FI116449B - Poregranulaatti ja menetelmä sen valmistamiseksi - Google Patents

Description

116449

Poregranulaatti ja menetelmä sen valmistamiseksi - Brusgra-nulat och förfarande för dess framställning 5 Keksintö koskee farmaseuttisen valmisteen valmistukseen tarkoitettua poregranulaattia, jossa on sitruunahappoa ja kalsiumkarbonaattia, samoin kuin menetelmää sen valmistamiseksi. Sellaisten tuotteiden valmistus on kuvattu esimerkiksi julkaisuissa FR-A-2,552,308 ja US-A-4,867,942. Suurian-10 noksisilla kalsiumporetableteilla, jotka sisältävät 2,5 g kalsiumkarbonaattia (vastaten 1 000 mg kalsiumia) ja 4 - 4,5 g sitruunahappoa, nähdään kuitenkin, suuremman kalsiumioni-konsentraation omaavilla poreilla, liuotettuna 150 tai 200 ml .-aan vettä, taipumus muodostaa juomavalmiin liuoksen pi-15 tempiaikaisen seisomisen jälkeen liukenemattoman trikalsium-sitraatin saostumia. Aika trikalsiumsitraatin saostumiseen ja sakan määrä riippuu kalsiumionien ja sitruunahapon kon-sentraatiosta juomavalmiissa liuoksessa. Koska kuluttaja suosii tabletin liuottamista 150 - enintään 200 ml:aan vettä 20 ja koska liuosta ei kovin usein juoda heti, tämä ilmiö on aina arvostelukohta, sitä suuremmalla syyllä, koska myös poretableteilla, jotka sisältävät vain 500 mg kalsiumioneja ; : 150 ml:ssa vettä, nähdään samanlaista, vaikkakin ajallisesti oleellisesti, ts. jopa noin 1 tuntiin, hidastunutta saostu-25 mistä.

♦

Julkaisussa W0 94/00107 on jo ehdotettu tämän ei-toivotun vaikutuksen hidastamista korvaamalla merkittävän osan (25 -• 73 %) sitruunahaposta omenahapolla, samoin kuin mahdollises- 30 ti erilaisilla suoloilla. Ne häiritsevät - ilmeisesti kai- * siumkarbonaatin osittaisella sitomisella ja sekasuolojen V ’ muodostuksella - puhtaan kalsiumtrisitraatin muodostumista, niin että kestää oleellisesti kauemmin, kunnes massavaiku-]··_ tuslaki pääsee voitolle.

'τ’ 35

Sellaiset omanahapon suuret määrät tekevät kuitenkin tuot-'· teen huomattavasti kalliimmaksi ja rajoittavat oleellisesti 116449 2 käyttöä jauheseoksissa, jotka voidaan puristaa tableteiksi vain erikoistoimenpiteillä. Massan granulointiominaisuudet heikkenevät nimittäin näiden suurten lisäysmäärien johdosta raskauttavasti: massasta tulee hyvin taikinamaista. Lisäksi 5 sellaiset tabletit liukenevat liian hitaasti, ja liukenemisen yhteydessä muodostuu mahdollisesti jäännöstä, koska liu-kenemistapahtuman aikana tapahtuu hidasta reaktiota esimerkiksi kalsiummalaatiksi; tämän kautta muodostuu tällöin reagoimattoman kalsiumkarbonaatin jäännöksiä.

10

Myös julkaisussa FR-A-2,552,308 (esimerkki 4) ehdotetulla glukonihappo-delta-laktonin lisäyksellä nähdään keksinnön mukainen vaikutus vain paljon liian heikkona, koska gluko-nihappoa vapautuu vasta, kun vedessä on suurempia määriä, 15 niin etteivät poregranulaatin valmistuksesta (katso alla) saada odotettuja etuja.

Nämä ongelmat ratkaistaan nyt yllättävällä tavalla ensimmäistä kertaa siten, että 5-20, erikoisesti 10 - 15 paino-20 % sitruunahaposta korvataan ainakin yhdellä vieraalla hapol la, joka paitsi omenahappoa voi olla myös glukonihappoa tai maitohappoa. Muut hapot ovat vähemmän edullisia, koska vii-·’ : nihappo muodostaa ei-liukoista kalsiumtartraattia; adipiini- ; hapolla ja askorbiinihapolla ei nähdä toivottua vaikutusta, . 25 tai nähdään vain heikko vaikutus, ja adipiinihappo on tämän ’ lisäksi itse vain niukkaliukoista. Toisaalta myös ilmoitettu . alaraja on tärkeä: myöskään vaadituilla hapoilla ei nähdä » · toivottua vaikutusta, tai se nähdään vai heikkona, kun niitä ' * käytetään määrät alle 5 paino-%.

30 • :,· Useissa yrityksissä ongelman poistamiseksi osoittautui, että • jose, ettälOOmg sitruunahappoa korvataan omenahapolla, poretabletiksi, jossa on 1000 mg kalsiumia, aikaansaadaan saostumisajan hidastuminen 125 ml:ssa vettä: hyvin voimak- 35 kaasti saostumaan taipuvainen panos, joka oli alunperin 7 min, parani 9,5 minuuttiin, 200 mg lisättäessä 50 %:illa 11 minuuttiin. Sameus testattiin absorptiona fotometrisesti 480 116449 3 nm-.llä samalla arvolla, jotta saataisiin objektiiviset parametrit. Jo korvattaessa vain 5-15 paino-% sitruunahaposta omenahapolla saostumisaika pitenee lähes kaksinkertaiseksi, mutta vähintään 50 %:illa (katso kuviota 1), ilman että 5 liuoksen pH-arvoa muutettiin. Edelleen osoittautuu, että vieraat hapot aikaansaavat saman vaikutuksen, riippumatta siitä, tapahtuuko yhteensitominen granulaatiksi vai kuivaksi seokseksi, vaikka - ei vähiten menetelmätekniikan kannalta -granulointia on pidettävä parempana.

10

Muita happoja, jotka ovat osoittautuneet edullisiksi, ovat glukonihappo ja maitohappo, jota viimeksi mainittua voidaan käyttää samanaikaisesti granulointiliuoksena.

15 Myös poregranulaatin valmistukseen on osoittautunut saostu-misen kannalta edulliseksi lisätä toista happoa. Valmistettaessa poregranulaattia kalsiumkarbonaatista ja mahdollisesti alkalikarbonaateista ja -bikarbonaateista sitruunahapon kanssa, tarvitaan suuria liuosmääriä kalsiumkarbonaatin ja 20 sitruunahapon reaktion saamiseksi; toisaalta vaikuttavat lisäksi joko granuloinnissa tai kuivauksessa korotetut lämpötilat; tämän kautta muodostuu osaksi jo granulaatin val-mistuksessa vähäinen määrä trikalsiumsitraattia, joka näkyy .'j'. heti granulaatin tai tabletin liukenemisen jälkeen lasissa . 25 liukenemattomana jäännöksenä.

Tämän vuoksi on eduksi lisätä granuloitaessa ja kuivatessa » · * ;;; vieraita happoja, koska tämän kautta estetään trikalsiumsit- ’ raatin muodostuminen granuloinnin ja kuivauksen aikana, ja 30 sellaisen poretabletin valmistaminen oleellisesti yksinker-taisemmin ilman erityisiä varotoimenpiteitä tulee mahdolli-: : : seksi.

Tällöin granulaatin valmistus vierashapon läsnä ollessa on 35 myös sen kautta parantunut, että liuoksia kostutettaessa päädytään sitruunahapon ja vierashapon, siis esimerkiksi ' ti*‘ omenahapon molemminpuolisaeen liukenemiseen, minkä kautta 4 1 1 6449 tapahtuu molempien happojen sulamispisteen aleneminen, mikä on erinomaisen hyvä puristusapu. Tämä sallii myös tuotteen yksinkertaisen rakenteen niin, että ollaan jyväsrakenteista riippumattomampia ja voidaan työskennellä jauhetulla sit-5 ruunahapolla tai kiteisen sitruunahapon ja jauhetun omenaha-pon seokseoksessa ilman, että kalsiumkarbonaatin voimistuneessa kontaktissa sitruunahapon kanssa muodostuu jo granu-lointireaktiossa trikalsiumsitraattia. Mainitun sulamispis-teenalenemisen ja liuosten molemminpuolisen läpäisyn kautta 10 voidaan saavuttaa erinomaisen joustavia ja hyvin puristettavia granulaatteja.

Granulointi voidaan suorittaa polaarisilla liuottimilla ja polaarisilla liuotinseoksilla, jolloin tistysti myös pusku-15 riliuosten käyttö on eduksi, jotta estettäisiin aivan liian voimakkaat reaktiot.

Edelleen voidaan, kuten jo mainittiin, granuloida esimerkiksi omenahapon tai maitohapon liuoksella polaarisissa liuot-20 timissa, jolloin säilytetään parantunut granulointikäyttäy-tyminen, valmistuksenaikaisen trikalsiumsitraatinmuodostuk-sen estyminen, ja myös lasissa saostumisen hidastuminen.

i » ,· . Näihin granulaatteihin voidaan liittää tai sisällyttää myös 25 osteoporoosin hoidossa käytettyjä fluoriyhdisteitä, kuten . esimerkiksi natriumfluoridia, natriummonofluorifosfaattia, sinkkifluorifosfaattia, ja vastaavia. Voidaan sisällyttää myös fluoriapatiitteja, jolloin apatiitit pysyvät huonon liukoisuutensa vuoksi jauhetussa tilassa muodostuneeseen 30 liuokseen suspendoituina ja saostumatta.

; . Esimerkki 1 (kuvio 1, erä 20/5) :

Kokonaishapon määrästä 14 %:in korvaaminen omenahappojau-heella ja granulointi vesi/etanolin kanssa, jolloin sitruu-' 3 5 nahappoa käytetään yksinomaan jauhetussa muodossa: 116449 5 2500 paino-osaa kalsiumkarbonaattia sekoitetaan 3700 paino-osan kanssa jauhettua sitruunahappoa ja 600 paino-osan kanssa jauhettua omenahappoa, ja granuloidaan 45 °C:ssa 200 paino-osassa 70-%:ista etanolia 10 min ajan reaktion tapah-5 tuessa. Seuraavaksi kuivataan tyhjön avulla lämpötilassa 60 °C, ja puristetaan tableteiksi.

Aika tabletin liukenemisen jälkeen trikalsiumsitraatin aiheuttaman sameuden alkuun oli 35 min, ja oli siten kaksi ker-10 taa niin pitkä kuin aika vertailutabletilla ilman omenahappoa .

Esimerkki 2 (kuvion 1 erä 20/1):

Kokonaishapon määrästä 19 %:in korvaaminen omenahapolla; 15 sitruunahapon käyttö kiteisessä ja jauhetussa muodossa, granulointi veden kanssa: 2500 paino-osaa kalsiumkarbonaattia sekoitetaan 2700 paino-osan kanssa kiteistä sitruunahappoa, 800 paino-osan kanssa 20 jauhettua sitruunahappoa ja 800 paino-osan kanssa omenahappoa, lämmitetään 45 °C-.seen, granuloidaan 120 paino-osan kanssa vettä, ja kuivataan lopuksi. Granulaatti on suoraan ; vielä hyvin puristettaa.

f * < * · , ", 25 Saostumisaika oli 30 min verrattuna 15 minuuttiin tuotteella ilman omenahappoa; täten voitiin saavuttaa 100-%:inen pite- . neminen.

* » * ' Esimerkki 3 (kuvion 1 erä 20/4): 30 Kokonaishapon määrästä 9 %:in korvaaminen omenahapolla: 1 » » samalla lailla kuin esimerkissä 2 voidaan myös korvata vain ',· · 400 paino-osaa kokonaishaposta omenahapolla; sitten seos :v, granuloidaan kahdessa vaiheessa puskuriliuoksen (esimerkiksi -·, US-patenttijulkaisun 4,867,942 mukaista esireaktioliuosta) 35 kanssa, joka valmistetaan seuraavalla tavalla: 130 paino-V osaa sitruunahappoa ja 27 paino-osaa kalsiumkarbonaattia ,,,* liuotetaan 180 paino-osaan vettä. Tuotteella 20/4 nähdään 6 116449 kuviossa 1 bei absorptiolla 2,1 verrattuna tuotteeseen ilman omenahappoa (erä 20/2) saostumisajan piteneminen 18 minuutista lähes 30 minuuttiin.

5 Esimerkki 4 (kuvion 1 erä 20/3):

Voidaan menetellä kuten esimerkissä 3, jolloin koko 400 paino-osaa omenahappoa on liuotettuna puskuriliuoksena toimivaan granulointinesteeseen, jossa on 300 paino-osaa eta-noli-vesi-seosta (1:1). Lopputuotteella nähdään trikalsium-10 sitraatin muodostumisen alkamiseen kuluvan ajan suhteen samanlainen käyttäytyminen kuin esimerkissä 3.

Esimerkki 5:

Toimitaan kuten esimerkissä 4, sillä erolla, että puskuri-15 liuos valmistetaan omenahapon sijasta 250 paino-osasta glu-konihappoa tai maitohappoa (kuiva-aineen perusteella) laimentamalla 100 ml :11a vettä. Lopputuotteella nähdään trikal-siumsitraatin muodostumisen alkamiseen kuluvan ajan suhteen samanlainen käyttäytyminen kuin esimerkissä 4.

» I · i * , l ! » t t * \ » I < * ; * t »

I I

Claims (5)

116449

1. Farmaseuttisen valmisteen valmistukseen tarkoitettu poregranulaatti, joka sisältää kalsiumkarbonaattia ja sitruuna- 5 happoa, samoin kuin muuta, kiinteää, syötävää, orgaanista happoa ja/tai sen suoloja, tunnettu siitä, että 5-20, erikoisesti 10 - 15 paino-% kalsiumkarbonaatin kanssa reagoimiseen varustetusta orgaanisten happojen tai suolojen kokonaismäärästä on korvattu ainakin yhdellä seuraavista yhdisteistä: 10 omenahappo, glukonihappo ja maitohappo, samoin kuin niiden happamat suolat.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen poregranulaatti, tunnettu siitä, että orgaaniset hapot ovat ainakin osittain kalsium- 15 karbonaatin peittäminä, samoin kuin sen kanssa osaksi reagoineina ja granuloimana.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen poregranulaatti, tunnettu siitä, että se sisältää farmaseuttissesti vaikutta- 20 vien ja sallittujen määrien lisäksi ainakin yhtä fluoriyhdis-,, , tettä. * k · I · « I

'·' 4. Menetelmä patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukaisen poregra- ’...· nulaatin valmistukseen, jossa sitruunahappoa ja kalsiumkar- ’·”· 25 bonaattia granuloidaan osittaisen oheisreaktion tapahtuessa, tunnettu siitä, että ainakin osa sitruunahapon korvaavasta yhdisteestä sekoitetaan sitruunahapon ja kalsiumkarbonaatin kanssa kiinteässä, jauhetussa muodossa, ja granuloidaan ; ,·. yhdessä kostuttaen. 30

’’’ 5. Menetelmä patenttivaatimuksen 1 mukaisen poregranulaatin valmistamiseksi, jossa sitruunahappo ja kalsiumkarbonaatti granuloidaan osittaisen oheisreaktion tapahtuessa, tunnettu siitä, että ainakin osa sitruunahapon osaksi korvaavasta : 35 yhdisteestä on liuotettu granulointinesteeseen, erikoisesti puskuriliuokseen. 116449