FI57928C - Nya saosom mellanprodukter vid framstaellning av steroidhormoner anvaendbara bicykloalkanderivat och foerfarande foer deras framstaellning - Google Patents

Nya saosom mellanprodukter vid framstaellning av steroidhormoner anvaendbara bicykloalkanderivat och foerfarande foer deras framstaellning Download PDF

Info

Publication number
FI57928C
FI57928C FI3647/72A FI364772A FI57928C FI 57928 C FI57928 C FI 57928C FI 3647/72 A FI3647/72 A FI 3647/72A FI 364772 A FI364772 A FI 364772A FI 57928 C FI57928 C FI 57928C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
methyl
tetrahydroindan
framstaellning
dissolved
tert
Prior art date
Application number
FI3647/72A
Other languages
English (en)
Other versions
FI57928B (fi
Inventor
Gerhard Sauer
Helmut Haeuser
Gregor Haffer
Juergen Ruppert
Ulrich Eder
Rudolf Wiechert
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE2165320A external-priority patent/DE2165320C2/de
Priority claimed from DE19722221704 external-priority patent/DE2221704A1/de
Priority claimed from DE2254175A external-priority patent/DE2254175A1/de
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of FI57928B publication Critical patent/FI57928B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI57928C publication Critical patent/FI57928C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C321/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

I5SFH [B] (11)KUULUTUSJULKAISU c7QOQ
L J ^ ; UTLÄGGNINGSSKRIFT 0(7ΔΟ C «« Patentti myönnetty 10 11 1030 Patent meddelat ^ T ^ (51) K».lk.3/lnfcO.3 C 07 C 49/617» 147/00 SUOM I—FI N LAN D ¢21) P*t*nttlh«k«imi» — PMwmmftknlni 361+7/72 (22) Haktmisptlv!—AMMcnlnpAg 22.12.72 (23) AikupVvf—GiWgh«t*d«( 22.12.72 (41) Tullut JulkMctl — BHvk offwitllg 2 5.06.73 £*«“- I* (44) NMWm » M4.ltota
Patent- och regiiterttyralaan ' Anaeiun utiagd eeh utukrifun pubiicund 31.07.80 (32)(33)(31) Pyri«tty «cuoikuus—««gird prtorlt«t 2U. 12.71 29.OU.72, O2.II.72 Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken lyskland(DE) P 2165320.3, p 2221701+.5, p 2251+175.9 (71) Schering Aktiengesellschaft, Berlin/Bergkamen, DE; Miillerstrasse 170-172, 1 Berlin 65, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken lyskland(DE) (72) Gerhard Sauer, Berlin, Helmut Hauser, Unna, Gregor Haffer, Berlin,
Jurgen Ruppert, Berlin, Ulrich Eder, Berlin, Rudolf Wiechert, Berlin,
Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (7I+) Oy Roister Ab (5I+) Uudet, steroidihormonien valmistuksessa välituotteina käytettävät bisyklo-alkaanijohdannaiset ja menetelmä niiden valmistamiseksi - Nya säsom mellan-produkter vid framställning av steroidhormoner användbara bicykloalkanderivat och förfarande för deras framställning r
Keksintö kohdistuu uusiin, steroidihormonien valmistuksessa välituotteina käytettäviin, yleisen kaavan I
*1 (,CV„ (I> /-γ- ch2sovr2 mukaisiin bisykloalkaanijohdannaisiin, jossa kaavassa n on kokonaisluku 1 tai 2, R^ on 1-1+ hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, X on vapaa tai ketaloitu karbonyyli-ryhmä tai vapaa, esteröity tai eetteröity hydroksimetyleeniryhmä, v on 0, 1 tai 2, ja R2 on 1+—8 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä tai fenyyliryhmä.
2 57928 R.j on edullisesti metyyli- tai etyyliryhmä.
Ryhmä X voi olla vapaa tai ketaloitu karbonyyliryhmä tai vapaa, esteröity tai eetteröity hydroksimetyleeniryhmä. Sopivina ketaloituina karbonyyliryhminä X mainittakoon esimerkiksi: 1,2-etyleenidioksi-metyleeniryhmä, 1,3~propyleenidioksi-metyleeniryhmä, 2,3-butyleenidioksi-metyleeniryhmä, 2',2'-dimetyyli-1',3'-propy-leenidioksi-metyleeniryhmä, 2,U-pentyleenidioksimetyleeniryhmä tai 1,2-fenyleeni-dioksi-metyleeniryhmä. Esteröityinä hydroksimetyleeniryhminä X voidaan edullisesti käyttää sellaisia ryhmiä, joiden esteritähteissä on 1-10 hiiliatomia. Sopivina esteritähteinä mainittakoon esimerkiksi: asetoksi-, propionyylioksi-, butyryyli-oksi-, trimetyyliasetoksi-, pentanoyylioksi-, heksanoyylioksi-, heptanoyylioksi-, oktanoyylioksi- tai bentsoyylioksitähde. Sopivia eetteröityjä hydroksimetyleeni-ryhmiä X ovat edullisesti alkoksimetyleeniryhmät tai aralkoksimetyleeniryhmät, joissa on 1-10 hiiliatomia alkoksi- tai aralkoksitähteessä. Sopivina alkoksi- tai aralkoksitähteinä mainittakoon esimerkiksi: metoksi-, etoksi-, propyylioksi-, butyylioksi-, tert.-butyylioksi-, isopropyylioksi- tai bentsyylioksitähde.
Kaavan I mukaisia bisykloalkaanijohdannaisia käytetään välituotteina terapeuttisesti arvokkaan steroidihormonin, IT^-etinyyli-liJ-nortestosteroni-asetaatin, valmistukseen. Lopputuotteen farmakologista vaikutusta ja sen käyttöä gynekologian alalla on kuvattu saksalaisessa patenttijulkaisussa DBP 931 769 ja L. ja F. Fieserin teoksessa "Steroide" (Verlag Chemie, Weinheim 1 Bergstr. 1961).
Keksintö kohdistuu edelleen menetelmään uusien yleisen kaavan I mukaisten bisykloalkaani-johdannaisten valmistamiseksi, jolle on tunnusomaista se, että yleisen kaavan II
R1 ^| ^Vn (II) mukainen yhdiste, jossa n, X ja R1 merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan formaldehydin ja merkaptaanin tai sulfiinihapon kanssa lämpötilassa 50-l60°C, ja tertiäärisen amiinin läsnäollessa, jonka jälkeen yleisen kaavan I mukainen tio-eetteri hapetetaan haluttaessa yleisen kaavan I mukaiseksi sulfoksidiksi tai sulfo-niksi.
Keksinnön mukaisen menetelmän ensimmäisessä reaktiovaiheessa käytettäviä merkaptaaneja ovat esimerkiksi metyylimerkaptaani, etyylimerkaptaani, propyyli-merkaptaani, isopropyylimerkaptaani, butyylimerkaptaani, amyylimerkaptaani, iso-amyylimerkaptaani, heksyylimerkaptaani, heptyylimerkaptaani, oktyylimerkaptaani , fenyylimerkaptaani, o-, m- ja p-tiokresoli, bentsyylimerkaptaani ja ^- ja y6-tio-naftoli. Sulfiinihapoksi soveltuvat edullisesti aromaattiset sulfiinihapot, kuten esimerkiksi bentseeni- tai tolueenisulfiinihappo.
Ensimmäistä reaktiovaihetta suoritettaessa käytetään katalysaattorina tertiääristä amiinia, esimerkiksi trialkyyliamiinia, kuten trimetyyliamiinia, trietyyli-amiini a tai di-isopropyylietyyliamiinia, trialkanoliamiinia, kuten trietanoliamiinia, dialkyyliaryyliamiinia, kuten dimetyylianiliinia, ja ei-aromaat- 3 57928 tista heterosyklista amiinia, kuten N-metyylipiperidiiniä tai N-metyylimorfoliinia.
Ensimmäisessä reaktiovaiheessa tarvittava formaldehydi voidaan käyttää joko formaldehydin vesiliuoksena, trioksimetyleeninä tai edullisesti paraformaldehydinä.
Mikäli ensimmäisessä reaktiovaiheessa käytetään sulfiinihappoa, voidaan reaktio suorittaa myös sillä tavalla, että sulfiinihappo saatetaan ensin reagoimaan formaldehydin kanssa vastaavaksi hydroksimetyylisulfoniksi ja tämä sitten tertiääristen amiinien läsnäollessa kondensoidaan yleisen kaavan II mukaisten yhdisteiden kanssa.
Ensimmäisessä reaktiovaiheessa voidaan liuottimena käyttää tertiääristä amiinia itseään. On kuitenkin myös mahdollista lisätä reaktioseokseen muitakin liuottimia. Esimerkiksi mainittakoon aromaattiset hiilivedyt, kuten hentseeni, tolueeni ja ksyleeni, klooratut hiilivedyt, kuten metyleenikloridi, kloroformi, hiilitetrakloridi, tetrakloorietaani ja klooribentseeni, eetterit, kuten dietyyli-eetteri, di-isopropyylieetteri, dibutyylieetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani, glykolidimetyylieetteri, dietyleeniglykolidimetyylieetteri ja alkoholit, kuten metanoli, etanoli, isopropanoli tai butanoli, sekä vesi.
Ammattimiehelle on yllättävää, että kaavan II mukaisia yhdisteitä voidaan alkyloida formaldehydin ja merkaptaanin tai sulfiinihapon seoksen avulla selektiivisesti kaksoissidoksessa. Jos nimittäin tämä ensimmäinen reaktiovaihe suoritetaan ilman merkaptaania tai sulfiinihappoa, niin reaktio ei tapahtu enää selektiivisesti, vaan saadaan reaktioseos, joka muodostuu lukuisista tuotteista.
Tioyhdisteen hapetus sulfoksidiksi tai sulfoniksi tapahtuu sinänsä tunnetuilla työmenetelmillä.
Tässä reaktiossa voidaan käyttää hapettimena esimerkiksi perhappoa, kuten peretikkahappoa, perbentsoehappoa tai m-klooriperbentsoehappoa, vetyperoksidia, kinoneja, kuten 2,3-dikloori-5,6-disyanobentsokinonia, IV-VII arvoisia metalli-oksideja ja -suoloja, kuten lyi'jy( IV)-oksidia, mangaani(IV)-oksidia, kromi(Vl)-oksidia, cerium(IV)-sulfaattia, kaliumkromasttia, kaliumdikromaattia, kaliumpermanganaattia tai hapettavia halogeeniyhdisteitä, kuten jodia, natriumperjodaat-tia, N-bromisukkinimidiä tai N-kloorisukkinimidiä.
Jos tähän hapetukseen käytetään vetyperoksidia tai metallioksideja tai -suoloja, on tarkoituksenmukaista suorittaa hapetus happojen läsnäollessa.
Sopivia happoja ovat mineraalihapot, kuten suolahappo tai rikkihappo, tai alemmat karboksyylihapot, kuten etikkahappo tai. propionihappo.
Liuottimina voidaan tässä reaktiossa käyttää sekä proottisia että aproot-tisia inerttejä liuottimia. Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi alemmat karboksyylihapot, kuten etikkahappo tai propionihappo, tertiääriset alkoholit, kuten tert.-butanoli, ketonit, kuten asetoni, metyylietyyliketoni tai sykloheksanoni, eetterit, kuten dietyylieetteri, di-isopropyylieetteri, hiilivedyt, kuten bentsee-ni tai tolueeni tai klooratut hiilivedyt, kuten metyleenikloridi, kloroformi, hiilitetrakloridi, tetrakloorietaani tai klooribentseeni.
I) 57928
Jos tioeetterin hapetukseen käytetään 2 ekvivalenttia hapetinta moolia kohti tioeetteriä, saadaan yleisen kaavan I mukaista sulfoksidia, mikäli hapetinta käytetään ylimäärin, muodostuu vastaavaa sulfonia.
Seuraavat esimerkit ovat tarkoitetut selventämään keksinnön mukaista menetelmää.
Esimerkki 1 3,0 g Ta/3rmetyyli-5»6,7a-tetrahydroindaani-l,5_dionia lisättiin 30 ml:aan etanolia, 2,52 ml:aan tiofenolia, 1,6 ml:aan trietanoliamiinia ja 2 ml:aan 30-prosenttista formaldehydiliuosta ja kuumennettiin ΐβ tuntia palautusjäähdyttäen. Tämän jälkeen kaadettiin reaktioseos 50°C:een lämmitettyyn liuokseen, joka sisälsi 20 g lyijy-(II)-asetaattia 150 ml:ssa 50-prosenttista etanolin vesiliuosta.
Noin 30 minuutin kuluttua suodatettiin saostunut lyijymerkaptidi erilleen ja suodos haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Jäännös uutettiin veden ja etyyliasetaatin seoksella, orgaaninen faasi pestiin vedellä neutraaliksi ja kuivattiin natrium-sulfaatin avulla. Tällöin saatiin U,9^ g 7a^3rmetyyli-U-(fenyyli-tio-metyyli)-5,6,7>7a-tetrahydroindaani-l,5“dionia öljynä, joka uudelleenkiteytyksen jälkeen di-isopropyylieetteristä suli 93“960C lämpötilassa; saalis 3,2 g, Ä7d = +21b° (1 % = kloroformi); f250 = 1^,000; IR: 5,75 ja 6,0 pn.
Esimerkki 2 5,55 g 1/S~tert.-butoksi-7a/S-metyyli-5,6,7,7a-tetrahydroindaani-5-onia, 2,75 ml fenyylimerkaptaania ja 0,75 g paraformaldehydiä liuotettiin 8,5 ml:aan trietanoliamiinia ja kuumennettiin 16 tuntia 110°C:ssa. Tumma seos kaadettiin 25 mlraan 1-n natriumhydroksidia ja uutettiin eetterillä; eetterifaasi pestiin neutraaliksi, kuivattiin natriumsulfaatin avulla ja liuotin poistettiin tyhjössä. Raakasaalis, 8,6 g keltaista öljyä, kiteytettiin uudelleen etanolista, ja saatiin 5,2 g kiteistä 1/S-tert .-butoksi-7a/3-metyyli-U-(fenyyli-tiometyyli )-5,6,7,7a-tetra-hydroindaani-5-onia. Emäliuoksesta voidaan haihduttamisen jälkeen saada vielä 2,5 g tuotetta lisää. Kokonaissaalis oli 7,7 g, sulamispiste 103-106°C.
PO
&/D = +i*3 (kloroformi; c = 1 %); £253 “ 1^,000.
Sama reaktio voidaan suorittaa myös siten, että trietanoli amiinin asemasta käytetään trietyyliamiinin ja etanolin seosta.
Esimerkki 3 0,83 g l/3-hydroksi-7a/3r-metyyli-5,6,7,7a-tetrahyclroindaani-5-onia, 0,55 ml fenyylimerkaptaania ja 0,15 g paraformaldehydiä liuotettiin 1,7 ml:aan trietanoli-amiinia ja kuumennettiin 8 tuntia 110°C:ssa. Lisättiin 5 ml 1-n natriumlipeää, uutettiin eetterillä, eetterifaasi pestiin natriumkloridiliuoksella neutraaliksi ja kuivattiin natriumsulfaatin avulla. Eetterifaasin kuiviin haihduttamisen jälkeen tyhjössä saatiin 1,25 g ^3-hydroksi-7a/$-metyyli-4-(fenyylitio-metyyli)-5,6,7,7a-tetrahydroindaani~5-onia raakatuotteena. Osa tuotteesta puhdistettiin silikageelipylväässä, jolloin saatiin öljymäinen puhdas tuote, jonka fysikaaliset 5 57928 arvot olivat 3(1^- +3*+° (kloroformi; c = 1 ^»£251 = ^ 500·
Esimerkki ^ 1,25 g ψ -trimetyyliasetoksi-7a$-metyyli-5,6,7,7a-tetrahydroindaani-5-onia, 0,6 ml fenyylimerkaptaania ja 0,15 g paraformaldehydiä liuotettiin 2 ml:aan tri-etanoliamiinia ja kuumennettiin l6 tuntia 110°C:ssa typen alla sekoittaen. Edelleenkäsittely tapahtui esimerkin 3 mukaisesti. Raakatuote (2,2 g) kromatografoi-tiin silikageelillä, jolloin saatiin 1,38 g puhdasta l/S-tri-metyyliasetoksi-7a/1-metyyli-l+-(fenyyli-tio-metyyli )-5,6,7,7a-tetrahycLroindaani-5-onia. Aine oli öljy-mäinen. £ = 13 700. IR-nauhat kohdissa 5,75 ja 6,02 pn.
Esimerkki 5 0,9 g 1,1-(2*,2'-dimetyylipropyleenidioksi)-7a/3-metyyli-5,6,7,7a-tetra-hydroindaani-5-onia, 0,6 g fenyylimerkaptaania ja 0,15 g paraformaldehydiä liuotettiin 2 ml:aan trietanoliamiinia ja sekoitettiin 16 tuntia 110°C lämpötilassa typen alla. Edelleenkäsittely ja kromatografointi tapahtui kuten esimerkissä 3. Saatiin 2,6 g raakatuotetta ja 1,5 g puhdasta l,l-(2',2’-dimetyylipropyleeni-dioksi )-7a^S-metyyli-U-(fenyyli-tio-metyyli)-5,6,7,7a-tetrahydroindaani-5-onia, jonka sp. di-isopropyylieetteristä uudelleenkiteytettynä oli 73_7*+°C. £ = ^5 *+00.
Esimerkki 6 a) 5,0 g puhdasta 7a/$-etyyli-5,6,7,7a-tetrahydroindaani-dioni-l,5-kuumen- nettiin 100 ml:ssa bentseenia 10 g:n kanssa neopentyyliglykolia ja 20 mg:n kanssa p-tolueenisulfonihappoa 2 tuntia palautusjäähdyttäen vesierottimessa. Kromatogra-foinnin jälkeen silikageelillä saatiin 1,5 g 1,1-(2',2'-dimetyylipropyleenidioksi )~7a/5-etyyli-5,6,7,7a-tetrahydroindaani-5-onia. £ = lU 000.
b) 1,06 g l,l-(2',2'-dimetyylipropyleenidioksi)-7a/*-etyyli-5,6,7,7a-tetra-hydroindaani-5-onia, 0,15 ml tiofenolia ja 0,12 g paraformaldehydiä kuumennettiin 1,6 ml:ssa trietanoliamiinia l6 tuntia 110°C lämpötilassa. Edelleenkäsittely ja kromatografointi tapahtui kuten esimerkissä 3. 1,53 g:sta raakatuotetta saatiin 0,91 g puhdasta 1,l-(2',2'-dimetyylipropyleenidioksi)-7a£-etyyli-U-(fenyyli-tio-metyyli)~5,6,7,7a-tetrahydroindaani-5-onia. f 251 « 800·
Esimerkki 7 a) 6,0 g 8afS-metyyli-3,*+,8,8a-tetrahydro-l,6/2H,7H7-naftaliinidionia liuotettiin 100 ml:aan bentseenia ja kuumennettiin 12 g:n kanssa neopentyyliglykolia ja 20 mg:n kanssa p-tolueenisulfonihappoa *+5 minuuttia palautusjäähdyttäen, jolloin muodostunut vesi erottui. Kromatografoinnin jälkeen silikageelillä saatiin 1,8 g 1,1-(21,2'-dimetyylipropyleenidioksi )-8a—metyyli-1,2,3,*+,8,8a-heksahydro- 6 ^H^-naftaliinionia, sp. 98-101°C. ^2kk " 11 200 * b) 1,32 g l,l-(2* ,2'-dimetyylipropyleenidioksi )-8aA-metyyli-l,2,3,*+,8,8a-heksahydro-6/7H7-naftaliinionia, 0,6 ml fenyylimerkaptaania ja 0,15 g paraformaldehydiä kuumennettiin 2 ml:ssa trietanoliamiinia 16 tuntia 110°C:ssa. Edelleenkäsittely ja kromatografointi tapahtui kuten esimerkissä 3. Saatiin 2,0 g raaka-tuotetta ja edelleen 1,23 g puhdasta 1,l-(2',2'-dimetyylipropyleenidioksi)-8a/S- 6 57928 metyyli-5~(fenyylitiometyyli)-1,2,3,^,8,8a-heksahydro-6j(7H7-naftaliinionia.
^= ^ 000, IR-nauhat kohdassa 6,0 pn.
Esimerkki 8 1.11 g 3^-tert.-butoksi-7s^rmetyyli-5,6,7,Ta-tetrahydroindaani-5-onia, 1.0 ml 1-heksyylimerkaptaania ja 0,3 g paraformaldehydiä liuotettiin 2 ml:aan trietanoliamiinia ja kuumennettiin 20 tuntia 110°C lämpötilassa. Edelleenkäsittely ja kromatografointi suoritettiin kuten esimerkissä 3 ja saatiin 1,6 g raaka-tuotetta ja edelleen 1,1 g puhdasta lft-t-butoksi-7aA-metyyli-U(1'-heksyylitio-metyyli)-5,6,7,7a-tetrahydroindaani-5-onia öljynä. ^250 ~ 12 IB-nauha kohdas sa 6,0 pn.
Esimerkki 9 1.11 g 1/i-tert .-butoksi-7a/$-metyyli~5,6,7,7a~tetrahydroindaani-5-onia, 1.0 ml 3-heksyylimerkaptaania ja 0,3 g paraformaldehydiä liuotettiin 2 ml:aan trietanoliamiinia ja kuumennettiin 20 tuntia 110°C lämpötilassa. Edelleenkäsittely ja kromatografointi suoritettiin kuten esimerkissä 3, ja saatiin 1,5 g raaka-tuotetta, ja edelleen 1,1 g puhdasta l/ft-tert .-butoksi-7a/*metyyli-U-( 3'-heksyyli-tiometyyli)-5,6,7,7a-tetrahydroindaani-5-onia öljynä. £ Q = 12 500, IR-nauha kohdassa 6,0 pn.
Esimerkki 10 0,86 g 3y4-t-butoksi-7a^-metyyli-U(fenyylitiometyyli)-5,6,7,7a-tetrahydro-indaani-5-onia, 1 g metyylisulfonyyli-2-propanolia ja 60 mg natriumhydridiä kuumennettiin 15 ml:ssa etyleeniglykolidimetyylieetteriä palautusjäähdyttäen 20 tuntia. Edelleenkäsittely ja kromatografointi suoritettiin kuten esimerkissä U, ja saatiin 1,5 g raakatuotetta ja edelleen 0,5 g puhdasta l/$-butoksi-7a/^metyyli-l+(2'- metyylisulfonyyli-3'-okso-butyyli)-5,6,7,7a-tetrahydroindaani-5~onia,£ 250 = IR-nauhat kohdissa 5,8 ja 6,0 pn.
Esimerkki 11 1,72 g l^-tert.-butoksi-7a/i-metyyli-^-(fenyylitiometyyli )-5,6,7,7a-tetra-hydroindaani-5-onia liuotettiin 30 ml:aan etikkahappoa ja lisättiin huoneen lämpötilassa 0,7 ml 30-prosenttista vetyperoksidia. Lisättiin vettä, ravisteltiin reaktioseosta kloroformin kanssa ja pestiin kloroformifaasi 2-n natriumhydroksidi-liuoksella ja lopuksi vedellä. Liuoksen kuivaamisen jälkeen tislattiin liuotin pois, kiteytettiin jäännös eetteristä, ja saatiin 1,1 g 1/i-tert.-butoksi-7a/J-metyyli-U-(fenyylisulfinyylimetyyli )-5,6,7,7a-tetrahydroindaani-5-onia, sp. 121-125°C. JfX7^ = +186° (kloroformi; c « 1 %).
Esimerkki 12
Liuotettiin 0,86 g 1/ft-tert .-butoksi~7a/i^metyyli-l-( fenyylitiometyyli )-5,6,7,7a-tetrahydroindaani-5_onia 10 ml:aan dimetoksietaania ja lisättiin tipot-tain 0°C:ssa 0,55 ml ^0-prosenttista peretikkahappoa liuotettuna 10 ml:aan dimetoksietaania. Edelleenkäsittely tapahtui kuten esimerkissä 11 on esitetty, ja saatiin 0,75 g ΐΛ-tert.-butoksi-7a/Hnetyyli-U-(fenyylisulfinyylimetyyli)-5,6>7,7a- τ 57928 tetrahydroindaani-5~onia, sp. 122-125°C.
Esimerkki 13
Liuotettiin 0,3l· g l/3-tert.-butoksi-Ta/i-metyyli-U-(fenyylitiometyyli)-5,6,7,7a-tetrahydroindaani-5~onia 5 ml:aan dimetoksietaania ja 2 ml:aan vettä ja lisättiin 0,2 g N-bromisuksiini-imidiä liuotettuna 5 ml:aan dimetoksietaania. Edelleenkäsittely tapahtui esimerkissä 11 esitetyllä tavalla, ja saatiin 0,28 g 1/i-tert.-butoksi-7a^-metyyli-U-(fenyylisulfinyylimetyyli)~5,6,7,7a-tetrahydro-indaani-5-onia, sp. 121-12^0.
Esimerkki il· 8,60 g 3/Ä-tert .-butoksi-7a/3r-metyyli-l·-(fenyylitiometyyli )-5,6,7 ,7a-tetrahydro-indaani-5-onia liuotettiin 200 ml:aan eetteriä ja lisättiin huoneen lämpötilassa 9,0 g m-klooriperbentsoehappoa liuotettuna 150 ml:aan eetteriä ja annettiin seistä 10 minuuttia. Liuotin tislattiin tyhjössä huolellisesti pois, jäännös liuotettiin pieneen määrään metanolia ja lisättiin 50 ml kyllästettyä natriumvetykarbonaatti-liuosta ja seosta sekoitettiin 15 minuuttia. Tämän jälkeen erotettiin eetteri-faasi, kuivattiin natriumsulfaatin avulla ja liuotin tislattiin pois. Jäännös otettiin talteen di-isopropyylieetteriin, jäähdytettiin 0°C:een, jolloin saatiin 7»92 g 1/Vtert .^ηΐοΕ3Ϊ-7Β/5πηθΐΐν1ί^-(Γβη}57ΐΪ8η1Γοη3^1ΐιηθΪ3ν1ί )~5,6,7,7a-tetra-hydroindaani-5-onia, sp. 131-132°C. - +56° (kloroformi; C = 1 %).
Esimerkki 15 0,86 g ]/a-tert. -butoksi-7a/3Γmetyyli-l·-(fenyylitiometyyli )~5,6,7,7a-tetra-hydroindaani-5-oniin, liuotettuna 10 ml:aan dimetoksietaania, lisättiin huoneen lämpötilassa tipottain liuosta, joka sisälsi l,6l· ml ^-prosenttista peretikka-happoa 10 ml:ssa dimetoksietaania. Edelleenkäsittely tapahtui esimerkissä Ib esitetyllä tavalla, jolloin saatiin uudelleenkiteyttämisen jälkeen (eetteristä) 0,68 g 1/S-tert.-butoksi-7a^Γ^netyyli-l·-(fenyylisulfonyylimetyyli)~5,6,7,7a-tetra-hydroindaani-5-onia, sp., 132-133°C. ~ +57° (kloroformi; c = 1 %).
Esimerkki l6 0,86 g 3/S-tert.-butoksi-7a/l-metyyli^-(fenyylitiometyyli )~5,6,7,7a-tetra-hydroindaani-5“onia liuotettiin 20 ml:aan dimetoksietaania ja lisättiin kahtena osana l· ml Jones'in reagenssia (8-n kromi(VI)-oksidiliuos laimennetussa rikkihapossa). Keltainen seos uutettiin veden ja kloroformin seoksella, kloroformi-faasi ravisteltiin natriumvetykarbonaatin vesiliuoksen ja kyllästetyn natrium-kloridiliuoksen kanssa, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Uudelleenkiteytyksen jälkeen eetteristä saatiin 0,56 g l/3^-tert.-butoksi-7a/Hnetyyli-l·-(fenyylisulfonyy-limetyyli)-5,6,7,7a-tetrahydroindaani-5-onia, sp. 132-133°C.
Esimerkki 17
Liuotettiin 0,3l· g ]/3-tert.-butoksi-7a/Hnetyyli-l·^fenyylitiometyyli )-5,6,7»7a-tetrahydroindaani~5-onia 5 ml:aan dimetoksietaania ja lisättiin 0,8 g lyijy(IV)-oksidia ja 0,5 ml 70-$ perkloorihappoa. Suspensiota sekoitettiin tunnin ajan huoneen lämpötilassa, suodatettiin liukenemattomat aineet pois, ja suodosta 8 57928 käsiteltiin esimerkissä Ib esitetyllä tavalla. Saatiin 0,39 g Ιβ-tert.-butoksi-7a£-metyyli-l*-( fenyylisulfonyylimetyyli)-5,6,7,7a-tetrabydroindaani-5-onia, sp.. 131-133°C.
Esimerkki 18
Seosta, joka sisälsi 3,12 g 2/^-asetoksi-7a/ft-metyyli~5,6,7,7a-tetrahydro-indaani-5~onia, 1,2 g paraformaldehydiä, 2,5 ml tiofenonia ja 6 ml trietanoli-amiinia, kuumennettiin 2 tuntia 110°C lämpötilassa. Jäähdyttämisen jälkeen kaadettiin reaktioseos kloroformiin, ravisteltiin sitä 2-n natriumhydroksidin vesi-liuoksen ja veden seoksen kanssa, orgaaninen faasi kuivattiin ja tislattiin liuotin pois. Saatiin 5,0 g keltaista öljyä. Tämä kromatografoitiin silikageelillä heksaani-etikkaesteri-gradienttien mukaan, ja saatiin 3,6 g l/3-asetoksi-7a/5- 20 metyyli-l*-( f enyylitiometyyli)~5,6,7,7a-tetrahydroindaani-5~onia öljynä. - +2k° (kloroformi; c = 1 %). IR-nauhat kohdissa 5*8, 6,0, 7,6 ja 8,8 jxm.
Esimerkki 19 2,0 g ljarasetoksi^a/S-metyyli-^-Cfenyylitiometyyli )~5,6,7,7a-tetrahydro-indaani-5~onia liuotettiin 25 ml:aan dimetoksietaaniin ja lisättiin 5_10°C lämpötilassa liuos, joka sisälsi 1,5 ml 1*0--prosentti st a peretikkahappoa 5 ml:ssa di-metoksietaania. Käsiteltiin edelleen kuten esimerkissä 11 ja saatiin kirkkaankeltainen öljy, joka kromatografoitiin silikageelillä heksaani/etikkaesteri-gradienttien mukaan. Saatiin 1,1* g l^-asetoksi-7a/3-metyyli-l*-(fenyylisulfonyyli-metyyli )-5,6,7,7a-tetrahydroindaani-5-onia öljynä, = +13° (kloroformi; c * 1 %), IR-nauhat kohdissa 5,8, 6,0, 7,6 ja 8,8 ^un.
Esimerkki 20 500 mg l4-hydroksi-7a/3-metyyli-U-(fenyylitiometyyli)-5,6,7,7a-tetra-hydroindaani-5-onia liuotettiin 10 ml:aan dimetoksietaania, ja huoneen lämpötilassa lisättiin 1,1 ml Ηθ-prosenttista peretikkahappoa 5 ml:ssa dimetoksietaania. Edelleenkäsittely tapahtui kuten esimerkissä 11 on esitetty, ja saatiin uudel-leenkiteytyksen jälkeen eetteristä 1+20 mg l/3-hydroksi-7a/3-metyyli-l+-( fenyyli-sulfonyylimetyyli)-5,6,7,7a-tetrahydroindaani-5-onia, sp. 125“126°C. Ä7D = +72° (kloroformi; c = 1 %).
Esimerkki 21
Liuotettiin 0,1*5 g 1/3-tert .-butoksi-7a^-metyyli-l+-(heksyylitiometyyli)-5,6,7,7a-tetrahydroindaani~5-onia 10 ml:aan dimetoksietaania ja lisättiin huoneen lämpötilassa 0,8 ml Uo^prosenttista peretikkahappoa 5 ml:ssa dimetoksietaania. Edelleenkäsittely tapahtui kuten esimerkissä 11 on esitetty ja uudelleenkiteytet- täessä heksaanista eristettiin 0,1*2 g l/3rtert,-butoksi-7^<Hnetyyli-l+-(heksyyli- 20 sulfonyylimetyyli )-5,6,7,7a-tetrahydroindaani-5-onia, sp. 51-5l+,5°C. - +22° (k loro f’ormi ; c = 1 %).
Esimerkki 22 93 mg l/Ä-'trimetyyliasetoksi-7a/Hnetyyli-l+-( fenyylitiometyyli )-5,6,7,7a-tetrahydroindaani-5-onia liuotettiin 2 ml:aan dimetoksietaania ja lisättiin 57928 9 huoneen lämpötilassa 0,3 ml 1+0-prosenttista peretikkahappoa 2 ml:ssa dimetoksi-etaania. Edelleenkäsittely tapahtui kuten esimerkissä 11 on esitetty ja uudelleen-kiteytyksen jälkeen eetteristä saatiin 80 mg l/3-trimetyyliasetoksi-7a/%-metyyli-k-(fenyylisulfonyylimetyyli)-5,6,7,7a-tetrahydroindaani-5~onia, sp. 158-159°C.
Esimerkki 23 1,32 g 1,1-(21,2'-dimetyylipropyleenidioksi)-8a/i~metyyli-l,2,3,^,8,8a-heksahydro-6/7Hy-naftaliinionia, 0,6 ml fenyylimerkaptaania ja 0,15 g paraform-aldehydiä kuumennettiin 2 ml:ssa trietanoliamiinia 16 tuntia 110°C:ssa. Edelleenkäsittely ja kromatografointi tapahtui kuten esimerkissä 2 on esitetty. 2,0 g:sta raakatuotetta saatiin 1,23 g puhdasta l,l-(2',2’-dimetyylipropyleenidioksi )-8a -metyyli-5_(fenyylitiometyyli)-1,2,3,^, 8,8a-heksahydro-6/jfH7-naf taliini onia.
^ 000, IR-nauha kohdassa 6,0 ^im.
Esimerkki 2b 193 mg 1,l-( 2',2’ -dimetyyliptropyleenidioksi )-8a/3-metyyli-5“( fenyylitiometyyli )-1,2,3,^,8,8a-heksahydro-6/7H7-naftaliinionia liuotettiin h ml:aan di-metoksietaania ja lisättiin huoneen lämpötilassa 0,6 ml U0-prosenttista peretik.-r kahappoa 2 ml:ssa dimetoksietaania. Edelleenkäsittely suoritettiin kuten esimerkissä 15 on esitetty ja uudelleenkiteytyksen jälkeen etikkahappoetyyliesteristä saatiin 120 mg l,l-(2',2'-dimetyylipropyleenidioksi)-8a/3-metyyli-5~(fenyylisulfo-nyylimetyyli )-l,2,3 jBjSa-heksahydroHS/'THy^-naftaliinionia, sp. 220-222°C, - *-8° (kloroformi; c = 1 %).
Esimerkki 25 290 mg 1,1-(2',2'-dimetyylipropyleenidioksi)-7a/3-etyyli-U-(fenyylitio-metyyli)-5,5,6,7,7a-tetrahydroindaani-5~onia liuotettiin 5 ml:aan dimetoksi-etaaniin ja lisättiin 0,7 ml U0-prosenttista peretikkahappoa 2 ml:ssa dimetoksietaania. Edelleenkäsittely suoritettiin kuten esimerkissä 11 on esitetty, jolloin saatiin uudelleenkiteyttämisen jälkeen di-isopropyylieetteristä 190 mg l,l-(2',2'-dimetyylipropyleenidioksi)-7a/3-etyyli-U-( fenyylisulfonyylimetyyli)-5,6,7,7a-tetrahydroindaani-5-onia, sp. 17Ö-l8o°C.
Esimerkki 26 0,56 g I/Ä-tert.-butoksi-7a/irmetyyli-5,6,7,7a-tetrahydroindaani-5-onia, 0,1+U g fenyylihydroksimetyylisulfonia ja 2 ml trietanoliamiinia kuumennettiin sekoittaen typpiatmosfäärissä l6 tuntia 100°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktio-seos uutettiin eetterin ja veden seoksen kanssa, eetterifaasi kuivattiin ja liuotin haihdutettiin tyhjössä. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä heksaani/ etikkaesteri-gradienttien mukaan ja saatiin uudelleenkiteytyksen jälkeen eetteristä 0,2U g l/?rtert.butoksi^a/^etyyli-^-i fenyylisulfonyylimetyyli )-5,6,7,7a-tetrahydroindaani-5-onia, sp. 133-13^°C. 30^ = +56°C (kloroformi; c = 1 %).
Esimerkki 27 0,52 g l/?^asetoksi-7a/Hnetyyli-5,6,7,7a-tetrahydroindaani-5-onia, 0,UU g fenyylihydroksyylisulfonia ja 2 ml trietanoliamiinia liuotettiin 2 ml:aan dime- 10 5 7 9 2 8 tyyliformamidia ja sekoitettiin 2 tuntia typen alla 110°C:ssa. Edelleenkäsit-tely tapahtui esimerkissä 26 esitetyllä tavalla ja kromatografoinnin jälkeen saatiin 0,35 g l/V-asetoksi-7a£-metyyli-U-( fenyylisulfonyylimetyyli )-5,6,7,7a-tetrahydroindaani-5-onia öljynä. - “19° (kloroformi; c = 1 %).
Esimerkki 28
Seosta, joka sisälsi 1,11 g ^3-asetoksi-8a/3-metyyli-l,2,3,U,8,8a-heksa-hydro-ö/ffly-naftaliinionia, 0,6 ml tiofenolia, 0,15 g paraformaldehydiä ja 2 ml trietanoliamiinia, kuumennettiin typpiatmosfäärissä 2 päivää 110°C:ssa. Seoksen annettiin jäähtyä ja lisättiin 5 ml 2-n natronlipeää. Tämän jälkeen uutettiin kloroformilla, kloroformifaasi pestiin ja kuivattiin sekä väkevöitiin tyhjössä. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä, jolloin saatiin 0,82 g 1/S-asetoksi-8a^d-metyyli-5-(fenyylit iometyyli)-1,2,3,^,8,8a-heks ahydro-ö/fH/-naft ali inionia öljynä.
Esimerkki 29 0,75 g l/l-asetoksi-SaAinetyyli^-Cfenyylitiometyylil-l^jS.UjSjea-heksa-hydro-6/7H7~naftaliinionia liuotettiin 10 mlraan dimetoksietaania, lisättiin 1 ml U0-prosenttista peretikkahappoa ja seosta säilytettiin 10 minuuttia huoneen lämpötilassa. Sitten reaktioseos laimennettiin kloroformilla, pestiin natrium-vetykarbonaattiliuoksella, kuivattiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös kiteytettiin uudestaan eetteristä, jolloin saatiin 0,39 g l/9-asetoksi-8a/?-metyyli-5-(fenyylisulfonyylimetyyli)-1,2,3,^,8,8a-heksahydro-6/fH7-naftaliinionia, sp. 97-98°C.
Esimerkki 30 1,18 g 1/3-tert. -butyylioksi-7a/3r-etyyli-5,6,7,7a-tetrahydroindaani-5~onia 0,15 g paraformaldehydiä, 0,6 ml tiofenolia ja 2 ml trietanoliamiinia sekoitettiin keskenään ja kuumennettiin typpiatmosfäärissä 12 tuntia 90°C:ssa. Sitten seokseen lisättiin vielä 0,6 ml tiofenolia ja 0,l6 g paraformaldehydiä ja kuumentamista jatkettiin edelleen 5 tuntia 90°C:ssa.
Reaktioseosta käsiteltiin kuten esimerkissä 28 on esitetty, saatu raaka-tuote puhdistettiin kromatografoimalla, jolloin saatiin 1,05 g Lgr-tert .-butyyli-oksi-7a/8-etyyli-U-(fenyylitiometyyli)-5,6,7,7a-tetrahydroindaani-5-onia öljynä. 1%/^ - +26° (kloroformi; c = 1).
Terapeuttisesti arvokkaan lopputuotteen valmistusta kuvaavat esimerkit.
a) 19-nor-androst-i*-eeni-3,17-dioni
Sekoitettiin 3,80 g 1^-tert.-butoksi-7a^-metyyli-h-(fenyylisulfonyylimetyyli )-5,6,7,7a-tetrahydroindan-5_onia, 1,0 g öljyvapaata natriumhydridiä ja h,0 ml 7,7-etyleenidioksi-3-okso-oktaanihappoetyylieBtcria 200 mlrooa vedetöntä bentseeniä ja sekoitettiin tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Tehtiin happameksi etikkahapolla ja uutettiin vedellä. Bentseenifaasi erotettiin ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Raaka tuote liuotettiin 100 mlraan etanolia ja hydrattiin 0,5 grlla 10-$ palladiumia (hiilellä). Kun 283 ml vetyä li 5 79 2 8 oli sitoutunut erotettiin katalysaattori suodattamalla ja haihdutettiin liuotin.
Ilman puhdistusta liuotettiin saatu tuote jääkylmään natriumhydroksidi-liuokseen (8,0 g natriumhydroksidia, 20 ml vettä ja 200 ml metanolia), ja annettiin reaktioseoksen seistä 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Sitten haihdutettiin melkein kuiviin, lisättiin vettä, tehtiin happameksi etikkahapolla ja uutettiin etyyliasetaatilla, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin.
Jäännös liuotettiin 300 ml:aan bentseeniä ja kuumennettiin tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Haihdutettiin kuiviin, ja saatiin U,37 g 3Ä-tert.-butoksi-3a^rmetyyli-6-(3,3-etyleenidioksibutyyli)-2,3,3a,k,5,7,8,9,9a,9h-dekahydr obent s-JcJinden-J-onia. öljymäisenä raakatuotteena.
Liuotettiin 1,1+ g saatua raakatuotetta 20 ml:aan etanolia ja hydrattiin lUO mg:n 5~% palladiumia (hiilellä) läsnäollessa 65°C:ssa. Teoreettinen määrä vetyä sitoutui noin tunnissa. Katalysaattori suodatettiin eroon, ja suodokseen lisättiin L ml 6-n suolahappoa. Kuumennettiin typpisuojakaasussa 2,5 tuntia palautusjäähdyttäen, jäähdytettiin jäähauteessa ja neutraloitiin U-n natriumhydrok-sidiliuoksella (pH 5)· Etanoli tislattiin eroon tyhjössä, ja jäännös uutettiin bentseenillä. Bentseenifaasi pestiin kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin.
Saatu jäännös liuotettiin 15 ml:aan asetonia, ja lisättiin hitaasti -5°C:ssa 8-n kromihappoa, kunnes liuoksen väri muuttui keltaiseksi. Sekoitettiin 10 minuuttia, asetoni haihdutettiin eroon tyhjössä, ja jäännös uutettiin veden ja bentseenin seoksella. Bentseenifaasi pestiin kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, ja haihdutettiin puoleen tilavuuteen. Lisättiin 200 mg aktiivihiiltä ja sekoitettiin tunnin ajan, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Saatiin 1,07 g raakaa tuotetta, joka kiteytettiin uudestaan kuumasta heksaanista, jolloin saatiin 0,75 g 19-nor-androst-L-eeni-3,17-dionia; sp. l63-l69°C, = +1^0° (l % kloroformissa).
b) 17^-etinyyli-19-nortestosteroni 6 l:n pommiautoklaaviin lisättiin typpi-ilmakehässä 3,2 1 tetrahydrofuraania (tislattu litiumalumiinihydridin avulla) ja 6k g (1,6 moolia) kaliumia (tankoina) sekä 7l0 ml (8 moolia) tert.-butanolia (tislattu natriumin avulla). Sen jälkeen autoklaavi suljettiin. Autoklaavi huuhdeltiin typellä, ja siihen johdettiin sen jälkeen typpeä niin paljon, että paine oli 2 aty, minkä jälkeen autoklaaviin johdettiin laskuputkesta asetyleeniä, kunnes kokonaispaine oli h,5 aty. Tätä painetta pidettiin autoklaavissa U-6 tuntia, jolloin kaliumin konversio oli täydellinen. Sen jälkeen autoklaaviin johdettiin painepumpun avulla 90 g (330 iranoolia) 19-norandrosteenidionia, joka oli liuotettu 700 ml:aan tetrahydrofuraania, pumppu ja painejohto pestiin, ja reaktion annettiin jatkua tunnin ajan.
12 57928
Autoklaavin paine laskettiin normaaliksi, ja autoklaavi avattiin. Autoklaavissa oleva kirkas liuos siirrettiin lapolla imupulloon, johon johdettiin jatkuvasti typpeä ja joka sisälsi 500 ml U-n rikkihappoa. Saostunut kaliumsuola poistettiin imulla, tetrahydrofuraani tislattiin erilleen tyhjössä ja lähes väritön raakatuote liuotettiin metyleenikloridiin. Metyleenikloridiliuos pestiin neutraaliksi ja haihdutettiin paksuksi puuromaiseksi jäännökseksi, ja vähitellen muodostuneet kiteiset fraktiot poistettiin imulla. Nämä pestiin kahdesti jäillä jäähdytetyllä metyleenikloridilla ja kahdesti eetterillä sekä kuivattiin ilmassa.
Ensimmäinen kiteinen fraktio sisälsi 88,6 g puhdasta 17-etinyyli-19-nortesto-steronia (90 %:inen saanto), jonka jäätymispiste oli 199-201°C, ja toinen kiteinen fraktio painoi 5 g, jäätymispiste 195“197°C. Toisen kiteisen fraktion 17-etinyyli-19-nortestosteronipitoisuus määritettiin potentiometrisella titrauksella pyridiinissä, ja tulokseksi saatiin 91 %· Toinen kiteinen fraktio sisälsi siten J+,5 g (^»6 % teoreettisesta arvosta) 17-etinyyli-19~nortestosteronia. Puhdasta tuotetta saatiin yhteensä 93,1 g (9^,6 % teoreettisesta arvosta).
c) 17c<-etinyyli-19-nortestosteroniasetaatti
Noretisteronin asetylointi noretisteroniasetaatiksi etikkahappoanhydrid:n ja pyridiinin avulla on esitetty US-patentissa 2 96U 537.

Claims (2)

1. Uudet steroidihormonien valmistuksessa välituotteina käytettävät, yleisen kaavan /\^X^CH2)n ^ (I) CH2S0vR2 mukaiset bisykloalkaanijohdannaiset, tunnetut siitä, että n on kokonaisluku 1 tai 2, R1 on 1-k hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, X on vapaa tai ketaloitu karbonyyliryhmä tai vapaa, esteröity tai eetteröity hydroksimetyleeni-ryhmä, v on 0, 1 tai 2, ja R2 on U-8 hiiliatomia sisältävä ajkyyliryhmä tai fenyyliryhmä.
2. Menetelmä patenttivaatimuksen 1 mukaisten bisykloalkaanijohdannaisten valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yleisen kaavan R1 (II) XJL- J mukainen yhdiste, jossa n, X ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan formaldehydin ja merkaptaanin tai sulfiinihapon kanssa lämpötilassa 50-160oC, ja tertiäärisen amiinin läsnäollessa, jonka jälkeen yleisen kaavan I mukainen tioeetteri hapetetaan haluttaessa yleisen kaavan I mukaiseksi sulfoksidiksi tai sulfoniksi.
FI3647/72A 1971-12-24 1972-12-22 Nya saosom mellanprodukter vid framstaellning av steroidhormoner anvaendbara bicykloalkanderivat och foerfarande foer deras framstaellning FI57928C (fi)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2165320 1971-12-24
DE2165320A DE2165320C2 (de) 1971-12-24 1971-12-24 Verfahren zur Herstellung von Bicycloalkan-thio-Derivaten
DE2221704 1972-04-29
DE19722221704 DE2221704A1 (de) 1972-04-29 1972-04-29 Neue bicycloalkan-derivate und ihre herstellung
DE2254175 1972-11-02
DE2254175A DE2254175A1 (de) 1972-11-02 1972-11-02 Neue 9,10-seco-oestran-derivate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FI57928B FI57928B (fi) 1980-07-31
FI57928C true FI57928C (fi) 1980-11-10

Family

ID=27183968

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI3647/72A FI57928C (fi) 1971-12-24 1972-12-22 Nya saosom mellanprodukter vid framstaellning av steroidhormoner anvaendbara bicykloalkanderivat och foerfarande foer deras framstaellning

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4008253A (fi)
AR (1) AR200121A1 (fi)
AT (1) AT326625B (fi)
BE (1) BE793252A (fi)
CH (1) CH576434A5 (fi)
CS (1) CS186217B2 (fi)
DD (1) DD105439A5 (fi)
DK (1) DK141166C (fi)
ES (1) ES409966A1 (fi)
FI (1) FI57928C (fi)
FR (1) FR2169856A1 (fi)
GB (2) GB1419630A (fi)
HU (1) HU167383B (fi)
IE (1) IE37023B1 (fi)
IL (1) IL41155A (fi)
NL (1) NL7217629A (fi)
SE (1) SE411344B (fi)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4045490A (en) * 1973-12-21 1977-08-30 Hoffmann-La Roche Inc. 9,10-Seco-steroid preparation
US4064173A (en) * 1973-12-21 1977-12-20 Hoffmann-La Roche, Inc. 9,10-Seco-steroids
DE2449031C2 (de) * 1974-10-11 1983-08-04 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Verfahren zur Herstellung von 13&beta;-Alkyl-4-gonen-3,17-dionen
CH614219A5 (en) * 1975-04-21 1979-11-15 Hoffmann La Roche Process for the preparation of D-homosteroids
DE2832606A1 (de) * 1978-07-21 1980-01-31 Schering Ag Verfahren zur herstellung von 7 alpha -methyl-oestrogenen

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR96536E (fr) * 1967-12-04 1972-10-20 Hoffmann La Roche Procédé pour la préparation de benzindenes.

Also Published As

Publication number Publication date
AT326625B (de) 1975-12-29
BE793252A (fr) 1973-06-22
FI57928B (fi) 1980-07-31
IL41155A0 (en) 1973-02-28
IE37023L (en) 1973-06-24
IE37023B1 (en) 1977-04-13
DK141166C (da) 1980-07-07
AR200121A1 (es) 1974-10-24
NL7217629A (fi) 1973-06-26
GB1419630A (en) 1975-12-31
GB1419629A (en) 1975-12-31
FR2169856A1 (fi) 1973-09-14
DK141166B (da) 1980-01-28
CH576434A5 (fi) 1976-06-15
CS186217B2 (en) 1978-11-30
ES409966A1 (es) 1976-04-16
HU167383B (fi) 1975-09-27
US4008253A (en) 1977-02-15
ATA310574A (de) 1975-03-15
SE411344B (sv) 1979-12-17
DD105439A5 (fi) 1974-04-20
IL41155A (en) 1976-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR970005315B1 (ko) 안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온의 메틸렌 유도체의 제조방법
US4425273A (en) Process for production of chenodeoxycholic acid
FI57928C (fi) Nya saosom mellanprodukter vid framstaellning av steroidhormoner anvaendbara bicykloalkanderivat och foerfarande foer deras framstaellning
US4634694A (en) Novel Δ4 - and Δ5 -androstene derivatives and pharmaceutical compositions containing these derivatives
FI72526C (fi) Nya 17-oxazolinsteroidderivat, deras framstaellningsfoerfarande och tillaempning vid framstaellning av kortikosteroider.
US3313809A (en) Steroido[21, 20-d]isoxazoles
EP0520879B1 (fr) Nouveaux stéroides 16-méthyl substitués dérivés de la pregna 1,4-diène 3,20-dione, leur préparation, leur application à la préparation de steroides 16-méthylène et nouveaux intermédiaires
US4265815A (en) 17-(Substituted thio)androst-4-ene[16,17,-b]-[1,4]benzodioxin-3-ones
US4689410A (en) Novel 23-dihydro-oxazolyl steroids
US5616743A (en) 16-methyl-Δ1,4 -pregnadiene-3,20-diones
EP0231671B1 (en) Gonatriene derivatives and process for preparing them
FI88395B (fi) Nya, i 23-staellning sulfinylgrupp omfattande steroidfoereningar, foerfarande foer framstaellning av dessa, dess anvaendning och mellanprodukter
EP0192288B1 (fr) Nouveaux dérivés stéroides portant en 17 un radical nitrométhylène, Leur application à la préparation de produits biologiquement actifs
CS200538B2 (en) Method of producing derivatives of oleandomycin
US4376733A (en) Preparation of oxacycloalkenones
AT321884B (de) Verfahren zur herstellung von neuen schwefelhaltigen bicycloalkenonen
US4072716A (en) Bicycloalkane derivatives
US4927921A (en) Novel 23-keto-steroids
US2877238A (en) Preparation of 4-pregnen-17alpha-ol-3, 20-dione
US2833796A (en) Preparation of 4-pregnen-17alpha-ol-3, 20-dione
JP2512388B2 (ja) トリチウム化されていることのある１６−イミノ−１７−アザステロイドの製造用中間体
US4051188A (en) Novel bicycloalkane derivatives and the production thereof
US2833791A (en) Preparation of 5-pregnen-3, 17alpha-diol-20-one
JP2002371054A (ja) 新規スルホニルオキシ基導入法
CS271482B2 (en) Method of 11-beta, 21-dihydroxy-16-alpha, 17-butylidenbis oxypregna-1,4-diene-3,20-dione production