DE2254175A1 - Neue 9,10-seco-oestran-derivate - Google Patents

Neue 9,10-seco-oestran-derivate

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DE2254175A1
DE2254175A1 DE2254175A DE2254175A DE2254175A1 DE 2254175 A1 DE2254175 A1 DE 2254175A1 DE 2254175 A DE2254175 A DE 2254175A DE 2254175 A DE2254175 A DE 2254175A DE 2254175 A1 DE2254175 A1 DE 2254175A1
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seco
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Helmut Dr Haeuser
Gregor Dr Haffer
Juergen Dr Ruppert
Gerhard Dr Sauer
Rudolf Prof Dr Wiechert
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Description

  • Neue 9,10-Seco-östran-Derivate Die erfindung betrifft neue 9,10-Seco-östran-Derivate der allgemeinen Formel I worin n die Ziffern 1 oder 2, R1 eine niedere Alkylgruppe, und 113 und R4 ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkoxygruppe oder eine niedere Acyloxygruppe, X eine freie oder ketalisierte Carbonylgruppe oder eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxymethylengruppe und Y eine Nitrilgruppe, eine Nitrogruppe, eine niedere Alkoxycarbonylgruppe, eine niedere Acylgruppe, eine niedere Alkylsulfinylgruppe oder eine niedere Alkylsulfonylgruppe darstellen.
  • Unter einer niederen Alkylgruppe, einer niederen Alkoxygruppe, einer niederen Alkoxycarbonylgruppe, einer niederen Alkylsulfinylgruppe und einer niederen Alkylsulfonylgruppe sollen vorzugsweise solche Gruppen verstanden werden, deren Alkylreste 1 bis 6 Kohlenstoffatome besitzen. Als Alkylreste seien beispielsweise genannt: der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder tert.-Butylrest.
  • Die Gruppe X kann eine freie oder ketalisierte Carbonylgruppe oder eine freie, veresterte oder veretherte Hydroxymethylengruppe bedeuten. Als geeignete ketalisierte Carbonylgruppen X seien beispielsweise genannt: die 1,2-Äthylendioxy-methylengruppe, die 1,3-Propylendioxy-methylendruppe, die 2,3-Butylendioxy-methylengruppe, die 2',2'-Dimethyl-1',3'-propylendioxymethylengruppe, die 2,4-Pentylendioxy-methylengruppe oder die 1,2-Phenylendioxy-methylengruppe. Als veresterte Iiydroxy methylengruppen X können vorzugsweise solche Gruppen verwendet werden, deren Esterrest 1 bis 10 Kohlenstoffatome besitzen.
  • Als geeignete Esterreste seien beispielsweise genannt: der Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Trimethylacetoxy-, Pentanoyloxy-, Hexanoyloxy-, Heptanoyloxy-, Octanoyloxy- oder Benzo,-7-oxyrest. Geeignete verätherte Hydroxymethylengruppen X sind vorzugsweise Alkoxymethylengruppen oder Aralkoxymethylengruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen im Alkoxy- oder Aralkoxyrest. Als geeignete Alkoxy- oder Aralkoxyreste seien beispielsweise genannt: der Metnoxy-, Äthoxy-, Propyloxy-, Butyloxy-, tert. -Butyloxy-, Isopropyloxy- oder Benzyloxyrest.
  • Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der 9,10-Seco-östran-Derivate der allgemeinen Formel I, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II worin n, 111 und X die obengenannte Bedeutung besitzen, mit Formaldehyd und einem Merkaptan oder einer Sulfinsäure umsetzt, gewünschtenfalls die gebildeten Thioäther zu den entsprechenden Sulfoxyden oder Sulfonen oxydiert und die so erhaltenen Thioäther, Sulfoxyde oder Sulfone in einem inerten Lösungsmittel mit einer Benzylverbindung der allgemeinen Formel III worin R2, R3, R4 und Y die obengenannte Bedeutung besitzen und ein Alkalimetall-, Brdalralimetall- oder ein quartäres Amonium kation darstellt, kondensiert.
  • Die als Zwischenprodukte auftretenden Thioäther, Sulfoxyde oder Sulfone können durch die Allgemeine Formel IV worin n, R1 und X die obengenannte Bedeutung besitzen, m die Ziffern 0, 1 oder 2 bedeutet und Q eine Alkyl-, eine Aryl- oder eine Aralkylgruppe darstellt, charakterisiert werden.
  • Unter eine Alkylrest Q soll vorzugsweise ein Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen verstanden werden. Unter einer Arylgruppe Q soll vorzugsweise ein gegebenenfalls durch Methyl-, Methoxy-, Chlor-, Brom oder Nitrogruppen substituierter Phenyl- oder Naphthylrest verstanden werden'. Als Alksyl-, Aryl- oder Aralkylgruppen Q seien beispielsweise genannt: die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Amyl-, Isoamyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Phenyl-, o-, m- oder p-Methylphenyl- oder die a- oder B-Naphthylgruppe.
  • Die erste Reaktionsstufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird in der Weise durchgeführt, daß man die Verbindungen der Formel II mit Formaldehyd und einem Merkaptan oder einer Sulfinsiure umsetzt. Als Merkaptane, die sich für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens eignen, seien beispielsweise genannt: Methylmerkaptan, Äthylmerkaptan, Propylmerkaptan, Isopropylmerkaptan, Butylmerkaptan, Amylmerkaptan, Isoamylmerkaptan, Hexylmerkaptan, Heptylmerkaptan, Octylmerkaptan, Phenylmerl-aptan, o-, m- und p-Thiocresol, Benzylmerkaptan und a- oder ß-Thionapthol. Als Sulfinsäuren eignen sich vorzugsweise aromatische Sulfinsäuren wie zum Beispiel Benzol- oder Toluolsulfinsiure. Sulfensiuren sind wegen ihrer geringen Beständigkeit für diese Reaktion wenig geeignet.
  • Zur Durchführung des ersten Reaktionsschrittes verwendet man als Katalysatoren tertiäre Amine. Als tertiäre Amine können Trialkylamine, wie zum Beispiel Trimethylamin, Triäthylamin oder Diisopropyläthylemin, Trialkanolamine, wie zum Beispiel Triäthanolamin, oder Dialkylarylamine, wie zum Beispiel Dimethylanilin, oder auch nicht aromatische heterocyclische Amine, wie N-Methylpiperidin oder N-Methylmorpholin, verwendet werden.
  • Verwendet man bei dem ersten Reaktionsschritt als Realtionspartner Sulfinsäuren, so kann man als Katalysatoren auch Carbonsäuren, wie zum Beispien Essigsäure, verwenden.
  • Den für den ersten Reaktionsschritt benötigten Formaldehyd kann man als wässrige Formaldehydlösung oder vorzugeweise in Form von Trioxymethylen oder Paraformaldehyd verwenden.
  • Verwendet man als Reaktionspartner für den ersten Vcrfahrensschritt Sulfinsäuren, so kann man die Reaktion auch in der Weise durchführen, daß man die Sulfinsauren zunächst mit Formaldehyd ZU den entsprechenden Hydroxymethylsulfonen umsetzt und diese dann in Gegenwart von tertiären Aminen mit den Verbindungen der allgemeinen Formel II kondensiert.
  • Für den ersten Reaktionsschritt kann man als Lösungsmittel das tertiäre Amin selbst anwenden. Es ist aber auch möglicn, der Reaktionsmischung noch zusätzliche Lösungsmittel zuzusetzen. Beispielsweise genannt seien: aromatische Kohlenwasserstoffe, wie zum Beispiel Benzol, Toluol oder Xylol, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie zum Beispiel flethylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Tetrachloräthan oder Chlorbenzol, oder Äther, wie zum Beispiel Diäthyläther, Di-isopropyläther, Di-butyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Glykoldinethyläther, Diäthylenglykoldimethyläther, Alkohole, wie zum Beispiel Methanol, Äthanol, Isopropanol oder Butanol,oder Wasser.
  • Die Reaktion kann bei einer Reaktionstemperatur von 20°C bis 200°C durchgeführt werden, vorzugsweise arbeitet man bei einer Reaktionstemperatur von 50°C bis 160°C.
  • Es ist für den Fachmann überraschend, daß man die Verbindungen der Formel II mit Formaldehyd und Merkaptanen oder Sulfinsäuren selektiv an der Doppelbindung alkylieren kann. Führt man nämlich diesen ersten Reaktionsschritt in Abwesenheit von Merkaptanen odor Sulfinsäuren durch; so verläuft die Reaktion nicht mehr selektiv, sondern man erhält ein Gemisch, welches aus zahlreichen Verbindungen besteht.
  • Die sich gegebenenfalls anschließende Oxydation der Thioverbindungen zu den Sulfoxydeh oder Sulfonen der allgemeinen Formel I erfolgt nach an sich bekannten Arbeitsmethoden.
  • Bei dieser Reaktion kann man als Oxydationsmittel beispielsweise Persäuren, wie Peressigsäure, Perbenzoesäure oder m-Chlorperbenzoesäure, Wasserstoffperoxyd, Ohinone, wie 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon, IV bis VII-wertige Metalloxyde oder -salze, wie Blei(IV)-oxyd, Mangan(IV)-oxyd, Chrom(VI)-oxyd, Cer(IV)-sulfat, Kaliumchromat, Kaliumdichromat, Kaliumpermanganat, oder oxydierende ilalogenverbindungen, wie Jod, NatriumperJodat, N-Bromsuccinimid oder N-Ohlorsuccinimid, verwenden.
  • Benutzt man für diese Oxydation Wasserstoffperoxyd oder Metalloxyde oder -salze, so ist es zweckmäßig, die Oxydation in Gegenwart von Säuren durchzuführen. Geeignete Säuren sind Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoff oder Schwefelsäure oder niedere Carbonsäuren, wie Essigsäure oder Propionsäure.
  • Als Lösungsmittel kann man für diese Reaktion sowohl protische als auch aprotische inerte Lösungsmittel verwenden. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise niedere Carbonsäuren, wie Essigsäure oder Propionsäure, tort.-Alkohole, wie tert.-Butanol, Ketone, wie Aceton, Methyläthylketon oder Cyclohexanon, Äther, wie Diäthyläther, Diisopropyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Glykoldimethyläther, Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, oder chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroferm, Tetrachlorkohlenstoff, Xetrachloräthan oder Chlorbenzol.
  • Verwendet man für die Oxydation der Thioäther 2 äcuivalente Oxydationsmittel pro Mol Thioäther, so erhält man die Sulfoxyde der allgemeinen Formel IV, wendet man das Oxydationsmittel im ueberschuß an, so- entstehen die entsprechenden Sulfone.
  • Die anschliessende Kondensation der Sulfoxyde oder Sulfone mit der Benzylverbindung der allgemeinen Formel III kann in der Weise durchgeführt werden, man man das Benzylsalz durch Umsetzung der entsprechenden Benzylverbindung der allgemeinen Formel V worin Ra, R3, R4 und Y die obengenannte Bedeutung besitzen, in einem inerten Lösungsmittel mit einer geeigneten Base herstellt und anschließend auf das gebildete Salz der Formel III das Sulfoxyd oder Sulfon einwirken lßt.
  • Eine bevorzugte Ausführungsforn dieser Reaktionsstufe ist aber diejenige, bei der man das Sulfoxyd oder Sulfon, die Benzylverbindung der Formel Vund die geeignete Base in einem inerton Lösungsmittel gleichzeitig aufeinander einwirken läßt. Für diesen Reaktlonsschritt eignen sich die Basen, welche man üblichenieise zur Salzbildung von Benzyl.verbindungen der Formel V verwendet. Dies sind vorzugsweise die Hydride, Alkoholate oder Amide der Alkali- oder Erdalkalimetalle, wie zum Beispiel Natriumhydrid, Calziumhydrid, Natriumamid, Natriumäthylat, Kalium-tert.-butylat, oder quartäre Ammoniumbasen, wie zum Beispiel Tetramethylam;iloniumhydroyd oder Trimethylbenzylammoniumhydroxyd. Dieser Reaktion schritt wird vorzugsweise durchgeführt, indem man pro Dbl Verbindung der Formel IV mindestens 1 Mol Base verwendet. Insbesondere verwendet man 1 Mol bis 3 fl.ol Base pro Mol dieser Verbindung.
  • Dieser Reaktionsschritt wird in einem Lösungsmittel durchgeführt, welches gegenüber den Reaktionspartnern unter den ängewendeten Bedingungen inert ist. Geeignete Lösungsmittel sind zum Beispiel Kohlenwasserstoffe, wie Cyclohexan, Benzol oder Toluol, Äther, wie zum Beispiel Diäthyläther, Di-isopropyläther, Dibutyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Glykoldimethyläther, polare aprotische Losungsmittel, wie Dimethylformamid, Acetonitril, N-Methylpyrrolidon oder Dimethylsulfoxyd, oder Alkohole, wie Äthanol, Butanol, tert.-Butanol oder Isopropanol.
  • Die Kondensation wird vorzugsweise bei einer Reaktionstemperatur zwischen 20 °C und 120 °å durchgeführt.
  • Die Kondensation von Benzylverbindungen der allgemeinen Bormel III mit Y in der Bedeutung einer Alkylsulfonylgruppe wird vorzugsweise unter Verwendung von Thioverbindungen der allgemeinen Formel IV durchgeführt.
  • Es ist für den Fachmann überraschend, dan man die Thioither, Sulfoxide oder Sulfone der Formel V mit den Benzylsalzen der Formel III kondensieren kann und daß man bei dieser Umsetzung in guten Ausbeuten die gewünschten 9,10-Seco-östran-Derivate der Formel I erhält. Die 9,10-Seco-östran-Derivate der allgemeinen Formel I sind wertvolle Zwischenprodukte, die sich insbesondere zur Totalsynthese pharmakologisch wirksamer Steroide eignen. So kann man beispielsweise die 8(14)ständige Doppelbindung hydrieren, die 9-Oxogruppe in an sich bekannter Weise mit dem Phenylrest kondensieren und erhalt die entsprechenden Östran-Derivate.
  • Andererseits kann man den Substituenten Y nach erfolgter Hydrierung der 8(14)-Doppelbindung und Cyclisierung des gebildeten Secosteroids in an sich bekannter Weise eliminieren.
  • So kann man beispielsweise die 6-Nitrosteroide mittels der sogenannten Nef - Reaktion in die entsprechenden 6-Ketesteroide überführen, deren Ketogruppe durch Hydrierung, Clemmensen Reduktion oder mittels aquivalenter Methoden eliminiert werden kann.
  • Die in 6-Stellung befindlichen niederen Alkylsulfinylgruppen.
  • oder niederen Alkylsulfonylgruppen lassen sich beispielsweise mittels Raney-Nickel-Entschwefelung eliminieren.
  • Die 6-Acylsteroide lassen sich beispielsweise mit Hilfe der sogenanntenBaeyer-Villinger-Reaktion in die entsprechenden Ester überführen.
  • In 6-Positisn ständige Nitril- oder Alkoxycarbonylgruppen kann man, geCebenenfalls nach Verseifung, mittels Hoffmann bau oder äquivalenter Methoden in 6-Aminogruppen überführen, welche mittels Hydrierung eliminiert werden können.
  • Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens: B e i s p i e l 1 a) Eine Mischung von 3,12 g 1ß-Acetoxy-7aß-methyl-5,6,7,7atetrahydroindan-5-on, 1,2 g Paraformaldehyd, 2,5 ml Thiophenol und 6 ml Triäthanolamin erhitzt man zwei Stunden lang auf 110 °C. Nach dem Abkühlen nimmt man die Reaktionsmischung in Chloroform auf, schüttelt mit 2 n wässriger Natronlauge und Wasser aus, trocknet die organische Phase und destilliert das Lösungsmittel ab. Man erhält 5,0 g eines gelben Öles. Dieses wird an Kieselgel mittels Hexan/Essigester'Gradienten chromatographiert, und man erhalt 3,6 g lß-Acetoxy-7aß-methyl-4-(phenyl-thio-methyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on als Öl. [α]D20 = + 24 ° (Chloroform; c = 1 %).
  • IR Banden bei 5,8 µ, 6,0 µ, 7,6 µ und 8,8 µ.
  • b) 130 mg einer 55 %igen Natriumhydrid-Öl-Dispersion werden mit absolutem Di@methoxyäthan ölfrei gewaschen, mit 1,4 g Phenylnitromethan versetzt und in einer Lösung von 1,0 g lß-Aceloxy-7aß-methyl-4(phenyl-thio-methyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on in 15 ml Dimethoxyäthan eingetragen. Man erhitzt die Mischung 24 Stunden lang unter Rückfluß, läßr sie erkalten und verdünnt sie mit 10 ml Chloroform. Dann wäscht man die Reaktionsmisc.'iung mit ln Natronlauge und Wasser trocknet die organische Phase und engt sie im Vakuum ein. Man erhält 1,0 g 6-Nitro-17ß-acetoxy-9,10-seco-1,3,5(10),8(14)-östratetraen-9-on als Öl. IR: Banden bei 5,75 µ, 6,0 µ, 6,4 µ und 7,3 µ.
  • [α]D20 = -7,1 ° (Chloroform; c = 1).
  • B e i s p i e l 2 470 mg einer 55 %igen Natriumhydrid-Öl-Dispersion werden mit absolutem Di@methoxyäthan ölfrei gewaschen, mit 8,8 g m-Methoxy-phenylessigsäure-äthylester versetzt und zu einer Lösung von 3,3 g lß-Acetoxy-7aß-methyl-4(phenyl-thio-methyl)-5,6,7, 7a-tetrahydroindan-5-on zugefügt. Man erhitzt die Mischung 16 Stunden lang unter Riickfluß und arbeitet sie auf, wie in Beispiel lb beschrieben. Das erhaltene Rohprodukt wird durch praparative Dünnschichtchromatographie gereinigt und ergibt 1,7 g 3-Methoxy-17ß-acetoxy-6-äthoxycarbonyl-9,10-seco-1,3,5(10),8 (14)-östratetraen-9-on als Öl.
  • IR: Banden bei 5,75 u und 6,0 µ. i 20 = +11,5 ° (Chloroform; c = 1).
  • B e i s p i e l 3 a) 5,55 g 1ß-t-Butoxy-7aß-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on, 2,75 ml Phenylmerkaptan und 0,75 g Paraformaldehyd werden in 8,5 ml Triäthanolamin gelöst und 16 Stunden lang auf 110 °C erhitzt. Die Mischung gießt man in 25 ml ln-Natronlauge und extrahiert mit Äther, wäscht die Ätherphase neutral, trocknet mit Natriumsulfat und zieht das Lösungsmitel im Vakuum ab.
  • Die Rohausbeute von 8,6 g eines gelben Öles löst man ln Äthanol und erhält 5,2 g kristallines 1ß-t-Butoxy-7aß-methyl-4(phenyl-tnio-methyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on. Aus der Mutterlauge lassen sich nach Einengen weitere 2,5 g gewinnen. Die Gesamtausbeute beträgt 7,7 g vom Schmelz punkt 103 - 106 °C. [a]D20 = +43 ° (Chloroform; c = 1 %).
  • b) 140 mg Natriumhydrid-Öl-Dispersion werden in 5 ml Tetrahydrofuran mit 2,2 g m-Methoxyphenylessigsäureäthylester versetzt und zu einer Lösung von 1,0 g 1ß-tert.-Butyloxy-7aß-methyl-4(phenyl-thio-methyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on in 10 ml Tetrahydrofuran zugesetzte Man erhitzt die Mischung 16 Stunden lang unter Rückfluß, ararbeitet sie auf, wie in Beispiel 2 beschrieben, und erhält 500 mg 3-Methoxy-17ß-tert.-butyloxy-6-äthoxycarbonyl-9,10-seco-1,3,5(10),8(14)-östratetraen-9-on als Öl.
  • IR: Banden bei 5,75 u und 6,0 u. [α]D21 = + 35,4 ° (Chloroform; c = 1).
  • Beispiel 4 2,0 g m-Methoxyphenylacetonitril werden, wie in Beispiel 2 beschrieben, mit Natriumhydrid und 1,0 g 1ß-Acetoxy-7aß-methyl-4(phenyl-thio-methyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindån-5-on umgesetzt, aufbereitet, und man erhält 0,58 g 3-Methoxy-17ß-acetoxy-6-cyan-9,10-seco-1,3,5(10),8(14)-östratetraen-9-on als Öl.
  • IR: Banden bei 4,45 u, 5,75 u und 6,0 u. [α]D20 = + 10,2 (Chloroform; c = 1).
  • B e i s p i e l 5 2,0 g m-Metlloxyptlenylacetonitril werden, wie in Beispiel 2 beschriehen, mit Natriushydrid und 1,0 g 1ß-tert.-Butyloxy-7aß-methyl-4(phenyl-thio-methyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on umgenetzt, aufbereitet, und man erhält 0,37 g 3-Methoxy-17ß-tert.-butyloxy-6-cyan-9,10-seco-1,3,5(10),8(14)-östratetraen-9-on als Öl.
  • IR: Banden bei 4,45 µ und 6,0 µ. [α]D20 = +31,9 ° (Chloroform; c = 1).
  • B e i s p i e l 6 2,0 g 3,4-Dimethoxybenzylcyanid werden,wie in Beispiel 2 beschrieben, mit Natriumhydrid und 1,0 g 1ß-Acetoxy-7aß-methyl-4(phenylthio-methyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on umgesetzt, aufbereitet, und man erhält 0,48 g 2,3-Dimethoxy-17ß-acetoxy-6-cyan-9,10-seco-1,3,5(10),8(14)-östratetraen-9-on als Öl.
  • IR: Banden bei 4,45 u, 5,75 u und 6,0 u. [α]@20 = +11 ° (Chloroform; c = 1).
  • Beispiel 7 a)i) 8,60 g lß-t-Butoxy-7aß-methyl-4-(phenyl-thio-methvl)-5,6,7,7atetrahydroindan-5-on werden in 200 ml Äther gelöst und bei Raumtemperatur mit 9,0 g m-Chlorperbenzoesäure, gelöst in 150 ml Äther, versetzt und 10 Minuten lang stehengelassen.
  • Man destilliert das Lösungsmittel im-Vakuum weitgehend ab, nimmt den Rückstand'mit wenig Methanol und 50 ml gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf und rührt die Mischung 15 Minuten lang. Dann wird die Ätherphase. abgetrennt, mit Natriumsulfat getrocknet und das Solvens abdestilliert. Den Rückstand nimmt man in Diisopropyläther auf, kühlt auf 0 °C und erhalt 7,92 g lß-t-Butoxy-7åß-methyl-4-(phenyl-sulfonyl-methyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on vom Schmelzpunkt 131 - 132 0C.
  • [α]D20 = +56 ° (Chloroform; c = 1 Xi) 0,86 g lß-t-Butoxy-7aB-methyl-4-(phenyl-thio-methyl)-5,6,7,7atetrahydroindan-5-on, gelöst in 10 ml Dimethoxyäthan, versetzt man bei Rauntemperatur tropfenweise mit einer Lösung von 1,6 ml 40 zeiger Peressigsäure in 10 ml Dimethoxyathan. Man arbeitet, wie oben beschrieben, auf und erhalt nach Umkristallisieren aus Äther 0,68 g 1ß-t-Butoxy-7aß-methyl-4-(phenyl-sulfonyl-methyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on vom Schmelzpunkt 132 - 133 °C.
  • [α]D20 = + 57 ° (Chloroform; c = 1 %) iii) 0,86 g lß-t-Rutoxy-7aß-methyl-4-(phenyl-thia-methyl)-5,6,7,7atetrahydroindan-5-on löst man in 20 ml Dimethoxyäthan und gibt in zwei Anteilen 4 ml Jones'Reagenz zu (8 n Chrom(VI)-oxydlösung in verdünnter Schwefelsaure). Die gelbe Mischung :wird zwischen Wasser und Chloroform verteilt, die Chloroformphase mit wassriger '4atriumhydrogencarbonatlösung und gesattigter Natriumchloridlösung ausgeschüttelt, getrocknet und eingedampft ach Umkristallisieren aus Äther werden 0,56 g lß-t-Butox;--7a-mehyl-4-(phenyl-sulfonYl-methyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on vom Schmelzpunkt 132 - 133 °C erhalten.
  • iV) Man löst 0,34 g 1ß-t-Butoxy-7aß-methyl-4-(phenyl-thio-methyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on in 5 ml Dimethoxyäthan und gibt 0,8 g Blei(IV)-oxid und 0,5 ml 70 %ige Perchlorsäure zu. Man rührt die SuspensIon eine Stunde lang bei Raumtemperatrur, filtriert vom Ungelösten ab und arbeitet das Filtrat, wie oben beschrieben, auf. Die Ausbeute an lß-t-Butoxy-7aß-methyl-4-(phenyl-sulfonyl-methyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on beträgt 0,31 g vom Schmelzpunkt 131 - 133 °C.
  • V ) 0,56 g 1ß-t-Butoxy-7aß-methyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on, 0,44 g Phenyl-hydroxymethyl-sulfon und 2 ml Triäthanolamin erhitzt man unter Rühren in einer Stickstoff atmosphäre 16 Stunden lang auf 100 °Go Nach dem Abkühlen verteilt man die Reaktionsmischung zwischen Äther und Wasser, trocknet die Ätherphase und dampft das Lösungsmittel im Vakuum ab. Der Rückstand wird an Kieselgel mittels Hexan/Essigester Gradienten chromatographiert, und man erhält nach Umkristallisation aus Äther 0,24 g 1ß-t-Butoxy-7aß-methyl-4-(phenyl-sulfonyl-methyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on vom Schmelzpunkt 133-134 °C.
  • [α]D20 = +56 ° (Chloroform; c = 1 %) b) Eine Lösung von 0,22 g 3,4-Dimethoxybenzylcyanid in 3 ml absolutem Dimethoxyäthan wird mit 50 mg einer 80 %igen Natriumhydrid-Öl-Dispersion versetzt und bis zur Beendigung der Wasserstoffentwicklung geriihrt. Dann versetzt man die Mischung mit einer Lösung von 0,47 g 1ß-tert.-Butyloxy-7aß-methyl-4-(phenyl-sulfonyl-methyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on in 5 ml Dimethoxyathan und nihrt 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur.
  • Die Reaktionsmischung wird, wie in Beispiel 2 beschrieben, aufbereitet,und man erhilt 0,21 g 2,3-Dimethoxy-17ß-tert.-butyloxy-6-cyan-9,10-seco-1,3,5(10),8(14)-östratetraen-9-on als 01.
  • IR: Banden bei 4,45 µ und 6,0 µ. [α]D21 = +23 ° (Chloroform; c = 1) B e i s p i e 1 8 Die in Beispiel 7b beschriebene Reaktion kann auch unter Verwendung von 1ß-tert.-Butyloxy-7aß-methyl-4(phenyl-sulfinyl-methyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on anstelle von 1ß-tert.-Butyloxy-7aß-methyl-4(phenyl-sulfonyl-methyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on durchgeführt werden, wenn man die Reaktionszeit auf 4 Stunden verlängert.
  • Die hierzu benötigte Sulfinylverbindung läßt sich wie folgt herstellen: i) 1,72 g 1ß-t-Butoxy-7aß-methyl-4-(phenyl-thio-methyl)-5,6,7, 7a-tetrahydroindan-5-on löst man in 30 ml Essigsäure und gibt bei Raumtemperatur 0,7 ml 30 %iges Wasserstoffperoxyd zu. Man fügt Wasser zu, schüttelt das Reaktionsgemisch mit Chloroform aus und wäscht die Chloroformphase mit 2 n wassriger Natronlauge und Wasser aus. Nach dem Trocknen der Lösung destilliert man das Lösungsmittel ab, kristallisiert den Rückstand aus Äther um und erhält 1,1 1 g lß-t-Butoxy-7aßmethyl-4-(phenyl-sulfinyl-methyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on vom Schmelzpunkt 121-125 oC.
  • [α]D20 = +186 ° (Chloroform; c = 1 %) ii) Man löst 0,86 g 1ß-t-Butoxy-7aß-methyl-4-(phenyl-thio-methyl) -5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on in 10 ml Dimethoxyäthan und tropft bei 0 0C 0,55 ml 40 %ige Peressigsäure, gelöst in 10 ml Dimethoxyäthan, zu. Die Aufarbeitung erfolgt, wie oben beschrieben, und man erhält 0,75 g lß-t-Butoxy-7af-methyl-4-(phenyl-sulfinyl-methyl)-5X6 t 7,7a-tetrahydroindan-5-on vom Schmelzpunkt 122 - 125 °C.
  • iii) Man löst 0,34 g 1ß-t-Butoxy-7aß-methyl-4-(phenyl-thio-methyl) -5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on in 5 ml Dimethoxyäthan und 2 ml Wasser und fügt 0,2 g'N-Bromsuccinimid, gelöst in 5 ml Dimethoxyäthan, unter Rühren zu. Die Aufarbeitung erfolgt, wie oben beschrieben, und man erhält 0,28 g lß-t-Butoxy-7aß-methyl-4(phenyl-sulfinyl~methyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on vom Schmelzpunkt 121 - 124 °c.
  • Beist>iel 9 Eine Lösung von 0,71 g 3,5-Dimethoxy-phenyl-essigsäuremethylester und 0,13 O 80 %ige iNatriumhydrid-Ölispersion in 6 ml absolutem Dimethoxyäthan versetzt man mit 1,27 g lß-tert.-Butyloxy-7aß-methyl-4(phenyl-sulfonyl-methyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on - in 15 ml absolutem Dimethoxyathan gelöst - und rührt die Mischung 2 Stunden lang bei Raumtemperatur. Man arbeitet das Reaktionsgemisch auf, wie in Beispiel 7 beschrieben, und erhalt 0,46 g 1,3-Dimethoxy-17ß-tert.-butyloxy-6-methoxycarbonyl-9,10-seco-1,3,5(10),8(14)-östratetraen-9-on.
  • IR: Banden bei 5,75 µ und 6,0 µ.
  • B e i s p i e l 10 Eine Lösung von 0,67 g 3,5-Dimethoxy-benzylcyanid und 150 mg 80 %iger Natriunhydrid-Öl-Dispersion wird zu 1,41 g 1ß-tert.-Butyloxy-7aß-methyl-4(phenyl-sulfonyl-methyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on - in 15 ml Dimethoxyäthan gelöst- zugegeben und die Mischung 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt.
  • Man arbeitet die Reaktionsmischung auf, wie in Beispiel 7 beschrieben, und erhält 0,74 g 1,3-Dimethoxy-17ß-tert.-butyloxy-6-cyan-9,10-seco-1,3,5(10),8(14)-östratetraen-9-on als Öl.
  • IR: Banden bei 6,0 µ, 6,2 u und 6,8 µ [α]D20 = +51° (Chloroform; c = 1) ß e i s p i e l 11 a) Eine Mischung aus 1,11 g 1ß-Acetoxy-8aß-methyl-1,2,3,4,8,8ahexahydro-6(7H)-naphthalin-on, 0,6 ml Thiophenol, 0,15 g Paraformaldehyd und 2 nl Triäthanolamin wird unter Stickstoff 2 Tage lang auf 110 0C erhitzt. Man läßt die Mischung erkalten und gießt in 5 ml 2 n Natronlauge. Dann extrahiert man mit Chloroform, wäscht die Chloroformphase, trocknet sie und engt sie im Vakuum ein. Der Rückstand wird über Kieselgel chromatographiert, und man erhält 0,82 6 1ß-Acetoxy-8aß-methyl-5(phenyl-thiomethyl)-1,2,3,4,8,8a-hexahydro-6(7H)-naphthalin-on als Öl.
  • b) 0,75 g 1ß-Acetoxy-8aß-methyl-5(phenyl-thiomethyl)-1,2,3,4,8,8ahexahydro-6(7H)-napilthalin-on werden in 10 ml Dimethoxyäthan gelöst, mit 1 ml 40 %iger Peressigsäure versetzt und 10 Minuten lang bei Raumtemperatur aufbewahrt. Dann verdünnt man die Reaktionsmischung mit Chloroform, wäscht sie mit Natriumhydrogencarbonatlösung, trocknet sie und engt sie im Vakuum ein. Der Rückstand wird aus Äther umkristallisiert, und man erhält 0,39 g 1ß-Acetoxy-8aß-methyl-5(phenyl-sulfonyl-methyl)-1,2,3,4,8,8ahexahydro-6(7H)-naphthalin-on vom Schmelzpunkt: 97 - 98 OC.
  • c) 150 mg 3-Methoxy-benzoyl-cyanid. 40 mg 80 %ige Natriumhydrid-Öl-Dispersion und 0,38 g 1ß-Acetoxy-8aß-methyl-5(phenyl-sulfonylmethyl )-1,2,3,4,8,8a-hexahydro-6(7H)-naphthalin-on werden, wie in Beispiel 7 beschrieben, ungesetzt, aufbereitet, und man erhält 32 mg 3-Methoxy-17aß-acetoxy-6-cyan-9,10-seco-D-homo-1,3,5(10),8(14)-östratetraen-9-on als Öl.
  • IR: Banden bei 5,75 µ , 6,0 µ , 6,2 µ und 6,8 µ B e i s p i e 1 12 a) 1,18 g 1ß-tert.-Butyloxy-7aß-äthyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on werden mit 0,15 g Paraformaldehyd, 0,6 ml Thiophenol und 2 ml Triäthanolamin versetzt und unter Stickstoff 12 Stunden lang auf 90 DC erhitzt. Dann setzt man der Mischung nochmals 0,6 ml Thiophenol und 0,15 g Paraformaldehyd zu und erhitzt weitere 5 Stunden auf 90 °C.
  • Die Reaktionsmischung wird, wie in Beispiel 11a beschrieben, aufbereitet, das erhaltene Rohprodu1çt durch Chromatographie gereinigt, und man erhält 1,05 g 1ß-tert.-Butyloxy-7aß-äthyl-4(phenyl-thio-methyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on als Öl.
  • 20 = +26 ° (Chloroform; c = l) b) o,8s 1ß-tert.-Butyloxy-7aß-äthyl-4(phenyl-thio-methyl)-5, 6,7,7a-tetrahydroindan-5-on werden, wie in Beispiel 11b beschrieben, oxydiert, und man erhält 0,48 g 1ß-tert.-Butyloxy- 7aß-äthyl-(phenyl-sulfonyl-methyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on vom Schmelzpunkt 128°C.
  • [α]D20 = + 42 ° (Chloroform: c = 1) c) 177 mg 3,5-Dimethoxybenzylcyanid, 40 mg 80 %ige Natriumhydrid-Öl-Dispersion und 0,39 g 1ß-tert.-Butyloxy-7aß-äthyl-4(phenyl-sulfonyl-methyl)-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5-on werden, wie in Beispiel 7 beschrieben, umgesetzt, aufbereitet, und man erhält 63 mg 1,3-Dimethoxy-17ß-tert.-butyloxy-1@-methyl-9,10-seco-1,3,5(10),8(14)-östratetraen-9-on als Öl.
  • IR: Banden bei 6,0 µ, 6,2 µ und 6,8 µ .
  • [α]D20 = + 33 ° (Chloroform; c = 1) B e i s p i e l 13 0,67 g 1ß-Acetoxy-7aß-mathyl-4(phenyl-this-methyl)-5,6,7,7atetrahydroindan-5-on nerden, wie in Beispiel lb beschrieben, mit 2,0 g Benzylmethylsulfon und 100 mg 50 %iger Natriumhydrid-Öl-Dispersion umgesetzt und aufbereitet. Man erhält 67 mg 17ß-Acetoxy-6-methyl-sulfonyl-9,10-seco-1,3,5(10),8(14)-östratetraen 9-on.
  • 20 0 [α]D@ = + @@ @@@@@@@@@ @@@@ IR: Banden bei 5,75 µ, 6,0 µ, 7,65 µ und 8,7 µ.
  • B e i s p i e l 14 a) Eine siedende Lösung von 15,1 g 3-Nethoxy-benzal-oxim, 2,0 g Harnstoff, 98 g Dinatriumhydrogen-phosphat-dihydrat in 200 ml Acetonitril wird innerhalb von 75 minuten mit einer Lösung von 6,4 ml 77 einem Wasserstoffsuperoxyd und 34 ml Trifluoressigsäureanhydrid in 50 ml Acetonitril versetzt. Dann erhitzt man die Mischung noch eine Stunde lang unter Rückfluß, lang sie erkalten, gießt sie in 400 ml Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Methylenchloridphase wird gewascllen, getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule chromatographiert, und man arhält 6,3 g 3-Methoxyphenyl-nitromethan als Öl.
  • br 1,0 g la-Acetoxy-7a-metayl-4(phenyl-thio-methyl)-5,6,7,7atetrahydroindan-5-on wird, wie in Beispiel Ib beschrieben, mit 1,5 g 3-Methoxyphenyl-nitromethan und 145 mg 50 %iger Natriumhydrid-Öl-dispersion umgesetzt und aufhereitet. Man erhält 0,82 g 3-Methoxy-17ß-acetoxy-6-nitro-9,10-seco-1,3, 5(10), 8(14)-östratetraen-9-on.
  • IR:Banden bei 5,75 µ, 6,0 µ, 6,4 µ und 7,3 µ [α]D20 = -22 ° (Chloroform; c = 1)

Claims (1)

  1. Patentansprüche 1.) 9,10-Scco-östran-Derivate der allgemeinen Formol I worin n die Ziffern 1 oder 2, R eine niedere Alkylgruppe, R2, R3 und R4 ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkoxygruppe oder eine niedere Acyloxygruppe, X eine freie oder ketalisierte Carbonylgruppe oder eine frcie, veresterte oder verätherte Hydroxymethylongrup pe und Y eine Nitrilgruppe, eine Nitrogruppe, eine niedere Alkoxycarbonylgruppe, eine niedere Acylgruppe, eine niedere Alkylsulfinylgruppe oder eine niedere Alkylsulfonylgruppe darstellen.
    2.) Verfahren zur Herstellung von 9,10-Scco-östran-Derivaten der allgemeinen Formel 1 worin n die Ziffern 1 oder 2, 1 eine niedere Alkylgruppe, R2, R3 und R4 ein Wasserstoffatom, eine niedere alkoxygruppe oder eine niedere Acyloxygruppe, X eine freie oder ketalisierte Carbonylgruppe oder eine freie, veresterte od er verätherte Hydroxymethylengruppe und Y eine Nitrilgruppe, eine Nitrogruppe, eine niedere Alkoxycarbonylgruppe, eine niedere Acylgruppe, eine miedere Alkylsulfinylgruppe oder eine niedere alkylsulfonylgruppe darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Fofl:iel II worin n, R1 und X die obengenannte Bedeutung besitzen, mit Formaldehyd and einem Merkapten oder einer Sulfinsaure setzt, gewünschtenfalls die Thioäther zu den entsprechenden Sulfoxyden oder Sulfonen oxydiert, und die so erhaltenen Thioätber, Sulfoxyde oder Sulfone mit einer Benzylverbindung der allgemeinen Formel III worin R2, R3, R4 und Y die obengenannte Bedoutung besitzen und B# oin Alkalimetall-, Erdalkalimetall- oder ein quartäres Ammoniumkation darstellt, kondensiert.
    3.) 6-Nitro-17ß-acetoxy-9.10-seco-1,3,5(10),8(14)-östratetraen-9-on 4.) 3-Methoxy-17ß-acetoxy-6-äthoxycarbonyl-9,10-seco-1,3,5(10), 8(14)-östratetraen-9-on 5.) 3-Methoxy-17ß-tert.-butyloxy-6-athoxycarbonyl-9,10-seco-1,3,5(10),8(14)-östratetraen-9-on 6.) 3-Methoxy-17ß-acetoxy-6-cyan-9,10-seco-1,3,5(10),8(14)-östratetraen-9-on 7.) 3-Methoxy-17ß-tert.-batyloxy-6-cyan-9,10-seco-1,3,5(10), 8(14)-östratetraen-9-on 8.) 2,3-Dimethoxy-17ß-acetoxy-6-cyan-9,10-seco-1,3,5(10),8 (14)-östratetraen-9-on.
    9.) 2,3-Dimethoxy-17ß-tert.-butyloxy-6-cyan-9,10-seco-1,3,5 (10),B(14)-östratetraen-9-on 10) 1,3-Dimethoxy-17ß-tert.-butyloxy-6-methoxycarbonyl-9,10-seco-1,3,5(10),8(14)-östratetraen-9-on 11.) 1,3-Dimethoxy-17ß-tert.-butyloxy-6-cyan-9,10-seco-1,3,5 (10),S(14)-östratetraen-9-on 12.) 3-Methoxy-17aß-acetoxy-6-cyan-9,10-seco-D-homo-1,3,5(10), 8(14)-östratetraen-9-on 13.) 1,3-Dimethoxy-17ß-tert.-butyloxy-18-methyl-9,10-seco-1,3, 5(10),8(14)-östratetraen-9-on
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