FI118801B - Menetelmä valmistaa delta9,11-steroideja - Google Patents
Menetelmä valmistaa delta9,11-steroideja Download PDFInfo
- Publication number
- FI118801B FI118801B FI964739A FI964739A FI118801B FI 118801 B FI118801 B FI 118801B FI 964739 A FI964739 A FI 964739A FI 964739 A FI964739 A FI 964739A FI 118801 B FI118801 B FI 118801B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- tai
- steroids
- jossa
- yes
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
- C07J7/0085—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 by an halogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
- C07J5/0069—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
- C07J5/0076—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group by an alkyl group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
Description
1 1 8801
Menetelmä valmistaa Δ9'“-steroideja - Förfarande för framställning av A9,11-steroider.
Terapeuttisesti hyödyllisten kortikosteroidien kuten mometasonin, betametasonin ja beklometasonin synteesi vaatii steroidimolekyylin C-9- ja C-ll-asemien funktionalisoi-5 tumisen. Funktionaalisuus on yleisesti esitetty A9,11-steroidivälituotteiden kautta.
Menetelmät valmistaa 9,11-kaksoissidoksen omaavia steroideja ovat alalla tunnettuja. Esimerkiksi 11-hydroksisteroidi voidaan muuntaa vastaavaksi mesylaatiksi (käsittelemällä mesyylikloridilla), joka muunnetaan A9,11-steroidiksi eliminointireakbon kautta. 10 Kuitenkaan tekniikan tason menetelmät eivät ole regiospesifisiä lla-hydroksisteroi-dien tapauksessa ja ne tyypillisesti johtavat A911-steroidiseoksiin, jotka sisältävät 10 -15 % analogisia A1U2-steroideja. Näiden regioisomeeristen tuotteiden erotus on vaikeaa vaatien yleensä hankalia f/sikaalisia erotusmenetelmiä, minkä seurauksena kustannukset nousevat ja saannot laskevat. Tämän vuoksi on toivottavaa kehittää teho-15 kas regioselektiivinen menetelmä valmistaa A9,11-steroideja joko 11a- tai Ιΐβ-hydrok-sisteroideista käyttäen niitä välituotteina kortikosteroidien synteesissä.
21-klooriryhmän käyttäminen on myös kaupallisesti tärkeää, esimerkiksi valmistettaessa välituotteita ja terapeuttisesti tärkeitä yhdisteitä kuten mometasonia. 21-hyd-20 roksisteroidien muuntaminen analogiseksi 21-klooristeroidiksi 21-metaanisulfonyyli-:*·*· välituotteen kloridikorvauksella on tunnettu. Kuitenkaan tämä reaktio ei ole regiose- ·*·*; lektiivinen 11-hydroksisteroidien tapauksessa metaanisulfonyylikloridin reagoidessa • · ·*·.. sekä 11- että 21-hydroksiryhmien kanssa. Lisäksi Wuts, et ai., Svn. Comm.. 23 (15) ··. 2199-2211 (1993) kuvaa menetelmän valmistaa 21-klooristeroideja käyttäen Vilsmei- ···· : ;*; 25 er-reagenssia (valmistettu DMF:sta ja POCI3:sta tai fosgeenista). DE 1,127,895 kuvaa • ·· :*·*: 9(ll)-tyydyttymättömien steroidien valmistuksen vastaavista lla-sulfonaattieste- reistä saattamalla reagoimaan litiumhalogenidin kanssa vedettömässä emäksisessä ·*·,, liuottimessa.
• · * • * • · * * * 30 J. Org. Chem., Voi. 31(1), sivut 26-31 (1966) kuvaa 163-metyyli-lla,17,21-trihyd- • · roksi-l,4-pregnadieeni-3,20-dioni-21-asetaatti-ll-mesylaatin muuntamisen vastaa- • · • ( vaksi 1,4,9(1 l)-trieeniksi saattamalla reagoimaan natriumasetaatin kanssa etikkaha- possa.
• · · • · • · • · 118801 2 J.A.C.S. Voi. 80(16), sivu 4431 (1958) kuvaa lla,17a,21-trihydroksi-16a-metyyli-l,4-pregnadieeni-3,20-dioni-21-asetaatti-ll-tosylaatin muuntamisen vastaavaksi 1,4,9(1 l)-trieeniksi saattamalla reagoimaan natriumasetaatin kanssa etikkahapossa.
U.S.P. (uusintapainos) 28,369 kuvaa (esimerkissä 20) lip,17a,21-trihydroksi-16p-5 metyyli-4-pregneeni-3,20-dioni-21-asetaatin 9,11-dehydrauksen metaanisulfonyyliklo-ridilla pyridiinissä ja DMF:ssa vastaavaksi 4,9(ll)-pregnadieeniksi.
EPÄ 3,341 kuvaa (esimerkissä 50) 9a-fluori-113,21-dihydroksi-17a-metoksimetoksi- l,4-pregnadieeni-3,20-dioni-21-tosylaatin muuntamisen 21-kloori-9a-fluori-llp-hyd-10 roksi-17a-metoksimetoksi-l,4-pregnadieeni-3,20-dioniksi saattamalla reagoimaan litiumkloridin kanssa heksametyylifosforiamidissa.
U.S.P. 3,639,434 esittää (kaaviossa palstan 5 keskellä) lla,17a,21-trihydroksi-l,4-pregnadieeni-3,20-dioni-21-mesylaatin muuntamisen 21-kloori-lla,17a,21-trihyd-15 roksi-l,4-pregnadieeni-3,20-dioniksi litiumkioridilla DMF:ssa.
Ottaen huomioon sekä 21-klooriryhmien että 9,11-kaksoissidosten tärkeyden, on toivottavaa kehittää yksivaiheinen menetelmä kummankin funktionaalisen ryhmän tehokkaaksi lisäämiseksi yksittäiseen steroidimolekyyliin. Esillä oleva keksintö koskee 20 kuitenkin vain 9,11-kaksoissidosten lisäämistä, eikä 21-klooriryhmien lisäämistä.
··· a a a • · · •V· Esillä olevan keksinnön kohteena on regioselektiivinen menetelmä valmistaa kaavan 1 • a mukaisia A9,11-steroideja *:· o. ,τ-* : 25 f | *oh .···.
• · ··· 30 • a • · jossa toinen ryhmistä R2 tai R3 on CH3 ja toinen on H; ja X on H, halogeeni tai -OR, • * • # jossa R on H tai -C(0)R\ ja R1 on CF3, Ci-Q-alkyyli tai Ci-C6-alkoksi.
a a aa a • a a a a a · 3 118801
Esillä olevan keksinnön mukainen menetelmä on kemiallisesti tehokas, ja kun Δ9'11-ryhmää tarvitaan, se mahdollistaa tämän funktionaalisen ryhmän yksivaiheisen lisäämisen.
5 Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista se, että kaavan II mukaista 11-a-hydroksisteroidia tai kaavan IV mukaista ΙΙ-β-hydroksisteroidia "VjXvL-P0",
II
IV
o v ^ 20 jossa Q on -OSO2C6H4CH3, OSO2CH3, -0-C(0)0-B tai X, jossa B on ryhmä, jolla on kaava • *
f·;· <yH
..:1- ΗΟν^ΧΛ"''ΟΗ :.i.: I |^\^R2 tai ^jV^R2 ·· · • · • · · 30 ja jossa X, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, käsitellään PCI5:lla lämpötilassa • · ***\ -100... o °c.
Φ m , : Seuraava menetelmä ei ole osa keksintöä, mutta sillä voidaan valmistaa regioselektii- • · · : V visesti 21-klooristeroidi, jolla on kaava 118801 4 cv~cl V^cx
^ a tai HO^>H
5 'r3 V
jossa toinen ryhmistä R2 ja R3 on CH3 ja toinen on H, jossa menetelmässä triolia, jolta on kaava
10 o^/-°H o./^OH
tal HXr^L-^0H
jossa R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, käsitellään joko trifenyylifosfiinilla ja CCU:lla tai p-tolueenisulfonyylikloridilla ja LiCklla.
20 Seuraavaksi esitetään toinen menetelmä, joka ei myöskään muodosta osaa keksin-nöstä, mutta jolla vaihtoehtoisesti voidaan valmistaa kaavan I mukaisia Δ9'11- • · · steroideja, jossa X, R2 ja R3 tarkoittava samaa kuin edellä, jossa menetelmässä kuu* • · :·,* mennetaan kaavan III mukaista ΙΙ-β-klooristeroidia • · · 25 “V/vL-r™ ··* \ j * * * • · • · .·[ 30 jossa X, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, polaarisen liuottimen läsnä ollessa • · ***\ kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi. Polaarinen liuotin on mieluummin DMSO, DMF tai CH3CN:n ja veden, diglymiinin ja veden, tai dioksaanin ja veden seos.
• · • · · I ( « • · • m 118801 5 Tässä käytettynä termi "alkyyli" tarkoittaa suoraa tai haarautunutta tyydyttymätöntä hiilivetyketjua, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, ja "alkoksi" tarkoittaa vastaavasti 1 - 6 hiili-atomista alkoksiryhmää; 5 "halogeeni" on bromi, kloori tai jodi; "tertiäärinen amiiniemäs" on pyridiini tai trialkyyliamiini kuten trietyyliamiini, N-etyyli-piperidiini, DMAP tai HOnig'in emäs, tai niiden seos.
10 Esillä olevan keksinnön mukaisessa menetelmässä ja niissä tässä esitetyissä menetelmissä, jotka eivät ole keksinnön kohteena, käytetyt liuottimet ja reagenssit on määritelty lyhentein: etyyliasetaatti (EtOAc); etikkahappo (HOAc); tetrahydrofuraani (THF); dimetyylisulfoksidi (DMSO); trietyyliamiini (Et3N); di-isopropyylietyyliamiini (Hunig'in emäs); metanoli (MeOH); l,8-diatsabisyklo[5.4.0]undek-7-eeni (DBU); ΜΙ 5 fenyylifosfiini (PPh3); di-isopropyylieetteri (iPr20); dimetoksietaani (DME); t- butyylimetyylieetteri (t-BuOMe); Ν,Ν-dimetyyliaminopyridiini (DMAP); dimetyylifor-mamidi (DMF); p-tolueenisulfonyylikloridi (TsCI).
Esillä oleva keksintö käsittää menetelmäksi A nimetyn menetelmän kaavan Π tai IV 20 mukaisen 11-hydroksisteroidin dehydratoimiseksi regioselektiivisesti kaavan I mukai-#... sen A9,n-steroidin muodostamiseksi kuten on kuvattu reaktiokaaviossa A.
t · · · · • · · • ·
Reaktiokaavio A
• M • · · 25 Vaihe AI (a) · • · · • · · V ·* O >-OH -0C(0)0R4 .1
C1C (O) OR* JL J
IX(a) , „
Htt>) • * ·« · • · · • · • · 118801 6
Vaihe AI (b) n y—O R4
"V^ Y
h%, ^\|1λλ0η o TT, . r4c (o) l T T\^r2 11 ia -*
ii (O
10 Vaihe Al(c) °<;w'/ osoaR
H0/// I hxOH
. C1SO.R5 [ T
H(a) -1-». R3 15 II (d)
Vaihe A2 11(a) tai 11(b) tai II(c) tai 11(d) tai A r~Y /—x
Ov. O. /
20 ^ W
.·:·. " /vjY^x0H
·: J Js. J
. 25 O ,,,- O I
: : : ii(e) ··· Y H tai halogeeni • · · • · · • · t :.t Vaiheessa AI (a) ll-hydroksisteroidia 11(a), esimerkiksi kaavan II mukaista yhdistet-
• M
]...t ta, jossa X on -OR ja R on H, käsitellään alkyyliklorofbrmaatilla, jolla on kaava • · T 30 CIC02R4, jossa R4 on Ci-Ce-alkyyli, mieluummin etyylikloroformaatilla, ja tertiäärisellä • m *·♦·[ amiiniemäksellä, mieluummin N-etyylipiperidiinillä, Hiinig'in emäksellä tai Et3N:lla, *t * kaavan Hb mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, esimerkiksi kaavan Π mukainen *:·*: yhdiste, jossa Q on X tai -0-C(0)0-B, jossa B tarkoittaa samaa kuin edellä, X on -OR, Y\l R on -CfOjR1 ja R1 on CrQ-alkoksi.
7 118801
Vaihtoehtoisesti vaiheessa AI (b) kaavan 11(a) yhdistettä käsitellään (CF3C0)20:lla tai asylointiaineella, jolla on kaava R4C(0)L, jossa R4 tarkoittaa samaa kuin edellä ja L on sopiva poistuva ryhmä kuten halogeeni, ja tertiäärisellä amiiniemäksellä kuten pyridii-nillä, mahdollisesti DMAP:n läsnä ollessa, kaavan 11(c) mukaisen yhdisteen muodos-5 tamiseksi, esimerkiksi kaavan II mukainen yhdiste, jossa Q on X, X on -OR, R on -CfOJR1 ja R1 on CF3 tai Ci-Q-alkyyli.
Toisessa vaiheena AI (c) esitetyssä vaihtoehdossa kaavan 11(a) yhdistettä käsitellään sulfonyylikloridilla, jolla on kaava CIS02R5, jossa Rs on -C6H4CH3, tertiäärisen amiini-10 emäksen, mieluummin Et3N:n, DMAP:n tai Et3N:n ja DMAP:n seoksen läsnä ollessa lämpötilassa välillä -20 °C ja 60 °C, mieluummin 0 - 40 °C:ssa, ja mieluiten 10 - 30 °C:ssa, kaavan 11(d) yhdisteen muodostamiseksi, esimerkiksi kaavan II mukainen yhdiste, jossa Q on X, X on -0S02R5 ja R5 on -0;Η4ΟΙ3.
15 Vaiheessa A2 kaavan 11(e) mukaista yhdistettä, esimerkiksi kaavan II mukaista yhdistettä, jossa Q on X ja X on H tai halogeeni, tai kaavan 11(a), 11(b), 11(c) tai 11(d) mukaista yhdistettä käsitellään keksinnön mukaisesti PCI5:lla. Edellä mainittuja yhdisteitä voidaan myös käsitellä PCI3:lla, POCI3:lla tai joko S02CI2:lla ja imidatsolilla, tai PPh3:lla ja CCI4:lla, mutta nämä käsittelytavat eivät ole tämän keksinnön kohteena. Kun reak-20 tio suoritetaan keksinnön mukaisesti käyttäen PCIs:a, suoritetaan se mieluummin al- ..... haisessa lämpötilassa, esimerkiksi 0 ... -100 °C:ssa, mieluummin -40 ... -90 °C:ssa ja • « » ;·... mieluiten -60 ... -85 °C:ssa, sopivassa orgaanisessa liuottimessa kuten THFrssa, kaa- • · ··,* van I mukaisen A9,u-steroidin muodostamiseksi.
• ·· • · · ]"·, 25 Jos vaihe A2 suoritetaan käyttäen PPh3:a ja CCI4:a, reaktio suoritetaan 0-100 °C:ssa, • · · .···, mieluummin 20 - 80 °C:ssa, sopivassa liuottimessa kuten CH3CN:ssa. Jos vaiheessa • · · A2 käytetään S02CI2:a ja imidatsolia, reaktio suoritetaan sopivassa liuottimessa kuten ;·. THF:ssa, 0 ... -100 °C:ssa, mieluummin -10 ... -80 °C:ssa ja mieluiten -20 ... -78 • ·· .·*·. °C:ssa. Lopuksi jos käytetään POCI3:a, vaihe A2 suoritetaan pyridiinin läsnä ollessa, 30 sopivassa liuottimessa kuten CH2CI2:ssa, -40 ... 100 °C:ssa, mieluummin -20 ... 80 • » °C:ssa ja mieluiten -5 ... 60 °C:ssa. Kun vaiheessa A2 käytetään PCI3:a, reaktio suori- . tetaan mieluummin -80 ... 50 °C:ssa, mieluummin -40 ... 30 °C:ssa ja mieluiten -20 ...
*!'*! 25 °C:ssa.
·« · • · « • · t » g 118801
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa X on -OR, ja R on -C(0)R\ voidaan muuntaa kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa X on -OR, ja R on H, hydrolyysillä käyttäen tunnettuja menetelmiä. Lisäksi kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa X on -OR, ja R on H, voidaan muuntaa kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa X on halogeeni, tunnetuil-5 la menetelmillä.
Esillä olevaan keksintöön kuuluu myös edellä esitetty menetelmä A, jossa analogista ΙΙ-β-hydroksisteroidia, esimerkiksi kaavan IV mukaista yhdistettä käytetään 11-a-hydroksisteroidin (II) sijasta.
10
Kaavan 11(a) ja 11(e) mukaiset lähtöyhdisteet ja analogiset kaavan IV mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja ja niitä voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä.
Esillä olevan keksinnön menetelmän A mukaisesti valmistetut A9,u-steroidit ovat erit-15 täin puhtaita ja sisältävät edullisesti alle 2 % ei-haluttuja Aluz-regio-isomeereja.
Seuraavaksi esitetään menetelmä muuntaa regioselekbivisesti 11,17,21-trihydroksi-steroidi 21-kloori-ll,17-dihydroksisteroidiksi kuten on esitetty reaktiokaaviossa AA. Tämä menetelmä ei ole esillä olevan keksinnön kohteena.
20
Reaktiokaavio AA
lv! «yA-» %/"~cl K «v /\ϊΧ'0Η ·!· . Γ f VR>-* . T Tv-*’ ···: 25 ^11 JL/v ___! 1 JL /V, ί,ί.ί R r lii») II(£) • · « ·
• M
Reaktiokaaviossa AA kaavan 11(a) mukaista yhdistettä käsitellään PPh3:lla ja CCI4:lla * · [jj 30 sopivan liuottimen kuten CH3CN:n läsnä ollessa, -20 ... 40 °C:ssa, mieluummin 0 - 30 • · ’···] °C:ssa ja mieluiten 20 - 30 °C:ssa, kaavan 11(0 mukaisen yhdisteen muodostamiseksi selektiivisesti, ts. kaavan II mukainen yhdiste, jossa Q on X ja X on Cl.
•••e! • · ·« · • · · • · • · 118801 9
Vaihtoehtoisesti reaktiokaaviossa AA kaavan 11(a) mukaista yhdistettä käsitellään TsCIilla ja tertiäärisellä amiiniemäksellä kuten Et3N:lla tai Et3N:n ja DMAP:n yhdistelmällä, sopivassa liuottimessa kuten CH2Ch:ssa, -20 ... 40 °C:ssa, mieluummin 0 - 30 °C:ssa ja mieluiten huoneenlämpötilassa, 21-tosylaattiväliaineen muodostamiseksi, 5 jota sitten käsitellään LiChlla 20 ... 60 °C:ssa, mieluummin 30 - 50 °C:ssa ja mieluiten noin 40 °C:ssa 21-kloridin 11(f) muodostamiseksi.
Edellä esitetyssä menetelmässä AA voidaan myös käyttää analogista 11-β-hydroksisteroidia, esimerkiksi kaavan IV mukaista yhdistettä 11-a-hydroksisteroidin 10 n(a) sijasta.
Seuraavaksi esitetään menetelmäksi B nimetty menetelmä kaavan ΙΠ mukaisen 11-β-klooristeroidin regioselektiiviseksi muuntamiseksi kaavan I mukaisen A9,u-steroidin muodostamiseksi kuten on esitetty reaktiokaaviossa B. Menetelmä B ei kuulu keksin-15 non piiriin.
Reaktiokaavio B
(v /-X polaarinen X
liuotin /08 Δ_^ λΧ\ΟΗ 0 m i ··· 25 Reaktiokaaviossa B kaavan III mukainen yhdiste yhdistetään sopivaan polaariseen • · · liuottimeen, mieluummin DMSO:iin, DMF:iin tai CH3CN:n ja veden, diglymiinin ja ve- • · · den, tai dioksaanin ja veden seokseen. Reaktio suoritetaan yleisesti 20 - 150 °C:ssa.
..t Tyypillisesti yhdisteillä III, joissa X on -OR ja R on H, reaktio suoritetaan mieluummin ·# 20-80 °C:ssa, ja mieluiten 30 - 50 °C:ssa, kun taas yhdisteillä III, joissa X on H, • · [·] 30 halogeeni tai -OR, jossa R on -CfOJR1, reaktio suoritetaan mieluummin 50 -150 • · *···] °C:ssa, mieluummin 80 - 120 °C:ssa ja mieluiten 90-110 °C:ssa, kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi.
• · ·* · • i · • · • ιη 1 1 8801 ίο
Kaavan III mukaiset kloorisubstituoidut steroidit voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä. Esimerkiksi käsittelemällä kaavan II mukaista steroidia kloorausaineella kuten PCI3:lla, PCIs/pyridiinillä tai CCI4/PPh3:lla, saadaan ΙΙ-β-klooristeiOidia III yhtenä tuotteena. Kaavan II mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja ja niitä voidaan valmistaa 5 tekniikan tasossa kuvatuilla menetelmillä.
Seuraavat valmistukset ja esimerkit havainnollistavat esillä olevan keksinnön menetelmää, mikäli muutoin ei ole ilmoitettu.
10 Alla esitetyissä esimerkeissä ilmoitettavat Δ9,11- - A11,12-steroidien suhteet ja Δ9'11-, Δ11'12- ja ΙΙ-β-klooristeroidien prosentit määriteltiin tuotteiden HPLC-analyysillä (μ-Bondapak® C-18-pylväs, 1:1 CH3CN/H20,1-2 ml/min., UV-ilmaisin 254 nm:ssa).
Molaariset saannot perustuvat lähtöyhdisteen ja tuotteen määrään korjattuna lähtö-15 yhdisteen ja tuotteen puhtauden mukaan, kuten on määritelty HPLCIIa käyttäen edellisiä olosuhteita.
Valmistus 1 o
X
20 T 25 • * · • · * V.'.t 20,0 g 160-metyyli-lla,17a,21-trihydroksipregna-l,4-dieeni-3,20-dionia, 80 ml • « · CH2CI2:a ja 30 ml Et3N:a yhdistetään. Seosta sekoitetaan, jäähdytetään -15 ... -10 ;·. °C:een ja lisätään hitaasti liuos, jossa on 6,5 ml CIC02CH2CH3:a 10 rnkssa CH2CI2:a yli • ·· [···, tunnin ajan samalla kun lämpötila pidetään -15 ... -10 °C:ssa. Seosta sekoitetaan -15 • · 30 ... -10 °C:ssa 30 minuutin ajan, sitten lämmitetään 20 - 25 °C:een ja sekoitetaan vielä • · 2-4 tuntia. Lisätään 40 ml THF:a ja 80 ml vettä, sitten sekoitetaan 20 - 25 °C:ssa samalla kun lisätään hitaasti 13 ml väkevöityä HCI:a pH:n säätämiseksi arvoon 2. Sekoitetaan vielä 15 minuuttia, sitten tarkastetaan uudelleen pH. (Jos pH on > 2 niin ·· · • V lisätään HCI:a pH:n säätämiseksi arvoon 2 ja sekoitetaan vielä 30 minuuttia). Seok- Π 118801 sen annetaan asettua, ja kerrokset erotetaan. Vesikerros uutetaan 50 ml:lla CH2CI2:a, uute yhdistetään alkuperäiseen orgaaniseen kerrokseen, ja yhdistettyä orgaanista liuosta kuumennetaan tilavuuden tislaamiseksi 40 mkaan. Väkevöity liuos jäähdytetään, lisätään 40 ml THF:a, sitten kuumennetaan jälleen tilavuuden tislaamiseksi 40 5 mkaan. Jäähdytetään, jolloin saadaan liuos, jossa otsikkoyhdistettä käytettäväksi esimerkissä 1.
Vaihtoehtoisesti otsikkoyhdiste voidaan erottaa tuoteliuoksesta esimerkiksi väkevöi-mällä tyhjössä ja tarvittaessa puhdistetaan.
10
Valmistus IA
o
X
O -O'^OCH.CH, 15
Otsikkoyhdiste valmistetaan käsittelemällä seosta, jossa on 0,050 g 16p-metyyli-20 113,17a,21-trihydroksipregna-l,4-dieeni-3,20-dionia, 2 ml CH2CI2:a ja 0,1 ml Et3N:a, 0,5 mklla liuosta, jossa on 0,3 ml CIC02CH2CH3:a 10 mkssa CH2CI2:a olennaisesti • · · valmistuksessa 1 kuvatun menetelmän mukaisesti.
• · • · • · • · • · ·
* Valmistus IB
"** ie o ·;:= 25 Λ ck^-° och2ch3
HO\/4A'''iOE
* *·· m I \miI||| ··· j/v I / m * * · · |l * 30
Otsikkoyhdiste valmistetaan käsittelemällä seosta, jossa on 2 g 16a-metyyli-lla,17a,21-trihydroksipregna-l,4-dieeni-3,20-dionia, 15 ml CH2CI2:a ja 3 ml Et3N:a, * · · * · i • % • · 118801 12 liuoksella, jossa on 0,65 ml CIC02CH2CH3:a 2 ml:ssa CH2CI2:a olennaisesti valmistuksessa 1 kuvatun menetelmän mukaisesti.
Valmistus 2 (ei osa esillä olevaa keksintöä)
5 I
O /-O^ OCHjCHj
clVX\Li;’,''0H
2 g valmistuksessa 1 eristettyä tuotetta yhdistetään 30 ml:aan CH2CI2:a ja 6 rnkaan pyridiiniä. Lisätään ylimäärä PCIs:a ja seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 30 minuuttia. Reaktioseos sammutetaan lisäämällä vettä, sitten laimennetaan 100 mklla 15 CH2CI2:a. Saatu liuos pestään 50 mklla 6N HCka (vesipitoista), orgaaniset kerrokset ja vesikerrokset erotetaan, ja vesikerros uutetaan CH2CI2:lla (2x50 ml). Orgaaniset liuokset yhdistetään, pestään peräkkäin IN HCIilla (vesipitoista), vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella, sitten kuivataan Na2S04:lla. Orgaaninen liuos väkevöidään tyhjössä jäännökseksi, sitten jäännös puhdistetaan kromatografisesti (silikageeli, 30/70 20 sitten 50/50 EtOAc/heksaani), jolloin saadaan 0,15 g otsikkoyhdistettä.
*H NMR (CDCI3): 7,20 (d, J=10 Hz); 6,28 (d, J=10 Hz); 5,97 (s); 4,98 (d, J=18 Hz); 4,85 (d, J=18 Hz); 4,62 (lev. s); 4,21 (q, J=7 Hz); 2,6-2,0 (m); 1,5 (s); 1,31 (t, J=7 Hz); 1,15 (d, J=7 Hz); 1,1 (s). Massaspektri (FAB): (M++3) 467; (M++l) 465; (M++l- * HCI) 429.
··· 25 • · · • · ·
Vaihtoehtoisesti ΙΙ-β-klooristeroidi valmistetaan käsittelemällä liuosta, jossa on vai-mistuksen 1 tuotetta THF:ssa, 2 ekvivalentilla PCI3:a olennaisesti edellä kuvatuissa olosuhteissa 4,5 tunnin ajan. Sitten otsikkoyhdiste eristetään kuten edellä on kuvattu.
··· • * • * ·*· 30 • · ··· φ • · φ • φ · φ φ • # · · • φ 118801 13
Valmistus 3 (ei osa esillä olevaa keksintöä) o
X
—o ^och2ch3
C1\/V4A''0H
1 g valmistuksen 1 eristettyä tuotetta yhdistetään 10 ml:aan THF:a ja 5 ml:aan 10 CCI4:a. Lisätään 1 g PPh3:a ja seosta sekoitetaan 70°C:ssa tunnin ajan. Tuote eristetään olennaisesti valmistuksessa 2 kuvatun menetelmän mukaisesti, jolloin saadaan otsikkoyhdistettä.
Valmistus 4
15 X
o^cp3 n0*,,, vJLe
20 r jT jT
• · · • · · «... 2 g 16a-metyyll-llaf17a-21-trihydroksipregna-l,4-dieeni-3,20-dionia jäähdytetään - • · 20 °C:een. Lisätään 15 ml THF:a, sitten lisätään hitaasti (nopeudella 0,2 ml/min) liu- • · · * os, jossa on 0,8 ml (CF3C0)20:a 5 ml:ssa THF:a, ja seosta sekoitetaan -20 °C:ssa.
!"·. 25 Lisätään vielä 0,05 ml (CF3C0)20:a 1 ml:ssa THF:a ja sekoitetaan -20°C:ssa, jolloin « · « . ·: ·. saadaan liuos, jossa on tri-fluoriasetyyliesterituotetta.
• · · *
Valmistus 5 • ·* 30 I 1 !***# • · 9 9 118801 14 2 g 16ct-metyyli-lla,17a,21-trihydroksipregna-l,4-dieeni-3,20-dlonia, 34 mg (0,05 ekvivalenttia) DMAP:a, 14 ml CH2CI2:a, 3 ml Et3N:a ja 1,21 g TsCI:a yhdistetään.
Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa tunnin ajan, sitten lisätään 1 ml MeOH:a ja sekoitetaan 30 minuuttia. Lisätään 1 g Li Cl: a ja seos kuumennetaan 40°C:een 2,5 5 tunnin ajan. Suodatetaan ja pestään CH2CI2:lla (2 x 15 ml). CH2CI2-pesunesteet yhdistetään, pestään NaHC03:lla ja kuivataan Na2S04:lla. Väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan 21-kloridituotetta.
Esimerkki 1 o 10 O /—o och2ch3 I \ PCI.
15 N. o
X
0,-O'^OCH.CH, ·**"· • · · O v m :1 2·1: 40 ml tuoteliuosta valmistuksesta 1 laimennetaan 100 ml:Ha THF:a ja jäähdytetään • · Γ·.. -85 ... -83 °C:een. Lisätään hitaasti 20 g PCI5:a (yli 30 minuutin ajan) samalla kun V reaktiolämpötila pidetään -85 ... -83 °C:ssa. 30 - 90 minuutin kuluttua seos kaade- : :1: 25 taan hitaasti 800 ml:aan sekoitettua vettä (10 - 15°C:ssa). Seosta sekoitetaan 10 -15 °C:ssa 30 minuutin ajan, sitten lisätään hitaasti 32 ml 50 % NaOH:a (vesipitoista) pH:n säätämiseksi arvoon 7,5. Seoksen annetaan seistä 10 -15 °C:ssa 30 minuutin Γ·.. ajan, sitten suodatetaan ja kiinteät aineet pestään 3 x 200 ml:lla vettä. Kiinteät ai- neet kuivataan tyhjöuunissa 60°C:ssa yön yli, jolloin saadaan trieenituotetta (92 % .···. 30 kokonaissaanto valmistuksen 1 lähtöaineesta trihydroksipregnadieenidionista).
• · * · · · • • φ 2 ψ • · · • » • · 118801 15
Esimerkki 2 o
S
o, /—cr ^och2ch3 I J \ PClj
0 ^ X
-O^^OCH3CH3 /J L.OÖH 15 10 g 11-a-hydroksisteroidia (eristetty valmistuksen 1 tuoteliuoksesta) ja 65 ml THF:a yhdistetään. Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa steroidin liuottamiseksi sitten jäähdytetään -78 °C:een. Lisätään 8 g PCI5:a pieninä annoksina 30 minuutin jakson ajan samalla kun lämpötila pidetään alle -73 °C:ssa. Seosta sekoitetaan -78 °C:ssa 30 20 minuutin ajan, sitten lisätään seos, jossa on 400 ml vettä ja sekoitetaan 30 minuutin .··.·. ajan huoneenlämpötilassa. Kiinteät aineet suodatetaan ja pestään 300 ml:lla vettä.
• ♦ · t
Kiinteää ainetta kuivataan tyhjössä 60°C:ssa yön yli, jolloin saadaan 9,33 g otsikko- • · yhdistettä (94,5 % molaarinen saanto). Δ9,11- ja Au,12-steroidin suhde on 98:2.
• ·· ··· 25 Seuraavat tulokset saatiin käyttämällä esitettyä liuotinta ja lämpötilaa ja muuten olennaisesti edellä kuvattua menetelmää: I · · • • 4 4 • 4« • ·♦· 4 4 « 4 444 30 4 4 4 4 444 4 4 4 4 4 4 4 44 f 4 4 4 4 4 4 118801 16
Reaktio- Γ% Γ% Γ%
Liuotin lämpötila Δ9,11 Δ11,12 ΙΙβ-CI Huomautus CH2CI2/ huoneen- 70,4 11,2 18,4 pyridiini lämpötila pyridiini huon.lämp. 52,3 3,8 43,9 CH2CI2 -20°c 74)4 ϊ^ΓΊΧο
EtOAc -2Ö°C 802 IÄ9 ^9 10 t-BuOMe -45°C 95J 4^3 - 80 % sm1 2 h jälkeen DME -45°C 81/4 18^ : dioksaani huon.lämp. 55,1 7,4 37,5 15 i-Pr20 -30°C 94^5 6^0 1 85 % sm1 0,5 h jälkeen tolueeni -45°C 95,0 5,0 - 50 % sm1 2 h jälkeen ^ CH3CN huon.lämp. 82,8 1,8 3,1 (a) V : THF huon.lämp. 81,1 7,6 11,3 ·1 · **: THF -20°C 92^3 4^9 2$ ·1 ' ' ' • ·
** THF -45°C 95^5 ^3 U
»M
25 THF -78°C 9^5 1^8 ÖJ
• 1 · ett ··1 :T: THF -85°C 9p p Ö3 ·· • t • »1 t = reagoimatonta lähtöainesta • t1 30 (a) epäpuhtauksia havaittiin • · • · ··· *··· φ 1 · • 9 · • · · • 1 • · 17 1 1 8801
Esimerkki 3 0
X
O y-O^^OCHjCHj ^ / \pci^ °\/-°'^V‘OCH3CH3 ΐθ ^ΟΗ 15 Valmistuksen IA ΙΙ-β-hydroksisteroidi ja 5 ml THF:a yhdistetään. Jäähdytetään -78 °C:een, lisätään 0,1 g PCI5:a ja sekoitetaan -78 °C:ssa tunnin ajan. Lisätään 0,1 g PCIs:a ja sekoitusta jatketaan -78 °C:ssa vielä tunti. Seos lämmitetään -60 °C:een ja sekoitetaan vielä tunti. Seos lämmitetään asteittain -50 °C:een samalla kun sekoitetaan 3 tuntia, sitten tuote eristetään kuten on kuvattu esimerkissä 2, jolloin saadaan 20 otsikkoyhdistettä Δ9,11- ja Ä11,12-steroidien 93,5:6,5-seoksena, vastaavasti.
··* • · · • * ·
Esimerkki 4 o !·.·' Λ ·* 1 0 /-O OCB-CH,
!"·. 25 HO/ I ^OH
• « · \ΙχΛ »·* r \ \rrltll • · · I I JL f
I \PC1S
;···= \ Λ 30 o^/ ° OCH3CT3 ***** | 1 *
• * · I
118801 18
Liuosta, jossa on valmistuksen IB ll-a-hydroksi-16-a-metyylisteroidia 20 ml:ssa THF:a käsitellään 2 g:lla PCI5:a olennaisesti esimerkissä 2 kuvatun menetelmän mukaisesti, jolloin saadaan otsikkoyhdistettä (94 %:n kokonaismoolisaanto valmistuksessa IB käytetystä lähtöaineesta trihydroksisteroidista). Δ9,11- ja A11,12-steroidin suh-5 de on 99:1.
Esimerkki 5 (ei osa esillä olevaa keksintöä) o
S
O -°' OCHjCH, C1N^
1 J \DMSO
15 0 " ^ Λ —o yvl [,ΛίΟΗ 20 *·· e · • · · :v. 0,095 g ll-β-kloori-17-α-hydroksi-16-β-metyyli-21-etoksikarbonyylioksi-pregna-l,4- • 9 e · :·. dieeni-3,20-dionia ja seos, jossa on 2 ml DMSO:a yhdistetään. Seosta kuumennetaan e ** 90 eC:s$a 160 tuntia trieenituotteen muodostamiseksi. Reaktiota seurataan HPLCIIa . .·. 25 (μ-Bondapak® C-18-pylväs, 1:1 CH3CN/H20,1,7 ml/min). Lähtöyhdiste (retentioaika ··· 15,5 -15,6 minuuttia) muunnetaan asteittain trieenituotteeksi (retentioaika 10,47 minuuttia) reaktion aikana. Trieeniä muodostuu >97 %:n saannolla kuten on määri- telty HPLC:lla (kuten edellä on kuvattu). Olennaisesti yhtään A11,12-steroidia ei muo- .·1 2·. dostunut.
• · • e· 30 • ♦ • 1
Noudattamalla olennaisesti samaa menetelmää saatiin alla taulukoidut tulokset käyt- • · . tämällä esitettyjä liuottimia: • 1 2 · * · · • · • 9 118801 19
Reaktio-
Liuotin lämpötila Reaktioaika Huomautukset DMSO 110°C 40 min täyd. reaktio 5____1_
EtOAc/pyridiini refluksointi 24 h ei reaktiota CHCI3/DBU refluksointi 24 h ei reaktiota THF/H2O refluksointi 3 h ei reaktiota CH3CN refluksointi 3 h ei reaktiota 10---- CH3CN/H2O refluksointi 8 h täyd. reaktio H0Ac/H20 110°C 40 min täyd. reaktio dioksaani/H20 100°C 3,5 h täyd. reaktio DMF 100°C 5 h täyd. reaktio ^ diglyymi 100°C 2 h ei reaktiota diglyymi 150°C 2 h 3 % muunnos diglyymi/H20 100°C <1 h täyd. reaktio 20 Esimerkki 6 (ei osa esillä olevaa keksintöä) ··· • · · ·· . o :···: Λ —o ^och3ch3 *:* no'"o I..«*oh • 25 TT \ -
• * * m I I
• *^· I f *·* * J I J \p0ci3
r·.. ° \ X
*... O./-0 OCHjCHj 30 0H^ ·· f ^ • · * • * • · 118801 20 2 g 11-a-hydroksisteroidia (eristetty valmistuksen 1 tuoteliuoksesta), 20 ml CH2CI2:a ja 5 ml pyridiiniä yhdistetään ja jäähdytetään -5°C:een. Lisätään hitaasti (tipottain) 0,84 ml (2 ekvivalenttia) POCI3:a ja sekoitetaan huoneenlämpötilassa 24 tuntia. Lisätään 10 ml pyridiiniä ja seosta sekoitetaan 60°C:ssa 20 tuntia ja analysoidaan 5 HPLCIIa. Δ9,11 ja Δ11'12 suhde on 98:2 ja liuossaanto on 13 %.
Esimerkki 7 (ei osa esillä olevaa keksintöä) o
X
0^“° OCHjCH,
15 ° ^ X
20 ·♦· • · · • · · t :v. 2 g ll-a-hydroksisteroidia (eristetty valmistuksen 1 tuote-liuoksesta), 20 ml THF:a • · yhdistetään ja jäähdytetään -73 °C:een. Lisätään 0,5 ml (1,4 ekvivalenttia) S02CI2:a, .j. sekoitetaan 20 minuuttia, sitten lisätään 1,2 g imidatsolia (4 ekvivalenttia). Seosta ««·· : j*; 25 sekoitetaan tunnin ajan, sitten analysoidaan HPLCIIa. Δ9'11 ja Δ11'12 suhde on '··· 92,8:7,2.
• · · 9 9 * :\t> Esimerkki 8 (ei osa esillä olevaa keksintöä)
O
* 30 t
c** H°vfyA'°H
«*·*· > ! .* ° n/ 118801 21 1 g 16a-metyyli-lla,17a,21-trihydroksipregna-l,4-dieeni-3,20-dionia, 0,73 g PPh3:a, 5 ml CCI4:a ja 5 ml CH3CN:a yhdistetään ja seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa tunnin ajan. Lisätään 0,25 g PPh3:a, sekoitetaan vielä 20 minuuttia. Analysoidaan HPLC:lla reaktion laajuuden määrittämiseksi. Tuote 21-kloridi on 98 % puhdas 5 HPLC:n mukaan.
Esimerkki 9 (ei osa esillä olevaa keksintöä) o CH.OH CH Cl °^y2
ίο /xLl','0B
I | y.....111 m | I \.....Ill 15 2,03 g 16a-metyyli-lla,17<x,21-trihydroksipregna-l,4-dieeni-3,20-dionia, 4,01 g PPh3:a, 6 ml CCI4:a ja 12 ml CH3CN:a yhdistetään ja seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 3 tuntia. Seosta kuumennetaan refluksoiden yön yli, sitten analysoidaan HPLC:lla reaktion laajuuden määrittämiseksi. HPLC osoitti trieenituotteen liuossaan-nokseksi 74 %.
20
Esimerkki 10 (ei osa esillä olevaa keksintöä) • · · • Γν# °^/^0Η <v .0¾01 ί·. ηΓ :»’· HV^xU-OH Lo· s - .......
: .XXJ Xu * · • ·φ .···. 2 g 16a-metyyli-lla,17a,21-trihydroksipregna-l,4-dieeni-3,20-dionia, 1,05 g imidat- 30 solia, 15 ml CH2CI2:a yhdistetään ja seos jäähdytetään -20°C:een. Lisätään 0,45 ml • · S02CI2:a ja seosta sekoitetaan samalla seuraten HPLC:lla. Lisätään vettä seoksen sammuttamiseksi, uutetaan CH2CI2:lla. Orgaaninen uute pestään NaHC03:lla (vesipi-toista), sitten vedellä ja kuivataan Na2S04:lla. Väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan ·· e : V trieenituotetta (50 %:n molaarinen saanto).
22 1 1 8801 Esimerkki 11 0 0X„ av.^fi-oH f 5 ij T V-" 0vy—o^cf3 0XXj .......
10 0
Valmistuksen 4 tuoteliuos jäähdytetään -78 °C:een, lisätään 2 g PCI5:a, ja seosta sekoitetaan -78 °C:ssa, jolloin saadaan trieenituotetta. Tuote analysoidaan HPLOIIa.
Δ9'11 ja Δ11,12 suhde on 98,6:1,4.
15 Esimerkki 12 »γ01»01 » I I y.....Ill I II I \···ΙΙΙΙ
20 fl\ —* f] T
t ·· · • · « • · • · ·*.„ Valmistetaan liuos, jossa on 2 g valmistuksen 5 tuotetta 20 ml:ssa THF:a. Liuos jääh- « * ··· dytetään -78 °C:een, lisätään 2 g PCIsia ja sekoitetaan -78 eC:ssa 30 minuutin ajan.
• *·φ • ·*. 25 Lisätään 20 ml vettä, uutetaan CH2CI2:lla (2 x 30 ml) ja yhdistetyt uutteet pestään • t · ·*·*. vedellä. Kuivataan Na2S04:lla ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan trieenituotetta.
•
Esimerkki 13 .··*: o CHjCl
30 -fX.OH
118801 23 2,03 g 16a-metyyli-lla,17a,21-trihydroksipregna-l,4-dieeni-3,20-dionia, 16 ml CH2CI2:a, 50 mg DMAP:a, 2 ml Et3N:a ja 1,23 g TsCI:a yhdistetään. Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa noin tunnin ajan, sitten lisätään 20 ml vettä ja pH säädetään arvoon 1 lisäämällä HCIia (vesipitoista). Uutetaan CH2CI2:lla (2 x 20 ml), uutteet 5 yhdistetään ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan jäännös. Jäännökseen lisätään 30 ml THF:a ja väkevöidään tyhjössä. Lisätään 20 ml THF:a ja 2,1 g Li2C03:a, jäähdytetään -78 °C:een ja lisätään 2 g PCI5:a. Seosta sekoitetaan -78 °C:ssa 30 minuutin ajan, lisätään 1 g U2C03:a ja lämmitetään huoneenlämpötilaan. Lisätään 0,5 g U2C03:a ja seosta sekoitetaan yön yli huoneenlämpötilassa. Suodatetaan ja lisätään 10 CH2CI2:a ja THF:a suodostilavuuden saattamiseksi 250 mkaan, jolloin saadaan trieeni-tuotetta. Liuossaanto on 84,7 % HPLCIIa määriteltynä.
Reaktio voidaan suorittaa myös käyttämällä noin 3 g U2C03:a, jota voidaan lisätä annoksina kuten on kuvattu tai se voidaan lisätä kaikki kerralla ennen PCI5:n lisäystä. 15
Esimerkki 14 0 ch2oh
H0V^\L-vl''OH
20 peis :X: °H
*·1 * 25 • · « • · · ·*· «n t · t
* *" 1..»'OH
*·* 30 ^ Ϊ JL / ^
3 v J
• · · • · · • · • · 118801 24 2 g 163-metyyli-lla,17a,21-trihydroksipregna-l,4-dieeni-3,20-dionia ja 20 ml THF:a yhdistetään ja jäähdytetään -78 °C:een. Lisätään 2 g PCI:a ja sekoitetaan 20 minuuttia -78°C:ssa. Seos kaadetaan veteen, kiinteät aineet suodatetaan ja pestään vedellä, jolloin saadaan fosfaattidimeerituotetta.
5 FAB MS: 775 (M++l); FAB MS (NaCI): 797 (M+Na+).
··· • · · i » f ·· » • 1 « • ♦ • 1 ··
• V
♦ «· * ···· • « « • · 1 ··· • 9« • · · • mm m· • · • ·· ·«· • · * · ·«» • mm • ♦ • » ··· • 1 ♦ • m m • mm • f ·
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/252,302 US5502222A (en) | 1994-06-01 | 1994-06-01 | Process for preparing delta 9,11 and 21-chloro corticosteroids |
| US25230294 | 1994-06-01 | ||
| PCT/US1995/006600 WO1995032989A1 (en) | 1994-06-01 | 1995-05-30 | Process for preparing δ9,11 and 21-chloro corticosteroids |
| US9506600 | 1995-05-30 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI964739A0 FI964739A0 (fi) | 1996-11-28 |
| FI964739A FI964739A (fi) | 1996-11-28 |
| FI118801B true FI118801B (fi) | 2008-03-31 |
Family
ID=22955451
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI964739A FI118801B (fi) | 1994-06-01 | 1996-11-28 | Menetelmä valmistaa delta9,11-steroideja |
| FI20050180A FI117599B (fi) | 1994-06-01 | 2005-02-16 | Menetelmä valmistaa delta 9,11 -kloorikortikosteroideja |
| FI20050181A FI117600B (fi) | 1994-06-01 | 2005-02-16 | Menetelmä valmistaa 21-kloorikortikosteroideja |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI20050180A FI117599B (fi) | 1994-06-01 | 2005-02-16 | Menetelmä valmistaa delta 9,11 -kloorikortikosteroideja |
| FI20050181A FI117600B (fi) | 1994-06-01 | 2005-02-16 | Menetelmä valmistaa 21-kloorikortikosteroideja |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5502222A (fi) |
| EP (3) | EP0763054B1 (fi) |
| JP (1) | JP2831472B2 (fi) |
| KR (4) | KR100226568B1 (fi) |
| AT (3) | ATE397008T1 (fi) |
| AU (1) | AU696425B2 (fi) |
| CA (1) | CA2191324C (fi) |
| DE (3) | DE69514352T2 (fi) |
| DK (1) | DK0063054T3 (fi) |
| ES (3) | ES2140678T3 (fi) |
| FI (3) | FI118801B (fi) |
| GR (1) | GR3032714T3 (fi) |
| HU (3) | HU227380B1 (fi) |
| IL (5) | IL126598A (fi) |
| MX (1) | MX9605893A (fi) |
| NZ (1) | NZ287348A (fi) |
| PT (1) | PT763054E (fi) |
| WO (1) | WO1995032989A1 (fi) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5502222A (en) * | 1994-06-01 | 1996-03-26 | Schering Corporation | Process for preparing delta 9,11 and 21-chloro corticosteroids |
| EP0973791B1 (en) | 1995-12-11 | 2007-06-20 | G.D. Searle LLC. | Process for the preparation of an epoxy compound |
| US6887991B1 (en) | 1996-12-11 | 2005-05-03 | G. D. Searle & Company | Processes for preparation of 9, 11-epoxy steroids and intermediates useful therein |
| ES2293944T3 (es) | 1996-12-11 | 2008-04-01 | G.D. Searle Llc. | Procedimiento de epoxidacion. |
| US20040024202A1 (en) * | 2002-03-22 | 2004-02-05 | Pharmacia Corporation | C-17 spirolactonization and 6,7 oxidation of steroids |
| US7235655B2 (en) * | 2002-03-22 | 2007-06-26 | Pharmacia & Upjohn Company | Processes to prepare eplerenone |
| US20040023935A1 (en) * | 2002-08-02 | 2004-02-05 | Dey, L.P. | Inhalation compositions, methods of use thereof, and process for preparation of same |
| US20040109826A1 (en) * | 2002-12-06 | 2004-06-10 | Dey, L.P. | Stabilized albuterol compositions and method of preparation thereof |
| US7700603B2 (en) | 2003-12-15 | 2010-04-20 | Schering Corporation | Heterocyclic aspartyl protease inhibitors |
| US7592348B2 (en) | 2003-12-15 | 2009-09-22 | Schering Corporation | Heterocyclic aspartyl protease inhibitors |
| US7763609B2 (en) | 2003-12-15 | 2010-07-27 | Schering Corporation | Heterocyclic aspartyl protease inhibitors |
| CN101668751A (zh) | 2006-12-12 | 2010-03-10 | 先灵公司 | 天冬氨酰蛋白酶抑制剂 |
| ES2744879T3 (es) | 2008-05-28 | 2020-02-26 | Reveragen Biopharma Inc | Moduladores esteroideos no hormonales de NF-kappaB para el tratamiento de enfermedades |
| WO2011127048A2 (en) | 2010-04-05 | 2011-10-13 | Validus Biopharma | NON-HORMONAL STEROID MODULATORS OF NF-ĸB FOR TREATMENT OF DISEASE |
| CN102225959B (zh) * | 2011-04-29 | 2012-11-07 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 一种16β-甲基-17α-羟基孕甾-3,20-二酮化合物及其合成方法 |
| US10799514B2 (en) | 2015-06-29 | 2020-10-13 | Reveragen Biopharma, Inc. | Non-hormonal steroid modulators of NF-kappa beta for treatment of disease |
| CN107840865A (zh) * | 2016-09-20 | 2018-03-27 | 天津金耀集团有限公司 | 一种甲泼尼龙的制备方法 |
| US11382922B2 (en) | 2019-03-07 | 2022-07-12 | Reveragen Biopharma, Inc. | Aqueous oral pharmaceutical suspension compositions |
| US11326998B2 (en) | 2019-04-19 | 2022-05-10 | Kidde Technologies, Inc. | System and method for monitoring a fire suppression blend |
| US10953257B2 (en) | 2019-04-19 | 2021-03-23 | Kidde Technologies, Inc. | Fire suppression composition |
| EP4134373A1 (en) | 2021-08-12 | 2023-02-15 | Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) AG | Synthesis of delta 9,11 steroids |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| USRE28369E (en) * | 1957-02-27 | 1975-03-18 | Atcc-zxs | |
| US3947409A (en) * | 1958-06-19 | 1976-03-30 | Merck & Co., Inc. | 16-Alkyl-1,4,9(11)-pregnatrienes and 9,11-epoxides thereof |
| DE1127895B (de) * | 1958-12-24 | 1962-04-19 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung von reinen 9 (11)-ungesaettigten Steroiden |
| US3284477A (en) * | 1963-07-10 | 1966-11-08 | Schering Corp | Diuretic 1, 4, 9(11)-pregnatrienes |
| US3639434A (en) * | 1967-02-02 | 1972-02-01 | Boots Pure Drug Co Ltd | 17-acyloxysteroids and their manufacture |
| US3933799A (en) * | 1969-01-29 | 1976-01-20 | Glaxo Laboratories Limited | 11β-Halo-9,12-unsubstituted-C19 -steroids |
| GB1504133A (en) * | 1975-02-24 | 1978-03-15 | Palladino G | 2-bromo-6beta-fluoro-pregnane compounds |
| GB1504134A (en) * | 1975-02-25 | 1978-03-15 | Palladino G | 2-bromo-6beta-fluoro-pregnane compounds |
| EP0003341B1 (de) * | 1978-01-25 | 1984-06-27 | Schering Aktiengesellschaft | 11,17-substituierte Pregnane, ihre Herstellung und Verwendung zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten |
| US4261984A (en) * | 1978-04-05 | 1981-04-14 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 17β-thiocarboxylic acid esters of 3-oxo-4-halo-16β-methylandrost-4-enes |
| DE3227312A1 (de) * | 1982-07-19 | 1984-01-19 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue 6,16-dimethylkortikoide, ihre herstellung und verwendung |
| DE3640709A1 (de) * | 1986-11-28 | 1988-06-09 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von 6(alpha),9(alpha)-difluor-11ss,17(alpha)-dihydroxy-16(alpha)-methyl-4-pregnen-3,20-dion und dessen derivate |
| US4920216A (en) * | 1987-05-28 | 1990-04-24 | The Trustees Of Columbia In The City Of New York | Selective chlorination of steroids and other substrates directed by covalently linked pyridine derivatives acting as templates |
| US5502222A (en) * | 1994-06-01 | 1996-03-26 | Schering Corporation | Process for preparing delta 9,11 and 21-chloro corticosteroids |
-
1994
- 1994-06-01 US US08/252,302 patent/US5502222A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-05-22 US US08/446,982 patent/US5616742A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-30 US US08/737,690 patent/US5750745A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-30 AT AT99108236T patent/ATE397008T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-05-30 ES ES95920650T patent/ES2140678T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-30 DK DK95920650T patent/DK0063054T3/da active
- 1995-05-30 KR KR1019960706764A patent/KR100226568B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-05-30 EP EP95920650A patent/EP0763054B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-30 IL IL12659895A patent/IL126598A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-05-30 PT PT95920650T patent/PT763054E/pt unknown
- 1995-05-30 CA CA002191324A patent/CA2191324C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-30 NZ NZ287348A patent/NZ287348A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-05-30 DE DE69514352T patent/DE69514352T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-30 ES ES99108237T patent/ES2306488T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-30 DE DE69535765T patent/DE69535765D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-30 HU HU9603299A patent/HU227380B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-05-30 HU HU0302654A patent/HU227378B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-05-30 IL IL11391895A patent/IL113918A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-05-30 EP EP99108237A patent/EP0969012B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-30 JP JP8501021A patent/JP2831472B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-30 DE DE69535756T patent/DE69535756D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-30 MX MX9605893A patent/MX9605893A/es unknown
- 1995-05-30 AT AT95920650T patent/ATE188481T1/de active
- 1995-05-30 ES ES99108236T patent/ES2306487T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-30 AT AT99108237T patent/ATE395353T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-05-30 AU AU26035/95A patent/AU696425B2/en not_active Expired
- 1995-05-30 WO PCT/US1995/006600 patent/WO1995032989A1/en active IP Right Grant
- 1995-05-30 EP EP99108236A patent/EP0969011B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-30 IL IL12659795A patent/IL126597A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-05-30 HU HU1000527A patent/HU227379B1/hu not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-11-28 FI FI964739A patent/FI118801B/fi not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-10-15 IL IL12659898A patent/IL126598A0/xx unknown
- 1998-10-15 IL IL12659798A patent/IL126597A0/xx unknown
-
1999
- 1999-03-18 KR KR1019997002334A patent/KR100290226B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-03-18 KR KR1019997002335A patent/KR100290227B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-03-18 KR KR1019997002333A patent/KR100290225B1/ko not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-02-21 GR GR20000400413T patent/GR3032714T3/el unknown
-
2005
- 2005-02-16 FI FI20050180A patent/FI117599B/fi not_active IP Right Cessation
- 2005-02-16 FI FI20050181A patent/FI117600B/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI118801B (fi) | Menetelmä valmistaa delta9,11-steroideja | |
| JPS6354393A (ja) | １７α−ヒドロキシステロイド及びその製法 | |
| US10112970B2 (en) | Process for the preparation of 17-desoxy-corticosteroids | |
| EP0061416B1 (en) | Process for the preparation of delta 9(11)- and delta 16-21-chloro-20-keto steroids of the pregnane and d-homopregnane series and their use as intermediates for the synthesis of highly effective corticoids | |
| JP2005530679A (ja) | ６α−フルオロコルチコステロイドの調製方法 | |
| AU646342B2 (en) | New substituted 16-methyl steroid derivatives of pregna-1,4-diene-3,20-dione, their preparation, their use in the preparation of 16-methylene steroids and new intermediates | |
| IE922042A1 (en) | New substituted 16-methyl steroid derivatives of¹pregna-1,4-diene-3,20-dione, their preparation, their use in¹the preparation of 16-methylene steroids and new¹intermediates | |
| CS252474B2 (en) | Method of 17-halogenethinylsteroides production | |
| KR800000556B1 (ko) | 17 α-에스테르-21 할로 프레그난류의 제법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |