FI111719B - Uudet D-vitamiinianalogit - Google Patents
Uudet D-vitamiinianalogit Download PDFInfo
- Publication number
- FI111719B FI111719B FI956108A FI956108A FI111719B FI 111719 B FI111719 B FI 111719B FI 956108 A FI956108 A FI 956108A FI 956108 A FI956108 A FI 956108A FI 111719 B FI111719 B FI 111719B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- hydroxy
- compounds
- process according
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
! 111719
Uudet D-vitamiinianalogit Nya D-vitaminanaloger
Oheisen keksinnön kohteena on menetelmä, jonka avulla voidaan valmistaa tähän saakka tuntematon yhdisteluokka, johon kuuluvilla yhdisteillä on tulehdusta torjuvia ja immuunivastetta muokkaavia (immunomoduloivia) vaikutuksia sekä voimakasta aktiivisuutta, joka kohdistuu tiettyjen solujen, syöpäsolut ja ihosolut mukaan lukien, erilaistumisen indusointiin ja epätoivotun lisääntymisen estämiseen, näitä yhdisteitä sisältävät farmaseuttiset valmisteet, näiden valmisteiden annosteluyksiköt sekä niiden käyttö toimenpiteissä, joilla pyritään hoitamaan ja estämään ennakolta lisäkilpirauhasen liikatoimintaa, erityisesti munuaisten toimintahäiriöön liittyvää sekundääristä lisäkilpirauhasen liikatoimintaa, sekä lukuisia sairaalloisia tiloja, joista voidaan mainita sokeritauti (diabetes mellitus), kohonnut verenpaine, akne, hiustenlähtö (alopecia), ihon vanheneminen, immuunijärjestelmän epätasapaino, sellaiset tulehdussairaudet kuten nivelreuma ja astma sekä sairaudet, joiden tunnusomaisena piirteenä on solu-jen epänormaali erilaistuminen ja/tai lisääntyminen kuten .**·. esimerkiksi hilsetystauti (psoriasis) ja syöpä, ehkäisemään ja/tai hoitamaan steroidien aiheuttamaa ihon surkastumista, ja • · . edistämään luukudoksen muodostumista ja hoitamaan luukatoa » * t * » » (osteoporosis) .
Il* ·
I · I
’·* * Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettavia yhdisteitä edustaa yleinen kaava I R1 Γν ·Ι
.···. '•'y'-'CH =CH · - Q - C—X
R2
I H
:·; [Γη 1 · ·
O f I
HvJ L-H
HO ' 2 111719 missä kaavassa X on vety tai hydroksi; R1 ja R2, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat vetyä tai Ci-C4-hiilivetyradikaalia; tai R1 ja R2 yhdessä ryhmän X käsittävän hiiliatomin kanssa voivat muodostaa Ca-Ca-karbosyklisen renkaan; Q on yksinkertainen sidos tai Ci-CU-hydrokarbyleeni-diradikaali; R1, R2 ja/tai Q voivat olla valinnaisesti substi-tuoituneet yhdellä tai useammalla fluoriatomi11a.
Oheisessa keksinnössä ilmaisulla hiilivetyradikaali (hydrokar-byleeni-diradikaali) tarkoitetaan jäännöstä, joka on saatu poistamalla 1 (2) vetyatomi(a) suora- tai haaraketjuisesta tai syklisestä, tyydyttyneestä tai tyydyttymättömästä hiilivedystä.
Esimerkkeinä erillään olevista ryhmistä R1 ja R2 voidaan mainita vety, metyyli, trifluorimetyyli, etyyli, vinyyli, normaali-, iso- ja syklopropyyli sekä propen-2-yyli, näihin kuitenkaan rajoittumatta.
·.*. Esimerkkeinä yhteen liittyneistä ryhmistä R1 ja R2 voidaan mai- ,·· . nita etyleeni, tri-, tetra- ja pentametyleeni.
Q: n esimerkkeinä voidaan mainita yksinkertainen sidos, metylee-ni, etyleeni, trimetyleeni, dimetyylimetyleeni, CH=CH, OC, · CH2=CH-CH, ja CH2-OC, näihin kuitenkaan rajoittumatta.
1 : :
Keksinnön mukaiset yhdisteet käsittävät useamman kuin yhden ; diastereoisomeerisen muodon (esim. R- tai ^-konfiguraatio : C-20-hiiliatomeissa, ja jos R1 ja R2 ovat erilaisia, tähdellä .·* ; merkityssä hiiliatomissa; E- tai _Z-konfiguraatio 22, 23-kaksois-*(>! sidoksessa ja E- tai Z-konfiguraatio kun ryhmässä Q on kaksois-sidos läsnä). Keksinnön piiriin kuuluvat kaikki nämä diaste-·'.· * reoisomeerit puhtaassa muodossa sekä näiden diastereoisomee-rien seokset. Lisäksi keksinnön piiriin kuuluvat kaavan I mukaiset esilääkkeet, joissa yksi tai usempi hydroksiryhmistä on naamioitu ryhmäksi, joka voi muuntua takaisin hydroksiryhmäksi in vivo.
3 111719
Sellaiset kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa X on hydroksi, ovat edullisia, mutta kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa X on vety, ovat tosiasiassa toisen tyyppisiä esilääkkeitä. Nämä yhdisteet ovat suhteellisen inaktiivisia in vitro, muuntuen kuitenkin aktiivisiksi kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, missä X = OH, entsymaattisen sivuketjun hydroksylaation seurauksena potilaalle antamisen jälkeen.
On osoitettu, että la, 25-dihydroksivitamiini D3: 11a [1, 25(OH)aDs] on vaikutusta interleukiinien vaikutuksiin ja/tai tuotantoon [Muller, K. et ai, Immunol. Lett. 17, 351-366 (1988)], mikä osoittaa, että tätä yhdistettä voidaan ehkä käyttää hyväksi hoidettaessa sairauksia, joiden tunnusomaisena piirteenä on immuunijärjestelmän vääränlainen toiminta, ja joista esimerkkeinä voidaan mainita autoimmuunisairaudet, AIDS, isännän ja siirrännäisen väliset reaktiot (host versus graft reactions) sekä siirrännäisten hylkimisreaktiot tai muut sellaiset tilat, joiden tunnusomaisena piirteenä on ·.·. interleukiini-1: n epänormaali tuotanto, esimerkiksi tulehdus- • · .·· . sairaudet kuten nivelreuma ja astma.
, Samoin on osoitettu, että 1,25(0H)2D3 kykenee stimuloimaan solujen erilaistumista ja estämään solujen liiallista lisään-·;; ‘ tyrnistä [Abe, E. et ai., Proc. Natl. Acad. Sei. , USA, 78, ‘ 4990-4994 (1981)], ja alalla on ehdotettu, että tämä yhdiste saattaisi olla käyttökelpoinen hoidettaessa sellaisia sairauk-.· · siä, joiden tunnusomaisena piirteenä on solujen epänormaali lisääntyminen ja/tai solujen epänormaali erilaistuminen, ja ’ ; joista voidaan mainita leukemia, myelofibrosis ja psoriasis.
Alalla on samoin ehdotettu yhdisteen 1,25(0H)2D3 tai sen esi-V : lääkkeen la-OH-D3 käyttöä hoidettaessa kohonnutta verenpainet- ta [Lind, L. et ai., Acta Med. Scand. , 222, 423-427 ( 1987)] ja sokeritautia [Inomata, S. et ai., Bone Mineral, 1, 187-192 (1986)]. Eräänä muuna osoituksena yhdisteen 1,25(0H)2D3 käyttökelpoisuudesta on se jokin aika sitten tehty havainto, että perinnöllinen D-vitamiinin vastustuskyky ja hiustenlähtö ovat sidoksissa toisiinsa: hoito yhdisteellä 1,25(0H)2D3 voi edis 4 111719 tää hiusten kasvua (Editorial, Lancet, 4. maaliskuuta, s. 478, (1989)). Samoin sen tosiseikan, että yhdisteen l,25(0H)aD3 paikallinen käyttö pienentää talirauhasten kokoa syyrialaisten hamsteriurosten korvissa, perusteella voidaan olettaa, että tämä yhdiste voi olla käyttökelpoinen aknea hoidettaessa (Malloy, V. L. et ai. , The Tricontinental Meeting for Investigative Dermatology, Washington, 1989).
Kuitenkin tällaisissa 1,25(OH)2D3-indikaatioissa hoitomahdollisuuksia rajoittaa huomattavasti tämän hormonin hyvin tunnettu tehokas, kalsiummetaboliaan kohdistuva vaikutus; pitoisuuden suureneminen veressä johtaa nopeasti veren liian suureen kalsiumpitoisuuteen. Niinpä tämä yhdiste ja sen tehokkaat synteettiset analogit eivät ole täysin tyydyttäviä ajatellen niiden käyttöä lääkkeenä esimerkiksi hilsetystaudin (psoriasis), leukemian tai immuunisairauksien hoidossa, joka saattaa edellyttää lääkkeen jatkuvaa antamista suhteellisen suurina annoksina.
: Alalla on kuvattu viime aikoina lukuisia D-vitamiinianalogeja, joilla on jonkinasteista selektiivisyyttä solujen erilaistumisen indusointiin / solujen lisääntymisen estämiseen kohdistu-van aktiivisuuden eduksi verrattuna kalsiummetaboliaan kohdos- i : : tuvaan vaikutukseen.
» ; : D-vitamiinianalogi kalsipotrioli (INN) tai kalsipotrieeni : (USAN) on maailmanlaajuisesti tunnustettu turvalliseksi ja V * tehokkaaksi lääkkeeksi psoriasiksen hoidossa.
Äskettäinen tutkimus (Colston, K. w. et ai., Biochem. Pharmacol. £4, 693-702 (1992)) tukee käsitystä, että D-vitamiini- ' johdannaiset voivat estää rintasyöpäsolujen lisääntymistä in : vivo. Lupaavia D-vitamiinianalogien immunologisia ominaisuuk sia on kuvattu julkaisussa Binderup, L. Biochem. Pharmacol. £3, 1885-1892 (1992).
D3-vitamiinianalogit, joiden sivuketjussa on konjugoituja kyllästämättömiä sidoksia, on kuvattu (PCT-hakemus, julkaisu- 5 111719 numero WO 91/00855) (Binderup, E. et ai. in Vitamin D, Gene Regulation, Structure-Function Analysis ja Clinical Application, toim. Norman, A. W. , Bouillon, R. ja Thomasset, M. , Walter de Gruyter, Berlin, (1991), 192-193). Erityisesti, EB1089 (1(S),3(R)-dihydroksi-20(R)- (5' -etyyli-5' -hydroksi-hep- ta-Γ (E), 3' (E)-dien-P -yyli)-9, 10-secopregna-5(Z), 7(E), 10(19)-trieeni), kalsitriolin analogi, jolla on konjugoitu dieenisivu-ketju, on ollut intensiivisten tutkimusten kohde syövänvastais-ten aineiden kehityksessä (kts. Abstracts from Ninth Workshop on Vitamin D, May 28-June 2, 1994, Orlando, Florida, USA).
Se tosiseikka, että vain pienet rakenteelliset erot D-vita-miinianalogeissa voivat antaa suuren muuntelun niiden biologisissa toiminnoissa, (kts. Binderup, L. et ai. , Biochem. Pharmacol. 42, 1569-1575 (1991)) osoittaa, ettei tämänhetkisen tietämyksen perusteella kyetä ennustamaan D-vitamiinianalogien sellaista rakennetta, jonka selektiivisyystaso on edullinen ajatellen suurempaa, solujen erilaistumiseen kohdistuvaa ak-·.'. tiivisuutta in vitro verrattuna suolistossa läsnäolevaan D- . vitamiinireseptoriin kohdistuvaan sitoutumisaffiniteettiin in ...: vitro. Asiaa hankaloittaa edelleen se havainto, että resepto- . riin kohdistuvat sitoutumisaffiniteetit in vitro eivät aina * · · vastaa in vivo-tutkimuksia, mikä johtuu todennäköisesti näiden i ; : ··* · yhdisteiden välisestä farmakokineettisestä erilaisuudesta.
i : :
Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat D-vitamiinin 22-eeni-24-.·.: : yyni-analogeja ja eroavat rakenteellisesti mistä tahansa V · tunnetusta D-vitamiinianalogista. Analogit, joilla on sekä ,·, : 20S- ja 20R-konfiguraatio, on valmistettu keksinnön mukaisilla menetelmillä. Nämä yhdisteet ovat hyvin aktiivisia ja osoitta-, vat edullista selektiivisyyttä. Siten tietyn kaavan I mukaisen *' yhdisteen on huomattu osoittavan yhtä tai useampaa seuraavista ·;·: eduista verrattuna tekniikan tasoon: (a) solujen erilaistumiseen/lisääntymiseen kohdistuvat voimakkaammat vaikutukset; (b) parempi selektiivisyys solujen erilaistumiseen/lisääntymiseen kohdistuvien tehokkaiden vaikutusten eduksi kal-siummetaboliaan kohdistuviin vaikutuksiin verrattuna; 6 111719 (c) suurempi stabiilisuus hapossa (tärkeää suun kautta annostettaessa).
Alla olevassa kaaviossa on esitetty keksinnön mukaisten yhdisteiden ja tunnetun tekniikan yhdisteiden kalsipotriolin (katso edellä) ja EB1089 (katso edellä) testitiedot:
Yhdiste U937, lisäänt. Kalsium- Happo- inhibitio® metabolismite stabiilisuus® 101 89 0, 2 ei määritetty 102 1, 1 0, 015 15-30 min kaisi- potrioli 1 0, 005 EB1089 68 0,4 <5 min e Tämä koe määrittää antiproliferatiivisen vaikutuksen : : yhdisteen U937-ihmis-histiosyytin leukemiasoluissa suhteessa : ' : yhdisteeseen la,25(OH)2 D3. Luvut, jotka ovat 1: ä suuremmat, osoittavat kyseessä olevan yhdisteen korkeampaa antiprolifera-, .·. tiivistä vaikutusta verrattuna yhdisteeseen la,25(0H)2 D3. Koe • , , suoritettiin täsmälleen kuten on kuvattu julkaisussa L. Bin- derup and E. Bramm, Biochem. Pharmacol., 3J7, ( 1988) 889-895.
Tämä koe määrittää yhdisteen kalkkivirtsaisuusvaikutuk-: : sena rotissa suhteessa yhdisteeseen la,25(0H)2 D3. Luvut, V * jotka ovat 1: ä pienemmät, osoittavat vähemmän muutosta kysees- : sä olevan yhdisteen kalsiumin erittymisessä verrattuna yhdis- teeseen la, 25 (OH) 2 D3. Koe suoritettiin, kuten edellä, täsmäl- « t leen kuten on kuvattu julkaisussa L. Binderup and E. Bramm, 1 Biochem. Pharmacol., 37, (1988) 889-895.
° Tässä kokeessa yhdiste käsiteltiin seoksella, jossa oli 10 μΐ kons. 2HC1/2H20: a C2H3CN: ssa (0,6 ml) 25 'C:ssa ja likimääräinen puoliintumisaika määritettiin NMR: 11a 500 MHz: ssä.
7 111719
Taulukosta ilmenee, että suhde toivotun antiproliferatiivisen ja epätoivotun kalseemisen vaikutuksen välillä on korkeampi yhdisteelle 101 kuin sekä kalsipotriolille ja yhdisteelle EB1089.
Tästä syystä keksinnön mukaiset yhdisteet soveltuvat erityisen hyvin sekä paikallisesti että systeemisesti toteutettaviin hoitaviin ja ennaltaehkäiseviin toimenpiteisiin, joiden kohteena ovat sellaiset ihmisessä ja eläimissä esiintyvät häiriötilat, joiden tunnusomaisena piirteenä on solujen epänormaali lisääntyminen ja/tai solujen epänormaali erilaistuminen, kuten asianlaita on eräissä dermatologisissa häiriötiloissa, psoriasis ja eräät syöpämuodot mukaan lukien, ja/tai immuunijärjestelmän epätasapaino, erimerkiksi autoimmuunisairauksissa, mukaanlukien sokeritauti, isännän ja siirrännäiset väliset reaktiot sekä siirrännäisten hylkimisreaktiot. Keksinnön mukaiset yhdisteet soveltuvat lisäksi tulehdussairauksien kuten nivelreuman ja astman hoitoon. Akne, hiustenlähtö ja kohonnut verenpaine ovat muita tiloja, joita voidaan hoitaa keksinnön mukaisilla yhdisteillä. Lopuksi, koska ihon paksuuntumista todetaan sen jälkeen, kun sitä on hoidettu paikallisesti keksinnön mukaisilla yhdisteillä, niin nämä yhdisteet voivat olla käyttökelpoi-l*:·' siä ihon surkastumisen, ihon vanhenemisen, mukaanlukien van- !.: : heneminen valon vaikutuksesta, käsittelemiseen ja estämiseen.
i : :
Koska näillä yhdisteillä on vain heikkoa taipumusta aiheuttaa : veren liiallista kalsiumpitoisuutta niitä jatkuvasti annettaes- ; sa, niin ne oletetaan arvokkaiksi lisäkilpirauhasen liikatoi- ,* . minnan (erityisesti sekundäärisen, munuaisten vajaatoiminnasta • ; johtuvan lisäkilpirauhasen liikatoiminnan) pitkäaikaishoidossa « » » » · sekä luukudoksen muodostumisen edistämisessä ja luukadon hoi-dossa.
Oheisia yhdisteitä voidaan käyttää yhdessä muiden farmaseuttisten aineiden kanssa. Pyrittäessä estämään siirrännäisen hylkimisreaktiota ja siirrännäisen ja isännän välistä vastareaktiota, oheisen keksinnön mukaisilla yhdisteillä tapahtuvaan hoi- toon voidaan edullisesti yhdistää esimerkiksi syklosporiini A-hoitoa.
8 111719
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan edullisesti valmistaa D-vitamiinijohdannaisesta 1 tai 2 kaaviossa 1 osoitettuja reittejä pitkin.
Seuraavia tavanomaisia lyhenteitä on käytetty kaikkialla tässä julkaisussa: DMF = N, N-dimetyyliformamidi; Et = etyyli; "HF" = 5% vetyfluoridi asetonitriili: vedessä (7:1, v/v); Me = metyyli; petr. eetteri = petroolieetteri (pääasiassa pentaani); PPTS =pyridinium-tolueeni-4-sulfonaatti; r. t. = huoneenlämpö-tila; TBAF = tetra-n-butyyliammoniumfluoridin trihydraatti; TBDMS = tert-butyylidimetyylisilyyli; THF = tetrahydrofuraani; THP = tetrahydro-4H-pyran-2-yyli; TMS = trimetyylisilyyli; TsO = tolueeni-4-sulfonaatti.
i : : i : : t I , 111719
Kaavio 1
Kaavan I mukaisten yhdisteiden synteesi
v/CHO
vs 1 .L JL i — SiO" > OSi— ' i
1. 20 S
2. 20 R
f1
v /CH=CH -C= C-Q-C-Z
k vT —
I I I JL I
-f SiO1' OSi—
1 ' I
II
F1
S.CH = CH - C = C - Q - C— Z
;J -c-- I
I ) f 4-SiO1" OSi —
t I
III
Q, R1, R2 ja Z ovat kuten edellä määriteltiin.
10 111719
Huomautuksia Kaavioon 1 a) Emäs, esim. n-BuLi/IV (Y=(EtO)2P(0) ja Z=H tai suojattu alkoholi, esim., OTHP, OTMS, OSiPhaMe)/THF/-70 - 20 'C/20-200 min b) Elohopealamppu/triplettiherkistin, esim. antraseeni/tri-etyyliamiini/metyleenikloridi/10-15 "C/10-60 min c) Kaikkien alkoholien suojaryhmänpoisto esim. "HF"/etyyliase-taatit/20-200 min tai TBAF/THF/60 "C/20-200 min ja/tai PPTS/E-tOH/50 "C/20-200 min R1
Y-CH2-CsC-Q-C*-Z IV
R2 missä kaavassa Z on vety, hydroksi, trialkyylisilyylioksi tai tetrahydro-4H-pyran-2-yylioksi.
Yleisen kaavan II ja III mukaisten yhdisteiden synteesi on kuvattu Valmistuksissa 5-12.
’ : Kaavan IV mukaisten sivuketjunrakennusryhmien synteesi on valmistettu Kaaviossa 2 ja Valmistuksissa 1-4 esitettyjen j j : menetelmien mukaisesti.
i » · » · · 11 111719
Kaavio 2
Kaavan IV mukaisten sivuketjunrakennusryhmien synteesi R1
YCHa-C-C-Q-C*-Z IV
R2 Y z
HO OH tai H
4. a
TsO OH tai H
.· 4 b
TsO Suojattu alkoholi tai H
t Ψ c 1 : :
Br Suojattu alkoholi tai H
::i.: i a * I ·
(EtO) 2P(O) Suojattu alkoholi tai H
Q, R1, R2 ja Z ovat kuten edellä määriteltiin.
12 111719
Huomautuksia kaavioon 2 a) TsCl/emäs, esim. KOH tai pyridiini/eetteri tai dikloori-metaani/0-25 *C/0, 5-5 tuntia b) Z=OH: lie 3,4-dihydro-2H-pyraani/PPTS/dikloorimetaani/huo-neenlämpötila/2-20 tuntia tai trialkyylisilyylikloridi/emäs, esim. trietyyliamiini/THF/huoneenlämpötila/1-24 tuntia c) natriumbromidi/DMF/huoneenlämpötila/1-10 tuntia d) trietyylifosfiitti/110-150 *C/0, 4-4 tuntia
Yleisen kaavan IV mukaisten propargyylialkoholien synteesi (Y=0H ja Z=0H tai H) on kuvattu kemian kirjallisuudessa (esim. McLamore, W. M. et ai., J. Org. Chem. , J_9, 570- 574 (1954);
Gouge, M., Ann. Chim. , 6, 648-702 (1951); Colonge, J. , Bull. Soc. Chim. Fr., 1959, 408-412) ja/tai se on tuttu alan ammattimiehelle.
Oheisia yhdisteitä on tarkoitus käyttää farmaseuttisissa koostumuksissa, jotka ovat käyttökelpoisia edellä kuvattuja ihmisessä ja eläimissä esiintyviä häiriötiloja hoidettaessa.
Hoitavaan vaikutukseen tarpeellinen määrä kaavan I mukaista yhdistettä (jota kutsutaan seuraavassa aktiiviseksi aineosak-' si) riippuu luonnollisestikin sekä erityisestä yhdisteestä, !,: : antotavasta että hoidettavasta nisäkkäästä. Keksinnön mukaisia : yhdisteitä voidaan antaa ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti, nivelen sisäisesti, ruuansulatuskanavan kautta tai paikallises-; ; ti. Ne imeytyvät hyvin ruuansulatuskanavan kautta annettuina, . . ja tämä onkin edullinen antotapa systeemisiä häiriötiloja _ hoidettaessa. Dermatologisten häiriötilojen, kuten psoriasis ’* tai silmäsairaudet, hoidossa paikalliset tai ruuansulatuskana- ' ' van kautta annettavat muodot ovat edullisia.
Hengitystiesairauksien kuten astman hoidossa aerosoli on edullinen.
Vaikka on mahdollista antaa aktiivista aineosaa yksinään raaka-kemikaalina, on edullista antaa se farmaseuttisena valmistee- is 111719 na. Edullisesti aktiivinen aineosa käsittää 0,1 ppm - 0,1 % valmisteen painosta.
Käsitteellä "annosteluyksikkö" tarkoitetaan sellaista jakamatonta eli yksittäistä annosta, joka voidaan antaa potilaalle ja joka on helposti käsiteltävissä ja pakattavissa säilyen fysikaalisesti ja kemiallisesti stabiilina yksikköannoksena, joka käsittää aktiivista materiaalia joko sellaisenaan tai sekoitettuna kiinteisiin tai nestemäisiin farmaseuttisiin laimentimiin tai kantajiin.
Oheisen keksinnön mukaiset valmisteet, jotka on tarkoitettu sekä ihmis- että eläinlääketieteellistä käyttöä varten, käsittävät aktiivista aineosaa yhdistettynä sille sopivaan farmaseuttisesti hyväksyttävään kantajaan sekä valinnaisesti muihin lääkitseviin aineisiin. Käytettävän yhden tai useamman kantajan on oltava "hyväksyttävä" ollen sopiva yhteen valmisteen muiden aineosien kanssa, olematta haitallinen valmisteen vastaanottajalle.
Tällaisista valmisteista voidaan mainita ne, joita voidaan antaa suun kautta, peräsuolen kautta, ruuansulatuskanavan < ulkopuolisesti (mukaan lukien ihon alaisesti, lihaksen sisäi- i ; sesti ja laskimon sisäisesti), nivelen sisäisesti ja joita voidaan käyttää paikallisesti.
Nämä valmisteet ovat tarkoituksenmukaisesti annosteluyksikköi-v ’ nä ja ne voidaan valmistaa millä tahansa, farmaseuttisessa ,·’ ; teknologiassa hyvin tunnetulla menetelmällä. Nämä kaikki mene- * · > * J telmät käsittävät vaiheen, jossa aktiivinen aineosa yhdiste- , tään kantajaan, joka sisältää yhtä tai useampaa lisäkomponent- V : tia. Yleisesti, nämä valmisteet valmistetaan siten, että aktiivinen aineosa sekoitetaan tasaisesti ja huolellisesti nestemäiseen kantajaan tai hienojakoiseen kiinteään kantajaan tai kumpaankin, minkä jälkeen tarvittaessa tästä tuotteesta muodostetaan toivotunlainen valmiste.
14 111719
Oheisen keksinnön mukaiset, suun kautta annettavat valmisteet voivat olla erillisinä yksikköinä kuten kapseleina, lääkepus-seina, tabletteina tai pinnoitettuina tabletteina, joista jokainen sisältää ennalta määrätyn määrän aktiivista aineosaa; jauheena tai rakeina; liuoksena tai suspensiona vesipitoisessa nesteessä tai vettä sisältämättömässä nesteessä; tai öljy-vedessä emulsiona tai vesi-öljyssä emulsiona. Aktiivinen aineosa voidaan myös antaa suupaloina, lääkepuuron tai tahnan muodossa.
Tabletti voidaan valmistaa siten, että aktiivinen aineosa puristetaan tai muovataan valinnaisesti yhdessä yhden tai useamman lisäkomponentin kanssa. Kokoonpuristettuja tabletteja voidaan valmistaa puristamalla sopivassa koneessa vapaasti juoksevassa muodossa, kuten jauheena tai rakeina olevasta aktiivisesta aineosasta, johon on valinnaisesti sekoitettu sideainetta, liukastusainetta, inerttiä laimenninta, pinta-aktiivista tai dispergoivaa ainetta. Muovattuja tabletteja voidaan valmistaa muovaamalla sopivassa koneessa seoksesta, joka si- , sältää jauhemaista aktiivista aineosaa sekä sopivaa kantajaa » » ja joka on kostutettu inertillä nestemäisellä laimentimella.
t
Peräsuolen kautta annettavat valmisteet voivat olla peräpuikkoina, jotka sisältävät aktiivista aineosaa sekä kantajaa kuten kaakaovoita, tai peräruiskeena.
< <
Ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti annettavat valmisteet ovat tarkoituksenmukaisesti aktiivista aineosaa sisältäviä, steriilejä öljymäisiä tai vesipitoisia preparaatteja, jotka ovat edullisesti isotonisia vastaanottajan veren kanssa.
v Nivelen sisäisesti annettavat valmisteet voivat olla esimer kiksi mikrokiteisessä muodossa olevaa aktiivista aineosaa sisältävinä, steriileinä, vesipitoisina preparaatteina, esimerkiksi mikrokiteiden vesisuspensiona. Liposomaalisia valmisteita tai biologisesti hajoavia polymeerijärjestelmiä voidaan myös käyttää aktiivisen aineosan sisällyttämiseksi sekä nivelen sisäisesti että silmään annettaviin preparaatteihin.
is 111719
Paikallisesti, mukaanlukien silmän hoitoon käytettäviä valmisteita ovat nestemäiset tai puolittain nestemäiset preparaatit, joista voidaan mainita linimentit, lotionit, lääkelaastarit, öljy-vedessä ja vesi-öljyssä emulsiot kuten voiteet, juoksevat voiteet tai tahnat; tai ne voivat olla liuoksina tai suspensioina kuten tippoina.
Astmaa hoidettaessa voidaan käyttää sisäänhengitettävää jauhetta, joka on itsestään leijuuntuvana (self-propelling) tai sumutettavana valmisteena, jota annostellaan erilaisista suihke- tai sumutepulloista (nebulizer, atomizer). Kun tällaista valmistetta annostellaan, sen hiukkaskoko on edullisesti alueella 10-100 μ.
Tällaiset valmisteet ovat kaikkein edullisimmin hienoksi jauhettuna jauheena, jota voidaan annostella keuhkoihin jauheelle tarkoitetusta inhalaattorista, tai itsestään leijuuntuvina, annosteltavina jauhevalmisteina. Itsestään leijuuntuvien liuos- ja suihkevalmisteiden tapauksessa vaikutus voidaan saavuttaa joko valitsemalla sellainen venttiili, jolla on toivotut suihkeominaisuudet (eli joka kykenee tuottamaan suih-M-* keen, jolla on toivottu hiukkaskoko), tai sisällyttämällä ak- ; ; tiivistä aineosaa suspendoituna jauheena, jolla on määrätty ·' hiukkaskoko. Tällaiset itsestään leijuuntuvat valmisteet voi vat olla joko jauhetta annostelevia valmisteita tai sellaisia : ; valmisteita, joista aktiivista aineosaa voidaan annostella # ; liuos- tai s us pens i opi s aroina.
< » « » * | Itsestään leijuuntuvat, jauhetta annostelevat valmisteet käsittävät kiinteän aktiivisen aineosan dispergoituja hiukka-siä sekä nestemäistä ponneainetta (leijuttavaa ainetta), jonka - ' kiehumispiste on alle 18 *C ilmakehän paineessa. Tämä neste mäinen ponneaine voi olla mitä tahansa sellaista ponneainetta, jonka tiedetään sopivan lääkkeiden antamiseen, ja josta esimerkkeinä voidaan mainita yksi tai useampi Ci-Ce-alkyylihiili-vedyt tai halogenoidut Ci-Ce-alkyylihiilivedyt tai niiden seokset; klooratut ja fluoratut Ci-Ce-alkyylihiilivedyt ovat eri- tyisen edullisia. Yleensä ponneaine muodostaa 45-99, 9 % (p/p) valmisteesta, aktiivisen aineosan osuuden ollessa 0, 1 ppm - 0, 1 % (p/p) valmisteesta.
i6 111719
Edellä mainittujen aineosien lisäksi keksinnön mukaiset valmisteet voivat sisältää yhtä tai useampaa ylimääräistä aineosaa kuten laimenninta, puskuria, flavoriainetta, sideainetta, pinta-aktiivista ainetta, paksunninta, liukastavaa ainetta, säilöntäainetta kuten esimerkiksi metyylihydroksibentsoaattia (an-tioksidantit mukaanlukien), emulgoivaa ainetta ja muita vastaavia. Koostumukset voivat sisältää lisäksi muita hoidon kannalta aktiivisia yhdisteitä, joita käytetään tavallisesti edellä mainittuja patologisia tiloja hoidettaessa.
Oheisen keksinnön kohteena on lisäksi menetelmä jostakin edellä mainitusta patologisesta tilasta kärsivien potilaiden hoitamiseksi, jossa menetelmässä tällaista hoitoa tarvitsevalle potilaalle annetaan tehokas määrä yhtä tai useampaa kaavan I mukaista yhdistettä, joko yksinään tai yhdistettynä yhteen tai useampaan muuhun hoidon kannalta aktiiviseen yhdisteeseen, jo(i)ta käytetään tavallisesti tällaisten patologisten tilojen hoitoon. Hoitaminen oheisen keksinnön mukaisilla yhdisteillä / : ja/tai muilla hoidon kannalta aktiivisilla yhdisteillä voi . tapahtua samanaikaisesti tai tietyin aikavälein.
;',’f Systeemisiä häiriötiloja hoidettaessa potilaalle annetaan vuo- • · rokausiannoksena 0,1-100 μg, edullisesti 0,2-25 μg kaavan I mukaista yhdistettä. Dermatologisten häiriötilojen paikallisessa hoidossa käytetään juoksevia voiteita, voiteita tai lotioneja, jotka sisältävät 0, 1-500 ug/g, edullisesti 0,1-100 μg/g kaavan V · I mukaista yhdistettä. Silmään tarkoitetussa paikallisessa hoi-dossa käytetään juoksevia voiteita, tippoja tai geelejä, jotka • · sisältävät 0, 1-500 μg/g, ja edullisesti 0, 1-100 μg/g kaavan I mukaista yhdistettä. Suun kautta annettavat valmisteet tehdään ' edullisesti tableteiksi, kapseleiksi tai tipoiksi, jotka sisältävät 0, 05-50 μg, edullisesti 0,1-25 μg kaavan I mukaista yhdistettä annosteluyksikköä kohden.
Keksintöä havainnollistetaan edelleen seuraavilla Yleisillä menetelmillä, Valmistuksilla ja Esimerkeillä, jotka eivät rajoita keksintöä millään tavalla.
111719 17
Yleiset menetelmät, valmisteet ja esimerkit
Yhdisteiden I esimerkit on lueteltu taulukossa 1, kun taas yleisten kaavojen II ja III mukaiset yhdisteet on lueteltu taulukossa 2.
1H ydinmagneettisen resonanssin spektreissä (300 MHz) kemialliset siirtymäarvot (δ) on esitetty deuteriumkloroformiliuoksil-le (paitsi missä toisin ilmoitettu), sisäiseen tetrametyylisi-laaniin (δ = 0,00) tai kloroformiin (δ = 7,25) nähden. Multi -pletin arvo, joka joko on määritelty (dubletti (d), tripietti (t), kvartetti (q)) tai ei ole määritelty (m) likimääräisessä keskipisteessä, on esitetty, mikäli aluetta ei olla mainittu (s = singletti, b = leveä). Kytkentävakiot (J) on esitetty yksikössä Hertz, ja ne on eräissä tapauksissa pyöristetty lähimpään yksikköön.
Eetteri on dietyylieetteri, ja se kuivattiin natriumilla. THF kuivattiin natrium/bentsofenonilla. Reaktiot suoritettiin "'· huoneenlämpötilassa, ellei toisin ole ilmoitettu. Jatkokäsit- : ; : telymenetelmä, johon on viitattu, käsittää laimentamisen • nimetyllä liuottimena (muutoin orgaaninen reaktioliuotin), uuttamisen vedellä ja sitten suolaliuoksella, kuivaamisen vedettömällä MgSO«: 11a, ja konsentroimisen vakuumissa jään- . nöksen saamiseksi. Kromatografia suoritettiin silikageelillä.
* * * ·
Taulukko 1 is 111719
Yhd. Esim. Yleinen 20 Q R1 R2 X
No. No. kaava konf.
101 1 I R yksinkertainen Et Et OH
sidos
102 2 IS yksinkertainen Et Et OH
sidos
103 I R CHa Et Et OH
104 I S CHz Et Et OH
105 I R (CH2)2 Et Et OH
106 I S (CHa)2 Et Et OH
107 I R CH=CH Et Et OH
108 I S CH=CH Et Et OH
109 I R C-C Et Et OH
110 IS C-C Et Et OH
111 3 I R yksinkertainen Me Me OH
sidos
112 4 I S yksinkertainen Me Me OH
sidos
113 I R CH2 Me Me OH
114 I S CH2 Me Me OH
115 I R (CH2)2 Me Me OH
116 I S (CH2)2 Me Me OH
117 I R CH=CH Me Me OH
118 I S CH=CH Me Me OH
119 I R C-C Me Me OH
120 IS C-C Me Me OH
121 I R yksinkertainen CF3 CF3 OH
: sidos
_ 122 I S yksinkertainen CF3 CF3 OH
' sidos
Taulukko 2 i9 111719
Yhd. Esim. Yleinen 20 Q R1 R2 X
No. No. kaava konf.
201 5 II R yksinkertainen Et Et OH
sidos
202 6 II S yksinkertainen Et Et OH
sidos
203 II R CHa Et Et OH
204 II S CHa Et Et OH
205 II R (CHa)a Et Et OH
205 II S (CHa)a Et Et OH
207 II R CH=CH Et Et OH
208 II S CH=CH Et Et OH
209 II R C-C Et Et OH
210 II S C-C Et Et OH
211 7 II R yksinkertainen Me Me OH
sidos
212 8 II S yksinkertainen Me Me OH
sidos
213 II R CHa Me Me OH
214 II S CHa Me Me OH
215 II R (CHa)a Me Me OH
216 II S (CHa)a Me Me OH
217 II R CH=CH Me Me OH
218 II S CH=CH Me Me OH
219 II R C-C Me Me OH
220 II S C-C Me Me OH
221 II R yksinkertainen CF3 CFs OH
.'· sidos
,· . 222 II S yksinkertainen CF3 CF3 OH
'·· ’ sidos
• : 301 9 III R yksinkertainen Et Et OH
sidos
·.:,· 302 10 III S yksinkertainen Et Et OH
: sidos
:· : 303 III R CHa Et Et OH
; 304 III S CHa Et Et OH
305 III R (CHa)a Et Et OH
306 III S (CHa)a Et Et OH
: ’· 307 III R CH=CH Et Et OH
308 III S CH=CH Et Et OH
: : 309 III R C-C Et Et OH
Γ: 2o 111719
Taulukko 2 (jatkoa)
Yhd. Esim. Yleinen 20 Q R1 R2 X
No. No. kaava konf.
310 III S C-C Et Et OH
311 11 III R yksinkertainen Me Me OH
sidos
312 12 III s yksinkertainen Me Me OH
sidos
313 III R CH2 Me Me OH
314 III S CHa Me Me OH
315 III R (CH2)2 Me Me OH
316 III S (CHaJa Me Me OH
317 III R CH=CH Me Me OH
318 III S CH=CH Me Me OH
319 III R C-C Me Me OH
320 III S C-C Me Me OH
321 III r yksinkertainen CF3 CFa OH
sidos
322 III s yksinkertainen CF3 CFs OH
sidos
Yleinen menetelmä 1: Yhdisteiden 1 tai 2 kondensoiminen yleisen kaavan IV (Y=(EtO)2P(O) ja Z=H ·.. mukaisen yhdisteen tai suojatun alko holin, esim. OTHP, OTMS, OSiPhaMe) kanssa yleisen kaavan II mukaisiksi yhdisteiksi : Yhdistettä 1 tai 2 (0,5 g) ja yleisen kaavan IV mukaista ' yhdistettä liuotettiin THF: iin (15 ml) ja jäähdytettiin -70 ' C: een. n-butyylilitiumia (0,6 ml, 1, 5 M heksaanissa) lisät-: tiin ja seosta sekoitettiin 15 minuuttia -70 ’ C:ssa, mitä ; ; : seurasi lämmitys huoneenlämpötilaan. Sekoittamista jatkettiin . 1,5 tunnin ajan. Jatkokäsittely kromatografialla tuotti • ; yleisen kaavan II mukaiset yhdisteen.
21 111719
Yleinen menetelmä 2: Yleisen kaavan II mukaisten yhdisteiden isomerointi yleisen kaavan III mukai siksi yhdisteiksi
Liuosta, jossa oli yleisen kaavan II mukaista yhdistettä (0,1 mmol), antraseeniä (0,2 mmol) ja trietyyliamiinia (0,05 ml) dikloorimetaanissa (4,0 ml), argon-ilmakehässä Pyrex-pullossa, säteilytettiin UV-valolla korkeapaine-ultraviolettilampulla, tyyppi TQ760Z2 (Hanau) noin 10 ’C:ssa 20 minuutin ajan sekoittaen. Reaktioseos konsentroitiin vakuumissa ja käsiteltiin petroolieetterillä (2x5 ml). Suodattamisen jälkeen suodos konsentroitiin vakuumissa ja puhdistettiin kromatografialla (eluenttina dikloorimetaanin ja petroolieetterin seos), jolloin saatiin otsikkoyhdiste.
Yleinen menetelmä 3: Yleisen kaavan III mukaisten yhdisteiden suojaryhmänpoisto vastaaviksi yhdisteiksi I käsittelemällä "HF":11a
Liuokseen, jossa oli yleisen kaavan III mukaista yhdistettä (0,05 mmol) etyyliasetaatissa (0,25 ml), lisättiin asetonit-V: riiliä (1,0 ml), mitä seurasi fluorivetyhapon 5% liuos ase- .“ : tonitriili: vedessä, 7: 1 (0,8 ml) argon-ilmakehässä sekoittaen.
Sekoittamista jatkettiin 45 minuutin ajan ympäristön lämpötilassa. Natriumvetykarbonaatin kyllästettyä vesiliuosta (10 ml) lisättiin, ja reaktioseos jatkokäsiteltiin (etyyliaset-aatti). Jäännös puhdistettiin kromatografialla (eluenttina ‘ etyyliasetaatti tai etyyliasetaatin ja heksaanin tai pentaanin seos), jolloin saatiin otsikkoyhdiste.
: Yleinen menetelmä 4: Yleisen kaavan III mukaisten : yhdisteiden suojaryhmän poisto _ ; vastaaviksi yhdisteiksi I käsittelemällä tetra-n-butyyliammonium-fluoridilla
Liuokseen, jossa oli yleisen kaavan III mukaista yhdistettäa (0,16 mmol) THF: ssa (5 ml), lisättiin liuosta, jossa oli 22 111719 TBAF:a (300 mg) THF: ssa (5 ml) sekoittaen 60 *C:ssa argon-ilmakehässä. Sekoittamista jatkettiin tunnin ajan 60 "C:ssa, reaktioseos pestin natriumvetykarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja jatkokäsiteltiin (etyyliasetaatti). Jäännös puhdistettiin kromatografialla (eluenttina 0% - 50% petrooli- eetteri etyyliasetaatissa), jolloin saatiin otsikkoyhdiste.
yleinen menetelmä 5: Yleisen kaavan III mukaisten yhdistei den suojaryhmänpoisto III vastaaviksi yhdisteiksi I käsittelemällä pyridinium-tolueeni-4-sulfonaatilla PPTS: a (2 mg) lisättiin liuokseen, jossa oli yleisen kaavan III mukaista yhdistettä (0,16 mmol) 99% etanolissa (2 ml), ja seosta sekoitettiin 50 *C:ssa argon-ilmakehässä tunnin ajan. Seos pestiin natriumvetykarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja jatkokäsiteltiin (etyyliasetaatti). Raakatuote puhdistettiin kromatografialla (eluenttina 0% - 50% petrooli- eetteri etyyliasetaatissa), jolloin saatiin otsikkoyhdiste.
Valmiste 1: 3-etyyli-6-(4-tolueenisulfonyylioksi)-heks- 4-yn-3-oli, yhdiste 401 Jääkylmää liuosta, jossa oli 4-tolueenisulfonyylikloridia (6,4 : g) ja 4-etyyliheks-2-yyni-l, 4-diolia (McLamore, W. M. et ai., • J. Org. Chem. , 19, 570-574 (1954) and Gouge, M., Ann. Chim. , 6_, 648-702 ( 1951)) (4, 0 g) eetterissä (40 ml), sekoitettiin jauhetun kaiiumhydroksidin (15 g) kanssa kahden tunnin ajan. Vettä lisättiin ja seos uutettiin eetterillä (2x250 ml). Jatkokäsittely kromatografialla käyttäen eetteri/pentaania 1: 1 (v/v) tuotti otsikkoyhdisteen (6,5 g).
··'··: XH NMR: 0,91 (t, 6H), 1,55 (q, 4H), 1,83 (s, 1H), 2,45 ·:··: (s, 2H), 4,76 (s, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,82 (d, 2H).
i · *
Valmiste 2: 4-etyyli-4-(tetrahydro-4H-pyran-2-yylioksi)- » » 1-(4-tolueenisulfonyylioksi)heks-2-yyni, yhdiste 402 23 111719
Liuosta, jossa oli yhdistettä 401 (6,5 g), PPTS: a (0,73 g) ja 3, 4-dihydro-2H-pyraania (2 g) dikloorimetäänissä (33 ml), sekoitettiin huoneenlämpötilassa 17 tunnin ajan. Dikloorimetaa-nia (250 ml) lisättiin ja liuos pestiin suolaliuoksella (250 ml). Jatkokäsittely kromatografialla eetteri/pentaanilla 1:1 (v/v) tuotti otsikkoyhdisteen (7,1 g).
NMR: 0,85 (t, 6H), 1,55 (q, 4H), 1, 42-1, 90 (m, 6H), 2,45 (s, 3H), 3,47 (m, 1H), 3,89 (m, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,85 (m, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,82 (d, 2H).
Valmiste 3: l-bromi-4-etyyli-4-(tetrahydro-4H-pyran-2-yyli- oksi)heks-2-yyni, yhdiste 403
Seosta, jossa oli yhdistettä 402 (7,0 g) ja natriumbromidia (7,0 g) DMF: ssa (50 ml), sekoitettiin huoneenlämpötilassa 4 tunnin ajan. Eetteriä (300 ml) lisättiin ja seosta jatko-käsitelttiin kromatografialla eluenttina eetteri/pentaani 1:1 (v/v), jolloin saatiin otsikkoyhdiste (3, 9 g).
1H NMR: 0,96 (t, 3H), 0,96 (t, 3H) 1, 45-1, 90 (m, 10H), 3,51 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,98 (s, 2H), 5,00 (m, 1H).
Valmiste 4: dietyyli-4-etyyli-4-(tetrahydro-4H-pyran-2- yylioksi )heks-2-yn-l-yylifosfonaatti, ··': yhdiste 404 I ·/; Seosta, jossa oli yhdistettä 403 (2, 0 g) ja trietyylifos- fiittia (4,2 ml), kuumennettiin 130 ’ C: een 1,5 tunnin ajan.
Liika trietyylifosfiitti poistettiin vakuumissa (öljypumppu) . kahden tunnin ajan, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (2,2 g).
:: 4Η NMR: 0,96 (m, 6H), 1,35 (t, 6H), 1,45-1, 95 (m, 10H), ' 2,81 (d, J = 21, 7 Hz, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 4,18 (m, 4H), 5,05 (m, 1H).
.‘..f Valmiste 5: yhdiste 201 ' . Yleinen menetelmä 1; yhdiste 1 Lähtöyhdiste IV: yhdiste 404
Kromatografiaeluentti: eetteri/pentaani 1: 3 (v/v) 24 111719 1H NMR: 0,05 (m, 12H), 0,56 (s, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 0,94 (t, 6H), 1,05 (d, 3H), 1,10-2,25 (m, 24H), 2,30 (bd, 1H), 2,55 (dd, 1H), 2,87 (bd, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,93 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 5,05 (m, 1H), 5,44 (d, J=15. 8 Hz, 1 H), 5,82 (d, 1H), 5,99 (dd,. J=15, 8 Hz ja J= 8,8 Hz, 1H), 6,44 (d, 1H).
Valmiste 6: yhdiste 202
Yleinen menetelmä 1; yhdiste 2 Lähtöyhdiste IV: yhdiste 404
Kromatografiaeluentti: dikloorimetaani/pentaani 2: 1 (v/v) 1H NMR: 0,06 (m, 12H), 0,50 (s, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 0, 82-1, 00 (m, 9H), 1, 00-2, 20 (m, 24H), 2,30 (bd, 1H), 2,55 (dd, 1H), 2,86 (bd, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,93 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 5,01 (m, 1H), 5,43 (d, J=15, 9 Hz, 1H), 5,81 (d, 1H), 5,98 (dd, J=15, 9
Hz ja J= 9,6 Hz, 1H), 6,44 (d, 1H).
Valmiste 7: yhdiste 211
Yleinen menetelmä 1: yhdiste 1 Lähtöyhdiste II: dietyyli-4-metyyli-4-(tetrahydro-4H-pyran- ·'· 2-yylioksi )pent-2-yn-l-yylifosfonaatti, valmistettu 4-metyyli- pent-2-yyni-l, 4-diolista (Gouge, M. , Ann. Chim. , 6_, 648-702 (1951)), kuten kaaviossa 2 on kuvattu.
: j Kromatografiaeluentti: eetteri/pentaani 1: 10 (v/v) i :* i’:'. Valmiste 8: yhdiste 212
Yleinen menetelmä 1; yhdiste 2 * Lähtöyhdiste II: dietyyli-4-metyyli-4-(tetrahydro-4H-pyran- 2-yylioksi)pent-2-yn-l-yylifosfonaatti (katso Valmiste 7) Kromatografiaeluentti: eetteri/pentaani 1: 10 (v/v)
Valmiste 9: yhdiste 301
Yleinen menetelmä 2 ’ . Lähtöyhdiste II: yhdiste 201
Kromatografiaeluentti: eetteri/pentaani 1: 10 (v/v) *Η NMR: 0,05 (m, 12H), 0,54 (s, 3H), 0,86 (s, 18H), 0,95 (m, 6H), 1,05 (d, 3H), 1,08-2, 25 (m, 25H), 2,43 (dd, 1H), 25 111719 2,82 (bd, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 4,85 (m, 1H), 5,03 (m, 1H), 5,17 (m, 1H),„5, 43 (d, J= 15, 8 Hz, 1H), 5,99 (dd, J=15, 8 Hz ja J= 8,7 Hz, 1H), 6,00 (d, 1H), 6,44 (d, 1H).
Valmiste 10: yhdiste 302
Yleinen menetelmä 2 Lähtöyhdiste II: yhdiste 202
Kromatografiaeluentti: dikloorimetaani/pentaani 4: 1 (v/v) 1H NMR: 0,05 (m, 12H), 0,49 (s, 3H), 0,86 (s, 18H), 0, 75-2, 00 (m, 32H), 2,11 (m, 1H), 2,20 (dd, 1H), 2,44 (dd, 1H), 2,81 (bd, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,85 (m, 1H), 5,01 (m, 1H), 5,17 (m, 1H), 5,43 (d, J=15, 9 Hz, 1H), 5,97 (dd, J=15, 9 Hz ja J= 9,6 Hz, 1H), 6,00 (d, 1H), 6,22 (d, 1H).
Valmiste 11: yhdiste 311
Yleinen menetelmä 2 Lähtöyhdiste II: yhdiste 211
Kromatografiaeluentti: dikloorimetaani/pentaani 4: 1 (v/v)
Valmiste 12: yhdiste 312
Yleinen menetelmä 2 Lähtöyhdiste II: yhdiste 212 ; : Kromatografiaeluentti: dikloorimetaani/pentaani 4: 1 (v/v)
Esimerkki 1: 1(S), 3(R)-dihydroksi-20(R)-(5-etyyli-5-hydrok- si-hept-1(E)-en-3-yn-l-yyli)-9, 10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-tri eeni (yhdiste 101) Menetelmä: yleinen menetelmä 3 Lähtöaine: yhdiste 301 >j Kromatografiaeluentti: etyyliasetaatti “i 1H NMR: 0,56 (s, 3H), 1,03 (t, 6H), 1,05 (d, 3H), 1,15-2,25 (m, 21H), 2,31 (dd, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), ' . 4,23 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 5,00 (m, 1H), 5,33 (m, 1H), 5,43 (d, J=15, 8 Hz, 1H), 5,99 (dd, J=15. 8 Hz ja 8,8 Hz, 1H), 6,01 (d, 1H), 6,37 (d, 1H).
26 111719
Esimerkki 2: l(S),3(R)-dihydroksi-20(S)-(5-etyyli-5-hydr- oksi-hept-1(E)-en-3-yn-l-yyii)_g#10-seco-pregna-5( Z), 7(E), 10(19)-tri eeni (yhdiste 102) Menetelmä: yleinen menetelmä 3 Lähtöaine: yhdiste 302 Kromatografiaeluentti: etyyliasetaatti 1H NMR: 0,50 (s, 3H), 0,95 (d, 3H), 1,03 (t, 6H), 1,10-2,25 (m, 21H), 2,31 (dd, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,83 (dd, 1H), 4,23 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 5,00 (m, 1H), 5,28 (m, 1H), 5,42 (d, J=15, 9 Hz, 1H), 5,98 (dd, J=15. 9 Hz ja 9,7 Hz, 1H), 6,01 (d, 1H), 6,37 (d, 1H).
Esimerkki 3: 1(S), 3(R)-dihydroksi-20(R)_(5_metyyli-5- hydroksi-heks-1(E)-en-3-yn-1-yyli)-9, 10-seco-pregna-5(Z),7(E), 10(19)-trieeni (yhdiste 111) Menetelmä: Yleinen menetelmä 3 Lähtöaine: yhdiste 311 Kromatografiaeluentti: etyyliasetaatti
Esimerkki 4: 1(S), 3(R)-dihydroksi-20(S)-(5-metyyli-5-hyd- roksi-heks-1(E)-en-3-yn-1-yyli)-9,10-seco-preg-na-5(Z),7(E),10(19)-trieeni (yhdiste 112) t ·
Menetelmä: Yleinen menetelmä 3 *" Lähtöaine: yhdiste 312 : ‘ Kromatografiaeluentti: etyyliasetaatti ,*;· Esimerkki 5: Yhdistettä 101 sisältävät kapselit . · Yhdistettä 101 liuotettiin maapähkinäöljyyn lopulliseen konsen- traatioon 1 μg/ml öljy. 10 paino-osaa gelatiinia, 5 paino-osaa glyseriiniä, 0,08 paino-osaa kaliumsorbaattia ja 14 paino-osaa tislattua vettä sekoitettiin yhdessä kuumentaen ja ·:·· muokattiin pehmeiksi gelatiinikapseleiksi. Sitten ne täytet- tiin kukin 100 μΐ: 11a yhdistettä 101 öljysuspensiossa.
27 111719
Esimerkki 6: Dermatologinen voide, joka sisältää yhdistettä 101 1 g: aan manteliöljyä liuotettiin 0,05 mg yhdistettä 101. Tähän liuokseen lisättiin 40 g mineraaliöljyä ja 20 g itse-emulgoitu-vaa .mehiläisvahaa. Seosta kuumennettiin sulamiseen saakka. Kun oli lisätty 40 ml kuumaa vettä, seosta sekoitettiin hyvin. Tuloksena oleva voide sisältää noin 0, 5 μg yhdistettä 101 voiteen yhtä grammaa kohden.
Claims (6)
1. Menetelmä kaavan I mukaisen farmaseuttisesti aktiivisen D-vitamiinianalogin valmistamiseksi R1 » -I SY^CH =CH - C==C, - Q. C_X r^k ii f J H I R JjH Jk^CH 2 Hsi jU-H missä kaavassa X on vety tai hydroksi; R ja R , jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat vetyä tai Ci-C-t-hiilivetyradikaalia; tai R1 ja R2 yhdessä ryhmän X käsittävän ' v hiiliatomin kanssa voivat muodostaa C3-Cg-karbosyklisen renkaan; Q on yksinkertainen sidos • : tai Ci-C4-hydrokarbyleeni-diradikaali; ilmaisulla hiilivetyradikaali (hydrokarbyleeni- *: *: diradikaali) tarkoitetaan jäännöstä, joka on saatu poistamalla 1 (2) vetyatomi(a) suora- tai : haaraketjuisesta tai syklisestä, tyydyttyneestä tai tyydyttymättömästä hiilivedystä; R1, R2 ja/tai j . ·. Q voivat olla valinnaisesti substituoituneet yhdellä tai useammalla fluoriatomilla; ja kaavan I * » > » mukaiset esilääkkeet, joissa yksi tai usempi hydroksiryhmistä on naamioitu ryhmäksi, joka voi muuntua takaisin hydroksiryhmäksi in vivo, valmistamiseksi tunnettu siitä, että .. , l(S),3(R)-bis-(tert-butyylidimetyylisilyylioksi)-20(R tai S)-formyyli-9,10-seco-pregna-,,; 5(Z),7(E), 10(19)-trieeni saatetaan reagoimaan yleisen kaavan IV O Rl L y-ch2-c-c-q-c -z ’ '2 IV 111719 29 mukaisen yhdisteen kanssa tetrahydrofuraanissa vahvan emäksen läsnäollessa, kun n-butyylilitium, -70-20 °C:ssa 10-100 minuutin ajan, jolloin saadaan yleisen kaavan Π ΐ . CH =CH - C = C - Q - C-Z ctS 1 Π mukainen yhdiste, missä kaavassa Y on (EtO)2P(0) ja Z = H tai suojattu alkoholi, esim. tetrahydropyranyylioksi, trimetyylisilyylioksi, ja Q, R1 ja R2 ovat kuten yllä on määritelty; minkä jälkeen yleisen kaavan Π mukainen yhdiste saatetaan triplettiherkistettyyn 5E-5Z-fotoisomerointiin, mitä seuraa suojaryhmien poisto fluorivetyhapolla, tetra-n-butyyliammoniumfluoridilla ja/tai pyridinium-para-tolueenisulfonaatila, jolloin muodostuu haluttu kaavan I mukainen yhdiste.
. , ·. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I < I t , · · ·, mukainen yhdiste, jossa Q on yksinkertainen sidos.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I • ; ’ mukainen yhdiste, jossa X on hydroksi. < 1 ' ' I .
: 4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, valmistetaan kaavan I mukaisen yhdisteen stereoisomeeri puhtaassa muodossa; tai tällaisten stereoisomeerien seos.
. 5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I . ’ mukaisen yhdisteen stereoisomeeri jolla on R-konfiguraatio C-20:ssa.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, valmistetaan 1(S),3(R)- : : dihydroksi-20(R)-(5-etyyli-5-hydroksi-hept-1 (E)-en-3-yn-1 -yyli)-9,10-seco-pregna- 5(Z),7(E),10(19)-trieeni. 30 111719
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB939314400A GB9314400D0 (en) | 1993-07-12 | 1993-07-12 | Produktionsaktieselskab) chemical compounds |
GB9314400 | 1993-07-12 | ||
DK9400271 | 1994-07-01 | ||
PCT/DK1994/000271 WO1995002577A1 (en) | 1993-07-12 | 1994-07-01 | Novel vitamin d analogues |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI956108A FI956108A (fi) | 1995-12-19 |
FI956108A0 FI956108A0 (fi) | 1995-12-19 |
FI111719B true FI111719B (fi) | 2003-09-15 |
Family
ID=10738689
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI956108A FI111719B (fi) | 1993-07-12 | 1995-12-19 | Uudet D-vitamiinianalogit |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5716945A (fi) |
EP (1) | EP0708755B1 (fi) |
JP (1) | JP3773253B2 (fi) |
KR (1) | KR100317869B1 (fi) |
CN (1) | CN1048241C (fi) |
AT (1) | ATE165346T1 (fi) |
AU (1) | AU690564B2 (fi) |
CA (1) | CA2162040A1 (fi) |
DE (1) | DE69409811T2 (fi) |
ES (1) | ES2117281T3 (fi) |
FI (1) | FI111719B (fi) |
GB (1) | GB9314400D0 (fi) |
NZ (1) | NZ268567A (fi) |
RU (1) | RU2130926C1 (fi) |
WO (1) | WO1995002577A1 (fi) |
Families Citing this family (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6407082B1 (en) * | 1996-09-13 | 2002-06-18 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of a vitamin D compound |
US20040167106A1 (en) * | 1993-06-04 | 2004-08-26 | Rodriguez Gustavo C. | Prevention of ovarian cancer by administration of a Vitamin D compound |
DE19619036A1 (de) | 1996-04-30 | 1997-11-13 | Schering Ag | Neue Vitamin D-Derivate mit carbo- oder heterocyclischen Substituenten an C-25, Verfahren zu ihrer Herstellung und die Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
WO1998001135A1 (fr) * | 1996-07-03 | 1998-01-15 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. | Agents d'elimination du phosphore, inhibiteurs augmentant le taux serique de parathormone et inhibiteurs de l'osteodystrophie |
US6207656B1 (en) | 1997-05-22 | 2001-03-27 | Cephalon, Inc. | Vitamin D analogues and their neuronal effects |
ES2206981T3 (es) * | 1997-07-17 | 2004-05-16 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Dihomo-seco-colestanos con dos enlaces insaturados en la cadena lateral. |
EP2450043B1 (en) * | 1999-04-23 | 2016-08-17 | Leo Pharma A/S | Pharmaceutical composition for dermal use to treat psoriasis comprising calcipotriol and betamethasone |
NZ517978A (en) | 1999-09-29 | 2003-11-28 | Colotech As | Composition comprising ASA, calcium and 1,25 DHC for the prevention of colorectal cancer |
US6703380B2 (en) | 1999-09-29 | 2004-03-09 | Colotech A/S | Prevention of cancer |
US6358939B1 (en) | 1999-12-21 | 2002-03-19 | Northern Lights Pharmaceuticals, Llc | Use of biologically active vitamin D compounds for the prevention and treatment of inflammatory bowel disease |
US6989377B2 (en) | 1999-12-21 | 2006-01-24 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Treating vitamin D responsive diseases |
US20020183277A1 (en) * | 2001-05-15 | 2002-12-05 | Lise Binderup | Combination of vitamin D analogue and pyrimidine nucleoside analogue |
AR041696A1 (es) | 2002-10-23 | 2005-05-26 | Leo Pharm Prod Ltd | Compuestos analogos de vitamina d, composiciones que comprenden dichos compuestos analogos y su uso |
BR0315553A (pt) * | 2002-10-23 | 2005-08-23 | Leo Pharma As | Composto, composição farmacêutica, método de tratamento ou profilaxia de doenças, método de tratamento ou profilaxia de hiperparatireoidismo secundário, e, uso de um composto, opcionalmente em conjunto com outro composto terapeuticamente ativo |
AU2003291810A1 (en) * | 2002-11-18 | 2004-06-15 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | A crystallization method for purification of calcipotriene |
ES2234423B1 (es) * | 2003-12-05 | 2006-03-01 | Laboratorios Viñas, S.A. | Procedimiento para la obtencion de derivados de vitamina d a partir de compuestos monohalogenovinilicos. |
US20080293647A1 (en) | 2004-11-12 | 2008-11-27 | Luciano Adorini | Combined Use Of Vitamin D Derivatives And Anti-Proliferative Agents For Treating Bladder Cancer |
BRPI1007415A2 (pt) | 2009-01-27 | 2016-02-16 | Berg Biosystems Llc | vitamina d3 e análogos da mesma para aliviar os efeitos colaterais associados com quimioterapia |
CA2770683C (en) | 2009-08-14 | 2018-09-04 | Berg Biosystems, Llc | Vitamin d3 and analogs thereof for treating alopecia |
SG11201509715UA (en) | 2013-05-29 | 2015-12-30 | Berg Llc | Preventing or mitigating chemotherapy induced alopecia using vitamin d |
CN103508999B (zh) * | 2013-10-12 | 2015-05-13 | 浙江海正药业股份有限公司 | 马沙骨化醇的合成中间体及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4804502A (en) * | 1988-01-20 | 1989-02-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Vitamin D compounds |
US5145846A (en) * | 1988-01-20 | 1992-09-08 | Hoffmann-La Roche Inc. | Vitamin D3 analogs |
DE68907483T2 (de) * | 1988-04-21 | 1993-10-21 | Leo Pharm Prod Ltd | Vitamin d analoge. |
US5378695A (en) * | 1989-02-23 | 1995-01-03 | Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Lovens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab) | Vitamin D analogues |
GB8915770D0 (en) * | 1989-07-10 | 1989-08-31 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
GB9007236D0 (en) * | 1990-03-30 | 1990-05-30 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
GB9223061D0 (en) * | 1992-11-04 | 1992-12-16 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
GB9226877D0 (en) * | 1992-12-23 | 1993-02-17 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
US5449668A (en) * | 1993-06-04 | 1995-09-12 | Duphar International Research B.V. | Vitamin D compounds and method of preparing these compounds |
-
1993
- 1993-07-12 GB GB939314400A patent/GB9314400D0/en active Pending
-
1994
- 1994-07-01 WO PCT/DK1994/000271 patent/WO1995002577A1/en active IP Right Grant
- 1994-07-01 EP EP94920900A patent/EP0708755B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-01 RU RU96102611A patent/RU2130926C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-07-01 CA CA002162040A patent/CA2162040A1/en not_active Abandoned
- 1994-07-01 AU AU71829/94A patent/AU690564B2/en not_active Ceased
- 1994-07-01 KR KR1019950705068A patent/KR100317869B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-07-01 AT AT94920900T patent/ATE165346T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-07-01 ES ES94920900T patent/ES2117281T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-01 CN CN94192588A patent/CN1048241C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-01 DE DE69409811T patent/DE69409811T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-01 NZ NZ268567A patent/NZ268567A/en unknown
- 1994-07-01 JP JP50429595A patent/JP3773253B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-07-01 US US08/545,762 patent/US5716945A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-12-19 FI FI956108A patent/FI111719B/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU7182994A (en) | 1995-02-13 |
RU2130926C1 (ru) | 1999-05-27 |
CN1125941A (zh) | 1996-07-03 |
ES2117281T3 (es) | 1998-08-01 |
US5716945A (en) | 1998-02-10 |
NZ268567A (en) | 1997-11-24 |
GB9314400D0 (en) | 1993-08-25 |
JPH08512327A (ja) | 1996-12-24 |
JP3773253B2 (ja) | 2006-05-10 |
DE69409811D1 (de) | 1998-05-28 |
WO1995002577A1 (en) | 1995-01-26 |
CA2162040A1 (en) | 1995-01-26 |
EP0708755B1 (en) | 1998-04-22 |
ATE165346T1 (de) | 1998-05-15 |
KR960702436A (ko) | 1996-04-27 |
CN1048241C (zh) | 2000-01-12 |
FI956108A (fi) | 1995-12-19 |
DE69409811T2 (de) | 1999-01-07 |
FI956108A0 (fi) | 1995-12-19 |
KR100317869B1 (ko) | 2002-09-27 |
EP0708755A1 (en) | 1996-05-01 |
AU690564B2 (en) | 1998-04-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI111719B (fi) | Uudet D-vitamiinianalogit | |
FI103791B (fi) | Menetelmä ja välituote uusien D-vitamiinianalogien valmistamiseksi | |
FI92929C (fi) | Menetelmä uusien farmaseuttisesti vaikuttavien vitamiini D analogien valmistamiseksi | |
FI106120B (fi) | Menetelmä uusien D-vitamiinianalogien valmistamiseksi | |
KR100209179B1 (ko) | 비타민 d 동족체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
FI109687B (fi) | Menetelmä uusien D-vitamiinianalogien valmistamiseksi | |
FI108225B (fi) | Menetelmä uusien D-vitamiinianalogien valmistamiseksi | |
JP3553591B2 (ja) | 新規ビタミンd類似体 | |
US5401732A (en) | Vitamin D analogues | |
RU2165923C2 (ru) | Аналоги витамина d, способ их получения, фармацевтическая композиция | |
EP0865428B1 (en) | Vitamin d analogues | |
FI108224B (fi) | Menetelmä uusien D-vitamiinianalogien valmistamiseksi | |
KR20000057417A (ko) | 비타민 d3 유도체 | |
MXPA06001248A (en) | 2-methylene-19-nor-vitamin d2 compounds |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MA | Patent expired |