CZ285475B6 - Šumící granulát a způsob jeho výroby - Google Patents
Šumící granulát a způsob jeho výroby Download PDFInfo
- Publication number
- CZ285475B6 CZ285475B6 CZ96652A CZ65296A CZ285475B6 CZ 285475 B6 CZ285475 B6 CZ 285475B6 CZ 96652 A CZ96652 A CZ 96652A CZ 65296 A CZ65296 A CZ 65296A CZ 285475 B6 CZ285475 B6 CZ 285475B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- acid
- citric acid
- calcium carbonate
- weight
- total amount
- Prior art date
Links
- 239000008187 granular material Substances 0.000 title claims abstract description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 108
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 48
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 24
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims abstract description 21
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims abstract description 21
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 17
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 14
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims abstract description 12
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims abstract description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 9
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 claims abstract description 8
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims abstract description 7
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical class [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- XGRSAFKZAGGXJV-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-3-cyclohexylpropanoate Chemical compound OC(=O)CC(N)C1CCCCC1 XGRSAFKZAGGXJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 claims description 3
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960004711 sodium monofluorophosphate Drugs 0.000 claims description 3
- -1 solid Chemical compound 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011635 calcium salts of citric acid Substances 0.000 claims description 2
- 229940077441 fluorapatite Drugs 0.000 claims description 2
- 229910052587 fluorapatite Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 2
- VSIIXMUUUJUKCM-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;fluoride;triphosphate Chemical compound [F-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O VSIIXMUUUJUKCM-UHFFFAOYSA-D 0.000 claims description 2
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 claims description 2
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 6
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 abstract description 5
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000001354 calcium citrate Substances 0.000 description 10
- FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H calcium citrate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 9
- 235000013337 tricalcium citrate Nutrition 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 4
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- GUPPESBEIQALOS-UHFFFAOYSA-L calcium tartrate Chemical compound [Ca+2].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O GUPPESBEIQALOS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001427 calcium tartrate Substances 0.000 description 1
- 235000011035 calcium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- MLMODXBPCNLAGP-UHFFFAOYSA-L calcium;propanedioate Chemical compound [Ca+2].[O-]C(=O)CC([O-])=O MLMODXBPCNLAGP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000422 delta-lactone group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- PFKGDYCESFRMAP-UHFFFAOYSA-L dicalcium citrate Chemical compound [Ca+2].[O-]C(=O)CC(O)(C(=O)O)CC([O-])=O PFKGDYCESFRMAP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000012758 dicalcium citrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 150000002222 fluorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015122 lemonade Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- SSFRJJARVXKYME-UHFFFAOYSA-L zinc;fluoro-dioxido-oxo-$l^{5}-phosphane Chemical compound [Zn+2].[O-]P([O-])(F)=O SSFRJJARVXKYME-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
- A61K9/0007—Effervescent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Šumící granulát pro výrobu farmaceutického přípravku obsahuje uhličitan vápenatý a kyselinu citronovou, přičemž 5 až 20 dílů hmotn. celkového množství kyselin zamýšlených pro reakci s uhličitanem vápenatým je nahrazeno alespoň jednou z následujících sloučenin: kyselinou jablečnou, kyselinou glukonovou a kyselinou mléčnou, jakož i jejich, s výhodou kyselými, solemi. Kyselina citronová a uhličitan vápenatý se granulují při částečné počáteční reakci, a alespoň část sloučeniny nahrazující částečně kyselinu citronovou se granuluje s kyselinou citronovou a uhličitanem vápenatým v pevné, práškové formě a/nebo se rozpustí v granulační kapalině popřípadě pufračním roztoku.ŕ
Description
Granulát pro výrobu šumivého farmaceutického přípravku a způsob jeho výroby
Oblast techniky
Vynález se týká granulátu obsahujícího kyselinu citrónovou a uhličitan vápenatý pro výrobu šumivého farmaceutického přípravku a způsobu jeho výroby.
Dosavadní stav techniky
Výroba takovýchto výrobků je například popsána v patentových spisech FR-A-2 552 308 a US-A-4 867 942. Šumící tablety s vysokým obsahem vápníku, které obsahují 2,5 g uhličitanu vápenatého (odpovídá 1000 mg vápníku) a 4 až 4,5 g kyseliny citrónové, ukazují ovšem, že limonády s vyšší koncentrací vápenatých iontů, rozpuštěných ve 150 až 200 ml vody, jsou náchylné po delší době stání roztoků připravených k pití k tvorbě sraženin nerozpustného citrátu troj vápenatého. Doba až k vyloučení citrátu trojvápenatého a množství sraženiny jsou závislé na koncentraci vápenatých iontů a kyseliny citrónové v roztoku připraveném k pití. Vzhledem k tomu, že ale konzument dává přednost rozpuštění tablety ve 150 ml až maximálně 200 ml vody a velmi často roztok ihned nevypije, stává se tento zjev kritickým bodem, tím více, že i šumící tablety, které obsahují jen 500 mg vápenatých iontů ve 150 ml vody, ukazují stejné, i když časově podstatně pomalejší srážení, to znamená až asi o hodinu pozdější srážení.
Nyní bylo již v WO 94/001107 navrženo, zpomalit tento nežádoucí zjev náhradou podstatné části (25 až 73 %) kyseliny citrónové kyselinou jablečnou, jakož i popřípadě různými solemi. Tyto ruší - zřejmě částečnou vazbou uhličitanu vápenatého a tvorbou směsných solí - tvorbu čistého citrátu trojvápenatého, takže trvá podstatně déle, než se prosadí zákon o působení aktivních hmot.
Takto velká množství kyseliny jablečné prodražují ovšem značně výrobek a omezují použití v podstatě jen na směsi prášků, které se dají jen pomocí zvláštních opatření slisovat na tablety. Granulační vlastnosti hmoty se totiž touto velkou přísadou stupňovaně zhoršují; hmota je příliš těstovitá. Kromě toho se takové tablety rozpouštějí jen velice pomalu a při rozpouštění dochází za určitých okolností k tvorbě usazenin, neboť během rozpouštění dochází pomalu k reakci, například ke tvorbě malonátu vápenatého; tím dochází ke tvorbě zbytků nezreagovaného uhličitanu vápenatého.
Rovněž přísada delta laktonu kyseliny glukonové, která je navrhována v patentovém spisu FR-A-2 552 308 (příklad 4) ukazuje podle vynálezu jen velmi malý účinek, neboť kyselina glukonová se uvolňuje pouze za přítomnosti velkých množství vody, takže přednosti očekávané při výrobě šumícího granulátu (viz dále) se neprojevují. Tyto problémy s překvapením řeší tento vynález.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je granulát pro výrobu šumivého farmaceutického přípravku obsahující uhličitan vápenatý a kyselinu citrónovou, jakož i další pevné, poživatelné organické kyseliny a/nebo jejich soli, jehož podstata spočívá v tom, že, vztaženo na celé množství kyselin a případných kyselých solí, obsahují 80 až 95, přednostně 85 až 90 % hmotnostních kyseliny citrónové a 5 až 20, přednostně 10 až 15 % hmotnostních alespoň jedné z kyselých sloučenin zvolených ze souboru zahrnujícího kyselinu jablečnou, kyselinu glukonovou, kyselinu mléčnou a jejich kyselé soli.
V přednostním provedení jsou částice organické kyseliny nebo kyselin zreagovány s alespoň 30, přednostně s 50 až 70 % molámími z celkového množství uhličitanu vápenatého na monovápenatou sůl kyseliny citrónové.
V jiném přednostním provedení obsahuje výše definovaný granulát dále fluor v podobě alespoň jedné sloučeniny zvolené ze souboru zahrnujícího fluorid sodný, fluorid draselný, monofluorfosforečnan sodný a fluorapatit v množství od 4 do 16 mg, vztaženo na jednotkovou dávku.
Předmětem vynálezu je dále způsob výroby tohoto granulátu, jehož podstata spočívá v tom, že se kyselá sloučenina v pevné, práškovité formě smíchá s kyselinou citrónovou a uhličitanem vápenatým a vzniklá směs se zvlhčí, vztaženo na celkové množství kyselé sloučeniny, kyseliny citrónové a uhličitanu vápenatého, pomocí 1,6 až 2,4 % hmotnostního vody nebo 2,4 až 3,6 % hmotnostního ethanolu, jakožto granulační kapaliny a získaná hmota se granuluje.
Konečně je předmětem vynálezu také způsob výroby tohoto granulátu, jehož podstata spočívá v tom, že přinejmenším 10 % hmotnostních z celkového množství kyseliny citrónové se rozpustí v granulační kapalině a za použití vzniklého roztoku se granuluje směs kyseliny citrónové a uhličitanu vápenatého.
Místo kyseliny jablečné, kyseliny glukonové nebo kyseliny mléčné nebo a jejich kyselých solí nelze dosti dobře jako náhrady kyseliny citrónové použít jiných kyselých látek. Jiné kyseliny jsou například proto méně výhodné, protože kyselina vinná tvoří nerozpustný vínan vápenatý; kyselina adipová a kyselina askorbová nemají požadovaný účinek nebo jen velmi slabý, a kyselina adipová je kromě toho sama o sobě těžko rozpustná. Naproti tomu je uvedená spodní mez důležitá: nárokované kyseliny nemají požadovaný účinek nebo tento účinek je velmi malý, když se použijí v množství jen pod 5 % hmotn.
Při mnoha pokusech za účelem odstranění problému se ukázalo, že již náhrada 100 mg kyseliny citrónové kyselinou jablečnou k šumící tabletě se 1000 mg vápníku vyvolá zpoždění doby vysrážení ve 125 ml vody; šarže, která měla velmi silný sklon kvysrážení byla z původních 7 minut zlepšena o 30 % na 9,5 minut, přídavkem 200 mg o 50 % na 11 minut. Zákal byl zkoušen při stejné hodnotě fotometricky při 480 nm jako absorpce, aby se získaly objektivní parametry.
Již náhrada pouze 5 až 15 % hmotn. kyseliny citrónové kyselinou jablečnou prodlužuje dobu vysrážení téměř na dvojnásobek, nejméně ale o 50 % (viz obr. 1), aniž by se změnila hodnoty pH roztoku. Dále se ukazuje, že cizí kyseliny způsobující stejný účinek, nezávisle na tom, zda dojde k vevázání do granulátu nebo suché směsi, i když - ne naposledy z technologického pohledu - se dává přednost granulaci.
Další kyseliny, které se projevily jako výhodné, jsou kyselina glukonová a kyselina mléčná, z nichž poslední se současně používá jako granulační roztok.
I pro výrobu šumicí granulátu se osvědčila přísada druhé kyseliny co se týká vysrážení. Při výrobě šumícího granulátu z uhličitanu vápenatého a eventuelně z uhličitanů alkalických kovů a hydrogenuhličitanů alkalických kovů s kyselinou citrónovou jsou nutná velká množství roztoků, aby se navodila reakce uhličitanu vápenatého a kyseliny citrónové; kromě toho působí dodatečně buď při granulaci nebo při sušení zvýšené teploty; tím dochází částečně již při výrobě granulátu ke tvorbě malého množství citrátu trojvápenatého, který se ihned po rozpuštění granulátu nebo tablety ukazuje ve skle jako nerozpustný zbytek.
Proto je při granulaci a sušení výhodná přísada cizích kyselin, protože se tím zamezí během granulace a sušení tvorbě citrátu trojvápenatého a výroba takovéto šumicí tablety je podstatně jednodušší a je možná bez zvláštních bezpečnostních opatření.
-2CZ 285475 B6
Při tom se také výroba granulátu v přítomnosti cizí kyseliny zlepší tím, že při smáčení roztoků dojde ke vzájemnému rozpouštění kyseliny citrónové a cizí kyseliny, tedy například kyseliny jablečné, čímž se sníží teplota tání obou kyselin, což představuje mimořádně dobrou pomoc při lisování. To dovolí také jednodušší výrobu produktu, takže je méně závislý na strukturách zrna a může se pracovat s práškovanou kyselinou citrónovou nebo ve směsi s krystalickou kyselinou citrónovou a práškovanou kyselinou jablečnou, aniž by se v důsledku většího styku uhličitanu vápenatého s kyselinou citrónovou již při granulační reakci tvořil citrát trojvápenatý. Pomocí zmíněného snížení teploty tání a vzájemného pronikání roztoků se může dosáhnout mimořádně pružné granuláty, které se dobře lisují.
Granulace se může provádět s polárními rozpouštědly a se směsemi polárních rozpouštědel, přičemž je samozřejmě výhodné i použití pufračních roztoků, aby se zabránilo příliš silným reakcím.
Dále se může, jak již bylo uvedeno, granulovat i s roztokem například kyseliny jablečné nebo kyseliny mléčné v polárních rozpouštědlech, přičemž se zachovají účinky lepšího chování při granulaci, zabrání se tvorbě citrátu troj vápenatého během výroby a zaché se i zpoždění vysrážení ve sklenici.
K těmto granulátům se mohou přidávat také sloučeniny fluoru, používané při léčení osteoporézy, nebo se tyto sloučeniny mohou do granulátů vestavět, jde například o fluorid sodný, monofluorfosforečnan sodný, fluorfosforečnan zinečnatý atd. Vestavět se mohou rovněž fluorapatity, přičemž apatity se s ohledem na jejich nesnadnou rozpustnost suspendují ve vznikajícím roztoku a udržují se ve vznosu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (obr. 1, šarže 20/5)
Náhrada 14% veškeré kyseliny kyselinou jablečnou v prášku a granulace vodou/ethanolem, přičemž kyselina citrónová se používá výlučně ve formě prášku.
2500 dílů hmot, uhličitanu vápenatého se smísí s 3700 díly hmotn. kyseliny citrónové v prášku a 600 díly hmot, kyseliny jablečné v prášku a granulují se při 45 °C se 200 díly hmot. 70% ethanolu za reakce 10 minut. Suší se výlučně pomocí vakua při teplotě 60 °C a slisuje se na tablety.
Doba od rozpuštění tablety až do objevení se zákalu způsobeném citrátem dvoj vápenatým byla 35 minut a byla tak téměř dvojnásobná ve srovnání s dobou srovnávací tablety bez kyseliny jablečné.
Příklad 2 (šarže 20/1 na obr. 1)
Náhrada 19 % veškeré kyseliny kyselinou jablečnou; vsázka kyseliny citrónové ve formě kiystalů a prášku, granulace vodou;
2500 dílů hmotn. uhličitanu vápenatého se smísí s 2700 díly hmotn. krystalické kyseliny citrónové, 800 díly hmotn. kyseliny citrónové v prášku a 800 díly hmotn. kyseliny jablečné, zahřeje se na 45 °C, granuluje se se 120 díly hmotn. vody a nakonec se usuší. Granulát se dá právě ještě dobře slisovat.
-3 CZ 285475 B6
Doba vysrážení byla 30 minut ve srovnání s 15 minutami výrobku bez kyseliny jablečné; tím se mohlo dosáhnout prodloužení 100 %.
Příklad 3 (šarže 20/4 obr. 1)
Náhrada 9 % veškeré kyseliny kyselinou jablečnou; podobně jako v příkladu 2 je možné nahradit také jen 400 dílů hmotn. veškeré kyseliny kyselinou jablečnou; směs se potom granulovala ve dvou stupních spufračním roztokem (například předreakčního roztoku odpovídajícího US patentu No. 4,867.942), který se vyrobí následovně: 130 dílů hmotn. kyseliny citrónové a 27 dílů hmotn. uhličitanu vápenatého se rozpustí ve 180 dílech hmotn. vody. Produkt 20/4 vykazuje na obr. 1 při absorpci 2,1 ve srovnání s produktem bez kyseliny jablečné (Šarže 20/2) dobu prodloužení vysrážení z 18 až téměř na 30 minut.
Příklad 4 (šarže 20/3 na obr. 1)
Může se postupovat jako v příkladu 3, přičemž celých 400 dílů hmotn. kyseliny jablečné v granulační kapalině působící jako pufrační roztok se rozpustí ve 300 dílech hmotn. směsi ethanolu s vodou (1:1). Konečný produkt ukazuje co se týká doby až k počínající tvorbě citrátu trojvápenatého stejné chování jako produkt z příkladu 3.
Příklad 5
Pracuje se jako v příkladu 4, pouze s tím rozdílem, že se pufrační roztok vyrobí místo s kyselinou jablečnou z 250 dílů hmotn. kyseliny glukonové nebo kyseliny mléčné (počítáno jako sušina) zředěním na 100 ml vody. Konečný produkt ukazuje, co se týká doby až k počínající tvorbě citrátu trojvápenatého stejné chování jako produkt z příkladu 4.
Claims (6)
1. Granulát pro výrobu šumivého farmaceutického přípravku obsahující uhličitan vápenatý a kyselinu citrónovou, jakož i další pevné, poživatelné organické kyseliny a/nebo jejich soli, vyznačující se tím, že vztaženo na celé množství kyselin a případných kyselých solí, obsahuje 80 až 95, přednostně 85 až 90 % hmotnostních kyseliny citrónové a 5 až 20, přednostně 10 až 15 % hmotnostních alespoň jedné z kyselých sloučenin zvolených ze souboru zahrnujícího kyselinu jablečnou, kyselinu glukonovou, kyselinu mléčnou ajejich kyselé soli.
2. Granulát podle nároku 1, vyznačující se tím, že částice organické kyseliny nebo kyselin jsou zreagovány s alespoň 30, přednostně s 50 až 70 % molámími z celkového množství uhličitanu vápenatého na monovápenatou sůl kyseliny citrónové.
3. Granulát podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že dále obsahuje fluor v podobě alespoň jedné sloučeniny zvolené ze souboru zahrnujícího fluorid sodný, fluorid draselný, monofluorfosforečnan sodný a fluorapatit v množství od 4 do 16 mg, vztaženo na jednotkovou dávku.
-4CZ 285475 B6
4. Způsob výroby granulátu podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se kyselá sloučenina v pevné, práškovité formě smíchá s kyselinou citrónovou a uhličitanem vápenatým a vzniklá směs se zvlhčí, vztaženo na celkové množství kyselé sloučeniny, kyseliny citrónové a uhličitanu vápenatého, pomocí 1,6 až 2,4 % hmotnostního vody nebo 2,4 až 3,6 %
5 hmotnostního ethanolu, jakožto granulační kapaliny a získaná hmota se granuluje.
5. Způsob výroby granulátu podle nároku 1, vyznačující se tím, že přinejmenším
10 % hmotnostních z celkového množství kyseliny citrónové se rozpustí v granulační kapalině a za použití vzniklého roztoku se granuluje směs kyseliny citrónové a uhličitanu vápenatého.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH270093 | 1993-09-09 | ||
| PCT/EP1994/000318 WO1994018259A1 (en) | 1993-02-10 | 1994-02-03 | Polymerization of glycerol using a zeolite catalyst |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ65296A3 CZ65296A3 (en) | 1996-06-12 |
| CZ285475B6 true CZ285475B6 (cs) | 1999-08-11 |
Family
ID=4239630
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ96652A CZ285475B6 (cs) | 1993-09-09 | 1994-09-09 | Šumící granulát a způsob jeho výroby |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5759575A (cs) |
| EP (1) | EP0717614B1 (cs) |
| KR (1) | KR100351748B1 (cs) |
| CN (1) | CN1060037C (cs) |
| AT (1) | ATE173614T1 (cs) |
| AU (1) | AU677432B2 (cs) |
| BR (1) | BR9407444A (cs) |
| CA (1) | CA2171435C (cs) |
| CZ (1) | CZ285475B6 (cs) |
| DE (1) | DE59407351D1 (cs) |
| ES (1) | ES2126147T3 (cs) |
| FI (1) | FI116449B (cs) |
| HU (1) | HU221814B1 (cs) |
| PL (1) | PL176005B1 (cs) |
| RU (1) | RU2153330C2 (cs) |
| SK (1) | SK280055B6 (cs) |
| WO (1) | WO1995007070A1 (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ300778B6 (cs) * | 1998-05-15 | 2009-08-12 | Bayer Healthcare Ag | Zpusob výroby šumivých prípravku, obsahujících léciva a šumivé prípravky |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19814257A1 (de) | 1998-03-31 | 1999-10-07 | Asta Medica Ag | Brauseformulierungen |
| ATE246915T1 (de) * | 1998-11-23 | 2003-08-15 | E Pharma Trento Spa | Verfahren zur herstellung eines brausegranulats |
| US6264984B1 (en) | 1999-12-06 | 2001-07-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Effervescent histamine H2 antagonist composition |
| EP1417958A1 (en) * | 2002-11-08 | 2004-05-12 | Pari GmbH | Wet granulation process |
| EP1750677B1 (en) * | 2004-05-28 | 2017-02-01 | Imaginot Pty Ltd. | Oral therapeutic compound delivery system |
| US8216610B2 (en) * | 2004-05-28 | 2012-07-10 | Imaginot Pty Ltd. | Oral paracetamol formulations |
| US20070003611A1 (en) * | 2005-06-29 | 2007-01-04 | Sung-Tsuen Liu | Novel method of granulating calcium carbonate and products provided therefrom |
| CN1292756C (zh) * | 2005-08-08 | 2007-01-03 | 李海涛 | 一种补充人体营养元素的泡腾片制剂及其制备方法 |
| US9757455B2 (en) * | 2005-11-28 | 2017-09-12 | Johnson & Johnson Consumer Inc. | Oral therapeutic compound delivery system |
| US7273521B1 (en) | 2006-04-28 | 2007-09-25 | J.M. Huber Corporation | Method of producing granulated calcium carbonate/calcium phosphate composite materials with very high calcium to phosphate mole ratios |
| TR200908237A2 (tr) | 2009-11-02 | 2011-05-23 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Kalsiyum ve D vitamini içeren farmasötik bileşimler. |
| CN101721387B (zh) * | 2009-12-24 | 2013-01-02 | 山东达因海洋生物制药股份有限公司 | 一种碳酸钙泡腾剂及其制备方法 |
| FR2992219B1 (fr) * | 2012-06-22 | 2014-07-11 | Aditec Lab | Composition pour le traitement de l'hypocalcemie chez les ruminants |
| US20150289554A1 (en) * | 2012-10-25 | 2015-10-15 | Otc Nutrition Llc | Fast Dissolving Solid Calcium Mineral Supplement Compositions and Processing Making |
| CH710361B1 (de) * | 2014-11-12 | 2018-12-28 | Laboratoires Biofar Sarl | Natrium-Ion-freie Brausetablette oder Brausepulver mit hohem Calcium-Ion-Gehalt (CaCO3). |
| IT201700099708A1 (it) * | 2017-09-06 | 2019-03-06 | Abiogen Pharma Spa | Composizione per l’integrazione di calcio |
| IT201700099690A1 (it) | 2017-09-06 | 2019-03-06 | Abiogen Pharma Spa | Composizione per l’integrazione di calcio |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2148117B (en) * | 1983-09-28 | 1987-10-21 | Gergely Gerhard | An effervescent composition suitable for effervescent tablets |
| US4678661A (en) * | 1983-09-28 | 1987-07-07 | Gerhard Gergely | Effervescent composition and method of making same |
| DE3627475A1 (de) * | 1986-06-26 | 1988-01-14 | Gergely Gerhard | Verfahren zum herstellen eines brausegranulates, danach hergestelltes brausegranulat sowie dessen verwendung |
| US4783331A (en) * | 1987-06-29 | 1988-11-08 | Miles Inc. | Method for solubilization of aspartame in effervescent aqueous systems; and composition |
| CA2009326C (en) * | 1989-05-09 | 1998-01-27 | Lawrence J. Daher | Aqueous granulation solution and a method of tablet granulation |
| EP0525388B1 (de) * | 1991-07-01 | 1995-09-20 | Gerhard Dr. Gergely | Lutsch- oder Kautablette |
| WO1994000107A1 (en) * | 1992-06-30 | 1994-01-06 | The Procter & Gamble Company | Effervescent calcium supplements |
| CA2146631C (en) * | 1992-10-21 | 1999-07-20 | Alice Lyles Burkes | Storage stable calcium-supplemented beverage premix concentrates and syrups |
| RU2065300C1 (ru) * | 1994-12-22 | 1996-08-20 | Анатолий Евгеньевич Добротворский | Фармацевтическая композиция в форме шипучих таблеток |
-
1994
- 1994-09-09 CZ CZ96652A patent/CZ285475B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-09-09 RU RU96107100/14A patent/RU2153330C2/ru active
- 1994-09-09 PL PL94313479A patent/PL176005B1/pl unknown
- 1994-09-09 CA CA002171435A patent/CA2171435C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-09 ES ES94927594T patent/ES2126147T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-09 WO PCT/EP1994/003018 patent/WO1995007070A1/de active IP Right Grant
- 1994-09-09 AU AU76960/94A patent/AU677432B2/en not_active Ceased
- 1994-09-09 SK SK330-96A patent/SK280055B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-09-09 KR KR1019960700956A patent/KR100351748B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1994-09-09 US US08/605,019 patent/US5759575A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-09 CN CN94193341A patent/CN1060037C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-09 EP EP94927594A patent/EP0717614B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-09 DE DE59407351T patent/DE59407351D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-09 HU HU9600588A patent/HU221814B1/hu active IP Right Grant
- 1994-09-09 BR BR9407444A patent/BR9407444A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-09-09 AT AT94927594T patent/ATE173614T1/de active
-
1996
- 1996-03-08 FI FI961093A patent/FI116449B/fi not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ300778B6 (cs) * | 1998-05-15 | 2009-08-12 | Bayer Healthcare Ag | Zpusob výroby šumivých prípravku, obsahujících léciva a šumivé prípravky |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR9407444A (pt) | 1996-04-09 |
| FI961093L (fi) | 1996-03-08 |
| ES2126147T3 (es) | 1999-03-16 |
| AU7696094A (en) | 1995-03-27 |
| RU2153330C2 (ru) | 2000-07-27 |
| SK280055B6 (sk) | 1999-07-12 |
| HU9600588D0 (en) | 1996-05-28 |
| HUT74520A (en) | 1997-01-28 |
| KR100351748B1 (ko) | 2002-12-26 |
| CN1060037C (zh) | 2001-01-03 |
| EP0717614A1 (de) | 1996-06-26 |
| FI961093A0 (fi) | 1996-03-08 |
| CZ65296A3 (en) | 1996-06-12 |
| EP0717614B1 (de) | 1998-11-25 |
| CN1130865A (zh) | 1996-09-11 |
| KR960703566A (ko) | 1996-08-31 |
| US5759575A (en) | 1998-06-02 |
| PL176005B1 (pl) | 1999-03-31 |
| CA2171435A1 (en) | 1995-03-16 |
| DE59407351D1 (de) | 1999-01-07 |
| AU677432B2 (en) | 1997-04-24 |
| WO1995007070A1 (de) | 1995-03-16 |
| CA2171435C (en) | 2005-04-05 |
| SK33096A3 (en) | 1997-03-05 |
| FI116449B (fi) | 2005-11-30 |
| ATE173614T1 (de) | 1998-12-15 |
| PL313479A1 (en) | 1996-07-08 |
| HU221814B1 (hu) | 2003-01-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ285475B6 (cs) | Šumící granulát a způsob jeho výroby | |
| EP0602921B1 (en) | Bicarbonate dialysis dialysate component and method of manufacture | |
| CA1300341C (en) | Granular calcium hypochlorite composition and process for preparation thereof | |
| KR102571340B1 (ko) | 산 성분 공-결정들을 함유하는 발포성 조성물 | |
| JP2640108B2 (ja) | 発泡性顆粒状材料の製造方法 | |
| US3663271A (en) | Surface-modified acid crystals and process for their preparation | |
| US3764356A (en) | Hydrated alkali metal silicate glass particles with sequestering agents | |
| US3872118A (en) | Preparation of sodium dichloroisocyanurate dihydrate composition | |
| EP1237543B1 (en) | Effervescent histamine h2 antagonist composition | |
| US4395345A (en) | Free-flowing phosphate/silicate cogranulates containing hydrophobing substance(s) | |
| JP3474921B2 (ja) | 溶解性を制御した次亜塩素酸カルシウム組成物の製造法 | |
| JPH10297985A (ja) | 石灰窒素用改質剤、その含有組成物と造粒品、及び石灰窒素の加水分解速度調節方法 | |
| US20020150614A1 (en) | Effervescent base | |
| IE872841L (en) | Effervescent granular material containing on organic acid |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20140909 |