KR100331367B1 - V족주그룹의원자량이큰원소를함유하는인지질유도체,이의제조방법및정제방법,및이를함유하는약제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 V족 주그룹의 원자량이 큰 원소(예: P, As, Sb, Bi)를 함유하는 인지질 유도체, 이의 제조방법 및 인지질 유도체로부터 제조할 수 있는 항신생물성 항균성 활성 약제에 관한 것이다.
Description
항균 활성을 갖는 장쇄 알킬포스포콜린은 문헌에 기술되어 있다[참조: Kanetani et at., Nippon Kayaku Kaishi ,9, 1452(1984)].
유럽 특허원 제108565호(출원인: Takeda)는 하기 일반식의 화합물을 기술하고 있다.
상기식에서,
R1은 탄소수 8 내지 30의 지방족 탄화수소 라디칼이고,
R2, R3및 R4는 동일하거나 상이하며, 수소 또는 저급 알킬 라디칼이거나 NR2N3R4는 사이클릭 암모늄 그룹을 나타내고,
n은 0 또는 1이다.
상기 화합물은 종양 억제 효능과 진균 억제 효능을 갖는 것으로 기술되어 있다.
본 발명의 화합물, 특히 일반식(I)의 화합물은 종양 치료 및 피부 질환과 자가면역 질환의 치료용으로 사용될 수 있다:
상기식에서,
R5는 이중결합 또는 삼중결합을 1개 내지 3개 함유할 수 있는 탄소수 10 내지 24의 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼이고,
A는 단일결합이거나 일반식(II) 내지 (VI)의 그룹중의 하나이고,
[여기서, R7은 측쇄화될 수 있는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 알킬 그룹이며, 일반식(II) 내지 (VI)의 그룹은 산소 원자가 일반식(I)의 화합물의 인원자에 결합되도록 배향된다]
X는, A가 단일결합인 경우, 산소 원자, 황 원자 또는 NH를 나타내며, A가 일반식(II) 내지 (VI)의 그룹의 화합물인 경우, 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고,
A1은 또한 불포화될 수 있고 할로겐 또는 하이드록시 그룹에 의해 치환될 수 있는 탄소수 2 내지 10의 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼이고,
R6은(+)YR8R9R10[여기서, R8내지 R10은 동일하거나 상이한 탄소수 1 내지 6의 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 알킬 라디칼이거나, 수소이다]이고,
Y는 P, As, Sb 또는 Bi이거나, 일반식(VII)의 그룹이다.
[여기서, n은 0 또는 1이고, W는 CH2, 0, NH 또는 S이고, W가 CH2가 아닌 경우, n은 1이고, Y는 P, As 또는 Sb이다]
Y가 As 97는 Sb인 일반식(I)의 화합물은 예를 들어, 원충병의 치료용으로 적합하다. 모든 화합물은 또한 종양성 질환에 대한 약제로서 특히 적합하다.
본 발명의 화합물은 혈액 질환, 예를 들어, 종양성 질환과 함께 발병할 수 있는 빈혈의 치료에 적합하다. 또한, 본 발명의 화합물은 골 시스템의 질환, 예를들어, 골다공증 치료용으로 사용할 수 있다.
또한, 일반식(I)의 화합물은 바이러스성 질환 및 박테리아성 감염 치료용으로 사용될 수 있다.
당해 화합물은 저독성이 특징이다.
실시예 3에 따르는 화합물은 마우스에서 경구 단일 투여시 LD50이 체중 kg당 1470mg 이상이다.
제법
방법 1
단일 용기 방법의 제1단계는 옥시염화인과 알콜, 티오알콜 또는 아민을 할로겐화탄화수소, 포화 사이클릭 에테르, 아사이클릭 에테르, 탄소수 5 내지 10의 포화탄화수소, 할로겐(특히, 염소)으로 치환될 수 있는 액체 방향족 탄화수소 또는 상기 용매들의 혼합물의 존재하에 또는 용매의 부재하에 임의로 통상적인 염기 물질의 존재하에 반응시킨다. 할로겐화 탄화수소의 예로는 하나 또는 수개 또는 모든 수소가 염소원자로 치환된 탄소수 1 내지 6의 탄화수소를 예시할 수 있다. 예를 들어, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 에틸렌 클로라이드, 클로로벤젠, 디클로로벤젠이 사용될 수 있다. 할로겐-치환된 방향족 탄화수소가 사용되는 경우, 이들은 바람직하게는 1개 또는 2개의 할로겐 원자로 치환된다.
예를 들어, 사용될 수 있는 포화 사이클릭 에테르는 탄소 원자와 1개 또는 2개의 산소 원자로 구성되는 5 내지 6원환의 에테르이다. 이의 예로는 테트라하이드로푸란 및 디옥산이 있다.
아사이클릭 에테르는 탄소수 2 내지 8로 구성되며 액체이다. 예를 들어, 디에틸 에테르, 디이소부틸 에테르, 메틸-t-부틸 에테르, 디이소프로필 에테르를 사용할 수 있다,
사용될 수 있는 포화 탄화수소는 탄소수 5 내지 10의 직쇄 및 측쇄 탄화수소로 액체이다. 예를 들어, 펜탄, 헥산, 헵탄, 사이클로헥산이다.
방향족 탄화수소는 예를 들어 벤젠 및 탄소수 1 내지 5의 알킬로 치환된 벤젠이다.
옥시염화인과 알콜, 티오알콜 또는 아민과의 반응과 포스포늄, 스티보늄 또는 비스무토늄염과의 후속 반응용으로 고려될 수 있는 염기 물질은 아민, 예를 들어 일반식 NR6R7R8(여기서, R6, R7및 R8은 동일하거나 상이하며 수소 또는 C1-C6-알킬이다)의 지방족 아민 또는 방향족 아민(예: 피리딘 또는 피콜린)이다, 또한, 퀴놀린, 디이소프로필아민, 이소퀴놀린, 트리에틸아민, Hunigs 염기(참조: Hunig, Kissel, Chem. Ber., 91(380) 1958)를 사용할 수 있다.
포스포늄, 스티보늄 또는 비스무토늄염과의 반응중에, 당해 목적을 위해 요구되는 염기 물질을 동시에 또는 포스포늄, 스티보늄 또는 비스무토늄염 전에 가할 수 있다. 이 경우에 용매가 당해 반응을 위해 필요하다. 이는 반응의 1단계가 특정 용매없이 일어난 경우, 이제 용매를 가해야 함을 의미한다. 옥시염화인 대 알콜, 티오알콜 또는 아민의 몰 비는, 예를 들어, 1.5:1 내지 0.8:1이다.
옥시염화인과 알칸올, 티오알칸을 또는 아민과의 반응이 염기 물질의 존재하에 수행되는 경우, 염기 물질의 양은 예를 들어 1mol의 POCl3에 대해 1 내지 3mol이다. 포스포늄, 스티보늄 또는 비스무토늄염과의 후속 반응에서 사용된 염기 물질의 양은, 예를 들어, 1mol의 알콜, 티오알콜 또는 아민에 대해 1 내지 5mol이다.
옥시염화인과 알콜, 티오알콜 또는 아민과의 반응 온도는 -30 내지 30℃, 바람직하게는 -15 내지 0℃, 특히 -10 내지 -0℃이다.
당해 반응 시간은, 예를 들어 0.5 내지 5시간, 바람직하게는 1 내지 3시간, 특히 1.5 내지 2시간이다. 반응이 염기 물질의 존재하에 일어나는 경우에는 일반적으로 빨리(약 30분) 일어난다.
수득한 생성물은 분리 및 정제없이 불활성 용매 중에서 하기 일반식(VIII)의 포스포늄, 아르소늄, 스티보늄 또는 비스무토늄염과 반응시킨다.
OH -A1- R6(VIII)
상기식에서,
A1및 R6은 위에서 정의한 바와 같다.
아르제노콜린 및 이의 염은 문헌에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다[참조: K. Irgolic, Applied Organometallic Chemistry (1987) 1, p. 403-412].
그후에 포스포늄, 스티보늄 또는 비스무토늄염을 소량씩 또는 한번에 가한다. 이에 따라서, 무기산(예: 황산, 염산)과의 염뿐만 아니라 유기산(예: 아세트산, 파라-톨루엔설폰산)과의 염 등을 포스포늄, 스티보늄 또는 비스무토늄염의 염으로서 사용할 수 있다.
이 반응 단계는 불활성 용매 중에서 수행한다. 고려할 수 있는 용매는 당해 반응이 용매 중에서 수행되는 경우, 옥시염화인과 알콜, 티오알콜 또는 아민과의 반응에서 사용하는 용매와 동일하다.
염기 물질은 언급한 용매중의 하나에 용해시키거나 용매의 부재하에 적가한다
이 경우에 염기 물질용으로 사용되는 용매는 할로겐화 탄화수소, 포화 사이클릭 에테르, 아사이클릭 에테르, 탄소수 5 내지 10의 포화 탄화수소, 액체 방향족 탄화수소 또는 상술한 용매의 혼합물이 바람직하다. 이들 용매는 옥시염화인과 알콜, 티오알콜 또는 아민과의 반응에 사용될 수 있는 용매와 동일한 용매이다.
염기 물질을 가하면 온도가 증가한다. 온도는 0 내지 40℃, 바람직하게는 10 내지 30℃, 특히 15 내지 20℃로 유지되도록 유의해야 한다.
이어서, 반응 혼합물을 5 내지 30℃, 바람직하게는 15 내지 25℃에서, 예를들어, 1 내지 40시간, 바람직하게는 3 내지 15시간 동안 교반한다.
반응 배취에 물을 가하여 가수분해하고 온도를 10 내지 30℃, 바람직하게는 15 내지 30℃, 특히 15 내지 20℃로 유지해야 한다.
상기의 가수분해 액체는 또한 염기 물질을 함유할 수 있다. 고려될 수 있는 이러한 유형의 염기 물질은 알칼리 금속 및 알칼리 토금속의 탄산염과 탄산수소이다.
가수분해를 완결하기 위해 0.5 내지 4시간, 바람직하게는 1 내지 3시간, 특히 1.5 내지 2.5시간 동안 10 내지 30℃, 바람직하게는 15 내지 25℃, 특히 18 내지 22℃에서 교반한다.
반응 용액을 물과 알콜, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 지방족 포화 알콜과의 혼합물로 세척하는데, 이 혼합물은 임의로 염기 물질을 함유할 수 있다. 물과 알콜의 혼합비는, 예를 들어, 5 내지 0.5, 바람직하게는 1 내지 3(v/v)이다.
세척액의 예로서 고려할 수 있는 염기 물질은 알칼리 금속 및 알칼리 토금속의 탄산염 및 탄산수소 뿐만 아니라 암모니아(예: 수성 암모니아)가 있다. 수중 3% 탄산나트륨 용액이 특히 바람직하다.
이어서 반응 용액을 임의로 산 용액으로 세척할 수 있다. 산 세척은, 특히 메틸렌 클로라이드를 용매로서 사용할 때 반응 용액의 반응하지 않은 염기 부분을 제거하는데 유익하다.
세척액은 물과 알콜의 혼합물로 구성된다. 탄소수 1 내지 4의 지방족 포화 알콜의 혼합물이 바람직하게 고려될 수 있으며, 임의로 산 물질이 존재하는 것도 가능하다. 물:알콜의 혼합비는, 예를 들어, 5 내지 0.5, 바람직하게는 1 내지 3(v/v)일 수 있다.
무기산과 유기산을 세척액용 산 물질로서 고려할 수 있으며, 예를 들어, 염산, 황산 또는 타르타르산 및 시트르산이 있다. 수중 10% 염산 용액이 특히 바람직하다.
생성물은 물과 알콜의 혼합물로 1회 이상 세척한다. 탄소수 1 내지 4의 지방족 포화 알콜의 혼합물이 바람직하게 고려될 수 있으며, 임의로 염기 물질이 존재하는 것도 가능하다.
물:알콜의 혼합비는, 예를 들어, 5 내지 0.5, 바람직하게는 1 내지 3일 수 있다.
세척된 상을 합하여 통상적인 방법으로 건조시키고, 임의로 건조 생성물의 1mol 중량부에 대해 150 내지 1000ml, 바람직하게는 300 내지 700ml, 특히 450 내지 550ml의 지방족 알콜을 가한 후에 바람직하게는 감압, 예를 들어, 5 내지 1OOhPa의 압력하에 용매를 제거한다.
고려될 수 있는 알콜은 바람직하게는 탄소수 1 내지 5의 포화 지방 알콜이다. 이 경우에 특히 바람직한 알콜은 n-부탄올 및 이소프로판올이다. 이러한 알콜 처리의 목적은 잔류하는 물을 완전히 제거하기 위함이다.
이렇게 수득한 생성물을 통상적인 방법, 예를 들어, 크로마토그래피 또는 재결정하여 정제할 수 있다.
방법 2
이 방법은 사이클릭 인산 트리에스테르와 일반식(X)의 화합물 또는 (XI)의 화합물과의 반응을 포함한다, 사이클릭 인산 에스테르는 EP 108 565에 따라 사이클릭 인산 디에스테르 클로라이드와 알칸올을 반응시켜 수득할 수 있다.
일반식(IX)의 화합물을 승온에서 불활성 용매 중에서 일반식(X)의 화합물 또는 (XI)의 화합물과 반응시킨다.
상기식에서,
R1, R6, R7, R8, X, A, Y 및 W는 위에서 정의한 바와 같으며, m은 2 또는 3이다.
고려할 수 있는 불활성 용매는 지방족 니트릴(예: 아세토니트릴, 프로피오니트릴) 및 극성 용매(예: N-메틸피롤리돈, 디메틸포름아미드 및 디메틸아세트아미드)가 있다.
반응 온도는 30 내지 140℃, 바람직하게는 50 내지 120℃, 특히 70 내지 100℃이다.
반응 압력은 대기압 및 승압일 수 있다. 압력은 1000hPpa 내지 2000hPa, 바람직하게는 1000hPa 내지 1750hPa, 특히 바람직하게는 1000hPa 내지 1500hPa이다.
반응 시간은 0.5 내지 4시간이며, 승압에서 반응시키는 경우, 시간은 예를들어 1500hPA 및 85℃에서 2시간이다.
방법 3
인산 에스테르의 활성화 유도체의 반응
본 방법은 인산수소와 일반식(XIII)의 화합물과의 반음을 포함한다.
상기식에서,
R1, X, A, A1및 R6은 위에서 정의한 바와 같고,
Z는 일반식(X)의 그룹 또는 일반식(XII)의 그룹이다.
인산수소에서 HO는 할라이드, 토실레이트, 메실레이트 및 트리플레이트로 치환될 수 있다.
디사이클로헥실카보디이미드와 같은 카보디이미드를 축합 반응에서 건조제로서 사용할 수 있다.
아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드, N-메틸피롤리딘 및 염소화 탄화수소와 같은 비 양성자성 극성 용매를 당해 방법의 변형 방법용 용매로서 고려할 수 있다.
반응 온도는 20 내지 80℃, 특히 40 내지 60℃가 바람직하며, 반응 시간은예를 들어 4시간이다.
방법 4
지방족 라디칼에서 활성화 인산 에스테르를 나타내는 일반식(XII)의 화합물은 일반식(X)의 화합물 또는 일반식(XI)의 화합물과 반응시킨다.
상기식에서,
Z1은 염소, 브롬, 메실레이트(XII), 토실레이트 또는 요오드이고,
R1, X, A 및 A1은 위에서 정의한 바와 같다.
당해 반응은 공지된 방법으로 용매의 부재하에 또는 불활성 용매의 존재하에 50 내지 150℃의 온도에서 수행한다. 고려할 수 있는 용매는 방법 2에서의 용매와 동일하다.
이어서 산-결합물질 또는 할로겐-결합물질(예: Ag2C03) 및 염기(예: 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 토금속 탄산염 및 유기 아민)와 전환 반응시킨다. 용매는, 예를 들어, 지방족 알콜(예: 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올)일 수 있으며, 승온에서 수행할 수 있다.
모든 반응이 완결되기 전까지는 습기 및 대기중의 산소를 배제시켜야 하는데, 이는 금속 유기 분야에서 통상적이다.
정제:
상기 4가지 방법 모두에서 정제 과정을 수행할 수 있다. 상술한 화합물은 반응 매질을 증발시킨 후에 형성된 잔사를 임의로 감압하에 유기 용매, 바람직하게는 수함량이 0 내지 4%인 저급 알콜(예: 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올) 중에 용해시키고 혼합상 이온교환수지 또는 연속적으로 산 및 염기 이온교환수지로 처리함으로써 정제할 수 있다. 수득한 여액을 혼합상 이온교환수지(예: AmberliteR
MB3)와 예를 들어, 1 내지 5시간, 바람직하게는 2시간 동안 10 내지 50℃, 바람직하게는 20℃에서 교반한다. 혼합상 이온교환수지 대신에 연속적으로 산 이온교환수지 및 염기 이온교환수지로 또한 정제할 수 있다.
이온교환 그룹을 함유하는 모든 불용성 고체를 이온교환수지로서 사용할 수 있다.
산 이온교환수지는 예를 들어 설폰산 그룹, 카복실 그룹과 같은 산 그룹을 함유하는 것이다. 폴리스티렌 매트릭스 중에 설폰산 그룹을 갖는 이온교환수지의 예에는 엠버라이트IR 120, 도웩스RHCR, 듀올라이트RC 20 또는 레웨티트RS 100이 있다. 약산 이온교환수지는, 예를 들어, 폴리아크릴산 매트릭스 기재상에 카복실산 그룹을 포함하는 것으로, 엠버라이트RIRC 76, 듀올라이트RC 433 또는 렐라이 트RCC가 있다.
예로 고려될 수 있는 염기 이온교환수지는 중합체 매트릭스(예: 폴리스티렌 매트릭스)상에 1급, 2급, 3급 또는 4급 아미노 그룹을 갖는 것으로 다음과 같은 것이 있다: DuoliteRA 101, DuoliteRA 102, DuoliteRA 348, DuoliteRA 365, DuoliteRA 375, AmberliteRIRA 67, DuoliteRA 375, AmberliteRIRA 458 및 DuoliteRA 132.
혼합상 이온교환수지는 산 및 알칼리성 이온교환수지의 혼합물이다(예: AmberliteRMB1., AmberliteRMB2, AmberliteRMB3 및 AmberliteRMB6).
문헌[참조: Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 5th Edition (1989), Volume A14, p. 450]에는 정제 과정에서 사용될 수 있는 상업적으로 통상적인 모든 이온교환수지를 기술하고 있다.
이온교환수지를 흡인여과하여 제거한 후에, 감압, 예를 들어, 20Torr 내지 200Torr하에 40 내지 70℃에서 증발시킨 후, 할로겐화 탄화수소, 포화 지방족 케톤, 알콜/케톤 혼합물, 또는 포화 또는 방향족 탄화수소로부터 재결정화시킨다.
재결정화용으로 고려할 수 있는 할로겐화 탄화수소는 탄소수 1 내지 6의 탄화수소로, 1개 또는 수개 또는 모든 수소 원자는 염소원자로 치환된다. 예를 들어, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 에틸렌 클로라이드, 클로로벤젠이 사용될 수 있다.
알콜은 탄소수 1 내지 6의, 1 내지 3개의 하이드록실 그룹을 갖는 포화 지방족 알콜이다. 케톤은 탄소수 3 내지 6의 포화된 지방족 케톤이다.
알콜:케톤의 혼합비는 1 내지 5(v/v)이다 혼합비가 1:1 (v/v)인 에탄올/아세톤 혼합물이 특히 바람직하다. 포화되거나 방향족 탄화수소가 고려될 수 있으며, 고비점 석유 에테르, 톨루엔, 크실렌, 에틸벤젠이 있다.
본 발명에 따르는 일반식(I)의 화합물은 항종양 효능이 우수하며 저독성이 특징이다. 실시예 1에 따르는 화합물은 L1210-세포 배양 실험에서 EC90이 2.9㎍/ml이다.
EC90은 항종양 물질을 가하지 대조군 시험과 비교하여 시험관내에서 암세포의 성장을 90% 억제하는 항종양 물질의 농도(㎍/ml)이다.
실시예 1
2-[[(옥타데실옥시)하이드록시포스페닐]옥시]-As,As,As-트리메틸 아르소늄 내부염
옥시염화인 2.3ml(25mmol)를 클로로포름 15ml에 용해시키고 0 내지 5℃에서 피리딘 8ml를 함유하는 클로로포름 25ml중의 옥타데칸을 6.1g(22.5mmol)의 용액에 적가하여 반응시킨다. 30분 내지 1시간 동안 적가한다. 혼합물을 실온에서 추가의 1시간 동안 교반하고 아르제노콜린 브로마이드 7.4g(30mmol)을 소량씩 가한다. 이용액에 피리딘 10ml를 적가하여 온도가 20 내지 25℃를 초과하지 않게 한다. 적가가 완결되면 혼합물을 실온에서 추가의 3시간 동안 교반하고, 5℃ 내지 10℃로 냉각한 후 물 4ml로 가수분해하고 각각 20ml의 물/메탄올(1:1), 3% 탄산나트륨/메탄올(1:1), 3% 시트르산/메탄올(1:1) 및 최종적으로 물/메탄올(1:1)로 세척한다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 농축하고 잔사를 96% 에탄올에 용해시킨다. 여과후에 혼합물을 30g의 이온교환수지 AmberliteRMB3과 교반한다. 키젤구르/활성탄을 통해 생성물을 흡인여과하고 진공 농축하고 아세톤하에 결정화시킨다.
수율 : 2.54g(23%)
박층 크로마토그래피 : (클로로포름/메탄올/25% 암모니아중 1M 나트륨 아세테이트 70:40:10) RF = 0.53.
실시예 2
2-[[(헥사데실옥시)하이드록시포스페닐]옥시]-As,As,As-트리메틸 아르소늄내부염
실시예 1과 유사하게 옥시염화인 2.3ml(25mmol), 헥사데칸올 5.5g(22.5mmol), 피리딘 8+10ml 및 아르제노콜린 브로마이드 7.4g(30mmol)으로부터 제조한다. 96% 에탄올중 이온교환수지 엠버라이트RMB3 23g으로 처리하여 정제한다.
수율 : 1.4g (13%)
박층 크로마토그래피 : (클로로포름/메탄올/25% 암모니아중 1M 나트륨 아세테이트 = 70:40:10) Rf = 0.48
실시예 3
2-[[(시스-13-도코세닐옥시)하이드록시포스페닐]옥시]-As,As,As-트리메틸 아르소늄 내부염
실시예 1과 유사하게 옥시염화인 2.3ml(25mmol), 에루실 알콜 7.3g(22.5mmol), 피리딘 8+10ml 및 아르제노콜린 브로마이드 7.4g(30mmol)으로부터 제조한다. 96% 에틴올중 이온교환수지 엠버라이트RMB3 23g으로 처리하여 정제한다.
수율 : 1.1g (10%)
박층 크로마토그래피 : (클로로포름/메탄올/25% 암모니아중 1M 나트륨 아세테이트 = 70:40:10) Rf = 0.52
실시예 4
2-[[(옥타데실옥시)하이드록시포스페닐]옥시]-P,P,P-트리메틸 포스포늄 내부염
실시예 1과 유사하게 옥시염화인 4.6ml(50mmol), 옥타데칸올 12.2g(45mmol), 피리딘 16+20ml 및 포스포콜린 브로마이드 12.1g(60mmol)으로부터 제조한다. 96% 에탄올중 이온교환수지 앰버라이트RMB3 50g으로 처리하여 정제한다.
수율 : 2.1g(10%)
박층 크로마토그래피 : (클로로포름/메탄올/25% 암모니아중 1M 나트륨 아세테이트 = 70:40:10) Rf = 0.43
실시예 5
2-[[(헥사데실옥시)하이드록시포스페닐]옥시]-P,P,P-트리메틸 포스포늄 내부염
실시예 1과 유사하게 옥시염화인 4.6ml(50mmol), 헥사데칸올 10.9g(45mmol), 피리딘 16+20ml 및 포스포콜린 브로마이드 12.1g(60mmol)으로부터 제조한다. 96% 에탄올중 이온교환수지 앰버라이트RMB3으로 처리하여 정제한다.
수율 : 5.2g(27%)
Rf = 0.47
박층크로마토그래피 : (클로로포름/메탄올/25% 암모니아중 1M 나트륨 아세테이트 = 70:40:10) Rf = 0.43
실시예 6
2-[[(시스-13-도코세닐옥시)하이드록시포스페닐]옥시]-P,P,P-트리메틸 포스포늄 내부염
실시예 1과 유사하게 옥시염화인 3.5ml(38mmol), 에루실 알콜 11.2g(34mmol), 피리딘 12+15ml 및 포스포콜린 브로마이드 9.2g(46mmol)으로부터 제조한다, 96% 에탄올중 이온교환수지 엠버라이트RMB3 45g으로 처리하여 정제한다.
수율 : 1.9g (11%)
박층 크로마토그래피 : (클로로포름/메탄올/25% 암모니아중 1M 나트륨 아세테이트 = 70:40:10) Rf = 0.47
실시예 7
2-[[(옥타데실옥시)하이드록시포스페닐]옥시]-As,As,As-트리메틸에틸 아르소늄 내부염
실시예 1과 유사하게 옥시염화인 3.5ml(38mmol), 옥타데칸올 9.33g(35mmol), 피리딘 12+15ml 및 트리에틸-(2-하이드록시에틸)-아르소늄 브로마이드 13.2g(46mmol)으로부터 제조한다. 96% 에탄올중 이온교환수지 엠버라이트RMB3으로 처리하여 정제한다. 이어서, 실리카겔 상에서 CH2Cl2/CH30H/25% 암모니아(70:40:10)로 칼럼 크로마토그래피한다.
수율 : 3.39g (18%)
박층 크로마토그래피 : (클로로포름/메탄올/25% 암모니아 = 80:25:5) Rf =0.60
실시예 8
2-[[(헥사데실옥시)하이드록시포스페닐]옥시]-As,As,As-트리에틸에틸 아르소늄 내부염
실시예 1과 유사하게 옥시염화인 3.5ml(38mmol), 헥사데칸올 8.43g(35mmol), 피리딘 12+15ml 및 트리메틸-(2-하이드록시에틸)아르소늄 브로마이드 13.2g(46mmol)으로부터 제조한다. 96% 에탄올중 이온교환수지 엠버라이트RMB3으로 처리하여 정제한다. 이어서, 실리카겔 상에서 CH2Cl2/CH3OH/25% 암모니아(70:40:10)로 칼럼 크로마토그래피한다.
수율 : 2.26g (73%)
박층 크로마토그래피 : (클로로포름/메탄올/25% 암모니아 = 80:25:5) Rf = 0.57
실시예 9
2-[[(시스-13-도코세닐옥시)하이드록시포스페닐]옥시]-As,As,As-트리에틸에틸 아르소늄 내부염
실시예 1과 유사하게 옥시염화인 3.5ml(38mmol), 에루실 알콜 11.4g(35mmol), 피리딘 12+15ml 및 트리메틸-(2-하이드록시에틸)아르소늄 브로마이드 13.2g(46mmol)으로부터 제조한다. 96% 에탄올중 이온교환수지 엠버라이트RMB3 30g으로 처리하여 정제한다. 이어서, 실리카겔 상에서 CH2Cl2/CH30H/25% 암모니아(70:40:10)로 칼럼 크로마토그래피한다.
수율 : 4.50g (22%)
박층 크로마토그래피 : (클로로포름/메탄올/25% 암모니아 80:25:5) Rf = 0.57
실시예 10
3-[[(옥타데실옥시)하이드록시포스페닐]옥시]-As,As,As-트리메틸프로필 아르소늄 내부염
실시예 1과 유사하게 옥시염화인 4.Oml(38mmol), 옥타데칸올 10.8g(35mmol), 피리딘 14+17ml 및 트리메틸-(2-하이드록시에틸)아르소늄 브로마이드 13.2g(53mmol)으로부터 제조한다. 96% 에탄올중 이온교환수지 엠버라이트RMB3 30g으로 처리하여 정제한다. 이어서, 실리카겔 상에서 CH2Cl2/CH30H/25% 암모니아(70:40:10)로 칼럼 크로마토그래피한다.
수율 : 1.97g (10%)
박층 크로마토그래피 : (클로로포름/메탄올/25% 암모니아 70:40:10) Rf =0.47
실시예 11
3-[[(헥사데실옥시)하이드록시포스페닐]옥시]-As,As,As-트리메틸프로필 아르소늄 내부염
실시예 1과 유사하게 옥시염화인 4.Oml(43mmol), 헥사데칸올 9.7g(40mmol), 피리딘 14+17ml 및 트리메틸-(3-하이드록시에틸)아르소늄 브로마이드 13.6g(53mmol)으로부터 제조한다. 95% 에탄올중 이온교환수지 엠버라이트RMB3 30g으로 처리하여 정제한다. 이어서, 실리카겔 상에서 CH2Cl2/CH30H/25% 암모니아(70:40:10)로 칼럼 크로마토그래피한다.
수율 : 2.Og (10%)
박층 크로마토그래피 : (클로로포름/메탄올/25% 암모니아 = 70:40:10) Rf = 0.47
실시예 12
3-[[(시스-13-도코세닐옥시)하이드록시포스페닐]옥시]-As,As,As-트리메틸프로필 아르소늄 내부염
실시예 1과 유사하게 옥시염화인 4.Oml(43mmol), 에루실 알콜 13.Og(40mmol), 피리딘 14+17ml 및 트리메틸-(3-하이드록시에틸)아르소늄 브로마이드 13.2g(53mmol)으로부터 제조한다. 96% 에탄올중 이온교환수지 엠버라이트RMB3 30g으로 처리하여 정제한다. 이어서, 실리카겔 상에서 CH2Cl2/CH30H/25% 암모니아(70:40:10)로 칼럼 크로마토그래피한다.
수율 : 2.4g (11%)
박층 크로마토그래피 : (클로로포름/메탄올/25% 암모니아 = 70:40:10) Rf = 0.50
실시예 13
3-[[(시스-13-도코세닐옥시)하이드록시포스페닐]옥시]-P,P,P-트리메틸프로필포스포늄 내부염
실시예 1과 유사하게 옥시염화인 4.2ml(45mmol), 에루실 알콜 13.8g(42mmol), 피리딘 14+18ml 및 트리메틸-(3-하이드록시에틸)아르소늄 브로마이드 12.Og(56mmol)으로부터 제조한다. 96% 에탄올중 이온교환수지 엠버라이트RMB3 45g으로 처리하여 정제한다. 이어서, 실리카겔 상에서 CH2Cl2/CH30H/25% 암모니아(70:40:10)로 칼럼 크로마토그래피한다.
수율 : 2.93g (13%)
원소분석 :
박층 크로마토그래피 : (클로로포름/메탄올/25% 암모니아중 1M 나트륨 아세테이트 = 70:40:10) Rf = 0.25
실시예 14
3-[[(옥타데실옥시)하이드록시포스페닐]옥시]-P,P,P-트리메틸프로필 포스포늄 내부염
실시예 1과 유사하게 옥시염화인 4.2ml(45mmol), 옥타데칸올 11.4g(42mmol), 피리딘 14+18ml 및 트리메틸-(3-하이드록시프로필)포스포늄 브로마이드 12.2g(56mmol)으로부터 제조한다. 96% 에탄올중 이온교환수지 엠버라이트RMB3 55g으로 처리하여 정제한다. 이어서, 실리카겔 상에서 CH2Cl2/CH30H/25% 암모니아(70:40:10)로 칼럼 크로마토그래피한다.
수율 : 2.27g (11%)
박층 크로마토그래피 : (클로로포름/메탄올/25% 암모니아중 1M 나트륨 아세테이트 = 70:40:10) Rf = 0.50
실시예 15
3-[[(헥사데실옥시)하이드록시포스페닐]옥시]-P,P,P-트리메틸프로필 포스포늄 내부염
실시에 1과 유사하게 옥시염화인 4.2ml(45mmol), 헥사데칸올 10.2g(42mmol), 피리딘 14+18ml 및 트리메틸-(3-하이드록시프로필)포스포늄 브로마이드 12.0g(56mmol)으로부터 제조한다. 96% 에탄올중 이온교환수지 엠버라이트RMB3 55g으로 처리하여 정제한다. 이어서, 실리카겔 상에서 CH2Cl2/CH30H/25% 암모니아(70:40:10)로 칼럼 크로마토그래피한다.
수율 : 1.86g (10%)
박층 크로마토그래피 : (클로로포름/메탄올/25% 암모니아중 1M 나트륨 아세테이트 = 70:40:10) Rf = 0.50
실시예 16
3-[[(노나데실옥시)하이드록시포스페닐]옥시]-P,P,P-트리메틸에틸 포스포늄 내부염
실시예 1과 유사하게 옥시염화인 3.2ml(35mmol), 모노데칸올 9.18g(32mmol),피리딘 11+14ml 및 포스포콜린 브로마이드 8.64g(43mmol)으로부터 제조한다. 96% 에탄올중 이온교환수지 엠버버라이트RMB3 25g으로 처리하여 정제한다. 이어서, 아세톤으로 2회 끓인다.
수율 : 1.85g (12%)
박층 크로마토그래피 : (클로로포름/메탄올/25% 암모니아중 1M 나트륨 아세테이트 = 70:40:10) Rf = 0.58
실시예 17
2-[[(에이코실옥시)하이드록시포스페닐]옥시]-P,P,P-트리메틸에틸 포스포늄 내부염
실시예 1과 유사하게 옥시염화인 3.2ml(35mmol), 에이코산올 9.63g(32mmol), 피리딘 11+14ml 및 포스포콜린 브로마이드 8.64g(43mmol)으로부터 제조한다. 96% 에탄올중 이온교환수지 엠버라이트RMB3 25g으로 처리하여 정제한다. 이어서, 아세톤 중에서 2회 끓인다.
수율 : 0.02g (7%)
박층 크로마토그래피 : (클로로포름/메탄올/25% 암모니아중 1M 나트륨 아세테이트 = 70:40:10) Rf = 0.53
실시예 18
2-[[(노나데실옥시)하이드록시포스페닐]옥시]-As,As,As-트리메틸에틸 아르소늄 내부염
실시예 1과 유사하게 옥시염화인 4.6ml(50mmol), 노나데칸올 12.8g(45mmol), 피리딘 16+20ml 및 아르제노콜린 브로마이드 14.7g(60mmol)으로부터 제조한다. 96% 에탄올중 이온교환수지 엠버라이트RMB3 55g으로 처리하여 정제한다.
수율 : 4.05g (18%)
박층 크로마토그래피 : (클로로포름/메탄올/25% 암모니아 = 80:25:5) Rf = 0.45
실시예 19
2-[[(에이코실옥시)하이드록시포스페닐]옥시]-As,As,As-트리메틸에틸 아르소늄 내부염
실시예 1과 유사하게 옥시염화인 4.6ml(50mmol), 에이코산올 13.4g(45mmol), 피리딘 16+20ml 및 아르제노콜린 브로마이드 14.7g(60mmol)으로부터 제조한다. 96% 에탄올중 이온교환수지 엠버라이트RMB3 50g으로 처리하여 정제한다.
수율 : 2.81g (12%)
박층 크로마토그래피 : (클로로포름/메탄올/25% 암모니아 = 80:25:5) Rf = 0.45
실시예 20
2-[[(헵타데실옥시)하이드록시포스페닐]옥시]-As,As,As-트리메틸에틸 아르소늄 내부염
실시예 1과 유사하게 옥시염화인 4.6ml(50mmol), 헵타데칸올 11.5g(45mmol), 피리딘 16+20ml 및 아르제노콜린 브로마이드 14.7g(60mmol)으로부터 제조한다. 96% 에탄올중 이온교환수지 엠버라이트RMB3 35g으로 처리한 다음 아세톤 중에서 교반하여 정제한다.
수율 : 1.20g (6%)
원소분석:
박층 크로마토그래피 : (클로로포름/메탄올/25% 암모니아중 1M 나트륨 아세테이트 = 70:40:10) Rf = 0.45
실시예 21
2-[[(옥타데실옥시)하이드록시포스페닐]옥시]-P,P-디에틸-P-페닐-에틸 포스포늄 내부염
실시예 1과 유사하게 옥시염화인 2.3ml(25mmol), 옥타데칸올 7.17g(26.5mmol), 피리딘 8+10ml 및 디에틸-(2-하이드록시에틸)페닐 포스포늄 브로마이드 7.28g(26.5mmol)으로부터 제조한다. 96% 에탄올중 이온교환수지 엠버라이트RMB3 21g으로 처리하여 정제한다. 이어서, 아세톤 중에서 2회 재결정화한다.
수율 : 1.76g (13%)
박층 크로마토그래피 : (클로로포름/메탄올/25% 암모니아 = 80:25:5) Rf = 0.37
실시예 22
2-[[(시스-13-도코세닐옥시)하이드록시포스페닐]옥시]-P,P-디에틸-P-페닐-에틸 포스포늄 내부염
실시예 1과 유사하게 옥시염화인 2.3ml(25mmol), 에루실 알콜 8.6g(27mmol), 피리딘 8+10ml 및 디에틸-(2-하이드록시에틸)페닐 포스포늄 브로마이드 7.28g(27mmol)으로부터 제조한다. 96% 에탄올중 이온교환수지 엠버라이트RMB3 30g으펄 처리하여 정제한다. 아세톤으로부터 결정화한다.
수율 : 2.53g (17%)
박층 크로마토그래피 : (클로로포름/메탄올/25% 암모니아 80:25:5) Rf = 0.37
실시예 23
2-[[(4'-도데실사이클로헥실)메틸옥시)하이드록시포스페닐]옥시]-As,As,As-트리메틸에틸 아르소늄 내부염
실시예 1과 유사하게 옥시염화인 2.4(26mmol), 도데실사이클로헥실 메탄올 6.50g(23mmol), 피리딘 9+12ml 및 아르제노콜린 브로마이드 7.59g(31mmol)으로부터 제조한다. 96% 에탄올중 이온교환수지 엠버라이트RMB3 30g으로 처리한 다음 아세톤 중에서 교반하여 정제한다.
수율 : 1.64g (14%)
박층 크로마토그래피 : (클로로포름/메탄올/25% 암모니아중 1M 나트륨 아세테이트 = 70:40:10) Rf = 0.37
실시예 24
1-0-옥타데실-2-0-메틸-rac-글리세로포스포아르제노콜린
실시예 1과 유사하게 옥시염화인 3.Oml(33mmol), 1-0-옥타데실-2-0-메틸-rac-글리세롤 10.8g(30mmol), 피리딘 11+13ml 및 아르제노콜린 브로마이드 9.8g(40mmol)으로부터 제조한다. 96% 에탄올중 이온교환수지 엠버라이트RMB3 55g으로 처리한 다음 아세톤과 교반하여 정제한다.
수율 : 5.83g (33%)
박층 크로마토그래피 : (클로로포름/메탄올/25% 암모니아중 1M 나트륨 아세테이트 = 70:40:10) Rf = 0.57
실시예 25
1-0-옥타데실-2-0-메틸-rac-글리세로포스포포스포콜린
실시예 1과 유사하게 옥시염화인 4.6ml(50mmol), 1-0-옥타데실-2-0-메틸-rac-글리세롤 16.1g(45mmol), 피리딘 16+20ml 및 포스포콜린 브로마이드 12.1g(60mmol)으로부터 제조한다. 96% 에탄올중 이온교환수지 엠버라이트RMB3 45g으로 처리한 다음 아세톤과 교반하여 정제한다.
수율 : 6.25g (26%)
박층 크로마토그래피 : (클로로포름/메탄올/25% 암모니아중 1M 나트륨 아세테이트 = 70:40:10) Rf = 0.52
실시예 26
2-[[(옥타데실옥시)하이드록시포스페닐]옥시]-Sb,Sb,Sb-트리메틸에틸 스티보늄 내부염
실시예 1과 유사하게 옥시염화인 2.1ml(23mmol), 옥타데칸올 6.49g(24.5mmol), 피리딘 7+9ml 및 스티보노콜린 브로마이드 7.Og(24mmol)으로부터 제조한다. 이온교환수지 엠버라이트RMB3 15g으로 처리하여 정제한다. 이어서 CH2Cl2/CH30H/25% 암모니아(80:25:5)로 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피한다. 생성물-함유 분획을 디에틸에테르로 추출하고 농축한다.
수율 : 1.0g (8%)
박층 크로마토그래피 : (클로로포름/메탄올/25% 암모니아중 1M 나트륨 아세테이트 = 70:40:10) Rf = 0.62
Claims (7)
- 일반식(I)의 화합물.상기식에서,R5는 이중결합 및 삼중결합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 내지 3개의 불포화 결합을 함유할 수 있는 탄소수 10 내지 24의 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼이고,A는 단일결합이거나, 일반식(II) 내지 (VI)의 그룹 증의 하나이고,[여기서, R7은 탄소수 1 내지 4의 직쇄 알킬 그룹이며, 일반식(II) 내지 (VI)의 그룹은 산소 원자가 일반식(I)의 화합물의 인원자에 결합되도록 배향된다]X는, A가 단일결합인 경우, 산소 원자, 황 원자 또는 NH이고, A가일반식(II) 내지 (VI)의 그룹의 화합물인 경우, 산소 원자 또는 황 원자이고,A1은 탄소수 2 내지 10의 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼이고,R6은(+)YR6R9R10[여기서, R8내지 R1O은 동일하거나 상이할 수 있는 탄소수 1 내지 6의 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 알킬 라디칼이거나, 수소이다]이고,Y는 P, As, Sb 또는 Bi이거나, 일반식(VII)의 그룹이다.[여기서, n은 0 또는 1이고, W는 CH2, 0, NH 또는 S이고, W가 CH2가 아닌 경우, n은 1이다]
- 용매의 존재 또는 부재하에 공지된 방법으로 옥시염화인을 n-알칸올과 반응시키는 단계 및수득된 생성물을 분리하거나 정제하지 않고 일반식(VIII)의 화합물과 추가로 반응시킨 후 가수분해시키는 단계를 포함함을 특징으로 하여, 제1항에 따르는 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.상기식에서,A, A1, R5, R6및 X는 제1항에서 정의한 바와 같다.
- 일반식(IX)의 화합물을 일반식(X)의 화합물 또는 일반식(XI)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 제1항에 따르는 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.상기식에서,R1, X, A, A1, Y, R5, R6, R7, R8, W, m 및 n은 제1항에 정의한 바와 같다.
- 일반식(XIII)의 화합물을 하기 일반식의 인산수소와 반응시킴을 특징으로 하여, 제1항에 따르는 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.상기식에서,R1, X, Z, A, A1, R5, R6및 Z는 제1항에서 정의한 바와 같다.
- 일반식(XIII)의 화합물을 일반식(X)의 화합물 또는 일반식(XI)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 제1항에 따르는 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.상기식에서,Z1은 염소, 브롬, 메실레이트, 토실레이트 또는 요오드이고,R1, X, A, A1, R6, R7, R8, W 및 n은 제1항에서 정의한 바와 같다.
- 조생성물을 혼합상 이온교환수지로 처리하거나 이와 동시에 또는 연속적으로 산 이온교환수지, 염기 이온교환수지 또는 산 및 염기 이온교환수지로 처리함을 특징으로 하여, 제2항 내지 제5항에 따라 수득할 수 있는 화합물을 정제하는 방법.
- 제1항에 따르는 일반식(I)의 화합물 하나 이상을 0.1 내지 6000mg 함유함을 특징으로 하는, 종양 및 원충병, 피부 및 자가면역질환, 바이러스성 질환, 박테리아성 감염, 혈액 질환 및 골다공증 치료용 약제.
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