FI117600B - Menetelmä valmistaa 21-kloorikortikosteroideja - Google Patents
Menetelmä valmistaa 21-kloorikortikosteroideja Download PDFInfo
- Publication number
- FI117600B FI117600B FI20050181A FI20050181A FI117600B FI 117600 B FI117600 B FI 117600B FI 20050181 A FI20050181 A FI 20050181A FI 20050181 A FI20050181 A FI 20050181A FI 117600 B FI117600 B FI 117600B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- steroids
- mixture
- reaction
- chloro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
- C07J7/0085—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 by an halogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
- C07J5/0069—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
- C07J5/0076—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group by an alkyl group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
Description
117600
Menetelmä valmistaa 21-kloorikortikosteroideja - Förfarande för framställning av 21-klorkortikosteroider
Terapeuttisesti hyödyllisten kortikosteroidien kuten mometasonin, betametasonin ja 5 beklometasonin synteesi vaatii steroidimolekyylin C-9- ja C-ll-asemien funktionalisoi-tumisen. Funktionaalisuus on yleisesti esitetty A9'n-steroidivälituotteiden kautta.
Menetelmät valmistaa 9,11-kaksoissidoksen omaavia steroideja ovat alalla tunnettuja.
Esimerkiksi Π-hydroksisteroidi voidaan muuntaa vastaavaksi mesylaatiksi (käsittele-10 mällä mesyylikloridilla), joka muunnetaan A9,11-steroidiksi eliminointireaktion kautta.
Kuitenkaan tekniikan tason menetelmät eivät ole regiospesifisiä lla-hydroksisteroi-dien tapauksessa ja ne tyypillisesti johtavat A9,11-steroidiseoksiin, jotka sisältävät 10 -15 % analogisia A11,12-steroideja. Näiden regioisomeeristen tuotteiden erotus on vaikeaa vaatien yleensä hankalia fysikaalisia erotusmenetelmiä, minkä seurauksena kus-15 tannukset nousevat ja saannot laskevat. Tämän vuoksi on toivottavaa kehittää tehokas regioselektiivinen menetelmä valmistaa A9,11-steroideja joko 11a- tai Ιΐβ-hydrok-sisteroideista käyttäen niitä välituotteina kortikosteroidien synteesissä.
21-klooriryhmän käyttäminen on myös kaupallisesti tärkeää, esimerkiksi valmistettaes- 1 2 20 sa välituotteita ja terapeuttisesti tärkeitä yhdisteitä kuten mometasonia. 21-hydroksi- ·:··· steroidien muuntaminen analogiseksi 21-klooristeroidiksi 21-metaanisulfonyylivälituot- : V; teen kloridikorvauksella on tunnettu. Kuitenkaan tämä reaktio ei ole regioselektiivinen ; • · *:··· 11-hydroksisteroidien tapauksessa metaanisulfonyylikloridin reagoidessa sekä 11-että ^ :3; 21-hydroksiryhmien kanssa. Lisäksi Wuts, et ai., Svn. Comm.. 23 (15) 2199-2211 ·· · • 25 (1993) kuvaa menetelmän valmistaa 21-klooristeroideja käyttäen Vilsmeier-reagenssia ·»· · (valmistettu DMF:sta ja POCI3:sta tai fosgeenista). DE 1,127,895 kuvaa 9(11)- ··♦ tyydyttymättömien steroidien valmistuksen vastaavista lla-sulfonaattiestereistä saat- : tamalla reagoimaan litiumhalogenidin kanssa vedettömässä emäksisessä liuottimessa.
• · · • · ♦ · ·»· :·. 30 J. Org. Chem., Voi. 31(1), sivut 26-31 (1966) kuvaa 163-metyyli-lla,17,21-trihyd- • ·· .···, roksi-l,4-pregnadieeni-3,20-dioni-21-asetaatti-ll-mesylaatin muuntamisen vastaavak- ···1.;·< ·. si l,4,9(ll)-trieeniksi saattamalla reagoimaan natriumasetaatin kanssa etikkahapossa.
• · · ♦ · · • · · ·1· 2 • ·· 3 • · 2 117600 J.A.C.S. Voi. 80(16), sivu 4431 (1958) kuvaa lla,17a,2l-trihydroksi-16a-metyyli-l,4- pregnadieeni-3,20~dioni-21-asetaatti-ll-tosylaatin muuntamisen vastaavaksi 1,4,9(ll)-trieeniksi saattamalla reagoimaan natriumasetaatin kanssa etikkahapossa.
U.S.P. (uusintapainos) 28,369 kuvaa (esimerkissä 20) 11β,17a,21-trihydroksi-163-5 metyyli-4-pregneeni-3,20-dioni-211asetaatin 9,11-dehydrauksen metaanisulfonyyliklo-ridilla pyridiinissä ja DMF:ssa vastaavaksi 4,9(ll)-pregnadieeniksi.
EPÄ 3,341 kuvaa (esimerkissä 50) 9a-fluori-113,21-dihydroksi-17a-metoksimetoksi- l,4-pregnadieeni-3,20-dioni-21-tosylaatin muuntamisen 21-kloori-9a-fiuori-113-hyd- ^ 10 roksi-17a-metoksimetoksi-l,4-pregnadieeni-3,20-dioniksi saattamalla reagoimaan liti-umkloridin kanssa heksametyylifosforiamidissa.
U.S.P.3,639,434esittää(kaaviossapalstan5keskellä)lla,17a,21-trihydroksi-l,4-pregnadieeni-3,20-dioni-21-mesylaatin muuntamisen 21-kloori-lla,17a,21-trihyd-15 roksi-l,4-pregnadieeni-3,20-dioniksi litiumkloridilla DMF:ssa. , h
Ottaen huomioon kummankin 21-klooriryhmien ja 9,11-kaksoissidosten tärkeyden, on toivottavaa kehittää yksivaiheinen menetelmä kummankin funktionaalisen ryhmän tehokkaaksi lisäämiseksi yksittäiseen steroidimolekyyliin.
20
Esillä olevan keksinnön kohteena on regioselektiivinen menetelmä valmistaa kaavan I
:Y: mukaisia A9,u-steroideja «···1- Οχ/"1 • ·
: 25 f .^0H
«tl fVR2 • «1» . J 11 1 ... X \ / 1 ... 0 ^ ^ • 9 • · • · · ♦ J1.#> 30 jossa toinen ryhmistä R2 tai R3 on CH3 ja toinen on H; ja X on H, halogeeni tai -OR, ;···. jossa R on H tai-QOjR1, ja R1 on CF3, Ci-C6-alkyyli tai Ci-C5-alkoksi.
* · · • · · ♦ 1 · • · · · • 1 · • 1 · • · 3 117600
Esillä olevan keksinnön mukainen menetelmä on kemiallisesti tehokas, ja kun Δ9,11-ryhmää ja 21-klooriryhmää tarvitaan, se mahdollistaa kummankin funktionaalisen ryhmän yksivaiheisen lisäämisen.
5 Juuri esitetyssä menetelmässä kaavan II mukaista 11-a-hydroksisteroidia tai kaavan IV mukaista ΙΙ-β-hydroksisteroidia
o^x—Q
eov/vlX''oh io
J H
20 jossa Q on -OSO2C6H4CH3, -0S02CH3, -0-C(0)0-B tai X, jossa B on ryhmä, jolla on ·;··· kaava •h S/-*'·
;··*; HO^ . f ,.0H HO^ XN0H
·* ·*· 25 _ I \-<*r2 tai _|j [ ^ : ^ f I l /V3 il JL /V, • · ® • · * • · · :***: ja jossa X, Rz ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, käsitellään PCI5:lla, PCl3:lla, ··· ;·] 30 POCI3:lla tai joko S02CI2:lla ja imidatsolilla, tai PPh3:llla ja kaavan I mukaisen t il [··.. yhdisteen muodostamiseksi.
• φ * * * • · * *;··] Esillä olevaan keksintöön kuuluu myös menetelmä valmistaa regioselektiivisesti 21- • · *· *: klooristeroidi, jolla on kaava 4 117600 hVHaoh 2 tai Η°ν4ΛνΟΗ jossa toinen ryhmistä R2 ja R3 on CH3 ja toinen on H, jossa menetelmässä triolla, jolla on kaava
10 <κ/—0H o^/~“ OH
hv-4^oh tai Η°ν^ΑΛχ0Η jossa R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, käsitellään joko trifenyylifosfiinilla ja CCMIa tai p-tolueenisulfonyylikloridilla ja LiCklla.
20 Vaihtoehtoisessa suoritusmuodossa esillä olevaan keksintöön kuuluu edelleen mene- *:··· telmä valmistaa kaavan I mukaisia A911-steroideja, jossa X, R2 ja R3 tarkoittava samaa :Y: kuin edellä, jossa menetelmässä kuumennetaan kaavan III mukaista ll-B-klooristeroi- • · ·:··; dia ··· : : o /—1 : .·. 25 _ ^ **· · ci^ l • J y \
*»t I
*"·1 J III
: : o ··♦ 30 jossa X, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, polaarisen liuottimen läsnä ollessa • «t • .···. kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi. Polaarinen liuotin on mieluummin • · • · « \ DMSO, DMF tai CH3CN:n ja veden, diglymiinin ja veden, tai dioksaanin ja veden seos.
• ♦ · ♦ · · ·1· • · • · · · 5 117600 Tässä käytettynä termi "alkyyli" tarkoittaa suoraa tai haarautunutta tyydyttymätöntä hiilivetyketjua, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, ja "alkoksi" tarkoittaa vastaavasti 1 - 6 hiili-atomista alkoksiryhmää; 5 "halogeeni" on bromi, kloori tai jodi; "tertiäärinen amiiniemäs" on pyridiini tai triaikyyiiamiini kuten trietyyliamiini, N-etyyli-piperidiini, DMAP tai Hiinig'in emäs, tai niiden seos.
10 Esillä olevan keksinnön menetelmässä käytetyt liuottimet ja reagenssit on määritelty lyhentein: etyyliasetaatti (EtOAc); etikkahappo (HOAc); tetrahydrofuraani (THF); di-metyylisulfoksidi (DMSO); trietyyliamiini (Et3N); di-isopropyylietyyliamiini (Hiinig'in emäs); metanoli (MeOH); l,8-diatsabisyklo[5.4.0]undek-7-eeni (DBU); trifenyylifosfiini (PPh3); di-isopropyylieetteri (iPr20); dimetoksietaani (DME); t-butyylimetyyli-eetteri 15 (t-BuOMe); Ν,Ν-dimetyyliaminopyridiini (DMAP); dimetyyliformamidi (DMF); p-tolu-eenisulfonyylikloridi (TsCI).
Esillä oleva keksintö käsittää menetelmäksi A nimetyn menetelmän kaavan II tai IV
mukaisen 11-hydroksisteroidin dehydratoimiseksi regioselektiivisesti kaavan I mukai-20 sen A9,11-steroidin muodostamiseksi kuten on kuvattu reaktiokaaviossa A.
• I··* • ·
:Y: Reaktiokaavio A
• · ····· • ·
Vaihe AI (a) ··· v ' * * ..
: 25 Q >—oh —oc(o)or4
·* Ort C1C(0)0R2 .. /1 J
• M \J
• .*··, XI (a) H(b) • * · • · ♦ ··· ·** * \ *: 117600 6
Vaihe AI (b) " o /-o R4 -v ^ " R4C (O) L "f ^r\^-R2 5 11 ^ II (c) „ >-OSO R5 10 Vaihe AI (c) 2
HO/"" ^J>°H
\ ^ p2 C1SO R5 II (a) - 2 -» \3 15 nm
Vaihe A2
Il(a) tai 11(b) tai II (c) tai II (d) tai
Y /—X
% 20 o:· ^φΛ_Αν*ν t · · · · * * .·.' . . -r 11(a) .
;· J 25 Y - H tai halogeeni • · · • · • » ta·
Vaiheessa AI (a) 11-hydroksisteroidia 11(a), esimerkiksi kaavan II mukaista yhdistettä, : jossa X on -OR ja R on H, käsitellään alkyylikloroformaatilla, jolla on kaava CIC02R4, • · a :***: jossa R4 on Ci-C6-alkyyli, mieluummin etyylikloroformaatilla, ja tertiäärisellä amiini- • · · 30 emäksellä, mieluummin N-etyylipiperidiinillä, Hiinig'in emäksellä tai Et3N:Ha, kaavan « *...t Ilb mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, esimerkiksi kaavan II mukainen yhdiste, • · ’·j jossa Q on X tai -0-C(0)0-B, jossa B tarkoittaa samaa kuin edellä, X on -OR, R on *“·] -CiOJR1 ja R1 on Ci-C6-alkoksi.
• · · .
* · , ' :+ 7 1 1 7600
Vaihtoehtoisesti vaiheessa AI (b) kaavan 11(a) yhdistettä käsitellään (CF3C0)20:lla tai asylointiaineella, jolla on kaava R1C(0)L, jossa R1 tarkoittaa samaa kuin edellä ja L on sopiva poistuva ryhmä kuten halogeeni, ja tertiäärisellä amiiniemäksellä kuten pyridii-nillä, mahdollisesti DMAP:n läsnäollessa, kaavan 11(c) mukaisen yhdisteen muodosta-5 miseksi, esimerkiksi kaavan II mukainen yhdiste, jossa Q on X, X on -OR, R on -CfOjR1 ja R1 on CF3 tai Ci-Ce-alkyyli.
Toisessa vaiheena AI (c) esitetyssä vaihtoehdossa kaavan 11(a) yhdistettä käsitellään sulfonyylikloridilla, jolla on kaava CIS02R2, jossa R2 on -C6H4CH3, tertiäärisen amiini-10 emäksen, mieluummin Et3N:n, DMAP:n tai Et3N:n ja DMAP:n seoksen läsnä ollessa lämpötilassa välillä -20°C ja 60°C, mieluummin 0 - 40°C:ssa, ja mieluiten 10 - 30 °C:ssa, kaavan 11(d) yhdisteen muodostamiseksi, esimerkiksi kaavan II mukainen yhdiste, jossa Q on X, X on -0S02R2 ja R2 on -C6H4CH3.
15 Vaiheessa A2 kaavan 11(e) mukaista yhdistettä, esimerkiksi kaavan II mukaista yhdistettä, jossa Q on X ja X on H tai halogeeni, tai kaavan 11(a), 11(b), 11(c) tai 11(d) mukaista yhdistettä käsitellään PCI5:lla, PCI3:lla, POCI3:lla tai joko S02CI2:lla ja imidatso-lilla, tai PPh3:lla ja CCI4:lla. Jos reaktio suoritetaan käyttäen PCIs:a, suoritetaan se mieluummin alhaisessa lämpötilassa, esimerkiksi 0 ... -100°C:ssa, mieluummin -40 ... ^ 20 -90°C:ssa ja mieluiten -60 ... *85°C:ssa, sopivassa orgaanisessa liuottimessa kuten •f: THF:ssa, kaavan I mukaisen A9,11-steroidin muodostamiseksi.
• · • · · « « f • · ·!”: Kun vaihe A2 suoritetaan käyttäen PPh3:a ja CCI4:a, reaktio suoritetaan 0-100°C:ssa, mieluummin 20 - 80°C:ssa, sopivassa liuottimessa kuten CH3CN:ssa. Jos vaiheessa A2 ·.· j 25 käytetään S02CI2:a ja imidatsolia, reaktio suoritetaan sopivassa liuottimessa kuten !..,i THF:ssa, 0 ... -100°C:ssa, mieluummin -10 ... -80°C:ssa ja mieluiten -20 ... -78 °C:ssa.
Lopuksi jos käytetään POCI3:a, vaihe A2 suoritetaan pyridiinin läsnä ollessa, sopivassa *,·,! liuottimessa kuten CH2CI2:ssa, -40 ... 100°C:ssa, mieluummin -20 ... 80°C:ssa ja mie- • · · luiten -5 ... 60°C:ssa. Kun vaiheessa A2 käytetään PCI3:a, reaktio suoritetaan mie- * ·’·„ 30 luummin-80 ... 50°C:ssa, mieluummin-40 ... 30°C:ssa ja mieluiten-20 ... 25°C:ssa.
• · * · * ·
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa X on -OR, ja R on -C(0)R!, voidaan muuntaa kaa- • · · van I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa X on-OR, ja R on H, hydrolyysillä käyttäen tunnet- 2
I M
tuja menetelmiä. Lisäksi kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa X on -OR, ja R on H, voi- „ 117600 8 daan muuntaa kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa X on halogeeni, tunnetuilla me- . ·'(! netelmillä.
Esillä olevaan keksintöön kuuluu myös edellä esitetty menetelmä A, jossa analogista 5 ΙΙ-β-hydroksisteroidia, esimerkiksi kaavan IV mukaista yhdistettä käytetään 11-oc-hydroksisteroidin (II) sijasta.
Kaavan 11(a) ja 11(e) mukaiset lähtöyhdisteet ja analogiset kaavan IV mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja ja niitä voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä.
10
Esillä olevan keksinnön menetelmän A mukaisesti valmistetut A9,11-steroidit ovat erittäin puhtaita ja sisältävät mieluiten alle 2 % ei-haluttuja Aluz-regio-isomeereja.
Esillä oleva keksintö käsittää myös menetelmän muuntaa regioselektiivisesti 11,17,21-15 trihydroksisteroidi 21-kloori-l 1,17-dihydrokisteroidiksi kuten on esitetty reaktiokaavi-ossa AA.
Reaktiokaavio AA
ov y—0H o y—ci 20 _ ..... ROv. hV/\m'''oh i;:;: • « 25 11 ii(f) • ·« ·
Reaktiokaaviossa AA kaavan 11(a) mukaista yhdistettä käsitellään PPh3:lla ja CCU:lla ·«· sopivan liuottimen kuten CH3CN:n läsnä ollessa,-20 ... 40°C:ssa, mieluummin 0 -30°C:ssa ja mieluiten 20 - 30°C:ssa, kaavan 11(f) mukaisen yhdisteen muodostamisek-:***: si selektiivisesti, ts. kaavan II mukainen yhdiste, jossa Q on X ja X on Cl.
:·: 30 : ·· \a .··1. Vaihtoehtoisesti reaktiokaaviossa AA kaavan 11(a) mukaista yhdistettä käsitellään • · ·· » ·, TsCUla ja tertiäärisellä amiiniemäksellä kuten Et3N:Ma tai Et3N:n ja DMAP:n yhdistel- ♦ · · '“1! mällä, sopivassa liuottimessa kuten CH2CI2:ssa,-20 ... 40°C;ssa, mieluummin 0 - 30 • ♦ · : °C:ssa ja mieluiten huoneenlämpötilassa, 21-tosylaattiväliaineen muodostamiseksi, - ¾ 117600 g jota sitten käsitellään LiCklla 20 ... 60°C:ssa, mieluummin 30 - 50°C:ssa ja mieluiten noin 40°C:ssa 21-kloridin 11(f) muodostamiseksi.
Esillä olevaan keksintöön kuuluu edelleen menetelmä AA kuten edellä on esitetty, jos-5 sa analogista ΙΙ-β-hydroksisteroidia, esimerkiksi kaavan IV mukaista yhdistettä käytetään 11-a-hydroksisteroidin 11(a) sijasta.
Vaihtoehtoisessa suoritusmuodossa esillä olevaan keksintöön kuuluu menetelmäksi B nimetty menetelmä kaavan III mukaisen ΙΙ-β-klooristeroidin regioselektiiviseksi 10 muuntamiseksi kaavan I mukaisen A9,ll-steroidin muodostamiseksi kuten on esitetty reaktiokaaviossa B.
f
Reaktiokaavio B
O >. / x polaarinen Λ X
15 liuotin ^
Cl^ -1 λλοη A__^ | λΟΗ 20 0 111 ! *:··; Reaktiokaaviossa B kaavan III mukainen yhdiste yhdistetään sopivaan polaariseen liuottimeen, mieluummin DMSO:iin, DMF:iin tai CH3CN:n ja veden, diglymiinin ja ve-·:·*: den, tai dioksaanin ja veden seokseen. Reaktio suoritetaan yleisesti 20 - 150 °C:ssa.
Tyypillisesti yhdisteillä III, joissa X on-OR ja R on H, reaktio suoritetaan mieluummin jtj : 25 20 - 80°C:ssa, ja mieluiten 30 - 50°C:$sa, kun taas yhdisteillä III, joissa X on H, haloin! geeni tai -OR, jossa R on -CiOjR1, reaktio suoritetaan mieluummin 50 - 150 °C:ssa, mieluummin 80 - 120°C:ssa ja mieluiten 90 - 110°C:ssa, kaavan I mukaisen yhdisteen ϊ.ί,ϊ muodostamiseksi.
··· • · • · • · · .
* 30 Kaavan III mukaiset kloorisubstituoidut steroidit voidaan valmistaa tunnetuilla mene- • «· .***. telmillä. Esimerkiksi käsittelemällä kaavan II mukaista steroidia kloorausaineella kuten • · • · · PCI3:lla, PCIs/pyridiinillä tai CCIVPPh3:lla, saadaan ΙΙ-β-klooristeroidia III yhtenä tuot- • · · teenä. Kaavan II mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja ja niitä voidaan valmistaa teknii- kan tasossa kuvatuilla menetelmillä.
• I* 10 1 1 7600
Seuraavat valmistukset ja esimerkit havainnollistavat esillä olevan keksinnön menetelmää.
Alla esitetyissä esimerkeissä ilmoitettavat Δ9,11- - A1U2-steroidien suhteet ja Δ9,11-, 5 Δ11,12- ja ΙΙ-β-klooristeroidien prosentit määriteltiin tuotteiden HPLC-analyysillä (μ-Bondapak® C-18-pylväs, 1:1 CH3CN/H20, 1-2 ml/min., UV-ilmaiSin 254 nm:ssa). t
Molaariset saannot perustuvat lähtöyhdisteen ja tuotteen määrään korjattuna läh-töyhdisteen ja tuotteen puhtauden mukaan, kuten on määritelty HPLCIIa käyttäen 10 edellisiä olosuhteita.
Valmistus 1 !. o X - 1C Ov / ° OCH2CH3 15 20 ····{ 20,0 g 163-metyyli-lla,17a,21-trihydroksipregna-l,4-dieeni-3,20-dionia, 80 ml ·*:’· CH2CI2:a ja 30 ml Et3N:a yhdistetään. Seosta sekoitetaan, jäähdytetään -15 ... -10 • · ···· °C:een ja lisätään hitaasti liuos, jossa on 6,5 ml CIC02CH2CH3:a 10 ml:ssa CH2CI2:a yli :***· tunnin ajan samalla kun lämpötila pidetään -15 ... -10°C:ssa. Seosta sekoitetaan -15 ...
• · · • 25 -10°C:ssa 30 minuutin ajan, sitten lämmitetään 20 - 25°C:een ja sekoitetaan vielä 2 - • M · 4 tuntia. Lisätään 40 ml THF:a ja 80 ml vettä, sitten sekoitetaan 20 - 25°C:ssa samalla kun lisätään hitaasti 13 ml väkevöityä HCI:a pH:n säätämiseksi arvoon 2. Sekoitetaan ϊ i*: vielä 15 minuuttia, sitten tarkastetaan uudelleen pH. (Jos pH on > 2 niin lisätään • •t HCI:a pH:n säätämiseksi arvoon 2 ja sekoitetaan vielä 30 minuuttia). Seoksen anne- i *·] 30 taan asettua, ja kerrokset erotetaan. Vesikerros uutetaan 50 ml:lla CH2CI2:a, uute yh- * ·* .···. distetään alkuperäiseen orgaaniseen kerrokseen, ja yhdistettyä orgaanista liuosta kuu- • · mennetaan tilavuuden tilaamiseksi 40 ml:aan. Väkevöity liuos jäähdytetään, lisätään • 4 · *|··| 40 ml THF:a, sitten kuumennetaan jälleen tilavuuden tislaamiseksi 40 ml:aan. Jäähdy- t · · '· tetään, jolloin saadaan liuos, jossa otsikkoyhdistettä käytettäväksi esimerkissä 1. “ 117600 11 £1
Vaihtoehtoisesti otsikkoyhdiste voidaan erottaa tuoteliuoksesta esimerkiksi väkevöi-mällä tyhjössä ja tarvittaessa puhdistetaan.
Valmistus IA 5 o
A
O ,-<T ^OCECB,
HO^ ,.°H
io 0tsikkoyhdistevalmistetaankäsittelemälläseosta,jossaon 0,050 gl6p-metyyll· Il3,17a,21-trihydroksipregna-l,4-dieenh3,20-dionia, 2 ml CH2CI2:a ja 0,1 ml Et3N:a, 15 0,5 ml:lla liuosta, jossa on 0,3 ml CIC02CH2CH3:a 10 ml:ssa CH2CI2:a olennaisesti val mistuksessa 1 kuvatun menetelmän mukaisesti.
Valmistus IB
20 A ' ·:··: ovy—o^^och2cb3 • ·
•VV
····· | \ « · — I Vh|||| ··· f • · /X N]/ \/ ^
• · T
··· Il 25 ·· ♦ O ^ Nx « « · • · • · ···
Otsikkoyhdiste valmistetaan käsittelemällä seosta, jossa on 2 g 16a-metyyli- • ·1; lla,17a,21-trihydroksipregna-l,4-dieeni-3,20-dionia, 15 ml CH2CI2:a ja 3 ml Et3N:a, ····· :’2 3♦ liuoksella, jossa on 0,65 ml CIC02CH2CH3:a 2 ml:ssa CH2CI2:a olennaisesti valmistuk- *·1 ··1 30 sessa 1 kuvatun menetelmän mukaisesti.
• · ψ ··« • · • · »·« « · · · · · 2 • ♦ · 3 ·· ♦ ···..
• ·· i » : i 12 ' 1 1 7600
Valmistus 2 o ; X ; —cr ^och2ch3 5 ^°h 2 g valmistuksessa 1 eristettyä tuotetta yhdistetään 30 ml:aan CH2CI2:a ja 6 ml:aan 10 pyridiiniä. Lisätään ylimäärä PCIs:a ja seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 30 mi- - nuuttia. Reaktioseos sammutetaan lisäämällä vettä, sitten laimennetaan 100 mlrlla CH2CI2:a. Saatu liuos pestään 50 ml:lla 6N HCI:a (vesipitoista), orgaaniset kerrokset ja vesikerrokset erotetaan, ja vesikerros uutetaan CH2CI2:lla (2x50 ml). Orgaaniset liuok-. set yhdistetään, pestään peräkkäin IN HCIrlla (vesipitoista), vedellä ja kyllästetyllä 15 suolaliuoksella, sitten kuivataan Na2SO,,:lla. Orgaaninen liuos väkevöidään tyhjössä jäännökseksi, sitten jäännös puhdistetaan kromatografisesti (silikageeli, 30/70 sitten 50/50 EtOAc/heksaani), jolloin saadaan 0,15 g otsikkoyhdistettä.
*H NMR (CDCh): 7,20 (d, J=10 Hz); 6,28 (d, J=10 Hz); 5,97 (s); 4,98 (d, J=18 Hz); 4,85 (d, J=18 Hz); 4,62 (lev. s); 4,21 (q, J=7 Hz); 2,6-2,0 (m); 1,5 (s); 1,31 (t, J=7 20 Hz); 1,15 (d, J=7 Hz); 1,1 (s). Massaspektri (FAB): (M++3) 467; (M++l) 465; (M++l- ·:··· HCI) 429.
• * • · · « # « • · *:**: Vaihtoehtoisesti ΙΙ-β-klooristeroidi valmistetaan käsittelemällä liuosta, jossa on val- mistuksen 1 tuotetta THF:ssa, 2 ekvivalentilla PCI3:a olennaisesti edellä kuvatuissa ··· 25 olosuhteissa 4,5 tunnin ajan. Sitten otsikkoyhdiste eristetään kuten edellä on kuvattu.
··· • · • «
Valmistus 3
‘0 ’ X
.***. ονχ~^° och3ch3
• * * * v I
• ♦ · ✓_ ^ J
• · ^ V
• · * • ·* 13 1 1 7600 ¢, 1 g valmistuksen 1 eristettyä tuotetta yhdistetään 10 ml:aan THF:a ja 5 ml:aan CCI4:a. ;<
Lisätään 1 g PPh3:a ja seosta sekoitetaan 70°C:ssa tunnin ajan. Tuote eristetään olennaisesti valmistuksessa 2 kuvatun menetelmän mukaisesti, jolloin saadaan otsikkoyh- distettä.
5
Valmistus 4 o
X
o^y—° o», 10 15 2 g 16a-metyyli-lla,17a-21-trihydroksipregna-l,4-dieeni-3,20-dionia jäähdytetään -20°C:een. Lisätään 15 ml THF:a, sitten lisätään hitaasti (nopeudella 0,2 ml/min) liuos, jossa on 0,8 ml (CF3C0)20:a 5 ml:ssa THF:a, ja seosta sekoitetaan-20°C:ssa. Lisätään vielä 0,05 ml (CF3C0)20:a 1 ml:ssa THF:a ja sekoitetaan -20°C:ssa, jolloin saadaan liuos, jossa on trifluoriasetyyliesterituotetta.
20 ····· Valmistus 5 o. .CH,C1 * · e .···. H°V^L4-oh M· : \ m y........
• · · ^ M L /
··** I
• · ♦ • · · ··♦ 2 g 16a-metyyli-lla,17a,21-trihydroksipregna-l,4-dieeni-3,20-dionia, 34 mg (0,05 !\m 30 ekvivalenttia) DMAP:a, 14 ml CH2CI2:a, 3 ml Et3N:a ja 1,21 g TsCI:a yhdistetään. Seos- • .···, ta sekoitetaan huoneenlämpötilassa tunnin ajan, sitten lisätään 1 ml MeOH:a ja sekoi- · J • · · *. tetaan 30 minuuttia. Lisätään 1 g LiCI:a ja seos kuumennetaan 40°C:een 2,5 tunnin I · · ;**. ajan. Suodatetaan ja pestään CH2CI2:lla (2 x 15 ml). CH2CI2-pesunesteet yhdistetään, • · · « ·♦ ' • · r.
117600 14 ύ pestään NaHC03:lla ja kuivataan Na2S04:lla. Väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan 21-kloridituotetta.
Esimerkki 1 5 o
X
10 ^ \pcxs O./-O^^OC^CH, \ 0H, 40 ml tuoteliuosta valmistuksesta 1 laimennetaan 100 mlrlla THF:a ja jäähdytetään 20 -85 ... -83°C:een. Lisätään hitaasti 20 g PCIs:a (yli 30 minuutin ajan) samalla kun reak- ····· tiolämpötila pidetään-85 ...-83°C:ssa. 30 - 90 minuutin kuluttua seos kaadetaan hi- taasti 800 ml:aan sekoitettua vettä (10 - 15°C:ssa). Seosta sekoitetaan 10 - 15°C:ssa * · ····· 30 minuutin ajan, sitten lisätään hitaasti 32 ml 50 % NaOH:a (vesipitoista) pH:n sää- i :**’· tämiseksi arvoon 7,5. Seoksen annetaan seistä 10 - 15°C:ssa 30 minuutin ajan, sitten • · • 25 suodatetaan ja kiinteät aineet pestään 3 x 200 ml:lla vettä. Kiinteät aineet kuivataan ΦΜ · :***: tyhjöuunissa 60°C:ssa yön yli, jolloin saadaan trieenituotetta (92 % kokonaissaanto • · · valmistuksen 1 lähtöaineesta trihydroksipregnadieenidionista).
♦ • 1 · ····' • · · ··· • · • · • · · • Ί ·· '·!"’· • · • · · · 1 • » • · • · · m • · · • · « • · · • 1 • · · * 1 a • · 15 1 1 7600 ί
Esimerkki 2 o '
X
'och.ch,
X
cv^—° 00¾08.
10 15 10 g ll-a-hydroksisteroidia (eristetty valmistuksen 1 tuote-liuoksesta) ja 65 ml THF:a yhdistetään. Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa steroidin liuottamiseksi, sitten jäähdytetään -78°C:een. Lisätään 8 g PCI5:a pieninä annoksina 30 minuutin jakson > ajan samalla kun lämpötila pidetään alle-73°C:ssa. Seosta sekoitetaan-78°C:ssa 30 minuutin ajan, sitten lisätään seos, jossa on 400 ml vettä ja sekoitetaan 30 minuutin 20 ajan huoneenlämpötilassa. Kiinteät aineet suodatetaan ja pestään 300 ml:lla vettä.
·:··: Kiinteää ainetta kuivataan tyhjössä 60°C:ssa yön yli, jolloin saadaan 9,33 g otsikkoyh- :V: distettä (94,5 % molaarinen saanto). Δ9,11-ja A1112-steroidin suhde on 98:2.
···1·
Seuraavat tulokset saatiin käyttämällä esitettyä liuotinta ja lämpötilaa ja muuten olen- : 25 naisesti edellä kuvattua menetelmää: ··1 · • 2 • · ♦ ♦ ··· • · .
• · • · · • · · • 1 • · · • · • · • · # • · • · • · · • · ♦ • · · ··· · · 2 • · · • · ie 1 1 7600
Liuotin Reaktio- % % % Huomautus
lämpötila Δ9,11 Δ11,12 ΙΙβ-CI
CH2CI2/ huoneen- 70,4 11,2 18,4 5 pyridiini lämpötila pyridiini huon.lämp. 52,3 3,8 43,9 CH2CI2 -20°C T4Ä H6 iXö
EtOAc -20°C 80^2 17^9 1^9 t-BuOMe -45°C 95/7 4^3 : 80 % sm1 ^ 2 h jälkeen _____ __ — — - dioksaani huon.lämp. 55,1 7,4 37,5 i-Pr20 -30°C 9^0 6/D : 85 % sm1 0,5 h jälkeen 15__:_____1__ tolueeni -45°C 95,0 5,0 - 50 % sm1 2 h jälkeen CH3CN huon.lämp. 82,8 1,8 3,1 (a) THF huon.lämp. 8Ϊ4 Tfi ΪΪ/3 20 THF -20°C 92^3 4^9 2^8 THF -45°C 95^5 3^3 T2 "THF -78°C 9Ä5 1^8 5^7 • 1 » ' · · • * · ________ THF -85°C 98,4 ϊβ Ö/3
* · ' " V
··1'> • · • · • * 1 • 25 1 sm = reagoimatonta lähtöainesta »M · ;***· (a) epäpuhtauksia havaittiin • 1 1 · · • 1 ♦ • · · * · · * · • · * 1 1 * • 1 • 1 • »· • · · * · • · · * 1 · « 1 « ···.'· • · · 17 117600
Esimerkki 3 0
X
[· /—o^^ocHjCa, "v'vPc“ Γ#^ΧγΧΧ" o^-<Ach2ch3 10 ,,u°h 15 Valmistuksen IA ΙΙ-β-hydroksisteroidi ja 5 ml THF:a yhdistetään. Jäähdytetään -78°C:een, lisätään 0,1 g PCI5:a ja sekoitetaan -78°C:ssa tunnin ajan. Lisätään 0,1 g PCI5:a ja sekoitusta jatketaan -78°C:ssa vielä tunti. Seos lämmitetään -60°C:een ja ^ sekoitetaan vielä tunti. Seos lämmitetään asteittain -50°C:een samalla kun sekoitetaan 3 tuntia, sitten tuote eristetään kuten on kuvattu esimerkissä 2, jolloin saadaan otsik-20 koyhdistettä Δ9,11-ja A11,12-steroidien 93,5:6,5-seoksena, vastaavasti.
t··* * • · ;V; Esimerkki 4 ··’ o
·:··: I
;···. o /-O ΟΙΉ,αΐ, ·.. ’SS/ : 25 H0V.
• t· J \ . : s· • ϊ m /"lllll • * · I / . \ PCI.
:: ; X o • · * n ' N/ N,/ \ v ^ Λ 30 ° 0CBlCTs
* * V
ϊ'*
φ·** I
* *** f Xs.
• · · // XIx N/ ^ •«* « · *·· 18 117600
Liuosta, jossa on valmistuksen IB ll-a-hydroksi-16-a-metyyli-steroidia 20 ml:ssa THF:a käsitellään 2 g:lla PCI5:a olennaisesti esimerkissä 2 kuvatun menetelmän mukaisesti, jolloin saadaan otsikkoyhdistettä (94 %:n kokonaismoolisaanto valmistuksessa IB käytetystä lähtöaineesta trihydroksisteroidista). Δ9,11- ja A11,12-steroidin suhde on 5 99:1.
Esimerkki 5 o
X
Q y—o och2ch3 10 I Ι,,αΟϋ
\DMSO
15 ° " ^ X
o —0 °ch2ch3
Loh 20 * *· · t · 0,095 g ll-3-kloori-17-a-hydroksi-16-p-metyyli-21-etoksikarbonyylioksi-pregna-l,4- • · dieeni-3,20-dionia ja seos, jossa on 2 ml DMSO:a yhdistetään. Seosta kuumennetaan .1·1. 90°C:ssa 160 tuntia trieenituotteen muodostamiseksi. Reaktiota seurataan HPLCIIa • · • · · : 25 (μ-Bondapak® C-18-pylväs, 1:1 CH3CN/H20, 1,7 ml/min). Lähtöyhdiste (retentioaika • 1 · 1 15,5 -15,6 minuuttia) muunnetaan asteittain trieenituotteeksi (retentioaika 10,47 * · · minuuttia) reaktion aikana. Trieeniä muodostuu >97 %:n saannolla kuten on määritel- ; ty HPLC:Ila (kuten edellä on kuvattu). Olennaisesti yhtään A1W2-steroidia ei muodos- • 1 · tunut.
y 30 * · * 1 1
Noudattamalla olennaisesti samaa menetelmää saatiin alla taulukoidut tulokset käyt- • 1 *“ tämällä esitettyjä liuottimia: • · · « « · • 1 · · '' • ♦ ♦ - 1 • ·· * % ‘ 19 1 1 7600
Reaktio-
Liuotin Reaktioaika Huomautukset lämpötila DMSO 110°C 40 min täyd. reaktio ^ EtOAc/pyridiini refluksointi 24 h ei reaktiota CHCb/DBU refluksointi 24 h ei reaktiota THF/H2O refluksointi 3 h ei reaktiota CH3CIM refluksointi 3 h ei reaktiota CH3CN/H2O refluksointi 8 h täyd. reaktio 10---- H0Ac/H20 110°C 40 min täyd. reaktio dioksaani/H20 100°C 3,5 h täyd. reaktio —-----5.
DMF 100°C 5 h täyd. reaktio * diglyymi 100°C 2 h ei reaktiota ^ diglyymi 150°C 2 h 3 % muunnos diglyymi/H20 100°C <1 h täyd. reaktio
Esimerkki 6 o
A
20 °\A-° OCHjCHj *·»♦♦ m * * H°////i( M··· ***** 1 1 I \POCl3
I··· 25 ^ A
;1·. -0 OCK2CH3
30 Js. J
• · Ck n/ * # t • · • ♦ "* 2 g ll-a-hydroksisteroidia (eristetty valmistuksen 1 tuote-liuoksesta), 20 ml CH2CI2:a • · · '·*** ja 5 ml pyridiiniä yhdistetään ja jäähdytetään -5°C:een. Lisätään hitaasti (tipottain) *5 0,84 ml (2 ekvivalenttia) POCI3:a ja sekoitetaan huoneenlämpötilassa 24 tuntia. Lisä- 20 1 1 7600 tään 10 ml pyridiiniä ja seosta sekoitetaan 60°C:ssa 20 tuntia ja analysoidaan HPLCIIa. Δ9,11 ja Δ11,12 suhde on 98:2 ja liuossaanto on 13 %.
Esimerkki 7 o
5 II
0v^-° «»Λ 10 jXXj
0 \ X
—0 0CH,CH, /JL» 2 g 11-a-hydroksisteroidia (eristetty valmistuksen 1 tuote-liuoksesta), 20 ml THF:a yhdistetään ja jäähdytetään -73°C:een. Lisätään 0,5 ml (1,4 ekvivalenttia) S02CI2:a, 20 sekoitetaan 20 minuuttia, sitten lisätään 1,2 g imidatsolia (4 ekvivalenttia). Seosta **··: sekoitetaan tunnin ajan, sitten analysoidaan HPLCIIa. Δ9,11 ja Δ11,12 suhde on 92,8:7,2.
• · • · · • · · • * *:·*: Esimerkki 8 • · * • · n CH,OH m> fri
25 X
HV.^LXia0H HV^IXr'0H
........ .......
:·*· A / 30 • ·· ,*··, 1 g löa-metyyli-lla/^a^l-trihydroksipregna-l^-dieeni-S^O-dionia, 0,73 g PPh3:a, • ♦ • · * •t 5 ml CCI4:a ja 5 ml CH3CN:a yhdistetään ja seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa • · ♦ tunnin ajan. Lisätään 0,25 g PPh3:a, sekoitetaan vielä 20 minuuttia. Analysoidaan • ♦ · • Φ* ·♦ • « 21 117600 HPLCIIa reaktion laajuuden määrittämiseksi. Tuote 21-kloridi on 98 % puhdas HPLC:n mukaan.
Esimerkki 9 5 o. cR2oh ch2ci Ύ 2 2,03 g 16a-metyyli-lla,17a,21-trihydroksipregna-l,4-dieeni-3,20-dionia, 4,01 g PPh3ia, 6 ml CCI4:a ja 12 ml CH3CN:a yhdistetään ja seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 3 tuntia. Seosta kuumennetaan refluksoiden yön yli, sitten analysoidaan 15 HPLCIIa reaktion laajuuden määrittämiseksi. HPLC osoitti trieenituotteen liuossaan- nokseksi 74 %.
Esimerkki 10 20 0^/CR2°K o ^ "··: ^|JL,oh
Xy....... f f >.......
25
I « » V
* 1 1 1 ··1 • · • · ··· ; 2 g 16a-metyyli-lla,17a,21-trihydroksipregna-l,4-dieeni-3,20-dionia, 1,05 g imidat- . solia, 15 ml CH2CI2:a yhdistetään ja seos jäähdytetään-20°C:een. Lisätään 0,45 ml • 1 · 1 .2·. ' S02CI2:a ja seosta sekoitetaan samalla seuraten HPLCIIa. Lisätään vettä seoksen »»» 30 sammuttamiseksi, uutetaan CH2CI2:lla. Orgaaninen uute pestään NaHC03:lla (vesipi- • 1· toista), sitten vedellä ja kuivataan Na2S04:lla, Väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan • 1 "1 trieenituotetta (50 %:n molaarinen saanto).
• · · ’ * ♦ t • · · t • · · • ·· 2 • · 22 117600 I' .it
Esimerkki 11 o Υ-Λ"' . :
JL
5 J! 0~^y/ ° CT3 • rfr^......
10 °
Valmistuksen 4 tuoteliuos jäähdytetään -78°C:een, lisätään 2 g PCI5:a, ja seosta sekoitetaan -78°C:ssa, jolloin saadaan trieenituotetta. Tuote analysoidaan HPLQIIa.
Δ9,11 ja Δ11,12 suhde on 98,6:1,4.
15 Esimerkki 12 °wa,‘cl • ·
Valmistetaan liuos, jossa on 2 g valmistuksen 5 tuotetta 20 mkssa THF:a. Liuos jääh- • · ····· dytetään -78°C:een, lisätään 2 g PCI5:a ja sekoitetaan -78°C:ssa 30 minuutin ajan.
·"1· Lisätään 20 ml vettä, uutetaan CH2CI2:lla (2 x 30 ml) ja yhdistetyt uutteet pestään • · · • ·1 25 vedellä. Kuivataan Na2S04:lla ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan trieenituotetta.
• · 1 · • · · * · • · ··
Esimerkki 13 φ m CH.OH _ :···! ^iJL-
j1·.. ^ I >....... m | I \"MIII
• ·1· o^^SsSs^^Sss'^^ ^ \ / • · · w N/ N---^ · i · · • · · • · 23 : 117600 ' . · -?ί 2,03 g 16a-metyyli-lla,17a,21-trihydroksipregna-l,4-dieeni-3,20-dionia, 16 ml CH2CI2:a, 50 mg DMAP:a, 2 ml Et3N:a ja 1,23 g TsCI:a yhdistetään. Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa noin tunnin ajan, sitten lisätään 20 ml vettä ja pH säädetään arvoon 1 lisäämällä HCI:a (vesipitoista). Uutetaan CH2CI2:lla (2 x 20 ml), uutteet yhdis-5 tetään ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan jäännös. Jäännökseen lisätään 30 ml THF:a ja väkevöidään tyhjössä. Lisätään 20 ml THF:a ja 2,1 g Li2C03:a, jäähdytetään -78°C:een ja lisätään 2 g PCI5:a. Seosta sekoitetaan -78°C:ssa 30 minuutin ajan, lisätään 1 g Li2C03:a ja lämmitetään huoneenlämpötilaan. Lisätään 0,5 g Li2C03:a ja seosta sekoitetaan yön yli huoneenlämpötilassa. Suodatetaan ja lisätään CH2CI2:a ja THF:a 10 suodostilavuuden saattamiseksi 250 ml:aan, jolloin saadaan trieenituotetta. Liuossaan- f, to on 84,7 % HPLCIIa määriteltynä.
Reaktio voidaan suorittaa myös käyttämällä noin 3 g Li2C03:a, jota voidaan lisätä annoksina kuten on kuvattu tai se voidaan lisätä kaikki kerralla ennen PCIs:n lisäystä.
i 15
Esimerkki 14
° CI^OT
20 ‘f-°-Bl
. -C1» ► OH
***'· »1··« 25 0 * » · »*· · • · « • · ·· J, i v - s-1 \ _____ L,i\Oh ***** Γ * 30 • ·· ΊΓ V °J^LJ ) • * « ^ • · I ··· • « • ·· • · \ f 4*~ 24 1 1 7600 ; 2 g 163-metyyli-lla,17a,21-trihydroksipregna-l,4-dieeni-3,20-dionia ja 20 ml THF:a yhdistetään ja jäähdytetään -78°C:een. Lisätään 2 g PCI:a ja sekoitetaan 20 minuuttia -78°C:ssa. Seos kaadetaan veteen, kiinteät aineet suodatetaan ja pestään vedellä, jolloin saadaan fosfaattidimeerituotetta.
5 FAB MS: 775 (M++l); FAB MS (NaCI): 797 (M+Na+).
* • · • · • · · » 1 « * · • · • · · • · • · ··· t » • · · • · · ···1.' • · · • · • ♦ ··· • · · • · · * · · ) f • · ···: * · • · • ·· • . ·1· • · • · ·1·’· • · · • · · • « · ♦ t • · « * ·
Claims (2)
117600
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US25230294 | 1994-06-01 | ||
| US08/252,302 US5502222A (en) | 1994-06-01 | 1994-06-01 | Process for preparing delta 9,11 and 21-chloro corticosteroids |
| US9506600 | 1995-05-30 | ||
| PCT/US1995/006600 WO1995032989A1 (en) | 1994-06-01 | 1995-05-30 | Process for preparing δ9,11 and 21-chloro corticosteroids |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI20050181A FI20050181A (fi) | 2005-02-16 |
| FI117600B true FI117600B (fi) | 2006-12-15 |
Family
ID=22955451
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI964739A FI118801B (fi) | 1994-06-01 | 1996-11-28 | Menetelmä valmistaa delta9,11-steroideja |
| FI20050181A FI117600B (fi) | 1994-06-01 | 2005-02-16 | Menetelmä valmistaa 21-kloorikortikosteroideja |
| FI20050180A FI117599B (fi) | 1994-06-01 | 2005-02-16 | Menetelmä valmistaa delta 9,11 -kloorikortikosteroideja |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI964739A FI118801B (fi) | 1994-06-01 | 1996-11-28 | Menetelmä valmistaa delta9,11-steroideja |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI20050180A FI117599B (fi) | 1994-06-01 | 2005-02-16 | Menetelmä valmistaa delta 9,11 -kloorikortikosteroideja |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5502222A (fi) |
| EP (3) | EP0763054B1 (fi) |
| JP (1) | JP2831472B2 (fi) |
| KR (4) | KR100226568B1 (fi) |
| AT (3) | ATE397008T1 (fi) |
| AU (1) | AU696425B2 (fi) |
| CA (1) | CA2191324C (fi) |
| DE (3) | DE69535756D1 (fi) |
| DK (1) | DK0063054T3 (fi) |
| ES (3) | ES2140678T3 (fi) |
| FI (3) | FI118801B (fi) |
| GR (1) | GR3032714T3 (fi) |
| HU (3) | HU227379B1 (fi) |
| IL (5) | IL113918A (fi) |
| MX (1) | MX9605893A (fi) |
| NZ (1) | NZ287348A (fi) |
| PT (1) | PT763054E (fi) |
| WO (1) | WO1995032989A1 (fi) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5502222A (en) * | 1994-06-01 | 1996-03-26 | Schering Corporation | Process for preparing delta 9,11 and 21-chloro corticosteroids |
| DE69637140T2 (de) | 1995-12-11 | 2008-04-10 | G.D. Searle Llc, Chicago | Verfahren zur herstellung einer epoxy-verbindung |
| US6887991B1 (en) | 1996-12-11 | 2005-05-03 | G. D. Searle & Company | Processes for preparation of 9, 11-epoxy steroids and intermediates useful therein |
| NZ336004A (en) | 1996-12-11 | 2001-04-27 | G | Process for preparation of 3-keto-7-alpha-alkoxycarbonyl substituted delta-4,5-steroid by reacting 4,5-dihydro-5,7-lactone steroid substrate in the presence of a base |
| RS90504A (en) * | 2002-03-22 | 2006-10-27 | Pharmacia Corporation | C-17 spirolactonization and 6,7 oxidation of steroids |
| US7235655B2 (en) * | 2002-03-22 | 2007-06-26 | Pharmacia & Upjohn Company | Processes to prepare eplerenone |
| US20040023935A1 (en) * | 2002-08-02 | 2004-02-05 | Dey, L.P. | Inhalation compositions, methods of use thereof, and process for preparation of same |
| US20040109826A1 (en) * | 2002-12-06 | 2004-06-10 | Dey, L.P. | Stabilized albuterol compositions and method of preparation thereof |
| US7700603B2 (en) | 2003-12-15 | 2010-04-20 | Schering Corporation | Heterocyclic aspartyl protease inhibitors |
| US7592348B2 (en) | 2003-12-15 | 2009-09-22 | Schering Corporation | Heterocyclic aspartyl protease inhibitors |
| US7763609B2 (en) | 2003-12-15 | 2010-07-27 | Schering Corporation | Heterocyclic aspartyl protease inhibitors |
| US8093254B2 (en) | 2006-12-12 | 2012-01-10 | Schering Corporation | Aspartyl protease inhibitors |
| KR101749032B1 (ko) | 2008-05-28 | 2017-06-20 | 레베라겐 바이오파마 인코포레이티드 | 질환의 치료를 위한 ＮＦ-κＢ 의 비호르몬성 스테로이드 조절제 |
| WO2011127048A2 (en) | 2010-04-05 | 2011-10-13 | Validus Biopharma | NON-HORMONAL STEROID MODULATORS OF NF-ĸB FOR TREATMENT OF DISEASE |
| CN102225959B (zh) * | 2011-04-29 | 2012-11-07 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 一种16β-甲基-17α-羟基孕甾-3,20-二酮化合物及其合成方法 |
| WO2017004205A1 (en) | 2015-06-29 | 2017-01-05 | Reveragen Biopharma, Inc. | NON-HORMONAL STEROID MODULATORS OF NF-κB FOR TREATMENT OF DISEASE |
| CN107840865A (zh) * | 2016-09-20 | 2018-03-27 | 天津金耀集团有限公司 | 一种甲泼尼龙的制备方法 |
| US11382922B2 (en) | 2019-03-07 | 2022-07-12 | Reveragen Biopharma, Inc. | Aqueous oral pharmaceutical suspension compositions |
| US10953257B2 (en) | 2019-04-19 | 2021-03-23 | Kidde Technologies, Inc. | Fire suppression composition |
| US11326998B2 (en) | 2019-04-19 | 2022-05-10 | Kidde Technologies, Inc. | System and method for monitoring a fire suppression blend |
| EP4134373A1 (en) | 2021-08-12 | 2023-02-15 | Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) AG | Synthesis of delta 9,11 steroids |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| USRE28369E (en) * | 1957-02-27 | 1975-03-18 | Atcc-zxs | |
| US3947409A (en) * | 1958-06-19 | 1976-03-30 | Merck & Co., Inc. | 16-Alkyl-1,4,9(11)-pregnatrienes and 9,11-epoxides thereof |
| DE1127895B (de) * | 1958-12-24 | 1962-04-19 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung von reinen 9 (11)-ungesaettigten Steroiden |
| US3284477A (en) * | 1963-07-10 | 1966-11-08 | Schering Corp | Diuretic 1, 4, 9(11)-pregnatrienes |
| US3639434A (en) * | 1967-02-02 | 1972-02-01 | Boots Pure Drug Co Ltd | 17-acyloxysteroids and their manufacture |
| US3933799A (en) * | 1969-01-29 | 1976-01-20 | Glaxo Laboratories Limited | 11β-Halo-9,12-unsubstituted-C19 -steroids |
| GB1504133A (en) * | 1975-02-24 | 1978-03-15 | Palladino G | 2-bromo-6beta-fluoro-pregnane compounds |
| GB1504134A (en) * | 1975-02-25 | 1978-03-15 | Palladino G | 2-bromo-6beta-fluoro-pregnane compounds |
| BG33737A3 (en) * | 1978-01-25 | 1983-04-15 | Schering Aktiengesellschaft | Method for obtaining of substituated in 17- th position steroids from pregnan row |
| US4261984A (en) * | 1978-04-05 | 1981-04-14 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 17β-thiocarboxylic acid esters of 3-oxo-4-halo-16β-methylandrost-4-enes |
| DE3227312A1 (de) * | 1982-07-19 | 1984-01-19 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue 6,16-dimethylkortikoide, ihre herstellung und verwendung |
| DE3640709A1 (de) * | 1986-11-28 | 1988-06-09 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von 6(alpha),9(alpha)-difluor-11ss,17(alpha)-dihydroxy-16(alpha)-methyl-4-pregnen-3,20-dion und dessen derivate |
| US4920216A (en) * | 1987-05-28 | 1990-04-24 | The Trustees Of Columbia In The City Of New York | Selective chlorination of steroids and other substrates directed by covalently linked pyridine derivatives acting as templates |
| US5502222A (en) * | 1994-06-01 | 1996-03-26 | Schering Corporation | Process for preparing delta 9,11 and 21-chloro corticosteroids |
-
1994
- 1994-06-01 US US08/252,302 patent/US5502222A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-05-22 US US08/446,982 patent/US5616742A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-30 NZ NZ287348A patent/NZ287348A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-05-30 US US08/737,690 patent/US5750745A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-30 WO PCT/US1995/006600 patent/WO1995032989A1/en active IP Right Grant
- 1995-05-30 AT AT99108236T patent/ATE397008T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-05-30 HU HU1000527A patent/HU227379B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-05-30 EP EP95920650A patent/EP0763054B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-30 PT PT95920650T patent/PT763054E/pt unknown
- 1995-05-30 HU HU0302654A patent/HU227378B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-05-30 CA CA002191324A patent/CA2191324C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-30 AT AT95920650T patent/ATE188481T1/de active
- 1995-05-30 ES ES95920650T patent/ES2140678T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-30 EP EP99108237A patent/EP0969012B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-30 IL IL11391895A patent/IL113918A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-05-30 ES ES99108237T patent/ES2306488T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-30 ES ES99108236T patent/ES2306487T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-30 JP JP8501021A patent/JP2831472B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-30 MX MX9605893A patent/MX9605893A/es unknown
- 1995-05-30 DE DE69535756T patent/DE69535756D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-30 DE DE69535765T patent/DE69535765D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-30 DE DE69514352T patent/DE69514352T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-30 IL IL12659795A patent/IL126597A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-05-30 HU HU9603299A patent/HU227380B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-05-30 DK DK95920650T patent/DK0063054T3/da active
- 1995-05-30 EP EP99108236A patent/EP0969011B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-30 AT AT99108237T patent/ATE395353T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-05-30 IL IL12659895A patent/IL126598A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-05-30 AU AU26035/95A patent/AU696425B2/en not_active Expired
- 1995-05-30 KR KR1019960706764A patent/KR100226568B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-11-28 FI FI964739A patent/FI118801B/fi not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-10-15 IL IL12659798A patent/IL126597A0/xx unknown
- 1998-10-15 IL IL12659898A patent/IL126598A0/xx unknown
-
1999
- 1999-03-18 KR KR1019997002333A patent/KR100290225B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-03-18 KR KR1019997002335A patent/KR100290227B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-03-18 KR KR1019997002334A patent/KR100290226B1/ko not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-02-21 GR GR20000400413T patent/GR3032714T3/el unknown
-
2005
- 2005-02-16 FI FI20050181A patent/FI117600B/fi not_active IP Right Cessation
- 2005-02-16 FI FI20050180A patent/FI117599B/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI117600B (fi) | Menetelmä valmistaa 21-kloorikortikosteroideja | |
| US4041055A (en) | Process for the preparation of 17α-hydroxyprogesterones and corticoids from androstenes | |
| HU188769B (en) | Process for preparing aromatic heterocyclic esters of 3,20-dioxo-1,4-pregnadien-17alpha-ols | |
| DK154145B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af corticoid-17-alkylcarbonater | |
| Kertesz et al. | Thiol esters from steroid 17. beta.-carboxylic acids: carboxylate activation and internal participation by 17. alpha.-acylates | |
| US10112970B2 (en) | Process for the preparation of 17-desoxy-corticosteroids | |
| EP0061416A1 (en) | Process for the preparation of Delta 9(11)- and delta 16-21-chloro-20-keto steroids of the pregnane and D-homopregnane series and their use as intermediates for the synthesis of highly effective corticoids | |
| JP2004534795A5 (fi) | ||
| EP0520879B1 (fr) | Nouveaux stéroides 16-méthyl substitués dérivés de la pregna 1,4-diène 3,20-dione, leur préparation, leur application à la préparation de steroides 16-méthylène et nouveaux intermédiaires | |
| KR880001238B1 (ko) | 9α-플루오로-또는 클로로-코티코스테로이드 에스테르의 제조방법 | |
| JPS6228160B2 (fi) | ||
| DE2225324C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 6 a, 21-Difluor-20oxopregnansteroiden | |
| KR800000556B1 (ko) | 17 α-에스테르-21 할로 프레그난류의 제법 | |
| JPS6222998B2 (fi) | ||
| HU200610B (en) | New process for producing 21-halogen pregnane derivatives | |
| EP0054390A1 (en) | Dehalogenation of steroids |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Ref document number: 117600 Country of ref document: FI |
|
| MM | Patent lapsed |