastaavaksi hydroksimetyylisulfoniksi ja tämä sitten tertiääristen amiinien läsnäollessa kondensoidaan yleisen kaavan II mukaisten yhdisteiden kanssa.
Ensimmäisessä reaktiovaiheessa voidaan liuottimena käyttää tertiääristä amiinia itseään. On kuitenkin myös mahdollista lisätä reaktioseokseen muitakin liuottimia. Esimerkiksi mainittakoon aromaattiset hiilivedyt, kuten hentseeni, tolueeni ja ksyleeni, klooratut hiilivedyt, kuten metyleenikloridi, kloroformi, hiilitetrakloridi, tetrakloorietaani ja klooribentseeni, eetterit, kuten dietyyli-eetteri, di-isopropyylieetteri, dibutyylieetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani, glykolidimetyylieetteri, dietyleeniglykolidimetyylieetteri ja alkoholit, kuten metanoli, etanoli, isopropanoli tai butanoli, sekä vesi.
Ammattimiehelle on yllättävää, että kaavan II mukaisia yhdisteitä voidaan alkyloida formaldehydin ja merkaptaanin tai sulfiinihapon seoksen avulla selektiivisesti kaksoissidoksessa. Jos nimittäin tämä ensimmäinen reaktiovaihe suoritetaan ilman merkaptaania tai sulfiinihappoa, niin reaktio ei tapahtu enää selektiivisesti, vaan saadaan reaktioseos, joka muodostuu lukuisista tuotteista.
Tioyhdisteen hapetus sulfoksidiksi tai sulfoniksi tapahtuu sinänsä tunnetuilla työmenetelmillä.
Tässä reaktiossa voidaan käyttää hapettimena esimerkiksi perhappoa, kuten peretikkahappoa, perbentsoehappoa tai m-klooriperbentsoehappoa, vetyperoksidia, kinoneja, kuten 2,3-dikloori-5,6-disyanobentsokinonia, IV-VII arvoisia metalli-oksideja ja -suoloja, kuten lyi'jy( IV)-oksidia, mangaani(IV)-oksidia, kromi(Vl)-oksidia, cerium(IV)-sulfaattia, kaliumkromasttia, kaliumdikromaattia, kaliumpermanganaattia tai hapettavia halogeeniyhdisteitä, kuten jodia, natriumperjodaat-tia, N-bromisukkinimidiä tai N-kloorisukkinimidiä.
Jos tähän hapetukseen käytetään vetyperoksidia tai metallioksideja tai -suoloja, on tarkoituksenmukaista suorittaa hapetus happojen läsnäollessa.
Sopivia happoja ovat mineraalihapot, kuten suolahappo tai rikkihappo, tai alemmat karboksyylihapot, kuten etikkahappo tai. propionihappo.
Liuottimina voidaan tässä reaktiossa käyttää sekä proottisia että aproot-tisia inerttejä liuottimia. Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi alemmat karboksyylihapot, kuten etikkahappo tai propionihappo, tertiääriset alkoholit, kuten tert.-butanoli, ketonit, kuten asetoni, metyylietyyliketoni tai sykloheksanoni, eetterit, kuten dietyylieetteri, di-isopropyylieetteri, hiilivedyt, kuten bentsee-ni tai tolueeni tai klooratut hiilivedyt, kuten metyleenikloridi, kloroformi, hiilitetrakloridi, tetrakloorietaani tai klooribentseeni.
I) 57928
Jos tioeetterin hapetukseen käytetään 2 ekvivalenttia hapetinta moolia kohti tioeetteriä, saadaan yleisen kaavan I mukaista sulfoksidia, mikäli hapetinta käytetään ylimäärin, muodostuu vastaavaa sulfonia.
Seuraavat esimerkit ovat tarkoitetut selventämään keksinnön mukaista menetelmää.
Esimerkki 1 3,0 g Ta/3rmetyyli-5»6,7a-tetrahydroindaani-l,5_dionia lisättiin 30 ml:aan etanolia, 2,52 ml:aan tiofenolia, 1,6 ml:aan trietanoliamiinia ja 2 ml:aan 30-prosenttista formaldehydiliuosta ja kuumennettiin ΐβ tuntia palautusjäähdyttäen. Tämän jälkeen kaadettiin reaktioseos 50°C:een lämmitettyyn liuokseen, joka sisälsi 20 g lyijy-(II)-asetaattia 150 ml:ssa 50-prosenttista etanolin vesiliuosta.
Noin 30 minuutin kuluttua suodatettiin saostunut lyijymerkaptidi erilleen ja suodos haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Jäännös uutettiin veden ja etyyliasetaatin seoksella, orgaaninen faasi pestiin vedellä neutraaliksi ja kuivattiin natrium-sulfaatin avulla. Tällöin saatiin U,9^ g 7a^3rmetyyli-U-(fenyyli-tio-metyyli)-5,6,7>7a-tetrahydroindaani-l,5“dionia öljynä, joka uudelleenkiteytyksen jälkeen di-isopropyylieetteristä suli 93“960C lämpötilassa; saalis 3,2 g, Ä7d = +21b° (1 % = kloroformi); f250 = 1^,000; IR: 5,75 ja 6,0 pn.
Esimerkki 2 5,55 g 1/S~tert.-butoksi-7a/S-metyyli-5,6,7,7a-tetrahydroindaani-5-onia, 2,75 ml fenyylimerkaptaania ja 0,75 g paraformaldehydiä liuotettiin 8,5 ml:aan trietanoliamiinia ja kuumennettiin 16 tuntia 110°C:ssa. Tumma seos kaadettiin 25 mlraan 1-n natriumhydroksidia ja uutettiin eetterillä; eetterifaasi pestiin neutraaliksi, kuivattiin natriumsulfaatin avulla ja liuotin poistettiin tyhjössä. Raakasaalis, 8,6 g keltaista öljyä, kiteytettiin uudelleen etanolista, ja saatiin 5,2 g kiteistä 1/S-tert .-butoksi-7a/3-metyyli-U-(fenyyli-tiometyyli )-5,6,7,7a-tetra-hydroindaani-5-onia. Emäliuoksesta voidaan haihduttamisen jälkeen saada vielä 2,5 g tuotetta lisää. Kokonaissaalis oli 7,7 g, sulamispiste 103-106°C.
PO
&/D = +i*3 (kloroformi; c = 1 %); £253 “ 1^,000.
Sama reaktio voidaan suorittaa myös siten, että trietanoli amiinin asemasta käytetään trietyyliamiinin ja etanolin seosta.
Esimerkki 3 0,83 g l/3-hydroksi-7a/3r-metyyli-5,6,7,7a-tetrahyclroindaani-5-onia, 0,55 ml fenyylimerkaptaania ja 0,15 g paraformaldehydiä liuotettiin 1,7 ml:aan trietanoli-amiinia ja kuumennettiin 8 tuntia 110°C:ssa. Lisättiin 5 ml 1-n natriumlipeää, uutettiin eetterillä, eetterifaasi pestiin natriumkloridiliuoksella neutraaliksi ja kuivattiin natriumsulfaatin avulla. Eetterifaasin kuiviin haihduttamisen jälkeen tyhjössä saatiin 1,25 g ^3-hydroksi-7a/$-metyyli-4-(fenyylitio-metyyli)-5,6,7,7a-tetrahydroindaani~5-onia raakatuotteena. Osa tuotteesta puhdistettiin silikageelipylväässä, jolloin saatiin öljymäinen puhdas tuote, jonka fysikaaliset 5 57928 arvot olivat 3(1^- +3*+° (kloroformi; c = 1 ^»£251 = ^ 500·
Esimerkki ^ 1,25 g ψ -trimetyyliasetoksi-7a$-metyyli-5,6,7,7a-tetrahydroindaani-5-onia, 0,6 ml fenyylimerkaptaania ja 0,15 g paraformaldehydiä liuotettiin 2 ml:aan tri-etanoliamiinia ja kuumennettiin l6 tuntia 110°C:ssa typen alla sekoittaen. Edelleenkäsittely tapahtui esimerkin 3 mukaisesti. Raakatuote (2,2 g) kromatografoi-tiin silikageelillä, jolloin saatiin 1,38 g puhdasta l/S-tri-metyyliasetoksi-7a/1-metyyli-l+-(fenyyli-tio-metyyli )-5,6,7,7a-tetrahycLroindaani-5-onia. Aine oli öljy-mäinen. £ = 13 700. IR-nauhat kohdissa 5,75 ja 6,02 pn.
Esimerkki 5 0,9 g 1,1-(2*,2'-dimetyylipropyleenidioksi)-7a/3-metyyli-5,6,7,7a-tetra-hydroindaani-5-onia, 0,6 g fenyylimerkaptaania ja 0,15 g paraformaldehydiä liuotettiin 2 ml:aan trietanoliamiinia ja sekoitettiin 16 tuntia 110°C lämpötilassa typen alla. Edelleenkäsittely ja kromatografointi tapahtui kuten esimerkissä 3. Saatiin 2,6 g raakatuotetta ja 1,5 g puhdasta l,l-(2',2’-dimetyylipropyleeni-dioksi )-7a^S-metyyli-U-(fenyyli-tio-metyyli)-5,6,7,7a-tetrahydroindaani-5-onia, jonka sp. di-isopropyylieetteristä uudelleenkiteytettynä oli 73_7*+°C. £ = ^5 *+00.
Esimerkki 6 a) 5,0 g puhdasta 7a/$-etyyli-5,6,7,7a-tetrahydroindaani-dioni-l,5-kuumen- nettiin 100 ml:ssa bentseenia 10 g:n kanssa neopentyyliglykolia ja 20 mg:n kanssa p-tolueenisulfonihappoa 2 tuntia palautusjäähdyttäen vesierottimessa. Kromatogra-foinnin jälkeen silikageelillä saatiin 1,5 g 1,1-(2',2'-dimetyylipropyleenidioksi )~7a/5-etyyli-5,6,7,7a-tetrahydroindaani-5-onia. £ = lU 000.
b) 1,06 g l,l-(2',2'-dimetyylipropyleenidioksi)-7a/*-etyyli-5,6,7,7a-tetra-hydroindaani-5-onia, 0,15 ml tiofenolia ja 0,12 g paraformaldehydiä kuumennettiin 1,6 ml:ssa trietanoliamiinia l6 tuntia 110°C lämpötilassa. Edelleenkäsittely ja kromatografointi tapahtui kuten esimerkissä 3. 1,53 g:sta raakatuotetta saatiin 0,91 g puhdasta 1,l-(2',2'-dimetyylipropyleenidioksi)-7a£-etyyli-U-(fenyyli-tio-metyyli)~5,6,7,7a-tetrahydroindaani-5-onia. f 251 « 800·
Esimerkki 7 a) 6,0 g 8afS-metyyli-3,*+,8,8a-tetrahydro-l,6/2H,7H7-naftaliinidionia liuotettiin 100 ml:aan bentseenia ja kuumennettiin 12 g:n kanssa neopentyyliglykolia ja 20 mg:n kanssa p-tolueenisulfonihappoa *+5 minuuttia palautusjäähdyttäen, jolloin muodostunut vesi erottui. Kromatografoinnin jälkeen silikageelillä saatiin 1,8 g 1,1-(21,2'-dimetyylipropyleenidioksi )-8a—metyyli-1,2,3,*+,8,8a-heksahydro- 6 ^H^-naftaliinionia, sp. 98-101°C. ^2kk " 11 200 * b) 1,32 g l,l-(2* ,2'-dimetyylipropyleenidioksi )-8aA-metyyli-l,2,3,*+,8,8a-heksahydro-6/7H7-naftaliinionia, 0,6 ml fenyylimerkaptaania ja 0,15 g paraformaldehydiä kuumennettiin 2 ml:ssa trietanoliamiinia 16 tuntia 110°C:ssa. Edelleenkäsittely ja kromatografointi tapahtui kuten esimerkissä 3. Saatiin 2,0 g raaka-tuotetta ja edelleen 1,23 g puhdasta 1,l-(2',2'-dimetyylipropyleenidioksi)-8a/S- 6 57928 metyyli-5~(fenyylitiometyyli)-1,2,3,^,8,8a-heksahydro-6j(7H7-naftaliinionia.
^= ^ 000, IR-nauhat kohdassa 6,0 pn.
Esimerkki 8 1.11 g 3^-tert.-butoksi-7s^rmetyyli-5,6,7,Ta-tetrahydroindaani-5-onia, 1.0 ml 1-heksyylimerkaptaania ja 0,3 g paraformaldehydiä liuotettiin 2 ml:aan trietanoliamiinia ja kuumennettiin 20 tuntia 110°C lämpötilassa. Edelleenkäsittely ja kromatografointi suoritettiin kuten esimerkissä 3 ja saatiin 1,6 g raaka-tuotetta ja edelleen 1,1 g puhdasta lft-t-butoksi-7aA-metyyli-U(1'-heksyylitio-metyyli)-5,6,7,7a-tetrahydroindaani-5-onia öljynä. ^250 ~ 12 IB-nauha kohdas sa 6,0 pn.
Esimerkki 9 1.11 g 1/i-tert .-butoksi-7a/$-metyyli~5,6,7,7a~tetrahydroindaani-5-onia, 1.0 ml 3-heksyylimerkaptaania ja 0,3 g paraformaldehydiä liuotettiin 2 ml:aan trietanoliamiinia ja kuumennettiin 20 tuntia 110°C lämpötilassa. Edelleenkäsittely ja kromatografointi suoritettiin kuten esimerkissä 3, ja saatiin 1,5 g raaka-tuotetta, ja edelleen 1,1 g puhdasta l/ft-tert .-butoksi-7a/*metyyli-U-( 3'-heksyyli-tiometyyli)-5,6,7,7a-tetrahydroindaani-5-onia öljynä. £ Q = 12 500, IR-nauha kohdassa 6,0 pn.
Esimerkki 10 0,86 g 3y4-t-butoksi-7a^-metyyli-U(fenyylitiometyyli)-5,6,7,7a-tetrahydro-indaani-5-onia, 1 g metyylisulfonyyli-2-propanolia ja 60 mg natriumhydridiä kuumennettiin 15 ml:ssa etyleeniglykolidimetyylieetteriä palautusjäähdyttäen 20 tuntia. Edelleenkäsittely ja kromatografointi suoritettiin kuten esimerkissä U, ja saatiin 1,5 g raakatuotetta ja edelleen 0,5 g puhdasta l/$-butoksi-7a/^metyyli-l+(2'- metyylisulfonyyli-3'-okso-butyyli)-5,6,7,7a-tetrahydroindaani-5~onia,£ 250 = IR-nauhat kohdissa 5,8 ja 6,0 pn.
Esimerkki 11 1,72 g l^-tert.-butoksi-7a/i-metyyli-^-(fenyylitiometyyli )-5,6,7,7a-tetra-hydroindaani-5-onia liuotettiin 30 ml:aan etikkahappoa ja lisättiin huoneen lämpötilassa 0,7 ml 30-prosenttista vetyperoksidia. Lisättiin vettä, ravisteltiin reaktioseosta kloroformin kanssa ja pestiin kloroformifaasi 2-n natriumhydroksidi-liuoksella ja lopuksi vedellä. Liuoksen kuivaamisen jälkeen tislattiin liuotin pois, kiteytettiin jäännös eetteristä, ja saatiin 1,1 g 1/i-tert.-butoksi-7a/J-metyyli-U-(fenyylisulfinyylimetyyli )-5,6,7,7a-tetrahydroindaani-5-onia, sp. 121-125°C. JfX7^ = +186° (kloroformi; c « 1 %).
Esimerkki 12
Liuotettiin 0,86 g 1/ft-tert .-butoksi~7a/i^metyyli-l-( fenyylitiometyyli )-5,6,7,7a-tetrahydroindaani-5_onia 10 ml:aan dimetoksietaania ja lisättiin tipot-tain 0°C:ssa 0,55 ml ^0-prosenttista peretikkahappoa liuotettuna 10 ml:aan dimetoksietaania. Edelleenkäsittely tapahtui kuten esimerkissä 11 on esitetty, ja saatiin 0,75 g ΐΛ-tert.-butoksi-7a/Hnetyyli-U-(fenyylisulfinyylimetyyli)-5,6>7,7a- τ 57928 tetrahydroindaani-5~onia, sp. 122-125°C.
Esimerkki 13
Liuotettiin 0,3l· g l/3-tert.-butoksi-Ta/i-metyyli-U-(fenyylitiometyyli)-5,6,7,7a-tetrahydroindaani-5~onia 5 ml:aan dimetoksietaania ja 2 ml:aan vettä ja lisättiin 0,2 g N-bromisuksiini-imidiä liuotettuna 5 ml:aan dimetoksietaania. Edelleenkäsittely tapahtui esimerkissä 11 esitetyllä tavalla, ja saatiin 0,28 g 1/i-tert.-butoksi-7a^-metyyli-U-(fenyylisulfinyylimetyyli)~5,6,7,7a-tetrahydro-indaani-5-onia, sp. 121-12^0.
Esimerkki il· 8,60 g 3/Ä-tert .-butoksi-7a/3r-metyyli-l·-(fenyylitiometyyli )-5,6,7 ,7a-tetrahydro-indaani-5-onia liuotettiin 200 ml:aan eetteriä ja lisättiin huoneen lämpötilassa 9,0 g m-klooriperbentsoehappoa liuotettuna 150 ml:aan eetteriä ja annettiin seistä 10 minuuttia. Liuotin tislattiin tyhjössä huolellisesti pois, jäännös liuotettiin pieneen määrään metanolia ja lisättiin 50 ml kyllästettyä natriumvetykarbonaatti-liuosta ja seosta sekoitettiin 15 minuuttia. Tämän jälkeen erotettiin eetteri-faasi, kuivattiin natriumsulfaatin avulla ja liuotin tislattiin pois. Jäännös otettiin talteen di-isopropyylieetteriin, jäähdytettiin 0°C:een, jolloin saatiin 7»92 g 1/Vtert .^ηΐοΕ3Ϊ-7Β/5πηθΐΐν1ί^-(Γβη}57ΐΪ8η1Γοη3^1ΐιηθΪ3ν1ί )~5,6,7,7a-tetra-hydroindaani-5-onia, sp. 131-132°C. - +56° (kloroformi; C = 1 %).
Esimerkki 15 0,86 g ]/a-tert. -butoksi-7a/3Γmetyyli-l·-(fenyylitiometyyli )~5,6,7,7a-tetra-hydroindaani-5-oniin, liuotettuna 10 ml:aan dimetoksietaania, lisättiin huoneen lämpötilassa tipottain liuosta, joka sisälsi l,6l· ml ^-prosenttista peretikka-happoa 10 ml:ssa dimetoksietaania. Edelleenkäsittely tapahtui esimerkissä Ib esitetyllä tavalla, jolloin saatiin uudelleenkiteyttämisen jälkeen (eetteristä) 0,68 g 1/S-tert.-butoksi-7a^Γ^netyyli-l·-(fenyylisulfonyylimetyyli)~5,6,7,7a-tetra-hydroindaani-5-onia, sp., 132-133°C. ~ +57° (kloroformi; c = 1 %).
Esimerkki l6 0,86 g 3/S-tert.-butoksi-7a/l-metyyli^-(fenyylitiometyyli )~5,6,7,7a-tetra-hydroindaani-5“onia liuotettiin 20 ml:aan dimetoksietaania ja lisättiin kahtena osana l· ml Jones'in reagenssia (8-n kromi(VI)-oksidiliuos laimennetussa rikkihapossa). Keltainen seos uutettiin veden ja kloroformin seoksella, kloroformi-faasi ravisteltiin natriumvetykarbonaatin vesiliuoksen ja kyllästetyn natrium-kloridiliuoksen kanssa, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Uudelleenkiteytyksen jälkeen eetteristä saatiin 0,56 g l/3^-tert.-butoksi-7a/Hnetyyli-l·-(fenyylisulfonyy-limetyyli)-5,6,7,7a-tetrahydroindaani-5-onia, sp. 132-133°C.
Esimerkki 17
Liuotettiin 0,3l· g ]/3-tert.-butoksi-7a/Hnetyyli-l·^fenyylitiometyyli )-5,6,7»7a-tetrahydroindaani~5-onia 5 ml:aan dimetoksietaania ja lisättiin 0,8 g lyijy(IV)-oksidia ja 0,5 ml 70-$ perkloorihappoa. Suspensiota sekoitettiin tunnin ajan huoneen lämpötilassa, suodatettiin liukenemattomat aineet pois, ja suodosta 8 57928 käsiteltiin esimerkissä Ib esitetyllä tavalla. Saatiin 0,39 g Ιβ-tert.-butoksi-7a£-metyyli-l*-( fenyylisulfonyylimetyyli)-5,6,7,7a-tetrabydroindaani-5-onia, sp.. 131-133°C.
Esimerkki 18
Seosta, joka sisälsi 3,12 g 2/^-asetoksi-7a/ft-metyyli~5,6,7,7a-tetrahydro-indaani-5~onia, 1,2 g paraformaldehydiä, 2,5 ml tiofenonia ja 6 ml trietanoli-amiinia, kuumennettiin 2 tuntia 110°C lämpötilassa. Jäähdyttämisen jälkeen kaadettiin reaktioseos kloroformiin, ravisteltiin sitä 2-n natriumhydroksidin vesi-liuoksen ja veden seoksen kanssa, orgaaninen faasi kuivattiin ja tislattiin liuotin pois. Saatiin 5,0 g keltaista öljyä. Tämä kromatografoitiin silikageelillä heksaani-etikkaesteri-gradienttien mukaan, ja saatiin 3,6 g l/3-asetoksi-7a/5- 20 metyyli-l*-( f enyylitiometyyli)~5,6,7,7a-tetrahydroindaani-5~onia öljynä. - +2k° (kloroformi; c = 1 %). IR-nauhat kohdissa 5*8, 6,0, 7,6 ja 8,8 jxm.
Esimerkki 19 2,0 g ljarasetoksi^a/S-metyyli-^-Cfenyylitiometyyli )~5,6,7,7a-tetrahydro-indaani-5~onia liuotettiin 25 ml:aan dimetoksietaaniin ja lisättiin 5_10°C lämpötilassa liuos, joka sisälsi 1,5 ml 1*0--prosentti st a peretikkahappoa 5 ml:ssa di-metoksietaania. Käsiteltiin edelleen kuten esimerkissä 11 ja saatiin kirkkaankeltainen öljy, joka kromatografoitiin silikageelillä heksaani/etikkaesteri-gradienttien mukaan. Saatiin 1,1* g l^-asetoksi-7a/3-metyyli-l*-(fenyylisulfonyyli-metyyli )-5,6,7,7a-tetrahydroindaani-5-onia öljynä, = +13° (kloroformi; c * 1 %), IR-nauhat kohdissa 5,8, 6,0, 7,6 ja 8,8 ^un.
Esimerkki 20 500 mg l4-hydroksi-7a/3-metyyli-U-(fenyylitiometyyli)-5,6,7,7a-tetra-hydroindaani-5-onia liuotettiin 10 ml:aan dimetoksietaania, ja huoneen lämpötilassa lisättiin 1,1 ml Ηθ-prosenttista peretikkahappoa 5 ml:ssa dimetoksietaania. Edelleenkäsittely tapahtui kuten esimerkissä 11 on esitetty, ja saatiin uudel-leenkiteytyksen jälkeen eetteristä 1+20 mg l/3-hydroksi-7a/3-metyyli-l+-( fenyyli-sulfonyylimetyyli)-5,6,7,7a-tetrahydroindaani-5-onia, sp. 125“126°C. Ä7D = +72° (kloroformi; c = 1 %).
Esimerkki 21
Liuotettiin 0,1*5 g 1/3-tert .-butoksi-7a^-metyyli-l+-(heksyylitiometyyli)-5,6,7,7a-tetrahydroindaani~5-onia 10 ml:aan dimetoksietaania ja lisättiin huoneen lämpötilassa 0,8 ml Uo^prosenttista peretikkahappoa 5 ml:ssa dimetoksietaania. Edelleenkäsittely tapahtui kuten esimerkissä 11 on esitetty ja uudelleenkiteytet- täessä heksaanista eristettiin 0,1*2 g l/3rtert,-butoksi-7^<Hnetyyli-l+-(heksyyli- 20 sulfonyylimetyyli )-5,6,7,7a-tetrahydroindaani-5-onia, sp. 51-5l+,5°C. - +22° (k loro f’ormi ; c = 1 %).
Esimerkki 22 93 mg l/Ä-'trimetyyliasetoksi-7a/Hnetyyli-l+-( fenyylitiometyyli )-5,6,7,7a-tetrahydroindaani-5-onia liuotettiin 2 ml:aan dimetoksietaania ja lisättiin 57928 9 huoneen lämpötilassa 0,3 ml 1+0-prosenttista peretikkahappoa 2 ml:ssa dimetoksi-etaania. Edelleenkäsittely tapahtui kuten esimerkissä 11 on esitetty ja uudelleen-kiteytyksen jälkeen eetteristä saatiin 80 mg l/3-trimetyyliasetoksi-7a/%-metyyli-k-(fenyylisulfonyylimetyyli)-5,6,7,7a-tetrahydroindaani-5~onia, sp. 158-159°C.
Esimerkki 23 1,32 g 1,1-(21,2'-dimetyylipropyleenidioksi)-8a/i~metyyli-l,2,3,^,8,8a-heksahydro-6/7Hy-naftaliinionia, 0,6 ml fenyylimerkaptaania ja 0,15 g paraform-aldehydiä kuumennettiin 2 ml:ssa trietanoliamiinia 16 tuntia 110°C:ssa. Edelleenkäsittely ja kromatografointi tapahtui kuten esimerkissä 2 on esitetty. 2,0 g:sta raakatuotetta saatiin 1,23 g puhdasta l,l-(2',2’-dimetyylipropyleenidioksi )-8a -metyyli-5_(fenyylitiometyyli)-1,2,3,^, 8,8a-heksahydro-6/jfH7-naf taliini onia.
^ 000, IR-nauha kohdassa 6,0 ^im.
Esimerkki 2b 193 mg 1,l-( 2',2’ -dimetyyliptropyleenidioksi )-8a/3-metyyli-5“( fenyylitiometyyli )-1,2,3,^,8,8a-heksahydro-6/7H7-naftaliinionia liuotettiin h ml:aan di-metoksietaania ja lisättiin huoneen lämpötilassa 0,6 ml U0-prosenttista peretik.-r kahappoa 2 ml:ssa dimetoksietaania. Edelleenkäsittely suoritettiin kuten esimerkissä 15 on esitetty ja uudelleenkiteytyksen jälkeen etikkahappoetyyliesteristä saatiin 120 mg l,l-(2',2'-dimetyylipropyleenidioksi)-8a/3-metyyli-5~(fenyylisulfo-nyylimetyyli )-l,2,3 jBjSa-heksahydroHS/'THy^-naftaliinionia, sp. 220-222°C, - *-8° (kloroformi; c = 1 %).
Esimerkki 25 290 mg 1,1-(2',2'-dimetyylipropyleenidioksi)-7a/3-etyyli-U-(fenyylitio-metyyli)-5,5,6,7,7a-tetrahydroindaani-5~onia liuotettiin 5 ml:aan dimetoksi-etaaniin ja lisättiin 0,7 ml U0-prosenttista peretikkahappoa 2 ml:ssa dimetoksietaania. Edelleenkäsittely suoritettiin kuten esimerkissä 11 on esitetty, jolloin saatiin uudelleenkiteyttämisen jälkeen di-isopropyylieetteristä 190 mg l,l-(2',2'-dimetyylipropyleenidioksi)-7a/3-etyyli-U-( fenyylisulfonyylimetyyli)-5,6,7,7a-tetrahydroindaani-5-onia, sp. 17Ö-l8o°C.
Esimerkki 26 0,56 g I/Ä-tert.-butoksi-7a/irmetyyli-5,6,7,7a-tetrahydroindaani-5-onia, 0,1+U g fenyylihydroksimetyylisulfonia ja 2 ml trietanoliamiinia kuumennettiin sekoittaen typpiatmosfäärissä l6 tuntia 100°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktio-seos uutettiin eetterin ja veden seoksen kanssa, eetterifaasi kuivattiin ja liuotin haihdutettiin tyhjössä. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä heksaani/ etikkaesteri-gradienttien mukaan ja saatiin uudelleenkiteytyksen jälkeen eetteristä 0,2U g l/?rtert.butoksi^a/^etyyli-^-i fenyylisulfonyylimetyyli )-5,6,7,7a-tetrahydroindaani-5-onia, sp. 133-13^°C. 30^ = +56°C (kloroformi; c = 1 %).
Esimerkki 27 0,52 g l/?^asetoksi-7a/Hnetyyli-5,6,7,7a-tetrahydroindaani-5-onia, 0,UU g fenyylihydroksyylisulfonia ja 2 ml trietanoliamiinia liuotettiin 2 ml:aan dime- 10 5 7 9 2 8 tyyliformamidia ja sekoitettiin 2 tuntia typen alla 110°C:ssa. Edelleenkäsit-tely tapahtui esimerkissä 26 esitetyllä tavalla ja kromatografoinnin jälkeen saatiin 0,35 g l/V-asetoksi-7a£-metyyli-U-( fenyylisulfonyylimetyyli )-5,6,7,7a-tetrahydroindaani-5-onia öljynä. - “19° (kloroformi; c = 1 %).
Esimerkki 28
Seosta, joka sisälsi 1,11 g ^3-asetoksi-8a/3-metyyli-l,2,3,U,8,8a-heksa-hydro-ö/ffly-naftaliinionia, 0,6 ml tiofenolia, 0,15 g paraformaldehydiä ja 2 ml trietanoliamiinia, kuumennettiin typpiatmosfäärissä 2 päivää 110°C:ssa. Seoksen annettiin jäähtyä ja lisättiin 5 ml 2-n natronlipeää. Tämän jälkeen uutettiin kloroformilla, kloroformifaasi pestiin ja kuivattiin sekä väkevöitiin tyhjössä. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä, jolloin saatiin 0,82 g 1/S-asetoksi-8a^d-metyyli-5-(fenyylit iometyyli)-1,2,3,^,8,8a-heks ahydro-ö/fH/-naft ali inionia öljynä.
Esimerkki 29 0,75 g l/l-asetoksi-SaAinetyyli^-Cfenyylitiometyylil-l^jS.UjSjea-heksa-hydro-6/7H7~naftaliinionia liuotettiin 10 mlraan dimetoksietaania, lisättiin 1 ml U0-prosenttista peretikkahappoa ja seosta säilytettiin 10 minuuttia huoneen lämpötilassa. Sitten reaktioseos laimennettiin kloroformilla, pestiin natrium-vetykarbonaattiliuoksella, kuivattiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös kiteytettiin uudestaan eetteristä, jolloin saatiin 0,39 g l/9-asetoksi-8a/?-metyyli-5-(fenyylisulfonyylimetyyli)-1,2,3,^,8,8a-heksahydro-6/fH7-naftaliinionia, sp. 97-98°C.
Esimerkki 30 1,18 g 1/3-tert. -butyylioksi-7a/3r-etyyli-5,6,7,7a-tetrahydroindaani-5~onia 0,15 g paraformaldehydiä, 0,6 ml tiofenolia ja 2 ml trietanoliamiinia sekoitettiin keskenään ja kuumennettiin typpiatmosfäärissä 12 tuntia 90°C:ssa. Sitten seokseen lisättiin vielä 0,6 ml tiofenolia ja 0,l6 g paraformaldehydiä ja kuumentamista jatkettiin edelleen 5 tuntia 90°C:ssa.
Reaktioseosta käsiteltiin kuten esimerkissä 28 on esitetty, saatu raaka-tuote puhdistettiin kromatografoimalla, jolloin saatiin 1,05 g Lgr-tert .-butyyli-oksi-7a/8-etyyli-U-(fenyylitiometyyli)-5,6,7,7a-tetrahydroindaani-5-onia öljynä. 1%/^ - +26° (kloroformi; c = 1).
Terapeuttisesti arvokkaan lopputuotteen valmistusta kuvaavat esimerkit.
a) 19-nor-androst-i*-eeni-3,17-dioni
Sekoitettiin 3,80 g 1^-tert.-butoksi-7a^-metyyli-h-(fenyylisulfonyylimetyyli )-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5_onia, 1,0 g öljyvapaata natriumhydridiä ja h,0 ml 7,7-etyleenidioksi-3-okso-oktaanihappoetyylieBtcria 200 mlrooa vedetöntä bentseeniä ja sekoitettiin tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Tehtiin happameksi etikkahapolla ja uutettiin vedellä. Bentseenifaasi erotettiin ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Raaka tuote liuotettiin 100 mlraan etanolia ja hydrattiin 0,5 grlla 10-$ palladiumia (hiilellä). Kun 283 ml vetyä li 5 79 2 8 oli sitoutunut erotettiin katalysaattori suodattamalla ja haihdutettiin liuotin.
Ilman puhdistusta liuotettiin saatu tuote jääkylmään natriumhydroksidi-liuokseen (8,0 g natriumhydroksidia, 20 ml vettä ja 200 ml metanolia), ja annettiin reaktioseoksen seistä 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Sitten haihdutettiin melkein kuiviin, lisättiin vettä, tehtiin happameksi etikkahapolla ja uutettiin etyyliasetaatilla, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin.
Jäännös liuotettiin 300 ml:aan bentseeniä ja kuumennettiin tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Haihdutettiin kuiviin, ja saatiin U,37 g 3Ä-tert.-butoksi-3a^rmetyyli-6-(3,3-etyleenidioksibutyyli)-2,3,3a,k,5,7,8,9,9a,9h-dekahydr obent s-JcJinden-J-onia. öljymäisenä raakatuotteena.
Liuotettiin 1,1+ g saatua raakatuotetta 20 ml:aan etanolia ja hydrattiin lUO mg:n 5~% palladiumia (hiilellä) läsnäollessa 65°C:ssa. Teoreettinen määrä vetyä sitoutui noin tunnissa. Katalysaattori suodatettiin eroon, ja suodokseen lisättiin L ml 6-n suolahappoa. Kuumennettiin typpisuojakaasussa 2,5 tuntia palautusjäähdyttäen, jäähdytettiin jäähauteessa ja neutraloitiin U-n natriumhydrok-sidiliuoksella (pH 5)· Etanoli tislattiin eroon tyhjössä, ja jäännös uutettiin bentseenillä. Bentseenifaasi pestiin kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin.
Saatu jäännös liuotettiin 15 ml:aan asetonia, ja lisättiin hitaasti -5°C:ssa 8-n kromihappoa, kunnes liuoksen väri muuttui keltaiseksi. Sekoitettiin 10 minuuttia, asetoni haihdutettiin eroon tyhjössä, ja jäännös uutettiin veden ja bentseenin seoksella. Bentseenifaasi pestiin kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, ja haihdutettiin puoleen tilavuuteen. Lisättiin 200 mg aktiivihiiltä ja sekoitettiin tunnin ajan, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Saatiin 1,07 g raakaa tuotetta, joka kiteytettiin uudestaan kuumasta heksaanista, jolloin saatiin 0,75 g 19-nor-androst-L-eeni-3,17-dionia; sp. l63-l69°C, = +1^0° (l % kloroformissa).
b) 17^-etinyyli-19-nortestosteroni 6 l:n pommiautoklaaviin lisättiin typpi-ilmakehässä 3,2 1 tetrahydrofuraania (tislattu litiumalumiinihydridin avulla) ja 6k g (1,6 moolia) kaliumia (tankoina) sekä 7l0 ml (8 moolia) tert.-butanolia (tislattu natriumin avulla). Sen jälkeen autoklaavi suljettiin. Autoklaavi huuhdeltiin typellä, ja siihen johdettiin sen jälkeen typpeä niin paljon, että paine oli 2 aty, minkä jälkeen autoklaaviin johdettiin laskuputkesta asetyleeniä, kunnes kokonaispaine oli h,5 aty. Tätä painetta pidettiin autoklaavissa U-6 tuntia, jolloin kaliumin konversio oli täydellinen. Sen jälkeen autoklaaviin johdettiin painepumpun avulla 90 g (330 iranoolia) 19-norandrosteenidionia, joka oli liuotettu 700 ml:aan tetrahydrofuraania, pumppu ja painejohto pestiin, ja reaktion annettiin jatkua tunnin ajan.
12 57928
Autoklaavin paine laskettiin normaaliksi, ja autoklaavi avattiin. Autoklaavissa oleva kirkas liuos siirrettiin lapolla imupulloon, johon johdettiin jatkuvasti typpeä ja joka sisälsi 500 ml U-n rikkihappoa. Saostunut kaliumsuola poistettiin imulla, tetrahydrofuraani tislattiin erilleen tyhjössä ja lähes väritön raakatuote liuotettiin metyleenikloridiin. Metyleenikloridiliuos pestiin neutraaliksi ja haihdutettiin paksuksi puuromaiseksi jäännökseksi, ja vähitellen muodostuneet kiteiset fraktiot poistettiin imulla. Nämä pestiin kahdesti jäillä jäähdytetyllä metyleenikloridilla ja kahdesti eetterillä sekä kuivattiin ilmassa.
Ensimmäinen kiteinen fraktio sisälsi 88,6 g puhdasta 17-etinyyli-19-nortesto-steronia (90 %:inen saanto), jonka jäätymispiste oli 199-201°C, ja toinen kiteinen fraktio painoi 5 g, jäätymispiste 195“197°C. Toisen kiteisen fraktion 17-etinyyli-19-nortestosteronipitoisuus määritettiin potentiometrisella titrauksella pyridiinissä, ja tulokseksi saatiin 91 %· Toinen kiteinen fraktio sisälsi siten J+,5 g (^»6 % teoreettisesta arvosta) 17-etinyyli-19~nortestosteronia. Puhdasta tuotetta saatiin yhteensä 93,1 g (9^,6 % teoreettisesta arvosta).
c) 17c<-etinyyli-19-nortestosteroniasetaatti
Noretisteronin asetylointi noretisteroniasetaatiksi etikkahappoanhydrid:n ja pyridiinin avulla on esitetty US-patentissa 2 96U 537.
Claims (2)
1. Uudet steroidihormonien valmistuksessa välituotteina käytettävät, yleisen kaavan /\^X^CH2)n ^ (I) CH2S0vR2 mukaiset bisykloalkaanijohdannaiset, tunnetut siitä, että n on kokonaisluku 1 tai 2, R1 on 1-k hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, X on vapaa tai ketaloitu karbonyyliryhmä tai vapaa, esteröity tai eetteröity hydroksimetyleeni-ryhmä, v on 0, 1 tai 2, ja R2 on U-8 hiiliatomia sisältävä ajkyyliryhmä tai fenyyliryhmä.
2. Menetelmä patenttivaatimuksen 1 mukaisten bisykloalkaanijohdannaisten valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yleisen kaavan R1 (II) XJL- J mukainen yhdiste, jossa n, X ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan formaldehydin ja merkaptaanin tai sulfiinihapon kanssa lämpötilassa 50-160oC, ja tertiäärisen amiinin läsnäollessa, jonka jälkeen yleisen kaavan I mukainen tioeetteri hapetetaan haluttaessa yleisen kaavan I mukaiseksi sulfoksidiksi tai sulfoniksi.
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE2165320A DE2165320C2 (de) | 1971-12-24 | 1971-12-24 | Verfahren zur Herstellung von Bicycloalkan-thio-Derivaten |
DE2165320 | 1971-12-24 | ||
DE19722221704 DE2221704A1 (de) | 1972-04-29 | 1972-04-29 | Neue bicycloalkan-derivate und ihre herstellung |
DE2221704 | 1972-04-29 | ||
DE2254175A DE2254175A1 (de) | 1972-11-02 | 1972-11-02 | Neue 9,10-seco-oestran-derivate |
DE2254175 | 1972-11-02 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI57928B true FI57928B (fi) | 1980-07-31 |
FI57928C FI57928C (fi) | 1980-11-10 |
Family
ID=27183968
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI3647/72A FI57928C (fi) | 1971-12-24 | 1972-12-22 | Nya saosom mellanprodukter vid framstaellning av steroidhormoner anvaendbara bicykloalkanderivat och foerfarande foer deras framstaellning |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4008253A (fi) |
AR (1) | AR200121A1 (fi) |
AT (1) | AT326625B (fi) |
BE (1) | BE793252A (fi) |
CH (1) | CH576434A5 (fi) |
CS (1) | CS186217B2 (fi) |
DD (1) | DD105439A5 (fi) |
DK (1) | DK141166C (fi) |
ES (1) | ES409966A1 (fi) |
FI (1) | FI57928C (fi) |
FR (1) | FR2169856A1 (fi) |
GB (2) | GB1419629A (fi) |
HU (1) | HU167383B (fi) |
IE (1) | IE37023B1 (fi) |
IL (1) | IL41155A (fi) |
NL (1) | NL7217629A (fi) |
SE (1) | SE411344B (fi) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4045490A (en) * | 1973-12-21 | 1977-08-30 | Hoffmann-La Roche Inc. | 9,10-Seco-steroid preparation |
US4064173A (en) * | 1973-12-21 | 1977-12-20 | Hoffmann-La Roche, Inc. | 9,10-Seco-steroids |
DE2449031C2 (de) * | 1974-10-11 | 1983-08-04 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Verfahren zur Herstellung von 13β-Alkyl-4-gonen-3,17-dionen |
CH614219A5 (en) * | 1975-04-21 | 1979-11-15 | Hoffmann La Roche | Process for the preparation of D-homosteroids |
DE2832606A1 (de) * | 1978-07-21 | 1980-01-31 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von 7 alpha -methyl-oestrogenen |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR96536E (fr) * | 1967-12-04 | 1972-10-20 | Hoffmann La Roche | Procédé pour la préparation de benzindenes. |
-
0
- BE BE793252D patent/BE793252A/xx unknown
-
1972
- 1972-12-14 CH CH1820672A patent/CH576434A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-12-19 DK DK634572A patent/DK141166C/da active
- 1972-12-19 IE IE1773/72A patent/IE37023B1/xx unknown
- 1972-12-20 CS CS7200008800A patent/CS186217B2/cs unknown
- 1972-12-21 GB GB5923972A patent/GB1419629A/en not_active Expired
- 1972-12-21 DD DD167799A patent/DD105439A5/xx unknown
- 1972-12-21 GB GB3476975A patent/GB1419630A/en not_active Expired
- 1972-12-22 FI FI3647/72A patent/FI57928C/fi active
- 1972-12-22 ES ES409966A patent/ES409966A1/es not_active Expired
- 1972-12-22 SE SE7216910A patent/SE411344B/xx unknown
- 1972-12-22 US US05/317,549 patent/US4008253A/en not_active Expired - Lifetime
- 1972-12-22 HU HUSCHE419*1A patent/HU167383B/hu unknown
- 1972-12-22 AR AR245821A patent/AR200121A1/es active
- 1972-12-23 NL NL7217629A patent/NL7217629A/xx not_active Application Discontinuation
- 1972-12-24 IL IL41155A patent/IL41155A/en unknown
- 1972-12-26 FR FR7246152A patent/FR2169856A1/fr not_active Withdrawn
-
1974
- 1974-04-12 AT AT310574*7A patent/AT326625B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SE411344B (sv) | 1979-12-17 |
BE793252A (fr) | 1973-06-22 |
IL41155A0 (en) | 1973-02-28 |
DD105439A5 (fi) | 1974-04-20 |
AR200121A1 (es) | 1974-10-24 |
FI57928C (fi) | 1980-11-10 |
HU167383B (fi) | 1975-09-27 |
IE37023B1 (en) | 1977-04-13 |
GB1419630A (en) | 1975-12-31 |
FR2169856A1 (fi) | 1973-09-14 |
US4008253A (en) | 1977-02-15 |
NL7217629A (fi) | 1973-06-26 |
IL41155A (en) | 1976-07-30 |
CS186217B2 (en) | 1978-11-30 |
AT326625B (de) | 1975-12-29 |
CH576434A5 (fi) | 1976-06-15 |
GB1419629A (en) | 1975-12-31 |
ATA310574A (de) | 1975-03-15 |
ES409966A1 (es) | 1976-04-16 |
DK141166C (da) | 1980-07-07 |
IE37023L (en) | 1973-06-24 |
DK141166B (da) | 1980-01-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR970005315B1 (ko) | 안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온의 메틸렌 유도체의 제조방법 | |
US4425273A (en) | Process for production of chenodeoxycholic acid | |
FI57928B (fi) | Nya saosom mellanprodukter vid framstaellning av steroidhormoner anvaendbara bicykloalkanderivat och foerfarande foer deras framstaellning | |
US4634694A (en) | Novel Δ4 - and Δ5 -androstene derivatives and pharmaceutical compositions containing these derivatives | |
FI72526C (fi) | Nya 17-oxazolinsteroidderivat, deras framstaellningsfoerfarande och tillaempning vid framstaellning av kortikosteroider. | |
US3313809A (en) | Steroido[21, 20-d]isoxazoles | |
EP0520879B1 (fr) | Nouveaux stéroides 16-méthyl substitués dérivés de la pregna 1,4-diène 3,20-dione, leur préparation, leur application à la préparation de steroides 16-méthylène et nouveaux intermédiaires | |
US4265815A (en) | 17-(Substituted thio)androst-4-ene[16,17,-b]-[1,4]benzodioxin-3-ones | |
US4689410A (en) | Novel 23-dihydro-oxazolyl steroids | |
US5616743A (en) | 16-methyl-Δ1,4 -pregnadiene-3,20-diones | |
EP0231671B1 (en) | Gonatriene derivatives and process for preparing them | |
FI88395B (fi) | Nya, i 23-staellning sulfinylgrupp omfattande steroidfoereningar, foerfarande foer framstaellning av dessa, dess anvaendning och mellanprodukter | |
EP0192288B1 (fr) | Nouveaux dérivés stéroides portant en 17 un radical nitrométhylène, Leur application à la préparation de produits biologiquement actifs | |
CS200538B2 (en) | Method of producing derivatives of oleandomycin | |
US4376733A (en) | Preparation of oxacycloalkenones | |
US4072716A (en) | Bicycloalkane derivatives | |
AT321884B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen schwefelhaltigen bicycloalkenonen | |
US5650526A (en) | Process for the preparation of an oxoetiocholenic acid | |
US2877238A (en) | Preparation of 4-pregnen-17alpha-ol-3, 20-dione | |
US4927921A (en) | Novel 23-keto-steroids | |
US2833796A (en) | Preparation of 4-pregnen-17alpha-ol-3, 20-dione | |
US2833791A (en) | Preparation of 5-pregnen-3, 17alpha-diol-20-one | |
JP2512389B2 (ja) | トリチウム化されていることのある16−イミノ−17−アザステロイドの製造用中間体 | |
US4051188A (en) | Novel bicycloalkane derivatives and the production thereof | |
JP2002371054A (ja) | 新規スルホニルオキシ基導入法 |