FI111261B - Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten fosfolipidijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten fosfolipidijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI111261B FI111261B FI934297A FI934297A FI111261B FI 111261 B FI111261 B FI 111261B FI 934297 A FI934297 A FI 934297A FI 934297 A FI934297 A FI 934297A FI 111261 B FI111261 B FI 111261B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- eller
- med
- formula
- compound
- och
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 title claims abstract description 6
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 claims abstract description 32
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims abstract description 22
- 229910052787 antimony Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 69
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 39
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 33
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 30
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 20
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 12
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical group CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical group CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000004820 halides Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 2
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 241001417495 Serranidae Species 0.000 claims 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical group [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- -1 acyclic ethers Chemical class 0.000 description 37
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 37
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 33
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 31
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 27
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 26
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 24
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 16
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 16
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 10
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 10
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 7
- HRKQOINLCJTGBK-UHFFFAOYSA-N dihydroxidosulfur Chemical compound OSO HRKQOINLCJTGBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical compound [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- HISNRBVYBOVKMB-UHFFFAOYSA-N stibonium Chemical compound [SbH4+] HISNRBVYBOVKMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CFOQKXQWGLAKSK-KTKRTIGZSA-N (13Z)-docosen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCCCCCO CFOQKXQWGLAKSK-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 6
- CFOQKXQWGLAKSK-UHFFFAOYSA-N 13-docosen-1-ol Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCCCCCO CFOQKXQWGLAKSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CLIDQDLXTXIHGA-UHFFFAOYSA-N trimethyl(2-phosphonooxyethyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CCOP(O)(O)=O CLIDQDLXTXIHGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ROAOPYVPUIYJGC-UHFFFAOYSA-M 2-hydroxyethyl(trimethyl)arsanium;bromide Chemical compound [Br-].C[As+](C)(C)CCO ROAOPYVPUIYJGC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 5
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 5
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Substances OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZNYYWIUQFZLLT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-(2-methylpropoxy)propane Chemical compound CC(C)COCC(C)C SZNYYWIUQFZLLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDUKOUAJKYZLHO-UHFFFAOYSA-M 3-hydroxypropyl(trimethyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C[P+](C)(C)CCCO CDUKOUAJKYZLHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- BTFJIXJJCSYFAL-UHFFFAOYSA-N arachidyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO BTFJIXJJCSYFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VUEDNLCYHKSELL-UHFFFAOYSA-N arsonium Chemical compound [AsH4+] VUEDNLCYHKSELL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N heptadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXQXLRWZXLFZKQ-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyltridecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCC(O)C1CCCCC1 WXQXLRWZXLFZKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNDAEDDIIQYRHY-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-(piperazin-1-ylmethyl)pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)CN1CCNCC1 KNDAEDDIIQYRHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQMFQLVAJGZSQS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-N-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)acetamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)NC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 JQMFQLVAJGZSQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVKRKMWZYMKVTQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]pyrazol-1-yl]-N-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)acetamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C=NN(C=1)CC(=O)NC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 JVKRKMWZYMKVTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIKNHHRFLCDOEU-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminopropyl)phenol Chemical compound CC(N)CC1=CC=C(O)C=C1 GIKNHHRFLCDOEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMVPRGQOIOIIMI-DODZYUBVSA-N 7-[(1R,2R,3R)-3-hydroxy-2-[(3S)-3-hydroxyoct-1-enyl]-5-oxocyclopentyl]heptanoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-DODZYUBVSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 208000019838 Blood disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004996 alkyl benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003460 anti-nuclear Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- ORLOBEXOFQEWFQ-UHFFFAOYSA-N arsenocholine Chemical compound C[As+](C)(C)CCO ORLOBEXOFQEWFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 150000003842 bromide salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- PFUUSRPLVRBMDT-UHFFFAOYSA-M diethyl-(2-hydroxyethyl)-phenylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].OCC[P+](CC)(CC)C1=CC=CC=C1 PFUUSRPLVRBMDT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018706 hematopoietic system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- XGFDHKJUZCCPKQ-UHFFFAOYSA-N n-nonadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCO XGFDHKJUZCCPKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- PMOIAJVKYNVHQE-UHFFFAOYSA-N phosphanium;bromide Chemical compound [PH4+].[Br-] PMOIAJVKYNVHQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Inorganic materials [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
- C07F9/5407—Acyclic saturated phosphonium compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/66—Arsenic compounds
- C07F9/70—Organo-arsenic compounds
- C07F9/72—Aliphatic compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Virology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Immunology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Inorganic Compounds Of Heavy Metals (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
Description
V
111261
Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten fosfoli-pidijohdannaisten valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on analogiamenetelmä terapeutti-5 sesti käyttökelpoisten fosfolipidijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I
0
II
R-X-A-P-O-Aj-R6 (i) 10 , I.
'4 jossa R5 on suoraketjuinen tai haaroittunut alkyyliryh-mä, jossa on 10 - 24 hiiliatomia ja joka voi sisältää myös 15 1-3 kaksois- ja/tai kolmoissidosta, A tarkoittaa yksinkertaista sidosta tai jotain ryhmistä, joilla on kaavat II - VI i -CH2-CH2-CH2“0- -CH2-CH2-0- (lii) 20 % : _CH2-CH-CH2-0- (IV) -CH2-CH-0- (V)
:r; I I
’ OR7 CH2-0R7 -CH -CH-0- (VI) \ 25 /° H2C / ch2 jolloin ' ’ : R7 on suoraketjuinen alkyyliryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia; ja ryhmien (II) - (VI) sijainti on sellainen, 30 että happiatomi on liittynyt yhdisteen (I) fosforiatomiin, ’ X on happi- tai rikkiatomi tai NH, kun A on yksin- - kertainen sidos, tai X on happi- tai rikkiatomi, kun A on jokin kaavojen (II) - (VI) mukaisista ryhmistä, 35 Ai on suoraketjuinen tai haaroittunut alkyyliryh mä, jossa on 2 - 10 hiiliatomia, 2 111261 R6 on ryhmä, jolla on kaava x o10
5 R
o 10 jossa R - R ovat suoraketjuisia, haaroittuneita tai syklisiä alkyyliryhmiä, joissa on 1 - 6 hiiliatomia ja jotka voivat olla samoja tai erilaisia, tai ne voivat tarkoittaa myös vetyä, ja 10 Y on P, As, Sb tai Bi, tai
R6 on ryhmä, jolla on kaava VII
R8 /Ί ~ {]H2)n (VII) 15 H,C CH-, \ / ch2 — w jossa n on 0 tai 1, W on CH2, O, NH tai S edellyttäen, että kun n = 1, silloin W on O, NH tai S, ja 20 Y on P, As tai Sb.
Pitkäketjuisia alkyylifosfokoliineja, joilla on mikrobien vastainen vaikutus, kuvataan Kanetabin et ai. julkaisussa Nippon Kaishi 9 (1984) 1452.
EP-patenttihakemus 108 565 (hakija: Takeda) koskee 25 yhdisteitä, joilla on yleinen kaava 0 R2 . Il ./, R 1 (0)n-P-0CH7GH->M-R3 I. \ ,
30 OR
jossa R1 on alifaattinen hiilivetyryhmä, jossa on 8 - 30 C-atomia, ryhmät R2, R3 ja R4 ovat samoja tai erilaisia ja 35 tarkoittavat vetyä tai alempia alkyyliryhmiä tai ryhmä NR2R3R4 tarkoittaa syklistä ammoniumryhmää ja 3 111261 n on O tai 1. Näille yhdisteille ilmoitetaan tuumo-rinvastainen vaikutus ja sieniä estävä vaikutus.
Keksinnön mukaisesti saatavia yhdisteitä voidaan käyttää tuumorien hoitoon ja iho- ja autoimmuunisairauksien 5 hoitoon.
Alkueläinsairauksien hoitoon sopivat esimerkiksi kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa Y on As tai Sb. Kaikki yhdisteet sopivat sitä paitsi erityisesti lääkkeiksi tuumo-risairauksia vastaan.
10 Keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet sopivat ve risairauksien, kuten esimerkiksi anemian hoitoon, jollaisia sairauksia voi esiintyä tuumorisairauksien yhteydessä. Lisäksi keksinnön mukaisesti saatavia yhdisteitä voidaan käyttää luuston sairauksien, esimerkiksi osteoporoosin, 15 hoitoon.
Lisäksi kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää virussairauksien ja bakteerien aiheuttamien tulehdusten hoitoon.
Yhdisteille on tunnusomaista alhainen myrkyllisyys. 20 Esimerkin 3 mukaisella yhdisteellä esimerkiksi LDso-arvo on kerran päivässä hiirelle suun kautta tapahtuvan annon yhteydessä yli 1 470 mg/kg ruumiinpainoa.
Keksinnön mukaiselle analogiamenetelmälle kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista se, 25 mitä on esitetty patenttivaatimuksen tunnusmerkkiosassa.
Menetelmä a
Yhdessä astiassa toteutettavan menetelmän ensimmäiseen vaiheeseen kuuluu fosforioksikloridin reaktio alkoholin, tioalkoholin tai amiinin kanssa halogenoiduissa hiili-30 vedyissä, tyydyttyneissä syklisissä eettereissä, asyklisis-sä eettereissä, tyydyttyneissä hiilivedyissä, joissa on 5-10 C-atomia, nestemäisissä aromaattisissa hiilivedyissä, jotka voivat olla myös halogeenilla (erityisesti kloorilla) substituoituja, tai edellä mainittujen liuottimien 35 seoksissa tai ilman liuottimia, mahdollisesti tähän tarkoitukseen yleisesti käytetyn emäksisen aineen läsnä ollessa.
4 111261
Halogenoituina hiilivetyinä kyseeseen tulevat esimerkiksi hiilivedyt, joissa on 1 - 6 C-atomia, jolloin yksi tai useampia vetyatomeja tai kaikki vetyatomit on korvattu kloo-riatomeilla. Voidaan käyttää esimerkiksi dikloorimetaania 5 (metyleenikloridi), trikloorimetaania (kloroformi), dikloo-rietaania (etyleenikloridi) , klooribentseeniä ja dikloori-bentseeniä. Jos kyseessä ovat halogeenisubstituoidut aromaattiset hiilivedyt, nämä on edullisesti substituoitu yhdellä tai kahdella halogeeniatomilla.
10 Tyydyttyneinä syklisinä eettereinä voidaan käyttää esimerkiksi eettereitä, joiden rengas muodostuu 5-6 atomista, joista 1 tai 2 on happiatomeja ja loput hiiliatomeja. Näistä esimerkkejä ovat tetrahydrofuraani ja dioksaani.
Asykliset eetterit koostuvat 2-8 hiiliatomista ja 15 ne ovat nestemäisiä. Kyseeseen tulevat esimerkiksi dietyy-lieetteri, di-isobutyylieetteri, metyyli-tert-butyylieette-ri ja di-isopropyylieetteri.
Tyydyttyneinä hiilivetyinä kyseeseen tulevat haa-roittumattomat ja haaroittuneet hiilivedyt, jotka koostuvat 20 5 - 10 hiiliatomista ja jotka ovat nestemäisiä. Kyseeseen tulevat esimerkiksi pentaani, heksaani, heptaani ja syklo-; heksaani.
Aromaattisina hiilivetyinä kyseeseen tulevat esimerkiksi bentseeni ja alkyylisubstituoidut bentseenit, jol-: 25 loin alkyylisubstituentit koostuvat 1-5 hiiliatomista.
: : Emäksisinä aineina sekä fosforioksikloridin reakti oon alkoholin, tioalkoholin tai amiinin kanssa että sen jälkeiseen reaktioon fosfonium-, stibonium- tai -bismutoni-umsuolan kanssa kyseeseen tulevat amiinit, esimerkiksi ali-30 faattiset amiinit, joilla on kaava NR6R7R8, jolloin ryhmät R6, R7 ja R8 ovat samoja tai erilaisia ja tarkoittavat vetyä . , tai Ci-6-alkyyliä, tai myös aromaattiset amiinit ku ten pyridiini tai pikoliini. Lisäksi voidaan käyttää esimerkiksi kinoliinia, di-isopropyyliamiinia, isokinoliinia, 35 trietyyliamiinia ja Hiinigin emästä (Hiinig, Kissel, Chem. Ber. 91 (1958) 380).
5 111261
Reaktiossa fosfonium-, stibonium- tai bismutonium-suolan kanssa tässä tarvittava emäksinen aine voidaan lisätä samanaikaisesti fosfonium-, stibonium- tai bismutonium-suolan kanssa tai myös ennen sitä. Tätä reaktiota varten 5 liuotin on joka tapauksessa välttämätön; tämä merkitsee sitä, että jos ensimmäinen reaktiovaihe tapahtuu ilman erityistä liuotinta, sellaista täytyy nyt lisätä. Fosforioksi-kloridin moolisuhde alkoholiin, tioalkoholiin tai amiiniin on esimerkiksi välillä 1,5:1 - 0,8:1.
10 Jos fosforioksikloridin reaktio alkanolin tai tio- alkoholin tai amiinin kanssa tapahtuu emäksisen aineen läsnä ollessa, emäksisen aineen määrä on esimerkiksi 1-3 mol yhtä moolia kohti fosforioksikloridia POCI3. Sitä seuraa-vaan reaktioon fosfonium-, stibonium- tai bismutoniumsuolan 15 kanssa käytetty määrä emäksistä ainetta on esimerkiksi 1 -5 mol 1 moolia kohti alkoholia, tioalkoholia tai amiinia.
Fosforioksikloridin reaktiossa alkoholin, tioalko-holin tai amiinin kanssa reaktiolämpötila on välillä -30 -+30 °C, edullisesti -15 - 0 °C, erityisesti -10 - 0 °C.
20 Tämän reaktion reaktioaika on esimerkiksi 0,5 - 5 tuntia, edullisesti 1-3 tuntia, erityisesti 1,5-2 tuntia. Jos reaktio tapahtuu emäksisen aineen läsnä ollessa, se etenee tavallisesti nopeasti (noin 30 minuuttia).
Saatu tuote saatetaan reagoimaan ilman eristystä : 25 tai puhdistusta inertissä liuottimessa fosfonium-, stiboni- um-tai bismutoniumsuolan kanssa, jolla on kaava VIII.
OH-Ai-(+)R6 ZM (VIII) 30 Merkinnöillä Ai ja R6 on edellä annetut merkityk set .
Arsenokoliinia ja sen suoloja voidaan valmistaa viitteessä K. Irgolic, Applied Organometallic Chemistry 1 (2987) 403 - 412 annettujen ohjeiden mukaan.
35 6 111261
Sen jälkeen fosfonium-, stibonium- tai bismutonium-suola lisätään annoksittain tai kokonaan yhdellä kertaa. Fosfonium-, stibonium- tai bismutoniumsuolan happoina kyseeseen tulevat epäorgaanisten happojen (kuten esimerkiksi 5 rikkihappo, vetykloridihappo) kanssa muodostuneet suolat, lisäksi orgaanisten happojen, kuten esimerkiksi etikkaha-pon, p-tolueenisulfonihapon yms. kanssa muodostuneet suolat .
Tämä reaktiovaihe tapahtuu inertissä liuottimessa. 10 Liuottimena tulevat tässä vaiheessa kyseeseen samat liuottimet, joita käytetään fosforioksikloridin reaktiossa alkoholin, tioalkoholin tai amiinin kanssa, jos tämä reaktio tapahtuu liuottimessa.
Sen jälkeen emäksinen aine liuotetaan johonkin esi-15 tetyistä liuottimista tai tiputetaan ilman liuotinta.
Edullisesti emäksiselle aineelle käytetään liuottimina halogenoituja hiilivetyjä, tyydyttyneitä syklisiä eettereitä, asyklisiä eettereitä, tyydyttyneitä hiilivetyjä, joissa on 5 - 10 hiiliatomia, nestemäisiä aromaattisia 20 hiilivetyjä tai edellä mainittujen liuottimien seoksia.
Tässä kyseessä ovat samat liuottimet, jollaisia voidaan käyttää fosforioksikloridin reaktioon alkoholin, tioalkoholin tai amiinin kanssa.
Emäksisen aineen lisäyksen vaikutuksesta lämpöti-25 la kohoaa. Huolehditaan siitä, että lämpötila pidetään alueella 0-40 °C, edullisesti 10 - 30 °C, erityisesti 15 - 20 °C.
Sitten reaktioseosta sekoitetaan vielä lämpötilassa 5-30 °C, edullisesti 15 - 25 °C (esimerkiksi 1-40 tun-30 tia, edullisesti 3-15 tuntia).
Reaktioerän hydrolyysi tapahtuu lisättäessä vettä, jolloin lämpötila tulee pitää alueella 10 - 30 °C, edullisesti 15 - 30 °C, erityisesti 15 - 20 °C.
Edellä mainitut hydrolyysinesteet voivat sisältää 35 myös emäksisiä aineita. Sellaisina emäksisinä aineina ky- 7 111261 seeseen tulevat alkali- ja maa-alkalimetallien karbonaatit ja vetykarbonaatit.
Sen jälkeen hydrolyysiä täydennetään vielä 0,5-4 tuntia, edullisesti 1-3 tuntia, erityisesti 1,5 - 2,5 5 tuntia lämpötilassa 10 - 30 °C, edullisesti 15 - 25 °C, erityisesti 18 - 22 °C.
Sitten reaktioliuos pestään veden ja alkoholien seoksella (edullisesti alifaattisia tyydyttyneitä alkoholeja, joissa on 1 - 4 hiiliatomia), joka voi mahdollisesti 10 sisältää vielä emäksistä ainetta. Seossuhde vesi:alkoholi voi olla esimerkiksi välillä 5 - 0,5, edullisesti 1-3 (v/v).
Emäksisinä aineina pesunestettä varten kyseeseen tulevat esimerkiksi alkali- ja maa-alkalimetallien karbo-15 naatit ja vetykarbonaatit sekä ammoniakki (esimerkiksi ammoniakin vesiliuos). Erityisen edullinen on 3-prosentti-nen natriumkarbonaatin vesiliuos.
Sen jälkeen voidaan mahdollisesti suorittaa reak-tioliuoksen pesu happamalla liuoksella. Edullista hapan 20 pesu on reaktioliuoksen vielä reagoimattomien emäksisten aineosien poistamiseksi erityisesti käytettäessä liuottimena dikloorimetaania (metyleenikloridi).
Pesuliuos koostuu veden ja alkoholien seoksesta. Edullisesti kyseeseen tulevat seokset, jotka koostuvat 25 alifaattisista tyydyttyneistä 1-4 hiiliatomia sisältävistä alkoholeista, jolloin mukana voi mahdollisesti olla vielä jokin hapan aine. Veden ja alkoholin seossuhde voi olla esimerkiksi välillä 5 - 0,5, edullisesti 1-3 (v/v).
Pesuliuoksen happamana aineena kyseeseen tulevat 30 esimerkiksi epäorgaaniset hapot ja orgaaniset hapot, esimerkiksi vetykloridihappo, rikkihappo tai viinihappo ja sitruunahappo. Erityisen edullinen on vetykloridihapon 10-prosenttinen vesiliuos.
Sen jälkeen pestään vielä kerran veden ja alkoho-35 lien seoksella. Edullisesti kyseeseen tulevat alifaatti- 8 111261 sista tyydyttyneistä 1-4 hiiliatomia sisältävistä alkoholeista koostuvat seokset, jolloin mukana voi mahdollisesti olla vielä jokin emäksinen aine.
Veden ja alkoholin seossuhde voi olla esimerkiksi 5 välillä 5 - 0,5, edullisesti 1-3.
Sen jälkeen pestyt faasit yhdistetään ja kuivataan tavallisella tavalla ja sitten liuotin poistetaan (edullisesti alennetussa paineessa, esimerkiksi 5 - 100 hPa) mahdollisesti sen jälkeen, kun on lisätty 150 - 1 000 ml, 10 edullisesti 300 - 700 ml, erityisesti 450 - 550 ml alifaat-tista alkoholia (1 moolin massaosuutta kohti kuivaa tuotetta) .
Alkoholeina tulevat edullisesti kyseeseen tyydyttyneet alifaattiset alkoholit, joiden ketjun pituus on 1 - 5 15 hiiliatomia. Erityisen edullisia alkoholeina ovat tällöin n-butanoli ja isopropanoli. Tällä alkoholikäsittelyllä on tarkoitus poistaa jäännösvesi täydellisesti.
Niin saatu tuote voidaan puhdistaa tavallisella tavalla (esimerkiksi kromatografoimalla tai uudelleenkiteyt-20 tämällä).
Menetelmä b
Koostuu syklisen fosforihappotriesterin reaktiosta kaavan X tai XI mukaisen yhdisteen kanssa. Syklinen fosfo-rihappoesteri saadaan julkaisun EP 108 565 mukaan saatta-25 maila syklinen fosforihappodiesterikloridi reagoimaan al-kanolin kanssa.
Kaavan IX mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan X tai XI mukaisen yhdisteen kanssa inertissä liuot-timessa kohotetussa lämpötilassa.
30 Inertteinä liuottimina kyseeseen tulevat alifaatti set nitriilit, esimerkiksi asetonitriili, propionitriili, lisäksi pooliset liuottimet kuten N-metyylipyrrolidoni, di-metyyliformamidi ja dimetyyliasetamidi.
Reaktiolämpötila on välillä 30 - 140 °C, edullises-35 ti reaktiolämpötila on välillä 50 - 120 °C, aivan erityisesti välillä 70 - 100 °C.
9 111261
Voidaan työskennellä sekä ilmakehänpaineessa että kohotetussa paineessa, ja paine on alueella 1 000 - 2 000 hPa, edullisesti 1 000 - 1 750 hPa ja aivan erityisen edullisesti 1 000 - 1 500 hPa.
5 Reaktion kesto on välillä 0,5 tuntia - 4 tuntia; jos työskennellään käyttäen kohotettua painetta, kesto esimerkiksi paineen ollessa 1 500 hPa on 2 tuntia.
Menetelmä c
Fosforihappoestereiden aktivoitujen johdannaisten 10 reaktio Tämä menetelmä koostuu kaavan XIII mukaisen yhdisteen reaktiosta kaavan VIII mukaisen yhdisteen kanssa.
Vettä poistavina aineina kondensaatioreaktiossa voidaan käyttää karbodi-imidejä kuten esimerkiksi disyklo- 15 heksyylikarbodi-imidiä.
Menetelmävaihtoehdon liuottimina kyseeseen tulevat aproottiset, pooliset liuottimet, kuten esimerkiksi ase-tonitriili, dimetyyliformamidi, dimetyyliasetamidi, dime-tyylisulfoksidi, N-metyylipyrrolidoni ja klooratut hiilive- 20 dyt.
Lämpötila on esimerkiksi 20 - 80 °C, erityisen edullisesti 40 - 60 °C. Reaktion kesto on esimerkiksi 4 tuntia.
Menetelmä d : 25 Yleisen kaavan XII mukainen yhdiste, jossa on akti- : :· voidun fosforihappoesterin alifaattinen ryhmä, 0 11 R -Χ-Α-Ρ-0-Α,-Ζ1
30 'H
jossa Z1 on kloori, bromi, mesylaatti, tosylaatti tai jodi (muut merkitykset kuten edellä), saatetaan reagoimaan kaavan (X) tai (XI) mukaisen yhdisteen kanssa.
35 Tämä reaktio tapahtuu tunnetulla tavalla ilman liu otinta tai inertissä liuottimessa lämpötiloissa välillä 10 111261 50 - 150 °C. Liuottimina kyseeseen tulevat samat kuin menetelmässä b.
Välittömästi reaktion jälkeen tapahtuu reaktio happoa sitovien tai halogenidia sitovien aineiden kuten esi-5 merkiksi Ag2CC>3:n kanssa ja emästen, esimerkiksi alkalime-tallikarbonaattien ja maa-alkalimetallikarbonaattien ja orgaanisten amiinien kanssa. Liuottimina toimivat alifaatti-set alkoholit, esimerkiksi metanoli, etanoli ja isopropano- li. Työskenneltäessä voidaan mahdollisesti käyttää kohotet-10 tua lämpötilaa.
Ennen kaikkien reaktioiden päättämistä on huolehdittava metalliorgaanisessa kemiassa tavallisesta kosteudelta ja ilman hapelta suojaamisesta.
Puhdistus: 15 Puhdistusmenetelmä voidaan liittää kaikkiin neljään menetelmään. Edellä esitetyn yhdisteen puhdistus voi tapahtua siten, että jäännös, joka jää reaktioväliaineen mahdollisesti alennetussa paineessa suoritetun höyrystämisen jälkeen, liuotetaan orgaaniseen liuottimeen (edullisesti alem-20 pia alkoholeja, joiden vesipitoisuus on 0 - 4 %, kuten esimerkiksi metanoli, etanoli, isopropanoli, n-butanoli) ja käsitellään sekaioninvaihtimella tai peräkkäin happamalla ja emäksisellä ioninvaihtajalla. Saatua suodosta sekoitetaan sitten sekaioninvaihtajan, esimerkiksi AmberliteR 25 MB3:n kanssa esimerkiksi 1-5 tuntia, edullisesti 2 tuntia lämpötilassa 10 - 50 °C, edullisesti 20 °C. Sekaioninvaihtajan sijasta puhdistus voi tapahtua myös peräkkäin happamalla ioninvaihtajalla ja emäksisellä ioninvaihtajalla.
Ioninvaihtajina voidaan käyttää kaikkia liukenemat-30 tornia kiintoaineita, jotka sisältävät ioneja vaihtavia ryhmiä.
Happamia ioninvaihtajia ovat sellaiset, jotka sisältävät esimerkiksi happamia ryhmiä kuten sulfonihapporyh-miä tai karboksyyliryhmiä. Esimerkkejä ovat ioninvaihtajät, 35 joissa on polystyreenimatriisissa sulfonihapporyhmiä, kuten esimerkiksi AmberliteR IR 120, DowexR HCR, DuoliteR C 20 tai 11 111261
LewatitR S 100. Heikosti happamia ioninvaihtajia ovat esimerkiksi sellaiset, joissa on polyakryylihappomatriisipoh-jalla karboksyylihapporyhmiä, kuten esimerkiksi AmberliteR IRC 76, DuoliteR C 433 tai ReliteR CC.
5 Emäksisinä ioninvaihtajina kyseeseen tulevat esi merkiksi sellaiset, joissa on polymeerimatriisissa (esimerkiksi polystyreenimatriisi) primaarisia, sekundaarisia, tertiaarisia tai kvartaarisia aminoryhmiä, kuten esimerkiksi DuoliteR A 101, DuoliteR A 102, DuoliteR A 348, DuoliteR 10 A 365, DuoliteR A 375, AmberliteR IRA 67, DuoliteR A 375, AmberliteR IRA 458 ja DuoliteR A 132.
Sekaioninvaihtajat ovat happamien ja emäksisten io-ninvaihtohartsien seoksia, kuten esimerkiksi AmberliteR MB1, AmberliteR MB2, AmberliteR MB3 ja AmberliteR MB6.
15 Muuten viitataan teokseen Ullmann's Encyclopedia of
Industrial Chemistry, 5. painos (1989), osa A14, s. 450, jossa tässä kohdassa on kuvattu kaikki kaupalliset ioninvaihtaj at, joita voidaan käyttää puhdistusmenetelmässä.
Ioninvaihtohartsin imusuodatuksen jälkeen haihdute-20 taan alennetussa paineessa (esimerkiksi 26,6 mbar - 133 mbar) lämpötilassa 40 - 70 °C ja sen jälkeen uudelleenki-teytetään halogenoiduista hiilivedyistä, tyydyttyneistä alifaattisista ketoneista, alkoholi/ketoniseoksista tai tyydyttyneistä tai aromaattisista hiilivedyistä.
> j 25 Halogenoituina hiilivetyinä uudelleenkiteytykseen : kyseeseen tulevat esimerkiksi 1-6 hiiliatomia sisältävät hiilivedyt, jolloin yksi tai useampia tai kaikki vetyatomit on korvattu klooriatomeilla. Voidaan käyttää esimerkiksi dikloorimetaania, trikloorimetaania, dikloorietaania, kloo-7 30 ribentseeniä.
Alkoholeina kyseeseen tulevat tyydyttyneet alifaat-tiset alkoholit, joissa on 1 - 6 hiiliatomia ja 1 - 3 hyd-roksyyliryhmää. Ketoneina kyseeseen tulevat tyydyttyneet, alifaattiset ketonit, joissa on 3 - 6 hiiliatomia.
35 Alkoholin ja ketonin seossuhde on 1:1 - 5 (tila- vuus/tilavuus). Erityisen edullinen on etanoli/asetoniseos 12 111261 suhteessa 1:1 (v/v). Tyydyttyneinä tai aromaattisina hiilivetyinä kyseeseen tulevat korkean kiehumispisteen omaavat petrolieetterit, tolueeni, ksyleeni ja etyylibentseeni.
Keksinnön mukaisesti saataville yhdisteille, joilla 5 on kaava (I), on tunnusomaista alhainen myrkyllisyys tuumo-rinvastaisen vaikutuksen ollessa hyvä. Esimerkiksi kaavan I mukaisella yhdisteellä on L1210-soluviljelmäkokeessa EC90-arvo 2,9 pg/ml.
EC90 on se tuumorinvastaisesti vaikuttavan aineen 10 pitoisuus yksikköinä μ/ml, joka estää syöpäsolujen kasvun in vitro 90-prosenttisesti verrattuna vertailunäytteeseen ilman tuumorinvastaisesti vaikuttavan aineen lisäystä.
Esimerkki 1: IUPAC-nimi 2-[[(oktadekyylioksi)hydroksifosfenyy-15 li] oksi]-As, As, As-trimetyyliarsonium, sisäinen suola 1 ' o i 11 H37C180“P_0"(CH2)2_As (CH3>3 c23H50As04p (496,54) l*'e 20 2,3 ml (25 mmol) fosforioksikloridia liuotetaan 15 ml:aan trikloorimetaania ja sekoitetaan lämpötilassa 0 -5 °C pisaroittain liuoksen kanssa, joka sisältää 6,1 g (22,5 mmol) oktadekanolia 25 ml:ssa trikloorimetaania, joka 25 sisältää 8 ml pyridiiniä. Lisäyksen kesto: 30 min - 1 tunti. Sekoitetaan vielä yksi tunti huoneenlämpötilassa ja lisätään sen jälkeen yhtenä annoksena 7,4 g (30 mmol) arsenokoliinibromidia. Tähän liuokseen tiputetaan 10 ml pyridiiniä, niin että lämpötila ei nouse yli arvon 20 ; 30 25 °C. Lisäyksen päätyttyä sekoitetaan vielä 3 tuntia huo neenlämpötilassa, lämpötilaan 5 - 10 °C jäähdytyksen jälkeen hydrolysoidaan 4 ml:11a vettä ja pestään kulloinkin 20 ml :11a veden ja metanolin seosta (1:1), 3-prosenttisen natriumkarbonaatin ja metanolin seosta (1:1), 3-prosenttisen 35 sitruunahapon ja metanolin seosta (1:1) ja lopuksi veden ja metanolin seosta. Orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsul- 13 111261 faatilla, haihdutetaan ja jäännös siirretään 96- prosenttiseen etanoliin. Suodatuksen jälkeen sekoitetaan 30 g:n kanssa ioninvaihtajaa Amberlite MB 3. Imusuodatetaan silikageeli/aktiivihiiliseosta käyttäen, haihdutetaan alen-5 netussa paineessa ja annetaan kiteytyä asetonissa.
Saanto: 2,54 g (23 %)
Alkuaineanalyysi: C H As laskettu: 55,64 10,15 15,09 % saatu: 55,71 10,41 14,1 % 10 55,93 10,58 %
Ohutkerroskromatogranuni: (trikloorimetaani/metano- li/1 M natriumasetaatti 25-prosenttisessa ammoniakissa 70:40:10) RF = 0,53 Esimerkki 2 15 IUPAC-nimi 2-[[(heksadekyylioksi)hydroksifos£enyy- li] oksi]-As, As , As-trimetyyliarsonium, sisäinen suola I o: 11 H33016O —P — 0“(CH2)2s (CHg)^ (468,48) 20 Id θ
: . I
Valmistus esimerkin 1 mukaan 2,3 ml:sta (25 mmol) fosforioksikloridia, 5,5 g:sta (22,5 mmol) heksadekanolia, 8+10 ml:sta pyridiiniä ja 7,4 g:sta (30 mmol) arsenoko-25 liinibromidia. Puhdistus käsittelemällä 23 g:11a ioninvaih-v tajaa Amberlite MB3 96-prosenttisessa etanolissa.
Saanto: 1,4 g (13 %)
' Alkuaineanalyysi: C H
laskettu: 53,84 9,90 % 30 saatu: 53,45 10,16 % : 53,67 10,20 %
Ohutkerroskromatogrammi: (trikloorimetaani/metano- + li/1 M natriumasetaatti 25-prosenttisessa ammoniakissa 70:40:10) RF = 0,48
Esimerkki 3 IUPAC-nimi 2- [ [ (cis-13-dokosenyylioksi)hydroksifos- fenyyli]oksi]-As,As, As-trimetyyliarsonium, sisäinen suola 14 111261 0
5 II
c1S-A13-C22H430-P-0-(CH2)2-As®(CH3)3 C27H56As04P
I (550,63) lal.
x h2o 10 Valmistus tapahtuu esimerkin 1 mukaisesti 2,3 ml:sta (25 mmol) fosforioksikloridia, 7,3 g:sta (22,5 mmol) erukyylialkoholia, 8+10 mlrsta pyridiiniä ja 7,4 g:sta (30 mmol) arsenokoliinibromidia. Puhdistus käsittelemällä 23 g:lla ioninvaihtajaa Amberlite MB3 96-prosenttisessa 15 etanolissa.
Saanto: 1,1 g (10 %)
Alkuaineanalyysi: C H
laskettu: 55,28 10,31 % saatu: 54,98 10,19 % 20 55,08 10,30 %
Ohutkerroskromatogrammi: (trikloorimetaani/metano- li/1 M natriumasetaatti 25-prosenttisessa ammoniakissa 70:40:10) RF = 0,52
Esimerkki 4 25 IUPAC-nimi 2-[[(oktadekyylioksi)hydroksifosfenyy- li]oksi]-P,P,P-trimetyylifosfonium, sisäinen suola 0
II
H37C180_P_0_(CH2,2P (CH3)3 C23H50P2°4 ¢452,59) 30 lii.
: θ
Valmistus tapahtuu esimerkin 1 mukaisesti 4,6 ml:sta (50 mmol) fosforioksikloridia, 12,2 g:sta (45 mmol) oktadekanolia, 16 + 20 ml:sta pyridiiniä ja 12,2 g:sta 35 (60 mmol) fosfokoliinibromidia. Puhdistus käsittelemällä 50 15 111261 g: 11a ioninvaihtajaa Amberlite MB3 96-prosenttisessa etanolissa .
Saanto: 2,1 g (10 %)
Alkuaineanalyysi: C H
5 laskettu: 60,04 11,14 % saatu: 60,94 11,53 % 60,44 11,42 %
Ohutkerroskromatogrammi: (trikloorimetaani/metano- li/1 M natriumasetaatti 25-prosenttisessa ammoniakissa 10 70:40:10) RF = 0,43
Esimerkki 5 2-[[(heksadekyylioksi)hydroksifosfenyyli]oksi]-P, P,P—trimetyylifosfonium, sisäinen suola 0 15 H33C16-0-P-0-(CH2)2-®P(CH3)3 C21H46P204 (424,54 )
Valmistus tapahtuu esimerkin 1 mukaisesti 4,6 ml:sta (50 mmol) fosforioksikloridia, 10,9 g:sta (45 mmol) 20 heksadekanolia, 16 +20 ml:sta pyridiiniä ja 12,2 g:sta (60 mmol) fosfokoliinibromidia. Puhdistus käsittelemällä ionin-! , vaihtajalla Amberlite MB3 96-prosenttisessa etanolissa.
Saanto: 5,2 g (27 %)
Alkuaineanalyysi: C H
25 laskettu: 59,41 10,92 % saatu: 58,73 11,16 % 59, 19 12, 02 %
Rf = 0,47
Ohutkerroskromatogrammi: (trikloorimetaani/metano- 30 li/1 M natriumasetaatti 25-prosenttisessa ammoniakissa 70:40:10) RF = 0,43
Esimerkki 6 2-[t(cis-13-dokosenyylioksi)hydroksifosfenyyli]- oksi]-Ρ,Ρ,Ρ-trimetyylifosfonium, sisäinen suola 16 111261 0
5 II
c1s-Δ*3-C22H43O-P-O-(CH2)2-P ^^3^3 C27H5gP20^(506,68) lii x h2o 10 Valmistus tapahtuu esimerkin 1 mukaisesti 3,5 ml:sta (38 mmol) fosforioksikloridia, 11,2 g:sta (34 mmol) erukyylialkoholia, 12 + 15 ml:sta pyridiiniä ja 9,2 g:sta (46 mmol) fosfokoliinibromidia. Puhdistus käsittelemällä 45 g:11a ioninvaihtajaa Amberlite MB3 96-prosenttisessa etano-15 lissa.
Saanto: 1,9 g (11 %)
Alkuaineanalyysi: C H
laskettu: 60,76 11,14 % saatu: 60,56 11,35 % 20 61,39 11,54 %
Ohutkerroskromatogrammi: (trikloorimetaa- ni/metanoli/1 M natriumasetaatti 25-prosenttisessa ammoniakissa 70:40:10) RF = 0,47
Esimerkki 7 25 2-[[(oktadekyylioksi)hydroksifosfenyyli]oksi]-
As,As,As—trimetyylietyyliarsonium, sisäinen suola 0
II
H37C18“°"fj“°“(CH2) 2"ÄS (CH2CH3) 3 C 26 H 5 6 A s P O4 ( 5 3 8.6 2 ) 30 |o| .J Θ X 2 H20
Valmistus tapahtuu esimerkin 1 mukaisesti 3,5 ml:sta (38 mmol) fosforioksikloridia, 9,33 g:sta (35 mmol) 35 oktadekanolia, 12 + 15 ml:sta pyridiiniä ja 13,2 g:sta (46 mmol) trietyyli-(2-hydroksietyyli)arsoniumbromidia.
17 111261
Puhdistus käsittelemällä ioninvaihtajalla Amberlite MBB 96-prosenttisessa etanolissa ja sen jälkeen käyttämällä pyl-väskromatografointia silikageelin avulla käyttäen eluentti-na seosta CH2Cl2/CH30H/25-prosenttinen ammoniakki 70:40:10.
5 Saanto: 3,39 g (18 %)
Alkuaineanalyysi: C H
laskettu: 54,35 10,52 % saatu: 54,65 11,58 % 54,41 11,78 % 10 Rf = 0,60
Ohutkerroskromatograirani: (trikloorimetaani/metano-li/25-prosenttinen ammoniakki 80:25:5)
Esimerkki 8 2- [ [ (heksadekyylioksi) hydroksifosfenyyli] oksi] -As, - 15 As ,As-trietyylietyyliarsonium, sisäinen suola 0
II
H33C16-0"P“0-<CH2)2“AS(CH2CH3)3 C24H52ASPO4(510.56) 20 X 3 H20 '
Valmistus tapahtuu esimerkin 1 mukaisesti 3,5 ml:sta (38 mmol) fosforioksikloridia, 8,43 g:sta (35 mraol) heksadekanolia, 12 + 15 ml:sta pyridiiniä ja 13,2 g:sta (46 25 mmol) trimetyyli-(2-hydroksietyyli)arsoniumbromidia. Puhdistus käsittelemällä ioninvaihtajalla -Amberlite MBB 96-prosenttisessa etanolissa ja sen jälkeen käyttämällä pyl-väskromatografointia silikageelin avulla käyttäen eluentti-na seosta CH2Cl2/CH30H/25-prosenttinen ammoniakki 70:40:10.
30 Saanto: 2,26 g (13 %)
Alkuaineanalyysi: C H
' laskettu: 51,05 10,35 % saatu: 50,22 11,37 % 50,81 11,77 % 35 Rf = 0,57 / 111261 / 18
Ohut kerros kromatogr aromi : (trikloorimetaani/metano- li/25-prosenttinen ammoniakki 80:25:5)
Esimerkki 9 2 —[[(cis-13-dokosenyylioksi)hydroksifosfenyyli]ok-5 si]-As,As,As-trietyylietyyliarsonium, sisäinen suola 0
13 II
cl s-A1'5-C22H430-P-0-(CH2) 2-As(CH2CH3)3 10-1 C30H62AsP04 ( 552,71 ) 10 X 3H20
Valmistus tapahtuu esimerkin 1 mukaisesti 3,5 ml:sta (38 mmol) fosforioksikloridia, 11,4 g:sta (35 mmol) erukyylialkoholia, 12 + 15 ml: sta pyridiiniä ja 13,2 g:sta 15 (46 mmol) trimetyyli-(2-hydroksietyyli)arsoniumbromidia.
Puhdistus käsittelemällä 30 g:11a ioninvaihtajaa Amberlite MBB 96-prosenttisessa etanolissa ja sen jälkeen käyttämällä pylväskromatografointia silikageelin avulla käyttäen eluenttina seosta CH2C12/CH30H/ 25-prosenttinen ammoniakki 20 70:40:10.
Saanto: 4,50 g (22 %)
Alkuaineanalyysi: C H
laskettu: 51,05 10,35 % saatu: 50,22 11,37 % ; 25 50,81 11,77 % RF = 0,57
Ohutkerroskromatogrammi: (trikloorimetaa- ni/metanoli/25 prosenttinen ammoniakki 80:25:5)
Esimerkki 10 30 3-[[(oktadekyylioksi)hydroksifosfenyyli]oksi]-As,- >: As,As-trimetyylipropyyliarsonium sisäinen suola o
II
H37Cig—O—P—0—(CH2)3—AS(CH2)3 ^24^52^*^0^(510.56) x 2 H20
35 |0lB
19 111261
Valmistus tapahtuu esimerkin 1 mukaisesti 4,0 ml:sta (38 mmol) fosforioksikloridia, 10,8 g:sta (35 mmol) oktadekanolia, 14 + 17 mlrsta pyridiiniä ja 13,2 g:sta (53 mmol) trimetyyli-(2-hydroksietyyli)arsoniumbromidia. Puh- 5 distus käsittelemällä 30 g:11a ioninvaihtajaa Amberlite MBB 96-prosenttisessa etanolissa ja sen jälkeen käyttämällä pylväskromatografointia silikageelin avulla käyttäen eluenttina seosta CH2Cl2/CH30H/25-prosenttinen ammoniakki 70:40:10.
10 Saanto: 1,97 g (10 %)
Alkuaineanalyysi: C H
laskettu: 52,74 10,33 % saatu: 52,22 10,38 % 52,19 10,37 % 15 Rf = 0,47
Ohutkerroskromatogrammi: (trikloorimetaa- ni/metanoli/25 prosenttinen ammoniakki 80:25:5)
Esimerkki 11 3-[[(heksadekyylioksi)hydroksifosfenyyli]oksi]-As,-20 As,As-trimetyylipropyyliarsonium, sisäinen suola 0
II
H33c16“°“P“°-<ch2)3"As(ch3>3 c22H48AsP04<482.51) li'.
25 X 5 H20
Valmistus tapahtuu esimerkin 1 mukaisesti 4,0 ml:sta (43 mmol) fosforioksikloridia, 9,7 g:sta (40 mmol) heksadekanolia, 14 + 17 ml:sta pyridiiniä ja 13,6 g:sta (53 30 mmol) trimetyyli-(3-hydroksietyyli)arsoniumbromidia. Puhdistus käsittelemällä 30 g:11a ioninvaihtajaa Amberlite MBB 96-prosenttisessa etanolissa ja sen jälkeen käyttämällä pylväskromatografointia silikageelin avulla käyttäen eluenttina seosta CH2Cl2/CH30H/25-prosenttinen ammoniakki 35 70:40:10.
20 111261
Saanto: 2,0 g (10 %)
Alkuaineanalyysi: C H
laskettu: 51,86 10,09 % saatu: 51,55 10,05 % 5 51,74 10,17 %
Rf = 0,47
Ohutkerroskromatogrammi: (trikloorimetaa- ni/metanoli/25-prosenttinen ammoniakki 70:40:10)
Esimerkki 12 10 3-[[(cis-13-dokosenyylioksi)hydroksifosfenyyli]ok si] -As,As ,As-trimetyylipropyyliarsonium, sisäinen suola 0 1, 11 c15-A!3-C22H<30-P-0-(CH2)3-As(CH2)3 C20H58AsPO4 1 (564,66) 15 '4 X 3H20
Valmistus tapahtuu esimerkin 1 mukaisesti 4,0 ml:sta (43 mmol) fosforioksikloridia, 13,0 g:sta (40 mmol) erukyylialkoholia, 14 + 17 ml:sta pyridiiniä ja 13,2 g:sta 20 (53 mmol) trimetyyli-(3-hydroksietyyli)arsoniumbromidia.
Puhdistus käsittelemällä 30 g:11a ioninvaihtajaa Amberlite MBB 96-prosenttisessa etanolissa ja sen jälkeen käyttämällä pylväskromatografointia silikageelin avulla käyttäen eluenttina seosta CH2Cl2/CH30H/25-prosenttinen ammoniakki 25 70:40:10.
Saanto: 2,4 g (11 %)
Alkuaineanalyysi: C H
laskettu: 54,36 10,43 % saatu: 54,45 10,34 % 30 54,86 10,51 %
Rf = 0,50
Ohutkerroskromatogrammi: (trikloorimetaani/metano- li/25-prosenttinen ammoniakki 70:40:10)
Esimerkki 13 3-[ [ (cis-13-dokosenyylioksi)hydroksifosfenyyli]- oksi]-Ρ,Ρ,Ρ-trimetyyli-propyylifosfonium, sisäinen suola 21 111261 0 5 H + cls-A13-C22H430-P-0-(CH2)3-P(CH3)3 C2eH58P204(520,7!) X 2,5 H 2 0 10 Valmistus tapahtuu esimerkin 1 mukaisesti 4,2 ml:sta (45 mmol) fosforioksikloridia, 13,8 g:sta (42 mmol) erukyylialkoholia, 14 + 18 ml:sta pyridiiniä ja 12,0 g:sta (56 mmol) trimetyyli-(3-hydroksipropyyli)fosfoniumbromidia. Puhdistus käsittelemällä 45 g :11a ioninvaihtajaa Amberlite 15 MBB 96-prosenttisessa etanolissa ja sen jälkeen käyttämällä pylväskromatografointia silikageelin avulla käyttäen eluenttina seosta CH2CI2/CH3OH/25-prosenttinen ammoniakki 70:40:10.
Saanto: 2,93 g (13 %)
20 Alkuaineanalyysi: C H
laskettu: 59,44 11,22 % saatu: 59,28 10,92% 59,57 11,54 % RP = 0,25 25 Ohutkerroskromatogrammi: (trikloorimetaani/metano- li/1 M natriumasetaatti 25-prosenttisessa ammoniakissa 70:40:10)
Esimerkki 14 3 -[[(oktadekyylioksi)hydroksifosfenyyli]oksi]-30 P, P,P-trimetyylipropyylifosfonium, sisäinen suola 0
Il .
H37C18_0“P“0"(CH2)3“P(CH3)3 C24H52p2°4 ( 466 * 62' X 1,5 H20 35 22 111261
Valmistus tapahtuu esimerkin 1 mukaisesti 4,2 ml:sta (45 mmol) fosforioksikloridia, 11,4 g:sta (42 mmol) oktadekanolia, 14 + 18 ml:sta pyridiiniä ja 12,2 g:sta (56 5 mmol) trimetyyli-(3-hydroksietyyli)fosfoniumbromidia. Puhdistus käsittelemällä 55 g:11a ioninvaihtajaa Amberlite MBB 96-prosenttisessa etanolissa ja sen jälkeen käyttämällä pylväskromatografointia silikageelin avulla käyttäen eluenttina seosta CH2Cl2/CH30H/25-prosenttinen ammoniakki 10 70:40:10.
Saanto: 2,27 g (11 %)
Alkuaineanalyysi: C H
laskettu: 58,39 11,23 % saatu: 59,08 11,42 % 15 58,63 11,39 %
Rf = 0,50
Ohutkerroskromatogrammi: (trikloorimetaani/metano- li/1 M natriumasetaatti 25-prosenttisessa ammoniakissa 70:40:10) 20 Esimerkki 15 3-[[(heksadekyylioksi)hydroksifosfenyyli]oksi]-Ρ,Ρ,Ρ-trimetyylipropyylifosfonium, sisäinen suola 0
II
H33C16_0"P“0"(CH2)3_P(CH3,3 C22H48P2°4 (438.56) 'k x h2o
Valmistus tapahtuu esimerkin 1 mukaisesti 4,2 30 ml:sta (45 mmol) fosforioksikloridia, 10,2 g:sta (42 mmol) heksadekanolia, 14 + 18 ml:sta pyridiiniä ja 12,0 g:sta (56 mmol) trimetyyli-(3-hydroksipropyyli)fosfoniumbromidia. Puhdistus käsittelemällä 55 g :11a ioninvaihtajaa Amberlite MBB 96-prosenttisessa etanolissa ja sen jälkeen käyttämällä 35 pylväskromatografointia silikageelin avulla käyttäen 23 111261 eluenttina seosta CH2Cl2/CH30H/25-prosenttinen ammoniakki 70:40:10.
Saanto: 1,86 g (10 %)
Alkuaineanalyysi: C H
5 laskettu: 57,87 11,04 % saatu: 57,30 11,20 % 57,02 11,29 %
Rf = 0,50
Ohutkerroskromatogrammi: (trikloorimetaani/metano- 10 li/1 M natriumasetaatti 25-prosenttisessa ammoniakissa 70:40:10)
Esimerkki 16 3-[[(nonadekyylioksi)hydroksifosfenyyli]oksi]-P,P,P-trimetyylietyylifosfonium, sisäinen suola 15 0
II
H3gc19“0-P-0“(CH2)2-P(CH3)3 C24H52P204(466.62) l!le X 0,5 H20 20 Valmistus tapahtuu esimerkin 1 mukaisesti 3,2 ml:sta (35 mmol) fosforioksikloridia, 9,18 g:sta (32 mmol) monodekanolia, 11 + 14 ml:sta pyridiiniä ja 8,64 g:sta (43 mmol) fosfokoliinibromidia. Puhdistus käsittelemällä 25 g:11a ioninvaihtajaa Amberlite MBB 96-prosenttisessa etano-25 lissa ja sen jälkeen kiehauttamalla kahdesti asetonissa. Saanto: 1,85 g (12 %)
Alkuaineanalyysi: C H
laskettu: 60,61 11,23 % saatu: 60,69 11,55 % ' 30 61,01 11,39 %
Rf = 0,58
Ohutkerroskromatogrammi: (trikloorimetaani/metano- li/1 M natriumasetaatti 25-prosenttisessa ammoniakissa 70:40:10) 35
Esimerkki 17 2—[[(eikosyylioksi)hydroksifosfenyyli]oksi]-P,P,P- trimetyylietyylifosfonium, sisäinen suola 24 111261 s 0
II
H4 1c20-°-P-°-(cH2)3-p(CH3)3 C25H54P204 ( 480 · 65> 1*1.
I i 1 . ( 10 Valmistus tapahtuu esimerkin 1 mukaisesti 3,2 ml:sta (35 mmol) fosforioksikloridia, 9,63 g:sta (32 mmol) eikosanolia, 11 + 14 ml:sta pyridiiniä ja 8,64 g:sta (43 mmol) fosfokoliinibromidia. Puhdistus käsittelemällä 25 g:11a ioninvaihtajaa Amberlite MBB 96-prosenttisessa etano-15 lissa ja sen jälkeen kiehauttamalla kahdesti asetonissa.
Saanto: 0,02 g (7 %)
Alkuaineanalyysi: C H
laskettu: 61,32 11,32 % saatu: 61,72 11,65 % 20 61,55 11,47 %
Rf ~ 0,53
Ohutkerroskromatogrammi: . (trikloorimetaani/metano-li/1 M natriumasetaatti 25-prosenttisessa ammoniakissa 70:40:10) 25 Esimerkki 18 2-[[(nonadekyylioksi)hydroksifosfenyyli]oksi]-As ,As ,As-trimetyylietyyliarsonium, sisäinen suola 0
Il , H39C19“°"P“°"(CH2)2”As(CH3)3 C 2 4 H 5 2 A s P 0 4 ( 5 1 0 * 6 5 } ; 30 lii.
X 0,5 H20
Valmistus tapahtuu esimerkin 1 mukaisesti 4,6 35 ml:sta (50 mmol) fosforioksikloridia, 12,8 g:sta (45 mmol) nonadekanolia, 16 + 20 ml:sta pyridiiniä ja 14,7 g:sta 25 111261 (60 mmol) arsenokoliinibromidia. Puhdistus käsittelemällä 55 g:11a ioninvaihtajaa Amberlite MBB 96-prosenttisessa etanolissa.
Saanto: 4,05 g (18 %)
5 Alkuaineanalyysi: C H
laskettu: 55,48 10,28 % saatu: 55,89 10,43 % 55,89 10,52 %
Rf = 0,45 10 Ohutkerroskromatogrammi: (trikloorimetaani/metano- li/25-prosenttinen ammoniakki 80:25:5)
Esimerkki 19 2-[[(eikosyylioksi)hydroksifosfenyyli]oksi]-
As,As,As-trimetyylietyyliarsonium, sisäinen suola 15 ..... \ o
II
84 2“^s t C H 3 ) 3 c25^54^s^®4 (5 24.60) la|s 20
Valmistus tapahtuu esimerkin 1 mukaisesti 4,6 ! ml:sta (50 mmol) fosforioksikloridia, 13,4 g:sta (45 mmol) eikosanolia, 16 + 20 ml:sta pyridiiniä ja 14,7 g:sta (60 mmol) arsenokoliinibromidia. Puhdistus käsittelemällä 25 50 g:11a ioninvaihtajaa Amberlite MBB 96-prosenttisessa etanolissa.
Saanto: 2,81 g (12 %)
Alkuaineanalyysi: C H
laskettu: 57,24 10,38 % 30 saatu: 56,92 10,52 % ·: 57,02 10,36 %
Rf = 0,45
Ohutkerroskromatogrammi: (trikloorimetaani/metano- li/25-prosenttinen ammoniakki 80:25:5) 35
Esimerkki 20 2-[[(heptadekyylioksi)hydroksifosfenyyli]oksi]-
As,As,As-trimetyylietyyliarsonium, sisäinen suola 26 111261 0
5 II
H35C17_0“P-0~(CH2,2“As(CH3)3 C22H48AsP04(482.51) li'e x h2o 10
Valmistus tapahtuu esimerkin 1 mukaisesti 4,6 mlrsta (50 mmol) fosforioksikloridia, 11,5 g:sta (45 mmol) heptadekanolia, 16 + 20 ml:sta pyridiiniä ja 14,7 g:sta (60 mmol) arsenokoliinibromidia. Puhdistus käsittelemällä 35 15 g:11a ioninvaihtajaa Amberlite MBB 96-prosenttisessa etanolissa ja sen jälkeen sekoittamalla asetonissa.
Saanto: 1,20 g (6 %)
Alkuaineanalyysi: C H
laskettu: 52,79 10,07 % 20 saatu: 52,46 9,95 % 53,26 10,30 % RF = 0,4 5
Ohutkerroskromatogrammi: (trikloorimetaani/metano- li/1 M natriumasetaatti 25-prosenttisessa ammoniakissa 25 70:40:10)
Esimerkki 21 2-[[(oktadekyylioksi)hydroksifosfenyyli]oksi]-P,P-dietyyli-P-fenyylietyylifosfonium, sisäinen suola 30 ®
Il H39C19_0_P“°-(CH2)2-P(CH2CH3)3 C30H56P2°4<542·721 X H,0 35 2 27 111261
Valmistus tapahtuu esimerkin 1 mukaisesti 2,3 ml:sta (25 mmol) fosforioksikloridia, 7,17 g:sta (26,5 mmol) oktadekanolia, 8+10 ml:sta pyridiiniä ja 7,28 g:sta (26,5 mmol) dietyyli-(2-hydroksietyyli)fenyylifosfo-5 niumbromidia. Puhdistus käsittelemällä 21 g :11a ioninvaih-tajaa Amberlite MBB 96-prosenttisessa etanolissa ja sen jälkeen uudelleenkiteyttämällä kahdesti asetonista.
Saanto: 1,76 g (13 %)
Alkuaineanalyysi: C H
10 laskettu: 64,26 10,43 % saatu: 64,03 10,77 % 64,24 10, 92 %
Rf = 0,37
Ohutkerroskromatogrammi: (trikloorimetaani/metano- 15 li/25-prosenttinen ammoniakki 80:25:5)
Esimerkki 22 2-[[(cis-13-dokosenyylioksi)hydroksifosfenyyli]-oksi] -P,P-dietyyli-P-fenyylietyylifosfonium, sisäinen suola 20 1 c 1 s-Δ1 3-C22H430-P-0- (CH2)2-P(CH*>CH-j)o C34H62P2°4 ** I 22 233 (5g6|82) 14 X 1,5 H20 25
Valmistus tapahtuu esimerkin 1 mukaisesti 2,3 ml:sta (25 mmol) fosforioksikloridia, 8,6 g:sta (27 mmol) erukyylialkoholia, 8+10 ml:sta pyridiiniä ja 7,28 g:sta (27 mmol) dietyyli-(2-hydroksietyyli)fenyylifosfoniumbro-30 midia. Puhdistus käsittelemällä 30 g:11a ioninvaihtajaa Amberlite MBB 96-prosenttisessa etanolissa ja kiteyttämällä asetonista.
28 111261
Saanto: 2,53 g (17 %)
Alkuaineanalyysi: C H
laskettu: 65,46 10,50 % saatu: 65,71 10,33 % 5 65, 59 10, 99 %
Rf = 0,37
Ohutkerroskromatogrammi: (trikloorimetaani/metano- li/25-prosenttinen ammoniakki 80:25:5)
Esimerkki 23 10 2—[[((4'-dodekyylisykloheksyyli)metyylioksi)hydrok- sifosfenyyli] -oksi] -As,As ,As-trimetyylietyyliarsoniura, sisäinen suola 0
II
H25C1 2“C6H10_CH2“0“P"°“ (CH2 ) 2_As (CH3 > 3
15 I
— e C24H52AsP04(510*65)
Valmistus tapahtuu esimerkin 1 mukaisesti 2,4 20 mlrsta (26 mmol) fosforioksikloridia, 6,50 g:sta (23 mmol) dodekyylisykloheksyylimetanolia, 9+12 ml:sta pyridiiniä ja 7,59 g:sta (31 mmol) arsenokoliinibromidia. Puhdistus käsittelemällä 35 g:11a ioninvaihtajaa Amberlite MBB 96-prosenttisessa etanolissa ja sekoittamalla asetonissa.
25 Saanto: 1,64 g (14 %)
Alkuaineanalyysi: C H
laskettu: 56,68 9,91 % saatu: 56, 66 10,25 % 56, 91 10,28 % ^ 30 Rf = 0,37
Ohutkerroskromatogrammi: (trikloorimetaani/metano- li/1 M natriumasetaatti 25-prosenttisessa ammoniakissa 70:40:10) 29 111261
Esimerkki 24 l-0~oktadekyyli-2-0-metyyli-ras-glyserofosfoarseno- koliini 0 s I! H37C18_OCH2''CHOCH3“CH2-0-P'0-(CH2)2-AS(CH3)3 'k C27H58AsPO6(504*G4) 10 Valmistus tapahtuu esimerkin 1 mukaisesti 3,0 ml:sta (33 mmol) fosforioksikloridia, 10,8 g:sta (30 mmol) l-0-oktadekyyli-2-0-metyyli-ras-glyseriinistä, 11 + 13 ml:sta pyridiiniä ja 9,8 g:sta (40 mmol) arsenokoliinibro-midia. Puhdistus käsittelemällä 55 g:11a ioninvaihtajaa Am-15 berlite MBB 96-prosenttisessa etanolissa ja sekoittamalla asetonin kanssa.
Saanto: 5,83 g (33 %)
Alkuaineanalyysi: C H
laskettu: 55,47 10,00 % 20 saatu: 55,23 10,23 % 55,79 10,26 % . Rf = 0,57
Ohutkerroskromatogrammi: (trikloorimetaani/metano- li/1 M natriumasetaatti 25-prosenttisessa ammoniakissa : 25 70:40:10)
Esimerkki 25 l-O-oktadekyyli-2-O-metyyli-ras-glyserofosfofosfo- koliini I! 30 H37C18-0CH2-CHOCH3-CH2-0-P-0-(CH2)2“P(CH3)3 ; i lois C27H58P206< 540,70) X 0,5 H20 35 Valmistus tapahtuu esimerkin 1 mukaisesti 4,6 ml:sta (50 mmol) fosforioksikloridia, 16,1 g:sta (45 mmol) 30 111261 l-O-oktadekyyli-2-O-metyyli-ras-glyseriinistä, 16 + 20 ml:sta pyridiiniä ja 12,1 g:sta (60 inmol) fosfokoliinibro-midia. Puhdistus käsittelemällä 45 g :11a ioninvaihtajaa Am-berlite MBB 96-prosenttisessa etanolissa ja sekoittamalla 5 asetonin kanssa.
Saanto: 6,25 g (26 %)
Alkuaineanalyysi: C H
laskettu: 58,99 10,82 % saatu: 58,73 11,19 % 10 59,12 11,05 %
Rf = 0,52
Ohutkerroskromatogrammi: (trikloorimetaani/metano- li/1 M natriumasetaatti 25-prosenttisessa ammoniakissa 70:40: 10) 15 Esimerkki 26 2-[[(oktadekyylioksi)hydroksifosfenyyli]oksi]-Sb,-Sb,Sb-trimetyylietyylistibonium sisäinen suola 0
II
H37C18_0“P“0-(CH2)2-Sb(CH3)3 C23H50PSb04(543.38) 20 | ω.
X 2 H20 ; Valmistus tapahtuu esimerkin 1 mukaisesti 2,1 25 ml:sta (23 mmol) fosforioksikloridia, 6,49 g:sta (24,5 mmol) oktadekanolia, 7+9 ml:sta pyridiiniä ja 7,0 g:sta (24 mmol) stibonokoliinibromidia. Puhdistus käsittelemällä 15 g:11a ioninvaihtajaa Amberlite MBB 96-prosenttisessa etanolissa ja sen jälkeen käyttämällä pylväskromatografoin-30 tia silikageelillä käyttäen eluenttina seosta CH2Cl2/CH30H/25-prosenttinen ammoniakki 80:25:5. Tuotetta sisältävät fraktiot siirretään dietyylieetterin avulla ja haihdutetaan.
31 111261
Saanto: 1,0 g (8 %)
Alkuaineanalyysi: C H
laskettu: 47,68 9,39 % saatu: 47,54 9,45 % 5 47,58 9,28 %
Rf = 0,62
Ohutkerroskromatogrammi: (trikloorimetaani/metano- li/1 M natriumasetaatti 25-prosenttisessa ammoniakissa 70:40:10) 10
Claims (8)
- 32 111261 Patenttivaatimus Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten fosfolipidijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on ylei-5 nen kaava I 0 R5-X-A~P-0-A,-R6 (I) di 10 Θ jossa R5 on suoraketjuinen tai haaroittunut alkyyliryh-mä, jossa on 10 - 24 hiiliatomia ja joka voi sisältää myös 1-3 kaksois- ja/tai kolmoissidosta, 15. tarkoittaa yksinkertaista sidosta tai jotain ryhmistä, joilla on kaavat II - VI -CH2“CH.2“CH2“0- til) — CH2-CH2-0- (IU) 20 _CH2-CH-CH2-0- <iv) -CH2-CH-0- (V) OR7 CH2-0R7 -CH -CH-0- (YI) \ o H 9 C / 25 nCH2 jolloin R7 on suoraketjuinen alkyyliryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia; ja ryhmien (II) - (VI) sijainti on sellainen, että happiatomi on liittynyt yhdisteen (I) fosforiatomiin, 30 X on happi- tai rikkiatomi tai NH, kun A on yksin kertainen sidos, tai X on happi- tai rikkiatomi, kun A on jokin kaavojen (II) - (VI) mukaisista ryhmistä, Ai on suoraketjuinen tai haaroittunut alkyyliryh-35 mä, jossa on 2 - 10 hiiliatomia, R6 on ryhmä, jolla on kaava 33 111261 -Y , \R1° jossa R8 - R10 ovat suoraketjuisia, haaroittuneita tai syk-5 lisiä alkyyliryhmiä, joissa on 1 - 6 hiiliatomia ja jotka voivat olla samoja tai erilaisia, tai ne voivat tarkoittaa myös vetyä, ja Y on P, As, Sb tai Bi, tai R6 on ryhmä, jolla on kaava VII
- 10 R® ! — +Y - (CH2)n / I 2 n (VII) H,C ch, \ / ch2 ~ w 15 jossa n on 0 tai 1, W on CH2, O, NH tai S edellyttäen, että kun n = 1, silloin W on O, NH tai S, ja Y on P, As tai Sb, tunnettu siitä, että a) fosforioksikloridi saatetaan reagoimaan al- 20 kanolin kanssa, jolla on kaava ! R5-X-A-H jossa R5, X ja A merkitsevät samaa kuin edellä, liuotti-25 messa tai ilman liuotinta, saatu tuote saatetaan ilman eristystä, ja puhdistusta reagoimaan edelleen yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava VIII HO-Ai-(+)R6 Z<_) (VIII) 30 jossa Ai ja R6 merkitsevät samaa kuin edellä ja Z(-> on sopiva vasta-anioni, ja sen jälkeen hydrolysoidaan näin saatu yhdiste, b) sellaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joilla 35 on kaava I, jossa R5, R6, A ja X merkitsevät samaa kuin 34 111261 edellä kaavassa I ja Ai on ryhmä -(CH2)m_, jossa m on 2 tai 3, yhdiste, jolla on yleinen kaava IX, 0 Il /°\ r5-x.a-p^ \Ai (IX) 5 saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava X » 10 ‘ \ R (X) ' R10 tai yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava XI . (CH2)n-CH2 R8Y^ \ (XI) R W ^ ch2 - 15 jolloin kaikki symbolit merkitsevät samaa kuin edellä, c) yhdiste, jolla on kaava XIII O II R5 - X - A - P - R9 ; ' oh (xiii) 20 jossa R5, X ja A merkitsevät samaa kuin edellä ja R9 on hydroksi, halogenidi, tosylaatti, mesylaatti tai triflaat-ti, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava VIII
- 25 HO-A!-< + )R6 Z(_) (VIII) jossa Αχ ja R6 merkitsevät samaa kuin edellä ja Z(_) on sopiva vasta-anioni, tai 35 111261 d) yhdiste, jolla on kaava XII, o R5-X-A-P-0-ArZ1 OH (XII) 5 jossa Z1 on kloori, bromi, mesylaatti, tosylaatti tai jodi, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava X tai XI 10 . (CH2)n-CH2 /R8 r8 y \ K "Y\ W Y -R9 \R10 (X) (XI) 15 jolloin kaikki symbolit merkitsevät samaa kuin edellä, ja sen jälkeen saatu kaavan I mukainen tuote mahdol- lisesti puhdistetaan käsittelemällä sitä sekakerrosionin- vaihtajalla tai samanaikaisesti tai peräkkäin happamalla ja/tai emäksisellä ioninvaihtajalla. 36 111261 Analogiförfarande för framställning av tera-peutiskt användbara fosfolipidderivat med den allmänna 5 formeln I 0 r5-x-a-p-o-a1-R5 (1) I04 10 ® där R5 är en rakkedjig eller grenad alkylgrupp med 10 - 24 kolatomer, vilken även kan innehälla en tili tre dubbel- och/eller trippelbindningar, 15. utgör en enkelbindning eller en av grupperna med formlerna II - VI -C H 2-C H 2 ~ C H 2-0- (II) -CH2-CH2-0- (III)
- 20 -CH2-CH-CH2-0- (IV) -CH2~CH-0- (y) ; 0r7 CH2-0R7 -CH -CH-O- (VI) \ o h9c / 25. nc/2 varvid R7 är en rakkedjig alkylgrupp med 1-4 kolatomer; och grupperna (II) - (VI) är sä orienterade, att syreato-men är bunden tili föreningens (I) fosforatom,·
- 30 X är en syre- eller svavelatom eller NH, när A är enkelbindning, eller X är en syre- eller svavelatom, när A är en av grupperna med formlerna (II) - (VI), Αχ är en rakkedjig eller grenad alkylgrupp med 35 2-10 kolatomer, R6 är en grupp med formeln 37 111261 “Υ\* XR10 där R8 - R10 är rakkedjiga, grenade eller cykliska alkyl-5 grupper med 1-6 kolatomer, vilka grupper kan vara lika eller olika, eller de kan beteckna ocksä väte, och Y är P, As, Sb eller Bi, eller R6 är en grupp med formeln VII r8 10 { — +Y-(CH2)n H,/ CH2 (vll> \ / ch2 — W 15 väri n är 0 eller 1, W är CH2, O, NH eller S; under förutsättningen att när n = 1, da W är O, NH eller S, och Y är P, As eller Sb, kännetecknat därav, att man ; 20 a) omsätter fosforoxylklorid med en alkanol med formeln R5-X-A-H 25 där R5, X och A betecknar samma som ovan, i ett lösningsmedel eller utan lösningsmedel, omsätter den erhällna produkten utan isolering och rening vidare med en förening med den allmänna formeln VIII
- 30 HO-Ai-l+)R6 Z(_) (VIII) där Ai och R6 betecknar samma som ovan och Z(_> är en lämplig motanjon, och därefter hydrolyserar den sä erhällna föreningen, 35 b) för framställning av sädana föreningar med for meln I, där R5, R6, A och X betecknar samma som ovan i 38 111261 formeln I och Ai är en grupp -(CH2)m-/ där m är 2 eller 3, omsätter en förening med den allmänna formeln IX i 0 5 r·. X -Α.ί/ ™ med en förening med den allmänna formeln X 10 o/RS V-- R9 (X) \ ' R10 eller med en förening med den allmänna formeln XI 15 / (CH2)n-CH2 \ (XI) ^ CH2 - Q'Wi/' 20 varvid alla symbolerna betecknar samma som ovan, c) omsätter en förening med formeln XIII RS-X-A-L» (XIII) 25 OH där R5, X och A betecknar samma som ovan och R9 är hyd-roxi, halogenid, tosylat, mesylat eller triflat, med en 30 förening med formeln VIII H0-Ai-(+)R6 Z(_) (VIII) 35 där Ai och R6 betecknar samma som ovan och Z(-) är en lämp-lig motanjon, eller 39 111261 d) omsätter en förening med formeln XII 0
- 5 R5-X-A-P-0-ArZ1 (XII) OH där Z1 är klor, brom, mesylat, tosylat eller jod, med en 10 förening med formeln X eller XI . (CH2)n-CH2 R8 r8 γ κ ·γ\ W
- 15 Y -R9 ^-CH2-CH2/^ R1° (X) (XI) 20 varvid alla symbolerna betecknar samma som ovan, ooh därefter eventuellt rengör den erhällna produkten med formeln I genom att behandla den med blandbäddsjonby-tare eller samtidigt eller efter varandra med en sur 25 och/eller basisk jonbytare.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4233044 | 1992-10-01 | ||
| DE4233044A DE4233044A1 (de) | 1992-10-01 | 1992-10-01 | Phospholipidderivate, die höhere Elemente der V. Hauptgruppe enthalten |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI934297A0 FI934297A0 (fi) | 1993-09-30 |
| FI934297A FI934297A (fi) | 1994-04-02 |
| FI111261B true FI111261B (fi) | 2003-06-30 |
Family
ID=6469408
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI934297A FI111261B (fi) | 1992-10-01 | 1993-09-30 | Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten fosfolipidijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5449798A (fi) |
| EP (1) | EP0594999B1 (fi) |
| JP (1) | JP3688304B2 (fi) |
| KR (1) | KR100331367B1 (fi) |
| CN (1) | CN1055697C (fi) |
| AT (1) | ATE174030T1 (fi) |
| AU (1) | AU661795B2 (fi) |
| BR (1) | BR9303990A (fi) |
| CA (1) | CA2107439C (fi) |
| DE (2) | DE4233044A1 (fi) |
| DK (1) | DK0594999T3 (fi) |
| EG (1) | EG20258A (fi) |
| ES (1) | ES2125935T3 (fi) |
| FI (1) | FI111261B (fi) |
| GR (1) | GR3029423T3 (fi) |
| HU (1) | HU220593B1 (fi) |
| IL (1) | IL107141A (fi) |
| MX (1) | MX9306076A (fi) |
| NO (1) | NO305911B1 (fi) |
| PH (1) | PH29951A (fi) |
| RU (1) | RU2126413C1 (fi) |
| UA (1) | UA39163C2 (fi) |
| ZA (1) | ZA937282B (fi) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AUPP026997A0 (en) | 1997-11-07 | 1997-12-04 | Resmed Limited | Administration of cpap treatment pressure in presence of apnea |
| WO2004062594A2 (en) * | 2003-01-09 | 2004-07-29 | Zeneus Pharma Limited | Antineoplastic ether lipid compounds with modifications at the sn-3 carbon |
| AR058397A1 (es) | 2005-12-19 | 2008-01-30 | Zentaris Gmbh | Derivados de alquilfosfolipidos con citotoxicidad reducida y usos de los mismos |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4177216A (en) * | 1974-06-21 | 1979-12-04 | The Dow Chemical Company | Novel tributyl (2,5-dihydroxyphenyl)phosphonium hydroxide inner salts |
| US4177716A (en) * | 1978-02-21 | 1979-12-11 | Gerald J. Bowe | Automatic energy saver and fire damper for exhaust systems |
| JPS5984824A (ja) * | 1982-11-08 | 1984-05-16 | Takeda Chem Ind Ltd | 抗腫瘍剤 |
| EP0419998A3 (en) * | 1989-09-27 | 1991-10-23 | Asta Pharma Aktiengesellschaft | Use of alkylphosphonic acid derivatives for the treatment of psoriasis |
| DE3942933A1 (de) * | 1989-12-23 | 1991-06-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verwendung von alkylphospholipiden als antivirale arzneimittel und neue phospholipid-derivate |
| DE4111105A1 (de) * | 1991-04-05 | 1992-10-08 | Max Planck Gesellschaft | Neue erucyl-, brassidyl- und nervonylderivate |
-
1992
- 1992-10-01 DE DE4233044A patent/DE4233044A1/de not_active Withdrawn
-
1993
- 1993-06-25 EG EG92893A patent/EG20258A/xx active
- 1993-09-13 AT AT93114671T patent/ATE174030T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-09-13 DE DE59309182T patent/DE59309182D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-13 EP EP93114671A patent/EP0594999B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-13 ES ES93114671T patent/ES2125935T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-13 DK DK93114671T patent/DK0594999T3/da active
- 1993-09-22 US US08/124,492 patent/US5449798A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-28 CN CN93118218A patent/CN1055697C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-28 KR KR1019930020113A patent/KR100331367B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-09-28 IL IL107141A patent/IL107141A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-09-30 AU AU48747/93A patent/AU661795B2/en not_active Ceased
- 1993-09-30 NO NO933505A patent/NO305911B1/no unknown
- 1993-09-30 PH PH46986A patent/PH29951A/en unknown
- 1993-09-30 UA UA93002238A patent/UA39163C2/uk unknown
- 1993-09-30 ZA ZA937282A patent/ZA937282B/xx unknown
- 1993-09-30 MX MX9306076A patent/MX9306076A/es unknown
- 1993-09-30 RU RU93054776A patent/RU2126413C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-09-30 CA CA002107439A patent/CA2107439C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-30 BR BR9303990A patent/BR9303990A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-09-30 HU HU9302772A patent/HU220593B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-09-30 FI FI934297A patent/FI111261B/fi active
- 1993-10-01 JP JP24683293A patent/JP3688304B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-04-14 US US08/421,920 patent/US5637577A/en not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-02-17 GR GR990400506T patent/GR3029423T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Spies et al. | Synthesis and reactions of trigonal-bipyramidal rhenium and technetium complexes with a tripodal, tetradentate NS3 ligand | |
| Giordano et al. | First asymmetric synthesis of enantiomerically pure (1R, 2S)-(-)-(1, 2-Epoxypropyl) phosphonic acid (Fosfomycin) | |
| Stowell et al. | A new method for the phosphorylation of alcohols and phenols | |
| DE69131636T2 (de) | (6,7-substituierte-8-Alkoxy-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarbonsäure-03,04)-bis(acyloxy-0)-Borate und ihre Salze sowie Methoden zu ihrer Herstellung | |
| US7994320B2 (en) | Narcistatin prodrugs | |
| FI111261B (fi) | Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten fosfolipidijohdannaisten valmistamiseksi | |
| EP0027597B1 (en) | Mono(2-ammonium-2-hydroxymethyl-1,3-propanediol)(2r-cis)-(3-methyloxiranyl)phosphonate, its preparation and pharmaceutical compositions containing it | |
| IE48781B1 (en) | Fosfomycin derivatives | |
| CN108129512B (zh) | 一种烯丙基硫代或硒代磷酸酯和膦酸酯的制备方法 | |
| FI108035B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen oktadekyyli-[2-(N-metyylipiperidino)etyyli]fosfaatin valmistamiseksi ja menetelmä sen puhdistamiseksi | |
| EP2875037B1 (en) | Method for the synthesis of n-(phosphonomethyl)glycine | |
| US5958906A (en) | Phospholipid derivatives containing higher elements of the fifth main group | |
| CZ2002483A3 (cs) | Způsob přípravy thiazolových derivátů | |
| Jagodić et al. | Synthesis and spectroscopic studies of some quinolylmethylphosphonates | |
| Sasaki et al. | The conversion of saligenin cyclic methyl phosphorothionate into the thiolate analogs and a new rearrangement reaction | |
| US20040127467A1 (en) | Synthesis of pancratistatin prodrugs | |
| Boduszek et al. | Synthesis of novel pyrone, chromone and coumarin derivatives of aminomethanephosphonic acid | |
| US4906761A (en) | Myo-inositol orthoformates | |
| FI107260B (fi) | Menetelmä alkyylifosfokoliinien valmistamiseksi sekä menetelmä niiden puhdistamiseksi | |
| US4719050A (en) | Diphosponylated oxonitriles, processes and uses therefor, and compositions containing them | |
| IL30918A (en) | Process for preparing the history of the acid cis-1,2-apoxypropyl-phosphonic | |
| CN111662322A (zh) | 一种硫代有机膦酸衍生物的高效绿色制备方法 | |
| JP2005515958A (ja) | パンクラチスタチンプロドラッグの合成 | |
| PL238748B1 (pl) | Czwartorzędowe sole amoniowe z anionem 1,4-bis(2- etyloheksoksy)-1,4-dioksobutano-2-sulfonianowym | |
| Johnson | The design and synthesis of compounds for use (1) as potential receptor antagonists of LTB (4) and (2) as probes for the phosphatidylinositol pathway |