FI111944B - Menetelmä farmakologisesti aktiivisten trisyklisten bentsatsepiinien valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä farmakologisesti aktiivisten trisyklisten bentsatsepiinien valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI111944B
FI111944B FI954229A FI954229A FI111944B FI 111944 B FI111944 B FI 111944B FI 954229 A FI954229 A FI 954229A FI 954229 A FI954229 A FI 954229A FI 111944 B FI111944 B FI 111944B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
methyl
benzazepine
tetrahydro
nmr
ppm
Prior art date
Application number
FI954229A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI954229A (fi
FI954229A0 (fi
Inventor
Rolf Hohlweg
Erik Bardrum Nielsen
Original Assignee
Cenes Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cenes Ltd filed Critical Cenes Ltd
Publication of FI954229A publication Critical patent/FI954229A/fi
Publication of FI954229A0 publication Critical patent/FI954229A0/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI111944B publication Critical patent/FI111944B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/32—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

111944
Menetelmä farmakologisesti aktiivisten trisyklisten bentsatsepiinien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av farmakologiskt aktiva tricykliska bens-azepiner 5 Tämä keksintö koskee menetelmää uusien trisyklisten bentsatsepiinien ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi. Näitä yhdisteitä voidaan käyttää keskushermostojärjestelmän tiettyjen sellaisten sairauksien hoidossa, jotka liittyvät dopamiinireseptorijärjestelmään, kuten psykoosissa, kivussa, depressiossa, unihäiriöissä, liikuntahäiriöissä, Parkinsonin taudissa ja halvauksessa.
10 Viime vuosikymmenellä on intensiivisesti tutkittu bentsatsepiinien farmakologiaa. Bentsatsepiinien farmakologiset ominaisuudet ovat suuressa määrin substituenttien mukaiset. Tunnetaan eri tavoin substituoituja bentsatsepiinejä, joilla on psykoosin oireita ja aggressiivisuutta vähentäviä, anti-Parkinson-vaikutuksia ja verisuoniin liittyviä vaikutuksia.
15 US-patenttijulkaisuista 4 255 445 tunnetaan bentsatsepiinejä, joilla on perifeeristä, dopaminergistä aktiivisuutta. Nämä yhdisteet ovat kaikki 4-hydroksi-l-metyyli-6-fenyyli-1,6,7,8,9,10-heksahydro-2H-furo[3,2-g][3]bentsatsepiinejä.
. ·. Nyt on havaittu, että sellaisten trisyklisten bentsatsepiiniyhdisteiden ryhmällä, jolla .·. · rakenne on erilainen, on yllättäen voimakasta antidopaminergistä vaikutusta, joka 20 tekee ne psykofarmaseuttisissa sovellutuksissa käyttökelpoisiksi.
j.Esillä olevan keksinnön mukaan saadaan aikaan farmakologisesti aktiivisia trisyklisiä : : 2,3,4,5-tetrahydro- 1H-3-bentsatsepiinejä, joilla on seuraava yleinen kaava I
\ β | N-R1
r3 O
jossa A yhdessä odla ja p:lla merkittyjen hiiliatomien kanssa on syklohekseeni-, 25 furaani-, dihydrofuraani-, tiofeeni-, oksatsoli-, pyrroli- tai dioksolirengas, 2 111944 R1 on Ci-6-alkyyli, R2 ja R3 ovat vetyjä, tai R2 ja R3 yhdessä voivat muodostaa furaani- tai dihydrofuraanirenkaan, tai niiden farmakologisesti hyväksyttäviä suoloja.
Sellaiset spesifiset yhdisteet, joilla on kaava (I), ovat seuraavat: 5 6-(bentsofuran-7-yyli)-8-metyyli-7,8,9,10-tetrahydro-6H-furo[2,3-g][3]bentsatsepii- ni, 6-(2,3-dihydrobentsofuran-7-yyli)-8-metyyli-2,3,7,8,9,10-heksahydro-6H-furo[2,3- g][3]bentsatsepiini, 5-(bentsofuran-7-yyli)-3-metyyli-1,2,3,4,5,8,9,10-oktahydroindeno[4,5-d]atsepiini, 10 6-(bentsofuran-7-yyli)-8-metyyli-7,8,9,10-tetrahydro-6H-tieno[2,3-g][3]bentsatse- piini, l-(2,3-dihydrobentsofuran-7-yyli)-6,7-metyleenidioksi-3-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3 -bentsatsepiini, 3 -metyyli-5 -fenyyli-1,2,3,4,5,8,9,10-oktahydroindeno [4,5 -djatsepiini, 15 3-metyyli-5-fenyyli-2,3,4,5,8,9,10,ll-oktahydro-lH-naft[l,2-d]atsepiini, : ·. 8-metyyli-6-fenyyli-7,8,9,10-tetrahydro-6H-oksatsolo[4,5-g][3]bentsatsepiini.
;··; Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat olla enantiomeerien seoksena, joka voidaan : ·: erotella yksittäisiksi puhtaiksi enantiomeereiksi. Tähän erotteluun voidaan sopivasti käyttää jakokiteytystä kaavan I mukaisten yhdisteiden suolojen erilaisista liuoksista 20 optisesti aktiivisten happojen kanssa tai muilla menetelmillä, jotka ovat kirjallisuudesta tunnettuja, esimerkiksi kiraalipylväskromatografialla. Sen tähden tämä keksintö sisältää kaikki isomeerit, jotka on eroteltu, tai niiden seokset.
Tämä keksinnön erityisen arvokkaita sovellusmuotoja ovat kaavan I mukaisten ’·· bentsatsepiinien myrkyttömät, farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat.
: ·. 25 Sellaisiin suoloihin sisältyy epäorgaanisten ja orgaanisten happojen suoloja, kuten ·.···. esimerkiksi hydrokloridi, hydrobromidi, rikki-, fosfori-, metaanisulfoni-, etikka-, . V maito-, maleiiniftaali- ja viinihapon suolat.
Näitä suoloja voidaan valmistaa menetelmillä, jotka alan ammattimies tuntee.
3 111944
Kaavan I mukaista yhdistettä sisältävä annosformulaatio sisältää mieluummin aktiivisia yhdisteitä noin 0,1-1000 milligramman alueella, kun yhdiste annetaan suun kautta. Tyypillinen annos psykoosin hoitoon vaihtelisi noin 0,5-10 mg:n/kg välillä päivässä, 2-3 annokseen jaettuna, suun kautta annettuna.
5 Kaavan I mukaiset bentsatsepiinit voidaan keksinnön mukaisesti valmistaa siten, että
a) aminoalkoholi, jolla on kaava II
^ N-R1 (jr* (II) jossa A, R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan happaman tai dehydratoivan aineen kanssa molekyylinsisäisen syklisoinnin aikaansaamiseksi, 10 jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, tai
; b) bentsatsepiini, jolla on kaava VII
rS
| N-R1 .·;·· r3 (vii) jossa R1, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä ja toinen ryhmistä R5 ja R6 on ‘' hydroksi ja toinen on hydroksi tai amino, saatetaan reagoimaan sykloadditiorea- : ]·’ 15 genssin kanssa liuottimessa sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa A yhdessä a:lla ja p:lla merkittyjen hiiliatomien kanssa on oksatsoli- tai dioksolirengas, tai 4 111944 c) kaavan I mukainen yhdiste, jossa A yhdessä a lla ja p:lla merkittyjen hiili-atomien kanssa on furaanirengas ja/tai R ja R yhdessä muodostavat furaamrenkaan, hydrataan vastaavaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa A yhdessä adla ja β :11a merkittyjen hiiliatomien kanssa on dihydrofuraanirengas ja/tai R ja R yhdessä 5 muodostavat dihydrofiiraanirenkaan, ja haluttaessa kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
Menetelmässä a) hapan tai dehydratoiva aine voi esimerkiksi olla trifluorietikka-, rikki-, metaanisulfoni- tai polyfosforihappo tai niiden seos.
10 Menetelmässä b) sykloadditio voidaan saada aikaan esimerkiksi, siten että sellaisen bentsatsepiinin, jolla on kaava VII, jossa R5 ja R6 ovat hydroksyyli, annetaan reagoida dihalogeenimetaanin ja emäksen kanssa liuottimessa, kuten esimerkiksi DMF:ssa, mikä johtaa kaavan I mukaiseen bentsatsepiiniin, jossa A on metyleenidioksiryhmä.
Kaavan II mukainen yhdiste voidaan valmistaa siten, että kaavan IV mukaisen 2- 15 aryylietyyliamiinin ^ ^\n—r1 v; : : jossa R1 on alempi alkyyli ja A:lla on edellä määritelty merkitys, annetaan reagoida
: : sellaisen oksiraanin kanssa, jolla on seuraava yleinen kaava III
r3 (iii) , '. ’ 20 jossa R :11a ja R :11a on edellä määritellyt merkitykset, ja kuumennetaan 50-110 °C:n ;;, välisissä lämpötiloissa, niin että muodostuu kaavan II mukainen yhdiste.
5 111944
Kaavan VII mukainen bentsatsepiini voidaan valmistaa siten, että 2-aryylietyyliamii-nin, jolla on seuraava kaava V
R5 ^\n-R1 (V)
jossa R1 on alempi alkyyli ja R5:llä ja R6:lla on edellä määritellyt merkitykset, 5 annetaan reagoida sellaisen oksiraanin kanssa, jolla on seuraava yleinen kaava III
Sr* R (III) : : jossa R :11a ja R :11a on edellä määritellyt merkitykset, ja kuumennetaan 50- 110 °C:ssa, jotta muodostuu seuraavan kaavan VI mukainen yhdiste r5 R3 (VI) * $ : · 10 jossa Rl:llä, R2:lla, R3:lla, R5:llä ja R6:lla on edellä määritellyt merkitykset, ja
kaavan VI mukainen yhdiste muutetaan bentsatsepiiniksi, jolla on kaava VII
6 111944 siten, että käytetään molekyylin sisäistä syklisointia, joka saadaan aikaan, siten että sellaisen aminoalkoholin, jolla on kaava VI, annetaan reagoida reagenssien, kuten esimerkiksi trifluorietikka-, rikki-, metaanisulfoni-, polyfosforihapon, tai niiden seosten tai muiden happamien tai vettä poistavien väliaineiden kanssa.
5 Syklisoidaan mieluummin rikkihapon (1-20-prosenttisen) ja trifluorietikkahapon seoksessa lämpötiloissa, jotka ovat -10-+20 °C:n alueella.
Ammattimies tuntee lähtömateriaalit, joita käytetään kaavan I mukaisten yhdisteiden synteesissä.
Esimerkiksi sellainen kaavan (IV) mukainen yhdiste ^\iN-R1 jossa Ailia on edellä mainittu merkitys, voidaan syntetisoida standardimenetelmin useissa vaiheissa, jotka ammattimies tuntee, esimerkiksi siten että aloitetaan vas-: _taavalla aryylialdehydillä.
* i
I I
; Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat farmakologisen aktiivisuutensa takia käyttökelpoi- ’ ’ 15 siä. Ne ovat erityisesti aktiivisia kokeissa, jotka ennustavat antipsykoottisen vaiku-
. I
; ; tuksen puolesta. Kaavan I mukaiset yhdisteet testattiin niiden sitoutumisen suhteen ’> ·: dopamiini Di-reseptoriin homogenaateissa, jotka olivat peräisin rotan aivojuoviosta, v ja testissä käytettiin aiemmin kuvattua menetelmää (Life Science osa 37, s. 1971 (1985) P. Andersen et ai.), ja tulokset käyvät ilmi taulukosta I. IC50 on tutkittujen 20 yhdisteiden affiniteetti dopamiinin Di-reseptoriin.
Taulukko I
; ’ “ Koeyhdiste IC50 (nM) • ·__Dopamiini Di -reseptori • ’ Esimerkki 1 12 » · * * · :? Kaavan I mukainen yhdiste voidaan saattaa farmaseuttisten koostumustensa ja an- nosyksiköidensä muotoon tavanomaisen apuaineen, kantaja-aineen tai ohentunen 7 111944 kanssa ja, jos halutaan, farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolansa muodossa, ja yhdistettä voidaan tällöin käyttää kiinteinä muotoina, kuten tabletteina tai täytettyinä kapseleina, tai nesteinä, kuten liuoksina, suspensioina, emulsioina, eliksiireinä, tai kapseleina, jotka on täytetty mainitulla farmaseuttisella koostumuksella, 5 edellä mainitut muodot ovat oraalista käyttöä varten, peräpuikkojen muodossa peräaukon kautta tapahtuvaa antoa varten; tai steriilien, ruiskutettavien liuosten muodossa parenteraalista antoa varten (ihonalainen käyttö mukaan luettuna). Tällaiset farmaseuttiset koostumukset ja niiden yksikköannosmuodot voivat sisältää tavanomaisia ainesosia tavanomaisina osuuksina, yhdessä lisäksi tulevien aktiivisten 10 yhdisteiden tai tärkeiden ainesosien kanssa tai ilman niitä, ja tällaiset yksikköannosmuodot voivat sisältää minkä tahansa sopivan, tehokkaan, keskushermostojärjestel-män sairautta lievittävän määrän aktiivista ainesta, joka on oikeassa suhteessa käytettäväksi aiottuun päivittäiseen annosalueeseen. Sellaiset tabletit, jotka sisältävät 0,1-1000 mg aktiivista ainesta tai, tarkemmin sanottuna, 0,5-10 mg aktiivista ainesta 15 tablettia kohti, ovat täten sopivia, edustavia yksikköannosmuotoja.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan täten käyttää farmaseuttisten valmisteiden formulointiin, johon sovelletaan esimerkiksi galeenisen farmasian tavanomaisia menetelmiä, sellaisiksi valmisteiksi nisäkkäitä varten, ihmiset mukaan lukien, jotka annetaan suun kautta tai parenteraalisesti.
20 Tavanomaisia täyteaineita ovat sellaiset farmaseuttisesti hyväksyttävät orgaaniset tai . . epäorgaaniset kantaja-aineet, jotka soveltuvat parenteraaliseen tai oraaliseen antoon ja jotka eivät reagoi haitallisesti aktiivisen yhdisteen kanssa.
I t Tällaisten kantaja-aineiden esimerkkejä ovat vesi, suolaliuokset, alkoholit, polyety-v leeniglykolit, risiiniöljy, siirappi, maapähkinäöljy, oliiviöljy, gelatiiini, laktoosi, 25 valkea kaoliini, sakkaroosi, agar, pektiini, akaasia, amyloosi, magnesiumstearaatti, talkki, piihappo, steariinihappo, rasvahappomonoglyseridit ja -diglyseridit, penta-erytritolirasvahappoesterit, hydroksimetyyliselluloosa ja polyvinyylipyrrolidoni.
Farmaseuttiset valmisteet voidaan steriloida ja sekoittaa, jos halutaan apuaineiden, kuten liukasteiden, säilöntäaineiden, vakautteiden, kostuttavien aineiden, emul-30 gointiaineiden, osmoottiseen paineeseen vaikuttavan suolan, puskureiden ja (tai) ... väriaineiden yms. kanssa, jotka eivät reagoi haitallisesti aktiivisen yhdisteen kanssa.
* t ' ; Parenteraaliseen käyttöön erityisen sopivia ovat ruiskutettavat liuokset tai suspensiot, : “' mieluummin vesiliuokset, joissa aktiivinen aine on liuotettuna polyhydroksyloidun risiiniöljyn kanssa.
8 111944
Ampullit ovat sopivia yksikköannosmuotoja.
Suun kautta annettaviksi soveltuvat erityisesti sellaiset tabletit, rakeet tai kapselit, joissa on talkki- ja (tai) hiilihydraattikantaja-aine yms., kantaja on tällöin mieluummin laktoosi ja (tai) tärkkelys ja (tai) perunatärkkelys. Makeutusaineena voidaan 5 käyttää siirappia, eliksiiriä yms.
Mitä tulee laajempiin alueisiin, keksinnön yhdisteet valmistetaan tavallisesti, siten että ne ovat sellaisen yksiköannoksen muodossa, joka sisältää mainittuja yhdisteitä yksikköannosta kohti 0,05-100 milligrammaa farmaseuttisesti hyväksyttävässä kantaja-aineessa.
10 Sellainen tyypillinen tabletti, joka voidaan valmistaa tavanomaisin tabletointitek-niikoin, sisältää seuraavat ainesosat:
Aktiivista yhdistettä 1,0 mg
Laktoosia (Lactosum) 67,8 mg Ph.Eur
AviceliäR 31,4 mg 15 AmberliteR IRP 88:aa 1,0 mg
Magnesiumstearaattia (Magnesii stearas) 0,25 mg Ph.Eur.
. ' Kaavan 1 mukaisten uusien yhdisteiden valmistusta valaiset seuraavat esimerkit: ’ Esimerkki 1 1 ( ,, : 6-(bentsofuran-7-yyli)-8-metyyli-7,8,9,10-tetrahydro-6H-furo[2,3-g][3]bentsatse- : : 20 piini A. 7-karboksimetyylibentsofuraani valmistettiin tunnetuin menetelmin 7-kloorime-tyylibentsofuraanista nitriilin ja myöhemmän hydrolyysin kautta ja se saatiin valkoisena, kiteisenä jauheena. Sulamispiste 115-118 °C.
; ·. ‘H-NMR CDCl3:ssa [δ, ppm]: 3,98 (s, 2H); 6,78 (d,lH); 7,20 (m, 2H); 7,55 (dd, ;:·· 25 1H); 7,65 (d, 1H).
B. Bentsofuran-7-yyli-N-metyyliasetamidi . , Sellaiseen liuokseen, jossa oli 9,9 g (0,056 moolia) 7-karboksimetyylibentsofuraania 50 millitrassa tolueenia, lisättiin 6,1 ml (0,084 moolia) tionyylikloridia. Seosta : palautusjäähdytettiin, kunnes kaasun kehittyminen lakkasi (45 minuuttia). Liuottimet 30 poistettiin tyhjössä ja jäännös höyrystettiin tolueenin kanssa. Raaka happokloridi 9 111944 liuotettiin 80 millilitrassa asetonia ja se lisättiin voimakkaasti sekoitettuun, jääkylmään, 40-prosenttiseen metyyli amiinin vesiliuokseen. Saatu keltainen liuos väkevöitiin tyhjössä, kunnes kiteytyminen alkoi. Tuote poistettiin suodattamalla, se pestiin vedellä ja kuivattiin. Saanto: 9,06 g (85 prosenttia) yhdistettä maalarin-5 valkeana jauheena. Sulamispiste 138-142 °C.
'H-NMR CDCl3:ssa [δ, ppm]: 2,75 (d, 3H); 3,85 (s, 2H); 5,6 (laaja s, 1H); 6,8 (d, 1H); 7,25 (m, 2H); 7,55 (dd, 1H); 7,67 (d, 1H).
C. 2-(bentsoiuran-7-yy lijetyy 1 i -N -me tyyli amiini
Bentsofuran-7-yyli-N-metyyliasetamidia 8,70 g ja natriumboorihydridiä 5,21 g 10 (0,138 moolia) liuotettiin 100 mkaan dioksaania. Jäähdytettyyn liuokseen lisättiin pisaroittani etikkahappoa. Sitten reaktioseosta lämmitettiin hitaasti ja sitä palau-tusjäähdytettiin yhden tunnin ajan. Sen jälkeen kun seos oli jäähdytetty huoneenlämpötilaan, siihen lisättiin 25 ml kuusinormaalista HCl:a ja seosta palautusjäähdytettiin viiden minuutin ajan. Seos jäähdytettiin, pH säädettiin kymmeneksi ja sitten seosta 15 uutettiin dikloorimetaanilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja keittosuolaliuoksella, se kuivattiin natriumsulfaatin päällä ja väkevöitiin tyhjössä. Jäljelle jäänyt öljy tislattiin (kiehumapiste 111-114 °C/133,322 kPa). Yhdiste saatiin värittömänä . * · öljynä, 3,7 g (46 prosenttia).
V· 'H-NMR CDCl3:ssa [5, ppm]: 1,17 (laaja s, 1H); 2,45 (s, 3H); 3,05 (m, 4H); 6,77 (d, · 20 1H); 7,15 (m, 2H); 7,45 (dd, 1H); 7,63 (d, 1H).
:' · D. 2-[[2-(bentsofuran-7-yyli)etyyli]metyyliamino]-1 -(bentsofuran-7-yyli)etanoli 2-(bentsofuran-7-yyli)etyyli-N-metyyliamiinia 1,0 g (0,0057 moolia) sekä 7-epoksi-etyylibentsofuraania 1,39 g (0,0085 moolia) liuotettiin viiteen millitraan asetonitriiliä ja palautusjäähdytettiin 24 tunnin ajan. Liuotin haihdutettiin tyhjössä ja jäännös 25 liuotettiin uudelleen tolueeniin. Liuosta uutettiin 150 millitralla yksinormaalista HCl:a. Vesiliuoksen pH säädettiin alkaliseksi ja liuosta uutettiin tolueenilla. Orgaaninen faasi pestiin vedellä ja keittosuolaliuoksella, se kuivattiin natriumsulfaatin päällä ja väkevöitiin tyhjössä. Otsikon mukainen yhdiste saatiin kellahtavana siirappina. Saanto: 1,87 g (97 prosenttia).
, ·.· 30 'H-NMR CDCl3:ssa [δ, ppm]: 2,50 (s, 3H); 2,65-3,25 (m, 6H); 3,95 (laaja, s, 1H); 5,23 (dd, 1H); 6,77 (d, 1H); 6,78 (d, 1H); 7,05-7,30 (m, 3H); 7,47-7,55 (m, 3H); 7,62 (d, 1H); 7,63 (d, 1H).
111944 ΙΟ E. 6-(bentsofuran-7-yyli)-8-metyyli-7,8,9,10-tetrahydro-6H-furo[2,3-g][3]bentsatse-piini 2-[[2-(bentsofuran-7-yyli)etyyli]metyyliamino]-1 -(bentsofuran-7-yyli)etanolia 1,70 g (0,005 moolia) liuotettiin 50 millilitraan trifluorietikkahappoa ja se jäähdytettiin 5 10 °C:seen. Voimakkaasti sekoitettuun liuokseen lisättiin 0,3 ml väkevöityä rikkihappoa ja reaktioseosta pidettiin ympäristönlämpötilassa 90 minuutin ajan. Liuos väkevöitiin tyhjössä 20 millitraksi ja se kaadettiin seokseen, jossa oli 50 millitraa neljänormaalista natriumhydroksidia ja jäitä. Myöhempi uutto toluee-nilla, tolueeniliuoksen pesu vedellä ja väkevöinti antoivat raa'an tuotteen öljynä, joka 10 puhdistettiin pylväskromatografialla, piihappolla, dikloorimetaani-metanoli-pyridiini (96:4:1) eluenttina. Puhdas tuote saatiin amorfisena jauheena. Tämä liuotettiin eetteriin ja saostettiin hydrokloridilla, siten että lisättiin HCl:n liuos, joka oli eetterissä, ja täten saatiin 480 mg (27 prosenttia) valkoista, kiteistä jauhetta. Sulamispiste 259-261 °C.
15 ‘H-NMR CDCl3:ssa [δ, ppm]: 2,85 (d, 3H); 3,00 (m, 1H); 3,65-4,10 (m, 5H); 5,59 (d, 1H); 6,35 (d, 1H); 6,74 (d, 1H); 6,85 (d, 1H); 7,20-7,35 (m, 3H); 7,53-7,70 (m, 3H); 13,40 (laaja s, 1H).
Esimerkki 2 6-(2,3-dihydrobentsofuran-7-yyli)-8-metyyli-2,3,7,8,9,10-heksahydro-6H-furo[2,3-.'* 20 g][3]bentsatsepiini 6-(bentsofuran-7-yyli)-8-metyyli-7,8,9,10-tetrahydro-6H-furo[2,3-g][3]bentsatsep-,·’· iiniä 0,40 g (0,0011 moolia) liuotettiin 30 millitraan etanolia, lisättiin 0,12 g palladiumkatalyyttiä (10 prosenttia hiilen pinnalla) ja hydrattiin vähäisellä paineen ylimäärällä pullossa, joka oli yhdistetty kaasubyrettiin. Näytteen NMR-spektri 16 25 tunnin kuluttua ilmaisi, että otsikon mukainen yhdiste oli täysin muuntunut. Katalyytti suodatettiin pois ja liuos väkevöitiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin uudel-leen dikloorimetaaniin ja liuos pestiin myöhemmin yksinormaalisella NaOH:lla, vedellä ja keittosuolaliuoksella. Väkevöinti tyhjössä antoi vaaleankeltaisen siirapin. Tämä liuotettiin uudelleen asetonitriiliin ja hydrokloridi saostettiin, siten että 30 pisaroittain lisättiin väkevöityä HCl:a. (Vaaleankeltaisia kiteitä. Sulamispiste 280-283 °C).
.·· Vapaan emäksen ’H-NMR CDC^ssa [δ, ppm]: 2,30 (dd, 1H); 2,38 (s, 3H); 2,80- 3,30 (m, 9H); 4,40-4,60 (m, 5H); 6,22 (d, 1H); 6,75-6,92 (m, 3H); 7,10 (d, 1H).
11 111944
Esimerkki 3 5- (bentsofuran-7-yyli-3-metyyli-l,2,3,4,5,8,9,10-oktahydroindeno[4,5-d]atsepiini A. 2-(indan-4-yyli)etyyli-N-metyyliamiini
Amiini syntetisoitiin analogisesti 2-(bentsofuran-7-yyli)-etyyli-N-metyyliamiinin 5 kanssa (esimerkki 1C).
'H-NMR CDCl3:ssa [δ, ppm]: 2,08 (kvint. 2H); 2,33 (s, 3H); 2,55-2,85 (m, 4H); 2,90 (m, 4H); 6,90-7,20 (m, 3H).
B. 2-[[2-(indan-4-yyli)etyyli]metyyliamino]-l-(bentsofuran-7-yyli)etanoli syntetisoitiin analogisesti esimerkin ID kanssa.
10 'H-NMR CDCl3:ssa [δ, ppm]: 2,08 (kvint. 2H); 2,50 (s, 3H); 2,60-3,00 (m, 10H); 4,02 (laaja s, 1H); 5,25 (dd, 1H); 6,77 (d, 1H); 6,90-7,30 (m, 4H); 7,47 (d, 1H); 7,52 (dd, 1H); 7,62 (d, 1H).
C. 5-(bentsofuran-7-yyli)-3-metyyli-1,2,3,4,5,8,9,10-oktahydroindeno[4,5-d]atsepii-ni syntetisoitiin analogisesti esimerkin IE kanssa 2-{[2-(indan-4-yyli)etyyli]metyyli- . . 15 amino}-l-(bentsofuran-7-yyli)etanolista. Se eristettiin hydrokloridina, joka oli valkoinen kiteinen jauhe. Sulamispiste 146-148 °C.
Vapaan emäksen 'H-NMR CDCl3:ssa [δ, ppm]: 2,07 (kvint. 2H); 2,38 (s, 3H); 2,8-ί 3,25 (m, 10H); 4,85 (dd, 1H); 6,35 (d, 1H); 6,77 (d, 1H); 6,85 (d, 1H); 7,06 (d, 1H); : / 7,22 (t, 1H); 7,52 (d, 1H); 7,55 (d, 1H).
V 20 Esimerkki 4 6- (bentsofuran-7-yyli)-8-metyyli-7,8,9,10-tetrahydro-6H-tieno[2,3-g][3]bentsatse-piini A. 2-(bentso[b]tiofen-7-yyli)etyyli-N-metyyliamiini syntetisoitiin analogisesti esi- > I t merkin 1C kanssa.
'·' 25 ‘H-NMR CDCl3:ssa [δ, ppm]: 1,40 (laaja s, 1H); 2,40 (s, 3H); 3,02 (m, 4H); 7,15 (d, : ’ 1H); 7,3 (m, 3H); 7,67 (d, 1H).
B. 2-[[2-bentso[b]tiofen-7-yyli)etyyli]metyyliamino]-l-(bentsofuran-7-yyli)etanoli syntetisoitiin analogisesti esimerkin ID kanssa.
12 111944 'H-NMR CDCl3:ssa [δ, ppm]: 2,55 (s, 3H); 2,65-3,2 (m, 6H); 5,24 (dd, 1H); 6,75 (d, 1H); 7,1-7,75 (m,9H).
C. 6-(bentsofuran-7-yyli)-8-metyyli-7,8,9,10-tetrahydro-6H-tieno[2,3-g][3]bentsat-sepiini syntetisoitiin analogisesti esimerkin IE kanssa 2-[[2-(bentso[b]tiofen-7-5 yyli)etyyli]metyyliamino]-l-(bentsofuran-7-yyli)etanolista ja se eristettiin hydroklo- ridina, valkoisina kiteinä. Sulamispiste 178-184 °C.
1 H-NMR d6-DMSO:ssa [5, ppm]: 2,87 (d, 3H); 3,20-4,10 (m, 6H); 5,40 (d, 1H); 6,33 (d, 1H); 7,06 (d, 1H); 7,27 (d, 1H); 7,39 (t, 1H); 7,43 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,74 (d, 1H); 7,80 (d, 1H); 7,98 (d, 1H); 11,4 (laaja s, 1H).
10 Esimerkki 5 l-(2,3-dihydrobentsofuran-7-yyli)-6,7-metyleenidioksi-3-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-bentsatsepiini A. 2,3-dimetoksifenetyyli-N-metyyliamiini syntetisoitiin analogisesti aiemmin kuvattujen fenetyyliamiinien kanssa.
15 ‘H-NMR CDCl3:ssa [δ, ppm]: 1,15 (laaja s, 1H); 2,45 (s, 3H); 2,83 (s, 4H); 3,83 (s, 3H); 3,87 (s, 3H); 6,80 (m, 2H); 7,0 (dd, 1H).
. B. 2-[[2-(2,3-dimetoksifenyyli)etyyli]metyyliamino]-l-(bentsofuran-7-yyli)etanolia syntetisoitiin analogisesti aiemmin kuvattujen 2-aminoetanolien kanssa.
: ‘H-NMR CDCl3:ssa [δ, ppm]: 2,48 (s, 3H); 2,65-2,90 (m, 6H); 3,85 (s, 6H); 5,24 20 (dd, 1H); 6,72-6,85 (m, 3H); 7,00 (t, 1H); 7,25 (m, 1H); 7,40-7,55 (m, 2H); 7,60 (d, 1H).
C. l-(bentsofuran-7-yyli)-6,7-dimetoksi-3-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsat-sepiini syntetisoitiin 2-[[2-(2,3-dimetoksifenyyli)etyyli]metyyliamino]-l-(bentsofu-ran-7-yyli)etanolista analogisesti esimerkin IE kanssa. Väritön öljy. (Hydrokloridin ,·· 25 sulamispiste: 135 °C).
^-NMR CDClyssa [δ, ppm]: 2,35 (m, 1H); 2,40 (s, 3H); 2,95-3,30 (m, 4H); 3,47 ·:’·; (dd, 1H); 3,78 (s, 3H); 3,82 (s, 3H); 4,84 (d, 1H); 6,26 (d, 1H); 6,52 (d, 1H); 6,75 (d, 1H); 7,08 (d, 1H); 7,24 (t, 1H); 7,54 (d, 1H); 7,56 (d, 1H).
13 111944 D. l-(bentsofuran-7-yyli)-6,7-dihydro-3-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatse-piini l-(bentsofuran-7-yyli)-6,7-dimetoksi-3-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatse-piinia 1,10 grammaa (0,0033 moolia) liuotettiin 25 millitraan kuivaa dikloori-5 metaania. Liuos jäähdytettiin -60 °C:seen ja siihen lisättiin hitaasti 0,93 ml (0,0098 moolia) booritribromidia. Reaktioseosta sekoitettiin -60 °C:ssa 15 minuutin ajan, sen annettiin lämmetä 0 °C:seen ja sitä sekoitettiin yhden tunnin ajan. Haihduttaminen tyhjössä jätti jäljelle ruskean jäännöksen, joka liuotettiin uudelleen dikloorimetaanissa. Liuosta sekoitettiin jäähauteessa ja siihen lisättiin pisaroittani 10 viisi millitraa metanolia. Liuos väkevöitiin jälleen tyhjössä, jäännös liuotettiin kuu-sinormaalisessa HCkssa ja sitä palautusjäähdytettiin 30 minuutin ajan. PH säädettiin kahdeksaksi kaksinormaalisella NaOH-liuoksella ja tuotetta uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin keittosuolaliuoksella ja väkevöitiin tyhjössä. 1-(bentsofuran-7-yyli)-6,7-dihydroksi-3-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepii-15 ni saatiin maalarinvalkoisena jauheena.
'H-NMR CDCl3:ssa [δ, ppm]: 2,05 (m, 1H); 2,08 (s, 3H); 2,55-2,90 (m, 4H); 3,10 (dd, 1H); 4,45 (t, 1H); 5,57 (d, 1H); 6,14 (d, 1H); 6,48 (d, 1H); 6,74 (d, 1H); 6,90 (t, 1H); 7,22 (d, 1H); 7,30 (d, 1H).
" E. l-(2,3-dihydrobentsofuran-7-yyli)-6,7-dihydroksi-3-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro- ] 20 ΙΗ-3-betsatsepiini ,,;: l-(bentsofuran-7-yyli)-6,7-dihydroksi-3-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatse- : piinia 0,5 g (0,0016 moolia) liuotettiin seokseen, jossa oli 25 ml etanolia ja 2 ml etikkahappoa. Lisättiin 0,2 g katalyyttiä (10 prosenttinen Pd/C) ja seos hydrattiin Parrin laitteessa, 345 kPa:n paineessa. Katalyytti suodatettiin pois 24 tunnin kuluttua 25 ja liuos väkevöitiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin uudelleen dikloorimetaaniin, liuos pestiin myöhemmin NaHC03-liuoksella, vedellä ja keittosuolaliuoksella. Haihdutus tyhjössä antoi 1 -(2,3-dihydrobentsofuran-7-yyli)-6,7-dihydroksi-3-metyyli-2,3,4,5-;,tetrahydro- ΙΗ-3-bentsatsepiniinia maalarinvalkoisena vaahtona.
,·’ * ^-NMR CDCl3:ssa [5, ppm]: 2,38 (s ja m, 4H); 2,80-3,42 (m, 7H); 4,45 (t ja m, ‘‘ 30 3H); 6,00 (d, 1H); 6,40 (d, 1H); 6,80 (m, 2H); 7,09 (m, 1H).
14 111944 F. l-(2,3-dihydrobentsofuran-7-yyli)-6,7-metyleenidioksi-3-metyyli-2,3,4,5-tetra-hydro-1 H-3-bentsatsepiini l-(2,3-dihydrobentsofuran-7-yyli)-6,7-dihydroksi-3-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH- 3-bentsatsepiinia 0,27 g (0,00087 moolia) liuotettiin yhteen millitraan DMF:a. 5 Lisättiin 0,66 g cesiumfluoridia ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yhden tunnin ajan. Sitten lisättiin 0,1 ml dikloorimetaania ja seosta kuumennettiin kierre-korkilla varustetussa pullossa, 110 °C:ssa, yhden tunnin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen seos uutettiin eetterillä. Eetteriliuos pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä natrium-sulfaatilla ja väkevöitiin tyhjössä. Raaka tuote puhdistettiin preparatiivisella TLC:llä. 10 l-(2,3-dihydrobentsofuran-7-yyli)-6,7-metyleenidioksi-3-metyyli-2,3,4,5-tetrahydro- ΙΗ-3-bentsatsepiini saatiin hydrokloridina eetteristä, siten että liuosta käsiteltiin kaasumaisella HCklla. (Valkoinen, kiteinen jauhe).
'H-NMR CDCl3:ssa [δ, ppm]: 2,84 (d, 3H); 2,93 (dd, 1H); 3,10-3,90 (m, 7H); 4,53 (t, 2H); 4,98 (d, 1H); 5,95 (s, 2H); 6,08 (d, 1H); 6,53 (d, 1H); 6,87 (t, 1H); 7,00 (d, 15 1H); 7,20 (d, 1H).
Esimerkki 6 3-metyyli-5-fenyyli-l,2,3,4,5,8,9,10-oktahydroindeno[4,5-d]atsepiini A. 2-[[2-indan-4-yyli)etyyli]metyyliamino]-l-fenyylietanoli syntetisoitiin analogisesti esimerkin ID kanssa 2-(indan)-4-yyli)etyyli-N-metyyliamiinista ja fenyylioksi- 20 raanista.
*H-NMR CDCl3:ssa [δ, ppm]: 2,00-2,15 (m, 2H); 2,92 (t, 4H); 3,02 (s, 3H); 3,11-3,36 (m, 6H); 5,37 (d, 1H); 6,97-7,17 (m, 3H); 7,28-7,39 (m, 5H).
B. 3-metyyli-5-fenyyli-l,2,3,4,5,8,9,10-oktahydroindeno[4,5-d]atsepiini syntetisoitiin analogisesti esimerkin lE:n kanssa. Se eristettiin hydrokloridina, valkoisina 25 kiteinä. Sulamispiste 238-240 °C.
: ‘H-NMR CDCl3:ssa [δ, ppm]: 2,02-2,16 (m, 2H); 2,76-3,00 (m, 8H); 3,11-3,33 (m, V ’ 2H); 5,08 (d, 1H); 6,35 (d, 1H); 6,92 (d, 1H); 7,19-7,45 (m, 5H); 13,27 (laaja s, ' 1H).
15 111944
Esimerkki 7 3-metyyli-5-fenyyli-2,3,4,5,8,9,10,1 l-oktahydro-lH-naft[l,2-d]atsepiini A. 2-(l,2,3,4-tetrahydronaft-5-yyli)etyyli-N-metyyliamiini
Amiini syntetisoitiin tunnetuin menetelmin, esimerkiksi kuten esitetään esimerkissä 5 1, ja se eristettiin hydrokloridina.
'H-NMR d6-DMSO:ssa [δ, ppm]: 1,67-1,75 (m, 4H); 2,48-2,78 (m, 7H); 2,86-3,05 (m, 4H); 6,93-7,09 (m, 3H), 9,19 (laaja s, 2H), B. 2-[[2-( 1,2,3,4-tetrahydronaft-5-yyli)etyyli]metyyliamino]- 1-fenyylietanoli syntetisoitiin 7A:sta ja fenyylioksiraanista analogisesti esimerkin ID kanssa.
10 ‘H-NMR CDCl3:ssa [δ, ppm]: 1,73-1,86 (m, 4H); 2,45 (s, 3H); 2,51-2,81 (m, 11H); 3,98 (laaja s, 1H); 4,68 (t, 1H); 6,90-7,06 (m, 3H); 7,23-7,36 (m, 5H).
C. 3-metyyli-5-fenyyli-2,3,4,5,8,9,10,l l-oktahydro-lH-naft[l,2-d]atsepiini syntetisoitiin 7B:stä analogisesti esimerkin IE kanssa. Yhdiste eristettiin hydrokloridina. Valkoisia kiteitä. Sulamispiste 247-250 °C.
:T 15 ‘H-NMR d6-DMSO:ssa [δ, ppm]: 1,67-1,76 (m, 4H); 2,65-2,78 (m, 7H); 3,29-3,78 (m, 6H); 4,87 (d, 1H); 6,13 (d, 1H); 6,78 (d, 1H), 7,18-7,48 (m, 5H); 11,63 (laaja s, :··. 1H).
Esimerkki 8 :';' 8-metyyli-6-fenyyli-7,8,9,10-tetrahydro-6H-oksatsolo[4,5-g][3]bentsatsepiini • * 20 A. 2-(3-metoksi-2-nitrofenyyli)etyyliamiini syntetisoitiin standardimenetelmin 3- metoksi-2-nitrobentsaldehydistä. Yhdiste eristettiin hydrokloridina. Värittömiä kiteitä. Sulamispiste 200-203 °C.
Vapaan emäksen 'H-NMR CDCl3:ssa [δ, ppm]: 1,55 (laaja s, 2H); 2,70 (t, 2H); 2,98 ';: . (t, 2H), 3,90 (s, 3H); 6,88 (d, 2H); 7,36 (t, 1H).
25 B. 2-[2-(3-metoksi-2-nitrofenyyli)etyyliamino]-1-fenyylietanoli syntetisoitiin analo- . gisesti esimerkin ID kanssa 2-(3-metoksi-2-nitrofenyyli)etyyliamiinista ja fenyyli- oksiraanista. Valkoinen, kiteinen jauhe. Sulamispiste 99-101 °C.
16 111944 ‘H-NMR CDCl3:ssa [δ, ppm]: 1,50 (laaja s, 1H); 2,65-2,80 (m, 3H); 2,85-2,98 (m, 3H); 3,50 (laaja s, 1H); 3,89 (s, 3H); 4,67 (dd, 1H); 6,87 (d, 1H); 6,90 (d, 1H); 7,23-7,40 (m, 6H).
C. 7-metoksi-6-nitro-l-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini 5 2-[2-(3-metoksi-2-nitrofenyyli)etyyliamino]-l-fenyylietanolia 2,25 g (0,0071 moolia) lietettiin 20 millitraan n-heptaania. Lisättiin 17,5 g polyfosforihappoa ja voimakkaasti sekoitettua seosta palautusjäähdytettiin kahden tunnin ajan. Lisättiin vettä 100 ml ja jäähdytetty seos neutraloitiin neljänormaalisella NaOH:lla. Heptaani erotettiin ja vesifaasi uutettiin dikloorimetaanilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin 10 vedellä ja kyllästetyllä keittosuolaliuoksella. Haihdutus tuotti raa'an tuotteen, joka puhdistettiin pylväskromatografialla, piihapolla, n-heptaani:THF (1:2) eluenttina. Puhdas yhdiste saatiin vaaleankeltaisena siirappina.
‘H-NMR CDCl3:ssa [δ, ppm]: 1,95 (laaja s, 1H); 2,70-2,78 (m, 2H); 2,93-3,03 (m, 2H); 3,33 (dd, 1H); 3,50 (dd, 1H); 3,84 (s, 3H); 4,29 (dd, 1H); 6,73 (d, 1H); 6,89 (d, 15 1H), 7,13 (d,2H); 7,22-7,42 (m, 3H).
D. 7-metoksi-3-metyyli-6-nitro-l-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini \ 7-metoksi-6-nitro-l-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinia 0,40 g (0,00134 : ‘ , moolia) liuotettiin seoksessa, jossa oli viisi millilitraa muurahaishappoa ja neljä millitraa 35-prosenttista formaldehydin vesiliuosta. Seosta palautusjäähdytettiin 2,5 20 tunnin ajan ja sitten se haihdutettiin tyhjössä. Jäännös jaettiin dikloorimetaanin ja kyllästetyn NaHC03-liuoksen välillä, orgaaninen kerros pestiin kaksi kertaa vedellä ja kerran keittosuolaliuoksella, kuivattiin NaSCV.llä ja väkevöitiin tyhjössä, mikä tuotti yhdisteen vaaleankeltaisena öljynä.
'H-NMR CDCl3:ssa [δ, ppm]: 2,39 (s, 3H); 2,30-2,45 (m, 1H); 2,67-3,15 (m, 5H); 25 3,82 (s, 3H); 4,34 (d, 1H); 6,68 (s, 2H); 7,13-7,43 (m, 5H).
; ’ E. 7-hydroksi-3-metyyli-6-nitro-l-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini ’ ‘ 7-metoksi-3-metyyli-6-nitro-l-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinia 0,40 g (0,00128 moolia) liuotettiin kuuteen millitraan dikloorimetaania. Liuos jääh-, , dytettiin -20 °C:seen ja siihen lisättiin pisaroittani 1,5 ml booritribromidia. Reak- ’ ; 30 tioseosta sekoitettiin -20 °C:ssa 15 minuutin ajan sekä huoneenlämpötilassa 2,5 tunnin ajan. Sitten seos väkevöitiin tyhjössä ja jäännös hydrolysoitiin, siten että metanolia lisättiin varovaisesti. Lisättiin 10 millitraa vettä ja liuosta palautusjäähdy- 17 111944 tettiin 0,5 tunnin ajan. Jäähdytetyn liuoksen pH säädettiin 8,5:ksi, siten että lisättiin NaHC03-liuosta ja uutettiin dikloorimetaanilla. Sen jälkeen kun liuotin haihdutettiin, yhdiste saatiin keltaisena jauheena.
lH-NMR CDCl3:ssa [δ, ppm]: 2,43 (s, 3H); 2,52 (dd, 1 H); 2,75-3,25 (m, 5H); 4,39 5 (dd, 1H); 6,56 (s, 2H); 7,05-7,40 (m, 6H).
F. 6-amino-7-hydroksi-3-metyyli-l-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiini 7-hydroksi-3-metyyli-6-nitro-l-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiiniä 0,16 g (0,00053 moolia) liuotettiin 15 millitraan etanolia. Lisättiin 0,05 g 10-prosenttista Pd/C-katalyyttiä ja hydrattiin byrettilaitteessa kahden tunnin ajan. 10 Katalyytti poistettiin suodattamalla ja liuos väkevöitiin tyhjössä. Yhdiste saatiin vaaleanruskeana jauheena.
'H-NMR CDCbsissa [5, ppm]: 2,95 (s, 3H); 3,05-3,40 (m, 6H); 3,20 (laaja s, 2H); 4,58 (d, 1H); 6,52 (d, 1H); 7,15-7,45 (m, 7H).
G. 8-metyyli-6-fenyyli-7,8,9,10-tetrahydro-6H-oksatsolo[4,5-g][3]bentsatsepiini 15 6-amino-7-hydroksi-3-metyyli-l-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bentsatsepiinia . 0,12 g (0,00043 moolia) sekä 1,3,5-triatsiinia 0,80 g liuotettiin 12 millitraan tolueenia ja palautusjäähdytettiin 16 tunnin ajan. TLC ilmaisi, että reaktio oli täydel-; linen ja muodostui yksi ainoa tuote. Reaktioseos väkevöitiin tyhjössä ja höyrystettiin tolueenin kanssa useita kertoja. Yhdiste saatiin vaaleanruskeana vaahtona.
. · 20 ^-NMR CDCl3:ssa [δ, ppm]: 2,43 (s, 3H); 2,53 (m, 1H); 2,42 (m, 1H); 3,00-3,15 (m, 2H); 3,37 (ddd, 1H); 3,55 (ddd, 1H); 6,75 (d, 1H); 7,15-7,40 (m, 6H); 8,06 (s, 1H).

Claims (3)

18 111944
FI954229A 1993-03-10 1995-09-08 Menetelmä farmakologisesti aktiivisten trisyklisten bentsatsepiinien valmistamiseksi FI111944B (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK93267A DK26793D0 (da) 1993-03-10 1993-03-10 Benzofuranyl- eller dihydrobenzofuranyl-substituerede tricycliske benzazepiner, der anvendelse og fremstilling
DK26793 1993-03-10
DK9400069 1994-02-18
PCT/DK1994/000069 WO1994020472A1 (en) 1993-03-10 1994-02-18 Heterocyclic compounds, their use and preparation

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI954229A FI954229A (fi) 1995-09-08
FI954229A0 FI954229A0 (fi) 1995-09-08
FI111944B true FI111944B (fi) 2003-10-15

Family

ID=8091615

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI954229A FI111944B (fi) 1993-03-10 1995-09-08 Menetelmä farmakologisesti aktiivisten trisyklisten bentsatsepiinien valmistamiseksi

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5512562A (fi)
EP (1) EP0688320B1 (fi)
JP (1) JP3779319B2 (fi)
KR (1) KR960701022A (fi)
CN (1) CN1045957C (fi)
AT (1) ATE179700T1 (fi)
AU (1) AU682494B2 (fi)
CA (1) CA2157668C (fi)
DE (1) DE69418321T2 (fi)
DK (2) DK26793D0 (fi)
ES (1) ES2133542T3 (fi)
FI (1) FI111944B (fi)
GR (1) GR3030864T3 (fi)
IL (1) IL108730A (fi)
NO (1) NO953543D0 (fi)
NZ (1) NZ262098A (fi)
TW (1) TW279861B (fi)
WO (1) WO1994020472A1 (fi)
ZA (1) ZA941377B (fi)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000506157A (ja) * 1996-03-08 2000-05-23 サンテラボ （２―アミノエチル）ベンゾフラン誘導体、その製造およびその治療的使用
FR2745815B1 (fr) * 1996-03-08 1998-06-26 Synthelabo Derives de benzofurane, leur preparations et compositions pharmaceutiques les comprenant
FR2752840A1 (fr) * 1996-08-29 1998-03-06 Synthelabo Derives de benzothiophene, leur preparation et leur application en therapeutique
US6211173B1 (en) * 1997-03-12 2001-04-03 Cenes Limited Use of 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment of sleep disorders
US6528529B1 (en) * 1998-03-31 2003-03-04 Acadia Pharmaceuticals Inc. Compounds with activity on muscarinic receptors
EP1091741A4 (en) * 1998-06-30 2002-12-18 Lilly Co Eli AZEPINE DERIVATIVES PLAYING A ROLE IN SEROTONIN ASSOCIATED SYSTEMS
MXPA04000358A (es) 2001-07-13 2004-05-04 Pharmacia & Up John Company Hexahidroazepino (4,5-g) indoles e indolinas como ligandos del receptor 5-ht.
GB0412314D0 (en) * 2004-06-02 2004-07-07 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0414795D0 (en) * 2004-07-01 2004-08-04 Glaxo Group Ltd Compounds
US8653025B2 (en) * 2010-01-27 2014-02-18 AB Pharma Ltd. Polyheterocyclic compounds highly potent as HCV inhibitors
EP2938345B1 (en) 2012-12-21 2018-08-22 ABT Holding Company Benzazepines as serotonin 5-ht2c receptor ligands and uses thereof
CN105566262B (zh) * 2016-01-11 2017-10-27 华东理工大学 苯并呋喃‑7‑烷基胺类化合物及其用途

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4255445A (en) * 1980-03-07 1981-03-10 Smithkline Corporation 8-Hydroxy-6,7-(2-methyl-2,3-dihydrofuro)-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines
CA1234110A (en) * 1983-08-12 1988-03-15 Joel G. Berger Benzazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and processes for the preparation of such compounds and compositions
DK180485D0 (da) * 1985-04-22 1985-04-23 Novo Industri As Nitrogenholdige forbindelser
DK157925C (da) * 1985-04-22 1990-08-27 Novo Industri As 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepinderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse

Also Published As

Publication number Publication date
FI954229A (fi) 1995-09-08
JPH08507498A (ja) 1996-08-13
EP0688320A1 (en) 1995-12-27
CN1121710A (zh) 1996-05-01
ES2133542T3 (es) 1999-09-16
DE69418321D1 (de) 1999-06-10
JP3779319B2 (ja) 2006-05-24
KR960701022A (ko) 1996-02-24
ZA941377B (en) 1995-08-28
NO953543L (no) 1995-09-08
IL108730A0 (en) 1994-05-30
AU682494B2 (en) 1997-10-09
NZ262098A (en) 1996-11-26
AU6138694A (en) 1994-09-26
US5512562A (en) 1996-04-30
TW279861B (fi) 1996-07-01
ATE179700T1 (de) 1999-05-15
CA2157668A1 (en) 1994-09-15
EP0688320B1 (en) 1999-05-06
DK0688320T3 (da) 1999-11-01
FI954229A0 (fi) 1995-09-08
DK26793D0 (da) 1993-03-10
CN1045957C (zh) 1999-10-27
DE69418321T2 (de) 1999-12-30
WO1994020472A1 (en) 1994-09-15
NO953543D0 (no) 1995-09-08
GR3030864T3 (en) 1999-11-30
IL108730A (en) 1999-08-17
CA2157668C (en) 2006-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI111944B (fi) Menetelmä farmakologisesti aktiivisten trisyklisten bentsatsepiinien valmistamiseksi
WO1997047601A1 (fr) Composes heterocycliques fusionnes et leurs utilisations medicinales
DE60127434T2 (de) Benzoxazinonderivative, deren herstellung und verwendung
WO2006103559A1 (en) Tetrahydro-pyridoazepin-8-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia
CA1219267A (en) Chroman compounds
NO173865B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepiner
FI67851B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya dopaminagonistiskt verkande benso(4,5)pyrano(2,3c)pyrrolderivat
AU778796B2 (en) Novel fluorinated imidazoline benzodioxane, preparation and therapeutic uses thereof
AU767332B2 (en) Dopamine D1 receptor agonist compounds
JPH0657709B2 (ja) モルホリン誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物
FI94956C (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti aktiivisten 7-metoksimetyylioksi-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-bentsatsepiinien valmistamiseksi
IL104657A (en) History of benzapine, their preparation and the pharmaceutical preparations containing them
CZ211094A3 (en) Naphthoxazines, process of their preparation, their use as medicaments and pharmaceutical compositions containing those naphthoxazines
JP3034556B2 (ja) 医薬用化合物類
MXPA02003849A (es) Nuevos compuestos de pirimidin-4-ona, un proceso para su preparacion y las composiciones farmaceuticas que los contienen.
CA2010059A1 (en) Benzazepines
ZA200303118B (en) Benzoxazinone derivatives, their preparation and use.
IE67793B1 (en) Antipsychotic benzodioxan derivatives
KR20010072407A (ko) Ｎ-치환 아자비시클로헵탄 유도체, 그의 제조 및 용도

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed