FI111075B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten trisyklisten bentsatsepiinien valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten trisyklisten bentsatsepiinien valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI111075B
FI111075B FI20011101A FI20011101A FI111075B FI 111075 B FI111075 B FI 111075B FI 20011101 A FI20011101 A FI 20011101A FI 20011101 A FI20011101 A FI 20011101A FI 111075 B FI111075 B FI 111075B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
dihydro
dibenz
carbonyl
phenyl
mixture
Prior art date
Application number
FI20011101A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI20011101A (fi
Inventor
Jay D Albright
Marvin F Reich
Fuk-Wah Sum
Xuemei Du
Original Assignee
American Cyanamid Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Co filed Critical American Cyanamid Co
Publication of FI20011101A publication Critical patent/FI20011101A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI111075B publication Critical patent/FI111075B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/10—Aza-phenanthrenes
    • C07D221/12—Phenanthridines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/18—Ring systems of four or more rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
    • C07D223/20—Dibenz [b, e] azepines; Hydrogenated dibenz [b, e] azepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
    • C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D225/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D225/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D225/04—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D225/08—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/38—[b, e]- or [b, f]-condensed with six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D267/16—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D267/18—[b, e]-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D267/16—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D267/20—[b, f]-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D279/18—[b, e]-condensed with two six-membered rings
    • C07D279/22—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D279/30—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with acyl radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D281/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D281/16—[b, f]-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

'w' 111075
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten trisyklisten bentsatsepiinien valmistamiseksi Tämä keksintö koskee patenttivaatimuksessa määri -5 tettyä menetelmää terapeuttisesti käyttökelpoisten trisyklisten bentsatsepiinien ja niiden suolojen valmistamiseksi. Saadut yhdisteet ovat uusia trisyklisiä ei-peptidi-vasopressiiniantagonisteja, jotka ovat käyttökelpoisia hoidettaessa tiloja, joissa toivotaan alhaisempia vaso-10 pressiinitasoja, kuten kongestiivista sydämen toiminnanvajavuutta, sairaustiloissa, joissa esiintyy liiallista munuaisten veden uudelleen imeytymistä, ja tiloissa, jois-sa esiintyy lisääntynyttä verisuoniresistenssiä ja sepelvaltimon vasokonstriktiota.
15 Vasopressiiniä vapautuu taka-aivolisäkkeestä joko vasteessa aivojen osmoreseptorien havaitsemalle lisääntyneelle plasmaosmoottisuudelle tai alhaisen paineen/tila-vuuden reseptorien ja valtimon baroreseptorien aistimalle pienentyneelle veren tilavuudelle ja verenpaineelle. Hor-20 moni toteuttaa toimintonsa kahden hyvin määritellyn resep-torialatyypin avulla: verisuoni-V,- ja munuaisepiteeli-V2-reseptorien avulla. Vasopressiinin indusoima antidiureesi, jota välittävät munuaisepiteeli-V2-reseptorit, auttaa ylläpitämään normaalin plasman osmoottisuuden, veren tilavuu-25 den ja verenpaineen.
Vasopressiini liittyy joihinkin kongestiivisen sydämen toiminnanvajavuuden tapauksiin, joissa perifeerinen resistenssi on kasvanut. Vj-antagonistit voivat vähentää systeemistä verisuoniresistenssiä, lisätä sydämen tehoa ja 30 estää vasopressiinin indusoimaa sepelvaltimon vasokonst riktiota. Siten tiloissa, joissa esiintyy vasopressiinin indusoimaa kasvua perifeerisessä kokonaisresistenssissä ja muuttunutta paikallista veren virtausta, V^antagonistit voivat olla terapeuttisia aineita, "^-antagonistit voivat 35 alentaa verenpainetta, indusoida hypotensiivisiä vaikutuk- 111075 2 siä ja siten olla terapeuttisesti käyttökelpoisia joidenkin hypertensiotyyppien hoidossa.
V2-reseptorien salpaaminen on käyttökelpoista hoidettaessa sairauksia, joille on luonteenomaista vapaan 5 veden liiallinen munuaisiin uudelleen imeytyminen. Anti-diureesia säätelee vasopressiinin (antidiureettinen hormoni) vapautuminen hypotalamuksesta, joka vasopressiini sitoutuu spesifisiin reseptoreihin munuaisten kerääjätiehyt-soluissa. Tämä sitoutuminen stimuloi adenylyylisyklaasia 10 ja edistää cAMP-välitteistä vesihuokosten liittymistä näiden solujen luminaalipinnalle. V2-antagonistit voivat korjata nesteen pidättymistä kongestiivisessa sydämen toimin-nanvajavuudessa, maksakirroosissa, nefroottisessa oireyhtymässä, keskushermoston vaurioissa, keuhkosairaudessa ja 15 hyponatremiassa.
Kohonneita vasopressiiniarvoja esiintyy kongestiivisessa sydämen toiminnanvajavuudessa, joka on tavallisempi vanhemmilla potilailla, joilla on krooninen sydämen toiminnanvajavuus. Potilailla, joilla on hyponatreeminen 20 kongestiivinen sydämen toiminnanvajavuus ja kohonneet va- sopressiiniarvot, V2-antagonisti voi olla edullinen vapaan veden erityksen edistämisessä antidiureettisen hormonin toiminnan antagonisoimisen vuoksi. Hormonien biokemiallisten ja farmakologisten vaikutusten perusteella vasopres-25 siinin antagonistien odotetaan olevan terapeuttisesti käyttökelpoisia kohonneen verenpaineen, sydämen toiminnanvajavuuden, sepelvaltimovasospasmin, sydäniskemian, mu-nuaisvasospasmin, maksakirroosin, kongestiivisen sydämen toiminnanvajavuuden, nefroottisen oireyhtymän, aivoödee-30 man, aivoiskemian, aivoverenvuotokohtauksen, tromboosive- renvuodon ja veden pidättymisen poikkeavien tilojen hoidossa ja/tai ennaltaehkäisyssä.
Seuraavissa tekniikan tason viitteissä kuvataan peptidivasopressiiniantagonisteja: M. Manning et ai., J. 35 Med. Chem. , 3J5, 382 (1992); M. Manning et ai., J. Med.
111075 3
Chem., 35, 3895 (1992); H. Gavras ja B. Lammek, US-patent-ti 5 070 187 (1991) ; M. Manning ja W.H. Sawyer, US-patent-ti 5 055 448 (1991); F.E. Ali, US-patentti 4 766 108 (1988); R.R. Ruffolo et al. , Drug News and Perspective, 5 4(4), 217, (May) (1991). P.D. Williams et al. ovat rapor toineet tehokkaista heksapeptidioksitosiiniantagonisteista [J. Med. Chem., 35, 3905 (1992)], joilla on myös heikko vasopressiiniantagonistiaktiivisuus Vj- ja V2-reseptoreihin sitoutumisessa. Peptidivasopressiiniantagonistien haittana 10 on oraalisen aktiivisuuden puute, ja monet näistä peptideistä eivät ole selektiivisiä antagonisteja, koska niillä on myös osittainen agonistiaktiivisuus.
Ei-peptidivasopressiiniantagonisteja on kuvattu hiljattain, Y. Yamamura et al., Science, 252. 579 (1991); 15 Y. Yamamura et al. , Br. J. Pharmacol, 105, 787 (1992);
Ogawa et al., (Otsuka Pharm Co., LTD.) EP 0 514 667-A1; JP 04 154 765-A; EP 0 382 185-A2 ja W 09 105 549. Ogawa et al. (Otsuka Pharm. Co.), EP 470 514A kuvaavat karbostyrii-lijohdannaisia ja niitä sisältäviä farmaseuttisia koostu-20 muksia. Ei-peptidioksitosiini- ja vasopressiiniantagonis-tin ovat kuvanneet Merck and Co.; M.G. Bock ja P.D. Williams, EP 0 533 242A; M.G. Bock et al. , EP 0 533 244A; J.M. Erb, D.F. Verber, P.D. Williams, EP 0 533 240A; K. Gilbert et al., EP 0 533 243A.
25 Ennenaikainen syntymä voi aiheuttaa pikkulapselle terveysongelmia ja kuolleisuutta ja tärkeä välittäjä synnytyksen mekanismissa on peptidihormoni, oksitosiini. Ok-sitosiinin farmakologisen toiminnan perusteella tämän hormonin antagonistit ovat käyttökelpoisia ennenaikaisen syn-30 nytyksen ehkäisemisessä, B.E. Evans et al., J. Med. Chem. 35, 3919 (1992), J. Med. Chem., 36, 3993 (1993) ja niiden viitteet. Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ovat peptidi-hormonin, oksitosiinin, antagonisteja ja ne ovat käyttökelpoisia ennenaikaisen syntymän kontrolloimisessa.
111075 4 Tämä keksintö koskee uusien, kaavan 1' mukaisten trisyklisten johdannaisten valmistusta, joilla on antago-nistiaktiivisuus Vi~ ja/tai V2-reseptoreissa ja joilla on in vivo vasopressiiniantagonistiaktiivisuus. Yhdisteillä 5 on myös antagonistiaktiivisuus oksitosiinireseptoreissa.
Kantahakemuksen FI-943542 perusasiakirjoissa kuvataan uusia yhdisteitä, jotka on valittu yhdisteistä, joilla on yleinen kaava I: Λ 10 /-V Y /-Ά 15 Kyseisiä uusia kaavan I mukaisia yhdisteitä on esitetty kantahakemuksen FI-943542 lisäksi rinnakkaisissa jakamalla erotetuissa patenttihakemuksissa FI-20011100 ja FI-20011102.
Kantahakemuksen FI-943542 perusasiakirjassa kaavan 20 I symbolit on määritelty muuten seuraavasti, mutta Y ja A-B on määritelty siinä hieman laajemmin kuin seuraavassa: Y on (CH2)n/ jolloin n on kokonaisluku 2; A-B on
or I . I
25 -(ck*)·-* tai *-(ch,)b- h *» joissa m on nolla; 30 111075 5
Rx on vety, halogeeni (kloori, bromi, fluori, jodi), OH, -S-(alempi alkyyli) (C^), -SH, -SO-(alempi alkyyli) (C^), -S02-(alempi alkyyli) (01-3), -CO-(alempi alkyyli) (Cx_3), -CF3, alempi alkyyli (C^), O-(alempi alkyyli) (Cx_3), -N02, 5 -NH2, -NHCO-(alempi alkyyli) (Cx_3), -N-[(alempi alkyyli) (ci-3)]2/ “S02NH2, -S02NH-(alempi alkyyli) (CU3) tai -S02N-[(alempi alkyyli) (C1.3)]2; R2 on vety, Cl, Br, F, I, -OH, alempi alkyyli (Cx_3), O-(alempi alkyyli) (CU3), tai Rx ja R2 muodostavat yhdessä 10 metyleenidioksin tai etyleenidioksin? R3 on ryhmä: 0
M
-CAr 15 jossa Ar on ryhmä, joka on valittu ryhmistä [5 ” -φ^·. XX> ,.
I x r7 ja X on 0, S, -NCH3 tai -N-C0CH3; ^ 25 R< on vety, alempi alkyyli (C^), -CO-(alempi alkyyli) (Cj.3), fenyyli-CO, fenyyli-S02, tolyyli-S02, S02-(alempi alkyyli) (Cx_3), tai ryhmä, jolla on kaava:
»I
R5 on vety, -CH3, -C2H5, Cl, Br, F, -0-CH3 tai -0-C2H5; 35 r6 on valittu (a) ryhmistä, joilla on kaava: 111075 6 -NCOAr', -CON-Ar ’, N con-a r-nco(ch2 ) „ -sykloalkyyli, R. Re R. R. R.
5 “NCOCH.Ar * , / v/Rl !. -r.-& Γ·'··'-{ρ *e R, ' R7 “ τΙτΦΐ· rfd>], * R R, L —'2 «7 -NS02~( alempi alkyyli) (Cj.g) tai 15 Ra -NS02-(alempi alkenyyli)(C3B)
K
jolloin sykloalkyyli on määritelty C3.6-sykloalkyylinä, syk-20 loheksenyylinä tai syklopentenyylinä; Ra on vety, CH3, C2H5, ryhmä, jolla on kaava: · -(CK»>r\3· /~\ NYy° · 1 -(CH2)20-(alempi alkyyli) (C^) tai -CH2CH2OH; q on yksi tai kaksi; Rb on vety, CH3 tai -C2H5; (b) ryhmistä, joilla on kaava: ^/V'" 7 mors jossa R2 on edellä määritelty; 10 (c) ryhmistä, joilla on kaava: w R.
Ib
15 -N-COJ
jossa J on Ra, alempi alkyyli (Cj_e), haarautunut tai haa-rautumaton, alempi alkenyyli (C2_8), haarautunut tai haarau-tumaton, 0-(alempi alkyyli) (C1.8), haarautunut tai haarau-20 tumaton, -0-(alempi alkenyyli) (C2.8), haarautunut tai haarautuma ton, tetrahydrofuraani, tetrahydrotiofeeni tai -CH2-K, jossa K on halogeeni, -OH, tetrahydrofuraani, tetrahydrotiofeeni tai heterosyklinen rengasryhmä:
^ 25 D
.N/ \ _ / G—F 1 2 3 4 5 6 jossa D, E, F ja G on valittu ryhmästä, jonka muodostavat 2 hiili ja typpi, ja jossa hiiliatomit voivat olla mahdol 3 lisesti substituoituja halogeenilla, alemmalla alkyylillä 4 (Cj_3), hydroksilla, -CO-(alemmalla alkyylillä) (C^j), 5 CH0:lla, alemmalla alkoksilla (01ο), -C02-(alemmalla al- 6 kyylillä) (Cj.j), ja Ra ja Rb ovat edellä määritellyt; 8 111075 (d) ryhmistä, joilla on kaava: ϊ· -H-COCHAr’ , 5 R·
O
It -0-C-(alempi alkyyli) (C^), -S-(alempi alkyyli) (Cj_3), -S-(CHj)j-N^Rb -KH(CHj) -C0N^Rk -NH (CH 2) -C0NCRb tai 10 "b ‘ "b ’ Rb -0-(CH2)jN^Rfc «b ^ 15 jolloin Rc on valittu ryhmästä, jonka muodostavat halogeeni, alempi alkyyli (Ca_3), -O-(alempi alkyyli) (C^) ja OH,
Rb on edellä määritelty;
Ar' on osa, joka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat 20 O}.
R» R* 1 2 3 4 5 6 35 _ 2 R7 on vety, -CH3, -C2H5, Cl, Br, F, -0CH3, -OC2H5 tai -CF3; 3
Re ja R9 on valittu toisistaan riippumatta ryhmästä, jon 4 ka muodostavat vety, alempi alkyyli (C^), O-(alempi al 5 kyyli) (C^), S-(alempi alkyyli) (C^), -CF3, -CN, -OH, 6 “SCFj, -OCF3, halogeeni, N02, amino ja NH-(alempi alkyyli) (Cj.3); R10 on halogeeni, vety tai alempi alkyyli (C^); W on 0, S, NH, N-(alempi alkyyli) (Cx_3), NC0-(alempi alkyyli) (C^) tai NS02-(alempi alkyyli) (C^).
111075 9 ,7¾
Ryhmä * M
V_^ merkitsee: (1) fuusioitunutta fenyyliä tai fuusioitunutta 5 substituoitua fenyyliä, joka on mahdollisesti substituoi-tu yhdellä tai kahdella substituentilla, jotka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat alempi alkyyli (C^), halogeeni, amino, alempi alkoksi (C^) ja alempi alkyyliamino (Cj_-3); (2) 5-jäsenistä aromaattista (tyydyttymätöntä) hete-10 rosyklistä rengasta, jossa on yksi heteroatomi, joka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat 0, N ja S; (3) 6-jäse-nistä aromaattista (tyydyttymätöntä) heterosyklistä rengasta, jossa on yksi typpiatomi; (4) 5- tai 6-jäsenistä aromaattista (tyydyttymätöntä) heterosyklistä rengasta, 15 jossa on kaksi typpiatomia; (5) 5-jäsenistä aromaattista (tyydyttymätöntä) heterosyklistä rengasta, jossa on yksi typpiatomi yhdessä joko yhden happi- tai yhden rikkiatomin kanssa; jolloin 5- tai 6-jäseniset heterosykliset renkaat on mahdollisesti substituoitu alemmalla alkyylillä (C^), 20 formyylillä, ryhmällä, jolla on kaava: /*b (ch2)„nx ^25 R b halogeenilla tai alemmalla alkoksilla (C^). Fuusioitunut heterosyklinen rengas voi esimerkiksi merkitä furaani-, pyrroli-, pyratsoli-, tiofeeni-, tiatsoli-, oksatsoli-, 30 imidatsoli-, pyrimidiini- tai pyridiinirengasta, joka voi olla substituoitu tai substituoimaton.
Keksinnön yksityiskohtainen kuvaus Kaavalla I määriteltyjen yhdisteiden ryhmästä tietyt yhdisteiden alaryhmät ovat yleisesti edullisia. Ylei-35 sesti edullisia ovat ne yhdisteet, joissa R3 on ryhmä: 10 111075 o tl -CAr 5 ja Ar on ryhmä: »« 10 '—' R7 jossa R5, R6 ja R7 ovat edellä määritellyt.
Erityisen edullisia ovat yhdisteet, joissa R3 on 15 ryhmä:
O
II
-CAr 20 ja Ar on ryhmä:
l!S
25 R7
R6 on NHCOAr' ja Ar' on 30 Re R
- Ψ’ 35 11 111075 jolloin R8, Rg ja WT ovat edellä määritellyt.
Myös erityisen yleisesti edullisia ovat yhdisteet, joissa Y kaavassa I on -(CH2)n- ja n on nolla tai yksi; A-B on 5 i i -(CHj)m-N tai N-(CHj)m- RJ R 3 10 ja R<, R5, R6, R7, Re, Rg ja R10 ovat edellä määritellyt; ja m on kokonaisluku 1-2.
Laajimmin edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat yhdisteet, joissa Y on -(CH2)n- ja n on yksi; A-B on 15
I I
^ai * m on 1 tai 2
Rs Rj 20 R3 on ryhmä;
O
II
-CAr ^ 25
Ar on 30 R6 on -MCOAr’ tai -KCOCHjAr·, I, I, -coM-Ar' tai -hco(chx)„ -sykloalkyyli, 35 111075 12 ja Ar' on ryhmä: R» Re ** φ sykloalkyyli ja W ovat edellä määritellyt ja R8 ja R9 ovat edullisesti orto-CF3-, -Cl-, -OCH3-, -CH3-, -SCH3- tai 10 -OCF3-substituentteja tai Ar' on disubstituoitu johdannai nen, jossa R8 ja R9 on valittu toisistaan riippumatta ryhmästä, jonka muodostavat Cl, OCH3 ja CH3.
Kaikkein yleisimmin edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat yhdisteet, joissa Y on -(CH2)n-, n on nolla 15 tai yksi ja /¾
Ryhmä Z
20 merkitsee fuusioitunutta fenyyli-, substituoitua fenyy-li-, tiofeeni-, furaani-, pyrroli- tai pyridiinirengasta; A-B on 25 I | -(CMm-N tai N-(CH2)m- R3 !, m on yksi, kun n on yksi, ja m on kaksi, kun n on nolla; 30 R3 on ryhmä:
O
M
-CAr 1 jossa Ar on 111075 13 l:s -φ- 5 R7 ja R6 on valittu ryhmästä, jonka muodostavat 1° |« ^ -NCOAr' tai -NCOCHjAr 1 15 joissa Ar1 on valittu ryhmästä, jonka muodostavat ja Ra, Rb, Hl/ R2/ R4/ Rs» R6, R7/ Ra, R9 ja W ovat edellä määritellyt.
25 Erityisimmin edullisia ovat yhdisteet, joilla on kaava: kÄ . i «Γι' R3 Rj 111075 14 jolloin m on kokonaisluku yksi tai kaksi; Rx ja R2 ovat edellä määritellyt; R3 on ryhmä;
5 O
%\ -CAr jossa Ar on ryhmä, jolla on kaava:
10 R
1 *5 -A-».
R, 15 7 R6 on -NCOAr', -CON-Ar’, NCO(CHj)n-sykloalkyyli,
Rfl R„ Re 20 . .
-HC0NAr ' , NCOCH.Ar' tai -CH.C0Ar';
III
R« R, jolloin sykloalkyyli määritellään C3_6-sykloalkyylinä, syk-25 loheksenyylinä tai syklopentenyylinä ja jolloin Ar' on ^ valittu ryhmistä: R„ R. ^8 30 4/--v ja
A
111075 15
Ra on valittu toisista riippumatta ryhmästä, jonka muodostavat vety, CH3 ja -C2H5; ja R5, R7, R8, R9, R10 ja W' ovat edellä määritellyt.
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan valmis-5 taa kuten kaaviossa 1 on esitetty saattamalla kaavan 3a ja 3b mukaiset trisykliset johdannaiset reagoimaan substi-tuoidun tai substituoimattoman 4-nitrobentsoyylikloridin 4 kanssa, jolloin saadaan välituotteet 5a ja 5b. Nitroryhmän pelkistyksellä välituotteissa 5a ja 5b saadaan 4-amino-10 bentsoyylijohdannaiset 6a ja 6b. Nitroryhmän pelkistys välituotteissa 5a ja 5b voidaan toteuttaa katalyyttisen pelkistyksen olosuhteissa (vety-Pd/C; Pd/C-hydratsiini-etanoli) tai kemiallisen pelkistyksen olosuhteissa (SnCl2-etanoli; Zn-etikkahappo; TiCl3) ja niiden kaltaisissa pel-15 kistysolosuhteissa, joita tunnetaan alalla nitroryhmän muuttamiselle aminoryhmäksi. Olosuhteet nitroryhmän muuttamiselle aminoryhmäksi valitaan sen perusteella, miten ne sopivat yhteen molekyylin muiden funktionaalisten ryhmien säilymisen kanssa.
20 Kaavan 6a ja 6b mukaisten yhdisteiden reaktiolla aroyylikloridin tai sen kaltaisten aktivoitujen aryylikar-boksyylihappojen kanssa liuottimissa, kuten kloroformissa, dikloorimetaanissa, dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa, tolueenissa ja niiden kaltaisissa, tertiäärisen emäksen, W 25 kuten trietyyliamiinin ja di-isopropyylietyyliamiinin tai pyridiinin ja niiden kaltaisten, läsnäollessa saadaan yhdisteitä 8a ja 8b, jotka ovat vasopressiiniantagonisteja.
Kaavio 1 16 111075
Rj V/ «_(CH2)n Rj
I H
H
3 a 3 b 10 - —
C
R5~R7 15 no2 4_ ' sr$ gr^' 25 O = w — 0 .-e-·. ·”-γ·’ • NO, ™ NO, 2 30 1 5a 5b
V V
35 111075 17
Kaavio 1 - jatkoa Ιζ*ιΚ~* κ2 0 = ‘‘"γ’’ w I ΝΗ, νη2 1 15 6ο Ar,C0CI ^ λ r ' CHjCOC1
sykloalkyyli-(C H 2)n C 0 CI Ar'NCOC I
u — l * gr-d gn£ 0 = w 25 =° Jl .-φ-·. ,rY"’ R« R‘
30 iJL
R, - NKCOAr ’ ; -HHCOKAr ; -NHCO(CH2)n-sykloalkyyli; -NHCOCHjAr* Rb 111075 18
Kaavan 6a ja 6b mukaisten trisyklisten johdannaisten reaktiolla joko karbamoyylijohdannaisen 9 tai isosyanaatti johdannaisen 10 kanssa saadaan kaavan 11a ja 11b mukaisia yhdisteitä (kaavio 2), jotka ovat vasopressiini-5 antagonisteja, joilla on kaava I, jossa R6 on -NHC0NA r ' 10 ja Rb on H, CH3 tai C2H5.
Kaavio 2 6a 6b 15 0 -
II
9 CI-C-NAr’
“ I
tai Rb 0=C~N A r’ 20 | J_0_ . rÄ .
Μ=Κ,)„-Κ R2 ^ "-('«2). >*2 — 0 0 = 30 N HCOKA r' NHCONAr' I „ R b 1 1 t g b iib 111075 19
Kaavan 6a ja 6b mukaisten trisyklisten johdannaisten reaktiolla aryylietikkahappojen kanssa, jotka on aktivoitu happoklorideiksi 12, anhydrideiksi tai seka-an-hydrideiksi tai jotka on aktivoitu tunnetuilla aktivoin-5 tireagensseilla, saadaan yhdisteet 13a ja 13b (kaavio 3) Kaavio 3 6a 6b 0 —
10 II
CI-C-CH2Ar·
w IL
VJeH,).-/ XR2 ^ *2 0 = 20 —0 THC0CMr· NHCOCHjAr' W 25 13<> 13b
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa Y, A-B, Z, Rt, 30 R2 ja R3 ovat määritellyt ja R3:n aryyli (-COAr) on O? i.
111075 20 voidaan valmistaa kuten kaaviossa 4 on esitetty saattamalla indoli-5-karboksyylihappojen 14 aktivoitu esteri reagoimaan trisyklisten johdannaisten 3a ja 3b kanssa. Indoli-5-karboksyylihapot 14 voidaan aktivoida valmista-5 maila anhydridi tai seka-anhydridi tai reaktiolla dietyy-lisyaanifosfonaatin, N,N-karbonyylidi-imidatsolin tai niiden kaltaisten peptidikytkentäreagenssien kanssa. Esimerkiksi johdannainen 15 voidaan valmistaa hapon 14 ja N, N-karbonyylidi-imidatsolin reaktiolla tetrahydrofuraanissa; 10 liuotin poistetaan ja johdannainen saatetaan reagoimaan yhdisteen 3a tai 3b kanssa 100 - 120 °C:ssa ilman liuotinta. Vaihtoehtoisesti yhdisteet 3a ja 3b voidaan saat- w taa reagoimaan yhdisteen 15 kanssa liuottimessa, kuten tolueenissa tai ksyleenissä, refluksointilämpötilassa.
15 Indolihappojen 14 aktivointireagenssi valitaan sen perusteella, kuinka se sopii yhteen R4-ryhmän kanssa ja kuinka reaktiivinen se on trisyklisten johdannaisten 3a ja 3b kanssa, jolloin saadaan vasopressiiniantagonistit 16a ja 16b.
20
Kaavio 4 21 111075 _3o_ 3b_ .
‘ 14 R* 10
!5 I
1 5 R4 v
” qr% (°A
\7\ / °S,· Xr2 —M *2 * ~ !s Aqo ' u? ' i R4 r< 16g 16b 30 111075 22
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa Y, A-B, Z, R^ R2 ja R3 ovat määritellyt ja R3- (-COAr) aryyliryhmä on «s 5 R7 10 jossa R6 on 15 \ /
N—H
voidaan valmistaa kuten kaaviossa 5 on esitetty saattamalla ensin johdannaiset 8a ja 8b reagoimaan natriumhyd-20 ridin tai samankaltaisten reagenssien kanssa, jolloin muodostuu amidianioni, ja sitten saattamalla anioni reagoimaan dialkoksifosforyylikloridin kanssa, jolloin saadaan välituotteet 17a ja 17b. Näiden välituotteiden reaktiolla natrium- tai litiumatsidin kanssa saadaan tuotteet 18a ja 25 18b. w
Kaavio 5 23 111075
Bo 8_b_ 5 ,, „„„ Ar on *r' on
Il . SXl 2) (CjH,0)jP-CI \ —/ \=/ ,r ^ .' goi «Ä ν/(εΗ,)„_« R2 0 =
-lX
Cl 20 170 17t>
NoHj NaHj £r't$
Rj v/V-te*,),, Rj 0 =
'TV 'TV
n 1 Bo 1Bb 35 24 111075
Vaihtoehtoisesti tuotteet 18a ja 18b voidaan valmistaa suorittamalla kaavan 19 mukaisille tetratsolijohdannaisille kytkentäreaktio trisyklisten johdannaisten 3a ja 3b kanssa (kaavio 6). Tetratsolikarboksyylihapot akti-5 voidaan trisyklisiin yhdisteisiin 3a ja 3b liittämistä varten reaktiolla peptidikytkentäreagenssien kanssa, konversiolla happoklorideiksi, anhydrideiksi tai seka-anhyd-rideiksi.
Kaavio 6 10 — HO .0 li ^
X
1/3" 20 N* > V Ψ 25 18a 19 18b ^
Vaihtoehtoisena menetelmänä tämän keksinnön mukais-30 ten kaavassa I kuvattujen yhdisteiden synteesille, jossa kaavassa Y, A-B, R1# R2 ja Z ovat edellä määritellyt ja R3 on
O
35 -CAr 111075 25 on kytkentäreaktion suorittaminen aryylikarboksyylihapoil-le 20a trisyklisten johdannaisten 3a ja 3b kanssa, kuten kaaviossa 7 on esitetty.
Aryylikarboksyylihapot aktivoidaan kytkentäreakti-5 ota varten muuttamalla ne happokloridiksi, -bromidiksi tai -anhydridiksi tai saattamalla ne ensin reagoimaan akti-vointireagenssin kanssa, kuten N,N-disyklokarbodi-imidin, dietyylisyaanifosfonaatin ja niiden kaltaisen "peptidi-tyyppisten" aktivointireagenssien kanssa. Happojen 20a 10 aktivointimenetelmä trisyklisiin johdannaisiin 3a ja 3b liittämistä varten valitaan sen perusteella, kuinka se sopii yhteen molekyylin muiden substituenttiryhmien kanssa. Paras menetelmä on aryylikarboksyylihappojen 20a muuttaminen vastaavaksi aroyylikloridiksi. Aryylihappokloridit 15 20 voidaan valmistaa tavanomaisilla alalla tunnetuilla menetelmillä, kuten reaktiolla tionyylikloridin, oksalyy-likloridin ja niiden kaltaisten kanssa. Kytkentäreaktio suoritetaan liuottimissa, kuten halogenoiduissa hiilivedyissä, tolueenissa, ksyleenissä, tetrahydrofuraanissa tai 20 dioksaanisa, pyridiinin tai tertiääristen emästen, kuten trietyyliamiinin, ja niiden kaltaisten, läsnäollessa. Vaihtoehtoisesti aroyylikloridit, jotka on valmistettu aryylikarboksyylihapoista 20, voidaan saattaa reagoimaan johdannaisten 3a ja 3b kanssa pyridiinissä 4-(dimetyyli-^ 25 amino)pyridiinin kanssa tai ilman sitä, jolloin saadaan johdannaiset 21a ja 21b.
Yleisesti kun aryylikarboksyylihapot aktivoidaan N,N-karbonyylidi-imidatsolilla ja muilla "peptidityyppisillä" aktivointireagensseilla, tarvitaan korkeampia läm-30 pötiloja kuin silloin, kun käytetään aroyyliklorideja. Reaktio voidaan toteuttaa korkeammassa lämpötilassa kiehuvassa liuottimessa, ksyleenissä, tai ilman liuotinta (100 - 150 °C).
Kaavio 7 26 111075 3α 0 3b 5 “Il
ArC-CI
li jossa Ar on edellä määritelty 10
” V
R ^^/l \ J\ /^\Β ^ΤΙ-ΙΜ,Ι. R2 15 (e*,).-» Ri o =r no A r A r 21 o 21b - RS - 5 20 Ar - Ar'CON—, A r ' CHjCOH— R e R o h rt R9 R9 25 sykloalkyyli- (CH2)BC0H—, A r * COCHj—,
l T T
5 R7 Rj R7
Ar’-NC0N—. A r * - N CO —
R„ Rh ~~ R
30 fi *7 R7 1
Ra ja Rb merkitsevät radikaaleja H,CH3 tai C2H5
11TC7S
27
Kaavion 1 lähtöaineet 3a ja 3b voidaan valmistaa kirjallisuuden menetelmillä. Esimerkiksi välituote 6,11-dihydro-5H-dibents[b,e]atsepiinit ja substituoidut johdannaiset valmistetaan kirjallisuuden menetelmien mukai-5 sesti: L.H. Werner, et ai., J. Med. Chem., 8, 74 - 80 (1965); A.W.H. Wardrop et ai., J. Chem. Soc. Perkins Trans I, 1279 - 1285 (1976).
Substituoitu 5,ll-dihydrodibents[b,e]atsepin-6-oni valmistetaan kirjallisuuden menetelmillä: J. Schmutz et 10 ai., Helv. Chim. Acta., 48, 336 (1965); ja pelkistetään substituoiduiksi 6,ll-dihydro-5H-dibents[b,e]atsepiineik-si litiumalumiinihydridillä, diboraanilla, diboraani-di-metyylisulfidillä ja aineilla, jotka tunnetaan amidikar-bonyylin pelkistykselle metyleeniryhmäksi. 10,11-dihydro-15 dibents[b, f ] [ 1,4] tiatsepiinivälituotteet valmistetaan kir jallisuuden menetelmillä - katso esimerkiksi K. Brewster et ai., J. Chem. Soc. Perkin I, 1286 (1976). Sekä dibents-[b,f][1,4]oksatsepiinien [A.W.H. Wardrop et ai., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1279 (1976)] että dibents[b,f][1,4]-20 oksatsepin-ll-(10HJonien ja dibents[b,f][1,4]tiatsepin- 11(10H)-onien [J. Schmutz et ai., Helv. Chim. Acta, 48, 336 (1965)] pelkistys voidaan toteuttaa litiumalumiinihydridillä inerteissä liuottimissa, kuten dioksaanissa ja sen kaltaisissa. Kaavan 30 mukaiset trisykliset 6,7-dihydro-25 5H-dibents[b,d]atsepiinivälituotteet voidaan valmistaa kirjallisuuden menetelmillä: T. Ohta et ai., Tetrahedron Lett., 26, 5811 (1985); Wiesner et ai., J. Amer. Chem. Soc., 77, 675 (1955); tai johdannaiset voidaan valmistaa kytkentämenetelmillä, joita on valaistu kaaviossa 8. Ra-30 kennetyypin 31 omaavien nitroyhdisteiden pelkistyksellä ja sitä seuraavalla renkaanmuodostuksella saadaan laktaameja 32, jotka pelkistetään, jolloin saadaan kaavan 33 mukaisia trisyklisiä atsepiineja.
5,ll-dihydro-6H-pyrido[3,2-c][l]bentsatsepiinit 35 valmistetaan kirjallisuuden menetelmillä: J. Firl et ai., 11¾¾¾ 28
Liebigs Ann. Chem. 469 (1989). Trisykliset 1,2,3,4-tetra-hydropyratsolo [4,3-c][1]bentsatsepiinit syntetisoidaan kuten kirjallisuudessa on kuvattu: G. Palazpino et ai., J. Heterocyclic Chem., 26, 71 (1989).
5 Kaavio 8 R, 0*1 10 et t—- et yx' R1 w li — “ "Cr 00 — ^..-¾ 20 oCV*i kj^N02 21 li
Pd/C H2 25 ' 1 fer·· Or'· " Cu 00 V Ar' NCOCI J o tai °ίί\3_*Κ""'" sykloalkyyli-( CHi)ncoc * 35 li Rlt - Ar’-, Ar'-CHj-.Ar'HH- sykloalkyyli-(CH )^-27
Kaavio 8 - jatkuu 29 111075 »i "* (v) Ki-P</C , / \ (2) Renkaan 0-alkyy- muodostus H 0 21 11 il
10 LAH
tai H, eH* w ^ Αβ-'> z/oi *x° &* 15 . Ky^uo, v alkyyli (
SI N
- H
(!) Pd/C, H, ' 1 30 (2) Renkaan 20 T muodostus fe'" ——.
~ ” -Su - @0
HO H
li -
R -»^Ar^COCI
‘ ^ 35 34 111075 30
Trisykliset välituotteet 42 tämän keksinnön mukaisten valittujen vasopressiiniantagonistien synteesiä varten, jolloin Y kaavassa I on -CH2- ja m on yksi, voidaan valmistaa kuten kaaviossa 9 on esitetty. Sopiville 1-nit-5 ro-2-kloori- tai l-nitro-2-bromiheterosykleille 35 tapahtuu halogeenivaihto, kun ne saatetaan reagoimaan alkyyli-litiumreagenssin, kuten t-butyylilitiumin, s-butyylilitiu-min tai n-butyylilitiumin, kanssa, jolloin saadaan välituotteet 37, jotka saatetaan reagoimaan kaavan 38 mukais-10 ten anhydridien kanssa. R12 on tert-butyyli, sekundäärinen butyyli, n-butyyli, 2,6-dimetyylipiperidiini tai estynyt ei-nukleofiilinen dialkyyliamiini. Nitrotuotteet 39 pel- w kistetään vedyllä ja sopivalla katalyytillä tai ne pelkistetään kemiallisesti (Zn-etikkahappo, TiCl3, jne.) aminovä-15 lituotteiksi 40. Renkaanmuodostus syklisiksi laktaameiksi 41 toteutetaan sopivasti kuumentamalla ksyleenissä tai inertissä liuottimessa 100 - 200 °C:ssa. Rakennetyypin 41 omaavat sykliset laktaamit pelkistetään helposti diboraa-nilla tetrahydrofuraanissa, diboraani-dimetyylisulfidilla 20 tetrahydrofuraanissa tai litiumalumiinihydridillä sopivassa liuottimessa, kuten dioksaanissa, jolloin saadaan tri-syklisiä yhdisteitä 42.
Kaavio 9 31 111075 rv*" .„i. /~ru s l>o| -* \°l 35 R, 1 -CI tai Bf 11 0 g , i:"" 0 38 ,f - 15 θ^ά- θ^·
^\h2 COjH ^ HO, COjH
40_ 11 i li li 30 111075 32
Vaihtoehtoisesti, kuten kaaviossa 10 on esitetty, jotkut rakennetyypin 42 omaavat trisykliset johdannaiset voidaan valmistaa halogenoitujen johdannaisten 43 "palladium" -tyyppisellä kytkentäreaktiolla tai "kupari"-tyyppi-5 sellä kytkentäreaktiolla, jolloin saadaan trisyklisiä lak-taameja 44. Laktaamikarbonyyliryhmän pelkistyksellä saadaan välituotteita 42. Halogeenijohdannaisten 45 kytkentä-reaktio, jolloin aikaansaadaan renkaanmuodostus aktivoitujen kupari- tai "palladium"-tyyppisten reagenssien kanssa, 10 jotka aiheuttavat aryylikytkentäreaktion, saadaan laktaa-meja 46. Laktaamien 46 diboraanipelkistyksellä saadaan johdannaiset 47. Halogenoitujen heterosyklien ja 2-bromi-nitrobentseenien Ullmann-ristiinkytkentäreaktiot ja niiden kaltaiset ristiinkytkentäreaktiot pieniarvoisilla palla-15 diumhiukkasilla, kuten [Pd(PPh3)4] :11a ja PdCl2(PPh3)2:lla, ovat tunnettuja synteettisiä menetelmiä: N. Shimizu et ai., Tetrahedron Lett. 34, 3421 (1993) ja sen viitteet; N.M. Ali et ai., Tetrahedron, 37, 8117 (1992) ja sen viitteet; J. Stavenuiter et ai., Heterocycles, 26, 2711 (1987) 20 ja sen viitteet.
Kaavio 10 33 111075
Jk .
CH.Br(tail) n \ X 1 ' €C<^· - Cr
| YA
43 li 10 42 15 R, fh /Br (tail) s, z/o]/ , (oYjf^ 20 ΛΧ ^Sr*· 45 il 25 /« fh
zoT
30 β il 111075 34
Tetrahydro-lH-l-bentsatsepin-5-onit 51 ja tetra-hydro-lH-l-bentsatsepin-2,5-dionit 52 ovat käyttökelpoisia yhdisteitä rakenteet 53 ja 54 omaavien trisyklisten heterosyklisten välituotteiden synteesiä varten (kaavio 5 11). Tetrahydrobentsatsepin-5-onit 51 ja 52 voidaan for- myloida, jolloin saadaan hydroksimetyleenijohdannaisia, tai saattaa reagoimaan joko Vilsmeier-reagenssin tai Ν,Ν-dimetyyliformamididimetyyliasetaalin kanssa, jolloin saadaan dimetyyliaminometyleenijohdannaisia. Heterosyklis-10 ten renkaiden muodostaminen a-hydroksimetyleeniketoneista reaktioilla hydratsiini-N-metyylihydratsiinin, hydroksyy-liamiinin tai formamidiinin kanssa, jolloin muodostuu py- w ratsoleja, N-metyylipyratsoleja, oksatsoleja tai vastaavasti pyrimidiinejä, on tavanomainen kirjallisuuden mene-15 telmä. Katso Vilsmeier-formylointi: Tetrahedron, 49, 4015 - 4034 (1993) ja sen viitteet, ja renkaanmuodostuk-set: J. Heterocyclic Chem., 29, 1214 (1992) ja sen viitteet.
Substituoidut ja substituoimattomat tetrahydro-20 bentsatsepin-2-onit ovat tunnettuja yhdisteitä, jotka valmistetaan α-tetralonien reaktiolla natriumatsidin kanssa happamissa olosuhteissa. [J. Chem. Soc. 456 (1937); Tetrahedron 49, 1807 (1993)] (Schmidt-reaktio). Tetrahydro-IH-bentsatsepin-2-onien pelkistyksellä saadaan tetrahydro-25 lH-bentsatsepiineja 48, joista saadaan asyloinnilla yhdis- w teitä 49. Tyypin 49 N-asyylitetrahydro-lH-bentsatsepiinien hapetus, jolloin saadaan 5-onijohdannaisia, on tunnettu hapetusmenetelmä: R.L. Augustine ja W.G. Pierson, J. Org.
Chem., 34, 1070 (1969).
30 3,4-dihydro-lH-l-bentsatsepiini-2,5-dionien (52: R15 = H) synteesistä sekä 3,4-dihydro-lH-l-bentsatsepiini-2,5-dionin muuttamisesta 4-[(dimetyyliamino)metyleeni]- 3,4-dihydro-lH-l-bentsatsepiini-2,5-dioneiksiN,N-dimetyy-liformamidilla, dimetyyliasetaalilla on raportoitu: W.-Y.
35 Chen ja N.W. Gilman, J. Heterocyclic Chem., 20, 663 111075 35 (1983). Edellisessä viitteessä kuvataan synteesi 2-metyy-li-5,7-dihydropyrimido[5,4-d][l]bentsatsepin-6(6H)-oneil-le, jotka voidaan pelkistää laktaamikarbonyyliryhmän poistamiseksi, jolloin saadaan rakennetyypin 54 omaavia tri-5 syklisiä johdannaisia, joissa Z on pyrimidiinirengas. Kaavio 11 . fo - k:
*, B *1 I
*18 li 49 w . li (1)
e; R19 - (CH.).CCO
15 R J ?r · (2)(C|H5|C“°),0 o
te yte* o II
>L b; S15 - C,H5-CHjOC- *3 *i I X,
R,s «; R|j - HOj-^ te-COCI
20 50 Q|b;c \
NlCH^jS-O Jy N. KMb04
EfjR Ne 0
Rj | xO *15 *18 e,b,e 30 ii(*.s-H)
Co) 1
*^β *2 I
53 — ϋ(*15 - «) 111075 36
Kaavan I mukaisten yhdisteiden synteesi, jossa kaavassa R3 on
O
5 -CAr,
Ar-ryhmä on j!s ψ- ·
>7 W
15 R6 on -CON-A r '
Ra 20 ja jolloin Ar' on edellä määritelty, toteutetaan kaavion 12 mukaisesti. Trisykliset yhdisteet 3a ja 3b saatetaan reagoimaan monometyylitereftalyylikloridin 55 kanssa (valmistettu monometyylitereftalaatista ja tionyylikloridista) 25 tertiäärisen emäksen, kuten trietyyliamiinin, läsnäollessa w liuottimissa, kuten dikloorimetaanissa, tetrahydrofuraa-nissa, dioksaanissa, tolueenissa ja niiden kaltaisissa, jolloin saadaan johdannaisia 56a ja 56b. Nämä esteriväli-tuotteet (56a ja 56b) hydrolysoidaan 2-10 ekvivalentilla 30 alkalista hydroksidia, kuten kalium- tai natriumhydroksi-dia, vesipitoisessa metanolissa tai etanolissa, jolloin saadaan vastaavia happoja happamaksi tekemisen ja käsittelyn jälkeen. Vapaat hapot muutetaan happoklorideiksi tionyylikloridilla ja nämä happokloridivälituotteet 57a ja 111075 37 57b saatetaan reagoimaan aminoaryylijohdannaisten kanssa, joilla on kaava:
Ar’-N-H
R, (R„ · H. CH3. C2Hs) 5 jossa Ar' on edellä määritelty, jolloin saadaan yhdisteet 59a ja 59b.
Kaavio 12 il Cl^/0 —
10 T
' COjCHj 55 soi ajä;.
=0 o =
2° I yK
.,-Α-., '‘-tp"·’
Tft .U CO.CH.
COjCHj 1 3 S 6a 5<b
1) HaOK Ko0H
2) SOCIj 2) SOCIj - βΤ$
Men,).-/ XRj V «—(CHf). R2 „ --ψ'·
COCI COCI
S7o 57b
Kaavio 12 - jatkoa 38 111075 5 5 7o 57b
Ar‘NHRa 58 10 * R0 - H, CH3. C2H5 v
Mcn^y XR2 ^ H—(CH2)m R2 =0 o=: “ .-φ- --φ-
C“0 C—O
I i 25 R0-N-A r ' *0-N-Ar’ _ 59o 53b 1
Kuten reaktiokaaviossa 1 on kuvattu, seuraavia yleisen kaavan 3a ja 3b mukaisia spesifisiä trisyklisiä rengassysteemejä valaistaan tämän keksinnön mukaisten yh-35 disteiden synteesiä varten tarkoitetun yhden synteettisen 111075 39 menetelmän esittämiseksi. Kun nämä johdannaiset 60, 63, 66, 69, 72, 75, 78, 81, 84, 87, 90 ja 93 saatetaan reak-tiokaavion 1 reaktio-olosuhteisiin eli asyloidaan trisy-kliset yhdisteet (R16 = H) 4-nitrobentsoyylikloridilla tai 5 substituoidulla 4-nitrobentsoyylikloridilla trialkyyli- amiinin, kuten trietyyliamiinin, läsnäollessa liuottimis-sa, kuten kloroformissa, dikloorimetaanissa, dioksaanissa, tetrahydrofuraanissa, tolueenissa ja niiden kaltaisissa, saadaan välituotteet 61, 64, 67, 70, 73, 76, 79, 82, 85, 10 88, 91, 94. Nämä 4-nitrobentsoyyli- ja substituoidut 4- nitrobentsoyylijohdannaiset pelkistetään vedyllä katalyy-tin, kuten Pd/C:n, läsnäollessa liuottimissa, kuten etanolissa, etanoli-etyyliasetaatissa, etikkahapossa tai N,N-dimetyyliformamidissa, jolloin saadaan 4-aminobentsyyli-15 tai substituoituja 4-aminobentsoyylijohdannaisia 62, 65, 68, 71, 74, 77, 80, 83, 86, 89, 92, 95. Vaihtoehtoisesti 4-nitrobentsoyyli- ja substituoidut 4-nitrobentsoyylijohdannaiset 61, 64, 67, 70, 73, 76, 79, 82, 85, 88, 91, 94 pelkistetään Pd/C:llä ja hydratsiinilla refluksoituvassa 20 etanolissa.
4-aminobentsoyyli- ja substituoidut 4-aminobentsoyyli johdannaiset 62, 65, 68, 71, 74, 77, 80, 83, 86, 89, 92, 95 saatetaan reagoimaan happokloridien kanssa, joilla on kaava: Ar'COCl, V 25
Ar'NCOCI
30 (R„ - H, CHj, C2H5) sykloalkyyli-(CH2)nCOCl tai Ar*CH2COCl, jolloin saadaan tuotteita, jotka on esitetty kaaviossa 1 ja joissa R6 on 35 määritelty.
111075 40
Ri 9
Ri ,0ΓλΓ1β 5 < 1 4-«2 j(Wy7
Rj < | ίο rib 60 SO (R ^ g — H) 5,6-dihydrofenantridiini R e 15 f 61 (Ri6‘C0—\ /"N02 5,6-dihydro-5- R 7 (4-nitrobentsoyyli)fenantridiini 5 25 6 2 (Ri6“C0*^5~ ^4_aminobentso~ R 7 yyli)-5,6-dihydrofenantridiini 1 111075 41 R1>!o 't/"1
Rj 4 I
R16 10 63 s_y 6 3 (Rie-H) 6,7-dihydro-5H-dibents/b,d?atsepiini Λ ^ 64 (Rie”C0—y-“N02 6,7-dihydro-5-(4-nitro- r7 bentsoyyli)-5H-dibents/b,d7atsepiini 20 R 5 6 5 (R1 e-C0—(/ /^#2 6,7-dihydro-5-(4-amino- 'v_y 25 R 7 bent soyy li) -5H-dibents/J), djatsepiini 1 111075 42
Ri
Ri χ™» „ o t π v^wr.
5 3s6^\5 / ^τ t *2 4 |
*16 6 E
10 JLi. (Rn-H) 6,ll-dihydro-5H-dibents/b,eJatsepiini l5 w 15 11 6, ll-dihydro-5- (4-nitro- R 7 bentsoyyli)-5H-dibents/d,e7atsepiini 20 R5 68 (Rte-CO—^ I NH2 6,ll-dihydro-5-(4-amino- R7 25 bentsoyyli) -5H-dibents£b, ejatsepiini 1 111075 43
Ri \·. ‘ X=v">
R 2 » I
*1« 69 10 - 69 (Ru-H) 10,11-dihydrodibents/b,f/£1,47“
Rs oksatsepiini 70 (Ru’CO--^ y-^°2 10,ll-dihydro-10-(4-nitro- r7 bentsoyyli)dibents£b,f/£l, ij oksatsepiini 20 Λ\ 71 (R,,-CO -M y—HH2 10,ll-dihydro-10-(4- r7 w 25 aminobentsoyyli)dibents/b,f/{\,4j oksatsepiini 1 111075 44
R , 4 S
'
R 1 I
2 R
R1 « 72 10 - 72 (Ru-H) 10,11-dihydrodibents/b,fj/l,4j- 5 tiatsepiini w ^ 73 (Ru-co -h10/ll-d11WdrO“10-(4-nitro- R7 bentsoyyli) dibents ,£b, fj/JL, 4jtiatsepiini 20 Jiv 74 (R i»“ co —\ y“HH2 101 ll-dihydro-10- (4-ami- R7 25 nobentsoyyli) dibents/b, f//i / 4/tiatsepiini 1 111075 45 _ Rl V. H Nti • 'feF'··
«2 8 I
Rl.
75 10 —5, ll-dihydro-10H-dibents/l),e7£I ,\J- i 5 diatsepuni (R||-CO—^ y-N02 5,ll-dihydro-10- 15 ψ R 7 (4-nitrobentsoyyli)-10-dibents^b, ej £l ,47di-r atsepiini (Rfi-CO—5, ll-dihydro-10-R 7 (4-aminobentsoyyli) -lOH-dibents/.bjeJ (1,4j"di-w atsepiini 1 46 111075 ti N—? J * 5 n—"s
3 Rj 7 I
R11
Zi. 5 , 11 - dihydro - 6H-pyrido [3 , 2-c] [ 1 ] - UL ' bentsasepiini "s 7g _c0_n ^ \V_N0j 5 , ll-dihydro-6-(4-nitrobentsoyyli) - v:^/ 6H-pyrido [3,2-c] [1]bentsatsepiini R 7 l[5 ^ 80 (R1i’c0—5 , 11 -dihydro-6 ~ (4-aminobentsoyyli) - | 6H-pyrido[3,2-c] [1]bentsatsepiini
10 I I
2rf n 20 ' Λ e /~v'*i
4 I
R 11 8 1 . u. 5 , 6-dihydropyrido[2,3-b] [1,4]-bent- 81 ("tl " "/ satsepiini 25 A.
BZ (Rn’c0“C | 5,6-dihydro-5-(4-nitrobentsoyyli) - pyrido[2,3-b][1,4]bentsotiätsepiini R 7 30 5 , 6-dihydro-5 - (4 - aminobentsoyyli)-83 (R,«-C0—/ V-HHj pyrjdo [2,3-b] [1,4] bentsotiotiatsepii- R 7 35 111075 47 ,/^Ν8' R, \ \ \ V 11 V//4 •wU’
Rj β I 84 *" 84 (R i *”H) 6,7-dihydro-5H-pyrimido/5, A-dJ fljbents- •j^g Rs atsepiini 85 6,7-dihydro-7-(4-nitrobentso- T yyli)-5H-pyrimido£5,4-d7/_l/bents-
O
7 atsepiini 5 15 /T\ 86 y-NH, 6,7-dihydro-7-(4-aminobentso- yyli) -5H-pyrimido/3,4-d77,l7^ents_ r7 atsepiini f te/S\ 20 7S/-i^\s / R, · 1 R1« .81.
87 (R,, - H) 4,10-dihydro-5H-tieno^3,2-cj[l/~ 2 5 bentsatsepiini R«
A
88 (R,,-c0 —(/ ') NO, 4,10-dihydro-5-(4-nitrobentsoyyli)- 5H-tieno[3,2-c][1]-bentsatsepiini 30 Rr 1 ‘ 5 89 (R, ,-C0—NH, 4,10-dihydro-5-(4-aminobentso- yyli) -5H-tieno73,2-cJ/.lybents-35 R7 atsepiini 48 111075
if J
\i c 7S/^L· /”’ ο Νκ-^ιο
r, » I
Λ! Rt* »0 (R11 * H) 4,10-dihydro-9H-tieno/2,3-q7/l/bentsatsepiini I* ii (Rie-co —ft y-NOj 4,10-dihydro-9-(4-nitrobentsoyyli)- 9H-tieno/2,3-cf /.ljbentsatsepiini 17 w
Is 15 *2 (R1 j«CO—ft · y-NHj 4,10-dihydro-9-(4-aminobentsoyyli) - 9H-tieno£"2,3-cJ /.l/bentsatsepiini - fe#-
Ri |
Ri« 83 <3 5,6,11.12-tetrahydrodibents/i>, fj- atsosiini 25 Rb w 94 (R,|-C0—(J y-NOj 5,6,11,12-tetrahydro-5-(4-nitro- bentsoyyli) dibents/b, fjatsosiini R 7 1 35 rk
Al. (Rii"c°—y~HMj 5,6,11,12-tetrahydro~5-(4-aminobentsoyyli) dibents/b, f^atsosiini R7 111075 49
Kuten kaaviossa 2 on kuvattu, trisykliset 4-amino-bentsoyyli- tai substituoidut 4-aminobentsoyylijohdannai-set 62, 65, 68, 71, 74, 77, 80, 83, 86, 89, 92 ja 95 saatetaan reagoimaan karbamoyylijohdannaisten kanssa 5
A r' NCOCI
. I
(Rb * H, CHj, CjHj) 10 tai aryyli-isosyanaattien kanssa Ar'-N=C=0 jolloin saadaan spesifisiä johdannaisia, joissa R6 on 15
Ar' -NC0NH- ja Rb on valittu toisista riippumatta ryhmästä, jonka muodostavat H, CH3 ja -C2H5.
20 Kuten kaaviossa 7 on kuvattu, trisykliset johdan naiset 60, 63, 66, 69, 72, 75, 78, 81, 84, 87, 90 ja 93 saatetaan reagoimaan yhdessä vaiheessa aikaisemmin syntetisoidun ArCOCl-yhdisteen kanssa, jossa Ar on edellä määritelty. Esimerkiksi spesifisten johdannaisten 60, 63, 66, ^ 25 69, 72, 75, 78, 81, 84, 87, 92 ja 93 reaktiolla aroyyli- kloridien kanssa, jotka ovat seuraavia rakennetyyppejä: 111075 50 !5 ' !5 5 A r ’CON —^ ^—COC I ^ Ar'CHjCON—^ COCt
Ro | R0 7 7 !5
10 Sykloalkyyli-(CH2)n CON—COC I
Ra
'5 R7 R5 W
15 A r ' COCHj —^ y— COCI ^ Ar'N-CON-^ ^—COC I
I Ro Rb I
R7 R7 20 5
Ar’-NCO—U V—COCI
1 \Jz/
Ro 25 7 ^ saadaan yhdessä vaiheessa näiden kuvattujen trisyklisten 30 yhdisteiden johdannaisia, joissa ryhmän
O
fl -CAr 1
Ar-ryhmä kaavassa I on 111075 51 I:> = -O-· R, ja R6 on 10 -H-COAr', -NCOCHjAr * , -HC0(CH2)„ -sykloalkyyli R, *. * -CH.COAr’, -N-CON-A r' -CON-Ar*
I ! I
R- h R- 15 jolloin sykloalkyyli, Ra, Rb, Rj, R2, R5, R7 ja Ar' ovat edellä kuvatut.
Tämän keksinnön kohteena olevista yhdisteistä tut-20 kitaan biologinen aktiivisuus seuraavasti:
Rotan maksan Rj-reseptoreihin sitoutumisen analyysi
Rotan maksan plasmamembraanit, jotka ilmentävät va-sopressiini-V^reseptorialatyyppejä, eristetään sakkaroo-w 25 sitiheysgradientilla Lesko et ai.:n (1973) kuvaaman menetelmän mukaisesti. Nämä membraanit suspendoidaan nopeasti 50.0 mM Tris-HCl-puskuriin, pH 7,4, joka sisältää 0,2 % naudan seerumin albumiinia (BSA) ja 0,1 mM fenyylimetyy-lisulfonyylifluoridia (PMSF) ja pidetään jäädytettyinä 30 -70 °C:ssa, kunnes ne käytetään seuraavissa sitoutumisko- keissa. Sitoutumiskokeita varten 96 kuopan kokoisen mik-rotiitterilevyn kuoppiin lisätään seuraavaa: 100 μΐ 100.0 mM Tris*HCl-puskuria, joka sisältää 10,0 mM MgCl2:a, 0,2 % lämmöllä inaktivoitua BSA:ta ja proteaasi-inhibiit- 35 torien seos: leupeptiiniä 1,0 mg %; aprotiniinia 1,0 mg %? 111075 52 1,10-fenantroliinia 2,0 mg %; trypsiini-inhibiittoria 10.0 mg % ja 0,1 mM PMSF:a, 20 μΐ [fenyylialanyyli~3,4,5,-3H]-vasopressiiniä (S.A. 45,1 Ci/mmol) 0,8 nM:n pitoisuutena, ja reaktio aloitetaan lisäämällä 80 μΐ kudosmembraane- 5 ja, jotka sisältävät 20 μg kudosproteiinia. Levyjen annetaan olla rauhassa pöydän päällä huoneenlämpötilassa 120 minuuttia tasapainon saavuttamiseksi. Ei-spesifiset näytteet analysoidaan niin, että läsnä on 0,1 μΜ leimaamatonta antagonistifenyylialanyylivasopressiiniä lisättynä 20 μ1:η 10 tilavuuteen.
Kun kyseessä ovat koeyhdisteet, nämä solubilisoi- daan 50 %:iin dimetyylisulfoksidia (DMSO) ja lisätään 20.0 μ1:η tilavuutena 200 μ1:η lopulliseen inkubointiti-lavuuteen. Kun sitoutuminen on täydellinen, kunkin kuopan 15 sisältö suodatetaan käyttäen BrandelR-solukerääjää (Gait hersburg, MD). Ligandireseptorikompleksin suodatinlevylle pidättämä radioaktiivisuus arvioidaan nestetuikelasken-nalla Packard LS -laskimella käyttäen 65 %:n tehokkuutta tritiumille. Tuloksista analysoidaan IC50-arvot LUNDON-2-20 ohjelmalla kilpailua varten (LUNDON SOFTWARE, OH) ja ne on esitetty taulukossa I.
Rotan munuaisytimen V2-reseptoreihin sitoutumisen analyysi
Rotan munuaisista leikataan ydinkudokset, ne pa-25 loitellaan pieniksi paloiksi ja liotetaan 0,154 mM natri- w umkloridiliuoksessa, joka sisältää 1,0 mM EDTA:a, vaihtaen nestefaasia monta kertaa, kunnes liuoksessa ei ole verta. Kudos homogenisoidaan 0,25 M sakkaroosiliuoksessa, joka sisältää 1,0 mM EDTA:a ja 0,1 mM PMSF:a, käyttäen 30 Potter-Elvehjem-homogenisaattoria, jossa on teflon-sur-vin. Homogenaatti suodatetaan useiden juustokangaskerros-ten (4 kerrosta) läpi. Suodos homogenisoidaan uudelleen käyttäen dounce-homogenisaattoria, jossa on tiiviisti asennettu survin. Lopullista homogenaattia sentrifugoi-35 daan 1500 x g:llä 15 minuuttia. Ydinpelletti heitetään 111075 53 pois ja supernatanttinestettä sentrifugoidaan uudelleen 40 000 x g:llä 30 minuuttia. Saatu muodostunut pelletti sisältää tummaa sisempää osaa sekä ulompaa, vaaleanpunertavaa osaa. Vaaleanpunainen ulompi osa suspendoidaan pie-5 neen määrään 50,0 mM Tris*HCl-puskuria, pH 7,4. Proteiinipitoisuus määritetään Lowryn menetelmällä (Lowry et ai., J. Biol. Chem., 1953). Membraanisuspensiota varastoidaan -70 °C:ssa 50 mM Tris*HCl:ssa, joka sisältää 0,2 % inakti-voitua BSArta ja 0,1 mM PMSF:a, 1,0 ml:n annoksina, jotka 10 sisältävät 10,0 mg proteiinia ml:aa kohti suspensiota, kunnes se käytetään seuraavissa sitoutumiskokeissa.
Sitoutumiskokeita varten 96 kuopan kokoisen mikro-tiitterilevyn μ1:η tilavuuden kuoppiin lisätään seuraa-vaa: 100 pl 100,0 mM TriS‘HCl-puskuria, joka sisältää 15 0,2 % lämmöllä inaktivoitua BSA:ta, 10,0 mM MgCl2:a ja pro- teaasi-inhibiittorien seos: leupeptiiniä 1,0 mg %; apro-tiniinia 1,0 mg %; 1,10-fenantroliinia 2,0 mg %; trypsii-ni-inhibiittoria 10,0 mg % ja 0,1 mM PMSF:a, 20 μΐ [3H]-ar-giniinia8, vasopressiiniä (S.A. 75,0 Ci/mmol) 0,8 nM:n pi-20 toisuutena, ja reaktio aloitetaan lisäämällä 80,0 μΐ kudo smembraaneja (200,0 pg kudosproteiinia). Levyjen annetaan olla rauhassa pöydän päällä 120 minuuttia tasapainon saavuttamiseksi. Ei-spesifinen sitoutuminen arvioidaan niin, että läsnä on 1,0 μΜ leimaamatonta ligandia lisätty-25 nä 20 μ1:η tilavuuteen. Kun kyseessä ovat koeyhdisteet, nämä solubilisoidaan 50 %:iin dimetyylisulfoksidia (DMSO) ja lisätään 20,0 μ1:η tilavuutena 200 μ1:η lopulliseen inkubointitilavuuteen. Kun sitoutuminen on täydellinen, kunkin kuopan sisältö suodatetaan käyttäen BrandelR-soluke-30 rääjää (Gaithersburg, MD). Ligandireseptorikompleksin suo-datinlevylle pidättämä radioaktiivisuus arvioidaan neste-tuikelaskennalla Packard LS -laskimella käyttäen 65 %:n tehokkuutta tritiumille. Tuloksista analysoidaan IC50-arvot LUND0N-2-ohjelmalla kilpailua varten (LUNDON SOFTWARE, OH) 35 ja ne on esitetty taulukossa I.
111075 54
Radioligandisitoutumiskokeet ihmisen verihiutale-merabraaneiX1a (a) Verihiutalemembraanipreparaatti:
Pakastettu verihiutalepitoinen plasma (PRP), joka 5 on saatu yritykseltä Hudson Valley Blood Services, sulatetaan huoneenlämpötilaan. (Verihiutalelähde: Hudson Valley Blood Services, Westchester Medical Center, Valhalla, NY). Putkia, jotka sisältävät PRPrtä, sentrifugoidaan 16 000 x g:11a 10 minuuttia 4 °C:ssa ja supernatanttines-10 te heitetään pois. Verihiutaleet suspendoidaan uudelleen yhtä suureen tilavuuteen 50,0 mM Tris*HCl:a, pH 7,5, joka sisältää 120 mM NaCl:a ja 20,0 mM EDTA:a. Suspensiota sentrifugoidaan uudelleen 16 000 x g:llä 10 minuuttia.
Tämä pesuvaihe toistetaan vielä kerran. Pesuliuos heite-15 tään pois ja hajotetut pelletit homogenisoidaan alhaisen ionivahvuuden omaavassa puskurissa, jonka muodostaa Tris*HCl, 5,0 mM, pH 7,5, joka sisältää 5,0 mM EDTA:a. Homogenaattia sentrifugoidaan 39 000 x g:llä 10 minuuttia. Saatu pelletti suspendoidaan uudelleen Tris*HCl-pus-20 kuriin, 70,0 mM, pH 7,5, ja sentrifugoidaan uudelleen 39 000 x g:llä 10 minuuttia. Lopullinen pelletti suspendoidaan uudelleen 50,0 mM Tris*HCl-puskuriin, pH 7,4, joka sisältää 120 mM NaClra ja 5,0 mM KCl:a, jolloin saadaan 1,0 - 2,0 mg proteiinia ml:aa kohti suspensiota.
25 (b) Sitoutuminen vasopressiini-Vj-reseptorialatyyp- ^ piin ihmisen verihiutalemembraaneissa:
Lisää 96 kuopan kokoisen mikrotiitterilevyn kuoppiin 100 pl 50,0 mM Tris*HCl-puskuria, joka sisältää 0,2 % BSA:ta ja proteaasi-inhibiittorien (aprotiniinin, leupep-30 tilnin, jne.) seosta. Lisää sitten 20 μΐ [3H]-ligandia (Manning- tai Arg8-vasopressiiniä), jolloin saadaan lopulliset pitoisuudet, jotka ovat välillä 0,01 - 10,0 nM.
Aloita sitoutuminen lisäämällä 80,0 μΐ verihiutalesuspen-siota (suunn. 100 pg proteiinia). Sekoita kaikki reagens-35 sit pipetoimalla seosta ylös alas muutaman kerran. Ei-spe- 111075 55 sifinen sitoutuminen mitataan niin, että läsnä on 1,0 μΜ leimaamatonta ligandia (Manning- tai Arg8-vasopressiiniä). Anna seoksen seistä rauhassa huoneenlämpötilassa yhdeksänkymmentä (90) minuuttia. Suodata tämän jälkeen inkubaatti 5 tyhjöimussa nopeasti GF/B-suodattimien läpi käyttäen Bran-del-kerääjää. Suodatinlevyille pidättynyt radioaktiivisuus määritetään lisäämällä nestetuikelaskenta-ainetta ja suorittamalla laskenta nestetuikelaskurilla.
Sitoutuminen hiiren fibroblastisolulinjan (LV-2) 10 membraaneihin, joka solulinja on transfektoitu ih misen V2-vasopressiinireseptoria ilmentävällä w cDNA:11a (a) Membraanipreparaatti
Kolvit, joiden tilavuus on 175 ml ja jotka sisäl-15 tävät kiinnittyneinä yhteen kasvaneita soluja, puhdistetaan viljelmäelatusaineesta imulla. Kolvit, jotka sisältävät kiinnittyneitä soluja, huuhdotaan 2x5 ml:11a fos-faattipuskuroitua suolaliuosta (PBS) ja neste poistetaan imulla joka kerta. Lopuksi lisätään 5 ml Hankin entsyymi-20 vapaadissosiaatioperusliuosta (Specialty Media, Inc.,
Lafayette, NJ) ja kolvien annetaan olla rauhassa 2 minuuttia. Kaikkien kolvien sisältö kaadetaan sentrifugiputkeen ja soluja pelletoidaan 300 x g:llä 15 minuuttia. Hankin perusliuos poistetaan imulla ja soluja homogenisoidaan v"/ 25 polytronilla asetuksella nro 6 10 sekuntia 10,0 mM
Tris*HCl-puskurissa, pH 7,4, joka sisältää 0,25 M sakkaroosia ja 1,0 mM EDTA:a. Homogenaattia sentrifugoidaan 1 500 x g:llä 10 minuuttia membraanijäänteiden poistamiseksi. Supernatanttinestettä sentrifugoidaan 100 000 x 30 g:llä 60 minuuttia reseptoriproteiinin pelletoimiseksi.
Kun sentrifugointi on suoritettu, pelletti suspendoidaan uudelleen pieneen tilavuuteen 50,0 mM Tris*HCl-puskuria, pH 7,4. Proteiinipitoisuus määritetään Lowry-menetelmällä ja reseptorimembraanit suspendoidaan 50,0 mM Tris«HCl-pus-35 kuriin, joka sisältää 0,1 mM fenyylimetyylisulfonyylifluo- 111075 56 ridia (PMSF) ja 0,2 % naudan seerumin albumiinia (BSA), jolloin saadaan 2,5 mg reseptoriproteiinia ml:aa kohti suspensiota.
(b) Reseptorisitoutuminen 5 Sitoutumiskokeita varten 96 kuopan kokoisen mikro- tiitterilevyn kuoppiin lisätään μ1:η tilavuutena seuraa-vaa: 100 μΐ 100,0 mM Tris»HCl-puskuria, joka sisältää 0,2 % lämmöllä inaktivoitua BSA:ta, 10,0 mM MgCl2:a ja pro-teaasi-inhibiittorien seos: leupeptiiniä 1,0 mg %; apro-10 tiniinia 1,0 mg %; 1,10-fenantroliinia 2,0 mg %; trypsii-ni-inhibiittoria 10,0 mg % ja 0,1 mM PMSF:a, 20,0 μΐ [3H]-arginiinia8, vasopressiiniä (S.A. 75,0 Ci/mmol) 0,8 nM:n ^ pitoisuutena, ja reaktio aloitetaan lisäämällä 80,0 μΐ kudosmembraaneja (200,0 pg kudosproteiinia). Levyjen anne-15 taan olla rauhassa pöydän päällä 120 minuuttia tasapainon saavuttamiseksi. Ei-spesifinen sitoutuminen arvioidaan niin, että läsnä on 1,0 μΜ leimaamatonta ligandia lisättynä 20 μ1:η tilavuuteen. Kun kyseessä ovat koeyhdisteet, nämä solubilisoidaan 50 %:iin dimetyylisulfoksidia (DMSO) 20 ja lisätään 20,0 μ1:η tilavuutena 200 μ1:η lopulliseen in-kubointitilavuuteen. Kun sitoutuminen on täydellinen, kunkin kuopan sisältö suodatetaan käyttäen BrandelR-soluke-rääjää (Gaithersburg, MD). Ligandireseptorikompleksin suo-datinlevylle pidättämä radioaktiivisuus arvioidaan neste-25 tuikelaskennalla Packard LS -laskimella käyttäen 65 %:n w tehokkuutta tritiumille. Tuloksista analysoidaan IC50-arvot LUND0N-2-ohjelmalla kilpailua varten (LUNDON SOFTWARE, OH) ja tulokset on esitetty taulukossa I.
111075 57
Taulukko I
Rotan maksan Vj-reseptoreihin ja rotan munuaisytimen V2-re-septoreihin sitoutumisen analyysi tai ‘sitoutuminen Vj-re-septorialatyyppiin ihmisen verihiutaleissa ja “sitoutumi-5 nen hiiren fibroblastisolulinjan (LV-2) membraaneihin, joka solulinja on transfektoitu ihmisen V2-vasopressiini-reseptoria ilmentävällä cDNA:lla
V V
10 Esim. nro Rakennp — ~ ic50/;m i c50/yu
15 ' 2'5 °'U
0=W\ V» 20 2 CH, W 25 J ,_v k 0.1 5 0.068 1 111075 58
Taulukko I - jatkoa
Esim. nro Rakenne V, V2 5 "W/“ 10 n , H T T CHS w \L_ 0,17 0,42
15 ^—N H C 0 ~xsX
fX }J
cJ*j 4 °^^\/~NHC0 \ / 1,5 1,7 1 59 111075
Taulukko I - jatkoa
Esim. nro Rakenne γ, γ„ 1 * 2
,C50#U 1 C50/#U
5 5 I I / \ / — \ 0.056 0 , 02 9 ^nhco~\\ /) 0 — I— H 3 6 ί Γ=\ fi~\ 60«(50//M) 8 0 * (5 0// M)
o^H^NHC°"W
ch3 20 7 CU ‘J 0l“ °’°77 NHC0-\
Cl /OU I1 8 l· Il I /=^ /=A 2rfl 1,5 p—L Λ— HHCO—ά λ—Cl 0 '—' '-' 30 60 111075
Taulukko I - jatkoa
Esim. nro Rakenne h. Il
r~—y IC50^U ,C50ÄU
9 Cl 1j1 °<28 y—nhco—v y 10 vzn/ N-/
NC I
10 c\_ 0 . 1 7 0.064 15 0<i^^NHC0_^yci 20 0 . 1 S 0.033 y ch3 ch3 /' f
»^C^NHC0-O
25 w 12 C\3 0t39 0 f 1 8 30 0<^Q).NHCo^Q) ch3 35
Taulukko I - jatkoa
Esim. nro Rakenne 61 111075 II li 5 \ IC50^U ic5o//u ,3 C«i 0/34 °»3° °^>c°—(y, 10 U C\—, °; 057 0 r o 6 6 15 o<^v^-nhco_hv3 16 C\ 0,053 0.065 i5 17 f , v / N 65x(50 AM) 52*( 50 //U) 30 62 111075
Taulukko I - jatkoa Esim. nro Rakenne 5 II h
IC50^U
IB C H j °V084 0 f52 io is 19 Us. LI jf3 *»2 cr, 20 25 ccP ^ · ..........."··" 30 35
Taulukko I - jatkoa
Esim. nro Rakenne 63 111075
Il li ^/==\ IC50 /f H IC50^“ 5 nr%j 21 F 0,28 0 , 44 10 CH3 15 y' | 22 1 CJ*3 0,32 0,14 (YY ««"(e"»)» „ IS«(50/,U) 47« (SO /i U)
O
CHj 24 L II °f17 °,*i o<L^^K„co-<^ 64 111075
Taulukko I - jatkoa
Esim. nro Rakenne _! _i
IC50>7U ,C50/^M
5 L M )-J 0 , 052 0 , 5 6 OCTj 10 ^—HHCO —^ ^ 15 /~~~~\ 61 \CH3 0; 0 5 2 0,0 68 20 25 w 62 jjT f—s 0,404 0,858 XN'^/ CHj
30 -HHCO
35
Taulukko I - jatkoa
Esim. nro Rakenne 65 111075 _L _i ΙΪΓ.Λ- lc5o//“
5 O
92^| \ 0,098 0,025 1 19 0 , 039 1 ,1 a. •sit=A"",'T^ dev 121 UJL 72*(1 //U) BO* (1 /^M) CHj CHj 30 i<!^3-m0 66 11107$
Taulukko I - jatkoa
V V
Esim. nro Rakenne __! _J.
•c50^ *C5o/f^ ,22 *»5x(10 HU) *92*{10// M)
Xv/Nvn-^/ 0 ch3 10 N H —
15 .» 0,H
20 124 L· f ' 1,2 0,21 V V-"7 CH|CH, 25 °^SV^~~^~C0KH~~\ /
Taulukko I - jatkoa
Esim. nro Rakenne 67 111075 icS0(A“) 'c5oU“) 5 Π \ ) ' 0,016 0,027 136 CH j „ •<L'C7''"" w w Yj^^l y V 0,076 0,064 137 c.
15 0^^~~ NHC0 ^~~^~CI
0 , 04 6 0,051 20 - CH3CH3 °^^\~^/)—nhc°—v3 fl^] y__y 0,51 0,43 167 U v^JL / N‘ J CHj 30 _co-<v3 CH, 111075 68
Taulukko I - jatkoa Esim. nro Rakenne 5 II li (TYl) I \ )-' 0 , 49 0,37 70 H5 AO-HKCO-Cl ^
15 fi^T^v V
166 U Λ J-' V»3 V<5 I C.r3 y—hhco—U y 20
Taulukko I - jatkoa
Esim. nro Rakenne 69 111075
Il 11 249 ci Cl 61*(10^M) 88x(10^U)
10 N \ I
Cl 62*(104/U) 77x(10^U) 250 - j _ _( ^ 15 O^0y-NHCOH0)-C.
2o ^y" ^ 251 N CI « 5 014 A<Q-».~..hÖ ’ '
Cl
Cl
Taulukko I - jatkoa
Esim. nro Rakenne 70 111075 1± h.
\ IC50/VU lc50^u 5 | 253 Cl Cl °j31 0 f 19 •*LOH"-Ö 10
CH, F
25* . — yLi V° »i«” 15 0<^Q^hhco.J\ 255 1 0,027 0,039 25 w c i 2 5 6 I /—\ ) . 0 . 1 0 0,054 A^J/ N\ // Λ 30 °^ \ / NHC0—\ y~C]
Cl
Taulukko I - jatkoa
Esim. nro Rakenne 71 111075 1± 11 'C50AU ic5o 5 nrv 257 OCHj CH, ’M" **0,020 „·ί^^ y—khco—v y 1° 258 1 _(CHa Z)1 75*{ 10//M) 87*(10^M) 15 ΝΗε0“v3 '—^CH3 '— 2Q 25 9 V *,<> 13* (10//U) y"NHC0—\ ^~C! XH, ^ 25 ? \JL 0 , 1 2 0,065 sLjT\ aT\ 0<^v y—NHco—(* y 30 ci
Taulukko I - jatkoa
Esim. nro Rakenne 72 111075
Il h.
5 iPl 2 61 OCHj CHj *0,021 **0,016 y—hhco—0 y
10 F
262 yL(F *,0>25 °^v3~hhco—\_) 20 \ y 283 N _OCHj y *0,43 **0,047 Λ0-—(y * 25 ^ ch, 264 J /—v ) ( * 0,9 8 ** 0,028 30 o^\ y—nhco—O y
Cl 35 73 111075
Taulukko I - jatkoa
Esim. nro Rakenne
Il 11
5 ,C50*U IC50^M
2 67 . CHj 0 , 026 0,082 °^>Γ° - 1° CHjM ( CHj )j 2 6 8 y* 0,019 0,042
M\n..—M
20 345 N' CH, 9 9 x (1 0 4/ M) 81 * ( 1 O.tfU) C H * i 3 Λ N \ W 25 P/? CHj 37 9 / /-v )-V 0,25 0.053 35
Taulukko I - jatkoa
Esim. nro Rakenne 74 111075 h h
5 ,C50^M ,C5o4M
Λ ν' \\ 416 ^ \ \ 34,5 1,1 10 CHj °<::^C3hn h c° ~v3 15
CP
25 ,τΥ-Ο 449 H A j~J “,36 0,25 75 111075
Taulukko I - jatkoa
Esim. nro Rakenne V2
1C5o^U
5 <N lv / ^ CH, r-o 453 I ' 1 ·14«{Ι0/ίΙί) 26«(I0#U) 10 o °. ch3 •XU!^ N02 15 S.
li I v—' *0.03 6 ** 0 .009 456 M j * » ” •iSrx . ··,
UsJ^.
^ 25 il j V—S * 0.039 **0,0 1 2 457 M j 1 1 35 76 111075
Taulukko I - jatkoa
Esim. nro Rakenne ^2 IC!0^“ ICso/«“ 5 ,n ‘♦SB I * 0 00 1 8 ** 0.0007 1 i.
ί^ΚΗ.'ο1 15 454 [ί J 64*(t<WO 3 3 * ( ί Ο^Μ)
J ·ΗC I
Ν-— 25 w 454 I ^ 64*(10>/Μ) 37x(10^U) O^^^^-NHCOCH^NfCHjJj 35 77 111075
Taulukko I - jatkoa
Esim. nro Rakenne h h fC50//M lC5o
c CH.CO.H
5 ! \ 10 451 Cl *35»(1AM) ' * 6 9 % (\flU) —NHCO-γ / cl 15 87*(10ΛΜ) 29*(10^M) 45° M Ϊ CHjC02Cj,H5
.H
^ 25 iK \ 452 (ΓΤΓ ) *V7 30 HHCQ—^ C * 35 111C75 78
Taulukko I - jatkoa
Esim. nro Rakenne h 11 5 1 C5O/0U 1 C 5 CH, Λ 10 I ) 455 Cl *0,25 **0,10 oiL-^>_HHCOJ^yci 15 CH, 1 s 534 il Ί > *°/°9 **°r073 20 534 U /A / XN^ CH j °NHCO ^
F
25 111075 79
Vasopressiini-V2-antagonistiaktiivisuus tajuissaan olevissa hydratoiduissa rotissa:
Tajuissaan olevia hydratoituja rottia käsitellään tutkittavilla yhdisteillä 0,1 - 100 mg/kg:lla oraalisesti 5 tai vehikkelillä. Kullekin yhdisteelle käytetään 2-4 rottaa. Tunnin kuluttua annetaan arginiinivasopressiini (AVP, antidiureettinen hormoni, ADH) liuotettuna maapähkinäöljyyn 0,4 pg/kg:n annoksena vatsakalvonsisäisesti. Kussakin kokeessa kaksi rottaa ei saa arginiinivasopres-10 siinia, vaan ainoastaan vehikkeliä (maapähkinäöljyä), joka toimii vesikuormitusvertailuna. Kahdenkymmenen minuu-tin kuluttua kullekin rotalle annetaan 30 ml/kg deioni-soitua vettä oraalisesti (by gavage) ja ne pannaan yksittäin aineenvaihduntahäkkiin, joka on varustettu suppilol-15 la ja mittalasisylinterillä virtsan keräämistä varten, neljäksi tunniksi. Virtsan tilavuus mitataan ja osmootti-suus analysoidaan käyttämällä Fiske One-Ten -osmometriä (Fiske Assoc., Norwood, MA, USA). Virtsan natrium, kalium ja kloridi analysoidaan käyttämällä ionispesifisiä elekt-20 rodeja Beckman E3 (elektrolyytti 3) -analysaattorissa.
Seuraavissa tuloksissa vähentynyt virtsan tilavuus ja vähentynyt osmoottisuus AVP-vertailun suhteen osoittaa aktiivisuuden. Tulokset on esitetty taulukossa II.
111075 80
Taulukko II
CL-yhdisteiden diureettinen vaikutus (V2-antagonismi) tavallisissa Sprague-Dawley-rotissa 5 Esim. nro Annos N Virtsan tilavuus Osmoottisuus (mg/kg) (ml/4 tuntia) (mOsm/kg)
Vesikuormi- tusvertailu 78 13,3 ± 0,3 229 ± 6 10 Vesikuormi- tusvertailu + DMSO (10 %) 6 12,1 ± 1 497 ± 53 (20 %) 4 12,4 + 0,8 361 ± 30 AVP-vertailu 76 2 ±0,2 1226 ± 58 15 2 30 6 18,9 ± 1,7 401 ± 49 10 6 15,2 ± 2,4 408 ± 34 3 6 2,9 ± 0,5 1235 ± 162 5 10 2 2 1137 10 10 2 7,1 1023 20 11 30 4 9,7 ± 0,6 1114 ± 55 14 30 2 13,1 739 16 30 2 7,2 1257 22 30 2 10,2 738 61 10 2 9,3 975 25 62 10 2 7,7 1034 ^ 92 10 2 13,5 679 121 10 2 5 1064 123 10 2 5,8 1125 124 10 2 5,5 1172 30 136 30 2 19 306 137 30 2 15,8 358 138 30 2 13,8 380 167 30 2 2 1544 250 30 2 6,5 1378 35 251 10 2 7,5 835 111075 81
Taulukko II - jatkoa CL-yhdisteiden diureettinen vaikutus (V2-antagonismi) tavallisissa Sprague-Dawley-rotissa 5 Esim. nro Annos N Virtsan tilavuus Osmoottisuus (mg/kg) (ml/4 tuntia) (mOsm/kg) 252 10 2 7,5 790 253 10 2 6 837 10 255 30 2 2,3 1456 257 10 2 11,8 434 259 10 2 6 1080 260 10 4 13,8 ±2,1 498 ± 25 261 10 2 3,8 1337 15 262 10 2 6,8 899 264 10 2 12 682 266 10 2 4,3 1186 267 10 2 7,5 517 268 30 2 7,4 831 20 379 20 2 7 483 416 10 2 4,3 1156 448 30 2 4,8 1084 451 10 2 5,3 989 452 10 2 7,8 584 ^ 25 453 10 2 9,4 776 454 10 2 4 1255 455 10 2 13,5 420 456 10 · 2 4,8 1209 457 10 2 5,8 1036 30 458 10 2 13,5 537 534 10 2 10,6 695 111075 82
Vasopressiini-Vj-antagonistiaktiivisuus tajuissaan olevissa rotissa:
Tajuissaan olevat rotat vangitaan selinmakuulle elastisella teipillä. Hännän tyven alue puudutetaan pai-5 kallisesti ihonalaisella infiltraatiolla käyttäen 2-%:is-ta prokaiinia (0,2 ml). Ventraalikaudaalinen häntävaltirao eristetään käyttäen aseptista tekniikkaa ja kanyyli, joka on valmistettu PE 10:stä ja 20:stä (lämpöfuusioitu) putkesta, viedään alempaan vatsa-aorttaan. Kanyyli kiinnite-10 tään, heparinisoidaan (1000 i.u./ml), suljetaan ja haava suljetaan yhdellä tai kahdella Dexon 4-0 -tikillä. Häntä-laskimoon pannaan kanyyli samalla tavalla laskimonsisäis-tä lääkkeen antamista varten. Leikkaus kestää suunnilleen 5 minuuttia. Paikallispuudutetta (2-%:ista prokaiinia tai 15 lidokaiinia) annetaan lisää tarpeen mukaan.
Eläimet pannaan muovisiin liikuntarajoitushäkkei-hin pystyyn. Kanyyli kiinnitetään Statham P23Db-painemuun-timeen ja sykintäverenpaine rekisteröidään. Systolisen verenpaineen vasteiden suureneminen, jotka vasteet aiheu-20 tuvat arginiinivasopressiinin 0,01 ja 0,2 kansainvälisen yksikön (I.U.) (350 I.U. = 1 mg) injektioista, rekisteröidään ennen minkään lääkkeen (yhdisteen) antamista, minkä jälkeen kullekin rotalle annetaan tutkittavia yhdisteitä oraalisesti 0,1 - 100 mg/kg (10 ml/kg) tai laskimonsisäi-25 sesti 0,1 - 30 mg/kg (1 ml/kg). Vasopressiini-injektiot w toistetaan 30, 60, 90, 120, 180, 240 ja 300 minuutin kuluttua. Yhdisteen antagonismin prosentuaalinen osuus lasketaan käyttäen esilääkitysvasopressiinin verisuonten verenpainetta kohottavaa vastetta 100 %:na.
30 Tämän kokeen tulokset tämän keksinnön mukaisilla esimerkkiyhdisteillä on esitetty taulukossa III.
Tämän kokeen tulokset tämän keksinnön mukaisilla esimerkkiyhdisteillä, joissa tuloksissa on annettu annos, maksimi-inhibitio-% ja aika minuutteina, on esitetty tau-35 lukossa IV.
111075 83 t'! 0 ♦rl <-» Ή ^ intioincotninmcooHnco
Λ OJCNJHHH HH
q I I I I I I I I ill
H
:rt . (ft in in in in in 5 g g **.
SS+jOfMinininincjr-ojinoinciin w-ri^MrioinfMnrvintMrOfMfonir» rt :rt 3 « M 0
" M
M S
λ m oooinininininooinininooinominininino «m omin f* 3 NNnnNNnnNPinnciN^nNMN^NHn^HnN')' rt s > rt y 4-1
U O
rG R
o rt
Ai rt R rt m mröd mininoointninooooinoinoininointnoinn-oooin ω ij stMinstsiNinstsrniotncoNt^srsfNtnsinHinnsfHino _ 4j >>tn NNNNNflN(N(MNNNNNNNNNNnNP)NN01MNN ^ rt -j-
G
•rl · H rt 60 h ς< Ä
n R rt O
rt ·· CSI
o M 3 60 st
Ai rt H <3 M t> -H t> ·· q a Sr mininininoooooininooinininotnootnintninoino ΊΓ a rt M rt ΜΟΜΟΗΟΝΗΜθΝΗΗΟηΟΜΟΝΟΗσ\Π(Λ<ΜΟΟΜ£Λ s_y
rt 4J rt e NNNNNNMnNNNNNNNNNNNMNrlNrtrtHNH O
h g > e q O rt 3 rt W ft / •H '
U C
rt O
ί> C SI
rt R rt w rt Ai 60 R Ai rt <i -rj O O O O O O O O. " n Ό £Λ N ω sf ^ ^ S £ H H W «
•S — G
R
•rl (0 " •H O 60 « O H N H (M H CM H N-Η N H N 4->
rt rt. >OOOOOOOOOOPOOO O
M | 3 · **- ·-» ·*-. ·>». ««««.#» «s k λ. *». ·«« k H
o* *3hH° ° o o o o ° ° ° ° o o O O +j $ >' s ' *=- t ♦ Il O ss ~ «
W 60 ft G
° Ai rt G ^ 60
d M Ai G
< n C. ω ^ H £· Ö :rt b
4J rG
O to :rt rt ™ •H Ai Tj 3 H Ai q H rt )-l 5 •H Ai :rt rt rt a! w ^
4J -H G
M Xl ° rt rt .9·
> > N W
111075 84 0 u X) ChfN^H^VOLDHlOVOVO^fCOry •h fSvo^DvotnTrvotnifim^Hm §
M
:to :§cwin in 10 in «n in
•rl H) O *v ·** ^ K N
.^Gi-ir-.inoinor^o mt^ojot^inrjo ra-rtrtrSTfnnHHH ΗΗΗΓΊΗΓΊΓΊΓΊ ¢1 :n) d U, M β 2 m S 2 S a oininininininininininoininooooinooinoooininininoinin rt nNinnnnnn rl H n H νννηηνν nHfSHnHnHnoj > cd u u ~ o S ω 3 M 4> rt rt ^ rt wmh oininoooinooooinoinoinininininininmoininoinininino o 4J w rt<j:rt MncoMovHDOin^voin'fNin^'inTrij'TrniotonninTf'finnvo n} u >>·!-, ΝΝΝΝΝΝΝΝΝΝΝΝΝΝΝΝΝΝΝΝΝΝΝηΝΡΙΝΝΜΝΟΚΜ Ό S » H e g Ή rt rt ^
<U
o ^ rt co O· ,ϋ rt H <i w 5 > M > w 3 rt oooinininoinininininmooinininoininoinoinoinooinoin o
h d <-> rt ^nnnnnnN^N^nNNnNPiPinNNnNtrHNHnri^ori H
« 2 NNNCKMNNNNNNNNNNNNNNNNMfgNNNNONNMN rt H rt > c p* o <u
rt S
to o Ή M rt 4) > rt <U £ *
/* n co aj <N
° ° ° ° ° ° ° n
> s rt H n Ό 0\ CM CO ΊΤ O
^G:rt H H rs n rt rt ·ι-> •H . ^ rt f •H m ~ o
rt OM R
tortuin in in in in in in in w
dl S^’OHOHOHOHOHOHOHOH U
d.Ji2h°ooooooooooooooo ra O -rt 'rt £ W > > rt ^ to rt <u u to Ö0 ~ e* £ . g
W ^ -H
O +J
S 10 es *h * £
" ^ S
rt 2 g rt [j rt ö o
•rt rt (X
rt ά co S | ^ > w w 111075 85 S'? 0 *r-l
V
•rf invoNvot^ioint^tOf^incNjcon *5 oicMincn^ftnininH^fiNnHn
1 « I
c
M
•3 m to in in tn m m in in in 0 W »»*, *>s, k* ·** ·*» r·*
TjJRoHr^'i'^'OJ'onnraincnnjTfri··^ in n lOHNHrJH in oiiNoinoin
rt :rt 3 « rt B
S » w 2 rt ti ooOiotocHtoinTfnoiMniooconriNn^inino-iiinNMnn > 5 ’fNin^^NOOHrlPINrlrlPINHHNNNrinNMNnnNNnr) Π) ^ rt o j- c 00 ^ O rt
rt .M (U C a) C
rt υ··Λί OCftNOTfCMOlOI'H^^MOrlnlilOrlWTfiJ'TfNVJinTrNWtDOK) ^ ^ Π t-h-oHco^oHiniDiDr-iniDiDf-inioot^int^t^cotnior-aivoc-r·'^ ^ tj ii i? ^ '2, rlHHNHHHNHHrlHrlHHrtrlHrlHrlrlHrlHrlrlrlrlHHH « -n <u 60 w β _ •rt ® M rt .¾ H P< ^ h C rt rt ^ o rt 3 co 4j M rt H < .m > -rt> onrt'fOoioortocoNCHinnBoeocNinocrinoc^Hinin o rt H ,1¾ ninrncninnw^inninnioninninmnn^^inn^Tfinmnn^ e 'd § prt HHHHHHirtHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH rt id « <u rt S,
r C > C
§ Ci 3 o •rt -2 TI <u « ·* ^ Cj Λ aj pj cv] co rt ^ rt o o O O O O O o „ <ΰ τΐ o ^ n vo en m co -«r o 11 > a β rt H rt OI O rt ^ Ö :rt u \_s rt t-i · rt -e* *d rt
rt 4J
*rt UJ o •rt O M J_i S S C? rt (N rt (ΜΗΜΗΜΗΝΗΜΗηΗΝ rt §.>000000 000 0000000 ~ | *j , V, V «S *v ·<« «k» f* #K K K ^ »>· ·· »· yj
PuC0'HOOOOOOOOOOOOOOOO *rl o <! -rt >
to > -H
rt *h > to c rt
U
^ Cl M M rt O A! K> * O.
rt 5 S - j ·“
^ o π -H
^2 w
CJ CO
λ *H
o * rt —i 5 rt 1-1 rt o «
O K 2 C
H G £ O
•H c P* rt · · to oSg
Cl *rl -rl rt M 03
> W M
111075 86 fr-? 0
•H
U
jn Hvor^coonchin^Hcococnr' •h ininiin'f'fNUi H n n •g ' '
H
:rt :§cwir» into in in in in in •H rt O »^ ·- *t *- ·*. »r.
^cuniMH nMninaiionHOmoj^n » ·Η 3 « tn H IM H ΓΜ H N H (N ΓΊ.Π (N Π (N Π a) ml 3 « rt 0 S m
» S
g rt t^coh-r^HHn^iNMoovDn-ocoHcorfinrMrjHOHTicnoTtfMh-tioi 3 HNWnHrlNNHrlrlM ΡΚΊΜΗΗΠΜΝίΜΠηΝΝΠηΝΝηη rt ^ > rt
1 B
'~'s O rt ^ 3 Ai rt rt rt ° 3 rt mw h νοιοττν^μοπ H H loojoniotoHtoHoinorMOioHtnoiTiiovD -o- <-> rt«j:a} inioHr-Trinr^iototnr^to^iot^iotninioioinint^vDr^ior^t^Oiocot^ rt ** ►> t> *r"> rlrlMrlrtHrlrlHHHHHHrlrlrlrlrtrlrlrlrlrlrlrlrlrlrlrlHrl hn •r-i rt
^ ·Η O
m ί 5 H B1 .
h P rt rt o rt w 77 ^ - 3 rt inmut'rtnHicHainoinoininM'noirtxfOHiOHOHWNN'f 2 h rt 4->ö nriTfnnifinninninrtO^n^nntfnnMifn^^^^niiin^ .¾ 3 2 il 5 rlrlHrlrlrtHrlrirlrlrlHHHHrlrlrlrlrlrlHrlrlrlrlrlrlrlrlH Π) rt B 2 n.
° «“ rt S 2
•H -B
M S
a) ^ > ö * «a K) 11 ^
2.ho^° ° ° O O O O O II
> a rt H n VD (Λ M CO rf O
^C:rt H ' H N . n 0 rt i-i - 3 - ^
ö U
Hm o ι-l o m u w rt rti S g"^‘HNHCMHWHPJHNH(MHNHnj u “ 13. 0000000000000000 ° p, r K K r r »». ·> rr rt ·—- r— r__ 10 o <5 -rl OOOOOOOOOOOOO OOO Ti » > 5 rt -rl > to rt rt
•U
'-i u 8JP · g,
5S - S
2 Ϊ
CO
A τ4 ^ rt rt 2 rt
r-l r| O
i-t CX
rt ’ W
rt J
U 1-1 rt « > ω 111075 87 6-? o
•H
u in r^n tNnn o Hr>H(N en
5 HH r-1 N ΓΜ H (N
Ja I i I l a
H
in ii) n tninminin t nj «S* «s. ·<. ·**, «*,.·<·>.*>·· *“·.
ört^ovninr-ocvcooncrvoiDOO ^ggNnran nNM^NnjncMnn tn -H 3 4) :rt 3 w vj a 2 m to H ntoovonr^r-cor-^rcricncTtcoinvob-o-^inr^TfHHnn-r-r) « 3 tiHtfNnHNNnNNNNNntfpinNnNnnNNnHtf
«S
5 jj '—s jj o -C c O rt 3 m a>cja> NtiNroioinnNioonrnoMNinntoOiom^oiifnhOo 3 _ eo^cocovocDvocovor^cocvvot^t^ovvor^voovvor^Or-vor^voo w> « 2 3^·ϊο hhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhm 0
flj 4J > > τ-j uO
•1—\ 4) xl" ^ ti •rt H rt 00
H C rt S
0) ·· n o Vj 3 w "rt· A! rt H <! OltONNntOtfiiHTf^fg^mNOlUJONrtNOCOnOOnh -¾ ^ nn^Mon^ninninnOn^ntftMfiiiotufnin^Mf^in ^ H rt 2 C HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH jj 3 rt VJ rt 'X' td VJ a) ti 2 H rt > ti .5
O rt TJ
•H CO
n ^
•H
VJ rt <u 2 > rt -rt 2 5 <=> O O O O O O Ai w rt Ai ω n vo ov rj to *ί
S g §3 H H O
v_y ^ rt :2, 11 •5 c ö •H tn jj li 2S1 HNrlNHNrlNHNrlN rtN rt w 5^.000000000000 0 0 2 Οί Rj * ·*"* ^ ♦s K n ·* Λ r» VJ I 3 · O ooooooooooooo
CU CO · H JJ
O <J 1-1 (D
CO > to rt -rt > >
•H
•H
tn ^ rt tn bO rt o Ai 0 vj
rt VJ
5? & w 8 £ « *rt
vD VJ
r—i CO
•rt
0 S
3 rt rt 3 c. 2 115 a o t, 5 a ^ ω w > w 111075 88
0 *H XJ •H
h οιοσ\οιησ\σ\ο>χί'θιί·οιη xj loinxrxrnioHo) H η h xt c\j . I I .
ictf :2 „ in m tn in in 3 c u H cm co co H in f n > ο ο · ιο co eo o cn OT Ή 3 in x# HH<NHHHn<Nn<NTfnm a) :3 3
W 3 B
“ w » s ? 3 m h r~ > (sininMinhnhhHinriMoininio^inMfiHriintNrooin ^ 3 n cn xf m H n H H njnjHHHHHHonjnjHnmmnjionnrit^n rt s >
flS
XJ
U '---' £ 3 “ 9 3 ω 3 S £ 3 m wmii cuncoNTfHhOiOH^ioiOHioriinhniDoinintMJiooinHmoin οχ; 4-> te<i 3 ιοιησιωιοιηί^ιονοιη'ί,ΐ£>ιοιηιοιηιη'ί·οοιοιοιηοοιοιοιοοοοΓ'·<ί·Ηω π) 3 [>>··ι-)ΗΗΗΗι-ΙΗ .pH HrlHriHrlHHrlHrlHHrlHHrlrlHNrlHrlNrl ^
*r-> <D
o 3 m h « o H 3< H 3 3
<U
O 3 3 co M V Η <3 · ϋ- 3 > 3 > MDHinNIONtOH^HHOlOrlOOOnOHNHON-tfnOlOOHOO ° h 3 33 Η,ηιηΗΊΛΗ'ΐθΗΊΓ)'ίΝΗΉΉιιη'ίηΝΗ,'ίΗ,'<}ΊηηηηηιθΜΝΗΊη 5 3 3 <U Hrlp|rHHrlHrlHrlr|plrlHHrlHrlrlrlr|p1rlrlrlplrlHHHrlH nj 3 3 ¢)3 2 H e > 3 OO) - 3 3
w O
•H -3 U 0) 5 x >3 a) 3
[1) (J
wg^ajO O O O O O O O n
§ ϊ! 2 3 r> Ό 01 N co χ* O
6 HHnjn r 3 '>-) _✓ •H -3 3 _3
M 4J
•H tn n
•H O 60 U
co 3 ^ .
W 3'^-*HfNjH<NH(NHCNH (NHnjHnjHM w aj «*>0 00 0.0000 0 00 0 0000 0)
_ 3 * ►. w * *— *— ·— ·». r·*. CO
0-3fH ooc>OOOOOOOOOOOOO V
2 > *H
** m 3 a) 3 °| > i 5 ? H & W O 1-j ι—I 3 in
·> *H
es 3 cn « 3 O 3
3 3 C
H 3 O
•H 3.
3 CO
3 0
3 *H
3 in > ω 111075 89
0 •H
u Ή ^ mf-TfmnicoeoHmiocoinvDn Λ «nint^t^vDiovorfvoinin^io d 4-t :rt ;3 ö u in to in in in mm m fiSo k K *v -- — ^piucoHHiNriTfmvocMOmr^njnm^ m ή 3 N m nj m h h h h m h -h h c\j h in rt :rt d
W> M S
2 » » s
5 d ot^oo'icocor'r^criOChnj'tOTf^ommnco^'HcMCJcit^oiojr^H
? d nwiD'fwHnoiH n h h h h h nj r-ι cj νγΙΗΗνρΙΗΗον
m S
> rt u •^y u o .d d co O rt d ^ rt d a) o
3 rt ™ ,ö d Hor-cQMTrvonomcnmm^ricommvocomHrjmvovocTi^HOt^·'* S
u <j rt-^lrt mt^Htocomtnt^comt^miomt^miomt^mtDint^tnmmr-coioinmr" rt u >>'nHHNHHHHrlHrlrlHHrlrlHrlHHHrlHrlrlrlHHHHHHrl ·>
•n rt · M
^ d _ •H o H rt ^ H g* ^ H d rt rt ^ o M 3 tn u rt H <! —/ -¾ m> ΗηΜΟίοιοιοιορίΜΜΟηΟ'ί'ίΗΐηΗηΝηιοιη^’ίΟΜΊ^οη o h d u d lOtfm'im'iin'iiOTMnrfioinififlin^in'fTf'iTMr^^in^’f'f^m .5 d rt d rt HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH nj h d > g 04
o rt C
» 5 c rt
G .M
rt Λ > d rt d 04
^ co a» N
wc^rto O O O O O O O II
§'<3 2 3 m m tn rj ro o
Csg^ H H « .n d v y rt ·ι~) « d 4j •H rt
d 4J
•rt CO O
•rt OM μ
CO G
tn G-^-HOJHrjHCjHrjHMHfNHMHCJ 4j rt rt*>0000000000000000 rt rt l G * ; #** ·* *^· *·· ·*- ·*» ·* ·*% »*«** ^- **. ·*» ►· co o <?·η Ι° 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 00 > to > ·Η Π)
> CO
C
rt
4J
^ G
CO M) m O ^ * CX, S ^ . * 5 60 . j3 < 0 -rt W O ^ 2 S "
r—4 CO
* Ή Λ ^ Ö
-J vD G
vD ^ rt Λ O « d R d d
H rt c O
•H 0 O,
rt . e M
u a 5 rt "rt tn
rt co S
> w ω 111075 90 0 *Γ-{
U
TfNr^HN.HHt^eoin^nh.t^ ί: Tf votnTfHTfHnr^Mnnn
Λ I I
Ö Μ :rt :2 ^ „ ίο in in in in in in
Sciw^^ ^ ^ ^ ^ ^ X< 3 ° σι o r- η η σι n -<r n o ^ m o o in co «•HanioinioHfMfMinnjincNjHo^fMn rt :rt 5 Ϊ4 rt 0 u ® 1
« S
5 3 Ό Cl rl O N N Ol^MMOHTfNinnn^lO'i^lOO'fMinO'ilOMJl > 3 Ι^ΤΠΌΦΐηνΟίηΐΟΗ nNNNininNN^tnNNHrlNnn^NNN^ rt » > rt u u x, o JÖ G Ö0 O Q)
$ <u pi (D O
3 rt ^"^(nii'MOOnM'co^ninioiMnoiONOinincoinionOrON'fMn 5 u u rt<d^ MOOHOiOHN^^MOin^OUOlOlOtOOUfliniOiniOOlOOUOiflOOi rt P t> > ·ι-) HHNNHNNOrlHrlrtHHHHHHHrlHHHHHHrlHrtrlHH » •i—» <0 · M> ^ R _
•H O
m rt . o Η λ . ΙΛ H rt rt
ID
O tJ 3 w Ti Λ ai H <rt ^ ^ > ‘d > oionvotrHconHinm-ti-Mt^ovof-coniTiHmot^vDo^cicocoouj o h rt p 3 nin^in'i'i'tnmnnnnpioH'nnn'i'nnnnifNon'fNn'f'f ö 3 rt rt rt Hrrtr-IHHHHHrrtHHHr-lr-IHr-lHr-IHtrtr-IHHHr-ltrtrrtHrrtHHrrt Ti m p rt ö 2 H ö > rt 01 o rt 3 rt
m O
•η λ U rt 5 ^ > ci rt 0 ? ^ tn rt °Ί c0C^rt° O O O O O O O „ §523 n Φ Oi M eo -rt· o C-filrt H H rj n rt ·ι—) •h - C _ rt •H tn £
•H O W> H
m 3 ^4 H
to .HrJHnjrrtMHNr-traHtMHCVJHN u rt rt»>0 O OOO O OOO OOO OOOO rt
O^^ OOOOOOOOOOOOOOOO *H
W > £ 3
^ CO
e 0) u ^ u CO bO £ §£ > e 3 g* J * £ ^ O o -rt ^ CN u to « * -rt M N 3 so rt
rs <U
O ? p _3 rt H rt
H 3 rt O
•rt H a rt j 0 w •p S 5 rt w ” > w w 111075 91 0 *rl 4-> •rl h inoomnjcjr^ioot^r^HrMco λ νονο^ιη^Ί'ηιη^ηηνο^τΓ Ö
M
:rt ;g G ffl in in in in in m in •H <U O v. s. s. *-» *- ·" ·- ji c u o - ό o co eo esi r- t" σι o co σ o co <# rt :rt rt W Vi 0 S w w 2 £ rt πΓ^ΜΗΟΗΓ'ΟΐοοιοεοΓ'ωΓ'ΐ^Ηΐ^οΗΜ^Φποοοοίοοιη^'^* 5 ΠΝΐη>ίΗΗΗ«ΗΝΗΝρΙΗΝΝΝΗΝΝ ΓΊ-Η ΠΝΝγΙΝΗΝΗΝΜ rt s >
nJ
. u
-U
O ¢50 xi £ .
Λ O <D o 3 rt rt iu c\ 3 rt bwh MnMoin^MnoiocohNincoHioo^MnooinounaiNHoiNn ^ 4J u rt <:«} Γ'ΐησιοΐοιοι^Γ'ΐηι^ιοι^Ό^,ιθΓ^ιηηιη'ίΐηιηοοιο'ί)ΐηΐ£)ΐοι>·ιηω«)
rt v) t> fc> "i") bO
•r*) QJ
w C O
•rl -3" Η ·Ί H P< m n rt ..
rt ♦· s o M rt co u ,ϋ rt H <j w "a > « > ^fflinMnnoinnonoiiOhH^mrMfiflh'f^NmhonoH^tooi 2 h e u c liNifNininOin^inin^ffN^^nHnNnrfiftfrfnrf^intinn -h 3 ® Vj rt rlHHHrlHrlHHHHrlHrlHrlHWrlrlHrlHHrtrlrlrlrlrlHH rt rt « rt c p.
H d > C
O <u 3 rt o 2 * •H a)
Vi ,2 rt ^ > C «.
rt rt CM
ot rt
!3 .2 -¾ S O O O O O O O O II
> S rt Η Π l£) σ N ® ·* o ΗΗΝΠ \._/ rt ό ·*
rt 4J
•H _ rt
rt 4J
•H 0) O
•H o bO U
«O C Αί « rt'— ·ΗΝΗ(ΊΗΝΗΝΗΝΗΝΗίΊ'ΗΝ ν» u f *>0 OOOOOOOOOOOOOOO ®> a. ^ *- ·ν - ^ O -S^ OOOOOOOOOOOOOOOO >
03 > -H
rt *rt > 03 rt rt
4J
^ Vi w bo a) Ο Λ! O- Ö > >·, 3 % * ^ *rl
O 4J
—I 03
•H
·* β N rt σ rt = B g
3 c. I
2 0
Vt tI
rt 0) > w 111075 92 o •rt
4J
•rt ti tnrj-cr-tf-tfvDrj^vDvocrvovcnov x* ΝΗΐηιηιη^ωιηπνοΝ ^πη d
M
t :n3 :cd e c w ^c°coHHVDno' nr4in<J'ot)T,‘OHrvin
m Ή 3 N "d1 Cd Π <—I Η H M H r-t H ΓΊ M r-1 (N
0) :cd d M U 0 S g » s
Jo p co co H H ΗΗνονοηησνσνηηΝΜΐηιησνσνωοοτΤ'ί-οοΗΗΓ^Γ'-ιηιη
^ d NN^^rJNnnHrtHHrlHNN HHHHHHOJMOtMHHNN
cd S
> cd
4J
V
-§ G .00
O dJ O
rt .y cu d a} ,-c 3 ni mröd r^t^vovoininoococotninrjroovcrv^^nnovOvnmcrvovNrMcocor^t'» *j $ S ti i^t^ovovt^r^ovovvDvor-t^t^r^t^t^vovot^r^vDvDr^t^vDVDt^r^vDvor^t'» nj u >>’·ηΗΗΗΗΗΗ.ΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗ (jo
•n (U
d m •H oo
1— ^ LO
l-ι O.
M d <d <U "
o *-< rt co O
XJ CU H <3 c, -¾ ^ ti > mt^inin^t^Tr^inincovJtftc^r-h-mc^^^Hi-icriCvcncnHHHHrvjM o ,3 ö we '«'sfinininioininiritninininioinininioiointnintnin^^finininininin 5
m cu W a) HHHHHHHHHHHHHrHHHHf-iHHHHHHHHHHc-IHf-tH
« « « g g, H d > d “ o o) ' e « g •H ·?* M 2 0) t-0 > d „ <u d " ^ to <U ^ coCrMojO O O O O O O O ,, g ti 2 ti n vo o\ c* co **4· - o
HHC^O
cd ·ο ti ^ ti cd
ti 4J
•H 0J n •H O N) p m β^.ΗΝΗΓίΗΝΗΝΗΝΗΝΗΝΗη» u
0) «·>ο O OO.OO'OO O 0 0 0 0 0 0-0 CU
o 2.H 0000000000000000 ti
™ > -H
> * ^ in d cu s3 i >: « a H J tr 3 ω ^ λ -3 b 2 o
^ CM *H
„ CJ
λ en r-c —C ti CVJ CM d i—i --c cd cd o ° ti 3 m y g
H rt d O
•H . d*
cd * ö CO
U ti ti u *ri ^ « M « > W w 111075 93 i 0 •H u Ή
JO
•H OOVOOJVOOr-IVOt'-O'rt'O'rvD
-2 nOcovor-r^rot^coincoinr'
C
M
:d a c b m in mmm.
H « O *· · jdCJJt^nr^ovousvot^tn^^tvDcovoeo eo " ;rj 3 h n h oi <u 3
fc4 u S
S rt g s t> 2 NnHinNntoNnmMn^fflnHnMoionin^oitotoiDMOococo 5 (νηοπημπ H h rt s > rt
U
's~/ 4J
O &0 jg ö ^ O OJ o a ^ i) c o) oo a u · * ,Μ vj ,5» rt mw h rjoo^voHt^t^vJovotnHHt^tooai-tHvoHinojt^in^voin^rfrorr w u rt<!:nJ vovovor^inr^h-inrrtnninTrinnvonin^in^fin^inrfinTfinrrin^in n) ί>ί>·ο ΗΗΗΗΗΗγ-(ΗΗΗΗι-Ι(-1ΗΗΗΗΗΗΗΗΗγ-<ΗΗΗΗΗΗΗΗΗ t-J rt
w G O
•H o
H rt <A
H H1 rrf H d rt ..
rt " O M G to jj ^ aj tH <J v_x
^ f> *rt £> O
3 m ot^coHo^o^r^r^oiiof-mifloxvor-coocoococoh-Oococo^ovD c ,η d 4Jd ΛΤψη^πιηπιηηΊ'η^πίΓη^η'ί'ηιηηιηπ’ίη'ή'^^ητί'τί'τί -h 3 S inr* ΗΗΗγΙΗΗΗΗΗρΙγΙΗΗγΙρΙΗΗΗρΙγΙρΙγΙΗΗΗγΙγΙΗΗΗΗΗ rt rt 2 rt g d·
H d > G
O a) G
3 O
« Λ n) U 5 0) ^ d *s rt d n
^ .g O $ O O O O 0.0 O O H
> S g h n to o> n eo «r o a ^d:rt h h rj n '—/ rt ·η ·> d « •H _ rt
d U
•rt to o •rt O 60 Vi rt d A! S NHNHP* H N ΗΝΗΓΊΗΡ)Η·Ν ^ 2 fy^OOOOOOOOOOOOOOOO 2
fl, ζ/j.l-t·-. -H
O <d -rt OOOOOOOOOOOOOOOO p> rt > *rt rt -rt t> to d
(U
U
to ^öo j £ ä 2* ' ' £ C3 · »pj S g5 -0 o o ..
-rt «N XJ
Λ „ to
n tn -H
CM (N g f—4 r—{ 2 (13 . o o £ 3 g g § 3 5· 2 3 a (_, "rt -rt ai rt oj > ω w 111075 94 0 •H u 2 conco.HcMOirjinmaiinHcoio •h HojcoinvDTj-voxtnn^rnn
x: I I
a
M
Wl :3 G „ io in m in in in in in in in in •H <3 O N- ·» ^ciJMincon^r^cNcorjcnr-irKco^on w -h a n n o ** HHHHHnjnjHtNjMn <D :rt a w m a
S
« u
? a nnOHhOUlCOrftfnN'nOlinHnOHOnHHNHCnNHtOffiHNO
3 N’f^fnn'iPH' NHH HNrlHHNNNNNHHMNrlNnn
n) S
>
1 B
\ p OJ ,—s.
a M <u ö <u 3 3 nj wwh ojnr^nt^nr^xrinnjncncnionint^crir^ojiNioin^rncocovoocnvonj ^ t» u nj<j:td h-rococnroc^cocriinint^ininininintninior'in^rioioioinvDt^ioinr-t^
(¾ -U ί> t> ό HHHHHHHHHHHHHH H H HHHHHHHHHHHHHHHH
ί~) <u
'"•S' O
M O
H S SO
H 3* -4 t-ι C rt 4) O M 3 00 C- 4¾ β H < ϋ 3 (,) ooM^onBiOpltooh-niMO^^hHciiHinnn^HMaHBKnN ° h a u c in-^Tfiointn^tttnTfin^t^^^Tf^^in^niN^^-if-irr-tfTfnnTf ±j 3 *12 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH (fl n) d ® 5 O4
Eh C ί> Fi ^ 2 « c » 2
•H
Li <U
5 x > c Λ HI f! w a) ^
3 ί’ΪΪΟ O O O O O O O II
£ S d H n W <* N o «* O
^d:td HHCJm w Π) ·Γ-) Is—^ •S -4-1 d - ttf
5 4J
Tl to o Ή o M Lj
W G X . H
OT u £ 2 4^0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 41 o^-h O 0000 0000 000 0000 r « > -h > -n ^ m a Q) u u 111 M „.
Ο Λί > > g, d fcr 3 £ • « «
Hi- HJ- 'd 2 2 3 ? ° ° g 3 c e a
trt · · CO
4J θ Θ M f< Ή <υ w w > w w 111075 95 fe^? o u
•H
& ooor-or^o^or^oo
*2 H CN r> ΓΊ rl M I H H
d ' ' « '
M
Ϊ IS in in in in in in in g d W ^ *»·-·-. k K *- ή ii o m m cm in ο in n- m o o o h* nj ω w-H3°,nNnnn H m n *<r ninmo « :nl 3 W M 0 3 » w ° nj “ intnootnoininininoininooinooininininominoofv > § nH'inNNnnnNnnrlNnn'fMn^^Nns'nPin^
rt S
& w ϋ 0 c /-N O 0) p S ~ JS inooininoinoinooooinooinoinoininoinininoo p* nj bwh iDineoinn-iowf^n'Oaicor'incrtcororro^n'inTft^c^in'ii'cnw 00 M :π) ΝΜΜΝΜΝΓίΝΜΜΠΝΝΝΝΝΝΝΝΝΝΝΝΜΝΝΝΟΙ ,-.
nj u > > ·η o •n 2 cn (3 -3· H O. “ H £ fll o <U 2 O M p CO -5
Pi OJ iH <3 ^
Pi > *h> oinoinoooinoinoinininoininooinoooooinon 3 - 2,-. nn'inin^ion'inio^inniDrf^Nioin'fN’iinnin'cn ^ H g £ g cMtMiMCMiMcMtMNCMCMCMfMfMfMfMfMtMCMtMtMtMCMiMCMCMCMCMtM -u d y <u c "S' η a > d 2
2 * -H
1 & n ö 01 2 >ö 2 „ ® g ο ο ο ο ο ο ο φ (O 5 <*> Ό (Λ rj to Tf Pi
< -HOP! H H CM
> 2 G H * ^ d :π) ^ w ä «- ,
Ή W
H O 60 4J
* £ ^ HCMHCMHCMHCMHCMHCM h <m m S 5^7^0 0 0 0 .0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 %
Acn.HOOOOOOOOOOOOOO
O -£, -rl 4J
to > φ to
t> -H
>
•H
•H
co to bo d O pi . 0) C "-» O *->
g 60 . M
<! S a, <u
^ A
° £>
in -C
*1 *T-{ LA *·*
CO
ο -H
5 M £ h d 2 •H « « · t: 4-)0 £ M Tl o
0) CO A
> ω M
111075 96 s--? 0 *H u £ OsN'tH'tVOIftHin’SOSOTf x ΐΜνονονοιη'ί'ϋΐηιηητί
G
M
:rt :g m in in tn in ac»^
Xj g S ιο o tn o t-' o o in r» n o n* in (0 *H O N ’'f n n H H H <N H H c-( m H nj
a) :rt G
U, 1-1 ö 2 w
w S
5 3 oinininininininintninoininooooinooinoooininin ** G nNionnNnn H H n H n n n h h nn m h m h r> h
rt S
> rt
4J
«j '—y 0
-G G
^ O <u G rt G rt B nt oininoooinooooinoinotninininininininoininoin w> w sj rt-ä^rt o-toeot^vovoioiom^ioin^Min^^nTfTfTfnininnninrf rt u >>τ1ΝΝΝΝΝΝΝΝΝΝΝΝΝΝΝΝΝ'ΝΝΜΝΙΊΝΝΝΝΝΝ 2 o % · 5 •rl H S t>0 h n* h G rt 0 rt · · q O M G to ^ Λ! rt H <5 ^ ^ > -ri> ooointnmoinin in m tninooininmoininoinoinoino h G ug sfnnnNnnN^N'fnNNrtNNNorjNnNsi'HNrln r> G rt M rt (NNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNClMMMN C.
rt w rt G o H C > G a
g « -S
1 £ a» §
^ rt G »G
'-i to rt O O O O O O O S
wGGirt r» id os n co ^ $ S S3 rt H « ^ G :rt 1 G " . Il w •H g G ~
•rl CO
Ή O bO 4-1 to g ri<: co w c ^ ·ιο inHinnin tn in in £
rt rt->OHOOOOOHOHO«-IOH O
IG'·- ·- ►- *— r- rt. 1*-- r- ^ ^ G
0<ί·ΓΐΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟ° 4-1 » > rt rt co
> -H
>
•H
•H
/—» co
to 60 G
O A! · · rt
G > > 4J
G ω · · μ
B ·Η *H (U
w p.
O O k"i r-4 CM χ i-l 4-1 *n co
G o G
h g g •h c g rt * ö 1) fi w m -S g rt 01 2* > w w 111075 97 μ 0 •rl 4-1 •rl 2 co r> tn^oojyor-inint^tniNinrj j~ H n fsjojintn^tinininH^rjn a I |
M
:rt «dm10 in tn in in in miniöin ^βυηιοοΗΓ^'^ΓττίΝίοηηηιιη^ο}'^ m ·η 3 γί n n in n io H n h n H' n n m m n rt :rt 3
Ui M 0 “ ® 0) ® 2 3 inointnooOiocot^HcoinTfnojr-inioor-omr-tnjiri^inino^in p 3 nrlnN^Nin^'iNOOrlplNNHHPINrlHlNNNNnPlNNnn
n) S
>
nJ
s__/ U
u 5 3 «> / s o <v _ 3 A! rt 3 a) " 3 m m rö d iniiHnOOOlNO^hMOlOtCHM'TrOHninOHCO^'i^rgvOOl-tilN 5 w u rt-^ίίΰ 'tinmiOh-h-uiHcof^otHinioiot^iniDiDi-Ninioion-int^t^eoinior^oi m u J> t> ·γ~ι MMMMrlrtrlNHrlrlnHpIHHHrirlrfrlrlrlHrlrlHrlHHHH * n rt ’ 00 w -h °
H «e S
H G< ι-l C rt rt o M 3 U3 u JH rt rH <J C- ^ ** ‘d> οιηοιηοοινο'ίΐοοιοοΗοωο^'ΗίΛηωοιοΓ^ηίΐηοι^Ησιοη' o h 3 μ β Η^οηηΐΛηιοηιηηιη^ιηηΐί)πιθΡΐΐΛηΐηηιηη^^ΐΩη<"ίΐη .5 3 rt M rt mnjejnJHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH (¾ rt % rt 3 o.
H 3 > 3
0 rt C
C3 o •2 % •H q, M Aä rt ^ >3 S g O o o o o o o o ^ m βϋχο n io o\ a co -<r n > 2 3H n hhoj ^ 3 :rt X--- rt t-) n 1 - s 3 4-1 •H m o
•rt OM M
W a ^ · tn ΗΜΗίΊΗΝΗΝΗΜ«-(η)ΗΝ 4J
« rt*>OHOOOOOOOOOOOOOO, rt
^ 13·^- k. k. *V K r r r- ·— » »- ·— ♦— · W
o «3·ηΗ° 0 0000 0 0 0 0 0 0 0000 > W > -rt « -rl > en 3 rt +j 10 60 rt o λ; ’ a.
3
3 60 * jS
<3 @ *rt -rl v—' -rl
O O U
-I (N (fl
2 S
^ rt 2 ° 3 T-t 3 5 « ö. |
M S
I » > w 111075 98 o Ή
U
'rt ja •h con Hiot-.coonc^in-tfHcoco .3 h n inifi'fin'i'iNin ί· h n
3 I
H 1 ! :3 m in in in in in in rt 0) O *- *-« ·- *- V. V *s ,ϋ 3 u 3· · 3· ο) oj H n (N rj η σν \o η Η ο vo n to-H3MnojinHrJHwH(MHrj{MnMn 0) :rt 3
M H B I
w m
“ S
g 3 rMf-tnnr-cor-t-HHr'J3,c'j<3coior'-ocoHeo3,tnr\i(Mr-iOH3,o\03‘ 3 nnnni-invonHHMojHHHcs ηηηΗΗηηηηηηηηηη
rt S
> Π*
4-J
U
3 3 00 r-N o <u o 3 Λί o) 3 <u <m 3 3 mnH 'DOOCONOUlTfN^nOnHHIDNOnOinrlOHninONOlIIHlI) ^ u w η)<!:π) Or-r-r-inioHr-3'inr-'oioinf-i03'iDr-.votnini£>iotnint'*ior'-ior'i-·
rt u t> t> ’η ΗΗΗΗΗΗΝΗγ-ΙΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗγΗΗΗ bO
*f—) Q) w .5 ° 0 co M 3 st M 5< H 3 3 <u o I-1 3 to u Μ « Η < νϋ *3 ίβ 'ΤΗΐηιηιηησιΐ^ΗηΗΐοΗσιηοιηοιηιηι^Γ^ησιΗ^ΟΗΐΟΗΟΗ 2 t-t 3 4->3 <iir)n^nntfnrwinniflnin^n^n'i'nM^nnn>in'i,'f^f 41 3 ®{ HrlHrlrlrlrlHrlplHHrlrlHHHHrlHHHrlrlrlHHHrlrlrlH rt 3 y « 3 a H 3 > 3 O 0) ö
s I
•η ϋ 0 ·* > ' 3
<U 3 CM
Q H ® o o o o o o o o
<rt .5 n v ° <3 Ό σ) rj co 3 II
> S 3H ° HHN
^ 3 :3 1 rt ·>-) i·— 3 jj tj 3 .§ *->
Tl W O
•rt O bO rt
to 3 X
® 3*— ·Η<ΝΗθ)ΗΓίΗ(ΜΗ OlHCJHCJHm XJ
M 74^ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2
n, rn » t_J ·**« N ^ S,. •"o. *·» *v_ *·ν. ·**- *S» ·*— I
o <j^OOOOOOOOOOOOOOOO > t0 > -rt 3 -rt > to 3 o) 4-1 ^ u to b0 01 O Ai (x 3--. > >·, 3 (50 xi <3 Θ -rt
^ ‘H
O u —I to -rt -Γ c 3- rt rt
4J
3,° 3
H b O
•rt c a rt · w +J 0 rt -rt a) to > w 111075 99 S'?
0 •H U
rO
Tj σι t" inr^ncannOHnHMm g In H «rt I Η ΜΓΜΗΙΝΙ H * :rt B pj to «n m min mmminm *rl βί O k ·»*. ·«-. **-v k k.
^EiM^noinmt^ooveooncJioiooo ”:^0ηηηηΝη)ηηηΜ·ηηηΝηη
ίχί u B
£ g ° > 2 Nh^psntDOWnhMth'i'ChnntoifiOhO^ifih^HHnM^p) _. § NNnntfHiNPlHNNONNNNNn'fHnNnMnnNNnrl'f CD ·** >
cD
w I c pa) o
3 <u 3 a) S
3 u ·· Λ! -+ rt WCOH Ο(Μ0«5Ν·ΐΝ«ΙΌΙΛηΝ£0(0ηρΜ0^ΝΐηηβΜίΜΙ)0ί^ίΛ^η>ΟΟ tj *-> nj<j:nj lovocor'.co'TcocoOOiocoiot-'mcTvion'r'tniDr.'iDcrtiDr^vDh'iot^ioo Λ
*Ί ^ *>^>'γ,ΗγΙΗγΙΗΗΗρΙΗγΙ(Ηγ)ΗΗγΙΗγΙΗρΙρΙΗΗΗΗγΙΗγΙΗΗΗρ^(Μ öO
τ—} α) ^ pi o
•rl CN
M *d st H Oi M 0 rt ..
<0 ^
o rt pj to +J
V QJ r—I <jJ s s Λ! > -H > o 3 * "* ONN'iOltOCKNnCOIO^rl-if'tNhOiMJUOtONHNOeonOOnl· 3 *—J S n^itiTfnn^ion^ninninniDn^n^^^TfO^^niO'f'f'fW ·η
2 v α)β HHHHHrIHHHHrIHHHHHHHrIriHHHrIHHHHrIHHH
Η Ο > 3 α
O «U C
ο ο -Η Λ H Q, Μ -Μ <υ ^
> C
α> 3 <Μ WöJ3«° Ο ο ο ο ο ο ο 2 ·η ο 5 ο η ιο σι m ο 11 > s 3 h n H H m - ν-' 3 :rt s—' rt ·η λ Ö - ** •H rt
ΰ 4J
•rt 0) Ο •Η Ο Μ Μ W 3 Λί S ,3^0000000000000000 “5
Ρ^&0*Μ·*.*1'»ί·'.·-*ν·-~*·*'-*'··~ -H
0<d-rto000000000000000 >
to > -H
rt "H
i> M
0 a)
+J
«-i M
to bO · <U
0^0 (X
a ^ ^ p, Λ '-'O *rt n pj to
•H
* 3 vo rt ή rt 4-1 3 2 £ h y o •rt c o·
rt · OT
+j a rt i-l
Φ W
> M
111075 100
6-S
0
•H
4J
Ή •g oOcnoincncriotf-rtONroin
d VOLOM'rt'mVOi-IOJ H m H rt OJ
rt I I I I
H
•3 in in in in tn 0 ¢3 W *n. »v, ►* ·Η«οΗ*Μ»βΗΐη^η^οο«>ω»0οι « -h p oi rt HHMHHHnnnrj^nin a) :nJ 3 W M β
<D
« to m o oi ti oiHr^r-oiininoginr-mr-t^HinHo-coininvortino-inHHtnojcooin > £ n n n H n H H ojojHHHHHHnoioiHnmniMvonnMr-n rt ^ > rt I a ✓*N O 0) ._ rt ^ rt rt rt ^
p «••-MatcncooirtHr^ovo hai· towHioHinMoiocoininaiaiooiflHoiow S
^ i352d Ou-itncovDino-vovoinrtvotointointnrtcovovoincovovovoocor^rtHto
*, % >Γ> ° M
^ -S O
M *0 M rt I st H £· m C rt rt .» O n rt to d? A! rt h <5 Tj, ^ > 'd > t-COHinojVOOJCOHrtHHttOHOCOttCOHNHOOIrtOtOtOOHOO 0 β ö 2 r< D'nin^in^in^in'fN^'i^in^nN’i'i'i^innnnninnrt^in 3
js qj μ <jj HHHHHHHHi-tHHHHHHHHHHHHrHHHHHHHHHrHH -H
rt g rt 3 3 H β > rt ^ ° rt 3 I β (n o •rl -rt M rt Q) Äi > β .
^ rt S ° O o O O O O O <N
co fj ^ a n to Oi oj to rt· o <! rl ° ^ HHojn n > S β h ^ β :rt β β " ^ •H --¾
H ““ ClJ
•a » I s •h o ω 2 ίο H^.hnhojhojhojhojhojhojhoj <U rt· >0000000000000000 £
y* |3,,k ^ K SK.K fc. k kkkv K S.N X
£w*woooooooooooooooo -h o <ς -h l s m > .2 rt d > co c a) ^ · u S# > t | < 5 o Λ
τ—{ tH
+-> to Λ ·Η CM 0 CM cd cd
_ O 4J
β M β
H rt O
•H Cu rt 2 co u 3
M H
4) to > w ιοί 111075 m 0
•H
JJ
*H
-p vor^-^cscJcocoHvovocoinvori 2 Μπιη^Γ'νοιηνΟ'τνοιηιητΓΐη β
M
$ in in tn in in in tn m β β tn ·>. *- s »v s. *s» •HajocoHHfsnvcovorjcint^tNntn·^
-*^5« iD N n rl H Hr-trjHHHfvjHM
rt :rt 3 i4 U Θ 2 tn tn o
ttj t! ot^onvmcoh't^i^Offtra^fcrtM'^ointnnoo'i'Hfsoichr^t^fNjh'H
ί> ^ ΟΙΝΌ'ίΝΗηΡΙΗ N" H H rl H rl N H N NrlrlrlMrlrlrlNN
id * > rt «j s—^ p o -C β 00
r\ O <U
3 Λ! a) rt a) o
3 *j ^ ΗΟί^ωΜ^νοηονοσιΐηιη'ίοωιηιηΦωιηΗίΜ^νονοΕΛ'ΦΗνοΓ··^ 'S
rt tn tn h (fct'.HcocoOcrtr'Coinr'invjtnt^invDWr^invoint^iflininr-'Vovoinvot^ H ^ 5 HHojHHHHHHHHHHHHHrHHHHHHHHHHHHHHHH *
" ft > > ‘n M
v_^/ rt ft o L_| (Xj H fi· 10 η β rt ..
rt _
o β 3 CO 4J
^ rt i—I <J
as i> -ri> HnMntotOBMonM^tonO'idriinrinNMtein^'iOM'i^on o 3 rt vo^in^intrin^votrintrininin^in^rin^ir^-vrir-if^in^r-vr^^in c 'A 5 t«S HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH ’rl rt y ω β g, H Ö > β 2 ω β 3 s H · ·3 ft ^ ^ f3 Λ SS° o o o o o o o es tocAärt <n vo cj co 'd1 o C -H O .M H H O) n 11 > S CH - ^ β :rt c _ rt ·η
•H VJ
ö - rt Ξ vj rj tn o vt O öö j_»
2 g ^ HfSHMHMHCSHrjHCSHCSHN
S g^-j^OOOOOOOOOOOOOOOO VJ
P.W-WOOOOOOOOOOOOOOOO -h O C -rl > « > -rt tS ^ β a>
4J
r~\ μ w ω ai > > £ $ £ * * ~ ΰ »
Λ *H
r-t g VO g rt 3 2 β
H e O
•H M P.
rt · en
« S
β ή cu tn t> ω 111075 102
f'S
0
•H
U
5 χτ(Ν>Ηη)ΗΗ>οοιη·«ί·ηΓ'-Γ'' jz I u5in^rH'=rHnr^(Mnnn
3 I
H
:rt c w in in in in m m m .r(<DOK*v *" »- ^ c u οι o > η ο tn n n o xt · in o o in co «H^nOinOr-trjNinNintMHto^rjn a) :rt 3 · W U Ö £ S ° £ 3 o tn ho NNUi'ij'hoiooH'iNinnnKfU)^ xj- in lOxrr-mmco^ioi^cn 5 "^ηιοιοιηιοιηιοΗ πΝΝΝίηίΛΝοίχηη rsts ηηνπγχννμ^ rt s > rt u u
O
rC d 00 0 aJ _ 3 r* <U 3 <U g 3 to wwh 0'owioon>>co'xi,miniooiino\o<Ncnnincoincon'or''Ocsj'«i,>in sj· w u n) <| ;rt MDOHoioHMxi^Mnifl^ouiMöOcoaiininininifliiMominioiDoi rt *-> >>·(--> HHNNHni.Ol OlHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH Λ •r-i 0) 00
^ -5 O
M ä ° H Λ 1 W C <3
Qj
O M 2 ^ O
Ai *» H < ^ K ^ 3 rt oioniDxiHttinHiniri^NrOiDMDPUftHnmxfionxfNcocooii ° h 3 u 3 ηιη'ίΐη^'ίΐΛ^ηηηηηΝ'ίηηη^ηηηη'ίΝηη^Νη'ί^ .5 3 2 HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH m rt W <U C! n H 3 > 3 α o a) ^ 3 c w o •H Λ
U <U
a) Ai > 3 a) 3 rn H S 1 O O O O O O O o ^ ” * o JS « ό ^ ^ 2 ^ 2 " > S 3 H HHni r> ^ 3 :rt 5 ' Γ 3 rt
1 IJ
H tn t: H o to 2
w 3 >5 H
w rt^-HOJHOJHOiHOJHCNHOlHOlHO) u ai rt· >0000000000000000 <u o <J.H oooooooooooooooo ^ m > rt Ί
> H
^ CO
c 0) u 0) ÖO £ g cl > > s,
H 'X * » K
3 £ £
^ o O -H
—< CN +J
tn Λ Ή es e to rt Λ rt
O +J
3 Jj 3
H 3 O
•H (X
rt · en <j a
3 H
OI CO
> ω 103 111075 6-? 0 Ή 4-1 •rl
ί! tnoomojcMr-voor-'r-'-r-icNcD
3
H
:rt m in in in m in in in •H a) o **" ^ · ·>«- *- ·* *- ^äq4JOl£>ocoron)t^t^σιoωσισ^co^''}, a) :rt 3 !*ä 3 0 2
« S
g 3 (ir^oaHOHt^ovooiocot^eot^t^Hr^oHni^ionocoovooin'*^
^ 3 nNin^HHrlNHNHNHHNrlNHNOINHnNNHlMHNHNN
rt S
> u
4J
5 G 00 /-\ O Q> 0 ^ 0) pj 0) g 3 rt tntn^ MnMOin-iMnOlOtOMSIOtOrllOOriMJUOOinmincnMHlhOlrt m- u i-ι n) <! :n> r^inovioiDiot^r-inr-iot^vo-criot^ininin-tfinincoioiotniDOt^incoio rt 4-1 >>T)rlHHHrlrlrlrlrtHrlHrlHrlrlrlHHHrlrlHHrlHr(HHHrlrt Λ •n rt 00 “ 5 ' °
Kg.. -* m n rt
** ** i—N
o M 3 co u X CU r-| ·<3 ia ^ ίο ^ ^aainr-innoincnOracninr^H^inntfior-^rxiMcnr^cnvDH-^cocri 2 h f: μ c •d-tNj^rjininvDin^inm^^M-^-cifnHnNn-cfTfTt^n^^in^inn .5 3 Via) r|rlrlHHrlrlHHHHHrlrlHplrlHHrlrlrlHHHHHp|rlr(r<r( m
rt V 9) g (X
E-ι 3 > G
Ort r;
3 O
•2 ^ H 4)
A X
4) ^ ^ CJ· · * rv tt) pi es ^ « e) o O O O O O o o n «> ov cn co m· o il > S S3 H- H N n . ^ 3 :rt '—y rt ·γ-> «.
5 4-1 •H - rt 3 4-1
rl « O
•η o ω >-i M 3 Ai « CMHCMHMHNHCM H (ΜΗΝΗ CM 4-i 4) rt*E>0000000000000000 4) Ο^-η ΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟ Γ m > -h rt ‘rl > en 3 4) 4-1 «-M 3
II) 60 (U
3 3. K £ « *
w O -H
^ 4J
^ tn * ‘rl cm 3 σ\ 5 rt o ^ 3 3 3 H 3 g •H Ai rt ä w ti *§ $ 5 111075 104 6-5 0 •rl
P
•rl X> •ri ιηΝ'ί'ίΜ'νοΝ'^νοΦσισισισι ΜΗΐηιηιη-^ωιηηνΟίΝ^ηη
H
:rt :π) B G w
•H Q) O
·ΜΕ«00ΗΗν0ησ>ΠΜΐη<Λ00*ΪΟΗΓ3ΐΩ "> 'd H (N ΓΊ Π h <-( H <NJ r~t r-( H CN CN H C4 <u :<o p
W M B
p « “ °
> g cocoHHHrU)V)nnou?innfs«inintiujuDa)ii<iOOriH>tMnin >2 NN^^NNnnHHHHHHNM HHHHHHNNCMMHHMOJ
rt ** % ϋ S 0
r—^ On) . C^J
3 ^ <u G rt 2 3 P ·· Ai as nj inn η Γν·Γ^Ό'χ>ιηιηοοοθ€οιηιηΜΜσ\£Λ·«ι·'ί,ηησισΐΓοη<ΛίΛΜΓ^ωωΓ'ΐ>· ^ u p nj <; :ci) t^ts>o\c\t^h*o\o\vDOt>-t>-t^tN-t^r'Vovots*f^vDVDr't^vDvoh»r'V£)y>r.t^· G 2 ►>^>’ρ3ΗΗγΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗιΗΗΗΗ«-ΙΗΗΗΗΗΗΗΗΗ öo
τ~ι HI
w ζ m H °o
H 5¾ LO
M ft H £ ^ a)
O M 3 60 4J
Ai 4) H <3 ·—* A > ·Μ > o 3 n» m^inin-ir^Tf^ininyjvocnmt^r^mcn^^HHaimc^tnHHHHiNCNj 2 h g -sf^rinininininininininintnininininininininininin^^inininininin ·η
rt P rtC γ^*,^^ΗΗι-4ΗΗΗ»Η·ΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗγΗΗΗ nJ
H ö > G Λ
2 ® G
2 ° •rl M s Q) r^ > G '
rt G
OTdiSSi0 ° O o o o o o
< -H O A «*> Ό <* (S CO "f O II
> 2 G r-l H H M M
'-s 3 :rt '
Clj ·π v /
•H P
2 - rt
1 P
•H (0 O
•rl o 60 u
W 3 ΑΛΙ Sv^2Hfs,HMH(^r,<rjHriHNHNHC'J P
μ ^3^0000000000000000 J
O <5 -H OOOOOOOOOOOOOOOO t>
« > -H
rt -H
P· 0) c <u
P
5 ( “ £P > <u O p· ?> rv C * bi 3 If £
O O
-I <N ” „ w N g - s
3 ° G
H rt O
•H B PU
rt · to
p S
P *rl (0 10
3» U
111075 105 0 Ή a *r\
*5 OCnONOOlHlDf^OifO^O
2 ηνοωΦΓ'Γ'ΟΟ^-ωιοεοίΛΓ' a
H
.‘rt ;π) in in in in in a rt w — *- nhoioioiohin^-tficcäiotoco (0 -H p H n H n a> :ca p w m a u 05 « £ m 3 MHriinNncoNnmMn^ainHrtNniDnin^oicoaxoMOOcoco
^rtnjHroroHNO H H
rt ^ > rt
sy P
P
O ö0 -β β r-s o rt o p Ai e) G rt oo 3 «.·α5 MocftiöHt^t^OOiocftHHr^eoocn^HiOr-tinnir^in^ioin^^co'» <r
Aj £ “'Id iDioior-int^i^in^mnin^innionin^in^in^in^in^in^in^in
(¾ -u [J^Ij-jHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHi-IH
•I—) rt ^ rt o ‘rl o H rt m h n* h β rt rt .· ^ o v rt co ij
Ai a> h c C- as p ©{''COHoi^oi^t^t^ojior.oiincjiiot^coocoococot^OOcoto^oio o 3 ö 2 r· ψ^η^ηιηηιηη^η'ΐη^η^η^ηιηηιηη'ίΐΐ'ί'ί^η'ί^τΐ 3 rj dj no) ‘d
rt p e» 3 SL
H β > rt ** 2 ® c
« S
s 5 > β r, « § o O O O O O O O <Ί co ε; as rt o ίο σι n eo o „ <4 -H O Ai H H (VJ n > S G r-i fj v / ^ C :n) rt -n «
5 H
•h n)
β P
•H rt o
•H OM H
rt rt. >0 0000 0 0 0 0 0 0 0 000 0 . £ M |3**^w 0) O.CO.HOOOOOOOOOOOOOOOO -rl O -öj -rl >
M > -H
rt -H
r* M
rt 0)
P
s~> . H
CO M ' a)
0 λ > > SL
1 r £ ^ o O ^
--1 (M XI
. M
n *
Csl β - rt *1 ° rt p u f-
H S O
-rl U O.
rt · co p a H *rl oj co > w 111075 106 t-s 0
U
*h concoHMo^rjtninminHcovo jc HNcotnuj^vo^nn^nn
G I I
H 1 1 ‘g^ujininintn in in in n in in m •H II O »· K n V *v ·-.*»' ·-. *-
AifJ+J(N in co n *r Γ' in co in cn Η · H co ^ o n ‘d E3 n m n ηηηηηγμγμΗγμινπ a) ;oJ p w m a a) u w w ° rl *->
> p CNinoHr'OOirori'M'nnjvoaiinHncNvonHHNHoih-HmoiHn'O
3 N<f^nn^n^ N rl H rINHHrlINNNNNHHNNHMnn 3 -¾ >
CO
4-» x__
4J
0 JC C κλ ^ q <u 00 3 ^ <u C S o 3 co mwh N n r» nt^mt^-tfincNjncriCftioninr^air^fMrMioin-tfncocovDocrivonj m <j c-ι to<i;cd r^cocooicooicooHininr^inininioioininioi^inxrvDiDioinior^ioinr-r^ ^ cd ϊ> t> *r~) HHHHHHHHHHrlHHHHHHHHHHrlHHrlHHHHHHrl Ό % H «J § H 0 CO ^ 01 o >-* 3 co -Τ' X 4) H <J .+-1 3 > -H > w 3 co oor^cNOmcoiOHcoor^nr^co^r-cir^HcnHinnn^Hr^coHcocntN o
h 0 n η ιη^’ίΦΐηιη'ίοΊη'Μη'ί'ί'ί'ίΟΌ'Ί'ΐη^ηΜΟ'-ί^οΌ'^Όηη'ί R
3 <U HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH ,* to u οι n ™ H C > β ^ o m 3 g co o
•rl A
U <U
0» a! > 0 01 0 '-'«(DO o o o o o o o ^ 73 R -¾ S η ιο σ\ cm co -d· o „ > S g 3 ΗΗΝΠ tS :c0 . .
Cd ·!-) —' •3 - ύ
0 _S
•η co £ •rl O M 2 CO 3 ^ μ « H<N H CM HNH CM HCNH CM H CM u £ ^*>000000 0000000000 cu Ο <3·η ΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟ ·μ 01 > .2 3 i ^ to n O) tn Ho 2 2 2 2 ^ -h -H P, 3 f & ^ 3 -f cm ‘rl 4-1
Λ CO
Ό" ’rt cm 3 r-t 3 3 O 0 0 U 0
H 3 O
H U 3,
3 W
4-1 S
3 •'-l 01 co J> w 111075 107
Taulukko IV
Vasopressiinin (VÄS) verisuonten verenpainetta kohottava vaste
Esim. nro Annos, mg/kg Maksimi-inhi- Aika (min) 5 bitio-% 2 10 p.o. 65 180 136 10 i.v. 81 30 137 10 i.v. 52 30 138 10 i.v. 88 60 10 167 10 i.v. 70 180 251 30 i.v. 41 60 252 30 i.v. 75 120 253 30 i.v. 57 180 254 30 i.v. 74 60 15 255 10 i.v. 65 60 257 10 i.v. 71 60 258 30 i.v. 61 60 259 30 i.v. 29 90 260 30 i.v. 79 120 20 261 10 i.v. 74 60 263 10 i.v. 55 90 266 30 i.v. 21 120 267 10 i.v. 74 120 268 10 i.v. 85 90 25 379 10 i.v. 75 300 416 30 i.v. 44 90 448 30 i.v. 60 90 449 10 i.v. 45 90 445 30 i.v. 46 120 30 457 10 i.v. 61 300 458 10 i.v. 77 180 111075 108
Oksitosiinireseptorisitoutuminen (a) Membraanipreparaatt i
Naaraspuolisiin Sprague-Dawley-rottiin, jotka painavat suunnilleen 200 - 250 g, injektoidaan lihaksensi-5 säisesti (i.m.) 0,3 mg/kg kehon painosta dietyylistilbest-rolia (DES). Rotat tapetaan 18 tuntia myöhemmin pentobar-bitaalinukutuksessa. Kohdut leikataan, puhdistetaan rasvasta ja sidekudoksesta ja huuhdotaan 50 ml:ssa tavallista suolaliuosta. Kuudesta rotasta yhdistetty kudos homogeni-10 soidaan 50 ml:ssa 0,01 mM Tris*HCl:a, joka sisältää 0,5 mM ditiotreitolia ja 1,0 mM EDTA:a, pH säädetty arvoon 7,4, käyttäen polytronia asetuksella 6 ja kolmea aina 10 s:n w läpiajoa. Homogenaatti viedään kahden (2) juustokangasker-roksen läpi ja suodosta sentrifugoidaan 1000 x g:llä 10 15 minuuttia. Kirkas supernatantti poistetaan ja sentrifugoidaan uudelleen 165 000 x g:llä 30 minuuttia. Saatu pelletti, joka sisältää oksitosiinireseptorit, suspendoidaan uudelleen 50,0 mM Tris*HCl:iin, joka sisältää 5,0 mM MgCl2:a, pH 7,4, jolloin kudossuspensiolle saadaan 20 2,5 mg/ml:n proteiinipitoisuus. Tämä preparaatti käyte tään seuraavissa sitoutumisanalyyseissä [3H]-oksitosiinin kanssa.
(b) Radioligandisitoutuminen 3,5-[3H]-oksitosiinin ( [3H]0T:n) sitoutuminen re-25 septoreihinsa suoritetaan mikrotiitterilevyillä käyttäen w [3H]-0T:a erilaisina pitoisuuksina analyysipuskurissa, jonka muodostavat 50,0 mM Tris^HCl, pH 7,4, joka sisältää 5,0 mM MgCl2:a, ja proteaasi-inhibiittorien seos: BSA:a 0,1 mg; aprotiniinia 1,0 mg; 1,10-fenantroliinia 2,0 mg; 30 trypsiiniä 10,0 mg ja PMSF:a 0,3 mg 100 ml:aa kohti puskuriliuosta. Ei-spesifinen sitoutuminen määritetään niin, että läsnä on 1,0 μΜ leimaamatonta 0T:a. Sitoutumisreak-tio lopetetaan 60 minuutin kuluttua 22 °C:ssa nopealla suodatuksella lasikuitusuodattimien läpi käyttäen Brandel*-35 solukerääjää (Biomedical Research and Development Labora- 111075 109 tories, Inc., Gaithersburg, MD). Kilpailukokeet suoritetaan tasapainossa käyttäen 1,0 nM [3H]-0T:a ja vaihtelemalla syrjäyttävien aineiden pitoisuutta. 50 % [3H]-0T:sta sen sitoutumiskohdissa syrjäyttävän aineen pitoisuudet (IC50) 5 lasketaan tietokoneavusteisella LUND0N-2-ohjelmalla (LUN-DON SOFTWARE INC., Ohio, USA).
Tämän analyysin tulokset esimerkkiyhdisteillä on esitetty taulukossa V.
111075 110
Taulukko V Oksitosiini
Esim. nro Annos Inhibitio-% IC50 (μΜ) 10 μΜ:η pi- 5 toisuutena 2 10 73 2,9 5 10 90 2 11 10 71 4,4 10 249 10 38 250 10 15 251 10 77 253 10 77 3,1 254 10 95 1,9 w 15 255 10 99 0,46 256 10 47 6,5 257 10 97 0,189 258 10 18 259 10 7 20 260 10 44 261 10 97 0,21 262 10 55 6,2 263 10 94 0,26 264 1 34 25 266 10 15 267 10 89 1,1 268 10 89 2,4 345 10 2 379 10 96 0,81 30 416 10 19 448 10 39 450 10 33 451 1 0 452 1 22 35 453 5 53 3,3 454 10 78 2,5 455 10 88 1,1 534 10 86 0,94 111075 111 Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää farmaseuttisesti tai fysiologisesti hyväksyttävistä hapoista tai emäksistä johdettujen suolojen muodossa. Näitä suoloja ovat näihin kuitenkaan rajoittumatta seuraavat: 5 suolat epäorgaanisten happojen, kuten vetykloridihapon, rikkihapon, typpihapon ja ortofosforihapon, kanssa ja tapauksesta riippuen sellaisten orgaanisten happojen, kuin etikkahappo, oksaalihappo, meripihkahappo ja maleiinihap-po, kanssa. Muita suoloja ovat mm. suolat alkalimetallien 10 tai maa-alkalimetallien, kuten natriumin, kaliumin, kalsiumin tai magnesiumin, kanssa tai orgaanisten emästen kanssa. Yhdisteitä voidaan myös käyttää esterien, karba-maattien ja muiden tavanomaisten "lääke-esiasteiden" muodossa, jotka tällaisessa muodossa annettaessa muuttuvat 15 aktiiviseksi ryhmäksi in vivo.
Kun yhdisteitä käytetään edellä mainittuun käyttötarkoitukseen, ne voidaan yhdistää yhden tai useamman farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan, esimerkiksi liuottimien, laimentimien ja niiden kaltaisten, kanssa ja ne voi-20 daan antaa oraalisesti sellaisissa muodoissa kuin tabletit, kapselit, dispergoituvat jauheet, rakeet tai suspensiot, jotka sisältävät esimerkiksi noin 0,05 - 5 % suspen-dointiainetta, siirapit, jotka sisältävät esimerkiksi noin 10 - 50 % sokeria, ja eliksiirit, jotka sisältävät esimer-w 25 kiksi noin 20 - 50 % etanolia, ja niiden kaltaisissa muodoissa tai parenteraalisesti steriilin injektoitavan liuoksen tai suspension muodossa, joka sisältää noin 0,05 - 5 % suspendointiainetta isotonisessa väliaineessa. Tällaiset farmaseuttiset valmisteet voivat sisältää esi-30 merkiksi noin 0,05:stä enintään noin 90 %:iin aktiivista aineosaa yhdessä kantajan kanssa, tavallisemmin noin 5 -60 paino-%.
Käytetty aktiivisen aineosan tehokas annostus voi vaihdella riippuen kyseessä olevasta käytettävästä yhdis-35 teestä, antotavasta ja hoidettavan tilan vakavuudesta.
111075 112
Yleensä kuitenkin saavutetaan tyydyttäviä tuloksia, kun keksinnön mukaisia yhdisteitä annetaan vuorokausiannos-tuksina, jotka ovat noin 0,5 - noin 500 mg/kg eläimen kehon painosta, annettuina edullisesti jaettuina annoksina 5 2-4 kertaa vuorokaudessa tai jatkuvan vapautumisen muo dossa. Suurimmille nisäkkäille kokonaisvuorokausiannostus on noin 1 - 100 mg, edullisesti noin 2 - 80 mg. Sisäiseen käyttöön sopivat annostusmuodot sisältävät noin 0,5 -500 mg aktiivista yhdistettä hyvin sekoitettuna seoksena 10 kiinteän tai nestemäisen farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan kanssa. Tätä annostusohjetta voidaan säädellä niin, että saadaan optimaalinen terapeuttinen vaste. Esi-merkiksi useat jaetut annokset voidaan antaa päivittäin tai annosta voidaan pienentää sitä mukaan, kuin terapeut-15 tisen tilanteen tarve niin osoittaa.
Nämä aktiiviset yhdisteet voidaan antaa oraalisesti sekä laskimonsisäisillä, lihaksensisäisillä tai ihonalaisilla tavoilla. Kiinteitä kantajia ovat mm. tärkkelys, laktoosi, dikalsiumfosfaatti, mikrokiteinen sellu-20 loosa, sakkaroosi ja kaoliini, kun taas nestemäisiä kantajia ovat mm. steriili vesi, polyetyleeniglykolit, ei-ioniset pinta-aktiiviset aineet ja ravintoöljyt, kuten maissi-, maapähkinä- ja seesamiöljyt, kuten aktiivisen aineosan luonteelle ja kyseessä olevalle halutulle anto-25 muodolle sopii. Mukaan voidaan edullisesti sisällyttää w farmaseuttisten koostumusten valmistuksessa tavallisesti käytettyjä adjuvantteja, kuten aromiaineita, väriaineita, säilöntäaineita ja antioksidantteja, esimerkiksi E-vita-miinia, askorbiinihappoa, BHT:a ja BHA:a.
30 Edullisia farmaseuttisia koostumuksia käytön ja antamisen helppouden kannalta ovat kiinteät koostumukset, erityisesti tabletit ja kovatäytetyt tai nestetäytetyt kapselit. Yhdisteiden oraalinen antaminen on edullista.
Nämä aktiiviset yhdisteet voidaan myös antaa pa-35 renteraalisesti tai vatsakalvonsisäisesti. Näiden vapaana 111075 113 emäksenä tai farmaseuttisesti hyväksyttävänä suolana olevien aktiivisten yhdisteiden liuokset tai suspensiot voidaan valmistaa veteen, joka on sopivasti sekoitettu pin-ta-aktiivisen aineen, kuten hydroksipropyyliselluloosan, 5 kanssa. Dispersiot voidaan myös valmistaa glyseroliin, nestemäisiin polyetyleeniglykoleihin ja niiden seoksiin öljyissä. Tavallisissa varastointi- ja käyttöolosuhteissa nämä valmisteet sisältävät säilöntäainetta mikro-organismien kasvun estämiseksi.
10 Injektointikäyttöön sopivia farmaseuttisia muotoja ovat mm. steriilit vesipitoiset liuokset tai dispersiot ja steriilit jauheet steriilien injektoitavien liuosten tai dispersioiden käyttötilanteessa valmistusta varten. Kaikissa tapauksissa muodon täytyy olla steriili ja sen täy-15 tyy olla siinä määrin nestemäistä, että sen ruiskuttaminen on helppoa. Sen täytyy olla stabiili valmistus- ja varastointiolosuhteissa ja sen täytyy olla suojattu mikro-organismien, kuten bakteerien ja sienten, kontaminoivaa vaikutusta vastaan. Kantaja voi olla liuotin tai dispersioväli-20 aine, joka sisältää esimerkiksi vettä, etanolia, polyolia (esim. glyserolia, propyleeniglykolia ja nestemäistä poly-etyleeniglykolia), niiden sopivia seoksia ja kasviöljyjä.
Viite-esimerkki 1 6,ll-dihydro-5H-dibentso[b,e]atsepiini ^ 25 Seosta, jonka muodostavat 48,52 g (0,20 mol) 2-ami- nobentsofenoni-2'-karboksyylihappoa ja 500 ml ksyleeniä, refluksoidaan 67 tuntia, jäähdytetään huoneenlämpötilaan ja suodatetaan. Kiinteä aine pestään ksyleenillä, jolloin saadaan 43,3 g (97,8 %) 5H-dibents[b,e]atsepiini-6,11-dio-30 nia vaaleankullanruskeinä kiteinä, sp. 245 - 248 °C.
4,46 g:aan (0,020 mol:iin) edellistä yhdistettä, joka on 25 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään 12 ml (0,12 mol) booridimetyylisulfidin 10 M liuosta tetrahydrofuraanissa. Lisätään vielä 10 ml tetrahydrofuraania ja seosta sekoite-35 taan yön yli ja sitten refluksoidaan (kiinteä aine liuke- 111075 114 nee) 4 tuntia. Liuos jäähdytetään ja lisätään tipoittain 15 ml metanolia. Seos väkevöidään tyhjössä, lisätään 50 ml 2 N natriumhydroksidia ja seosta refluksoidaan 2 tuntia.
Kiinteä aine suodatetaan, pestään vedellä, kuivataan 5 ilmalla ja uutetaan dikloorimetaanilla. Uute kuivataan (Na2S04) ja liuotin poistetaan, jolloin saadaan 3,25 g (83 %) kiteitä, sp. 117 - 122 °C.
Viite-esimerkki 2 4-[(2-metyylibentsoyyli)amino]bentsoehappo 10 Seosta, jonka muodostavat 43,42 g (0,26 mol) etyy- li-4-aminobentsoaattia ja 40,8 g (0,26 mol) 2-metyylibent-soyylikloridia 150 ml:ssa dikloorimetaania, jäähdytetään jäähauteessa ja lisätään tipoittain 26,56 (0,26 mol) tri- etyyliamiinia. Lisäyksen jälkeen liuosta sekoitetaan huo-15 neenlämpötilassa yön yli. Seos kaadetaan veteen ja orgaaninen kerros erotetaan. Orgaaninen kerros pestään vedellä, 1 N HCl:lla, 1 M NaHC03:lla ja kuivataan (Na2S04). Liuotin poistetaan ja kiinteä aine lietetään etyyliasetaatilla ja suodatetaan, jolloin saadaan 57 g etyyli-4-[(2-metyyli-20 bentsoyyli)amino]bentsoaattia kiteinä, sp. 110 - 115 °C.
Seosta, jonka muodostavat 50,7 g (0,20 mol) edellistä yhdistettä, 280 ml etanolia ja 55 ml 10 N NaOH:a, refluksoidaan 5 minuuttia. Seos jäähdytetään huoneenlämpötilaan, laimennetaan 200 ml:11a vettä ja tehdään happa-25 maksi väkevällä vetykloridihapolla (pH 1 - 2). Seos suo- w datetaan ja kiinteä aine pestään vedellä ja kuivataan, jolloin saadaan 51 g tuotetta valkoisina kiteinä, sp.
270 - 275 °C.
Viite-esimerkki 3 30 4-[(2-metyylibentsoyyli)amino]bentsoyylikloridi
Seosta, jonka muodostavat 10,3 g 4-[(2-metyylibentsoyyli )amino]bentsoehappoa ja 32 ml tionyylikloridia, ref-luksoidaan 1,5 tuntia. Liuos väkevöidään tyhjössä. Lisätään tolueenia ja liuotin poistetaan tyhjössä. Lisätään 111075 115 tolueenia ja seos jäähdytetään ja suodatetaan, jolloin saadaan keltaista kiinteää ainetta, sp. 135 - 141 °C.
Viite-esimerkki 4 4-[(2,6-dimetoksibentsoyyli)amino]bentsoehappo 5 Seosta, jonka muodostavat 2 g (10 nunol) 2,6-dime- toksibentsoyylikloridia, 1,65 g (10 mmol) etyyli-4-amino-bentsoaattia, 1,11 g trietyyliamiinia ja 61 mg 4-dimetyy-liaminopyridiiniä 10 ml:ssa dikloorimetaania, refluksoi-daan 20 tuntia. Seos laimennetaan vedellä ja orgaaninen 10 kerros erotetaan. Orgaaninen kerros pestään vedellä, 1 N HCltlla, 1 N Na2C03:lla, suolaliuoksella ja kuivataan (Na2S04). Liuotin poistetaan, jolloin saadaan kiinteä aine, joka kiteytetään etyyliasetaatista, jolloin saadaan 1,22 getyyli-4-[(2,6-dimetoksibentsoyyli)amino]bentsoaat-15 tia kiteinä, sp. 183 - 185 °C.
Seosta, jonka muodostavat 3,88 g (11,79 mmol) edellistä yhdistettä, 17,3 ml 2 N NaOH:a ja 20 ml metanolia, sekoitetaan huoneenlämpötilassa yön yli. Lisätään metanolia (30 ml) ja vettä (10 ml) ja liuosta refluksoidaan ½ 20 tuntia. Liuotin poistetaan tyhjössä ja jäljelle jäävää kiinteää ainetta trituroidaan eetterillä ja eetteri dekan-toidaan. Kiinteä aine liuotetaan 30 mitään vettä ja tehdään happamaksi 2 N HCltlla (pH 3). Seos suodatetaan, kiinteä aine pestään vedellä ja kuivataan 60 °C:ssa tyh-25 jössä, jolloin saadaan 3,0 g kiinteää ainetta, sp. 236 -240 eC.
Viite-esimerkki 5 4-[(4-pyridinyylikarbonyyli)amino]bentsoehappo Jäähdytettyyn seokseen, jonka muodostavat 1,78 g 30 (0,01 mol) isonikoninoyylikloridivetykloridia 5 mltssa dikloorimetaania, lisätään 2,52 g (0,025 mol) trietyyliamiinia. Liuokseen lisätään liuos, jonka muodostaa 1,65 g etyyli-4-aminobentsoaattia 5 mltssa dikloorimetaania. Kun on sekoitettu huoneenlämpötilassa yön yli, lisätään 50 mg 35 4-dimetyyliaminopyridiiniä ja seosta refluksoidaan 24 tun- 111075 116 tia. Seos kaadetaan veteen ja suodatetaan, jolloin saadaan 3,4 g ruskeaa kiinteää ainetta. 0,50 g:n näytettä tritu-roidaan etyyliasetaatilla, jolloin saadaan 0,37 g etyyli- 4—[(4-pyridinyylikarbonyyli)amino]bentsoaattia keltaisina 5 kiteinä, sp. 143 - 145 °C.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C15H14N203: C 66,7; H 5,2; N 10,4
Todettu: C 66,4; H 5,1; N 10,3.
Liuosta, jonka muodostavat 8,15 g (30 mmol) edel-10 listä yhdistettä ja 22 ml 2 N NaOH:a 60 ml:ssa metanolia, kuumennetaan höyryhauteella 1 tunti. Seos jäähdytetään ja suodatetaan. Kiinteään aineeseen vedessä lisätään 2 N sit- w ruunahappoa. Sekoitetaan ja suodatetaan, jolloin saadaan 4,24 g kiteitä, sp. 362 - 365 °C.
15 Analyysi, laskettu yhdisteelle C13H10N203 h H20: C 62,1; H 4,4; N 11,1
Todettu: C 62,6; H 4,3; N 11,0.
Viite-esimerkki 6 4-[(3-pyridinyylikarbonyyli)amino]bentsoehappo 20 Seosta, jonka muodostavat 1,83 g (0,01 mol) niko- tinoyylikloridivetykloridia (97 %), 1,65 g (0,01 mol) etyyli-4-aminobentsoaattia, 2,22 g (0,022 mol) trietyyli-amiinia ja 61 mg 4-dimetyyliaminopyridiiniä 33 ml:ssa di-kloorimetaania, refluksoidaan 24 tuntia. Liuos pestään 25 vedellä, 2 N sitruunahapolla ja NaHC03-liuoksella. Liuo-tin poistetaan ja jäännöstä trituroidaan metanolilla, jolloin saadaan 2,3 g etyyli-4-[(3-pyridinyylikarbonyyli)-amino]bentsoaattia keltaisina kiteinä, sp. 125 - 127 °C.
Seosta, jonka muodostavat 12,0 g (0,044 mol) etyy-30 li-4-[(3-pyridinyylikarbonyyli)amino]bentsoehappoa, 65 ml 2 N natriumhydroksidia ja 120 ml metanolia, refluksoidaan 0,75 tuntia. Liuotin poistetaan ja jäännöstä uutetaan di-etyylieetterillä. Jäännös laimennetaan vedellä ja lisätään kiinteää sitruunahappoa, kunnes pH on 4 - 5. Seos 111075 117 suodatetaan ja kiinteä aine pestään vedellä ja kuivataan ilmalla, jolloin saadaan kiteitä, sp. 307 - 310 °C.
Viite-esimerkki 7 5,6-dihydro-5-(4-nitrobentsoyyli)fenantridiini 5 Suspensioon, jonka muodostaa 7,5 g 5,6-dihydrofe- nantridiiniä 40 mltssa lämmintä pyridiiniä ja jossa käytetään typpeä suojakaasuna, lisätään 3,6 g 4-nitrobentso-yylikloridia. Seosta sekoitetaan yön yli, suodatetaan ja kiinteä aine pestään kaksi kertaa 5 ml:11a pyridiiniä. 10 Suodokseen lisätään 250 ml 2 N HCl:a ja seosta sekoitetaan ja sitten suodatetaan, jolloin saadaan 6,6 g kiinte-. . ää ainetta. Tätä kiinteää ainetta kuumennetaan 25 ml:ssa etyyliasetaattia ja suodatetaan. Suodos laimennetaan 25 ml:11a heksaania ja suodatetaan. Suodos kromatografoi-15 daan HPLC:llä käyttäen Waters-Prep 500 -välinettä, jossa on kaksi silikageelipylvästä, ja heksaanin ja etyyliasetaatin seosta (4:1) liuottimena. Jakeet, jotka sisältävät tuotteen, yhdistetään, jolloin saadaan 2,3 g keltaisia kiteitä, sp. 153 - 154 °C.
20 Analyysi, laskettu yhdisteelle C20H14N203: C 72,7; H 4,3; N 8,5
Todettu: C72,0; H 4,3; N 8,3.
Viite-esimerkki 8 5-(4-aminobentsoyyli)-5,6-dihydrofenantridiini 25 Liuosta, jonka muodostavat 2,15 g 5,6-dihydro-5- (4-nitrobentsoyyli)fenantridiiniä 50 ml :ssa etyyliasetaattia ja 0,5 g 10-%:ista palladiumia hiilellä, hydrataan Parr-laitteessa vetyatmosfäärissä kolme tuntia. Seos suodatetaan piimään läpi ja liuotin poistetaan, jolloin saa-30 daan 1,7 g tuotetta keltaisena vaahtona.
Viite-esimerkki 9 6, ll-dihydro-5- (4-nitrobentsoyyli) -5H-dibents [b, e] - atsepiini
Seosta, jonka muodostavat 2,34 g (12 mmol) 6,11-35 dihydro-5H-dibents[b,e]atsepiinia, 2,23 g (12 mmol) 4-nit- 111075 118 robentsoyylikloridia, 1,94 g (15 mmol) di-isopropyylietyy-liamiinia ja 70,5 mg 3-(diraetyyliamino)pyridiiniä 25 ml:ssa dikloorimetaania, sekoitetaan huoneenlämpötilassa 2 tuntia, refluksoidaan 3 tuntia ja annetaan seistä 5 huoneenlämpötilassa 2 vuorokautta. Seos pestään vedellä, 1 N natriumbikarbonaatilla, vedellä, 1 N HCl:lla, suolaliuoksella ja kuivataan (Na2S04). Liuotin poistetaan, jolloin saadaan 4,0 g kiinteää ainetta. Trituroidaan etyyliasetaatilla ja suodatetaan, jolloin saadaan 2,85 g luon-10 nonvalkoisia kiteitä, sp. 185 - 188 °C.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C21H16N203 0,5 H20: C 71,4; H 4,7; N 7,9.
Todettu; C 71,5; H 4,5; N 7,9.
Viite-esimerkki 10 15 5- (4-aminobentsoyyli) -6, ll-dihydro-5H-dibents[b,e] - atsepiini
Liuokseen, jonka muodostaa 4,5 g 6,ll-dihydro-5-(4-nitrobentsoyyli)-5H-dibents[b,e]atsepiinia 230 ml:ssa jääetikkaa, lisätään 0,58 g 10-%:ista palladiumia hiilel-20 lä ja seosta ravistetaan vetyatmosfäärissä [262 kPa (38 psi)] Parr-hydrauslaitteessa 6,5 tuntia. Seos suodatetaan piimään läpi ja suodos väkevöidään, jolloin saadaan 4,0 g kiinteää ainetta. Kiinteää ainetta uutetaan 100 miellä dikloorimetaania ja uute pestään vedellä, kui-25 vataan (Na2S04). Liuotin poistetaan, jolloin saadaan 4,0 g w keltaisia kiteitä, sp. 168 - 175 °C. Näyte kromatografoi-daan paksukerrossilikageelilevyllä käyttäen heksaanin ja etyyliasetaatin seosta (8:7) liuottimena, jolloin saadaan keltaisia kiteitä, sp. 173 - 175 °C.
30 Analyysi, laskettu yhdisteelle C21H18N20: C 80,2; H 5,8; N 8,9.
Todettu; C 79,2; H 6,0; N 8,8.
111075 119
Viite-esimerkki 11 2-kloori-5H-dibents[b, e]atsepiini-6,11-dioni
Kloorikaasua kuplitetaan seokseen (osittainen suspensio), jonka muodostaa 1,0 g (450 mmol) 5H-dibents[b,e]-5 atsepiini-6,11-dionia 50 ml:ssa jääetikkaa. Seoksen lämpötila nousee 38 °C:seen. Kun liuoksen annetaan seistä ja sen lämpötila alenee, saostuu valkoinen kiinteä aine. Seos suodatetaan, jolloin saadaan 0,40 g kiinteää ainetta (lähtöaineen ja tuotteen l:8-suhteinen seos). Kun suodoksen 10 annetaan seistä, saadaan 0,10 g tuotetta kiteinä, sp. 289 - 293 °C.
Viite-esimerkki 12 10,11-dihydro-N,N-dimetyylidibents[b,f][1,4]oksat- sepiini-2-sulfonamidi 15 5,88 g:aan 10,11-dihydro-N,N-dimetyyli-ll-oksodi- bents[b,f][1,4]oksatsepiini-2-sulfonamidia, joka on 5 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään 20 ml boraanidime-tyylisulfidin M liuosta tetrahydrofuraanissa. Seosta sekoitetaan yön yli ja sitten refluksoidaan 2 tuntia. Seos 20 jäähdytetään, laimennetaan 10 ml:11a metanolia ja sitten väkevöidään, lisätään jälleen metanolia ja seos väkevöi-dään. Seokseen lisätään 20 ml 2 N NaOH:a ja seosta refluksoidaan 2 tuntia. Seosta uutetaan dikloorimetaanilla, uute kuivataan (MgS04) ja suodatetaan. Suodos viedään ohuen w 25 vesipitoisesta magnesiumsilikaatista koostuvan kerroksen läpi ja kerros pestään dikloorimetaanilla. Suodos väkevöidään, jolloin saadaan 4,8 g kiteitä, sp. 99 - 102 °C. Uudelleenkiteytetään di-isopropyylieetteri-dikloorimetaa-nista, jolloin saadaan 3,96 g kiteitä, sp. 109 - 110 °C. 30 Massaspektri (FAB) 305 (M+H). Analyysi, laskettu yhdisteelle C15H16N203S: C 59,2; H 5,3; N 9,2; S 10,6.
Todettu: C 57,6; H 5,2; N 8,9; S 10,1.
111075 120
Viite-esimerkki 13 10,11 - dihy dr o - N, N- dimetyy 1 i -10 - (4 -ni t r obent soyy 1 i) - dibents[b,f][1,4]oksatsepiini-2-sulfonamidi
Seosta, jonka muodostavat 0,9 g 10,ll-dihydro-N,N-5 dimetyylidibents[b,f][1,4]oksatsepiini-2-sulfonamidia ja 0,55 g 4-nitrobentsoyylikloridia 3 ml:ssa pyridiiniä, sekoitetaan 7 tuntia. Seokseen lisätään 20 ml 2 N vetyklo-ridihappoa ja seosta uutetaan etyyliasetaatilla. Uute pestään 5 ml:11a 2 N HCl:a ja kolme kertaa 5 ml:11a 2 N 10 Na2C03:lla. Uute kuivataan (MgS04) ja suodatetaan ohuen vesipitoisesta magnesiumsilikaatista koostuvan kerroksen läpi. Kerros pestään etyyliasetaatilla ja suodos väkevöi-dään, jolloin saadaan 1,1 g keltaista kiinteää ainetta. Kiteytetään dikloorimetaani-di-isopropyylieetteristä, jol-15 loin saadaan 0,62 g kiteitä, sp. 177 - 178 °C.
Viite-esimerkki 14 2-kloori-5,6-dihydrofenantridiini
Kuumaan (70 °C) liuokseen, jonka muodostaa 2,62 g (17 mmol) 6(5H)-fenantridinonia 120 ml:ssa etikkahappoa, 20 lisätään kloorikaasua 10 minuutin aikana. Liuoksen annetaan jäähtyä huoneenlämpötilaan ja seos suodatetaan. Kiteet suodatetaan, jolloin saadaan 1,35 g kiteitä, sp. 310 - 318 °C.
Edelliseen yhdisteeseen (1,57 g), joka on 25 ml:ssa 25 tetrahydrofuraania, lisätään 12 ml booridimetyylisulfidin 10 M liuosta tetrahydrofuraanissa. Seosta refluksoidaan 18 tuntia, jäähdytetään ja lisätään 15 ml metanolia. Seos väkevöidään tyhjössä ja lisätään 50 ml 2 N natriumhydrok-sidia. Seosta refluksoidaan 2 tuntia ja kiinteä aine suo-30 datetaan ja pestään vedellä ja kuivataan ilmalla, jolloin saadaan tuote kiinteänä aineena.
Viite-esimerkki 15 9-kloori-5H-dibents[b,e]atsepin-6,11-dioni
Seosta, jonka muodostavat 11,15 g 5H-dibents[b,e]-35 atsepiini-6,11-dionia ja 600 ml jääetikkaa, kuumennetaan 111075 121 höyryhauteella, kunnes kiinteä aine liukenee. Liuokseen (70 °C) lisätään kloorikaasua. Klooria kuplitetaan liuoksen läpi, kunnes alkaa muodostua sakka. Seoksen annetaan jäähtyä huoneenlämpötilaan ja se suodatetaan, jolloin saa-5 daan 7,3 g tuotetta, sp. 290 - 295 °C.
Viite-esimerkki 16 9-kloori-6,ll-dihydro-5H-dibents[b,e]atsepiini
Seokseen, jonka muodostaa 7,28 g 9-kloori-5H-di-bents[b,e]atsepiini-6,11-dionia 25 ml:ssa tetrahydrofu-10 raania ja jossa käytetään argonia suojakaasuna, lisätään 8,5 ml 10 M booridimetyylisulfidia tetrahydrofuraanissa.
. Seosta sekoitetaan 18 tuntia huoneenlämpötilassa, lisä tään 30 ml tetrahydrofuraania ja seosta refluksoidaan 3 tuntia (kiinteä aine liukenee). Liuos jäähdytetään huo-15 neenlämpötilaan ja lisätään tipoittain 25 ml metanolia. Haihtuvat aineet poistetaan tyhjössä. Jäännökseen lisätään 100 ml 2 N NaOH:a. Seosta refluksoidaan yön yli ja suodatetaan. Kiinteää ainetta uutetaan dikloorimetaanilla ja uute pestään 2 N sitruunahapolla, vedellä ja kuivataan 20 (Na2S04). Liuotin poistetaan, jolloin saadaan 4,2 g kiin teää ainetta, jota trituroidaan etyyliasetaatin ja hek-saanin seoksella (1:2), jolloin saadaan kiteitä, sp. 137 -141 °C.
Viite-esimerkki 17 25 10, ll-dihydrodibents[b, f ] [1,4] tiatsepiini
Seokseen, jonka muodostaa 3,3 g 10,11-dihydro-ll-oksodibents[b,f][1,4]tiatsepiinia 25 ml:ssa tetrahydrofu-raania, lisätään 4,0 ml 10 M boraani-dimetyylisulfidia tetrahydrofuraanissa. Seosta sekoitetaan huoneenlämpöti-30 lassa 18 tuntia, lisätään 50 ml vedetöntä metanolia ja liuotin poistetaan. Lisätään vielä 30 ml metanolia ja liuotin poistetaan, jolloin saadaan valkoisia kiteitä. Näyte puhdistetaan kromatografialla silikageelillä käyttäen heksaanin, kloroformin ja etyyliasetaatin seosta 111075 122 (2:1:1) liuottimena, jolloin saadaan valkoisia kiteitä, sp. 145 - 148 °C.
Seuraavat yhdisteet valmistetaan kuten viite-esimerkissä 17 on kuvattu.
5 Viite-esimerkki 18 4-metyyli-10,11-dihydrodibents[b,f][1,4]tiatse-piini
Viite-esimerkki 19 4-kloori-10,11-dihydrodibents[b,f][l,4]tiatsepiini 10 Viite-esimerkki 20 2-metyyli-10,11-dihydrodibents[b,f][1,4]tiatse-piini
Viite-esimerkki 21 2-kloori-10,11-dihydrodibents[b,f][l,4]tiätsepiini 15 Viite-esimerkki 22 2-metoksi-10,11-dihydrodibents[b,f][l,4]tiatse-piini
Viite-esimerkki 23 8-kloori-10,11-dihydrodibents[b,f][1,4]tiatsepiini 20 Viite-esimerkki 24 4,8-dikloori-10,11-dihydrodibents[b,f][1,4]tiatsepiini
Viite-esimerkki 25 8-kloori-4-metyyli-10,11-dihydrodibents[b,f][1,4]-25 tiatsepiini ^
Viite-esimerkki 26 8-metoksi-10,11-dihydrodibents[b,f][1,4]tiatsepiini
Viite-esimerkki 27 30 7-kloori-4-metyy1i-10,11-dihydrodibents[b,f][l,4]- tiatsepiini
Seuraavat yhdisteet valmistetaan kuten viite-esimerkissä 12 on kuvattu.
111075 123
Viite-esimerkki 28 2- kloori-10,11-dihydrodibents[b,f][1,4]oksatsepii-ni
Viite-esimerkki 29 5 2-metyyli-10,11-dihydrodibents[b,f][1,4]oksatse- piini
Viite-esimerkki 30 4-kloori-10,11-dihydrodibents[b, f ] [ 1,4 ]oksatsepii-ni 10 Viite-esimerkki 31 3- metyyli-10,11-dihydrodibents[b,f][1,4]oksatse-piini
Viite-esimerkki 32 7- kloori-10,11-dihydrodibents[b,f][l,4]oksatsepii- 15 ni
Viite-esimerkki 33 8- kloori-10,11-dihydrodibents[b,f][1,4]oksatsepii-ni
Viite-esimerkki 34 20 2,4-dikloori-10,11-dihydrodibents[b, f] [l,4]oksat- sepiini
Viite-esimerkki 35 4,8-dikloori-lO, 11-dihydrodibents[b, f ] [1,4]oksat-sepiini ·' 25 Viite-esimerkki 36 4- kloori-8-metyy1i-10,11-dihydrodibents[b,f][l,4]-oksatsepiini
Viite-esimerkki 37 4-metyyli-7-kloori-10/ll-dihydrodibents[b,f][1,4]-30 oksatsepiini
Viite-esimerkki 38 l-kloori-4-metyyli-10,11-dihydrodibents[b,f][1,4]-oksatsepiini 111075 124
Viite-esimerkki 39 2-fluori-10,ll-dihydrodibents[b,f][l,4]oksatsepii- ni
Viite-esimerkki 40 5 N-(2-jodifenyyli)-2-jodifenyyliasetamidi
Liuosta, jonka muodostaa 13,32 g (0,05 mol) 2-jo-difenyylietikkahappoa 75 ml:ssa tionyylikloridia, refluk-soidaan 2 tuntia ja haihtuvat aineet poistetaan tyhjössä. Lisätään tolueenia (3 kertaa) ja liuotin poistetaan tyh-10 jössä kunkin lisäyksen jälkeen, jolloin saadaan 2-jodife-nyyliasetyylikloridi kumimaisena aineena. Edelliseen yhdisteeseen (0,05 mol), joka on 100 mltssa tolueenin ja w dikloorimetaanin seosta (1:1), lisätään 11 g (0,05 mol) 2-jodianiliinia ja 0,10 mol di-isopropyylietyyliamiinia.
15 Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa yön yli ja liuotin poistetaan. Jäännös liuotetaan dikloorimetaaniin ja liuos pestään 1 N HCl:lla, kylläisellä natriumbikarbonaatilla, suolaliuoksella ja kuivataan (Na2S04). Liuotin poistetaan ja jäännös uudelleenkiteytetään metanoli-eetteristä, jol-20 loin saadaan 16,0 g vaaleanruskeita kiteitä, sp. 160 -163 °C.
Viite-esimerkki 41 2-jodi-N-(2-jodifenyyli)bentseenietaaniamiini
Suspensioon, jonka muodostaa 1,39 g (3 mmol) 2-jo-25 di-N-(2-jodifenyyli)bentseeniasetamidia 30 mlrssa tetra-hydrofuraanin ja dikloorimetaanin seosta (1:1), lisätään 3,75 ml 2,0 M boraani-dimetyylisulfidia tetrahydrofuraanissa. Liuosta sekoitetaan 1 tunti huoneenlämpötilassa ja sitten refluksoidaan 16 tuntia. Seos jäähdytetään ja lisä-30 tään hitaasti tipoittain vettä, kunnes kaasun kehitys lakkaa. Haihtuvat aineet poistetaan tyhjössä ja vesipitoinen jäännös tehdään alkaliseksi 2 N natriumhydroksidilla.
Seosta uutetaan eetterillä (50 ml) ja uute pestään suolaliuoksella ja kuivataan (Na2S04). Liuos suodatetaan ohuen 35 vesipitoisesta magnesiumsilikaatista koostuvan kerroksen 111075 125 läpi ja suodatuskerros pestään eetterillä ja suodos haihdutetaan. Jäljelle jäävä kiinteä aine pestään iso-oktaanilla, jolloin saadaan 1,20 g valkoista kiinteää ainetta. Uudelleenkiteytetään dietyylieetteri-heksaanista, jolloin 5 saadaan valkoisia kiteitä.
Viite-esimerkki 42 N-(4-nitrobentsoyyli-N-(2-j odi fenyy1i)-2-jodibent- seenietyyliamiini
Liuokseen, jonka muodostaa 0,90 g 2-jodi-N-(2-jo-10 difenyyli)bentseenietaaniamiinia 4 ml:ssa tetrahydrofu- raania, lisätään 0,41 g trietyyliamiinia ja 0,57 g 4-nit-w robentsoyylikloridia. Seosta sekoitetaan huoneenlämpöti lassa 2 tuntia ja liuotin poistetaan tyhjössä. Jäännös liuotetaan etyyliasetaatin ja dikloorimetaanin seokseen 15 (5:1) ja liuos pestään 1 N HCl:lla, kylläisellä NaHC03:lla, suolaliuoksella ja kuivataan (Na2S04). Liuos suodatetaan ohuen vesipitoisesta magnesiumsilikaatista koostuvan kerroksen läpi. Suodos haihdutetaan ja jäljelle jäävää kiinteää ainetta trituroidaan dietyylieetterillä ja heksaanil-20 la, jolloin saadaan 1,10 g tuotetta valkoisena kiinteänä aineena.
Viite-esimerkki 43 5-(4-nitrobentsoyyli)-6,7-dihydro-5H-dibents[b,d]- atsepiini ^ 25 Liuokseen, jonka muodostaa 0,90 g N-(4-nitrobent- soyyli)-N-(2-jodifenyyli)-2-jodibentseenietyyliamiinia 10 ml:ssa Ν,Ν-dimetyylipropyleeniureaa (DMPU), lisätään 1,91 g "aktivoitua" kuparipronssia. Seosta sekoitetaan ja kuumennetaan 195 °C:ssa 2 vuorokautta, jäähdytetään ja 30 tiputetaan hitaasti 100 ml:aan 0,5 N HClta, jota sekoitetaan. Sakka suodatetaan, pestään H20:lla ja kuivataan ilmalla (1,0 g kiinteää ainetta). Kiinteää ainetta uutetaan etyyliasetaatilla, jolloin saadaan 0,50 g kiinteää ainetta. Kromatografoidaan paksukerrossilikageelilevyillä käyt- 111075 126 täen etyyliasetaatin ja heksaanin seosta (1:2) liuottimena, jolloin saadaan 0,15 g keltaista kiinteää ainetta.
Viite-esimerkki 44 5-(4-aminobentsoyyli)-6,7-dihydro-5H-dibents[b,d]-5 atsepiini
Liuosta, jonka muodostavat 0,15 g 5-(4-nitrobent-soyyli)-6,7-dihydro-5H-dibents[b,d]atsepiinia 20 pl:ssa etanolia-etyyliasetaattia ja 10 mg 10-%:ista palladiumia hiilellä, hydrataan 241 kPa:n (35 psi:n) vetypaineessa 8 10 tuntia. Seos suodatetaan piimään läpi ja suodos haihdutetaan, jolloin saadaan 0,13 g tuotetta vaaleankeltaisena kiinteänä aineena. w
Viite-esimerkki 45 5-(4-nitro-3-metyylibentsoyyli)-6,ll-dihydro-5H-15 dibents[b,e]atsepiini
Seosta, jonka muodostavat 1,17 g 6,ll-dihydro-5H-dibents[b,e]atsepiinia, 1,20 g 3-metyyli-4-nitrobentsoyy-likloridia, 0,80 ml di-isopropyylietyyliamiinia 25 ml:ssa dikloorimetaania, sekoitetaan 18 tuntia huoneenlämpöti-20 lassa. Seos pestään vedellä ja kuivataan (Na2S04). Liuos suodatetaan ohuen vesipitoisesta magnesiumsilikaatista koostuvan kerroksen läpi. Suodos väkevöidään ja laimennetaan kuumana heksaanilla, jolloin saadaan 1,40 g kiteitä. Uudelleenkiteytetään dikloorimetaani-heksaanista, jolloin 25 saadaan 1,26 g kiteitä, sp. 179 - 180 °C. w
Viite-esimerkki 46 5-(4-amino-3-metyylibentsoyyli)-6,ll-dihydro-5H- dibents[b,e]atsepiini
Seosta, jonka muodostavat 1,11 g 5-(4-nitro-3-me-30 tyylibentsoyyli) - 6,11-dihydro- 5H-dibents [b, e] atsepiinia, 50 ml etanolia, 0,30 g vedetöntä hydratsiinia ja 0,27 g palladiumia hiilellä, refluksoidaan 1 tunti ja sitten suodatetaan piimään läpi. Suodos haihdutetaan ja jäännös uudelleenkiteytetään dikloorimetaani-heksaanista, jolloin 35 saadaan 0,80 g kiteitä, sp. 203 - 204 °C.
111075 127
Viite-esimerkki 47 4- [ (6,11-dihydro-5H-dibents [b, e] atsepin-5-yyli)kar- bonyyli]bentsoehappo
Seosta, jonka muodostavat 0,975 g 6,11-dihydro-5H-5 dibents[b,e]atsepiinia ja 0,20 g NaH:ä (60 % öljyssä) 20 ml:ssa tetrahydrofuraania, sekoitetaan huoneenlämpötilassa 0,5 tuntia. Sen jälkeen lisätään 1,1 g monometyyli-tereftalyylikloridia (valmistettu monometyylitereftalaa-tista ja tionyylikloridista) ja seosta refluksoidaan 18 10 tuntia. Seos jäähdytetään, kaadetaan jääveteen ja suodatetaan. Kiinteää ainetta trituroidaan dikloorimetaani-heksaanilla, jolloin saadaan 1,0 g kiteitä, sp. 182 -185 °C. Edellistä yhdistettä, metyyli-4-[(6,11-dihydro-5H-dibents [b, e] at sepin-5-yyli )karbonyyli]bentsoaattia 15 (2,11 g), 20 ml 2 N NaOH:a ja 20 ml metanolia sekoitetaan yön yli ja sitten kuumennetaan höyryhauteella 1 tunti. Liuotin poistetaan, jolloin saadaan kiinteä aine. Kiinteää ainetta uutetaan eetterillä (heitetään pois). Kiinteä aine liuotetaan veteen ja liuos tehdään happamaksi sit-20 ruunahapolla, jolloin saadaan kiinteä aine. Kiinteä aine suodatetaan ja pestään vedellä, jolloin saadaan 1,84 g kiteitä, sp. 220 - 225 °C.
Viite-esimerkki 48 2-metyyli furaani-3-karbonyylikloridi ^ 25 Seosta, jonka muodostavat 4,0 g metyyli-2-metyyli- furaani-3-karboksylaattia, 30 ml 2 N NaOH:a ja 15 ml metanolia, refluksoidaan 1,5 tuntia. Liuotin poistetaan tyhjössä, jolloin saadaan kiinteä aine. Kiinteää ainetta uutetaan dikloorimetaanilla (heitetään pois). Kiinteä ai-30 ne liuotetaan veteen ja liuos tehdään happamaksi 2 N sitruunahapolla, jolloin saadaan kiinteä aine. Kiinteä aine pestään vedellä ja kuivataan, jolloin saadaan 1,05 g 2-me-tyylifuraani-3-karboksyylihappokiteitä. Edellistä yhdistettä (0,95 g) ja 3 ml tionyylikloridia refluksoidaan 1 35 tunti. Liuotin poistetaan, lisätään tolueenia (20 ml, koi- 111075 128 me kertaa) ja liuotin poistetaan, jolloin saadaan tuote öljynä.
Viite-esimerkki 49 2-kloori-5-(4-nitrobentsoyyli)-6,ll-dihydro-5H-di-5 bents[b,e]atsepiini
Seosta, jonka muodostavat 2,05 g 2-kloori-6,11-di-hydro-5H-dibents[b,e]atsepiinia, 2,15 g 4-nitrobentsoyy-likloridia, 1,50 g N,N-di-isopropyylietyyliamiinia ja 54 mg 4-(dimetyyliamino)pyridiiniä 15 mltssa dikloorime-10 taania, refluksoidaan 18 tuntia. Seos jäähdytetään ja pestään H20:lla, 1 N HCl:lla, 1 M NaHC03:lla, suolaliuoksella ja kuivataan (Na2S04). Liuos suodatetaan ohuen vesipitoi- w sesta magnesiumsilikaatista koostuvan kerroksen läpi ja kerros pestään dikloorimetaanilla. Suodos väkevöidään ja 15 jäännös uudelleenkiteytetään dikloorimetaani-heksaanista, jolloin saadaan 2,33 g kiteitä, sp. 198 - 201 °C.
Viite-esimerkki 50 2-kloori-5-(4-aminobentsoyyli)-6,ll-dihydro-5H-di- bents[b,e]atsepiini 20 Liuosta, jonka muodostavat 2,1 g 2-kloori-5-(4- nitrobentsoyyli)-6,ll-dihydro-5H-dibents[b,e]atsepiinia 400 ml:ssa etyyliasetaatin ja etanolin seosta (1:1) ja 0,25 g palladiumia hiilellä, hydrataan Parrin hydrauslait-teessa 262 kPa:n (38 psi:n) vetypaineessa. Seos suodate-25 taan piimään läpi ja suodos haihdutetaan kuiviin. Kiinteä ^ aine (1,94 g) liuotetaan dikloorimetaaniin ja liuos suodatetaan ohuen vesipitoisesta magnesiumsilikaatista koostuvan kerroksen läpi. Suodatuskerros pestään dikloorimetaanilla ja suodos väkevöidään. Jäännös kiteytetään di-30 kloorimetaani-heksaanista, jolloin saadaan 1,43 g kiteitä, sp. 211 - 214 eC.
111075 129
Viite-esimerkki 51 1.2.3.4- tetrahydro-l-(4-nitrobentsoyyli)-5H-1- bentsatsepiini
Liuokseen, jonka muodostavat 5,0 g 1,2,3,4-tetra-5 hydro-5H-l-bentsatsepiinia ja 5,91 ml trietyyliamiinia 50 mltssa dikloorimetaania ja joka on jäähdytetty jäähau-teessa, lisätään tipoittain 6,32 g 4-nitrobentsoyyliklo-ridia 75 mltssa dikloorimetaania. Seosta sekoitetaan 0 °C:ssa 1,5 tuntia ja sitten huoneenlämpötilassa 18 tun-10 tia. Seos pestään H20:lla, 2 M HCltlla, 1 M NaOHtlla ja kuivataan (Na2S04). Liuotin poistetaan ja jäännös uudel-leenkiteytetään etanolista aktivoidun hiilen avulla, jolloin saadaan 7,75 g vaaleankeltaisia kiteitä, sp. 148,5 - 150.5 °C, 15 Viite-esimerkki 52 1.2.3.4- tetrahydro-l-(4-nitrobentsoyyli)-5H-1- bentsatsepin-5-oni
Erä (3,0 g) 1,2,3,4-tetrahydro-l-(4-nitrobentsoyyli )-5H-l-bentsatsepiinia liuotetaan 200 ml:aan tert-buta-20 nolia (kuumentaen). Liuokseen lisätään 8 ml H20:a ja 6,72 g vedetöntä MgS04:a ja sitten lisätään liuos, jonka muodostaa . 3,36 g KMn04:a 100 mlrssa H20:a ja seosta kuumennetaan 65 eC:ssa 20 tuntia. Seos suodatetaan piimään läpi ja suo-datuskerros pestään tert-butanolilla. Yhdistetty suodos ^ 25 väkevöidään (t-butanoli poistetaan) tyhjössä. Kiinteä aine suodatetaan ja pestään hyvin vedellä, jolloin saadaan (kuivauksen jälkeen) 2,7 g kiteitä. Kromatografoidaan si-likageelillä käyttäen heksaanin ja etyyliasetaatin seosta (2:1), jolloin saadaan takaisin 1,72 g lähtöainetta ja 30 0,81 g tuotetta kiteinä, sp. 135 - 137 °C.
Viite-esimerkki 53 3.4- dihydro-lH-l-bentsatsepiini-2,5-dioni
Liuokseen, jonka muodostivat 225 ml jääetikkaa ja 8.5 ml väkevää rikkihappoa, lisätään 49,54 g (0,30 mol) 35 2’-nitroasetofenonia ja 47,02 g (0,50 mol) glyoksyylihap- 111075 130 poa (hydratoitua). Seosta kuumennetaan 100 °C:ssa 16 tuntia. Seos jäähdytetään ja kaadetaan murskattuun jäähän.
Kun jää on sulanut, seos suodatetaan ja kiinteä aine pestään kylmällä vedellä. Kiinteä aine kuivataan ja uudel-5 leenkiteytetään dikloorimetaani-heksaanista, jolloin saadaan 20,1 g 3-(2-nitrobentsoyyli)akryylihappoa valkoisina kiteinä, sp. 153 - 158 °C. Liuosta, jonka muodostavat edellinen yhdiste (9,0 g) 80 ml:ssa etanolia ja 1,6 g palladiumia hiilellä, hydrataan Parrin hydrauslaitteessa 10 207 kPa:n (30 psi:n) vetypaineessa 20 tuntia. Seos suoda tetaan piimään läpi ja liuotin poistetaan. Jäännös (7,0 g) kromatografoidaan silikageelillä käyttäen heksaanin ja etyyliasetaatin seosta (1:1) liuottimena, jolloin saadaan 4,0 g 3-(2-aminobentsoyyli)akryylihappoa oranssina kiin-15 teänä aineena, sp. 103 - 107 °C. 0,50 g:n erää edellistä yhdistettä, 0,36 ml trietyyliamiinia ja 0,43 ml dietoksi-fosfinyylisyanidia, jotka ovat 20 ml:ssa dikloorimetaania, sekoitetaan huoneenlämpötilassa 5 vuorokautta. Liuotin poistetaan, lisätään etyyliasetaattia ja seos pestään ve-20 dellä, 2 N sitruunahapolla, 1 N NaHC03:lla, suolaliuoksella ja kuivataan (Na2S04). Liuotin poistetaan ja jäännös puhdistetaan kromatografoimalla silikageelillä käyttäen etyyliasetaatin ja heksaanin seosta (1:1) liuottimena, jolloin saadaan 0,190 g vaaleanruskeita kiteitä, sp. 168 - 170 °C.
25 Viite-esimerkki 54 w 4- [ (dimetyyliamino)metyleeni] -1,2,3,4-tetrahydro- 1-(4-nitrobentsoyyli)-5H-l-bentsatsepin-5-oni Seosta, jonka muodostavat 0,780 g 1,2,3,4-tetra-hydro-1-(4-nitrobentsoyyli)-5H-l-bentsatsepin-5-onia ja 30 10 ml tert-butoksibis(dimetyyliamino)metaania (Bredereckin reagenssi), kuumennetaan höyryhauteella samalla sekoittaen 1,5 tuntia (kiinteä aine liukenee). Jäähdytetään, jolloin saadaan kiinteä aine, ja seos laimennetaan etyyliasetaatilla ja suodatetaan. Kiinteä aine liuotetaan dikloorime-35 taanin ja etyyliasetaatin seokseen (7:3) ja liuos suodate- 111075 131 taan ohuen vesipitoisesta magnesiumsilikaatista koostuvan kerroksen läpi. Suodatuskerros pestään dikloorimetaanin ja etyyliasetaatin seoksella (7:3) ja yhdistetty suodos haihdutetaan, jolloin saadaan 0,43 g keltaisia kiteitä, mas-5 saspektri (CI) MH* = 366, sp. 180 - 183 °C.
Viite-esimerkki 55 6,7-dihydro-7- (4-nitrobentsoyyli) -5H-pyrimido-[5,4d][l]bentsatsepiini
Liuokseen, jonka muodostaa 0,152 g (1,89 mmol) 10 formamidiinivetykloridia 10 ml:ssa metanolia ja jossa käytetään argonia suojakaasuna, lisätään 0,102 g (1,89 mmol) natriummetoksidia. Kun on sekoitettu 5 minuuttia, lisätään liuos, jonka muodostaa 0,46 g (1,26 mmol) 4-[(dimetyyli-amino )metyleeni ] -1,2,3,4-tet r ahydro-1 - (4-nitrobentsoyyli) -15 5H-l-bentsatsepin-5-onia 5 ml:ssa metanolia, ja seosta sekoitetaan 18 tuntia. Liuotin poistetaan, lisätään di-kloorimetaania ja seos suodatetaan. Kiinteä aine pestään dikloorimetaanilla. Yhdistetty suodos haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 0,47 g kullanruskeaa vaahtoa. Edel-20 linen kiinteä aine puhdistetaan kromatografoimalla sili-kageelillä. Yhdiste liuotetaan etyyliasetaatti-dikloori-metaaniin ja pannan pylvääseen. Sen jälkeen pylvästä elu-oidaan etyyliasetaatilla, jolloin saadaan 0,25 g tuotetta vaaleankeltaisina kiteinä.
25 Viite-esimerkki 56 4-[(dimetyyliamino)metyleeni]-3,4-dihydro-lH-l-bentsatsepiini-2,5-dioni
Seosta, jonka muodostavat 0,250 g (1,43 mmol) 3,4-dihydro-lH-l-bentsatsepiini-2,5-dionia ja 5,5 ml 30 (4,93 g, 41,5 mmol) Ν,Ν-dimetyyliformamididimetyyliasetaa- lia, kuumennetaan 90 °C:ssa 1,5 tuntia. Seos jäähdytetään, laimennetaan dietyylieetterillä ja suodatetaan. Kiinteä aine pestään hyvin dietyylieetterillä ja kuivataan, jolloin saadaan 0,26 g kullanruskeita kiteitä, sp. 203 -35 205 °C.
111075 132
Viite-esimerkki 57 2-metyyli-6,7-dihydro-5H-pyrimido[5,4-d] [l]bents- atsepiini
Liuokseen, jonka muodostaa 0,308 g (3,26 mmol) 5 asetamidiinivetykloridia 15 ml:ssa metanolia ja jossa käytetään argonia suojakaasuna, lisätään 0,176 g (3,26 mmol) natriummetoksidia ja seosta sekoitetaan 5 minuuttia. Seokseen lisätään 0,50 g (2,17 mmol) 4-[(dimetyyliamino)mety-leeni] -1,2,3,4-tetrahydro-5H-l-bentsatsepiini-2,5-dionia 10 ja seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa yön yli. Seos (joka sisältää paksun sakan) laimennetaan 3 ml:11a metanolia, jäähdytetään ja suodatetaan. Suodos haihdutetaan kui- w viin. Jäännös ja alkuperäinen kiinteä aine yhdistetään ja lisätään kloroformia. Seos pestään vedellä, orgaanista 15 kerrosta käsitellään aktivoidulla hiilellä ja sitten suodatetaan ohuen vesipitoisesta magnesiumsilikaatista koostuvan kerroksen läpi. Suodos haihdutetaan, jolloin saadaan 0,41 g kiteitä, sp. 257 - 258 °C.
Edellistä yhdistettä kuumennetaan 5 ekvivalentin 20 kanssa litiumhydridiä dioksaanissa 24 tuntia, jolloin saadaan tuote kiinteänä aineena.
Viite-esimerkki 58 10,ll-dihydro-10-(4-nitrobentsoyyli)dibents[b,f]- [1,4]tiatsepiini 25 Liuokseen, jonka muodostaa 1,6 g 10,11-dihydrodi- w bents[b,f][1,4]tiatsepiinia 30 ml:ssa dikloorimetaania, lisätään 0,1 g 4-(N,N-dimetyyliamino)pyridiiniä, 4 ml tri-etyyliamiinia ja 1,0 g 4-nitrobentsoyylikloridia ja seosta sekoitetaan 16 tuntia. Seos kaadetaan jääveteen ja uute-30 taan 3 x 150 ml:11a dikloorimetaania. Yhdistetty orgaaninen uute pestään vedellä, 2 N HCl:lla, 2 N Na2C03:lla, vedellä ja kuivataan (MgS04). Liuotin poistetaan tyhjössä ja tuote (2,6 g) puhdistetaan kromatografoimalla silikagee-lillä käyttäen heksaanin ja etyyliasetaatin seosta (4:1) 111075 133 eluenttina, jolloin saadaan 2,2 g kiteitä, sp. 147 -149 °C.
Viite-esimerkki 59 10,ll-dihydro-10-(4-aminobentsoyyli)dibents[b,f]-5 [l,4]tiatsepiini
Seosta, jonka muodostaa 2,2 g 10,ll-dihydro-10-(4-nitrobentsoyyli)dibents[b,f][1,4]tiatsepiinia 150 ml:ssa metanolia, ravistetaan Parrin hydrauslaitteessa 345 kPa:n (50 psi:n) vetypaineessa 72 tuntia. Seos suodatetaan piilo maan läpi ja suodos haihdutetaan tyhjössä. Jäännös uudel-leenkiteytetään kloroformi-heksaanista, jolloin saadaan 1,8 g kiteitä, sp. 52 - 55 °C.
Viite-esimerkki 60 4-[N-metyyli-N-(2-metyylibentsoyyli)amino]bentsoe-15 happo 1,51 g:n erä natriumhydridiä (60 % öljyssä) pestään heksaanilla käyttäen argonia suojakaasuna öljyn poistamiseksi. Pestyyn natriumhydridiin lisätään 5 ml N,N-dimetyyliformamidia. Tähän seokseen lisätään tipoittain 20 liuos, jonka muodostaa 8,69 g etyyli-4-[(2-metyylibentsoyyli ) amino] bentsoaattia 20 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia. Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 0,5 tuntia ja sitten lisätään 5,23 g metyylijodidia. Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 16 tuntia. Seos laimennetaan vedellä 25 ja uutetaan dikloorimetaanilla. Uute kuivataan (Na2S04), väkevöidään tilavuuden pienentämiseksi ja liuos suodatetaan ohuen vesipitoisesta magnesiumsilikaatista koostuvan kerroksen läpi. Suodos väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan 11 g öljyä (tuotteen ja N,N-dimetyyliformamidin 1:1-30 suhteinen seos). Edellinen tuote, etyyli-4-[N-metyyli-N-(2-metyylibentsoyyli)amino]bentsoaatti, (11 g) liuotetaan 30 ml:aan metanolia ja lisätään 25 ml 2 N NaOH:a. Seosta refluksoidaan 2 tuntia ja liuotin poistetaan. Jäännöstä uutetaan eetterillä (heitetään pois) ja jäljelle jäävä 35 jäännös liuotetaan 50 ml:aan vettä. Emäksinen liuos teh- 111075 134 dään happamaksi 2 N sitruunahapolla ja kiinteä aine suodatetaan ja pestään vedellä. Tuote kuivataan ilmalla, jolloin saadaan 6,72 g kiteitä, sp. 187 - 190 °C.
Viite-esimerkki 61 5 4-[N-metyyli-N-(2-metyylibentsoyyliamino]bentsoyy- likloridi
Liuosta, jonka muodostaa 6,72 g 4-[N-metyyli-N-(2-metyylibentsoyyli)amino]bentsoehappoa 20 ml:ssa tionyyli-kloridia, refluksoidaan yhden tunnin ajan. Haihtuvat ai-10 neet poistetaan tyhjössä. Jäännökseen lisätään tolueenia ja sitten tolueeni poistetaan tyhjössä (toistetaan useita kertoja), jolloin saadaan 7,3 g tuotetta ruskeana öljynä.
Seuraavat yhdisteet valmistetaan kuten viite-esimerkissä 60 on kuvattu, mutta käyttämällä sopivaa etyyli-15 4-[(N-aroyyli)amino]bentsoaatti.
Viite-esimerkki 62 4- [N-metyyli-N- (2-klooribentsoyyli) amino]bentsoe-happo
Viite-esimerkki 63 20 N-[N-metyyli-N-(2,5-diklooribentsoyyli)amino]bent- soehappo
Viite-esimerkki 64 N-[N-metyyli-N-(2,4-diklooribentsoyyli)amino]bent-soehappo 25 Viite-esimerkki 65 - 4- [N-metyyli-N-(2-kloori-4-metyylibentsoyyli) amino] bent soehappo Viite-esimerkki 66 4- [N-metyyli-N- (2-me tyyli-4-klooribentsoyyli)ami-30 no]bentsoehappo
Viite-esimerkki 67 4- [N-metyyli-N- (2,4-dimetyylibentsoyyli)amino]bent-soehappo
Viite-esimerkki 68 111075 135 4 - [ N - me tyy li-N-(2,3-d ime tyy 1 ibent s oyy 1 i) amino ] bent -soehappo
Viite-esimerkki 69 4-[N-metyyli-N-(2-metoksibentsoyyli)amino]bentsoe-5 happo
Viite-esimerkki 70 N- [N-metyyli-N- (2-tri fluorimetoksibentsoyyli) amino ]bentsoehappo Viite-esimerkki 71 10 4- [N-metyyli-N- (2,4-dimetoksibentsoyyli)amino]bent- soehappo
Viite-esimerkki 72 4-[N-metyyli-N- (2-metoksi-4-klooribentsoyyli) amino] bentsoehappo 15 Viite-esimerkki 73 4-[N-metyyli-N-(2-metyylitiobentsoyyli)amino]bentsoehappo
Viite-esimerkki 74 4-[N-metyyli-N-(2-metyylitiofen-3-yylikarbonyyli)-20 amino]bentsoehappo
Viite-esimerkki 75 4-[N-metyyli-N-(3-metyylitiofen-2-yylikarbonyyli)-amino]bentsoehappo Viite-esimerkki 76 25 4- [N-metyyli-N- (2-metyylif uran-3-yylikarbonyyli)- amino]bentsoehappo Viite-esimerkki 77 4 - [ N-metyy 1 i -N- (3 -me tyy 1 i f uran - 2 - yy 1 ikarbonyy 1 i ] -amino]bentsoehappo 30 Viite-esimerkki 78 4-[N-metyyli-N-(fenyyliasetyyli)amino]bentsoehappo Viite-esimerkki 79 4 - [ N-metyy 1 i -N- (2 - kloor i f enyyl iase tyyl i) amino ] bentsoehappo 35 Viite-esimerkki 80 111075 136 4- [N-metyyli-N-(2-metoksifenyyliasetyyli)amino]- bentsoehappo
Viite-esimerkki 81 4- [N-metyyli-N- (2-metyylifenyyliasetyyli)amino] -5 bentsoehappo
Viite-esimerkki 82 4-[N-metyyli-N-(sykloheksyylikarbonyyli)amino]- bentsoehappo
Viite-esimerkki 83 10 4- [N-metyyli-N- (3-syklohekseenikarbonyyli) amino] - bentsoehappo Viite-esimerkki 84 4- [N-metyyli-N- (sykloheksyyliasetyyli) amino]bent-soehappo 15 Viite-esimerkki 85 5 ,6-dihydropyrido[2,3-b][1,4]bentsotiatsepiini Suspensioon, jonka muodostaa 11,67 g 2-tiobentsoe-happoa seoksessa, jonka muodostavat 32 ml etanolia ja 11 ml vettä, lisätään annoksittain 12,72 g kiinteää nat- 20 riumbikarbonaattia. Kun lisäys on suoritettu, seosta sekoitetaan 15 minuuttia ja lisätään 10,0 g 2-kloori-3-nit-ropyridiiniä annoksittain. Seosta refluksoidaan 2 tuntia, jäähdytetään ja sitten väkevöidään tyhjössä. Jäljelle jäävä vesipitoinen liuos laimennetaan 15 ml:11a vettä, teh-25 dään happamaksi 2 N HCl:lla ja uutetaan kaksi kertaa w 250 ml:11a etyyliasetaattia. Uute väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan keltainen kiinteä jäännös. Jäännös liuotetaan mahdollisimman pieneen määrään etyyliasetaattia kuumentaen höyryhauteella. Liuos jäähdytetään yön aikana 30 ja suodatetaan. (2,5 g lähtöainetta.) Suodos väkevöidään, jäähdytetään ja suodatetaan, jolloin saadaan 12,5 g 2-(3-nitro-2-pyridinyylitio)bentsoehappoa keltaisena kiinteänä aineena. Edellistä yhdistettä (5,0 g) ja 0,75 g Pd/C:tä, jotka ovat 60 ml:ssa etanolia, ravistetaan Parrin hydra-35 uslaitteessa 310 kPa:n (45 psi:n) vetypaineessa 18 tun- 111075 137 tia. Seos suodatetaan piimään läpi ja suodatuskakku pestään 200 ml:11a dikloorimetaania. Yhdistetty suodos haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan kiinteä aine. Kiinteää ainetta trituroidaan etanolilla ja suodatetaan, jolloin 5 saadaan 3,6 g keltaista kiinteää ainetta. Tätä kiinteää ainetta (3,0 g) hydrataan jälleen Pd/C:llä (0,50 g) 50 ml:ssa etanolia ja 30 ml:ssa etikkahappoa 310 kPa:n (45 psi:n) vetypaineessa 18 tuntia. Seos suodatetaan piimään läpi ja suodatuskakku pestään metanolilla. Yhdistet-10 ty suodos väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan 1,6 g kiinteää ainetta. Tämä kiinteä aine, joka on 25 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, pelkistetään jälleen käyttäen 0,80 g Pd/C:tä 310 kPa:n (45 psi:n) vetypaineessa, jolloin saadaan 0,57 g kiinteää ainetta. Uudelleenkoteyte-15 tään etyyliasetaatista, jolloin saadaan 0,28 g 2-(3-ami-no-2-pyridinyylitio)bentsoehappoa. Edellistä yhdistettä (0,20 g) kuumennetaan 2-hydroksipyridiinissä 170 °C:ssa, jolloin saadaan 5,6-dihydropyrido[2,3-b][l,4]bentsotiat-sepiini keltaisena kiinteänä aineena. Edellinen yhdiste 20 saatetaan reagoimaan boraani-dimetyylisulfidin kanssa kuten viite-esimerkissä 17 on kuvattu, jolloin saadaan tuote kiinteänä aineena.
Viite-esimerkki 86 5,6-dihydro-5-(4-aminobentsoyyli)pyrido[2,3-b]-w 25 [l,4]bentsotiatsepiini
Seokseen, jonka muodostavat 10 mmol 5,6-dihydropy-rido[2,3-b][l,4]bentsotiatsepiinia ja 11 mmol 4-nitrobent-soyyliä 25 mltssa dikloorimetaania ja joka on jäähdytetty 0 °C:seen, lisätään 15 mmol trietyyliamiinia. Seosta se-30 koitetaan huoneenlämpötilassa 5 tuntia ja sitten laimennetaan 75 ml:11a dikloorimetaania. Seos pestään H20:lla, 2 N sitruunahapolla, NaHC03:lla, suolaliuoksella ja kuivataan (Na2S04). Liuotin poistetaan, jolloin saadaan 5,6-di-hydro-5-(4-nitrobentsoyyli)pyrido[2,3-b] [ 1,4]bentsotiatse-35 piini kiinteänä aineena. Seosta, jonka muodostavat edelli- 111075 138 nen yhdiste (5 mmol), 0,3 g Pd/C:tä ja 3 mmol hydratsiinia 25 ml:ssa etanolia, refluksoidaan 3 tuntia. Seos suodatetaan piimään läpi ja suodos haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan kiinteä aine. Kiinteä aine puhdistetaan kromato-5 grafoimalla silikageelillä käyttäen etyyliasetaatti-hek-saania liuottimena, jolloin saadaan tuote kiinteänä aineena.
Viite-esimerkki 87 5,11- dihydr o -6-(4- aminobent s oyy 1 i) - 6H-pyr ido [ 2,3e ] -10 [ljbentsatsepiini
Seokseen, jonka muodostavat 10 mmol 5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-e][l]bentsatsepiinia ja 11 mmol 4-nitrobent-soyylikloridia 25 ml:ssa dikloorimetaania ja joka on jäähdytetty 0 °C:seen, lisätään 15 mmol trietyyliamiinia. 15 Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 5 tuntia ja laimennetaan 75 ml:11a dikloorimetaania. Seos pestään H20:lla, 2 N sitruunahapolla, NaHC03:lla, suolaliuoksella ja kuivataan (Na2S04). Liuotin poistetaan tyhjössä, jolloin saadaan 5, ll-dihydro-6-(4-nitrobentsoyyli)-6H-pyrido[3,2-e][1] -20 bentsatsepiini kiinteänä aineena. Seosta, jonka muodostavat edellinen yhdiste (5 mmol), 0,3 g Pd/C:tä ja 3 mmol hydratsiinia 25 ml:ssa etanolia, refluksoidaan 3 tuntia. Seos suodatetaan piimään läpi ja suodos haihdutetaan tyhjössä kiinteäksi aineeksi. Kiinteä aine puhdistetaan kro-25 matografoimalla silikageelillä, jolloin saadaan tuote kiinteänä aineena.
Viite-esimerkki 88 2-nitro-2'-karboksidifenyyliamiini Kiinteä seos, jota sekoitetaan ja jonka muodosta-30 vat 13,7 g antraniilihappoa, 20,2 g o-brominitrobentsee-niä, 13,8 g vedetöntä kaliumkarbonaattia ja 0,1 g kupari-metallia, kuumennetaan 200 °C:seen öljyhauteessa. Reak-tioseosta kuumennetaan 2 tuntia, jäähdytetään ja kiinteä aine pestään eetterillä (3 x 100 ml). Kiinteä aine liuo-35 tetaan kuumaan veteen ja suodatetaan. Suodos tehdään hap- 111075 139 pamaksi 40 ml:11a HCl:a ja saatu kiinteä aine otetaan talteen ja kuivataan, jolloin saadaan 20,5 g haluttua tuotetta kiinteänä aineena, sp. 262 - 265 °C.
Viite-esimerkki 89 5 2-amino-2’-karboksidifenyyliamiini
Liuosta, jonka muodostaa 7,3 g 2-nitro-2’-karbok-sidifenyyliamiinia 50 ml:ssa metanolia, joka sisältää 10-%:ista palladiumia hiilellä, hydrataan 290 kPa:n (42 psi:n) paineessa 24 tuntia. Reaktioseos suodatetaan 10 piimään läpi. Suodos haihdutetaan kuiviin tyhjössä, jolloin saadaan 6,6 g haluttua tuotetta kiinteänä aineena, sp. 72 - 75 °C.
Viite-esimerkki 90 5.11- dihydro-10H-dibents[b,e][1,4]diatsepin-ll-oni 15 Seosta, jonka muodostaa 6,6 g 2-amino-2'-karboksi- difenyyliamiinia 300 ml:ssa ksyleeniä, kuumennetaan palautus jäähdyttäen 20 tuntia. Ksyleeni haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan jäännös, joka haihdutetaan 210 ml:sta tolueenia tyhjössä jäännökseksi, joka haihdu-20 tetaan 50 ml:sta kloroformia, jolloin saadaan jäännös. Jäännös liuotetaan 10 ml:aan tetrahydrofuraania ja lisätään 400 ml:aan jääkylmää heksaania. Saatu kiinteä aine otetaan talteen, jolloin saadaan 4,3 g haluttua tuotetta kiinteänä aineena, sp. 121 - 123 °C.
25 Viite-esimerkki 91 5.11- dihydro-10H-dibents[b,e][l,4]diatsepiini
Liuokseen, jota sekoitetaan ja jonka muodostaa 4,3 g 5,ll-dihydro-10H-dibents[b,e][1,4]diatsepin-11-onia 50 ml:ssa tetrahydrofuraania ja jossa käytetään typpeä 30 suojakaasuna ja joka on jäähdytetty 0 °C:seen, lisätään 4,0 ml 10 N metyylisulfidi-boraanikompleksia. Jäähaude poistetaan 30 minuutin kuluttua ja reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 18 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään jäähauteessa ja lisätään tipoittain 30 ml vedetöntä 35 metanolia ja haihdutetaan kuiviin tyhjössä. Lisätään vie- 111075 140 lä 30 ml metanolia ja haihdutetaan jäännökseksi. Jäännöksen reaktio pysäytetään 30 ml:11a 40-%:ista natriumhyd-roksidia, minkä jälkeen kuumennetaan 110 °C:ssa 45 minuuttia ja jäähdytetään huoneenlämpötilaan. Reaktioseos lai-5 mennetaan 200 ml:11a vettä ja uutetaan metyleenikloridilla (3 x 100 ml). Yhdistetyt uutteet pestään 1 N HCl:lla, vedellä ja 0,5 N NaOH:lla. Orgaaninen kerros kuivataan ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan 3,2 g haluttua tuotetta, sp. 114 - 116 °C.
10 Viite-esimerkki 92 5H-dibents[b,e]atsepiini-6,11-dioni
Seosta, jonka muodostaa 2,50 g 2-aminobentsofeno-ni-2’-karboksyylihappoa 50 ml:ssa ksyleeniä, sekoitetaan refluksoiden 23 tuntia. Seos suodatetaan, jolloin saadaan 15 1,82 g haluttua tuotetta kiinteänä aineena.
Viite-esimerkki 93 2-kloori-5H-dibents[b,e]atsepiini-6,11-dioni
Seosta, jonka muodostaa 1,0 g 5H-dibents[b,e]atsepiini-6, 11-dionia 50 ml:ssa etikkahappoa, sekoitetaan sa-20 maila, kun reaktioseokseen kuplitetaan klooria, kunnes se on kylläistä. Lämpötila nousee 38 °C:seen. Kun reaktiose-oksen on annettu seistä, muodostuu sakka ja se suodatetaan, pestään heksaanilla ja kuivataan ilmalla, jolloin saadaan 0,62 g kiinteää ainetta, joka puhdistetaan kroma-25 tografialla, jolloin saadaan haluttu tuote kiinteänä ai- ^ neena, sp. 289 - 293 °C.
Viite-esimerkki 94 2-kloori-6,ll-dihydro-5H-dibents[b,e]atsepiini
Seokseen, jonka muodostaa 7,28 g 2-kloori-5H-di-30 bents[b,e]atsepiini-6,11-dionia 25 ml:ssa vedetöntä tet-rahydrofuraania ja jossa käytetään argonia suojakaasuna, lisätään tipoittain 8,5 ml (10 M) boori-dimetyylisulfi-dia. Reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 18 tuntia. Reaktioseosta kuumennetaan palautus jäähdyttäen 3 tun-35 tia ja jäähdytetään huoneenlämpötilaan. Samalla kun sekoi- 111075 141 tetaan, lisätään varovasti 25 ml metyylialkoholia ja sen jälkeen 100 ml 2 N NaOH:a. Reaktioseosta kuumennetaan palautus jäähdyttäen 24 tuntia ja kiinteä aine otetaan talteen. Kiinteä aine liuotetaan metyleenikloridiin ja pes-5 tään 2 N sitruunahapolla, vedellä ja kuivataan (Na2S04). Haihtuvat aineet haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan 4,16 g jäännöstä, joka kiteytetään etyyliasetaatti-hek-saanista, jolloin saadaan 2,05 g haluttua tuotetta kiteisenä kiinteänä aineena, sp. 137 - 141 °C.
10 Viite-esimerkki 95 5.6- dihydro-6- (4-nitrobentsoyyli) -4H-isoksatsolo- [4,5-d][l]bentsatsepiini
Liuosta, jonka muodostavat 0,250 g 1,2,3,4-tetra-hydro-4-[(dimetyyliamino)metyleeni-l-(4-nitrobentsoyyli)-15 5H-l-bentsatsepin-5-onia ja 95,2 mg hydroksyyliamiinive-tykloridia 8 ml:ssa metyylialkoholia, kuumennetaan palautus j äähdyttäen ja käyttäen argonia suojakaasuna 4 tuntia. Metanoli haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan jäännös, joka liuotetaan 10-%:iseen etyyliasetaattiin metyleenik-20 loridissa ja liuos viedään silikageelikerroksen läpi. Suo-dos haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan haluttu tuote kiinteänä aineena. CIMS: MH+ = 336.
viite-esimerkki 96 5.6- dihydro-6- (4-aminobent soyyli)-4H-isoksatsolo- 25 [4,5-d][ljbentsatsepiini
Seosta, jonka muodostavat 0,050 g 5,6-dihydro-6-(4-nitrobentsoyyli)-4H-isoksatsolo[4,5-d][l]bentsatsepii-nia ja 0,169 g SnCl2*2H20:a 2 ml:ssa etyylialkoholia, kuumennetaan palautusjäähdyttäen ja käyttäen argonia suoja-30 kaasuna 1 tunti. Lisätään vettä ja 10-%:ista NaHC03:a, kunnes seos on emäksinen. Haihtuvat aineet haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan jäännös, jota sekoitetaan l:l-suh-teisen kloroformin ja metanolin seoksen kanssa ja suodatetaan. Suodos haihdutetaan tyhjössä jäännökseksi, joka 35 liuotetaan metyylialkoholiin, käsitellään aktivoidulla 111075 142 hiilellä, suodatetaan piimään läpi ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saadaan 100 mg haluttua tuotetta valkoisena kiteisenä aineena. CIMS (CH4): MH* = 306.
Viite-esimerkki 97 5 6,7-dihydro-2-metyyli-7-(4-nitrobentsoyyli)-5H-py- rimido[5,4-d][l]bentsatsepiini
Liuokseen, jota sekoitetaan ja jonka muodostaa 0,233 g asetamidiinivetykloridia 36 ml:ssa metyylialkoholia ja jossa käytetään argonia suojakaasuna, lisätään 10 0,133 g NaOCH3:a. 5 minuutin kuluttua lisätään 0,600 g 4-[ (dimetyyliamino)metyleeni] -1,2,3,4-tetrahydro-l-( 4-nitrobentsoyyli )-5H-l-bentsatsepin-5-onia ja sekoittamista jatketaan 18 tuntia. Haihtuvat aineet haihdutetaan, jolloin saadaan jäännös, joka liuotetaan etyyliasetaattiin ja 15 viedään silikageelikerroksen läpi. Suodos haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan 590 mg haluttua tuotetta kullanruskeina kiteinä, sp. 211 - 212 °C. HR FABMS: Tarkka massa (M+H): 361,1295.
Viite-esimerkki 98 20 6,7-dihydro-2-metyyli-7-(4-aminobentsoyyli)-5H-py- rimido[5,4-d][1]bentsatsepiini
Seosta, jonka muodostavat 400 mg 6,7-dihydro-2~me-tyyli-7-(4-nitrobentsoyyli)-5H-pyrimido[5,4-d][1]bentsat-sepiinia, 87 μΐ vedetöntä hydratsiinia ja 40 mg 10-%:ista 25 Pd/C:tä 22 mlrssa etyylialkoholia, kuumennetaan palautus- w jäähdyttäen 1,25 tuntia, suodatetaan piimään läpi ja kerros pestään hyvin metyylialkoholilla. Yhdistetyt suodok-set haihdutetaan tyhjössä jäännökseksi, joka liuotetaan etyyliasetaattiin ja suodatetaan vesipitoisesta magnesi-30 umsilikaatista koostuvan kerroksen läpi ja suodos väke-vöidään tyhjössä jäännökseksi, joka liuotetaan metyylialkoholiin ja haihdutetaan jälleen, jolloin saadaan 330 mg haluttua tuotetta keltaisena vaahtona. HR FABMS: tarkka massa (M+H): 331,1555.
111075 143
Viite-esimerkki 99 4-[ (dimetyyliamino)metyleeni] -1,2,3,4-tetrahydro- 1-(4-nitrobentsoyyli)-5H-l-bentsatsepin-5-oni Seosta, jonka muodostavat 1,35 g 1,2,3,4-tetrahyd-5 ro-l-(4-nitrobentsoyyli)-5H-l-bentsatsepin-5-onia ja 15 ml tert-butoksibis(dimetyyliamino)metaania, kuumennetaan höy-ryhauteella 2 tuntia. Haihtuvat aineet haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan jäännös, jota sekoitetaan eetterin kanssa ja suodatetaan. Kakku pestään eetterillä ja yhdis-10 tetyt suodokset haihdutetaan tyhjössä jäännökseksi, joka liuotetaan 30-%:iseen etyyliasetaattiin metyleenikloridis-sa ja viedään vesipitoisesta magnesiumsilikaatista koostuvan kerroksen läpi. Suodos haihdutetaan tyhjössä jäännökseksi, joka liuotetaan 30-%:iseen etyyliasetaattiin 15 metyleenikloridissa ja viedään vesipitoisesta magnesium-silikaatista koostuvan kerroksen läpi. Suodos haihdutetaan tyhjössä jäännökseksi, jolloin saadaan 1,60 g keltaista kiteistä tuotetta, sp. 180 - 183 °C.
Viite-esimerkki 100 20 2,4,5,6-tetrahydro-2-metyyli-6-(4-nitrobentsoyyli)- pyratsolo[4,3-d][1]bentsatsepiini Liuosta, jonka muodostavat 0,150 g 4-[(dimetyyli-amino)metyleeni]-1,2,3,4-tetrahydro-1-(4-nitrobentsoyyli )-5H-l-bentsatsepin-5-onia ja 44 μΐ metyylihydratsiinia w 25 5 ml:ssa metyylialkoholia, kuumennetaan palautusjäähdyt täen 18 tuntia. Kun seoksen annetaan seistä, muodostuu sakka. Haihtuvat aineet haihdutetaan, jolloin saadaan jäännös, joka puhdistetaan pyiväskromatografiällä silika-geelillä eluoiden 5-%:isella etyyliasetaatilla metyleeni-30 kloridissa. Tuotefraktiot yhdistetään ja haihtuvat aineet haihdutetaan, jolloin saadaan jäännös, joka liuotetaan kloroformi-metanoliin, suodatetaan lasivillan läpi ja suodos haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan 0,110 g haluttua tuotetta vaaleankeltaisina kiteinä.
111075 144
Viite-esimerkki 101 2,4,5,6-tetrahydro-2-metyyli-6- (4-nitrobentsoyyli) -pyratsolo[4,3-d][l]bentsatsepiini
Seosta, jonka muodostavat 0,520 g 2,4,5,6-tetra-5 hydro-2-metyyli-6-(4-nitrobentsoyyli)pyratsolo[4,3-d][1] -bentsatsepiinia, 118 μΐ vedetöntä hydratsiinia ja 52 mg 10-%:ista palladiumia hiilellä 30 ml:ssa absoluuttista etyylialkoholia, kuumennetaan palautusjäähdyttäen 1 tunti. Reaktioseos suodatetaan piimään läpi ja kakku pestään 10 100 ml metyylialkoholia ja 1:1-suhteisella kloroformin ja metyylialkoholin seoksella, jolloin saadaan 430 mg haluttua tuotetta luonnonvalkoisina kiteinä. CIMS (CH<) MH+ = 319.
Viite-esimerkki 102 15 5-(2-kloori-4-aminobentsoyyli)-6,ll-dihydro-5H-di- bents[b,e]atsepiini
Seosta, jonka muodostavat 1,40 g 5-(2-kloori-4-ni trobentsoyy 1 i )-6,11 -dihy dr o- 5H -dibent s [ b, e] at sepiinia, 0,20 g 10-%:ista palladiumia hiilellä ja 0,25 g vedetöntä 20 hydratsiinia 25 ml:ssa absoluuttista etanolia, kuumennetaan palautusjäähdyttäen 1 tunti. Seos suodatetaan piimään läpi ja suodos haihdutetaan tyhjössä jäännökseksi, joka liuotetaan metyleenikloridiin ja lisätään heksaania kiehumislämpötilassa, jolloin saadaan 0,60 g haluttua tuo-25 tetta kiteisenä aineena, sp. 158 - 161 °C. ^
Viite-esimerkki 103 2-[2-(tributyylistannyyli)-3-tienyyli]-1,3-diokso-laani
Liuokseen, jota sekoitetaan ja jonka muodostaa 30 15,6 g (0,10 mol) 2-(3-tienyyli)-l,3-dioksolaania 100 ml:ssa vedetöntä eetteriä, lisätään n-butyylilitiumia (1,48 N heksaanissa, 74,3 ml) tipoittain ja käyttäen typpeä suojakaasuna huoneenlämpötilassa. Kun on refluksoitu 15 minuuttia, reaktioseos jäähdytetään -78 °C:seen ja li-35 sätään tipoittain tri-n-butyylitinakloridia (34,18 g, 0,105 mol) 100 mlrssa kuivaa tetrahydrofuraania. Kun li- 111075 145 säys on suoritettu, seos lämmitetään huoneenlämpötilaan ja liuotin haihdutetaan. Öljymäiseen jäännökseen lisätään 100 ml heksaania ja saatu sakka (LiCl) suodatetaan. Suo-dos haihdutetaan ja jäännös tislataan alipaineessa, jol-5 loin saadaan 34,16 g (77 %) haluttua tuotetta. Viite-esimerkki 104 2—[2—[(2-nitrofenyyli)metyyli]-3-tienyyli]-1,3-di-oksolaani
Seosta, jonka muodostavat 2-[2-(tributyylistannyy-10 li)-3-tienyyli]-1,3-dioksolaani (8,8 g, 20 mmol), 2-nit-robentsyylibromidi (4,5 g, 22 mmol) ja tetrakis(trifeny-ylifosfiini)palladium (0) (200 mg), refluksoidaan toluee-nissa, josta on poistettu kaasu, 16 tuntia typpiatmosfää-rissä. Lopuksi reaktioseos jäähdytetään huoneenlämpöti-15 laan ja suodatetaan piimään läpi. Tolueeni poistetaan vä-kevöimällä alipaineessa ja tuote eristetään silikageeli-pylväskromatografiällä eluoimalla 30-%:isella etyyliasetaatilla heksaanissa, jolloin saadaan 4,5 g haluttua tuotetta viskoosina nesteenä. Massaspektri: M* 292.
20 Viite-esimerkki 105 4,10-dihydro-5H-tieno[3,2-c][l]bentsatsepiini Liuos, jota sekoitetaan ja jonka muodostaa 4 g 2-[2-[(2-nitrofenyyli)metyyli]-3-tienyyli]-1,3-dioksolaa-nia asetonissa (50 ml) ja etikkahapossa (90 %, 50 ml), w 25 kuumennetaan 60 °C:seen. Lisätään hitaasti sinkkipölyä (10 g) ja lisäyksen jälkeen reaktioseosta sekoitetaan 6 tuntia. Lopuksi reaktioseos suodatetaan ja jäännös pestään asetonilla ja väkevöidään. Ruskeaa jäännöstä uutetaan kloroformilla ja pestään hyvin vedellä. Orgaaninen 30 kerros kuivataan (Na2S04) ja suodatetaan ja väkevöidään. Tuote eristetään silikageelipylväskromatografialla eluoi-den 20-%:isella etyyliasetaatilla heksaanissa, jolloin saadaan 2,0 g haluttua tuotetta vaaleankeltaisena kiteisenä aineena, sp. 86 °C. Massaspektri: M* 202.
111075 146
Viite-esimerkki 106 4,5-dihydro-4,4-dimetyyli-2-[3-[ (2-nitrofenyyli)- metyyli]-2-tienyylijoksatsoli
Liuokseen, jonka muodostaa 4,5-dihydro-4,4-dime-5 tyyli-2-(2-tienyyli)oksatsoli (4,5 g, 25 mmol) vedettö mässä eetterissä -70 °C:ssa, lisätään tippa kerrallaan n-butyylilitiumia (2,5 M liuos heksaanissa, 11 ml) ^-atmosfäärissä. Reaktioseosta sekoitetaan -78 °C:ssa 45 minuuttia ja lisätään tippa kerrallaan tri-n-butyylitinak-10 loridia (8,3 g, 25 mmol) kuivassa eetterissä. Reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 1 tunti ja reaktio pysäytetään vedellä. Reaktioseosta uutetaan eetterillä, pestään hyvin vedellä, kuivataan ja väkevöidään. Saatu tuote on riittävän puhdas jatkoreaktioon. Öljymäinen tuote, 15 4,5-dihydro-4,4-dimetyyli-2-[3-(tributyylistannyyli)-2- tienyylijoksatsoli sekoitetaan 2-nitrobentsyylibromidin (5,5 g, 25 mmol) kanssa tolueenissa ja refluksoidaan tet-rakis(trifenyylifosfiini)palladiumin (O) (200 mg) läsnä ollessa 16 tuntia. Lopuksi reaktioseos jäähdytetään huo-20 neenlämpötilaan ja suodatetaan. Tolueeni poistetaan alipaineessa ja tuote eristetään ruskeana öljynä silikagee-lipylväskromatografiällä eluoiden 30-%:isella etyyliasetaatilla heksaanissa, jolloin saadaan 5,7 g haluttua tuotetta. Massaspektri: M* 316.
25 Viite-esimerkki 107 w 9,10-dihydro-4H-tieno[3,2-c][l]bentsatsepin-10-oni
Liuosta, jonka muodostaa 4, 5-dihydro-4,4-dimetyy- li-2- [3-[(2-nitrofenyyli)metyyli]-2-tienyyli]oksatsoli (5 g), refluksoidaan asetonin ja veden seoksessa (3:1, 30 100 ml), joka sisältää 1 N HCl:a (30 ml), 24 tuntia. Reak tioseos väkevöidään ja jäännös liuotetaan jääetikkaan (100 ml). Etikkahappoa sekoitetaan 70 °C:ssa ja lisätään hitaasti sinkkipölyä (10 g). Sekoittamista jatketaan 70 °C:ssa 6 tuntia. Lopuksi reaktioseos jäähdytetään huo-35 neenlämpötilaan ja suodatetaan. Etikkahappo poistetaan 111075 147 alipaineessa ja jäännöstä uutetaan kloroformilla. Kloro-formikerros kuivataan ja väkevöidään, jolloin saadaan 2,9 g haluttua tuotetta ruskeana kiinteänä aineena. Mas-saspektri: M+ 215.
5 Viite-esimerkki 108 9,10-dihydro-4H-tieno[3,2-c][1]bentsatsepiini Liuosta, jota sekoitetaan ja jonka muodostavat 2,0 g 9,10-dihydro-4H-tieno[2,3-c][l]bentsatsepin-10-onia ja litiumalumiinihydridi (500 mg) tetrahydrofuraanissa, 10 refluksoidaan 4 tuntia. Lopuksi reaktio pysäytetään varovasti jääkylmällä vedellä ja uutetaan kloroformilla. Or-gaaninen kerros pestään hyvin vedellä ja kuivataan vedettömällä Na2S04:lla, suodatetaan ja väkevöidään. Tuote puhdistetaan silikageelipylväskromatografialla eluoiden 15 30-%:isella etyyliasetaatilla heksaanissa, jolloin saadaan 1,2 g haluttua tuotetta kirkkaankeltaisena kiinteänä aineena. Massaspektri: M+ 202.
Viite-esimerkki 109 4-bromi-l ,2,3,4-tetrahydro-l- (4-nitrobentsoyyli) -20 5H-l-bentsatsepin-5-oni
Seosta, jonka muodostaa 0,200 g 1,2,3,4-tetrahyd-ro-1-(4-nitrobentsoyyli)-5H-1-bentsatsepin-5-onia 2,5 ml:ssa etikkahappoa, lämmitetään, kunnes saadaan liuos, sitten annetaan jäähtyä huoneenlämpötilaan. Samal-^ 25 la, kun sekoitetaan, lisätään tipoittain liuos, jonka muo dostaa 0,103 g bromia 0,5 ml:ssa etikkahappoa. Nopean värin poiston jälkeen reaktioseosta sekoitetaan 1,5 tuntia ja se kaadetaan veteen. Kiinteä aine otetaan talteen, pestään vedellä ja kuivataan ilmalla, jolloin saadaan 220 mg 30 haluttua tuotetta kiteisenä aineena, massaspektri: MH* * 389, 391.
111075 148
Viite-esimerkki 110 5.6- dihydro-2-metyyli-6-(4-nitrobentsoyyli)-4H- tiatsolo[5,4-d][l]bentsatsepiini
Seosta, jonka muodostavat 1,19 g 4-bromi-1,2,3,4-5 tetrahydro-1-(4-nitrobentsoyyli)-5H-1-bentsatsepin-5-onia ja 0,230 g tioasetamidia 4 mlrssa etyylialkoholia, ref-luksoidaan käyttäen argonia suojakaasuna 18 tuntia. Haihtuvat aineet haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan jäännös, jota jakouutetaan CHCl3:lla ja 10-%:isella NaHC03:lla.
10 Orgaaninen kerros erotetaan ja pestään kaksi kertaa vedellä. Orgaaninen kerros erotetaan, kuivataan (MgS04) ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan 1,08 g keltaista vaah-toa, joka puhdistetaan flash-kromatografialla silikalla eluoiden 4-%:isella etyyliasetaatilla metyleenikloridissä, 15 jolloin saadaan 550 mg haluttua tuotetta vaaleankeltaisena vaahtona.
Viite-esimerkki 111 5.6- dihydro-2-metyyli-6-(4-aminobentsoyyli)-4H- tiatsolo[5,4-d][l]bentsatsepiini 20 Seosta, jonka muodostavat 0,080 g 5,6-dihydro-2- metyyli-6-(aminobentsoyyli)-4H-tiatsolo[5,4-d][l]bentsat-sepiinia ja 0,248 g SnCl2-dihydraattia 3,5 ml:ssa etyylialkoholia, refluksoidaan käyttäen argonia suojakaasuna 1 tunti. Reaktioseos laimennetaan jäävedellä ja pH sääde-25 tään arvoon 8 10-%:isella NaHC03:lla. Kun on sekoitettu 3 w tuntia, seosta uutetaan CHCl3:lla (3 x). Yhdistettyjä orgaanisia kerroksia käsitellään aktivoidulla hiilellä, suodatetaan MgS04-kerroksen läpi ja suodos haihdutetaan tyhjössä jäännökseksi. Jäännös kromatografoidaan silikagee-30 Iillä eluoiden 30-%:isella etyyliasetaatilla metyleeni-kloridissa, jolloin saadaan 60 mg haluttua tuotetta kullanruskeana kiinteänä aineena, CIMS (CH4): MH+ = 336.
111075 149
Viite-esimerkki 112
Metyyli-4- [2- (2-kloorif enyyli) -2-syaani-2- (4-mor-folinyyli)etyyli]bentsoaatti 0,876 g:n erä 60-%:ista natriumhydridiä öljyssä 5 pestään heksaanilla, minkä jälkeen lisätään 60 ml kuivaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia. Reaktioseosta sekoitetaan 1 tunti käyttäen argonia suojakaasuna huoneenlämpötilassa, kun on lisätty 4,73 g a-(2-kloorifenyyli)-4-morfoliiniaseto-nitriiliä. Reaktioseokseen lisätään 4,58 g metyyli-4-(bro-10 mimetyyli)bentsoaattia ja sekoittamista jatketaan 3 tuntia. Jääveteen lisätään useita tippoja etikkahappoa ja reaktio pysäytetään. pH on 3 - 4 ja lisätään kylläistä NaHC03:a pH:n säätämiseksi välille 6-7. Jäähdytettäessä muodostuu kiinteä aine, joka suodatetaan, pestään vedellä 15 ja kuivataan, jolloin saadaan 5,92 g keltaista kiinteää ainetta. Kiteytetään metyleenikloridi-heksaanista, jolloin saadaan 2,10 g haluttua tuotetta kiteisenä kiinteänä aineena, sp. 116 - 118 °C.
Viite-esimerkki 113 20 Metyyli-4-[2- (2-kloorif enyyli) -2-oksoetyyli]bentso- aatti
Seosta, jonka muodostavat 1,0 gmetyyli-[4-(2-kloo-rifenyyli)-2-syaani-2-(4-morfolinyyli)etyyli]bentsoaattia ja 14 ml etikkahappoa ja 6 ml vettä, kuumennetaan palau-w 25 tusjäähdyttäen 20 minuuttia ja sitten kaadetaan murskattuun jäähän. Kun on sekoitettu 15 minuuttia, muodostunut kiinteä aine otetaan talteen, pestään vedellä ja kuivataan ilmalla, jolloin saadaan 0,63 g kullanruskeaa kiinteää ainetta, sp. 40 - 42 °C.
30 Viite-esimerkki 114 4-[2-(2-kloorifenyyli)-2-oksoetyyli]bentsoehappo Seosta, jonka muodostavat 18,78 g metyyli-4-[2-(2-kloorifenyyli)-2-oksoetyyli]bentsoaattia 288,8 mlrssa CH30H:a, 72,2 ml vettä ja 5,2 g NaOH:a, refluksoidaan 3 35 tuntia, sitten tehdään happamaksi 2 N sitruunahapolla.
111075 150
Reaktioseos haihdutetaan tyhjössä CH3OH:n poistamiseksi.
Vesifaasia uutetaan CH2Cl2:lla ja tehdään happamaksi 1 N HCl:lla. Muodostunut kiinteä aine otetaan talteen ja kuivataan tyhjössä, jolloin saadaan 17,27 g haluttua tuotet-5 ta, sp. 168 - 172 °C.
Esimerkki 1 N- [4-[(10,ll-dihydro-5H-dibents[b,f]atsepin-5-yy-li)karbonyyli]fenyyli]-2-metyylibentsamidi
Seokseen, jonka muodostavat 1,37 g (5 mmol) 4-[(2-10 metyylibentsoyyli)amino]bentsoyylikloridia ja 0,061 g 4-(dimetyyliamino)pyridiiniä 4 ml:ssa pyridiiniä, lisätään 0,975 g (5 mmol) 10,ll-dihydro-5H-dibents[b,f]atsepiinia.
Seosta kuumennetaan 80 °C:ssa 18 tuntia ja sitten lisätään 0,2 g natriumhydridiä (60 % öljyssä) (5 mmol). Seos-15 ta refluksoidaan 2 tuntia, laimennetaan dikloorimetaanil-la ja vedellä ja sitten suodatetaan. Suodokseen lisätään 1 N HCl:a ja seos suodatetaan. Suodos kuivataan (Na2S04) ja liuotin poistetaan, jolloin saadaan kiinteä aine. Kiinteä aine (1,1 g) kromatografoidaan paksukerrossilikageeli-20 levyillä, jolloin saadaan 70 mg keltaista kiinteää ainetta, sp. 112 - 118 °C,
Analyysi, laskettu yhdisteelle C29H24N20: C 80,5; H 5,6; N 6,5.
Todettu: C 78,7; H 5,8; N 6,7.
25 Esimerkki 2 w N- [4- [ (6, ll-dihydro-5H-dibents[b, e] atsepin-5-yyli) -karbonyyli]fenyyli]-2-metyylibentsamidi Liuokseen, jonka muodostaa 0,27 g (1 mmol) 4-[(2-metyylibentsoyyli)amino]bentsoyylikloridia 2 ml:ssa tet-30 rahydrofuraania, lisätään 0,20 g (1 mmol) 6,11-dihydro- 5H-dibents[b,e]atsepiinia ja 0,20 g trietyyliamiinia.
Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 3 tuntia ja liuotin poistetaan tyhjössä. Jäännökseen lisätään 1 N HCl:a ja seosta uutetaan etyyliasetaatilla (20 ml) ja uute pestään 35 kylläisellä NaHC03:lla, suolaliuoksella ja kuivataan 111075 151
(Na2S04). Liuos suodatetaan ohuen vesipitoisesta magnesium-silikaatista koostuvan kerroksen läpi ja suodos haihdutetaan. Jäännöstä trituroidaan eetteri-heksaanilla ja suodatetaan, jolloin saadaan 0,47 g valkoista kiinteää ainetta: 5 massaspektri: EI 433 (M+l); korkean erotuskyvyn EI
432,1842.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C29H24N202: C 80,5; H 5,6; N 6,5.
Todettu: C 79,0; H 6,0; N 6,1.
10 Erä kiteytetään etyyliasetaatti-heksaanista, jolloin saadaan kiteitä, sp. 198 - 203 °C.
Esimerkki 3 3-metyyli-N- [ 4 - [ (5 (6H) - fenantridinyyli)karbonyyli] -fenyyli]-2-tiofeenikarboksiamidi 15 0,193 g:aan (1,2 mmol:iin) 3-metyylitiofeeni-2- karbonyylikloridia, joka on 3 ml:ssa dikloorimetaania ja joka on jäähdytetty 0 °C:seen, lisätään 209 μΐ trietyyli-amiinia. Seosta sekoitetaan ja lisätään 0,30 g (1 mmol) 5-(4-aminobentsoyyli)-5,6-dihydrofenantridiinia. Seosta se-20 koitetaan huoneenlämpötilassa yön yli ja sitten väkevöi-dään tyhjössä. Jäännökseen lisätään 30 ml etyyliasetaattia ja seos pestään 2 ml:11a vettä, 2 N sitruunahappoa, 1 M natriumbikarbonaattia ja suolaliuosta. Orgaaninen kerros kuivataan (Na2S04) ja liuotin poistetaan, jolloin saadaan ' 25 0,30 g kiinteää ainetta. Kiinteä aine kromatografoidaan paksukerrossilikageelilevyillä käyttäen etyyliasetaatin ja heksaanin seosta (1:1) liuottimena, jolloin saadaan 150 mg tuotetta keltaisena vaahtona.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C26H20N2O2S: 30 C 71,3; H 6,0; N 6,9; S 7,9.
Todettu: C 71,0; H 5,8; N 6,8; S 7,8.
111075 152
Esimerkki 4 N- [ 4- [ (2-klooridibents [b, f][1,4] oksatsepin-10 (11H) - yyli)karbonyyli]fenyyli]-2-metyylibentsamidi
Seokseen, jonka muodostaa 0,229 g (1,0 nunol) 5 2-kloori-lO,11-dihydrodibents[b,f][1,4]oksatsepiinia 1,0 ml:ssa pyridiiniä ja jossa käytetään typpeä suojakaa-suna, lisätään 0,30 g (1,1 mmol) 4-[(2-metyylibentsoyy-li)amino]bentsoyylikloridia. Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 1 tunti, kuumennetaan höyryhauteella 5 mi-10 nuuttia ja lisätään 8 ml 2 N HCl:a. Seosta uutetaan etyyliasetaatilla ja uute pestään kolme kertaa 1 ml:11a 1 N natriumbikarbonaattia. Orgaaninen kerros kuivataan (MgS04) ja liuotin poistetaan. Jäännös kiteytetään etyyliasetaat-ti-heksaanista, jolloin saadaan 0,24 g kiteitä, sp. 207 -15 208 °C. Analyysi, laskettu yhdisteelle C28H2N203C1: C 71,9; H 4,5; N 6,0; Cl 7,6.
Todettu: C 71,6; H 4,6; N 5,9; Cl 7,4.
Esimerkki 5 2-metyyli-N- [ 4- [ (5 (6H) -f enantridinyyli )karbonyyli] -20 fenyyli]bentsamidi
Liuokseen, jonka muodostaa 0,181 g (1,0 mmol) 5,6-dihydrofenantridiiniä 2 mlrssa lämmintä pyridiiniä, lisätään 0,273 g (1,0 mmol) 4-[(2-metyylibentsoyyli)ami-no]bentsoyylikloridia. Seosta sekoitetaan yön yli huoneen-25 lämpötilassa, lisätään 1,2 ml 2 N HCl:a. Erottuva kiinteä ^ aine suodatetaan ja pestään vedellä. Kiinteä aine liuotetaan dikloorimetaaniin ja liuos pestään 2 M natriumkarbonaatilla. Orgaaninen kerros väkevöidään ja jäännös kroma-tografoidaan kaksi kertaa silikageelillä käyttäen etyyli-30 asetaatti-heksaania liuottimena, jolloin saadaan 79 mg kiteitä, sp. 190 - 194 °C. Massaspektri-FAB 419 (M+H).
Analyysi, laskettu yhdisteelle C2gH20N202·H20: C 77,4; H 5,1; N 6,4.
Todettu: C 77,5; H 5,1; N 6,4.
111075 153
Esimerkki 6 N-[4-[(11,12-dihydrodibents[b,f] atsosin-5-(etyyli )karbonyyli] f enyyli ] -2-metyylibentsamidi
Seokseen, jonka muodostavat 0,245 g (1 mmol) 5 5,6,11,12-tetrahydrodibents[b,f]atsosiinivetykloridia ja 30 μΐ (2,2 mmol) trietyyliamiinia 2 ml:ssa dikloorimetaa-nia, lisätään liuos, jonka muodostaa 0,281 g (1,1 mmol) 4-[(2-metyylibentsoyyli)amino]bentsoyylikloridia 4 ml:ssa dikloorimetaania. Seosta sekoitetaan yön yli huoneenläm-10 pötilassa, pestään vedellä, 2 N HClrlla (3 x 2 ml) ja 1 N natriumbikarbonaatilla (3 x 2 ml). Orgaaninen kerros kuivataan (MgS04) ja suodatetaan ohuen vesipitoisesta magne-siumsilikaatista koostuvan kerroksen läpi (kerros pestään 3 tilavuudella CH2Cl2:a). Suodos väkevöidään, jolloin saa-15 daan 200 mg vaahtoa; massaspektri-FAB 447 (M+H).
Analyysi, laskettu yhdisteelle ^30^26^2^2* C 80,7; H 5,9; N 6,3.
Todettu: C 79,1; H 5,7; N 6,1.
Esimerkki 7 20 2,6-dikloori-N- [4-[(5(6H) -f enantridinyyli) karbonyy- li]fenyyli]bentsamidi
Seosta, jonka muodostavat 300 mg (0,5 mmol) 5-(4-aminobentsoyyli)-5,6-dihydrofenantridiiniä ja 230 mg (0,55 mmol) 2,6-diklooribentsoyylikloridia 1,2 ml:ssa py-25 ridiiniä, kuumennetaan (100 °C) 3 tuntia ja sitten sekoitetaan huoneenlämpötilassa 6 vuorokautta. Seokseen lisätään 10 mg 4-(dimetyyliamino)pyridiiniä ja seosta sekoitetaan 22 vuorokautta. Seokseen lisätään 6 ml 2 N HClra ja kiinteä aine suodatetaan ja pestään 2 N HCl:lla, 1 N 30 NaOH:lla ja H20:lla, jolloin saadaan 0,57 g kiinteää ainetta. Kiinteä aine kromatografoidaan paksukerrossilika-geelilevyillä käyttäen heksaanin ja etyyliasetaatin seosta (1:1), jolloin saadaan 110 mg kiinteää ainetta. Uudelleenko teytetään CH2Cl2-di-isopropyylieetteristä, jolloin 35 saadaan 73 mg valkoisia kiteitä, sp. 230 - 235 °C.
111075 154
Analyysi, laskettu yhdisteelle C27H18C12N202*H20: C 66,0; H 4,1; N 5,7; Cl 14,4.
Todettu: C 65,5; H 4,1; N 5,6; Cl 14,6.
Esimerkki 8 5 3,4-dikloori-N-[4-[ (5(6H)-fenantridinyyli)karbonyy- li]fenyyli]bentsamidi
Seosta, jonka muodostavat 150 mg (0,5 mmol) 5-(4-aminobentsoyyli)-5,6-dihydrofenantridiiniä ja 115 mg (0,55 mmol) 3,4-diklooribentsoyylikloridia 1 ml:ssa pyri-10 diiniä, sekoitetaan huoneenlämpötilassa 6 tuntia. Seok seen lisätään 6 ml 2 N HCl:a ja seosta sekoitetaan ja suodatetaan, jolloin saadaan kiinteä aine. Kiinteä aine pes-tään vedellä, 2 N natriumkarbonaatilla ja vedellä, jolloin saadaan 254 mg kiteitä, sp. 94 - 95 °C. Kiinteä aine kro-15 matografoidaan paksukerrossilikageelilevyillä käyttäen heksaanin ja etyyliasetaatin seosta (1:1) liuottimena, jolloin saadaan 107 mg kiinteää ainetta. Massaspektri (FAB) 473 (M+H).
Esimerkki 9 20 N-[4-[ (6, ll-dihydro-5H-dibents[b,e]atsepin-5-yyli)- karbonyyli]fenyyli]-2,5-diklooribentsamidi Seosta, jonka muodostavat 0,625 g (2 mmol) 5-(4-aminobentsoyyli )-6,11 -dihydro- 5H- dibent s [ b, e ] at sepiinia, 0,629 g (3 mmol) 2,5-diklooribentsoyylikloridia, 0,303 g 25 (3 mmol) trietyyliamiinia ja 15 mg 4-(dimetyyliamino)pyr- — idiiniä 10 ml:ssa dikloorimetaania, sekoitetaan huoneenlämpötilassa 3 tuntia. Seos pestään vedellä, 1 N HCl:lla, H20:lla, 1 M NaHC03:lla, suolaliuoksella ja kuivataan (Na2S04). Liuotin poistetaan, jolloin saadaan kiteitä.
30 Uudelleenkiteytetään heksaani-CH2Cl2:sta, jolloin saadaan 0,16 g valkoisia kiteitä, sp. 203 - 231 °C.
Analyysi, laskettu yhdisteelle ^28^20^-^2^2^2 * C 69,0; H 4,1; N 5,8; Cl 14,6.
Todettu: C 69,0; H 3,8; N 5,6; Cl 14,8.
111075 155
Esimerkki 10 N- [4- [ (6, ll-dihydro-5H-dibents[b,e]atsepin-5-yyli)-karbonyyli]fenyyli]-2,4-diklooribentsamidi 0,111 g (1,1 mmol) 5-(4-aminobentsoyyli)-6,11-di-5 hydro-5H-dibents[b,e]atsepiinia, joka on 8 ml:ssa dikloo-rimetaania, saatetaan reagoimaan 0,230 g:n (1,1 mmol:n) kanssa 2,4-diklooribentsoyylikloridia, kuten esimerkissä 9 on kuvattu. Tuote uudelleenkoteytetään heksaani-dikloo-rimetaanista, jolloin saadaan 0,24 g kiteitä, sp. 212 -10 215 °C. Analyysi, laskettu yhdisteelle C18H20C12N202‘H20: C 66,5; H 4,4; N 5,5.
Todettu: C 66,8; H 4,0; N 5,5.
Esimerkki 11 N- [4 - [ (6, ll-dihydro-5H-dibents[b, e]atsepin-5-yyli) -15 karbonyyli]fenyyli]-2,3-dimetyylibentsamidi 0,628 g (2 mmol) 5-(4-aminobentsoyyli)-6,11-dihy-dro-5H-dibents[b,e]atsepiinia saatetaan reagoimaan 0,506 g:n (3,0 mmol:n) kanssa 2,3-dimetyylibentsoyyliklo-ridia dikloorimetaanissa, kuten esimerkissä 9 on kuvattu. 20 Tuote uudelleenkiteytetään heksaani-dikloorimetaanista, jolloin saadaan 0,12 g kiteitä, sp. 138 - 142 °C.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C30H26N2O2: C 80,7; H' 5,9; N 6,3.
Todettu: C 80,0; H 5,9; N 6,1.
w 25 Esimerkki 12 N-[4-[(6,ll-dihydro-5H-dibents[b,e]atsepin-5-yyli)karbonyyli]fenyyli]-2,5-dimetyylibentsamidi 0,471 g (1,5 mmol) 5-(4-aminobentsoyyli)-6,11-di-hydro-5H-dibents[b,e]atsepiinia saatetaan reagoimaan 30 0,303 g:n (1,8 mmol:n) kanssa 2,5-dimetyylibentsoyyliklo- ridia 10 ml:ssa dikloorimetaania, kuten esimerkissä 9 on kuvattu. Tuote uudelleenkiteytetään dikloorimetaani-hek-saanista, jolloin saadaan 0,43 g kiteitä, sp. 213 -216 °C. Analyysi, laskettu yhdisteelle C30H26N2O2: 35 C 80,7; H 5,9; N 6,3. Todettu: C 80,0; H 5,9; N 6,1.
111075 156
Esimerkki 13 N-[4-[6,ll-dihydro-5H-dibents[b,e]atsepin-5-yyli)-karbonyyli]fenyyli]-2,4-dimetyylibentsamidi 0,471 g (1,5 mmol) 5-(4-aminobentsoyyli)-6,11-di-5 hydro-5H-dibents[b,e]atsepiinia saatetaan reagoimaan 0,303 g:n (1,8 mmol:n) kanssa 2,4-dimetyylibentsoyyliklo-ridia 10 mlrssa dikloorimetaania, kuten esimerkissä 9 on kuvattu. Tuote uudelleenkiteytetään heksaani-dikloorime-taanista, jolloin saadaan 0,38 g kiteitä, sp. 197 -10 199 °C.
Analyysi:
Laskettu yhdisteelle ^οΗ26Ν202^Η20: C 79,1; H 6,0; N 6,2.
Todettu; C 79,0; H 5,8; N 6,2.
15 Esimerkki 14 N-[4-[(6, ll-dihydro-5H-dibents [b, e] atsepin-5-yyli) -karbonyyli]fenyyli]-2-klooribentsamidi 0,471 g (1,5 mmol) 5-(4-aminobentsoyyli)-6,11-di-hydro-5H-dibents[b,e]atsepiinia saatetaan reagoimaan 20 0,315 g:n (1,8 mmol:n) kanssa 2-klooribentsoyylikloridia dikloorimetaanissa, kuten esimerkissä 9 on kuvattu. Tuote kromatografoidaan paksukerrossilikageelilevyillä käyttäen heksaanin ja etyyliasetaatin seosta (1:1) liuottimena, jolloin saadaan kiinteä aine. Uudelleenkiteytetään hek-25 saani-dikloorimetaanista, jolloin saadaan 100 mg kiteitä, ^ sp. 110 - 115 °C.
Analyysi:
Laskettu yhdisteelle C2SH21C1N202^H20: C 72,8; H 4,8; N 6,1; C 17,7.
30 Todettu: C 72,6; H 4,5; N 5,8; Cl 8,7.
Esimerkki 15 N- [4- [ (6, ll-dihydro-5H-dibents[b,e]atsepin-5-yyli) -karbonyyli]fenyyli]-2-metyylibentsamidi 0,942 g (3 mmol) 5-(4-aminobentsoyyli)-6,11-dihyd-35 ro-5H-dibents[b,e]atsepiinia saatetaan reagoimaan 0,52 g:n 111075 157 (3,3 mmol:n) kanssa 2-metyylibentsoyylikloridia 20 ml:ssa dikloorimetaania, kuten esimerkissä 9 on kuvattu. Tuotetta trituroidaan heksaani-dikloorimetaanilla, jolloin saadaan 1,0 g keltaisia kiteitä, sp. 198 - 203 eC.
5 Esimerkki 16 2-kloori-N-[4-[ (6, ll-dihydro-5H-dibents[b,e]atse-pin-5-yyli)karbonyyli]fenyyli]bentseeniasetamidi Seosta, jonka muodostavat 0,471 g (1,5 mmol) 5-(4-aminobentsoyyli )-6,11 -dihydro- 5H-dibents [ b, e] at sepiinia, 10 0,340 g (1,8 mmol) 2-kloorifenyyliasetyylikloridia, 0,20 g trietyyliamiinia ja 9 mg 4-(dimetyyliamino)pyridiiniä w 10 ml:ssa dikloorimetaania, sekoitetaan huoneenlämpötilas sa 48 tuntia. Lisätään vielä 0,27 g 2-kloorifenyyliasetyy-likloridia ja seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 2,5 15 tuntia. Seos pestään 1 N HCl:lla, H20:lla, 1 M NaHC03:lla, suolaliuoksella ja kuivataan (Na2S04). Liuotin poistetaan ja kiinteä aine uudelleenkiteytetään dikloorimetäänistä, jolloin saadaan 0,27 g kiteitä, sp. 191 - 194 °C. Analyysi, laskettu yhdisteelle C29H23C1N202: 20 C 74,6; H 5,0; N 6,0; Cl 7,6.
Todettu: C 74,4; H 4,9; N 5,9; Cl 7,8.
Esimerkki 17 N- [4- [ (6,11 -dihydro-5H-dibents[b, e]atsepin-5-yyli) -karbonyyli]fenyyli 3-3-pyridiinikarboksiamidi s—' 25 Seosta, jonka muodostavat 0,628 g (2 mmol) 5-(4- aminobentsoyyli )-6, ll-dihydro-5H-dibents[b, e]atsepiinia, 0,551 g (3 mmol) nikotinoyylikloridivetykloridia, 0,606 g (6 mmol) trietyyliamiinia ja 15 mg 4-(dimetyyliamino)pyr-idiini 17 ml:ssa dikloorimetaania, refluksoidaan 7 tun-, 30 tia. Seos pestään H20:lla, 2 N sitruunahapolla, H20:lla, 1 N NaHC03:lla, suolaliuoksella ja kuivataan (Na2S04). Liuotin poistetaan ja kiinteä aine uudelleenkiteytetään hek-saani-dikloorimetaanista, jolloin saadaan 0,12 g kiteitä, sp. 217 - 220 °C.
111075 158
Analyysi, laskettu yhdisteelle C27H21N302 · H20: C 74,1; H 5,3; N 9,6.
Todettu: C 73,6; H 4,7; N 9,8.
Esimerkki 18 5 N-[4-[(6,ll-dihydro-5H-dibents[b,e]atsepin-5- yyli)karbonyyli] fenyyli] -3-metyyli-2-tiofeeni-karboksiamidi 0,314 g (1 mmol) 5-(4-aminobentsoyyli)-6,11-dihyd-ro-5H-dibents[b,e]atsepiinia saatetaan reagoimaan 10 0,177 g:n (1,1 mmol) kanssa 3-metyyli-2-tiofeenikarbonyy- likloridia 5 ml:ssa dikloorimetaania ja 0,111 g:ssa tri-etyyliamiinia, kuten esimerkissä 9 on kuvattu, 2 tunnin w ajaksi huoneenlämpötilassa, jolloin saadaan kiteitä. Uudelleenkiteytetään dikloorimetaani-heksaanista, jolloin 15 saadaan 0,235 g kiteitä, sp. 201 - 204 °C.
Esimerkki 19 N- [4- [ (6, ll-dihydro-5H-dibents[b,e]atsepin-5-yyli)-karbonyyli]fenyyli]-3-(trifluorimetyyli)bentsamidi 0,314 g (1 mmol) 5-(4-aminobentsoyyli)-6,11-dihyd-20 ro-5H-dibents[b,e]atsepiinia saatetaan reagoimaan 0,302 g:n (1,4 mmol:n) kanssa 3-(trifluorimetyyli)bentso-yylikloridia 9 ml:ssa ja 0,145 g:ssa (1,4 mmolrssa) tri-etyyliamiinia, kuten esimerkissä 9 on kuvattu, 1,5 tunnin ajaksi huoneenlämpötilassa. Tuote uudelleenkiteytetään 25 etyyliasetaatti-heksaanista, jolloin saadaan 0,14 g ki-teitä, sp. 190 - 191 °C.
Esimerkki 20 N-[4-[(6,ll - dihydr o - 5H-dibent s [ b, e) at sepin- 5 -yyli) -karbonyli]fenyyli]-4-(trifluorimetyyli)bentsamidi 30 0,314 g 5-(4-aminobentsoyyli)-6,ll-dihydro-5H-di- bents[b,e]atsepiinia saatetaan reagoimaan 0,269 g:n (1,29 mmol:n) kanssa 4-trifluorimetyylibentsoyylikloridia ja 0,130 g:n (1,29 mmol:n) kanssa trietyyliamiinia 9 ml:ssa dikloorimetaania, kuten esimerkissä 9 on kuvat-35 tu, 1,5 tunnin ajaksi huoneenlämpötilassa. Tuotetta tri- 111075 159 Φ turoidaan etyyliasetaatti-heksaanilla, jolloin saadaan 0,43 g kiteitä, sp. 205 - 207 °C.
Esimerkki 21 N- [4 - [ (6, ll-dihydro-5H-dibents [b, e]atsepin-5-yyli) -5 karbonyyli]fenyyli]-2,4-difluoribentsamidi 0,314 g (1,0 mmol) 5-(4-aminobentsoyyli)-6,ll-di-hydro-5H-dibents[b,e]atsepiinia saatetaan reagoimaan 0,194 g:n (1,1 mmol:n) kanssa 2,4-difluoribentsoyyliklo-ridia ja 0,111 g:n (1,1 mmol:n) kanssa trietyyliamiinia 10 10 ml:ssa dikloorimetaania, kuten esimerkissä 9 on kuvat tu, 1,5 tunnin ajaksi huoneenlämpötilassa. Tuote uudel-leenkiteytetään etyyliasetaatti-heksaanista, jolloin saadaan 0,37 g kiteitä, sp. 215 - 217 °C.
Esimerkki 22 15 N-[4-[6,ll-dihydro-ll-metyyli-5H-dibents[b,e]atse- pin-5-yyli)karbonyyli]fenyyli]-2-metyylibentsamidi Erä 6,ll-dihydro-ll-metyyli-5H-dibents[b,e]atse-piinia syntetisoidaan kuten julkaisussa J. Chem. Soc. Perkin I, 1279 (1976) on kuvattu. 0,210 g:n (1 mmol:n) erä 20 lisätään seokseen, jota sekoitetaan ja joka on jäähdytetty ja jonka muodostavat 0,328 g (1,2 mmol) 4-[(2-metyylibent-soyyli)amino]bentsoyylikloridia, 279 ml (2,0 mmol) trietyyliamiinia ja 26 mg 4-(dimetyyliamino)pyridiiniä 4 ml:ssa dikloorimetaania. Liuosta sekoitetaan huoneenläm-^ 25 pötilassa yön yli. Lisätään vielä 0,328 g 4-[(2-metyyli- bentsoyyli)amino]bentsoyylikloridia ja 150 μΐ trietyyliamiinia ja seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 6 tuntia. Haihtuvat aineet poistetaan ja lisätään 30 ml etyyliasetaattia. Seos pestään 12 ml:11a 2 N sitruunahappoa, 30 H20:ta, 1 M NaHC03:a, suolaliuosta ja kuivataan (Na2S04).
Liuotin poistetaan ja jäännös kromatografoidaan paksuker-rossilikageelilevyillä käyttäen heksaanin ja etyyliasetaatin seosta (2:1) liuottimena, jolloin saadaan 0,13 g tuotetta valkoisena kiinteänä aineena.
111075 160
Analyysi, laskettu yhdisteelle C30H26N2O2· 1/4 H20: C 79,9; H 5,9; N 6,2.
Todettu; C 79,4; H 5,5; N 5,9.
Esimerkki 23 5 N-[4-[[2-[(dimetyyliamino)sulfonyyli]dibents[b,f ] - [ 1,4] oksatsepin-10 (11H) -yyli] karbonyyli ] f enyyli] - 2-metyylibentsamidi
Liuosta, jonka muodostavat 0,22 g 10,11-dihydro- N, N-dimetyyli-10-(4-nitrobentsoyyli)dibents[b, f] [1,4]ok-10 satsepiini-2-sulfonamidia, 50 mg 10-%:ista Pd/C:tä H2-at- mosfäärissä, ravistetaan Parrin hydrauslaitteessa 5 tuntia. Seos suodatetaan piimään läpi ja suodatuskakku pes-tään etyyliasetaatilla. Suodos väkevöidään yhdisteeksi 5a, lisätään 6 ml ja 0,83 μΐ trietyyliamiinia, minkä jälkeen 15 lisätään 0,773 g o-tolyylikloridia. Seosta sekoitetaan yön yli ja sitten pestään H20:lla, 2 N HClilla, 1 M Na2C03;lla ja suolaliuoksella. Suodos haihdutetaan ohuen vesipitoisesta magnesiumsilikaatista koostuvan kerroksen läpi ja kerros pestään kolmella tilavuudella etyyliasetaattia.
20 Suodos väkevöidään tyhjössä ja jäljelle jäävä öljy kroma-tografoidaan paksukerrossilikageelilevyillä käyttäen hek-saanin ja etyyliasetaatin seosta (1:1), jolloin saadaan 83 mg vaahtoa. Massaspektri (FAB) 540 (M+H).
Esimerkki 24 25 N-[4-[ (6,ll-dihydro-5H-dibents[b,e]atsepin-5-yyli)- w'' karbonyyli]fenyyli]bentsamidi 0,314 g (1,0 mmol) 5-(4-aminobentsoyyli)-6,11-di-hydro-5H-dibents[b,e]atsepiinia saatetaan reagoimaan O, 155 g:n (1,1 mmol) kanssa bentsoyylikloridia ja 30 0,111 g:n (1,1 mmolin) kanssa trietyyliamiinia 10 ml:ssa dikloorimetaania, kuten esimerkissä 9 on kuvattu, 1,5 tunniksi huoneenlämpötilassa. Tuote uudelleenkiteytetään di-kloorimetaani-heksaanista, jolloin saadaan 0,19 g kiteitä, sp. 219 - 221 °C. Analyysi, laskettu yhdisteelle C28H22N202: 35 C 80,4; H 5,3; N 6,7. Todettu: C 79,6; H 5,5; N 6,7.
111075 161
Esimerkki 25 N- [4- [ (6, ll-dihydro-5H-dibents[b, e] atsepin-5-yyli) -karbonyyli]fenyyli]-2-(trifluorimetoksi)bentsamidi 0,314 g (1,0 mmol) 5-(4-aminobentsoyyli)-6,11-di-5 hydro-5H-dibents[b,e]atsepiinia saatetaan reagoimaan 0,247 g:n (1,1 mmol) kanssa 2-(trifluorimetoksi)bentsoyy-likloridia ja 0,111 g:n (1,1 mmol:n) kanssa trietyyliamii-nia 10 ml:ssa dikloorimetaania, kuten esimerkissä 9 on kuvattu, huoneenlämpötilassa 1,5 tunniksi. Tuotetta tritu-10 roidaan dikloorimetaani-heksaanilla, jolloin saadaan 0,35 g kiteitä, sp. 232 - 235 °C.
Seuraavat yhdisteet valmistetan kuten esimerkissä 6 on kuvattu.
Esimerkki 26 15 N-[4-[ (11,12-dihydrodibents[b,f]atsosin-5(6H)-yy- li)karbonyyli]fenyyli]-2-klooribentsamidi Esimerkki 27 N- [4- [ (11,12-dihydrodibents[b,f]atsosin-5(6H)-yy-li)karbonyyli]fenyyli]-2-fluoribentsamidi 20 Esimerkki 28 N-[4-[(11,12-dihydrodibents[b,f]atsosin-5(6H)-yy-li)karbonyyli]fenyyli]-2-metoksibentsamidi Esimerkki 29 N-[4-[ (11,12-dihydrodibents[b, f] atsosin-5 (6H) -yy-25 li)karbonyyli]fenyyli]-2,3-dimetyylibentsamidi
Esimerkki 30 N- [4- [ (11,12-dihydrodibents [b, f] atsosin-5 (6H) -yy-li)karbonyyli]fenyyli]-2,5-dimetyylibentsamidi Esimerkki 31 30 N-[4-[(ll,12-dihydrodibents[b,f]atsosin-5(6H)-yy- li)karbonyyli]fenyyli]-2,4-diklooribentsamidi Esimerkki 32 N- [ 4-[(11,12-dihydrodibents[b,f]atsosin-5(6H)-yy-li)karbonyyli]fenyyli]-2,3-diklooribentsamidi 111075 162
Esimerkki 33 N-[4- [ (11,12-dihydrodibents [b, f]atsosin-5(6H) -yy-li)karbonyyli] fenyyli] -2-metyyli-5-fluoribentsamidi Esimerkki 34 5 N-[4- [ (11,12-dihydrodibents[b, f]atsosin-5 (6H) -yy- li)karbonyyli]fenyyli]-2-kloorifenyyliasetamidi
Seuraavat yhdisteet valmistetaan kuten esimerkissä 3 on kuvattu.
Esimerkki 35 10 N- [4- [ (5 (6H) -fenantridinyyli)karbonyyli] fenyyli] - 2-klooribentsamidi Esimerkki 36 N-[4-[ (5(6H)-fenantridinyyli)karbonyyli] fenyyli] - 2-fluoribentsamidi 15 Esimerkki 37 N- [4- [ (5 (6H) - fenantridinyyli)karbonyyli] fenyyli] - 2-metoksibentsamidi
Esimerkki 38 N- [4-[ (5 (6H) -fenantridinyyli)karbonyyli] fenyyli]-20 2,3-dimetyylibentsamidi
Esimerkki 39 N-[4-[ (5(6H)-fenantridinyyli)karbonyyli] fenyyli]- 2,5-dimetyylibentsamidi Esimerkki 40 25 N-[4-[ (5(6H)-fenantridinyyli)karbonyyli] fenyyli] - 2,4-diklooribentsamidi Esimerkki 41 N- [4— [ (5(6H) -fenantridinyyli)karbonyyli] fenyyli] - 2,3-diklooribentsamidi 30 Esimerkki 42 N- [4- [ (5 (6H) -fenantridinyyli)karbonyyli] fenyyli] - 2-metyyli-5-fluoribentsamidi Esimerkki 43 N- [4- [ (5 (6H) -fenantridinyyli)karbonyyli] fenyyli] -35 2-kloorifenyyliasetamidi 111075 163
Esimerkki 44 N-[4-[ (5(6H)-fenantridinyyli)karbonyyli] fenyyli] - 2-metyylifenyyliasetamidi
Esimerkki 45 5 N-[4-[ (5(6H)-fenantridinyyli)karbonyyli] fenyyli] - 2-metyyli-4-klooribentsamidi Esimerkki 46 N- [4 - [ (5 (6H) - fenantridinyyli)karbonyyli] fenyyli] - 2-kloori-4-metyylibentsamidi 10 Esimerkki 47 N-[4-[ (5(6H) -fenantridinyyli)karbonyyli] fenyyli] - 2,6-dimetyylibentsamidi
Esimerkki 48 N- [4-[ (5(6H)-fenantridinyyli)karbonyyli] fenyyli]-15 2-(metyylitio)bentsamidi
Esimerkki 49 N-[4- [ (5(6H)-fenantridinyyli)karbonyyli] fenyyli] - 2-metyyli-3-furaanikarboksiamidi
Seuraavat yhdisteet valmistetaan kuten esimerkissä 20 4 on kuvattu.
Esimerkki 50 N- [4- [ (2-klooridibents[b, f] [1,4] oksatsepin-10 (11H) -yyli)karbonyyli]fenyyli]-2-klooribentsamidi Esimerkki 51 w' 25 N-[4-[(2-klooridibents[b, f] [1,4]oksatsepin-10(11H)- yyli)karbonyyli]fenyyli]-2-fluoribentsamidi Esimerkki 52 N- [ 4- [ (2-klooridibents [b, f ] [1,4] oksatsepin-10 (11H) -yyli)karbonyyli]fenyyli]-2-metoksibentsamidi 30 Esimerkki 53 N- [ 4-[(2-klooridibents[b,f][l,4]oksatsepin-10(11H)-yyli)karbonyyli]fenyyli]-2,3-dimetyylibentsamidi Esimerkki 54 N- [4- [ (2-klooridibents [b, f ] [ 1,4] oksatsepin-10 (11H) -35 yyli)karbonyyli]fenyyli]-2,5-dimetyylibentsamidi 111075 164
Esimerkki 55 N- [4- [ (2-klooridibents[b,f][l,4Joksatsepin-10(llH)-yyli)karbonyyli]fenyyli]-2,4-diklooribentsamidi Esimerkki 56 5 N-[4-[ (dibents[b,f] [l,4]oksatsepin-10(llH)-yyli)- karbonyyli]fenyyli]-2,3-diklooribentsamidi Esimerkki 57 N-[4-[ (dibents[b, f] [l,4]oksatsepin-10(11H) -yyli)-karbonyyli]fenyyli]-2-kloorifenyyliasetamidi 10 Esimerkki 58 N- [4- [ (dibents[b, f] [1,4]oksatsepin-10(llH) -yyli)-karbonyyli] fenyyli] -2-metyyli-3-tiofeenikarboksi- w amidi
Esimerkki 59 15 N-[4-[ (dibents[b, f ] [l,4]oksatsepin-10(llH)-yyli)- karbonyyli]fenyyli]-2-metyylifenyyliasetamidi Esimerkki 60 N- [4- [ (dibents[b, f] [1,4]oksatsepin-10(llH) -yyli)-karbonyyli]fenyyli]-2-metyyli-4-klooribentsamidi 20 Esimerkki 61 N- [4- [ (6, ll-dihydro-5H-dibents [b, e]atsepin-5-yyli) -karbonyyli]fenyyli]-2-(metyylitio)bentsamidi
Kuten esimerkissä 9 on kuvattu, seosta, jonka muodostavat 0,242 g 2-(metyylitio)bentsoyylikloridia (sp.
25 61 - 64 °C), 0,134 g trietyyliamiinia ja 0,314 g 5-(4- w aminobentsoyyli)-6,ll-dihydro-5H-dibents[b,e]atsepiinia 10 ml:ssa dikloorimetaania, sekoitetaan 2,5 tuntia ja käsitellään, jolloin saadaan kiinteä aine. Trituroidaan etyyliasetaatti-heksaanilla, jolloin saadaan 0,150 g ki-30 teitä, sp. 222 - 225 °C.
Esimerkki 62 N-[4-[ (dibentsfb, f] [l,4]tiatsepin-10(llH)-yyli)kar-bonyyli]fenyyli]-2-metyylibentsamidi
Kuten viite-esimerkissä 12 on kuvattu, seosta, 35 jonka muodostavat 3,3 g 10,11-dihydro-ll-oksodibents- 111075 165 [b,f][1,4]tiatsepiinia, 25 ml tetrahydrofuraania, 4,0 ml 10 M boraani-dimetyylisulfidia (2,67 ekvivalenttia) tet-rahydrofuraanissa, sekoitetaan huoneenlämpötilassa 18 tuntia, jolloin saadaan käsittelyn jälkeen 10,11-dihydrodi-5 bents[b,f][1,4]tiatsepiini valkoisina kiteinä, sp. 145 - 148 °C. Edellinen yhdiste (3,5 g) suspendoidaan 25 ml:aan dikloorimetaania ja lisätään liuos, jonka muodostaa 1,8 g 4-[(2-metyylibentsoyyli)amino]bentsoyylikloridia50 ml:ssa dikloorimetaania. Seokseen, jota sekoitetaan, lisätään 10 4 ml trietyyliamiinia ja 0,2 g 4-(dimetyyliamino)pyridii- niä. Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 20 tuntia. ^ Seos suodatetaan ja suodos väkevöidään. Jäännös puhdis tetaan kromatografoimalla silikageelillä käyttäen hek-saanin, kloroformin ja etyyliasetaatin seosta (2:1:1) 15 liuottimena, jolloin saadaan 2,2 g keltaisia kiteitä. Erää (0,80 g) puhdistetaan edellä paksukerroskromatografiällä silikageelillä käyttäen heksaanin, kloroformin ja etyyliasetaatin seosta (2:1:1) liuottimena, jolloin saadaan 0,50 g kiteitä, 76 - 78 eC.
20 Seuraavat yhdisteet valmistetaan kuten esimerkissä 62 on kuvattu.
Esimerkki 63 N-[4-[(dibentsfb,f][1,4]tiatsepin-lO(llH)-yyli)-karbonyylijfenyyli]-2-klooribentsamidi, sp. 116 -
^ 25 119 °C
Esimerkki 64 N-[4-[(dibents[b,f][1,4]tiatsepin-lO(llH)-yyli)-karbonyyli]fenyyli]-2,5-diklooribentsamidi Esimerkki 65 30 N-[4-[(dibents[b,f][l,4]tiatsepin-10(llH)-yyli)- karbonyyli]fenyyli]-2,4-diklooribentsamidi, sp.
112 - 115 °C Esimerkki 66 N-[4-[(dibents[b,f][l,4]tiatsepin-10(llH)-yyli)-35 karbonyyli]fenyyli]-2-fluoribentsamidi 111075 166
Esimerkki 67 N- [4-[(dibents[b,f][1,4]tiatsepin-10(11H)-yyli)-karbonyyli]fenyyli]-2-kloori-4-metyylibentsamidi Esimerkki 68 5 N-[4-[(dibents[b,f][1,4]tiatsepin-10(11H)-yyli)- karbonyyli]fenyyli]-2-metyyli-4-klooribentsamidi Esimerkki 69 N- [4- [ (dibents [b, f] [1,4] tiatsepin-10 (UH) -yyli)-karbonyyli]fenyyli]-2,4-dimetyylibentsamidi 10 Esimerkki 70 N-[4-[(dibents[b,f][1,4]tiatsepin-10(11H)-yyli)-karbonyyli]fenyyli]-2,3-dimetyylibentsamidi ^
Esimerkki 71 N-[4-[(dibents[b,f][1,4]tiatsepin-10(11H)-yyli)-15 karbonyyli]fenyyli]-2-metoksibentsamidi
Esimerkki 72 N- [4-[(dibents[b,f][1,4]tiatsepin-10(11H)-yyli)-karbonyyli]fenyyli]-2-(trifluorimetoksi)bentsamidi Esimerkki 73 20 N-[4-[(dibents[b,f][l,4]tiatsepin-10(llH)-yyli)- karbonyyli]fenyyli]-2,4-dimetoksibentsamidi Esimerkki 74 N-[4-[(dibents[b,f][1,4]tiatsepin-10(11H)-yyli)-karbonyyli]fenyyli]-2,6-dimetoksibentsamidi 25 Esimerkki 75 N-[4-[(dibents[b,f][1,4]tiatsepin-10(11H)-yyli)-karbonyyli]fenyyli]bentsamidi Esimerkki 76 N-[4-[(dibents[b,f][1,4]tiatsepin-10(llH)-yyli)-30 karbonyyli]fenyyli]-2,6-diklooribentsamidi
Esimerkki 77 N-[4-[(dibents[b,f][l,4]tiatsepin-10(llH)-yyli)-karbonyyli]fenyyli]-2,6-dimetyylibentsamidi 111075 167
Esimerkki 78 N- [ 4-[(dibents[b,f][1,4]tiatsepin-10(11H)-yyli)-karbonyyli]fenyyli]-2-metyylitiobentsamidi Esimerkki 79 5 N-[4-[(dibents[b,f][1,4]tiatsepin-10(11H)-yyli)- karbonyyli fenyyli ] -2-metyyli-3-tiofeenikarboksi-amidi
Esimerkki 80 N- [ 4—[(dibents[b,f][1,4]tiatsepin-10(11H)-yyli)-10 karbonyyli] fenyyli] -3-metyyli-2-tiofeenikarboksi- amidi
Esimerkki 81 N- [4-[(dibents[b,f][1,4]tiatsepin-10(11H)-yyli)-karbonyyli] fenyyli]-2-metyyli-3-furaanikarboksi-15 amidi
Esimerkki 82 N-[4-[(dibents[b,f][1,4]tiatsepin-lO(llH)-yyli)-karbonyyli] fenyyli] -3-metyyli-2-furaanikarboksi-amidi 20 Esimerkki 83 N-[4- [ (dibents[b,f][l,4]tiatsepin-10(llH)-yyli)-karbonyyli]fenyyli]fenyyliasetamidi Esimerkki 84 N- [4-[(dibents[b,f][1,4]tiatsepin-10(llH)-yyli)-25 karbonyyli]fenyyli]-2-kloorifenyyliasetamidi
Esimerkki 85 N- [4-[(dibents[b,f][1,4]tiatsepin-10(llH)-yyli)-karbonyyli]fenyyli]-2-metyylifenyyliasetamidi Esimerkki 86 30 N- [4-[(dibents[b,f][1,4]tiatsepin-10(11H)-yyli)- karbonyyli]fenyyli]-2-tiofeeniasetamidi Esimerkki 87 N-[4-[(dibents[b,f][1,4]tiatsepin-10(llH)-yyli)-karbonyyli]fenyyli]-2-furaaniasetamidi 111075 168
Esimerkki 88 N- [4-[(dibents[b,f][1,4]tiatsepin-lO(llH)-yyli)-karbonyyli]fenyyli]-2-metyyli-3-tiofeeniasetamidi Esimerkki 89 5 N-[4-[(dibents[b,f][1,4]tiatsepin-10(11H)-yyli)- karbonyyli]fenyyli]-2-metyylibentsamidi Esimerkki 90 N-[4- [(dibents[b,f][1,4]tiatsepin-10(11H)-yyli)-karbonyyli]-2-metyylifenyyli]-2-metyylibentsamidi 10 Esimerkki 91 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-dibents[b,d]atsepin-5-yyli)-karbonyyli]fenyyli]-2-metyylibentsamidi Kuten esimerkissä 2 on kuvattu, 1 mmol 4-[(2-me-tyylibentsoyyli)amino]bentsoyylikloridia, 1 mmol 5H-di-15 bents[b,d]atsepiinia ja 2 mmol trietyyliamiinia sekoitetaan huoneenlämpötilassa 5 tuntia, jolloin saadaan tuote vaaleankeltaisena kiinteänä aineena.
Esimerkki 92 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-dibents[b,d]atsepin-5-yyli)-20 karbonyyli]fenyyli]-2-metyylibentsamidi
Seosta, jonka muodostavat 0,10 g 5-(4-aminobentso-yyli)-6,7-dihydro-5H-dibents[b,d]atsepiinia ja 0,10 g tri-etyyliamiinia 1 ml:ssa dikloorimetaania, sekoitetaan huoneenlämpötilassa 6 tuntia. Seos laimennetaan 6 ml:11a 25 etyyliasetaattia ja liuos pestään 1 N HClrlla, IN w NaOHrlla, suolaliuoksella ja kuivataan (Na2S04). Liuotin poistetaan ja kiinteä aine puhdistetaan kromatografiällä paksukerrossilikageelilevyillä käyttäen liuottimena etyyliasetaatin ja heksaanin seosta (1:1), jolloin saadaan 30 90 mg vaaleankeltaista kiinteää ainetta.
Seuraavat yhdisteet valmistetaan kuten esimerkissä 92 on kuvattu.
Esimerkki 93 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-dibents[b,d]atsepin-5-yyli)-35 karbonyyli]fenyyli]-2-klooribentsamidi 111075 169
Esimerkki 94 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-dibents[b,d]atsepin-5-yy-li)karbonyyli]fenyyli]-2,5-diklooribentsamidi Esimerkki 95 5 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-dibents[b,d]atsepin-5-yyli)- karbonyyli]fenyyli]-2,4-diklooribentsamidi Esimerkki 96 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-dibents[b,d]atsepin-5-yyli)-karbonyyli]fenyyli]-2-fluoribentsamidi 10 Esimerkki 97 N—[4—[(6,7-dihydro-5H-dibents[b,d]atsepin-5-yyli)-karbonyyli]fenyyli]-2-kloori-4-metyylibentsamidi Esimerkki 98 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-dibents[b,d]atsepin-5-yyli)-15 karbonyyli]fenyyli]-2-metyyli-4-klooribentsamidi
Esimerkki 99 N-[4-[ (6,7-dihydro-5H-dibents[b,d]atsepin-5--yYli)-karbonyyli]fenyyli]-2,4-dimetyylibentsamidi Esimerkki 100 20 N-[4-f(6,7-dihydro-5H-dibents[b,d]atsepin-5-yyli)- karbonyyli]fenyyli]-2,3-dimetyylibentsamidi Esimerkki 101 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-dibents[b,d]atsepin-5-yyli)-karbonyyli]fenyyli]-2-metoksibentsamidi w 25 Esimerkki 102 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-dibents[b, d]atsepin-5-yyli)-karbonyyli]fenyyli]-2-(trifiuorimetoksi)bentsamidi Esimerkki 103 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-dibents[b,d]atsepin-5-yyli)-30 karbonyyli]fenyyli]-2,4-dimetoksibentsamidi
Esimerkki 104 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-dibents[b,d]atsepin-5-yyli)-karbonyyli]fenyyli]-2,6-dimetoksibentsamidi 111075 170
Esimerkki 105 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-dibents[b,d]atsepin-5-yyli)-karbonyyli]fenyyli]bentsamidi Esimerkki 106 5 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-dibents[b,d]atsepin-5-yyli)- karbonyyli]fenyyli]-2,6-diklooribentsamidi Esimerkki 107 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-dibents[b,d]atsepin-5-yyli)-karbonyyli]fenyyli]-2,6-dimetyylibentsamidi 10 Esimerkki 108 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-dibents[b,d]atsepin-5-yyli)-karbonyyli]fenyyli]-2-metyylitiobentsamidi Esimerkki 109 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-dibents[b,d]atsepin-5-yyli)-15 karbonyyli] fenyyli] -2-metyyli-3-tiofeenikarboksi- amidi
Esimerkki 110 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-dibents[b,d]atsepin-5-yyli)-karbonyyli] fenyyli] -3-metyyli-2-tiofeenikarboksi-20 amidi
Esimerkki 111 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-dibents[b,d]atsepin-5-yyli)-karbonyyli]fenyyli]-2-metyyli-3-furaanikarboksi-amidi 25 Esimerkki 112 ^ N-[4-[(6,7-dihydro-5H-dibents[b, d]atsepin-5-yyli)-karbonyyli]fenyyli]-3-metyyli-2-furaanikarboksi-amidi
Esimerkki 113 30 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-dibents[b,d]atsepin-5-yyli)- karbonyyli]fenyyli]fenyyliasetamidi Esimerkki 114 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-dibents[b,d]atsepin-5-yyli)-karbonyyli]fenyyli]-2-kloorifenyyliasetamidi 111075 171
Esimerkki 115 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-dibents[b,d]atsepin-5-yyli)-karbonyyli]fenyyli]-2-metyylifenyyliasetamidi Esimerkki 116 5 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-dibents[b,d]atsepin-5-yyli)- karbonyyli]fenyyli]tiofeeni-2-karboksiamidi Esimerkki 117 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-dibents[b,d]atsepin-5-yyli)-karbonyyli]fenyyli]-2-metyyli-3-tiofeeniasetamidi 10 Esimerkki 118 N-[4-[(6,7-dihydro-5H-dibents[b, d]atsepin-5-yyli)-karbonyyli]fenyyli]-2-metyyli-3-furaaniasetamidi Esimerkki 119 N- [4- [ (6, ll-dihydro-5H-dibents[b,e]atsepin-5-yyli)-15 karbonyyli] fenyyli]-2-metyyli-3-furaanikarboksi- amidi 2-metyyli-3-furaanikarbonyylikloridi saatetaan reagoimaan 5-(4-aminobentsoyyli)-6,ll-dihydro-5H-dibents- [b,e]atsepiinin kanssa kuten esimerkissä 9 on kuvattu, 20 jolloin saadaan tuote. Uudelleenkiteytetään dikloorime-taani-heksaanista, jolloin saadaan kiteitä, sp. 202 -204 °C.
Esimerkki 120 N- [4-[(6,ll-dihydro-5H-dibents[b,e]atsepin-5-yy-25 li) karbonyyli] fenyyli] -3-klooribentso [bjtiofeeni- 2- karboksiamidi 3- klooribentso[b]tiofeeni-2-karbonyylikloridi saatetaan reagoimaan 5-(4-aminobentsoyyli)-6,ll-dihydro-5H-dibents[b,e]atsepiinin kanssa kuten esimerkissä 9 on ku- 30 vattu, jolloin saadaan tuote. Uudelleenkiteytetään dikloo-rimetaani-heksaanista, jolloin saadaan kiteitä, sp. 252 -254 °C.
N- [4- [ (6, ll-dihydro-5H-dibents [b, e] atsepin-5-yyli) -karbonyyli]-3-metyylifenyyli]-2-metyylibentsamidi 35 2-metyylibentsoyylikloridi saatetaan reagoimaan 111075 172 5-(4-amino-3-metyylibentsoyyli )-6,11-dihydro-5H-dibents-[b,e]atsepiinin kanssa kuten esimerkissä 9 on kuvattu, jolloin saadaan tuote kiteinä, sp. 112 - 114 °C.
Esimerkki 122 5 6, ll-dihydro-5-[4-[ [ [ (2-metyylifenyyli)amino]kar- bonyyli]amino]bentsoyyli]-5H-dibents[b,e]atsepiini
Seosta, jonka muodostavat 0,314 g 5-(4-aminobent-soyyli)-6,ll-dihydro-5H-dibents[b,e]atsepiinia ja 0,173 g o-tolyyli-isosyanaattia 15 ml:ssa tetrahydrofuraania, ref-10 luksoidaan yön yli. Lisätään vielä 84 mg o-tolyyli-isosyanaattia ja seosta refluksoidaan kolme tuntia. Liuotin poistetaan, jäännökseen lisätään vettä ja jäännöstä uute- w taan dikloorimetaanilla. Uute pestään 1 N HCl:lla, H20:lla, 1 M NaHC03:11a, suolaliuoksella ja kuivataan (Na2S04). Liuos 15 suodatetaan ohuen vesipitoisesta magnesiumsilikaatista koostuvan kerroksen läpi. Kerros pestään dikloorimetaanilla. Suodos (140 ml) heitetään pois. Suodatuskerros pestään asetonilla, jolloin saadaan 0,370 g tuotetta. Tritu-roidaan dikloorimetaani-heksaanilla, jolloin saadaan 20 0,186 g kiteitä, sp. 188 - 190 °C.
Esimerkki 123 4- [ (6, ll-dihydro-5H-dibents[b,e]atsepin-5-yyli)-karbonyyli]-N-(2-metyylifenyyli)bentsamidi Seokseen, jonka muodostavat 0,362 g 4-[(6,11-dihyd-25 ro-5H-dibents[b,e]atsepin-5-yyli)karbonyyli]bentsoyyliklo- w ridia ja 0,101 g trietyyliamiinia 5 ml:ssa dikloorimetaa-nia, lisätään liuos, jonka muodostaa 0,129 g 2-metyyliani-liinia 3 ml:ssa dikloorimetaania. Seosta sekoitetaan 1,5 tuntia huoneenlämpötilassa ja sitten pestään H20:lla, 1 N 30 HCl:lla, 1 M NaHC03:lla, suolaliuoksella ja kuivataan (Na2S04). Liuotin poistetaan, jolloin saadaan kiinteä aine. Kiinteä aine liuotetaan dikloorimetaaniin ja suodatetaan ohuen vesipitoisesta magnesiumsilikaatista koostuvan kerroksen läpi käyttäen dikloorimetaania eluenttina, jol-35 loin saadaan 0,025 g kiteitä, sp. 214 - 216 °C.
111075 173
Esimerkki 124 4-[ (6,ll-dihydro-5H-dibents[b,e]atsepin-5-yyli)kar-bonyyli]-N-(2,3-dimetyylifenyyli)bentsamidi Kuten esimerkissä 123 on kuvattu, seosta, jonka 5 muodostavat 0,361 g 4-[(6,ll-dihydro-5H-dibents[b,e]atse-pin-5-yyli)karbonyyli]bentsoyylikloridia, 0,101 g, tri-etyyliamiinia ja 0,145 g 2,3-dimetyylianiliinia, sekoitetaan 1,5 tuntia ja käsitellään, jolloin saadaan 0,44 g kiteitä, sp. 248 - 251 °C.
10 Seuraavat yhdisteet valmistetaan kuten esimerkissä 123 on kuvattu.
Esimerkki 125 4- [ (6, ll-dihydro-5H-dibents[b,e]atsepin-5-yyli)-karbonyyli]-N-(2-kloorifenyyli)bentsamidi 15 Esimerkki 126 4- [ (6, ll-dihydro-5H-dibents[b,e]atsepin-5-yyli)-karbonyyli]-N-(2,4-dikloorifenyyli)bentsamidi Esimerkki 127 4- [ (6, ll-dihydro-5H-dibents[b,e]atsepin-*5-yyli)-20 karbonyyli]-N-(2,5-dikloorifenyyli)bentsamidi
Esimerkki 128 4- [ (6, ll-dihydro-5H-dibents[b,e]atsepin-5-yyli)-karbonyyli]-N-(2,4-dimetyylifenyyli)bentsamidi Esimerkki 129 ^ 25 4-[ (6, ll-dihydro-5H-dibents[b,e]atsepin-5-yyli)- karbonyyli]-N-(2,5-dimetyylifenyyli)bentsamidi Esimerkki 130 4- [ (6, ll-dihydro-5H-dibents[b,e]atsepin-5-yyli)kar-bonyyli]-N-(2-metoksifenyyli)bentsamidi 30 Esimerkki 131 4 - [ (6, ll-dihydro-5H-dibents[b,e]atsepin-5-yyli)-karbonyyli]-N-(2,4-dimetoksifenyyli)bentsamidi Esimerkki 132 4- [ (6, ll-dihydro-5H-dibents[b,e]atsepin-5-yyli)-35 karbonyyli] -N- (3-kloori-4-metoksifenyyli) bentsamidi 111075 174
Esimerkki 133 4-[(6,ll-dihydro-5H-dibents[b,e]atsepin-5-yyli)-karbonyyli] -N- (5-kloori-2-metoksifenyyli)bentsamidi Esimerkki 134 5 4-[(6,ll-dihydro-5H-dibents[b,e]atsepin-5-yyli)- karbonyyli]-N-(3-kloorifenyyli)bentsamidi Esimerkki 135 4-[(6,ll-dihydro-5H-dibents[b,e]atsepin-5-yyli)-karbonyyli] -N- (2-kloori-5-metoksifenyyli)bentsamidi 10 Esimerkki 135 N-[4-[ (2-kloori-6, ll-dihydro-5H-dibents[b,e]atse-pin-5-yyli)karbonyyli]fenyyli-2-metyylibentsamidi w Seosta, jonka muodostavat 0,349 g 2-kloori-5-(4-aminobentsoyyli )-6, ll-dihydro-5H-dibents [b,e]atsepiinia, 15 0,131 g trietyyliamiinia ja 0,201 g 2-metyylibentsoyyli- kloridia 13 ml:ssa dikloorimetaania, sekoitetaan huoneenlämpötilassa 3 tuntia. Seos kaadetaan veteen ja orgaaninen kerros erotetaan. Orgaaninen kerros pestään 1 N HCl:lla, H20:lla, 1 N NaHC03:lla, suolaliuoksella ja kui-20 vataan (Na2S04). Liuos suodatetaan ohuen vesipitoisesta magnesiumsilikaatista koostuvan kerroksen läpi ja kerros pestään dikloorimetaanilla, Suodos väkevöidään ja kiinteä aine kiteytetään dikloorimetaani-heksaanista, jolloin saadaan 0,32 g kiteitä, sp. 187 - 189 °C.
25 Esimerkki 137 w N- [ 4- [ (2-kloori-6, ll-dihydro-5H-dibents[b,e] atse-pin-5-yyli)karbonyyli] fenyyli]-2,4-diklooribents-amidi
Kuten esimerkissä 136 on kuvattu, seosta, jonka 30 muodostavat 0,349 g 2-kloori-5-(4-aminobentsoyyli)-6,11-dihydro-5H-dibents[b,e]atsepiinia, 0,131 g trietyyliamiinia ja 0,272 g 2,4-diklooribentsoyylikloridia 13 ml*.ssa dikloorimetaania, sekoitetaan huoneenlämpötilassa 3 tuntia. Käsitellään, jolloin saadaan kiinteä aine, joka ki-35 teytetään dikloorimetaani-heksaanista, jolloin saadaan 0,43 g kiteitä, sp. 199 - 201 'C.
111075 175
Esimerkki 138 N- [4-[ (2-kloori-ö, ll-dihydro-5H-dibents [b, e] atse-pin-5-yyli)karbonyyli]fenyyli]-2,3-dimetyylibents-amidi 5 Kuten esimerkissä 136 on kuvattu, seosta, jonka muodostavat 0,349 g 2-kloori-5-(4-aminobentsoyyli)-6,11-dihydro-5H-dibents[b,e]atsepiinia, 0,131 g trietyyliamii-nia ja 0,219 g 2,3-dimetyylibentsoyylikloridia 13 ml:ssa dikloorimetaania, sekoitetaan huoneenlämpötilassa 18 tun-10 tia. Käsitellään, jolloin saadaan kiinteä aine, joka uudelleenkiteytetään dikloorimetaani-heksaanista, jolloin saadaan 0,38 g kiteitä, 191 - 193 °C.
Esimerkki 139 2-kloori-6,ll-dihydro-5-[4-[ [ [ (2-metyylifenyyli) -15 amino] karbonyyli ] amino] bentsoyyli ] -5H-dibents [b, e] - atsepiini
Kuten esimerkissä 122 on kuvattu, seosta, jonka muodostavat 0,348 g 2-kloori-5-(4-aminobentsoyyli)-6,11-dihydro-5H-dibents[b,e]atsepiinia ja 0,175 g o-tolyyli-20 isosyanaattia 15 ml:ssa tetrahydrofuraania, refluksoidaan yön yli ja käsitellään, jolloin saadaan tuote kiinteänä aineena.
Seuraavat yhdisteet valmistetaan kuten esimerkissä 136 on kuvattu, ^ 25 Esimerkki 140 N- [4- [ (2-kloori-6,ll-dihydro-5H-dibents[b,e]atse-pin-5-yyli)karbonyyli]fenyyli]-2-klooribentsamidi Esimerkki 141 N-[4- [ (2-kloori-6, ll-dihydro-5H-dibents[b,e]atse-30 pin-5-yyli)karbonyyli] fenyyli]-2,5-diklooribents- amidi 111075 176
Esimerkki 142 N- [4-[(2-kloori-6, ll-dihydro-5H-dibents[b,e]atse-pin-5-yyli)karbonyyli]fenyyli]-2-kloori-4-metyyli-bentsamidi 5 Esimerkki 143 N- [4-[(2-kloori-6, ll-dihydro-5H-dibents[b,e]atse-pin-5-yyli)karbonyy1i]fenyy1i]-2-metyyli-4-kloori-bentsamidi Esimerkki 144 10 N- [4-[ (2-kloori-6, ll-dihydro-5H-dibents [b, e]atse- pin-5-yyli)karbonyyli]fenyyli]-2,4-diraetyylibents-amidi w
Esimerkki 145 N-[4-[ (2-kloori-6,ll-dihydro-5H-dibents[b,e]atse-15 pin-5-yyli)karbonyyli]fenyyli]-2,5-dimetyylibents- amidi
Esimerkki 146 N-[4-[(2-kloori-6, ll-dihydro-5H-dibents[b,e]atsepin-5-yyli)karbonyyli] fenyyli]-2-metoksibentsamidi 20 Esimerkki 147 N- [4-[(2-kloori-6, ll-dihydro-5H-dibents[b,e]atse-pin-5-yyli)karbonyyli]fenyyli]-2-trifluorimetoksi-bentsamidi Esimerkki 148 25 N-[4-[(2-kloori-6,ll-dihydro-5H-dibents[b,e]atse- w pin-5-yyli) karbonyy li] fenyyli] -2,4-dimetoksibent-samidi
Esimerkki 149 N- [4-[(2-kloori-6, ll-dihydro-5H-dibents[b,e]atse-30 pin-5-yyli)karbonyyli]fenyyli]-2,6-dimetoksibents- amidi
Esimerkki 150 N- [4-[(2-kloori-6, ll-dihydro-5H-dibents[b,e]atse-pin-5-yyli)karbonyyli] fenyyli] -2,6-diklooribentS-35 amidi 111075 177
Esimerkki 151 N- [4- [ (2-kloori-6, ll-dihydro-5H-dibents [b, e] atse-pin-5-yyli)karbonyyli]fenyyli]-2,6-dimetyylibents-amidi 5 Esimerkki 152 N- [4-[(2-kloori-6, ll-dihydro-5H-dibents[b, e]atse-pin-5-yyli)karbonyyli] fenyyli] -2-metyylitiobents-amidi
Esimerkki 153 10 N- [4- [ (2-kloori-6, ll-dihydro-5H-dibents[b, e]atse- pin-5-yyli)karbonyyli] fenyyli] -2-metyylitiofeeni- 3-karboksiamidi Esimerkki 154 N- [4- [ (2-kloori-6, ll-dihydro-5H-dibents[b, e]atse-15 pin-5-yyli)karbonyyli] fenyyli] -3-metyylitiofeeni- 2-karboksiamidi Esimerkki 155 N- [4- [ (2-kloori-6, ll-dihydro-5H-dibents[b,e]atse-pin-5-yyli)karbonyyli]fenyyli]-2-metyylifuraani-3-20 karboksiamidi
Esimerkki 156 N-[4-[ (2-kloori-6,ll-dihydro-5H-dibents[b/e]atse-pin-5-yyli)karbonyyli]fenyyli]-3-metyylifuraani-2-karboksiamidi 25 Esimerkki 157 N- [4- [ (2-kloori-6, ll-dihydro-5H-dibents[b,e]atse-pin-5-yyli)karbonyyli] fenyyli]-2-kloorifenyyliaset-araidi
Esimerkki 158 30 N-[4-[(2-kloori-6/ll-dihydro-5H-dibents[b/e]atse- pin-5-yyli)karbonyyli]fenyyli]-2-metyylifenyyli-asetamidi 111075 178
Esimerkki 159 N- [4- [ (2-kloori-6, ll-dihydro-5H-dibents [b, e] atse-pin-5-yyli)karbonyyli]fenyyli]-2-metoksi-4-kloori-bentsamidi 5 Esimerkki 160 N-[4-[ (2-kloori-6,ll-dihydro-5H-dibents[b,e]atse-pin-5-yyli)karbonyyli] fenyyli]-2-trifluoribentsa-midi
Esimerkki 161 10 N-[4- [ (2-kloori-6, ll-dihydro-5H-dibents[b, e]atse- pin-5-yyli)karbonyyli]fenyyli]-2-metoksifenyyli-asetamidi Esimerkki 162 N- [4- [ (2-kloori-6, ll-dihydro-5H-dibents[b,e]atse-15 pin-5-yyli)karbonyyli]fenyyli]sykloheksyylikarbok- siamidi Esimerkki 163 N-[4- [ (2-kloori-6, ll-dihydro-5H-dibents[b,e]atse-pin-5-yyli)karbonyyli] fenyyli] -3-syklohekseenikarb-20 oksiamidi
Esimerkki 164 N-[4- [ (2-kloori-6, ll-dihydro-SH-dibentstb, e]atse-pin-5-yyli)karbonyyli]fenyyli]sykloheksyyliaset-amidi 25 Esimerkki 165 ^ N- [4- [ (6, ll-dihydro-5H-dibents [b, e]atsepin-5-yyli) -karbonyyli]fenyyli]-2-metoksi-4-klooribentsamidi Kuten esimerkissä 9 on kuvattu, seosta, jonka muodostavat 0,377 g (1 mmol) 5-(4-aminobentsoyyli)-6,ll-di-30 hydro-5H-dibents[b,e]atsepiinia, 0,295 g 2-metoksi-4-kloo-ribentsoyylikloridia ja 0,15 g trietyyliamiinia 10 ml:ssa dikloorimetaania, sekoitetaan huoneenlämpötilassa 3 tuntia. Lisätään vielä 0,148 g 2-metoksi-4-klooribentsoyyli-kloridia ja 75 mg trietyyliamiinia ja seosta sekoitetaan 35 yön yli. Liuosta käsitellään kuten esimerkissä 9, jolloin 111075 179 saadaan 0,38 g tuotetta (kiteytetään dikloorimetaani-hek-saanista), sp. 237 - 239 °C.
Esimerkki 166 N- [4- [ (6, ll-dihydro-5H-dibents [b, e] atsepin-5-yyli) -5 karbonyyli]fenyyli]-2-trifluorimetyylibentsamidi
Kuten esimerkissä 9 on kuvattu, seosta, jonka muodostavat 0,377 g (1,44 mmol) 5-(4-aminobentsoyyli)-6,11-dihydro-5H-dibents[b,e]atsepiinia, 0,15 g trietyyliamii-nia ja 0,300 g (1,44 mmol) 2-trifluorimetyylibentsoyyli-10 kloridia, sekoitetaan huoneenlämpötilassa 2 tuntia ja sitten pestään 1 N HCl:lla, 1 M NaHC03:lla, suolaliuoksella ja kuivataan (Na2S04). Liuos viedään ohuen vesipitoisesta magnesiumsilikaatista koostuvan kerroksen läpi ja suodos haihdutetaan, jolloin saadaan kiinteä aine. Kiteytetään 15 dikloorimetaani-heksaanista, jolloin saadaan 0,41 g kiteitä, sp. 191 - 193 °C.
Esimerkki 167 N- [4- [ (6, ll-dihydro-5H-dibents [b, e]atsepin-5-yyli) -karbonyyli] fenyyli] -N-metyyli-2-metyylibentsamidi 20 Seosta, jonka muodostavat 0,291 g 6,ll-dihydro-5H- dibents[b,e]atsepiinia, 0,518 g 4-[N-metyyli-N-(2-metyy-libentsoyyli)amino]bentsoyylikloridia ja 0,182 g trietyy-liamiinia 10 ml:ssa tetrahydrofuraania, sekoitetaan huoneenlämpötilassa 2 tuntia. Liuotin poistetaan, jäännös w 25 laimennetaan vedellä ja uutetaan dikloorimetaanilla. Uute pestään 1 N HCltlla, vedellä, 1 M NaHC03:lla, suolaliuoksella ja kuivataan (Na2S04). Liuos viedään ohuen vesipitoisesta magnesiumsilikaatista koostuvan kerroksen läpi. Suodos väkevöidään ja jäähdytetään, jolloin saadaan 0,52 g 30 kiteitä, sp. 160 - 170 °C.
Seuraavat yhdisteet valmistetaan kuten esimerkissä 167 on kuvattu, mutta käyttämällä sopivaa aroyyliklori-dia.
111075 180
Esimerkki 168 N-[4-[(6,ll -dihydro- 5H-dibents [b, e] atsepin-5-yyli) -karbonyyli]fenyyli]-N-metyyli-2-klooribentsamidi Esimerkki 169 5 N-[4-[(6, ll-dihydro-5H-dibents [b, e] atsepin-5-yyli) - karbonyyli]fenyyli]-N-metyyli-2,5-diklooribents-amidi
Esimerkki 170 N- [ 4- [ (6, ll-dihydro-5H-dibents [b, e] atsepin-5-yyli) -10 karbonyyli]fenyyli]-N-metyyli-2,4-diklooribents- amidi
Esimerkki 171 N- [4- [ (6, ll-dihydro-5H-dibents[b,e]atsepin-5-yyli)-karbonyyli]fenyyli]-N-metyyli-2-fluoribentsamidi 15 Esimerkki 172 N- [4- [ (6, ll-dihydro-5H-dibents[b,e]atsepin-5-yyli)-karbonyyli] fenyyli] -N-metyyli-2-kloori-4-metyyli-bentsamidi Esimerkki 173 20 N-[4-[ (6, ll-dihydro-5H-dibents[b,e]atsepin-5-yyli)- karbonyyli] fenyyli] -N-metyyli-2-metyyli-4-kloori-bentsamidi Esimerkki 174 N- [ 4- [(6,11-dihydro-5H-dibents[b,e]atsepin-5-yyli)-25 karbonyyli] fenyyli]-N-metyyli-2,4-dimetyylibents- ^ amidi
Esimerkki 175 N- [4-[ (6, ll-dihydro-5H-dibents[b,e]atsepin-5-yyli)-karbonyyli] fenyyli] -N-metyyli-2,3-dimetyylibent s-30 amidi
Esimerkki 176 N- [ 4- [ (6, ll-dihydro-5H-dibents [b, e] atsepin-5-yyli) -karbonyyli]fenyyli]-N-metyyli-2-metoksibentsamidi 111075 181
Esimerkki 177 N- [ 4- [ (6, ll-dihydro-5H-dibents [b, e] atsepin-5-yyli) -karbonyyli] fenyyli] -N-metyyli-2-trif luorimetoksi-bentsamidi 5 Esimerkki 178 N- [4- [ (6, ll-dihydro-5H-dibents [b, e]atsepin-5-yyli) -karbonyyli] fenyyli] -N-metyyli-2,4-dimetoksibents-amidi
Esimerkki 179 10 N-[4-[ (6,ll-dihydro-5H-dibents[b,e]atsepin-5-yyli)- karbonyyli] fenyyli] -N-metyyli-2-metoksi-4-kloori-bentsamidi ^ Esimerkki 180 N- [4- [ (6, ll-dihydro-5H-dibents[b, e]atsepin-5-yyli)-15 karbonyyli]fenyyli]-N-metyyli-2-metyylitiobents- amidi
Esimerkki 181 N- [4- [ (6, ll-dihydro-5H-dibents[b,e]atsepin-5-yyli)-karbonyyli]fenyyli]-N-metyyli-2-metyylitiofeeni-3-20 karboksiamidi
Esimerkki 182 N- [ 4- [ (6, ll-dihydro-5H-dibents [b, e] atsepin-5-yyli) -karbonyyli] fenyyli] -N-metyyli-3-metyyli-2-tiofeeni-karboksiamidi 25 Esimerkki 183 N-[4-[(6, ll-dihydro-5H-dibents [b, e] atsepin-5-yyli) -karbonyyli] fenyyli] -N-metyyli-2 -metyyli-3-furaani-karboksiamidi Esimerkki 184 30 N-[4-[(6, ll-dihydro-5H-dibents [b, e] atsepin-5-yyli) - karbonyyli]fenyyli]-N-metyyli-3-metyyli-2-furaani-karboksiamidi Esimerkki 185 N- [ 4- [ (6, ll-dihydro-5H-dibents [b, e] atsepin-5-yyli) -35 karbonyyli]fenyyli]-N-metyylifenyyliasetamidi 111075 182
Esimerkki 186 N-[4-[ (6, ll-dihydro-5H-dibents[b,e]atsepin-5-yyli) -karbonyyli]fenyyli]-N-metyyli-2-kloorifenyyliaset-amidi 5 Esimerkki 187 N- [4- [ (6, ll-dihydro-5H-dibents[b, e]atsepin-5-yyli)-karbonyyli]fenyyli]-N-metyyli-2-metoksifenyyli-asetamidi Esimerkki 188 10 N- [4- [ (6, ll-dihydro-5H-dibents[b,e]atsepin-5-yyli) - karbonyyli] fenyyli] -N-metyyli-2-metyylifenyyliaset-amidi
Esimerkki 189 N-[4- [ (6, ll-dihydro-5H-dibents[b,e]atsepin-5-yyli)-15 karbonyyli] fenyyli] -N-metyyli-2-metyyli-3-tiof ee- niasetamidi Esimerkki 190 N-[4-[ (6, ll-dihydro-5H-dibents[b,e]atsepin-5-yyli)-karbonyyli] fenyyli] -N-metyyli-2-trifluorimetyyli-20 asetamidi
Esimerkki 191 N-[4-[ (6, ll-dihydro-5H-dibents[b,e]atsepin-5-yyli)-karbonyyli]fenyyli]-N-metyylisykloheksaanikarb-oksiamidi 25 Esimerkki 192 ^ N- [4- [ (6,11 -dihydro-5H-dibents [b, e] atsepin-5-yyli) -karbonyyli]fenyyli]-N-metyyli-3-sykloheksaanikarb-oksiamidi Esimerkki 193 30 N-[4-[(5,6-dihydro-7H-pyrimido[5,4-d][l]bentsatse- pin-7-yyli)karbonyyli]fenyyli]-2-metyylibentsamidi 5 mmol4-[(2-metyylibentsoyyli)amino]bentsoyyliklo-ridia saatetaan reagoimaan 5 mmol:n kanssa 5,6-dihydro-7H-pyrimido[5,4-d][l]bentsatsepiinia pyridiinissä, kuten 35 esimerkissä 1 on kuvattu, jolloin saadaan tuote kiinteänä aineena.
111075 183
Esimerkki 194 N-[4-[(5,6-dihydro-7h-pyrimido[5,4-d][l]bentsatse-pin-7-yyli)karbonyyli]fenyyli]-2,4-di-klooribentsamidi 5 5 mmol 4-[(2,4-diklooribentsoyyli)amino]bentsoyy- likloridia saatetaan reagoimaan 5 mmol:n kanssa 5,6-dihy-dro-7H-pyrimido[5,4-d][l]bentsatsepiinia pyridiinissä, kuten esimerkissä 1 on kuvattu, jolloin saadaan tuote kiinteänä aineena.
10 Esimerkki 195 N-[4-[(5,6-dihydro-7H-pyrimido[5,4-d][1]bentsatse-pin-7-yyli Jkarbonyyli] fenyyli]-2,5-diklooribents-amidi 5 mmol 4-[(2,5-diklooribentsoyyli)amino]bentsoyy-15 likloridia saatetaan reagoimaan 5 mmol:n kanssa 5,6-dihy-dro-7H-pyrimido[5,4-d][l]bentsatsepiinia pyridiinissä, kuten esimerkissä 1 on kuvattu, jolloin saadaan tuote kiinteänä aineena.
Esimerkki 196 20 N-[4-[(5,6-dihydro-7H-pyrimido[5,4-d][l]bentsatse- pin-7-yyli)karbonyyli]fenyyli]-2-klooribentsamidi 5 mmol 4-[(2-klooribentsoyyli)amino]bentsoyylikloridia saatetaan reagoimaan 5 mmol:n kanssa 5,6-dihydro- 7H-pyrimido[5,4-d][l]bentsatsepiinia pyridiinissä, kuten 25 esimerkissä 1 on kuvattu, jolloin saadaan tuote kiinteänä aineena.
Esimerkki 197 N-[4-[(5,6-dihydro-7H-pyrimido[5,4-d][1]bentsatse-pin-7-yyli )karbonyyli] fenyyli] -2-kloorifenyyliaset-30 amidi
Esimerkki 198 N-[4- [ (5, ll-dihydro-6H-pyrido[3,2-e] [ 1 ]bentsatse-pin-6-yyli)karbonyyli]fenyyli]-2-metyylibentsamidi
Seosta, jonka muodostavat 5 mmol 5,ll-dihydro-6-35 ( 4-aminobentsoyyli)-6H-pyrido[3,2-e][l]bentsatsepiinia, 111075 184 5,5 mmol 2-metyylibentsoyylikloridia ja 10 mmol trietyy-liamiinia 15 ml:ssa dikloorimetaania, sekoitetaan huoneenlämpötilassa 15 tuntia. Seos laimennetaan 50 ml:11a dikloorimetaania ja liuos pestään 20 ml:11a H20:ta, 1 M sit-5 ruunahappoa, NaHC03:a, suolaliuosta ja kuivataan (Na2S04).
Liuotin haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan kiinteä aine. Kiinteä aine puhdistetaan kromatografiällä silika-geelillä, jolloin saadaan tuote kiinteänä aineena.
Seuraavat yhdisteet valmistetaan kuten esimerkissä 10 198 on kuvattu.
Esimerkki 199 N-[4-[ (5,ll-dihydro-6H-pyrido[3,2-e] [ljbentsatse-pin-6-yyli)karbonyyli]fenyyli]-2-klooribentsamidi Esimerkki 200 15 N-[4-[ (5,ll-dihydro-6H-pyrido[3,2-e] [l]bentsatse- pin-6-yyli)karbonyyli] fenyyli] -2,5-diklooribents-amidi
Esimerkki 201 N-[4-[ (5, ll-dihydro-6H-pyrido[3, 2-e] [l]bentsatse-20 pin-6-yyli)karbonyyli] fenyyli] -2,4-diklooribents- amidi
Esimerkki 202 N- [4- [ (5, ll-dihydro-6H-pyrido [3,2-e] [l]bentsatse-pin-6-yyli)karbonyyli]fenyyli]-2-kloori-4-metyyli-25 bentsamidi —
Esimerkki 203 N-[4-[ (5,ll-dihydro-6H-pyrido[3,2-e] [l]bentsatse-pin-6-yy1i)karbonyy1i]fenyy1i]-2-metyy1i-4-kloori-bentsamidi 30 Esimerkki 204 N-[4-[ (5,ll-dihydro-6H-pyrido[3,2-e] [l]bentsatse-pin-6-yyli)karbonyyli]fenyyli]-2,4-dimetyylibents-amidi 111075 185
Esimerkki 205 N- [4-[(5,ll-dihydro-6H-pyrido[3,2-e][l]bentsatse-pin-5-yyli)karbonyyli]fenyyli]-2,3-dimetyylibents-amidi 5 Esimerkki 206 N-[4-[ (5,ll-dihydro-6H-pyrido[3,2-e][ljbentsatse-pin-6-yyli)karbonyyli]fenyyli]-2-metoksibentsamidi Esimerkki 207 N-[4— [ (5,ll-dihydro-6H-pyrido[3,2-e][l]bentsatse-10 pin-6-yyli)karbonyyli]fenyyli]-2-trifluorimetoksi- bentsamidi Esimerkki 208 N- [ 4- [ (5, ll-dihydro-6H-pyrido[ 3,2-e] [ 1 ] bentsatse-pin-6-yyli)karbonyy1i]fenyy1i]-2,4-dimetoksibents-15 amidi
Esimerkki 209 N-[4-[ (5,ll-dihydro-6H-pyrido[3,2-e][l]bentsatse-pin-6-yyli)karbonyyli]fenyyli]-2-metoksi-4-kloori-bentsamidi 20 Esimerkki 210 N-[4-[ (5,ll-dihydro-6H-pyrido[3,2-e] [1]bentsatse-pin-6-yyli)karbonyyli]fenyyli]-2-trifluorimetyyli-bentsamidi Esimerkki 211 w 25 N-[4-[ (5,H-dihydro-öH-pyridotS,2-e] [l]bentsatse- pin-6-yyli)karbonyyli] fenyyli] -2-metyylitiobents-amidi
Esimerkki 212 N-[4-[ (5r H-dihydro-eH-pyridotS, 2-e] [l]bentsatse-30 pin-6-yyli)karbonyyli]fenyyli]-2-metyyli-3-tiofee- nikarboksiamidi Esimerkki 213 N- [ 4- [ (5, ll-dihydro-6H-pyrido [3#2-e][l] bentsa tse-pin-6-yyli)karbonyyli]fenyyli]-3-metyyli-2-tiofee-35 nikarboksiamidi 111075 186
Esimerkki 214 N- [4-[(5,ll-dihydro-6H-pyrido[3,2-e][1]bentsatse-pin-6-yyli) karbonyy 1 i ] f enyyl i ] - 2 -metyyl i - 3 - f uraani -karboksiamidi 5 Esimerkki 215 N- [ 4-[(5,ll-dihydro-6H-pyrido[3,2-e][1]bentsatse-pin-6-yyli) karbonyy 1 i ] f enyyl i ] - 3 -metyyl i - 2 - f uraani -karboksiamidi Esimerkki 216 10 N- [4-[ (5, ll-dihydro-6H-pyrido[3,2-e] [l]bentsatse- pin-6-yyli)karbonyyli]fenyyli]-2-metoksifenyyli-asetamidi w
Esimerkki 217 N-[4-[ (5,ll-dihydro-6H-pyrido[3,2-e][l]bentsatse-15 pin-6-yyli)karbonyyli] fenyyli] -2-kloorifenyyliaset- amidi
Esimerkki 218 N-[4-[ (5,ll-dihydro-6H-pyrido[3,2-e][l]bentsatse-pin-6-yyli)karbonyyli]fenyyli]-2-metyylifenyyli-20 asetamidi
Esimerkki 219 N- [4- [ (5,ll-dihydro-6H-pyrido[3,2-e][l]bentsatse-pin-6-yyli)karbonyyli]fenyyli]-2-metyyli-3-tiofee-niasetamidi 25 Esimerkki 220 ^ N— [ 4— [ (5,ll-dihydro-6H-pyrido[3,2-e][1]bentsatse-pin-6-yyli)karbonyyli]fenyyli]sykloheksaanikarbok-siamidi Esimerkki 221 30 N- [4- [ (5, H-dihydro-öH-pyridotS, 2-e] [l]bentsatse- pin-6-yyli )karbonyyli] fenyyli] -3-sykloheksaanikarb-oksiamidi 111075 187
Esimerkki 222 N- [ 4- (pyrido [2,3-b] [ 1,4] bentsotiatsepin-5 (6H) -yy-likarbonyyli)fenyyli]-2-metyylibentsamidi
Seosta, jonka muodostavat 5 mmol 5,6-dihydro-5-(4-5 aminobentsoyyli )pyrido[2,3-b] [1,4]bentsotiatsepiinia, 5,5 mmol 2-metyylibentsoyylikloridia ja 10 mmol trietyy-liamiinia 15 ml:ssa dikloorimetaania, sekoitetaan huoneenlämpötilassa 16 tuntia. Seos laimennetaan 50 ml:11a dikloorimetaania ja liuos pestään 20 ml: 11a H20:ta, 1 M sit-10 ruunahappoa, NaHC03:a, suolaliuosta ja kuivataan (Na2S04). Liuotin poistetaan tyhjössä, jolloin saadaan kiinteä aine. w Kiinteä aine puhdistetaan kromatografoimalla silikageelil- lä käyttäen etyyliasetaatti-heksaania liuottimena, jolloin saadaan tuote kiinteänä aineena.
15 Seuraavat yhdisteet valmistetaan kuten esimerkissä 222 on kuvattu.
Esimerkki 223 N-[4-(pyrido[2,3-b] [1,4]bentsotiatsepin-5(6H)-yy-likarbonyyli)fenyyli]-2-klooribentsamidi 20 Esimerkki 224 N-[4-(pyrido[2,3-b][1,4]bentsotiatsepin-5(6H)-yy-likarbonyyli)fenyyli]-2,5-diklooribentsamidi Esimerkki 225 N-[4-(pyrido[2,3-b] [1,4]bentsotiatsepin-5(6H)-yy-"v-> 25 likarbonyyli) fenyyli]-2,4-diklooribentsamidi
Esimerkki 226 N-[4-(pyrido[2,3-b][1,4]bentsotiatsepin-5(6H)-yy-likarbonyyli)fenyyli]-2-kloori-4-metyylibentsamidi Esimerkki 227 30 N-[4-(pyrido[2,3-b] [l,4]bentsotiatsepin-5(6H)-yy- likarbonyyli)fenyyli]-2-metyyli-4-klooribentsaraidi Esimerkki 228 N- [4-(pyrido[2,3-b] [1,4]bentsotiatsepin-5(6H)-yy-likarbonyyli)fenyyli]-2,4-dimetyylibentsamidi 111075 188
Esimerkki 229 N- [4-(pyrido[2,3-b][1,4]bentsotiatsepin-5(6H)-yy-likarbonyyli)fenyyli]-2,3-dimetyylibentsamidi Esimerkki 230 5 N-[4-(pyrido[2,3-b] [1,4]bentsotiatsepin~5(6H)-yy- likarbonyyli)fenyyli]-2-metoksibentsamidi Esimerkki 231 N-[4-(pyrido[2,3-b] [1,4]bentsotiatsepin-5(6H)-yy-likarbonyyli)fenyyli]-2-trifluorimetoksibentsamidi 10 Esimerkki 232 N-[4-(pyrido[2,3-b][1,4]bentsotiatsepin-5(6H)-yy-likarbonyyli)fenyyli]-2,4-dimetoksibentsamidi Esimerkki 233 N- [4-(pyrido[2,3-b][1,4]bentsotiatsepin-5(6H)-yy-15 likarbonyyli)fenyyli]-2-metoksi-4-klooribentsamidi
Esimerkki 234 N- [4-(pyrido[2,3-b] [ 1,4]bentsotiatsepin-5(6H)-yy-likarbonyyli)fenyyli]-2-trifluorimetyylibentsamidi Esimerkki 235 20 N-[4-(pyrido[2,3-b] [1,4]bentsotiatsepin-5(6H)-yy- likarbonyyli)fenyyli]-2-metyylitiobentsamidi Esimerkki 236 N- [4- (pyrido[2,3-b] [1,4]bentsotiatsepin-5 (6H) -yy-likarbonyyli) fenyyli] -2-metyyli-3-tiofeenikarboksi-25 amidi w
Esimerkki 237 N-[4-(pyrido[2,3-b] [1,4]bentsotiatsepin-5(6H)-yy-likarbonyyli) fenyyli] -3-metyyli-2-tiofeenikarboksi-amidi 30 Esimerkki 238 N-[4-(pyrido[2,3-b] [1,4]bentsotiatsepin-5(6H) -yy-likarbonyyli)fenyyli]-2-metyyli-3-furaanikarboksi-amidi 111075 189
Esimerkki 239 N-[4-(pyrido[2,3-b] [1,4]bentsotiatsepin-5(6H)-yy-likarbonyyli)fenyyli]-3-raetyyli-2-furaanikarboksi-amidi 5 Esimerkki 240 N- [4-(pyrido[2,3-b][1,4]bentsotiatsepin-5(6H)-yy-likarbonyyli)fenyyli]fenyyliasetamidi Esimerkki 241 N-[4-(pyrido[2,3-b] [1,4]bentsotiatsepin-5(6H) -yy-10 likarbonyyli)fenyyli]-2-klOorifenyyliasetamidi
Esimerkki 242 ^ N-[4-(pyrido[2,3-b] [1,4]bentsotiatsepin-5(6H)-yy- likarbonyyli)fenyyli]-2-metoksifenyyliasetamidi Esimerkki 243 15 N-[4-(pyrido[2,3-b] [1,4]bentsotiatsepin-5(6H)-yy- likarbonyyli)fenyyli]-2-metyylifenyyliasetamidi Esimerkki 244 N-[4-(pyrido[2,3-b] [1,4]bentsotiatsepin-5(6H)-yy-likarbonyyli) fenyyli] -2-metyyli-3-tiof eeniasetamidi 20 Esimerkki 245 N- [4- (pyrido[2,3-b] [ 1,4]bentsotiatsepin-5 (6H) -yy-likarbonyyli)fenyyli]sykloheksaanikarboksiamidi Esimerkki 246 N-[4-(pyrido[2/3-b] [l,4]bentsotiatsepin-5(6H)-yy-25 likarbonyyli)fenyyli]syklopentaanikarboksiamidi
Esimerkki 247 N-[4- (pyrido [2,3-b] [ 1,4] bentsotiatsepin-5 (6H)-yy-likarbonyyli)fenyyli]sykloheksaaniasetamidi . Esimerkki 248 30 N-[4-(pyrido[2,3-b] [l,4]bentsotiatsepin-5(6H)-yy- likarbonyyli)fenyyli]-3-syklohekseenikarboksiamidi 111075 190
Esimerkki 249 N-[4-[ (6,ll-dihydro-5H-dibents[b,e]atsepin-5-yyli)-karbonyyli]fenyyli]-2,3,5-triklooribentsamidi
Seosta, jonka muodostavat 366 mg 2,3,5-trikloori-5 bentsoyylikloridia ja 151 mg trietyyliamiinia 2 ml:ssa metyleenikloridia, sekoitetaan samalla, kun lisätään 314 mg5-(4-aminobentsoyyli)-6,ll-dihydro-5H-dibents[b,e]-atsepiinia 5 ml:ssa metyleenikloridia. Sekoittamista jatketaan 1,5 tuntia. Reaktioseosta jakouutetaan vedellä ja 10 orgaaninen kerros pestään 1 N HCl:lla, vedellä, 0,5 N NaOH:lla ja suolaliuoksella. Orgaaninen kerros kuivataan Na2S04:lla ja viedään vesipitoisesta magnesiumsilikaatis-ta koostuvan kerroksen läpi. Suodokseen lisätään heksaa-nia kiehumislämpötilassa, jolloin saadaan 0,52 g valkois-15 ta kiinteää jäännöstä, joka puhdistetaan pylväskromato-grafiällä silikageelillä eluoiden 2:l-suhteisella heksaa-nin ja etyyliasetaatin seoksella, jolloin saadaan 120 mg haluttua tuotetta kiteisenä kiinteänä aineena, sp. 225 -230 °C.
20 Esimerkki 250 N- [ 4-[(6,ll-dihydro-5H-dibents[b,e]atsepin-5-yyli)-karbonyyli]fenyyli]-3,4-diklooribentsamidi Seosta, jonka muodostavat 314 mg 3,4-diklooribent-soyylikloridia ja 151 mg trietyyliamiinia 2 ml:ssa mety-25 leenikloridia, sekoitetaan samalla, kun lisätään 314 mg ^ 5 -( 4-aminobentsoyyli)-6,ll-dihydro-5H-dibents[b,e]atsepiinia 5 ml:ssa metyleenikloridia. Sekoittamista jatketaan 2 tuntia. Reaktioseosta jakouutetaan vedellä ja orgaaninen kerros pestään 1 N HCl:lla, vedellä, 0,5 N 30 NaOHrlla ja suolaliuoksella. Orgaaninen kerros kuivataan Na2S04:lla ja viedään lyhyen vesipitoisesta magnesiumsi-likaatista koostuvan kerroksen läpi. Suodokseen lisätään heksaania kiehumislämpötilassa, jolloin saadaan 0,35 g luonnonvalkoista kiteistä ainetta, sp. 238 - 241 °C.
111075 191
Esimerkki 251 N- [4- [ (6, ll-dihydro-5H-dibents[b, e]atsepin-5-yyli) - karbonyyli]fenyyli]-3,5-diklooribentsamidi
Seosta, jonka muodostavat 301,6 mg 3,5-dikloori-5 bentsoyylikloridia ja 145 mg trietyyliamiinia, sekoitetaan 2 ml:ssa metyleenikloridia samalla, kun lisätään 314 mg5-(4-aminobentsoyyli)-6,ll-dihydro-5H-dibents[b,e]-atsepiinia 5 ml:ssa metyleenikloridia. Reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 2 tuntia ja lisätään 100 mg 10 3,5-diklooribentsoyylikloridia. Reagensseja kuumennetaan palautusjäähdyttäen 36 tuntia. Jäähtynyt reaktioseosker-ros pestään 1 N HClrlla, vedellä, 1 N NaOH:lla, vedellä ja suolaliuoksella. Orgaaninen kerros kuivataan Na2S04:lla ja viedään lyhyen vesipitoisesta magnesiumsilikaatista koos-15 tuvan kerroksen läpi ja suodokseen lisätään heksaania kie-humislämpötilassa, jolloin saadaan 242 mg haluttua tuotetta kiteisenä kiinteänä aineena, sp. 263 - 265 °C.
Esimerkki 252 N-[4-[ (6,ll-dihydro-5H-dibents[b,e]atsepin-5-yyli)-20 karbonyyli]fenyyli]-2,6-diklooribentsamidi
Seosta, jonka muodostavat 335 mg 2,6-diklooribent-soyylikloridia ja 258 mg N,N-di-isopropyylietyyliamiinia, sekoitetaan 2 ml:ssa ksyleeniä samalla, kun lisätään 314 mg5-(4-aminobentsoyyli)-6,ll-dihydro-5H-dibents[b,e]-25 atsepiinia. Reagensseja refluksoidaan öljyhauteessa 110 °C:ssa 18 tuntia. Ksyleeni haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan jäännös, jota jakouutetaan metyleenikloridil-la ja vedellä. Orgaaninen kerros erotetaan, pestään 1 N HCl:lla, 1 M NaHC03:lla ja suolaliuoksella. Orgaaninen ker-30 ros kuivataan Na2S04:lla ja viedään vesipitoisesta magnesiumsilikaatista koostuvan kerroksen läpi. Suodokseen lisätään heksaania kiehumislämpötilassa, jolloin saadaan 370 mg haluttua tuotetta kiteisenä kiinteänä aineena, sp. 257 - 259 °C.
111075 192
Esimerkki 253 N-[4-[(6, ll-dihydro-5H-dibents [b, e] atsepin-5-yyli) -karbonyyli]fenyyli]-2,3-diklooribentsamidi
Seosta, jonka muodostavat 301,6 mg 2,3-dikloori-5 bentsoyylikloridia ja 145 mg trietyyliamiinia, sekoitetaan samalla, kun lisätään 314 mg 5-(4-aminobentsoyyli)- 6,ll-dihydro-5H-dibents[b,e]atsepiinia. Sekoittamista jatketaan 2 tuntia. Lisätään vettä ja orgaaninen kerros pestään 1 N HCl:lla, vedellä, 1 M NaHC03:lla ja vedellä ja 10 sitten kuivataan Na2S04:lla. Orgaaninen kerros viedään vesipitoisesta magnesiumsilikaatista koostuvan kerroksen läpi ja suodokseen lisätään heksaania kiehumislämpötilas- w sa, jolloin saadaan 0,32 g haluttua tuotetta kiteisenä aineena, sp. 225 - 230 "C.
15 Esimerkki 254 N- [4- [ (6,ll-dihydro-5H-dibents[b,e]atsepin-5-yyli)-karbonyyli]fenyyli]-2-metyyli-3-fluoribentsamidi Seosta, jonka muodostavat 248,5 mg l-metyyli-2-fluoribentsoyylikloridia ja 145 mg trietyyliamiinia, se-20 koitetaan samalla, kun lisätään 376,8 mg 5-(4-aminobent-soyyli)-6,ll-dihydro-5H-dibents[b,e]atsepiinia. Sekoittamista jatketaan 3 tuntia. Lisätään vettä ja orgaaninen kerros pestään 1 N HClrlla, vedellä, 1 M NaHC03:lla ja vedellä, sitten kuivataan Na2S04:lla. Orgaaninen kerros vie-25 dään vesipitoisesta magnesiumsilikaatista koostuvan ker- w roksen läpi. Haluttu tuote kiteytetään metyleenikloridis-ta, jolloin saadaan 0,417 g haluttua tuotetta, sp. 167 -170 °C.
Esimerkki 255 30 N- [4- [ (6, ll-dihydro-5H-dibents[b,e]atsepin-5-yyli)- karbonyyli]fenyyli]-3-syklohekseeni-l-karboksiami-di
Seos, jonka muodostavat 208 mg 3^syklohekseeni-l-karbonyylikloridia (valmistettu 3-syklohekseeni-l-karbok-35 syylihaposta ja tionyylikloridista) ja 145 mg trietyyli- 111075 193 amiinia 3 mlrssa metyleenikloridia, lisätään liuokseen, jonka muodostaa 377 mg 5-(4-aminobentsoyyli)-6,11-dihyd-ro-5H-dibents[b,e]atsepiinia 7 mlrssa metyleenikloridia. Seosta sekoitetaan 18 tuntia, pestään vedellä, 1 N 5 HClrlla, vedellä, 1 M NaHC03:lla ja suolaliuoksella, sitten kuivataan Na2S04:lla. Orgaaninen kerros viedään lyhyen vesipitoista magnesiumsilikaattia sisältävän kolonnin läpi ja suodokseen lisätään heksaania kiehumislämpötilas-sa, jolloin saadaan 340 mg haluttua tuotetta kiteisenä 10 aineena, sp. 234 - 236 °C.
Esimerkki 256 N-[4-[(6,11 -dihydro-5H-dibents [b, e] atsepin-5-yyli) -karbonyyli]-3-kloorifenyyli]-2,4-diklooribents-araidi 15 Seosta, jonka muodostavat 0,50 g 5-(2-kloori-4- aminobentsoyyli )-6, ll-dihydro-5H-dibents[b, e]atsepiinia, 0,28 g N,N-di-isopropyylietyyliamiinia ja 0,45 g 2,4-di-klooribentsoyylikloridia 25 mlrssa metyleenikloridia, sekoitetaan huoneenlämpötilassa 18 tuntia. Reaktioseos pes-20 tään vedellä, kylläisellä NaHC03:lla, kuivataan (Na2S04) ja viedään lyhyen vesipitoisesta magnesiumsilikaatista koostuvan kerroksen läpi. Suodos haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan haluttu tuote kiinteänä jäännöksenä, sp. 150 - 165 °C.
^ 25 Esimerkki 257 N-[4- [ (6, ll-dihydro-5H-dibents[b,e]atsepin-5-yyli)-karbonyyli]-2-metoksifenyyli]-2-metyylibentsamidi
Seosta, jonka muodostavat 1,0 g 5-(3-metoksi-4-aminobentsoyyli)-6, ll-dihydro-5H-dibents[b, e] atsepiinia, 30 0,47 g N,N-di-isopropyylietyyliamiinia ja 0,56 g 2-metyy- libentsoyylikloridia 25 mlrssa metyleenikloridia, sekoitetaan huoneenlämpötilassa 18 tuntia. Reaktioseos pestään vedellä ja kylläisellä NaHC03rlla, kuivataan (Na2S04) ja viedään lyhyen vesipitoisesta magnesiumsilikaatista koos-35 tuvan kerroksen läpi. Lisätään heksaania kiehumislämpöti- 111075 194 lassa, jolloin saadaan 1,27 g haluttua tuotetta kiteisenä aineena, sp. 209 - 210 °C.
Esimerkki 258 N- [4- [ (6, ll-dihydro-5H-dibents [b, e] atsepin-5-yyli) -5 karbonyyli]-2,6-dimetyylifenyyli] -2-metyylibents- amidi
Seosta, jonka muodostaa 1,42 g 4-[(bentsoyyli)-amino]-3,5-dimetyylibentsoehappoa 20 ml:ssa tionyyliklori-dia, kuumennetaan höyryhauteella käyttäen argonia suoja-10 kaasuna 1 tunti. Haihtuvat aineet haihdutetaan ja jäännös haihdutetaan tyhjössä tolueenista, jolloin saadaan 1,40 g haluttua tuotetta jäännöksenä, joka liuotetaan 50 mitään metyleenikloridia ja käsitellään 0,75 g:11a N,N-di-iso-propyylietyyliamiinia ja 0,88 g:11a 10,ll-dihydro-5H-di-15 bents[b,e]atsepiinia. Reagensseja sekoitetaan huoneenlämpötilassa 18 tuntia ja pestään vedellä, kylläisellä NaH-C03:lla, kuivataan (Na2S04), viedään vesipitoisesta magne-siumsilikaatista koostuvan kerroksen läpi ja suodokseen lisätään heksaania kiehumislämpötilassa, jolloin saadaan 20 0,90 g haluttua tuotetta lasimaisena aineena.
Esimerkki 259 N- [4- [ (6, ll-dihydro-5H-dibents[b, e]atsepin-5-yyli)-karbonyyli]-2,6-dimetyylifenyyli]-2,4-dikloori-bentsamidi 25 Seosta, jonka muodostaa 1,69 g 4-[(2,4-dikloori- ^ bentsoyyli)amino]-3,5-dimetyylibentsoehappoa 2,0 mltssa tionyylikloridia, kuumennetaan höyryhauteella käyttäen argonia suojakaasuna 1 tunti. Haihtuvat aineet haihdutetaan ja jäännös haihdutetaan tyhjössä tolueenista, jol-30 loin saadaan jäännös. Jäännöksen liuosta 25 ml:ssa metyleenikloridia käsitellään 0,75 g:11a N,N-di-isopropyyli-etyyliamiinia ja 0,98 gtlla 10,ll-dihydro-5H-dibents[b,e-jatsepiinia ja sekoitetaan huoneenlämpötilassa 18 tuntia. Reaktioseos pestään kylläisellä NaHC03:lla, kuivataan 35 (Na2S04) ja viedään vesipitoisesta magnesiumsilikaatista 111075 195 koostuvan kerroksen läpi. Suodos haihdutetaan lasimaisek-si aineeksi, joka liuotetaan metyleenikloridiin, kuivataan (Na2S04) ja viedään vesipitoisesta magnesiumsilikaa-tista koostuvan kerroksen läpi. Suodos haihdutetaan, jol-5 loin saadaan 1,89 g haluttua tuotetta amorfisena kiinteänä aineena.
Esimerkki 260 N-[4- [ (6, ll-dihydro-5H-dibents[b,e]atsepin-5-yyli)-karbonyyli]-3-kloorifenyyli]-2-metyylibentsamidi 10 Seosta, jonka muodostavat 0,31 g 5-(2-kloori-4- aminobentsoyyli)-6,11-dihydro~5H-dibents[b,e]atsepiiniaj a 0,15 g Ν,Ν-di-isopropyylietyyliamiinia 10 ml:ssa metylee-nikloridia, jäähdytetään jäähauteessa samalla, kun lisätään 0,18 g 2-metyylibentsoyylikloridia. Haude poistetaan 15 ja reagensseja sekoitetaan huoneenlämpötilassa 18 tuntia. Seos pestään vedellä, 1 N HClrlla, vedellä, 1 M NaHC03:lla, suolaliuoksella ja kuivataan (Na2S04). Metyleenikloridi poistetaan tyhjössä, jolloin saadaan 0,34 g haluttua tuotetta kiteisenä aineena, sp. 138 - 150 °C. M+ = 467.
20 Esimerkki 261 N- [ 4- [ (6, ll-dihydro-5H-dibents [b, e] atsepin-5-yyli) -karbonyyli ] - 2-metoksi f enyy 1 i ] - 2 -metyyli - 5 - f luor i -bentsamidi
Seosta, jonka muodostavat 0,79 g 5-(3-metoksi-4-w 25 aminobentsoyyli)-6, ll-dihydro-5H-dibents[b, e] atsepiinia, 0,40 g N,N-di-isopropyylietyyliamiinia ja 0,55 g 2-metyy-li-5-fluoribentsoyylikloridia 25 ml:ssa metyleeniklori-dia, sekoitetaan huoneenlämpötilassa 18 tuntia. Reaktio-seos pestään vedellä ja kylläisellä NaHC03:lla, kuivataan 30 viedään lyhyen vesipitoisesta magnesiumsilikaatista koostuvan kerroksen läpi. Suodokseen lisätään heksaania kie-humislämpötilassa, jolloin saadaan 1,05 g haluttua tuotetta kiinteänä aineena.
111075 196
Esimerkki 262 N- [4-[(6,ll-dihydro-5H-dibent[b,e]atsepin-5-yyli)-karbonyyli]-2-kloorifenyyli]-2-metyyli-3-fluori-bentsamidi 5 Seosta, jonka muodostavat 1,0 g 6,ll-dihydro-5H- dibents[b,e]atsepiinia, 0,80 g N,N-di-isopropyylietyyli-amiinia ja 2,01 g 4-[(2-metyyli-3-fluoribentsoyyli)ami-no]-3-klooribentsoyylikloridia 100 ml:ssa metyleeniklori-dia, sekoitetaan huoneenlämpötilassa 18 tuntia. Reaktio-10 seos pestään vedellä, kylläisellä NaHC03:lla, kuivataan (Na2S04) ja viedään vesipitoisesta magnesiumsilikaatista koostuvan kerroksen läpi. Suodokseen lisätään heksaania w kiehumislämpötilassa, jolloin saadaan 1,79 g haluttua tuotetta kiteisenä kiinteänä aineena, sp. 254 - 256 °C.
15 Esimerkki 263 N- [ 4- [ (6, ll-dihydro-5H-dibents [b, e] atsepin-5-yyli)-karbonyyliJ-2-metoksifenyyli]-2,4-diklooribents-amidi
Seosta, jonka muodostavat 1,0 g 5-(3-metoksi-4-20 aminobentsoyyli )-6, ll-dihydro-5H-dibents[b, ejatsepiinia, 0,47 g N,N-di-isopropyylietyyliamiinia ja 0,76 g 2,4-di-klooribentsoyylikloridia 25 mlrssa metyleenikloridia, sekoitetaan huoneenlämpötilassa 18 tuntia. Reaktioseos pestään vedellä ja kylläisellä NaHC03:lla, kuivataan (Na2S04) 25 ja viedään lyhyen vesipitoisesta magnesiumsilikaatista ^ koostuvan kerroksen läpi. Lisätään heksaania kiehumislämpötilassa, jolloin saadaan 1,39 g haluttua tuotetta kiteisenä aineena, sp. 212 - 214 °C.
Esimerkki 264 30 N-[4-[ (6,ll-dihydro-5H-dibents[b,e]atsepin-5-yyli)- karbonyyli]-3-kloorifenyyli]-2-metyyli-3-fluori-bentsamidi
Seosta, jonka muodostaa 1,85 g 4-[(2-metyyli-3-fluoribentsoyyli)amino]-2-klooribentsoehappoa 30 ml:ssa 35 tionyylikloridia ja jossa käytetään argonia suojakaasuna, 111075 197 kuumennetaan palautusjäähdyttäen 1 tunti. Tionyylikloridi haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan jäännös, jota sekoitetaan heksaanin kanssa ja otetaan talteen, jolloin saadaan 1,94 g 4-[(2-metyyli-3-fluoribentsoyyli)amino]-2-5 klooribentsoyylikloridia, joka liuotetaan 25 ml:aan mety-leenikloridia ja siihen lisätään 0,49 g N,N-di-isopropyy-lietyyliamiinia ja sen jälkeen 0,65 g 6,ll-dihydro-5H-di-bents[b,e]atsepiinia. Reagensseja sekoitetaan huoneenlämpötilassa 18 tuntia ja pestään vedellä, kylläisellä NaH-10 C03:lla, kuivataan (Na2S04) ja viedään lyhyen vesipitoisesta magnesiumsilikaatista koostuvan kerroksen läpi, jolloin saadaan 1,19 g haluttua tuotetta lasimaisena aineena.
Esimerkki 265 N- [ 4-[(6,ll-dihydro-ll-okso-5H-dibents[b,e]atse-15 pin-5-yyli)karbonyyli]fenyyli]-2-metyylibentsamidi
Seosta, jonka muodostaa 1,08 g N-[4-[(6,ll-dihyd-ro-5H-dibents[b,e]atsepin-5-yyli)karbonyyli]fenyyli]-2-metyylibentsamidia 50 ml:ssa t-butanolia, kuumennetaan, lisätään 2 ml vettä ja sen jälkeen 1,18 g MgS04:a ja 2,6 g 20 KMn04:a. Lisätään vielä 0,84 g KMn04:a 25 ml:ssa vettä, minkä jälkeen kuumennetaan 65 °C:ssa 18 tuntia. Reak-tioseos suodatetaan ja suodos haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan 1,2 g jäännöstä, joka puhdistetaan pylväskro-matografiällä silikageelillä eluoiden etyyliasetaatilla ja w 25 9:1-suhteisella etyyliasetaatin ja metanolin seoksella, jolloin saadaan 160 mg haluttua tuotetta kiinteänä aineena, sp. 115 - 119 °C.
Esimerkki 266 (2-metyylifenyyli)metyyli-4- [ (6, ll-dihydro-5H-di-30 bents[b,e]atsepin-5-yyli)karbonyyli)bentsoaatti
Seokseen, jonka muodostaa 248 mg 2-metyylibentsyy-lialkoholia 4 mltssa vedetöntä tetrahydrofuraania, lisätään 80 ml natriumhydridiä (60 % mineraaliöljyssä) ja seosta sekoitetaan 1 tunti. Seokseen lisätään 430 mg 4-35 [(6,ll-dihydro-5H-dibents[b,e]atsepin-5-yyli)karbonyyli]- 111075 198 bentsoyylikloridia ja seosta sekoitetaan 18 tuntia. Tet-rahydrofuraani haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan jäännös, jota jakouutetaan metyleenikloridilla ja vedellä. Orgaaninen kerros erotetaan ja pestään 1 N HCl:lla, 5 vedellä, 1 M NaHC03:lla ja suolaliuoksella. Orgaaninen kerros kuivataan (Na2S04) ja viedään lyhyen vesipitoisesta magnesiumsilikaatista koostuvan kerroksen läpi ja lisätään heksaania kiehumislämpötilassa, jolloin saadaan 170 mg haluttua tuotetta, sp. 140 - 142 “C.
10 Esimerkki 267 N- [4- [ (6,11 -dihydro-5H-dibents[b,e]atsepin-5-yyli) -karbonyyli]fenyyli]-N-[(dimetyyliamino)metyyli]-2-metyylibentsamidi
Suspensioon, jonka muodostaa 14 mg 60-%:ista nat-15 riumhydridiä öljyssä 2 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään 0,13 g N-[4-[(6,ll-dihydro-5H-dibents[b,e]atsepin-5-yyli)karbonyyli]fenyyli]-2-metyylibentsamidia. Reagensse-ja sekoitetaan 1 tunti ja lisätään 62 mg Ν,Ν-dimetyylime-tyleeniammoniumjodidia, minkä jälkeen sekoitetaan 2 tun-20 tia. Seos laimennetaan 10 ml:11a eetteriä ja suodatetaan.
Suodos haihdutetaan tyhjössä jäännökseksi, jota sekoitetaan heksaanien kanssa, jolloin saadaan 0,13 g haluttua tuotetta valkoisena kiinteänä aineena, sp. 131 - 133 °C. Esimerkki 268 25 N-[4-[(5,ll-dihydro-10H-dibents[b,e][l,4]diatse- w pin-5-yyli)karbonyyli]fenyyli]-2-metyylibentsamidi
Seosta, jonka muodostavat 1,0 g 5,ll-dihydro-10H-dibents[b,e][1,4]diatsepiinia, 1,9 g 4-[(2-metyylibentso-yyli)amino]bentsoyylikloridia, 4 ml trietyyliamiinia ja 30 0,2 g 4-(dimetyyliamino)pyridiiniä 60 ml:ssa metyleenik- loridia, sekoitetaan huoneenlämpötilassa 18 tuntia. Reak-tioseos kaadetaan jääveteen ja erotettu orgaaninen kerros pestään 50 ml:11a vettä, 2 N HCl:a, vettä, kylläistä NaH-C03:a ja vettä. Orgaaninen kerros kuivataan (Na2S04) ja 35 liuotin poistetaan, jolloin saadaan jäännös. Jäännös kro- 111075 199 matografoidaan silikageelikolonnilla käyttäen l:4-suhteis-ta etyyliasetaatin ja heksaanin seosta, jolloin saadaan 1,8 g haluttua tuotetta kiinteänä aineena, sp. 68 - 71 °C.
Seuraavat yhdisteet valmistetaan kuten esimerkissä 5 268 on kuvattu.
Esimerkki 269 N-[4-[(5,ll-dihydro-10H-dibents[b,e][1,4]diatse-pin-5-yyli)karbonyyli]fenyyli]-2-klooribentsamidi Esimerkki 270 10 N-[4-[(5,ll-dihydro-10H-dibents[b,e][l,4]diatse- pin-5-yyli)karbonyyli] fenyyli] -2,4-diklooribents-amidi
Esimerkki 271 N- [4 - [ (5, ll-dihydro-10H-dibents[b,e][1,4]diatse-15 pin-5-yyli)karbonyyli] fenyyli] -2,5-diklooribents- amidi
Esimerkki 272 N-[4-[(5,ll-dihydro-10H-dibents[b,e][l,4]diatse-pin-5-yyli)karbonyyli] fenyyli] -3,5-diklooribents-20 amidi
Esimerkki 273 N-[4-[(5,ll-dihydro-10H-dibents[b,e][1,4]diatse-pin-5-yyli)karbonyyli]fenyyli]-2-fluoribentsamidi Esimerkki 274 ^ 25 N-[4-[(5,ll-dihydro-10H-dibents[b,e][l,4]diatse- pin-5-yyli Jkarbonyyli]fenyyli]-3-fluoribentsamidi Esimerkki 275 N-[4-[(5,ll-dihydro-10H-dibents[b,e][1,4]diatse-pin-5-yyli)karbonyyli]fenyyli]-2-metyyli-4-kloori-30 bentsamidi
Esimerkki 276 N-[4-[(5,ll-dihydro-10H-dibents[b,e][l,4]diatse-pin-5-yyli)karbonyyli] fenyyli] -2,3-dimetyylibent-samidi 111075 200
Esimerkki 277 N- [4 - [ (5, ll-dihydro-10H-dibents[b,e][l,4]diatse-pin-5-yyli)karbonyyli]fenyyli]-2-metoksibentsamidi Esimerkki 278 5 N- [4-[(5,11-dihydro-lOH-dibents[b,e][1,4]diatse- pin-5-yyli)karbonyyli] fenyyli] -2- (trif luorimetok-si)bentsamidi Esimerkki 279 N- [4-[(5,ll-dihydro-10H-dibents[b,e][l,4]diatse-10 pin-5-yyli)karbonyyli] fenyyli] -2,4-dimetoksibent- samidi
Esimerkki 280 N- [ 4-[(5,ll-dihydro-10H-dibents[b,e][1,4]diatse-pin-5-yyli)karbonyyli]fenyyli]-2,6-dimetoksibent-15 samidi
Esimerkki 281 N- [4-[(5,ll-dihydro-10H-dibents[b,e][1,4]diatse-pin-5-yyli)karbonyyli]fenyyli]-2-metoksi-4-kloori-bentsamidi 20 Esimerkki 282 N- [4-[(5,ll-dihydro-10H-dibents[b,e][1,4]diatse-pin-5-yyli)karbonyyli] fenyyli] -2- (trifluorimetyy-li)bentsamidi Esimerkki 283 25 N-[4-[(5,ll-dihydro-10H-dibents[b,e][l,4]diatse- ^ pin-5 -yyli) karbonyyl i ] f enyy 1 i]-3-(trif luor ime tyyli )bentsamidi Esimerkki 284 N-[4-[(5,ll-dihydro-10H-dibents[b,e][l,4]diatse-30 pin-5-yyli)karbonyyli] fenyyli] -2,6-diklooribents- amidi
Esimerkki 285 H- [4-[(5, ll-dihydro-10H-dibents[b,e][l,4]diatse-pin-5-yyli)karbonyyli]fenyyli]-2-(metyylitio)-35 bentsamidi 111075 201
Esimerkki 286 N- [4- [ (5, ll-dihydro-10H-dibents[b,e][1,4]diatse-pin-5-yyli)karbonyyli]fenyyli]-4-fluori-2-(tri-fluorimetyyli)bentsamidi 5 Esimerkki 287 N- [4- [ (5, ll-dihydro-10H-dibents[b,e][l,4]diatse-pin-5-yyli)karbonyyli]fenyyli]-4-fluori-3-(tri-fluorimetyyli)bentsamidi Esimerkki 288 10 N-[4-[ (5, ll-dihydro-10H-dibents[b,e][l,4]diatse- pin-5-yyli)karbonyyli]fenyyli]-2-fluori-3-(tri-fluorimetyyli)bentsamidi Esimerkki 289 N- [ 4-[(5,11-dihydro-10H-dibents[b,e][1,4]diatse-15 pin-5-yyli )karbonyyli] fenyyli] -3,5-dimetyyliben- tsamidi Esimerkki 290 N- [4 -[ (5,ll-dihydro-10H-dibents[b,e][1,4]diatse-pin-5-yyli)karbonyyli]fenyyli]-2,3,5-trikloori-20 bentsamidi
Esimerkki 300 N-[4 -[ (5,ll-dihydro-10H-dibents[b,e][l,4]diatse-pin-5-yyli)karbonyyli] fenyyli] -2,5-difluoribents-amidi w 25 Esimerkki 301 N-[4- [ (5, ll-dihydro-10H-dibents[b,e][1,4]diatse-pin-5-yyli)karbonyyli]fenyyli]-3-fluori-2-metyyli-bentsamidi Esimerkki 302 30 N- [4 - [ (5, ll-dihydro-10H-dibents[b,e][l,4]diatse- pin-5-yyli)karbonyyli]fenyyli]-2,3-diklooribents-amidi 111075 202
Esimerkki 303 N- [4-[(5,ll-dihydro-10H-dibents[b,e][1,4]diatse-pin-5-yyli)karbonyyli]fenyyli]-4-fluori-2-metyyli-bentsamidi 5 Esimerkki 304 N-[4-[(5,ll-dihydro-10H-dibents[b,e][1,4]diatse-pin-5-yyli)karbonyyli]fenyyli]-5-fluori-2-metyyli-bentsamidi Esimerkki 305 10 N-[4-[(5,ll-dihydro-10H-dibents[b,e][l,4]diatse- pin-5-yyli )karbonyyli] fenyyli] -2-f luori-5- (trifluo-rimetyyli)bentsamidi .
Esimerkki 306 N- [4-[(5,ll-dihydro-10H-dibents[b,e][l,4]diatse-15 pin-5-yyli)karbonyyli] fenyyli] -2-fluori-6- (trifluo- rimetyyli)bentsamidi Esimerkki 307 N- [4-[(5,ll-dihydro-10H-dibents[b,e][l,4]diatse-pin-5-yyli)karbonyyli] fenyyli] -3-f luori-5-(trif luo-20 rimetyyli)bentsamidi
Esimerkki 308 N-[4-[(5,ll-dihydro-10H-dibents[b,e][l,4]diatse-pin-5-yyli)karbonyyli]fenyyli]-2-metyyli-3-tiofee-nikarboksiamidi 25 Esimerkki 309 w N- [4-[(5,ll-dihydro-10H-dibents[b,e][1,4]diatse-pin-5-yyli)karbonyyli]fenyyli]-3-metyyli-2-tiofee-nikarboksiamidi Esimerkki 310 30 N-[4-[(5,ll-dihydro-10H-dibents[b,e][l,4]diatse- pin-5-yyli)karbonyyli] fenyyli] - 2-metyyli-3-f uraani-karboksiamidi 111075 203
Esimerkki 311 N-[4-[(5,11-dihydro-lOH-dibents[b,e][1,4]diatse-pin-5-yyli)karbonyyli] fenyyli] -3-metyyli-2-furaani-karboksiamidi 5 Esimerkki 312 N-[4-[(5,ll-dihydro-10H-dibents[b/e][l,4]diatse-pin-5-yyli)karbonyyli] fenyyli] -2-klooribentseeni-asetamidi Esimerkki 313 10 N-[4-[ (5, ll-dihydro-10H-dibents[b,e][l,4]diatse- pin-5-yyli)karbonyyli]fenyyli]-2-metyylibentseeni-asetamidi Esimerkki 314 N- [ 4-[(5,ll-dihydro-10H-dibents[b,e][l,4]diatse-15 pin-5-yyli)karbonyyli]fenyyli]-2-metoksibentseeni- asetamidi Esimerkki 315 N- [4-[(5,ll-dihydro-10H-dibents[b,e][1,4]diatse-pin-5-yyli)karbonyyli]fenyyli]-2-metyyli-3-tiofee-20 niasetamidi
Esimerkki 316 N-[4-[(5,ll-dihydro-10H-dibents[b,e][1,4]diatse-pin-5-yyli)karbonyyli]fenyyli]-3-metyyli-2-tiofee-niasetamidi ^ 25 Esimerkki 317 N- [ 4-[(5,ll-dihydro-10H-dibents[b,e][1,4]diatse-pin-5-yy 1 i) karbonyy 1 i ] f enyy 1 i ] -2-metyy 1 i -3- f uraani-asetamidi Esimerkki 318 30 N-[4-[(5,ll-dihydro-10H-dibents[b,e][l,4]diatse- pin-5-yyli)karbonyyli]-2-metoksifenyyli]-3-fluori- 2-metyylibentsamidi 111075 204
Esimerkki 319 N- [4 - [ (5,11-dihydro-lOH-dibents[b,e][l,4]diatse-pin-5-yyli)karbonyyli]-2-metoksifenyyli]-5-fluori- 2-metyylibentsamidi 5 Esimerkki 320 N- [4-[(5,ll-dihydro-10H-dibents[b, e][1,4]diatse-pin-5-yyli)karbonyyli]-2-metoksifenyyli]-2-kloori- 4-fluoribentsamidi Esimerkki 321 10 N-[4-[(5,ll-dihydro-10H-dibents[b,e][1,4]diatse pin- 5-yyli)karbonyyli]-2-metoksifenyyli]-2,6-di-klooribentsamidi Esimerkki 322 N- [4-[(5,ll-dihydro-10H-dibents[b,e][1,4]diatse-15 pin-5-yyli) karbonyyli]-2-metoksifenyyli] -2-metyyli- bentsamidi Esimerkki 323 N-[4-[(5,ll-dihydro-10H-dibents[b,e][l,4]diatse-pin-5-yyli)karbonyyli]-2-metoksifenyyli]-2,5-di-20 klooribentsamidi
Esimerkki 324 N-[4-[(5,ll-dihydro-10H-dibents[b,e][1,4]diatse-pin-5-yyli)karbonyyli]-3-kloorifenyyli]-2-metyyli-bentsamidi 25 Esimerkki 325 ^ N-[4-[(5,ll-dihydro-10H-dibents[b,e][1,4]diatse-pin-5-yyli)karbonyyli] -3-kloorifenyyli] -2-kloori-bentsamidi Esimerkki 326 30 N-[4-[(5,ll-dihydro-10H-dibents[b,e][l,4]diatse- pin-5-yyli)karbonyyli] -3-kloorifenyyli] -2,3-dime-tyylibentsamidi Esimerkki 327 N- [4-[(5,ll-dihydro-10H-dibents[b,e][l,4]diatse-35 pin-5-yyli)karbonyyli]-3-kloorifenyyli]-2,3-di- klooribentsamidi 111075 205
Esimerkki 328 N-[4- [ (5, ll-dihydro-10H-dibents[b,e][1,4]diatse-pin-5-yyli)karbonyyli] -3-kloorifenyyli] -2-kloori- 4-fluoribentsamidi 5 Esimerkki 329 N-[4-[ (5,ll-dihydro-10H-dibents[b,e][l,4]diatse-pin-5-yyli)karbonyyli] -3-kloorifenyyli] -3-fluori- 2-metyy1ibentsamidi Esimerkki 330 10 N-[4-[ (5,ll-dihydro-10H-dibents[b,e][l,4]diatse- pin-5-yyli)karbonyyli] -3-kloorifenyyli] -5-fluori- 2-metyy1ibentsamidi Esimerkki 331 N- [4-[(5,ll-dihydro-10H-dibents[b,e][1,4]diatse-15 pin-5-yyli)karbonyyli]-3-kloorifenyyli]-2,4-di- klooribentsamidi Esimerkki 332 N- [4 - [ (5, ll-dihydro-10H-dibents[b,e][1,4]diatse-pin - 5 -yy 1 i) karbonyy 1 i]-3-kloorif enyy 1 i]-4-fluori-20 2-(trifluorimetyyli)bentsamidi
Esimerkki 333 N-[4-[(5,ll-dihydro-10H-dibents[b,e][1,4]diatse-pin - 5 -yyl i) karbonyy 1 i ] -3 -kloori f enyyl i ] - 2- (metyylitkö) bent samidi w' 25 Esimerkki 334 N-[4-[(5,ll-dihydro-10H-dibents[b,e][l,4]diatse-pin-5-yyli)karbonyyli]-3-kloorifenyyli]-2-(tri-fluorimetoksi)bentsamidi Esimerkki 335 30 N-[4-[(5,ll-dihydro-10H-dibents[b,e][l/4]diatse- pin-5-yyli)karbonyyli]-3-kloorifenyyli]-2,6-di-klooribentsamidi 111075 206
Esimerkki 336 N-[4-[(5,ll-dihydro-10H-dibents[b,e][l,4]diatse-pin-5-yyli)karbonyyli] -3-kloorifenyyli] -2-fluori- 6-(trifluorimetyyli)bentsamidi 5 Esimerkki 337 N-[4-[(5,ll-dihydro-10H-dibents[b,e][1,4]diatse-pin-5-yyli)karbonyyli]-3-metyylifenyyli]-2,6-di-klooribentsamidi Esimerkki 338 10 N-[4-[(5,ll-dihydro-10H-dibents[b,e][1,4]diatse- pin-5-yyli)karbonyyli]-3-metyylifenyyli]-2-fluori- 6-(trifluorimetyyli)bentsamidi Esimerkki 339 N- [ 4—[(5,ll-dihydro-10H-dibents[b,e][1,4]diatse-15 pin-5-yyli)karbonyyli]-3-metyylifenyyli]-5-fluori- 2-metyylibentsamidi Esimerkki 340 N-[4-[(5,ll-dihydro-10H-dibents[b,e][l/4]diatse-pin-5-yyli)karbonyyli]-3-metyylifenyyli]-2,4-di-20 klooribentsamidi
Esimerkki 341 N- [4-[(5,ll-dihydro-10H-dibents[b,e][l,4]diatse-pin-5-yyli)karbonyyli]-3-metyylifenyyli]-4-fluori- 2-klooribentsamidi 25 Esimerkki 342 w N-[4-[(5,ll-dihydro-lOH-dibentstb/e][l,4]diatse-pin-5-yyli)karbonyyli]-3-metyylifenyyli]-3-fluori- 2-metyylibentsamidi Esimerkki 343 30 N- [4-[(5, ll-dihydro-lOH-dibentstb/e][l,4]diatse- pin-5-yyli)karbonyy1i]-3-metyy1i fenyy1i]-2,3-dime-tyylibentsamidi 111075 207
Esimerkki 344 N-[4-[(5,ll-dihydro-10H-dibents[b,e][l,4]diatse-pin-5-yyli)karbonyyli] -3-metyylifenyyli] -2-metyyli-bentsamidi 5 Esimerkki 345 N-[4-[ (4,5-dihydro-6H-isoksatsolo[4,5-d] [l]bents-atsepin-6-yyli)karbonyyli]fenyyli]-2-metyylibents-amidi
Osittaista liuosta, jonka muodostaa 0,250 g 5,6-10 dihydro-6-(4-aminobentsoyyli)-4H-isoksatsolo[4, 5-d][1] - bentsatsepiinia 4 ml:ssa tetrahydrofuraanin ja dioksaanin seosta (1:3) ja jossa käytetään argonia suojakaasuna, käsitellään 160 pl:lla 2-metyylibentsoyylikloridia 1,5 mlrssa dioksaania ja sen jälkeen 114 pl:lla trietyy-15 liamiinia ja sekoittamista jatketaan 4,5 tuntia huoneenlämpötilassa. Haihtuvat aineet haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan jäännös, joka liuotetaan metyleenikloridiin, joka sisältää metanolia, pestään 10-%:isella NaHC03:lla ja suolaliuoksella, sitten käsitellään aktivoidulla hiilellä. 20 Seos suodatetaan MgS04:n läpi ja suodos suodatetaan silika-geelin läpi käyttän 15-%:ista etyyliasetaattia metyleeni-kloridissa. Suodos haihdutetaan tyhjössä jäännökseksi, joka liuotetaan metyleenikloridiin, suodatetaan lasivillan läpi, haihdutetaan jäännökseksi, joka liuotetaan etyyli-^ 25 asetaattiin lämmittäen, jolloin saadaan 0,25 g haluttua
tuotetta kullanruskeina kiteinä, sp. 257 - 260 °C. HR
FABMS: (M+H) = 424,1657.
Seuraavat yhdisteet valmistetaan kuten esimerkissä 345 on kuvattu.
30 Esimerkki 346 N- [4- [ (4,5-dihydro-6H-isoksatsolo[4,5-d] [l]bents-atsepin-6-yyli)karbonyyli]fenyyli]-2-raetyyli-4-klooribentsamidi 111075 208
Esimerkki 347 N-[4-[ (4,5-dihydro-6H-isoksatsolo[4, 5-d] [l]bents-atsepin-6-yyli)karbonyyli] fenyyli] -2,3-dimetyyli-bentsamidi 5 Esimerkki 348 N-[4-[ (4,5-dihydro-6H-isoksatsolo[4,5-d] [l]bents-atsepin-6-yyli)karbonyyli]fenyyli]-2-metoksibents-amidi
Esimerkki 349 10 N-[4-[ (4,5-dihydro-6H-isoksatsolo[4,5-d] [l]bents- atsepin-6-yyli)karbonyyli]fenyyli]-2-(trifluori-metoksi)bentsamidi Esimerkki 350 N- [4- [ (4,5-dihydro-6H-isoksatsolo[4,5-d] [l]bents-15 atsepin-6-yyli)karbonyyli]fenyyli]-2-(trifluorime- tyyli)bentsamidi Esimerkki 351 N-[4- [ (4,5-dihydro-6H-isoksatsolo[4,5-d] [l]bents-atsepin-6-yyli)karbonyyli]fenyyli]-2-(metyylitio)-20 bentsamidi
Esimerkki 352 N- [4- [ (4,5-dihydro-6H-isoksatsolo [4,5-d] [ 1 ]bents-atsepin-6-yyli)karbonyyli]fenyyli]-2,3-dikloori-bentsamidi 25 Esimerkki 353 ^ N-[4-[ (4,5-dihydro-6H-isoksatsolo[4,5-d] [l]bents-atsepin-6-yyli) karbonyy 1 i ] f enyy 1 i ] -3 - f luori- 2-me-tyy1ibentsamidi Esimerkki 354 30 N-[4-[ (4,5-dihydro-6H-isoksatsolo[4,5-d] [l]bents- atsepin-6-yyli)karbonyyli] fenyyli] -5-fluori-2-me-tyylibentsamidi 111075 209
Esimerkki 355 N-[4-[ (4,5-dihydro-6H-isoksatsolo[4,5-d] [l]bents-atsepin-6-yyli)karbonyyli] fenyyli] -2-kloori-4-fluo-ribentsamidi 5 Esimerkki 356 N-[4-[ (4,5-dihydro-6H-isoksatsolo[4,5-d] [l]bents-atsepin-6-yyli)karbonyyli] fenyyli]-4-f luori-2-(tri-fluorimetyyli)bentsamidi Esimerkki 357 10 N-[4-[ (4,5-dihydro-6H-isoksatsolo[4,5-d] [l]bents- atsepin-6-yyli)karbonyyli] fenyyli] -4-fluori-3- (tri-fluorimetyyli)bentsamidi Esimerkki 358 N- [4- [ (4,5-dihydro-6H-isoksatsolo[4,5-d][1]bents-15 atsepin-6-yyli)karbonyyli] fenyyli] -4-fluori-2-me- tyylibentsamidi Esimerkki 359 N- [4- [ (4,5-dihydro-6H-isoksatsolo[4,5-d][l]bents-atsepin-6-yyli)karbonyyli] fenyyli]-2-fluori-5-(tri-20 fluorimetyyli)bentsamidi
Esimerkki 360 N- [ 4-[(4,5-dihydro-6H-isoksatsolo[4,5-d][1]bents-atsepin-6-yyli)karbonyyli] fenyyli] -2-fluori-6-(tri-fluorimetyyli)bentsamidi 25 Esimerkki 361 N-[4-[ (4,5-dihydro-6H-isoksatsolo[4,5-d] [l]bents- atsepin-6-yyli)karbonyyli] -3-kloori fenyyli] -3-f luori-2 -metyy1ibentsamidi Esimerkki 362 30 N-[4-[ (4,5-dihydro-6H-isoksatsolo[4,5-d] [l]bents- atsepin-6-yyli)karbonyyli] -3-kloorifenyyli] -2-me-tyylibentsamidi 111075 210
Esimerkki 363 N- [4-[(4,5-dihydro-6H-isoksatsolo[4,5-d][l]bents-atsepin-6-yyli)karbonyyli]-3-kloorifenyyli]-2,3-dimetyylibentsamidi 5 Esimerkki 364 N- [4-[(4,5-dihydro-6H-isoksatsolo[4,5-d][l]bents-atsepin-6-yyli)karbonyyli] -3-kloorifenyyli] -5-fluo-ri-2-metyylibentsamidi Esimerkki 365 10 N-[4-[ (4,5-dihydro-6H-isoksatsolo[4/5-d][l]bents- atsepin-6-yyli)karbonyyli] -3-kloorifenyyli]-2-kloo-ri-4-fluoribentsamidi w
Esimerkki 366 N- [4-[(4,5-dihydro-6H-isoksatsolo[4,5-d][l]bents-15 atsepin-6-yyli)karbonyyli]-3-kloorifenyyli]-2,3- diklooribentsamidi Esimerkki 367 N- [4-[(4,5-dihydro-6H-isoksatsolo[4,5-d][l]bents-atsepin-6-yyli)karbonyyli]-3-metyylifenyyli]-2-me-20 tyylibentsamidi
Esimerkki 368 N-[4- [ (4,5-dihydro-6H-isoksatsolo[4,5-d][l]bents-atsepin-6-yyli)karbonyyli] -3-metyylifenyyli] -2,3-dimetyy1ibentsamidi 25 Esimerkki 369 ^ N-[4-[ (4,5-dihydro-6H-isoksatsolo[4,5-d][l]bents-atsepin-6-yyli)karbonyyli]-3-metyylifenyyli]-3-fluori-2-metyy1ibentsamidi Esimerkki 370 30 N-[4-[ (4,5-dihydro-6H-isoksatsolo[4,5-d][l]bents- atsepin-6-yyli)karbonyyli]-3-metyylifenyyli]-5-fluori-2-metyylibentsamidi 111075 211
Esimerkki 371 N-[4-[(4,5-dihydro-6H-isoksatsolo[4/5-d][l]bents-atsepin-6-yyli)karbonyyli]-3-metyylifenyyli]-4-fluori-2-metyy1ibentsamidi 5 Esimerkki 372 N-[4-[ (4,5-dihydro-6H-isoksatsolo[4,5-d][l]bents-atsepin-6-yyli)karbonyyli]-3-metyylifenyyli]-2-me-tyylitiobentsamidi Esimerkki 373 10 N-[4-[ (4,5-dihydro-6H-isoksatsolo[4,5-d][l]bents- atsepin-6-yyli)karbonyyli]-3-metyylifenyyli]-2-(trifluorimetoksi)bentsamidi Esimerkki 374 N-[4-[(4,5-dihydro-6H-isoksatsolo[4,5-d][l]bents-15 atsepin-6-yyli)karbonyyli]-3-metyylifenyyli]-3- fluori-2-metyylibentsamidi Esimerkki 375 N-[4-[(4,5-dihydro-6H-isoksatsolo[4,5-d][l]bents-atsepin-6-yyli)karbonyyli]-3-metoksifenyyli]-5-20 fluori-2-metyylibentsamidi
Esimerkki 376 N- [ 4- [ (4,5-dihydro-6H-isoksatsolo [4,5-d][l] bents-atsepin-6-yyli)karbonyyli]-3-metoksifenyyli]-2-me-tyylibentsamidi w 25 Esimerkki 377 N- [4- [ (4,5-dihydro-6H-isoksatsolo[4,5-d] [ 1 ]bents-atsepin-6-yyli)karbonyyli]-3-metoksifenyyli]-2-kloori-4-fluoribentsamidi Esimerkki 378 30 N-[4-[ (4,5-dihydro-6H-isoksatsolo[4,5-d] [l]bents- atsepin-6-yyli)karbonyyli] -3-metoksifenyyli] -2,3-diklooribentsamidi 111075 212
Esimerkki 379 N- [4 - [ (4,5-dihydro-2-metyylipyratsolo[4,3-d][1] -bentsatsepin-6 (2H) -yyli)karbonyyli]fenyyli]-2-me-tyylibentsamidi 5 Seokseen, jonka muodostavat 0,420 g 2,4,5,6-tetra- hydro-2-metyyli-6-(4-aminobentsoyyli)pyratsolo[4,3-d][l]-bentsatsepiinia ja 275 μΐ trietyyliamiinia 6 ml:ssa mety-leenikloridia ja 2 mlrssa dioksaania, lisätään liuos, jonka muodostaa 215 μΐ 2-metyylibentsoyylikloridia 1,5 mlrssa 10 dioksaania. Reagensseja sekoitetaan käyttäen argonia suo-jakaasuna 4,5 tuntia. Haihtuvat aineet haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan jäännös, joka liuotetaan metyleeni- w kloridiin ja pestään 10-%:isella NaHC03:lla ja suolaliuoksella. Orgaanista kerrosta käsitellään aktivoidulla hii-15 lellä, kuivataan MgS04:lla ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan 660 mg kullanruskeaa vaahtojäännöstä. Jäännös puhdistetaan pylväskromatografialla silikageelillä eluoi-den 30-%:isella etyyliasetaatilla metyleenikloridissa, jolloin saadaan 590 mg haluttua tuotetta valkoisena ki-20 teisenä aineena, sp. 246 - 248 °C; HR FABMS: (M+H) = 437,1972.
Seuraavat yhdisteet valmistetaan kuten esimerkissä 379 on kuvattu.
Esimerkki 380 25 N-[4-1(4,5-dihydro-2-metyylipyratsolo[4,3-d][1]- ^ bentsatsepin-6(2H) -yyli)karbonyyli] fenyyli] -2-kloo-ribentsamidi Esimerkki 381 N-[4-[(4,5-dihydro-2-metyylipyratsolo[4,3-d][1]-30 bentsatsepin-6(2H)-yyli)karbonyyli]fenyyli]-2,4- diklooribentsamidi Esimerkki 382 N-[4-[(4,5-dihydro-2-metyylipyratsolo[4,3-d][1] -bentsatsepin-6(2H)-yyli)karbonyyli]fenyyli]-2,3-35 diklooribentsamidi 111075 213
Esimerkki 383 N- [4-[(4,5-dihydro-2-metyylipyratsolo[4,3-dJ[1]-bent sat sepin-6 (2H) -yyli) karbonyyli ] f enyyli ] -2-me-tyyli-4-klooribentsamidi 5 Esimerkki 384 N- [4- [ (4,5-dihydro-2-metyylipyratsolo[4,3-d][1] -bentsatsepin-6(2H)-yyli)karbonyyli]fenyyli]-2,3-dimetyy1ibents amidi Esimerkki 385 10 N- [4-[(4,5-dihydro-2-metyylipyratsolo[4,3-d][1]- bentsatsepin-6(2H)-yyli) karbonyyli] fenyyli] -2-me-toksibentsamidi Esimerkki 386 N- [4- [ (4,5-dihydro-2-metyylipyratsolo[4,3-d][1] -15 bentsatsepin-6 (2H) -yyli) karbonyyli] fenyyli] -2-(tri- fluorimetoksi)bentsamidi Esimerkki 387 N- [4 - [ (4,5-dihydro-2-metyylipyratsolo[4,3-d][1] -bentsatsepin-6(2H)-yyli)karbonyyli]fenyyli]-2,4-20 dimetoksibentsamidi
Esimerkki 388 N-[4-[(4,5-dihydro-2-metyylipyratsolo[4/3-d][1]— bentsatsepin-6(2H)-yyli)karbonyyli] fenyyli]-2-me-toksi-4-klooribentsamidi 25 Esimerkki 389 N- [4-[(4,5-dihydro-2-metyylipyratsolo[4,3-d][1]-bentsatsepin-6 (2H) -yyli) karbonyyli] fenyyli] -2- (tri-fluorimetyyli)bentsamidi Esimerkki 390 30 N-[4-[ (4,5-dihydro-2-metyylipyratsolo[4,3-d][1]- bentsatsepin-6 (2H) -yyli) karbonyyli ] fenyyli ] -3- (tri-fluorimetyy1i)bentsamidi 111075 214
Esimerkki 391 N-[4“[(4,5-dihydro-2-metyylipyratsolo[4,3-d][1]-bentsatsepin-6(2H)-yyli)karbonyyli]fenyyli]-2-(metyylitkö )bentsamidi 5 Esimerkki 392 N- [4-[(4,5-dihydro-2-metyylipyratsolo[4,3-d][1] -bentsatsepin-6 (2H) -yyli)karbonyyli] fenyyli]-4-fluo-ri-2-(trifluorimetyyli)bentsamidi Esimerkki 393 10 N-[4-[ (4,5-dihydro-2-metyylipyratsolo[4,3-d][1]- bentsatsepin-6 (2H) -yyli)karbonyyli] fenyyli] -2-fluo-ri-3-(trifluorimetyyli)bentsamidi Esimerkki 394 N- [4- [ (4,5-dihydro-2-metyylipyratsolo[4,3-d][1] -15 bent sat sepin- 6 (2H) -yy li) karbonyy li ] fenyyli ] -2-kloo- ri-4-fluoribentsamidi Esimerkki 395 N- [4-[(4,5-dihydro-2-metyylipyratsolo[4,3-d][1] -bentsatsepin-6 (2H) -yyli Jkarbonyyli]fenyyli] -3-f luo-20 ri-2-metyylibentsamidi
Esimerkki 396 N- [4-[(4,5-dihydro-2-metyylipyratsolo[4,3-d][1]-bentsatsepin-6 (2H) -yyli)karbonyyli] fenyyli] -5-fluo-ri-2-metyylibentsamidi 25 Esimerkki 397 w N-[4- [ (4,5-dihydro-2-metyylipyratsolo[4,3-d][1]-bentsatsepin-6 (2H) -yyli)karbonyyli] fenyyli] -3-fluo-ri-5-(tri fluorimetyyli)bentsamidi Esimerkki 398 30 N-[4-[(4,5-dihydro-2-metyylipyratsolo[4,3-d][1]- bentsatsepin-6 (2H) -yyli) karbonyyli ] fenyyli ] -2-kloo-ri-5-(metyylitio)bentsamidi 111075 215
Esimerkki 399 N- [4-[(4,5-dihydro-2-metyylipyratsolo[4,3-d][1] -bentsatsepin-6(2H) -yyli)karbonyyli]fenyyli]-2-me-tyyli-3-tiofeenikarboksiamidi 5 Esimerkki 400 N-[4-[(4,5-dihydro-2-metyylipyratsolo[4,3-d][1] — bentsatsepin-6 (2H) -yyli)karbonyyli] fenyyli]-2-me-tyyli-3-furaanikarboksi amidi Esimerkki 401 10 N-[4-[(4,5-dihydro-2-raetyylipyratsolo[4,3-d][1]— bentsatsepin-6 (2H) -yyli)karbonyyli] fenyyli ]-2-kloo-w ribentseeniasetamidi
Esimerkki 402 N- [4-[(4,5-dihydro-2-metyylipyratsolo[4,3-d][1]-15 bent sat sepin- 6 (2H) -yy 1 i) karbonyy 1 i ] f enyy 1 i ] - 2 -me- tyylibentseeniasetamidi Esimerkki 403 N-[4-[(4,5-dihydro-2-metyylipyratsolo[A,3-d][ 1] -bentsatsepin-6(2H)-yyli)karbonyyli]-3-kloorifenyy-20 li]-2-metyylibentsamidi
Esimerkki 404 N- [ 4-[(4,5-dihydro-2-metyylipyratsolo[4,3-d][1]-bentsatsepin-6(2H)-yyli)karbonyyli]-3-kloorifenyy-li]-2,3-dimetyylibentsamidi ^ 25 Esimerkki 405 N- [ 4-[(4,5-dihydro-2-metyylipyratsolo[4,3-d][1]-bentsatsepin-6(2H)-yyli)karbonyy1i]-3-kloori fenyyli] -2,3-diklooribentsamidi Esimerkki 406 30 N-[4-[(4/5-dihydro-2-metyylipyratsolo[4,3-d][l]- bentsatsepin-6(2H)-yyli)karbonyyli]-3-kloorifenyy-li]-2,4-diklooribentsamidi 111075 216
Esimerkki 407 N- [4-[(4,5-dihydro-2-metyylipyratsolo[4,3-d][1]-bentsatspin-6(2H)-yyli)karbonyyli] -3-kloorifenyy-li]-3-fluori-2-metyylibentsamidi 5 Esimerkki 408 N- [4-[(4,5-dihydro-2-metyylipyratsolo[4,3-d][1]-bentsatsepin-6(2H)-yyli)karbonyyli]-3-kloorifenyy-li]-5-fluori-2-metyylibentsamidi Esimerkki 409 10 N- [4- [ (4,5-dihydro-2-metyylipyratsolo[4,3-d][1]- bentsatsepin-6(2H)-yyli)karbonyyli]-3-kloorifenyy-li]-2-kloori-4-fluoribentsamidi ^
Esimerkki 410 N- [4-[(4,5-dihydro-2-metyylipyratsolo[4,3-d][1]-15 bentsatsepin-6 (2H) -yyli) karbonyyli] -3-metyylifenyy- li]-2-metyylibentsamidi Esimerkki 411 N-[4-[(4,5-dihydro-2-metyylipyratsolo[4,3-d][1]-bentsatsepin-6(2H) -yyli) karbonyyli] -3-metyylifenyy-20 li]-2,3-dimetyylibentsamidi
Esimerkki 412 N-[4-[(4,5-dihydro-2-metyylipyratsolo[4,3-d][1]-bentsatsepin-6 (2H)-yyli )karbonyyli]-3-metyylifenyy-li]-2-kloori-4-fluoribentsamidi
25 Esimerkki 413 W
N-[4-[(4,5-dihydro-2-metyylipyratsolo[4,3-d][1]-bentsatsepin-6(2H)-yyli) karbonyy 1 i ] - 3-metyyl i f enyy-li]-3-fluori-2-metyylibentsamidi Esimerkki 414 30 N- [4-[(4,5-dihydro-2-metyylipyratsolo[4,3-d][1]- bentsatsepin-6 (2H) -yyli)karbonyyli]-3-metyylifenyy-1i]-5-fluori-2-metyylibent samidi 111075 217
Esimerkki 415 N- [4- [ (4,5-dihydro-2-metyylipyratsolo[4,3-d][1]-bentsatsepin-6 (2H) -yyli )karbonyyli] -3-metyylifenyy-li]-2,4-diklooribentsamidi 5 Esimerkki 416 N-[4-[ (6,7-dihydro-2-metyyli-5H-pyrimido[5,4-d] [1] — bentsatsepin-7-yyli)karbonyyli]fenyyli]-2-metyyli-bentsamidi
Liuokseen, jonka muodostaa 0,216 mg 6,7-dihydro-2-10 metyyli-7-(4-aminobentsoyyli)-5H-pyrimido[5,4-d][l]bents-atsepiinia 6 ml:ssa metyleenikloridia ja jossa käytetään argonia suojakaasuna, lisätään 100 pl trietyyliamiinia ja sen jälkeen liuos, jonka muodostaa 94 μΐ 2-metyylibentso-yylikloridia 1,5 ml:ssa metyleenikloridia. Reaktioseosta 15 sekoitetaan huoneenlämpötilassa 18 tuntia, pestään vedellä, kylläisellä NaHC03:lla ja erotettua orgaanista kerrosta käsitellään aktivoidulla hiilellä ja suodatetaan MgS04:n läpi. Suodos haihdutetaan jäännökseksi, joka liuotetaan etyyliasetaattiin ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saa-20 daan 300 mg haluttua tuotetta vaaleankeltaisena vaahtona.
HR FABMS: tarkka massa (M+H): 449,1974.
Seuraavat yhdisteet valmistetaan kuten esimerkissä 416 on kuvattu.
Esimerkki 417 ' 25 N-[4-[(6,7-dihydro-2-metyyli-5H-pyrimido[5,4-d] [1]- bentsatsepin-7-yyli)karbonyyli]fenyyli]-2,3-di- metyylibentsamidi
Esimerkki 418 N-[4- [ (6,7-dihydro-2-metyyli-5H-pyrimido[5,4-d] [1]-30 bentsatsepin-7-yyli)karbonyyli] fenyyli]-2-kloori- i 4-fluoribentsamidi Esimerkki 419 N- [4- [ (6,7-dihydro-2-metyyli-5H-pyrimido[5,4-d] [1] -bent sat sepin-7-yyli )karbonyyli] fenyyli] -2,4-dikloo-35 ribentsamidi 111075 218
Esimerkki 420 N- [ 4- [ (6,7-dihydro-2-metyyli-5H-pyrimido [ 5,4-d] [ 1] -bentsatsepin-7-yyli)karbonyyli] fenyyli]-2,3-dikloo-ribentsamidi 5 Esimerkki 421 N-[4-[(6,7-dihydro-2-metyyli-5H-pyrimido[5,4-d][13-bentsatsepin-7-yyli )karbonyyli] fenyyli] -3-fluori- 2-metyylibentsamidi Esimerkki 422 10 N-[4-[ (6,7-dihydro-2-metyyli-5H-pyrimido[5,4-d] [1]- bentsatsepin-7-yyli)karbonyyli]fenyyli]-2-metoksi-bentsamidi Esimerkki 423 N- [4-[(6,7-dihydro-2-metyyli-5H-pyrimido[5,4-d][1] -15 bentsatsepin-7-yyli)karbonyyli] fenyyli] -5-fluori- 2-metyylibentsamidi Esimerkki 424 N-[4-[(6,7-dihydro-2-metyyli-5H-pyrimido[5,4-d][1]-bentsatsepin-7-yyli) karbonyy 1 i ] f enyy 1 i ] -2-(tri fluo-20 rimetoksi)bentsamidi
Esimerkki 425 N-[4-[(6,7-dihydro-2-metyyli-5H-pyrimido[5,4-d][1]-bentsatsepin-7-yyli)karbonyyli]fenyyli]-2-metoksi- 4- klooribentsamidi 25 Esimerkki 426 N-[4-[ (6,7-dihydro-2-metyyli-5H-pyrimido[5/4-d] [1] — bentsatsepin-7-yyli)karbonyyli] fenyyli] -2-kloori- 5- fluoribentsamidi Esimerkki 427 30 N-[4-[(6,7-dihydro-2-metyyli-5H-pyrimido[5,4-d][1]- bentsatsepin-7-yyli)karbonyyli] fenyyli] -2- (trifluo-rimetyyli)bentsamidi 111075 219
Esimerkki 428 N- [4- [ (6,7-dihydro-2-metyyli-5H-pyrimido[5,4-d] [1]-bentsatsepin-7-yyli )karbonyyli] fenyyli] -2- (metyyli-tio)bentsamidi 5 Esimerkki 429 N- [4- [ (6,7-dihydro-2-metyyli-5H-pyrimido[5,4-d] [1] -bentsatsepin-7-yyli)karbonyyli] fenyyli]-4-fluori- 2-metyylibentsamidi Esimerkki 430 10 N-[4-[(6,7-dihydro-2-metyyli-5H-pyrimido[5,4-d][l]- bentsatsepin-7-yyli)karbonyyli] fenyyli] -3-kloorife-. nyyli]-2-metyylibentsamidi
Esimerkki 431 N- [4-[ (6,7-dihydro-2-metyyli-5H-pyrimido[5,4-d][1] -15 bentsatsepin-7-yyli)karbonyyli] -3-kloorifenyyli]- 2,3-dimetyylibentsamidi Esimerkki 432 N-[4-[ (6,7-dihydro-2-metyyli-5H-pyrimido[5,4-d] [1]- L-bentsatsepin-7-yyli)karbonyyli] -3-kloorifenyyli] -20 3-fluori-2-metyylibentsamidi
Esimerkki 433 N-[4-[ (6,7-dihydro-2-metyyli-5H-pyrimido[5,4-d] [1]-bentsatsepin-7-yyli)karbonyyli] -3-kloorifenyyli]- 5-fluori-2-metyylibentsamidi ' 25 Esimerkki 434 N-[4-[ (6,7-dihydro-2-metyyli-5H-pyrimido[5,4-d] [1]-bentsatsepin-7-yyli)karbonyyli] -3-kloorifenyyli] - 2-kloori-4-fluoribentsamidi Esimerkki 435 30 N-[4-[ (6,7-dihydro-2-metyyli-5H-pyrimido[5,4-d] [li bent sa tsep in- 7-yyli) karbonyyl i ] - 3 -kloori f enyyl i ] - 2-kloori-5-fluoribentsamidi 111075 220
Esimerkki 436 N- [4-[ (6,7-dihydro-2-metyyli-5H-pyrimido[5,4-d] [1] -bentsatsepin-7-yyli)karbonyyli] -3-kloorifenyyli] - 2.3- diklooribentsamidi 5 Esimerkki 437 N- [4- [ (6,7-dihydro-2-metyyli-5H-pyrimido[5,4-d] [ 1] — bentsatsepin-7-yyli)karbonyyli] -3-kloorifenyyli] - 2- (trifluorimetoksi)bentsamidi Esimerkki 438 10 N-[4-[ (6,7-dihydro-2-metyyli-5H-pyrimido[5,4-d] [1]- bentsatsepin-7-yyli)karbonyyli]-3-metoksifenyyli]- 3- fluori-2-metyy1ibentsamidi Esimerkki 439 N- [4 - [ (6,7-dihydro-2-metyyli-5H-pyrimido[5,4-d] [1] — 15 bentsatsepin-7-yyli)karbonyyli]-3-metoksifenyyli]- 5-fluori-2-metyylibentsamidi Esimerkki 440 N-[4-[ (6,7-dihydro-2-metyyli-5H-pyrimido[5,4-d][1] — bentsatsepin-7-yyli)karbonyyli]-3-metoksifenyyli]-20 3-fluori-2-metyylibentsamidi
Esimerkki 441 N-[4-[ (6,7-dihydro-2-metyyli-5H-pyrimido[5,4-d] [1]-bent s at s ep in-7-yy1i)karbonyy1i]-3-metyy1i fenyy1i]- 5-fluori-2-metyylibentsamidi 25 Esimerkki 442 ^ N- [ 4 - [ (6,7-dihydro-2-metyyli-5H-pyrimido [5,4-d][l]-bentsatsepin-7-yyli)karbonyyli]-3-metyylifenyyli]- 2.3- diklooribentsamidi Esimerkki 443 30 N-[4-[ (6,7-dihydro-2-metyyli-5H-pyrimido[5,4-d] [1]- bentsatsepin-7-yyli)karbonyyli]-3-metyylifenyyli]- 2-kloori-5-fluoribentsamidi 111075 221
Esimerkki 444 N- [4- [ (6,7-dihydro-2-metyyli-5H-pyrimido[5,4-d] [1]-bentsatsepin-7-yyli)karbonyyli]-3-metyylifenyyli]-2-kloori-4-fluoribentsamidi 5 Esimerkki 445 N- [4- [ (6,7-dihydro-2-metyyli-5H-pyrimido[5,4-d] [1]-bentsatsepin-7-yyli)karbonyyli]-3-metyylifenyyli]- 2,3-dimetyylibentsamidi Esimerkki 446 10 N-[4- [ (6,7-dihydro-2-metyyli-5H-pyrimido[5,4-d] [1]- bentsatsepin-7-yyli)karbonyyli]-3-metyylifenyyli]-2-(trifluorimetyyli)bentsamidi Esimerkki 447 N- [4- [ (6,7-dihydro-2-metyyli-5H-pyrimido[5,4-d] [ 1] — 15 bentsatsepin-7-yyli)karbonyyli]-3-metyylifenyyli]- 2-(trifluorimetoksi)bentsamidi Esimerkki 448 N- [4-[(dibents[b,f][l,4]tiatsepin-10(llH)-yyli)-karbonyyli]fenyyli]-2-klooribentsamidi 20 Liuokseen, jonka muodostaa 385 mg 2-klooribentso- yylikloridia 6 ml:ssa metyleenikloridia 0 °C:ssa, lisätään 0,6 g 10-(4-aminobentsoyyli)-10,11-dihydrodibents-[b,f][1,4]tiatsepiinia ja sen jälkeen 0,375 ml trietyyli-amiinia, Reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 18 ^ 25 tuntia. Reaktioseos pestään 20 ml:11a vettä, 1 N HClrlla, 1 N Na2C03:lla, vedellä ja kuivataan MgS04:lla. Suodos haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan 0,7 g kellertävää kiinteää ainetta, joka puhdistetaan silikageelikromatografiällä paksukerroslevyillä eluoiden 1:1-suhteisella etyyliase-30 taatin ja heksaanin seoksella, jolloin saadaan 0,3 g haluttua tuotetta, sp. 116 - 119 °C.
111075 222
Esimerkki 449 N-[4-[(dibents[b,f][1,4]tiatsepin-10(11H)-yyli)- karbonyyli]fenyyli]-2,4-diklooribentsamidi
Liuokseen, jonka muodostaa 452 mg 2,4-diklooribent-5 soyylikloridia 6 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään 0,6 g 10-(4-aminobentsoyyli)-10,ll-dihydrodibents[b,f][1,4] -tiatsepiinia ja sen jälkeen 0,375 ml trietyyliamiinia. Reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 18 tuntia. Reaktioseos pestään 20 ml:11a vettä, 1 N HCl:lla, 1 N 10 Na2C03:lla, vedellä ja kuivataan MgS04:lla. Suodos haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan 0,72 g kellertävää kiinteää ainetta, joka puhdistetaan silikageelikromato-grafiällä paksukerroslevyillä eluoiden 1:1-suhteisella ^ etyyliasetaatin ja heksaanin seoksella, jolloin saadaan 15 0,254 g haluttua tuotetta kermanvalkoisina kiteinä, sp.
112 - 115 °C.
Esimerkki 450 5-[4-[[(2-kloorifenyyli)sulfonyyli]amino]bentsoyy- li]-6,ll-dihydro-5H-dibents[b,e]atsepiini 20 Seosta, jonka muodostavat 0,13 g 5-(4-aminobentso- yyli)-6,ll-dihydro-5H-dibents[b,e]atsepiinia, 0,21 g 2-klooribentseenisulfonyylikloridia, 0,12 g trietyyliamiinia ja 5 mg N,N-dimetyyliaminopyridiiniä 2 ml:ssa metyleenikloridia, sekoitetaan huoneenlämpötilassa 18 tuntia.
25 Seosta jakouutetaan 1 N NaOH:lla ja etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestään 50-%:isella NH4Cl:lla ja suolaliuoksella, kuivataan Na2S04:lla ja haihdutetaan, jolloin saadaan 0,26 g haluttua tuotetta keltaisena kiinteänä aineena. MS (CI): 663 (M+H; C35).
30 Liuosta, jonka muodostaa 0,22 g edellistä yhdis tettä 5 ml:ssa tetrahydrofuraania, käsitellään 2 ml:11a 1 N Na0H:a ja 2 ml:11a metanolia ja sekoitetaan huoneenlämpötilassa 1 tunti. Orgaaniset liuottimet poistetaan tyhjössä ja jäännös laimennetaan 15 ml:11a etyyliasetaat-35 tia ja 5 ml:11a vettä. Orgaaninen uute pestään 5 ml:11a 111075 223 1 N NaOH:a, suolaliuoksella ja kuivataan (Na2S04) ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan 0,19 g keltaista kiinteää ainetta, joka pestään dietyylieetteri-isopropyylieet-terillä, jolloin saadaan 0,17 g beigenväristä kiinteää 5 ainetta. MS (CI): 489 (M+H; Cl35).
Esimerkki 451 6- [4- [ (2,4-diklooribentsoyyli)amino]bentsoyyli]- 5,6-dihydropyratsolo[4,3-d] [l]bentsatsepiini-2(4H)-etikkahappo 10 Lietteeseen, jota sekoitetaan ja jonka muodostaa 0,477 g 6-[4-[(2,4-diklooribentsoyyli)amino]bentsoyyli]-5, 6-dihydropyratsolo[4,3-d] [ l]bentsatsepiini-2( 4H)-etik-kahapon etyyliesteriä 15 ml:ssa etyylialkoholia, lisätään 5 ml tetrahydrofuraania ja sen jälkeen 1,30 ml 1 M NaOH:a. 15 Reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 6 tuntia, minkä jälkeen lisätään 0,750 ml 2 M HCl:a. Hapan reak-tioseos haihdutetaan tyhjössä, trituroidaan CHCl3:lla, yhdistetään, käsitellään aktivoidulla hiilellä, suodatetaan MgS04:n läpi ja haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan 20 0,380 mg haluttua tuotetta kirkkaana vaahtona.
Esimerkki 452
Etyyli-6-[4-[(2,4-diklooribentsoyyli)amino]bentso-yyli]-5,6-dihydropyratsolo[4,3-d] [l]bentsatsepiini-2(4H)-asetaatti 25 Liuokseen, jota sekoitetaan ja jonka muodostaa 0,940 g etyyli-6-(4-aminobentsoyyli)-5,6-dihydropyratso-lo[4,3-d][l)bentsatsepiini-2(4H)-asetaattia 25 mlrssa me-tyleenikloridia, lisätään 369 μΐ trietyyliamiinia, minkä jälkeen lisätään tipoittain 373 μΐ 2,4-diklooribentsoyy-30 likloridia 3,5 ml:ssa metyleenikloridia. Reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 18 tuntia, pestään vedellä, kylläisellä NaHC03:lla, suolaliuoksella ja orgaanista kerrosta käsitellään aktivoidulla hiilellä ja suodatetaan MgS04:n läpi. Suodos väkevöidään tyhjössä jäännökseksi, 35 joka puhdistetaan flash-kromatografiällä silikageelillä 111075 224 käyttäen 25-%:ista etyyliasetaattia metyleenikloridissa, jolloin saadaan 380 mg haluttua tuotetta valkoisina kiteinä, sp. 164 - 167 °C. Emäliuokset yhdistetään, haihdutetaan tyhjössä jäännökseksi, joka liuotetaan 25-%:iseen 5 etyyliasetaattiin kloroformissa, jolloin saadaan 535 mg luonnonvalkoista kiinteää ainetta, sp. 160 - 163,5 °C. Esimerkki 453 N- [4- [ (6, ll-dihydro-5H-dibents [b, e] atsepin-5-yyli)-karbonyyli]fenyyli]-2-(2-metyylipropoksi)bents-10 amidi
Seokseen, jonka muodostavat 0,62 g 2-kloori-5-nit-robentsoehappoa ja 0,61 g trietyyliamiinia 5 ml:ssa mety-leenikloridia, lisätään 0,42 g isobutyylikloroformaattia 0 °C:ssa. Seos lämmitetään huoneenlämpötilaan 30 minuu-15 tiksi. Lisätään liuos, jonka muodostaa 0,31 g 5-(4-amino- bentsoyyli)-6,7-dihydro-5H-dibents[b,d]atsepiinial ml:ssa metyleenikloridia, minkä jälkeen lisätään 10 mg N,N-dime-tyyliaminopyridiiniä ja 1,0 ml tolueenia. Seosta kuumennetaan 100 °C:ssa 48 tuntia. Huoneenlämpötilassa oleva reak-20 tioseos laimennetaan 15 ml:11a etyyliasetaattia ja pestään 1 N HCl:lla, 1 N NaOHrlla, suolaliuoksella ja kuivataan (Na2S04) ja haihdutetaan tyhjössä jäännökseksi. Jäännös puhdistetaan pylväskromatografiällä silikageelillä eluoi-den l:2-suhteisella etyyliasetaatin ja heksaanin seoksel- 25 la, jolloin saadaan 0,28 g haluttua tuotetta keltaisena kiinteänä aineena. MS (CI): 536 (M+H).
Esimerkki 454 N- [4- [ (6, ll-dihydro-5H-dibents[b,e]atsepin-5-yyli) -karbonyyli]fenyyli]-2-(dimetyyliamino)asetamidi 30 Liuokseen, jonka muodostaa 0,31 g 5-(4-aminobent- soyyli)-6,7-dihydro-5H-dibents[b,e]atsepiinia 5 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään 0,53 g Na2C03:a ja sen jälkeen 0,31 g Ν,Ν-dimetyyliglysyylikloridia. Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 20 tuntia. Reaktio pysäytetään vedel-35 lä, seosta uutetaan etyyliasetaatilla ja orgaaninen kerros 111075 225 kuivataan (Na2S04) ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan 0,39 g keltaista vaahtoa. Keltaista vaahtoa käsitellään 15 ml:11a vetykloridihappoa ja suspensio pestään etyyliasetaatilla. Vesipitoinen suspensio tehdään alkaliseksi 5 5 N NaOHtlla ja uutetaan 30 ml:11a etyyliasetaattia. Or gaaninen kerros pestään suolaliuoksella, kuivataan (Na2S04) ja haihdutetaan, jolloin saadaan 0,32 g haluttua tuotetta luonnonvalkoisena kiinteänä aineena. MS (CI): 400 (M+H). Erää käsitellään vedettömällä HCl:lla, jolloin saadaan 10 vetykloridisuola. MS (CI): 400 (M+H-HC1).
Esimerkki 455 N-[4-(4,5-dihydro-2-metyyli-6H-tiatsolo[5,4-d][1] -'w/ bentsatsepin-6-yyli)karbonyyli]fenyyli]-2,4-di- klooribentsamidi 15 Liuokseen, jota sekoitetaan ja jonka muodostaa 0,235 g 5,6-dihydro-2-metyyli-6-(4-aminobentsoyyli)-4H-tiatsolo[5,4-d][l]bentsatsepiinia 6 ml:ssa metyleeniklo-ridia ja jossa käytetään argonia suojakaasuna, lisätään 107 μΐ trietyyliamiinia, minkä jälkeen lisätään tipoit-20 tain 109 μ 2,4-diklooribentsoyylikloridia 1 ml:ssa mety-leenikloridia. Sekoittamista jatketaan huoneenlämpötilassa 18 tuntia. Reaktioseos pestään H20:lla, kylläisellä NaHC03:lla ja suolaliuoksella. Orgaanista kerrosta käsitellään aktivoidulla hiilellä, suodatetaan MgS04:n läpi ja ^ 25 suodos haihdutetaan tyhjössä jäännökseksi, joka kromato- grafoidaan silikageelillä eluoiden 15-%:isella etyyliasetaatilla metyleenikloridissa, jolloin saadaan 330 mg haluttua tuotetta kullanruskeana lasimaisena aineena. Esimerkki 456 30 N- [4-[(4,10-dihydro-5H-tieno[3,2-c][l]bentsatse- pin-5-yyli)karbonyyli]fenyyli]-2-metyylibentsamidi Seosta, jonka muodostavat 400 mg 4,10-dihydro-5H-tieno[3,2-c][l]bentsatsepiinia ja 700 mg 4-[(2-metyyli-bentsoyyli)amino]bentsoyylikloridia, sekoitetaan 30 ml:ssa 35 metyleenikloridia niin, että läsnä on 3 ml trietyyliamii- 111075 226 nia, 8 tuntia. Haihtuvat aineet poistetaan tyhjössä, jolloin saadaan jäännös, jota jakouutetaan kloroformilla ja vedellä. Orgaaninen kerros kuivataan (Na2S04) ja suodos haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan jäännös, joka puh-5 distetaan pylväskromatografialla silikageelillä eluoiden 30-%:isella etyyliasetaatilla heksaanissa, jolloin saadaan 543 mg haluttua tuotetta. M+l = 439.
Esimerkki 457 N-[4-[(4,10-dihydro-9H-tieno[2,3-c][l]bentsatse-10 pin-9-yyli)karbonyyli] fenyyli] -2,3-diklooribents- amidi
Seosta, jonka muodostavat 200 mg 9,10-dihydro-4H-tieno[2,3-c][1]:a ja 350 mg 4-[(2-metyylibentsoyyli)ami-no]bentsoyylikloridia, sekoitetaan 30 ml:ssa metyleenik-15 loridia niin, että läsnä on 2 ml trietyyliamiinia, 8 tuntia. Haihtuvat aineet poistetaan tyhjössä, jolloin saadaan jäännös, jota jakouutetaan vedellä ja kloroformilla. Orgaaninen kerros kuivataan (Na2S04) ja suodos haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan jäännös, joka puhdistetaan 20 pylväskromatografialla silikageelillä eluoiden 30-%:isel-la etyyliasetaatilla heksaanissa, jolloin saadaan 266 mg haluttua tuotetta. M+l = 494.
Esimerkki 458 N- [4-[(4,10-dihydro-9H-tieno[2,3-c][l]bentsatse-25 pin-9-yyli)karbonyyli]fenyyli]-2-metyylibentsamidi —
Seosta, jonka muodostavat 400 mg 9,10-dihydro-4H-tieno[2,3-c][ljbentsatsepiinia ja 600 mg 4-[(2-metyylibentsoyyli) amino]bentsoyylikloridia, sekoitetaan 30 ml:ssa metyleenikloridia niin, että läsnä on 3 ml trietyyliamii-30 nia, 8 tuntia. Haihtuvat aineet poistetaan tyhjössä, jolloin saadaan jäännös, jota jakouutetaan vedellä ja kloroformilla. Orgaaninen kerros kuivataan (Na2S04) ja suodos haihdutetaan tyhjössä, jolloin saadaan jäännös, joka puhdistetaan pylväskromatografialla silikageelillä eluoiden 111075 227 30-%:isella etyyliasetaatilla heksaanissa, jolloin saadaan 518 mg haluttua tuotetta. M+l = 439.
Seuraavat esimerkit valmistetaan käyttäen esimerkin 456 olosuhteita.
5 Esimerkki 459 N-[4-[(4,10-dihydro-5H-tieno[3,2-c][l]bentsatse-pin-5-yyli)karbonyyli] -3-kloorifenyyli] -2,3-dime-tyylibentsamidi Esimerkki 460 10 N-[4-[(4,10-dihydro-5H-tieno[3,2-c][1]bentsatse- pin-5-yyli)karbonyyli] -3-kloorifenyyli] -2,5-dime-tyylibentsamidi Esimerkki 461 N- [4-[(4,10-dihydro-5H-tieno[3,2-c][1]bentsatse-15 pin-5-yyli)karbonyyli]-3-kloorifenyyli]-2-metoksi- bentsamidi Esimerkki 462 N- [4-[(4,10-dihydro-5H-tieno[3,2-c][l]bentsatse-pin- 5 -yyli) karbonyy 1 i ] -3-kloor i f enyy 1 i ] - 2- (tr i f luo-20 rimetoksi)bentsamidi
Esimerkki 463 N- [4-[(4,10-dihydro-5H-tieno[3,2-c][l]bentsatse-pin-5-yyli)karbonyyli]-3-kloorifenyyli]-2-metoksi- 4-klooribentsamidi 25 Esimerkki 464 N- [4-[(4,10-dihydro-5H-tieno[3,2-c][l]bentsatse-pin-5-yyli)karbonyyli] -3-kloorifenyyli] -2- (metyyli-tio)bentsamidi Esimerkki 465 30 N- [4-[(4,10-dihydro-5H-tieno[3,2-c][l]bentsatse- pin-5-yyli)karbonyyli]-3-kloorifenyyli]-2,3-di-klooribentsamidi 111075 228
Esimerkki 466 N-[4-[(4,10-dihydro-5H-tieno[3,2-c][l]bentsatse-pin-5-yyli)karbonyyli]-3-kloorifenyyli]-2-metyyli- 3-tiofeenikarboksiamidi 5 Esimerkki 467 N- [4-[(4,10-dihydro-5H-tieno[3,2-c][l]bentsatse-pin-5-yyli)karbonyyli]-3-kloorifenyyli]-3-metyyli- 2-tiofeenikarboksiamidi Esimerkki 468 10 N- [4-[(4,10-dihydro-5H-tieno[3,2-c][l]bentsatse- pin-5-yyli)karbonyyli] -3-kloorifenyyli]-2-kloori-bentseeniasetamidi Esimerkki 469 N- [4-[(4,10-dihydro-5H-tieno[3,2-c][l]bentsatse-15 pin-5-yyli)karbonyyli] -3-kloorifenyyli]-3-fluori- 2-metyylibentsamidi Esimerkki 470 N- [4-[(4,10-dihydro-5H-tieno[3,2-c][l]bentsatse-pin-5-yyli)karbonyyli] -3-kloorifenyyli] -5-fluori-20 2-metyylibentsamidi
Esimerkki 471 N- [4-[(4,10-dihydro-5H-tieno[3,2-c][l]bentsatse-pin-5-yyli )karbonyyli] -3-kloorifenyyli] -2,3-dif luo-ribentsamidi 25 Esimerkki 472 w N- [4-[(4,10-dihydro-5H-tieno[3,2-c][l]bentsatse-pin-5-yyli)karbonyyli] -3-kloorifenyyli] -4-fluori- 2-metyylibentsamidi Esimerkki 473 30 N- [4-[(4,10-dihydro-5H-tieno[3,2-c][l]bentsatse- pin-5-yyli)karbonyyli]-3-kloorifenyyli]-2,3,5-tri-klooribentsamidi 111075 229
Esimerkki 474 N- [4- [(4,10-dihydro-5H-tieno[3,2-c][l]bentsatse-pin-5-yyli)karbonyyli] -3-kloorifenyyli] -2-fluori- 5- (trifluorimetyyli)bentsamidi 5 Esimerkki 475 N- [4-[(4,10-dihydro-5H-tieno[3,2-c][l]bentsatse-pin-5-yyli)karbonyyli] -3-kloorifenyyli] -2-fluori- 6- (trifluorimetyyli)bentsamidi Esimerkki 476 10 N- [4-[(4,10-dihydro-5H-tieno[3,2-c][l]bentsatse- pin-5-yyli)karbonyyli]-3-kloorifenyyli]-3-fluori- 5-(trifluorimetyyli)bentsamidi ^ Esimerkki 477 N- [4-[(4,10-dihydro-5H-tieno[3,2-c][l]bentsatse-15 pin-5-yyli)karbonyyli]-3-kloorifenyyli]-2,6-di- klooribentsamidi Esimerkki 478 N- [4- [ (4,10-dihydro-5H-tieno[3,2-c][l]bentsatse-pin-5-yyli)karbonyyli] -3-kloorifenyyli] -2-(trifluo-20 rimetyyli)bentsamidi
Esimerkki 479 N- [4-[(4,10-dihydro-5H-tieno[3,2-c][l]bentsatse-pin-5-yyli)karbonyyli]-3-kloorifenyyli]-2-kloori- 4- fluoribentsamidi ·. . 25 Esimerkki 480 N- [4-[{4,10-dihydro-5H-tieno[3,2-c][l]bentsatse-pin-5-yyli)karbonyyli] -3-kloorifenyyli] -2-kloori- 5- fluoribentsamidi Esimerkki 481 30 N- [4-[(4,10-dihydro-5H-tieno[3,2-c][l]bentsatse- pin-5-yyli)karbonyyli]-3-fluorifenyyli]-3-fluori- 2-metyylibentsamidi 111075 230
Esimerkki 482 N-[4-[(4,10-dihydro-5H-tieno[3,2-c][l]bentsatse-pin-5-yyli)karbonyyli] -3-f luorifenyyli] -5-f luori- 2-metyylibentsamidi 5 Esimerkki 483 N- [4-[(4,10-dihydro-5H-tieno[3,2-c][l]bentsatse-pin- 5 -yy 1 i) karbonyy 1 i]-3-fluorif enyy 1 i ] - 2 -kloori - 4-fluoribentsamidi Esimerkki 484 10 N-[4-[(4,10-dihydro-5H-tieno[3,2-c][l]bentsatse- pin-5-yyli)karbonyyli] -3-metyylifenyyli] -2-metyyli-bentsamidi Esimerkki 485 N- [4-[(4,10-dihydro-5H-tieno[3,2-c][l]bentsatse-15 pin-5-yyli)karbonyyli]-3-metyylifenyyli]-3-fluori- 2-metyylibentsamidi Esimerkki 486 N- [4-[(4,10-dihydro-5H-tieno[3,2-c][l]bentsatse-pin-5-yyli)karbonyyli]-3-metyylifenyyli]-5-fluori-20 2-metyylibentsamidi
Esimerkki 487 N-[4-[(4,10-dihydro-5H-tieno[3,2-c][l]bentsatse-pin-5-yyli)karbonyyli]-3-metyylifenyyli]-2-kloori- 4- fluoribentsamidi 25 Esimerkki 488 N- [4-[(4,10-dihydro-5H-tieno[3,2-c][l]bentsatse-pin-5-yyli)karbonyyli]-3-metyylifenyyli]-2-kloori- 5- fluoribentsamidi Esimerkki 489 30 N-[4-[(4,10-dihydro-5H-tieno[3,2-c][l]bentsatse- pin-5-yyli)karbonyyli]-3-metyylifenyyli]-2,3-di-klooribentsamidi 111075 231
Esimerkki 490 N-[4-[(4,10-dihydro-5H-tieno[3,2-c][l]bentsatse-pin-5-yyli)karbonyyli]-3-metyylifenyyli]-2-kloori-4-fluoribentsamidi 5 Esimerkki 491 N- [4-[(4,10-dihydro-5H-tieno[3,2-c][l]bentsatse-pin-5-yyli)karbonyyli]-3-metyylifenyyli]-2,3-dime-tyylibentsamidi Esimerkki 492 10 N-[4-[(4,10-dihydro-5H-tieno[3,2-c][l]bentsatse- pin-5-yyli)karbonyyli]-3-metyylifenyyli]-2,4-di-klooribentsamidi ^ Esimerkki 493 N-[4-[(4,10-dihydro-5H-tieno[3,2-c][l]bentsatse-15 pin-5-yyli)karbonyyli]-3-metyylifenyyli]-2-(metyy- litio)bentsamidi
Seuraavat esimerkit valmistetaan käyttäen esimerkin 458 olosuhteita.
Esimerkki 494 20 N-[4-[(4,10-dihydro-9H-tieno[2,3-c][l]bentsatse- pin-9-yyli)karbonyyli] -3-kloorifenyyli] -2-kloori-bentsamidi Esimerkki 495 N-[4-[(4,10-dihydro-9H-tieno[2,3-c][l]bentsatse-25 pin-9-yyli)karbonyyli]-3-kloorifenyyli]-2-metyyli- bentsamidi Esimerkki 496 N-[4-[(4,10-dihydro-9H-tieno[2/3-c][l]bentsatse-pin-9-yyli)karbonyyli]-3-kloorifenyyli]-2,3-di-30 klooribentsamidi
Esimerkki 497 N-[4-[(4,10-dihydro-9H-tieno[2,3-c][l]bentsatse-pin-9-yyli)karbonyyli] -3-kloorifenyyli] -2,3-dime-tyylibentsamidi 111075 232
Esimerkki 498 N-[4-[(4,10-dihydro-9H-tieno[2,3-c][l]bentsatse-pin-9-yyli)karbonyyli]-3-kloorifenyyli]-2,4-di-klooribentsamidi 5 Esimerkki 499 N-[4-[(4,10-dihydro-9H-tieno[2,3-c][l]bentsatse-pin-9-yy1i)karbonyy1i]-3-kloori fenyy1i]-2-metoksi-bentsamidi Esimerkki 500 10 N-[4-[(4,10-dihydro-9H-tieno[2f3-c][l]bentsatse- pin-9-yyli )karbonyyli] -3-kloorifenyyli] -2-(trifluo-rimetoksi)bentsamidi
Esimerkki 501 W
N- [4-[(4,10-dihydro-9H-tieno[2,3-c][l]bentsatse-15 pin-9-yyli)karbonyyli] -3-kloorifenyyli] -2-metoksi)- 4-klooribentsamidi Esimerkki 502 N- [4-[(4,10-dihydro-9H-tieno[2,3-c][l]bentsatse-pin-9-yyli)karbonyyli] -3-kloorifenyyli] -2,6-dikloo-20 ribentsamidi
Esimerkki 503 N-[4-[(4,10-dihydro-9H-tieno[2,3-c][l]bentsatse-pin-9-yyli )karbonyyli] -3-kloorifenyyli]-2-(trif luo-rimetyyli)bentsamidi 25 Esimerkki 504 N- [4-[(4,10-dihydro-9H-tieno[2,3-c][l]bentsatse-pin-9-yyli)karbonyyli] -3-kloorifenyyli] -2- (metyyli-tio)bentsamidi Esimerkki 505 30 N-[4-[(4,10-dihydro-9H-tieno[2,3-c][l]bentsatse- pin-9-yyli)karbonyyli]-3-kloorifenyyli]-3-metyyli- 2-tiofeenikarboksiamidi 111075 233
Esimerkki 506 N-[4-[(4,10-dihydro-9H-tieno[2,3-c][l]bentsatse-pin-9-yyli)karbonyyli]-3-kloorifenyyli]-2-metyyli- 3- tiofeenikarboksiamidi 5 Esimerkki 507 N- [4- [(4,10-dihydro-9H-tieno[2,3-c][l]bentsatse-pin-9-yyli)karbonyy1i]-3-kloorifenyy1i]-2-metyy1i-bentseeniasetamidi Esimerkki 508 10 N-[4-[(4,10-dihydro~9H-tieno[2,3-c][l]bentsatse- pin-9-yyli)karbonyyli]-3-kloorifenyyli]-2-(trifluo-rimetyyli)-4-fluoribentsamidi ^ Esimerkki 509 N-[4 -[ (4,10-dihydro-9H-tieno[2,3-c][1]bentsatse-15 pin-9-yyli)karbonyyli] -3-kloorifenyyli] -2,5-dime- tyylibentsamidi Esimerkki 510 N- [4-[(4,10-dihydro-9H-tieno[2,3-c][l]bentsatse-pin-9-yyli)karbonyyli] -3-kloorifenyyli]-3-fluori-20 2-metyylibentsamidi
Esimerkki 511 N- [4-[(4,10-dihydro-9H-tieno[2,3-c][l]bentsatse-pin-9-yyli) karbonyy li] -3-kloorifenyyli] -5-fluori- 2-metyylibentsamidi 25 Esimerkki 512 N-[4-[ (4,10-dihydro-9H-tieno[2,3-c][l]bentsatse-pin-9-yyli)karbonyyli] -3-kloorifenyyli] -2-kloori- 4- fluoribentsamidi Esimerkki 513 30 N-[4-[(4,10-dihydro-9H-tieno[2,3-c][l]bentsatse- pin-9-yy li) karbonyy 1 i ] - 3 -kloori f enyy 1 i ] - 2-kloori- 5- fluoribentsamidi 111075 234
Esimerkki 514 N- [4-[(4,10-dihydro-9H-tieno[2,3-c][l]bentsatse-pin-9-yyli)karbonyyli] -3-kloorifenyyli] -2-fluori- 5-(trifluorimetyyli)bentsamidi 5 Esimerkki 515 N-[4-[(4,10-dihydro-9H-tieno[2,3-c][l]bentsatse-pin-9-yyli)karbonyyli] -3-kloorifenyyli] -3-fluori- 5-(trifluorimetyyli)bentsamidi Esimerkki 516 10 N-[4-[(4,10-dihydro-9H-tieno[2,3-c][1]bentsatse- pin-9-yyli)karbonyyli]-3-fluorifenyyli]-2-metyyli-bentsamidi
Esimerkki 517 w N-[4-[ (4,10-dihydro-9H-tieno[2,,3-c] [l]bentsatse-15 pin-9-yyli)karbonyyli] -3-f luorif enyyli] -3-fluori- 2-metyy1ibentsamidi Esimerkki 518 N- [4-[(4,10-dihydro-9H-tieno[2,3-c][l]bentsatse-pin-9-yyli)karbonyyli] -3-f luorifenyyli] -5-fluori-20 2-metyylibentsamidi
Esimerkki 519 N-[4-[(4,10-dihydro-9H-tieno[2,3-c][l]bentsatse-pin-9-yyli)karbonyyli] -3-metyylifenyyli]-2-nietyyli-bentsamidi 25 Esimerkki 520 N- [4-[(4,10-dihydro-9H-tieno[2,3-c][l]bentsatse-pin-9-yyli)karbonyyli]-3-metyylifenyyli]-2,3-dime-tyy1ibentsamidi Esimerkki 521 30 N- [4-[(4,10-dihydro-9H-tieno[2,3-c][l]bentsatse- pin-9-yyli)karbonyyli]-3-metyylifenyyli]-2,5-dime-tyylibentsamidi 111075 235
Esimerkki 522 N-[4-[ (4,10-dihydro-9H-tieno[2,3-c][l]bentsatse-pin-9-yyli)karbonyyli]-3-metyylifenyyli]-3-fluori- 2-metyy1ibentsamidi 5 Esimerkki 523 N- [4- [ (4,10-dihydro-9H-tieno[2,3-c] [ 1 ]bentsatse-pin-9-yyli)karbonyyli]-3-metyylifenyyli]-5-fluori- 2-metyylibentsamidi Esimerkki 524 10 N-[4-[(4,10-dihydro-9H-tieno[2,3-c][1]bentsatse- pin-9-yyli )karbonyyli] -3-metyylifenyyli] -2,3-di-klooribentsamidi ^ Esimerkki 525 N- [4- [ (4,10-dihydro-9H-tieno[2,3-c][l]bentsatse-15 pin-9-yyli )karbonyyli] -3-metyylifenyyli]-2,4-di- klooribentsamidi Esimerkki 526 N- [4-[(4,10-dihydro-9H-tieno[2,3-c][l]bentsatse-pin-9-yyli)karbonyyli]-3-metyylifenyyli]-2-kloori-20 4-fluoribentsamidi
Esimerkki 527 N- [4-[ (4,10-dihydro-9H-tieno[2,3-c][l]bentsatse-pin-9-yyli)karbonyyli]-3-metyylifenyyli]-2-kloori- 5-fluoribentsamidi 25 Esimerkki 528 N-[4-[ (4,10-dihydro-9H-tieno[2,3-c][l]bentsatse-pin-9-yyli)karbonyyli]-3-metyylifenyyli]-2-fluori- 5-(trifluorimetyyli)bentsamidi Esimerkki 529 30 N- [4- [(4,10-dihydro-9H-tieno[2,3-c][l]bentsatse- pin-9-yyli)karbonyyli]-3-metyylifenyyli]-2-metyyli-4-klooribentsamidi 111075 236
Esimerkki 530 N- [4-[(4,10-dihydro-9H-tieno[2/3-c][l]bentsatse-pin-9-yyli)karbonyyli] -3-metyylifenyyli] -2-metoksi-bentsamidi 5 Esimerkki 531 N- [4-[(4,10-dihydro-9H-tieno[2,3-c][l]bentsatse-pin-9-yyli)karbonyyli]-3-metyylifenyyli]-2-(tri-fluorimetoksi)bentsamidi Esimerkki 532 10 N-[4-[(4,10-dihydro-9H-tieno[2,3-c][l]bentsatse- pin-9-yyli)karbonyyli]-3-metyylifenyyli]-2-(tri-fluoriraetyyli)bentsamidi Esimerkki 533 N-[4-[(4,10-dihydro-9H-tieno[2,3-c][l]bentsatse-15 pin-9-yyli)karbonyyli]-3-metyylifenyyli]-2-(tiome- tyyli)bentsamidi Esimerkki 534 N- [4- [ (4,5-dihydro-2-metyyli-6H-tiatsolo[5,4-d] [1] -bentsatsepin-6-yyli )karbonyyli] fenyyli] -5-fluori-20 2-metyylibentsamidi
Liuokseen, jota sekoitetaan ja jonka muodostaa 0,235 g 5,6-dihydro-2-metyyli-6-(4-aminobentsoyyli)-4H-tiatsolo[5,4-d][l]bentsatsepiinia 6 ml:ssa metyleeniklo-ridia ja jossa käytetään argonia suojakaasuna, lisätään 25 107 pl trietyyliamiinia, minkä jälkeen lisätään tipoit- tain 2-metyyli-5-fluoribentsoyylikloridia 1 ml:ssa mety-leenikloridia. Sekoittamista jatketaan huoneenlämpötilassa 18 tuntia. Reaktioseos pestään H20:lla, kylläisellä NaHC03:lla ja suolaliuoksella. Orgaanista kerrosta käsi-30 telihän aktivoidulla hiilellä, suodatetaan MgS04:n läpi ja suodos haihdutetaan tyhjössä jäännökseksi, joka kromato-grafoidaan silikageelillä eluoiden 15-%:isella etyyliasetaatilla metyleenikloridissa, jolloin saadaan 300 mg haluttua tuotetta valkoisena kiinteänä aineena.
111-075 237
Analyysi, laskettu yhdisteellee C27H22FN302S: C 68,8? H 4,7; N 8,9; F 4,0; S 6,8.
Todettu: C 67,7; H 4,6; N 8,5; F 3,7; S 6,4.
Seuraavat esimerkit valmistetaan käyttäen esimer-5 kin 534 olosuhteita ja sopivasti substituoitua aroyyli-kloridia.
Esimerkki 535 N-[4-[(4,5 -dihydro- 2 -metyyli-6H-1 iatsolo [5,4-d][l]-bentsatsepin-6-yyli)karbonyyli] -3-kloorifenyyli] -10 2,3-diklooribentsamidi
Esimerkki 536 N-[4-[(4,5-dihydro-2-metyyli-6H-tiatsolo[5,4-d] [1]-^ bentsatsepin-6-yyli) karbonyyli] -3-kloorifenyyli]- 2-metyyli-4-klooribentsamidi 15 Esimerkki 537 N-[4-[(4,5 -dihydro- 2 -metyyli-6H-tiatsolo [5,4-d][1]-bentsatsepin-6-yyli) karbonyyli] -3-kloorifenyyli]- 2-metoksibentsamidi Esimerkki 538 20 N-[4-[ (4,5-dihydro-2-metyyli-6H-tiatsolo[5,4-d] [ 1 ] — bentsatsepin-6-yyli)karbonyyli] -3-kloorifenyyli] - 2-metoksi-4-klooribentsamidi Esimerkki 539 N-[4- [ (4,5-dihydro-2-metyyli-6H-tiatsolo[5,4-d] [1] -25 bentsatsepin-6-yyli) karbonyyli]-3-kloorifenyyli] - 2-(trifluorimetoksi)bentsaraidi Esimerkki 540 N- [4- [ (4,5-dihydro-2-metyyli-6H-tiatsolo[5,4-d] [1]-bentsatsepin-6-yyli)karbonyyli] -3-kloorifenyyli] -30 2-(trifluorimetyyli)bentsamidi
Esimerkki 541 N-[4-[ (4,5-dihydro-2-metyyli-6H-tiatsolo[5,4-d] [1]-bentsatsepin-6-yyli)karbonyyli] -3-kloorifenyyli] - 2,6-diklooribentsamidi 111075 238
Esimerkki 542 N-[4- [ (4,5-dihydro-2-metyyli-6H-tiatsolo[5,4-d] [1]-bentsatsepin-*6-yyli)karbonyyli] -3-kloorifenyyli] - 2,3-dimetyylibentsamidi 5 Esimerkki 543 N-[4- [ (4,5-dihydro-2-metyyli-6H-tiatsolo[5,4-d] [1]-bentsatsepin-6-yyli )karbonyyli] -3-kloorifenyyli] - 2,5-dimetyylibentsamidi Esimerkki 544 10 N- [4- [ (4,5~dihydro-2-metyyli-6H-tiatsolo[5,4-d] [1] - bentsatsepin-6-yyli)karbonyyli] - 3-kloorifenyyli] - 3-(trifluorimetyyli)bentsamidi Esimerkki 545 N-[4-[ (4,5-dihydro-2-metyyli-6H-tiatsolo[5,4-d] [1] -15 bentsatsepin-6-yyli) karbonyyli] -3-kloorifenyyli] - 2- (metyylitio)bentsamidi Esimerkki 546 N-[4-[ (4,5-dihydro-2-metyyli-6H-tiatsolo[5,4-d] [1] -bentsatsepin-6-yyli)karbonyyli] -3-kloorifenyyli] -20 2-metyyli-3-tiofeenikarboksiamidi
Esimerkki 547 N- [4- [ (4,5-dihydro-2-metyyli-6H-tiatsolo[5,4-d] [1] -bentsatsepin-6-yyli) karbonyyli] -3-kloorifenyyli] - 3- metyyli-2-tiofeenikarboksiamidi 25 Esimerkki 548 N-[4-[ (4,5-dihydro-2-metyyli-6H-tiatsolo[5,4-d] [1]-bentsatsepin-6-yyli)karbonyyli] -3-kloorifenyyli] - 3-metyyli-2-furaanikarboksiamidi Esimerkki 549 30 N-[4-[ (4,5-dihydro-2-metyyli-6H-tiatsolo[5,4-d] [1]- bentsatsepin-6-yyli) karbonyyli ] -3-kloorifenyyli] -2-metyylibentseeniasetamidi 111075 239
Esimerkki 550 N-[4-[ (4,5-dihydro-2-metyyli-6H-tiatsolo[5,4-d] [1]-bentsatsepin-6-yyli)karbonyyli] -3-kloorifenyyli] - 3- fluori-2-metyy1ibentsamidi 5 Esimerkki 551 N- [4- [ (4,5-dihydro-2-metyyli-6H-tiatsolo[5,4-d] [ 1] -bentsatsepin-6-yyli) karbonyyli] -3-kloorifenyyli] - 5-fluori-2-metyylibentsamidi Esimerkki 552 10 N- [4-[ (4,5-dihydro-2-metyyli-6H-tiatsolo[5,4-d] [1] — bentsatsepin-6-yyli)karbonyyli] -3-kloorifenyyli] - 4- fluori-2-metyylibentsamidi Esimerkki 553 N-[4- [ (4,5-dihydro-2-metyyli-6H-tiatsolo[5,4-d] [1]-15 bentsatsepin-6-yyli )karbonyyli] -3-kloorifenyyli] - 2-fluori-4-(trifluorimetyyli)bentsamidi Esimerkki 554 N-[4-[(4,5 - dihy dr o - 2 -metyy 1 i - 6H-tiat solo [5,4-d][l]-bentsatsepin-6-yyli) karbonyyli] -3-kloorifenyyli ]-20 3-fluori-5-(trifluorimetyyli)bentsamidi
Esimerkki 555 N-[4-[ (4,5-dihydro-2-metyyli-6H-tiatsolo[5/4-d] [1] — bentsatsepin-6-yyli)karbonyyli] -3-kloorifenyyli]- 2-kloori-4-fluoribentsamidi 25 Esimerkki 556 N-[4-[ (4,5-dihydro-2-metyyli-6H-tiatsolo[5,4-d][1]-bentsatsepin-6-yyli) karbonyyli] -3-kloorifenyyli] - 2-kloori-5-fluoribentsamidi Esimerkki 557 30 N-[4-[(4,5-dihydro-2-metyyli-6H-tiatsolo[5,4-d][1]- bentsatsepin-6-yyli) karbonyyli] -3-kloorifenyyli] - 4-fluori-2-(trifluorimetyyli)bentsamidi 111075 240
Esimerkki 558 N-[4—[(4,5-dihydro-2-metyyli-6H-tiatsolo[5,4-d] [1] -bentsatsepin-6-yyli)karbonyyli] -3-f luorifenyyli] - 2- kloori-4-fluoribentsamidi 5 Esimerkki 559 N-[4-[ (4,5-dihydro-2-metyyli-6H-tiatsolo[5,4-d] [1] -bentsatsepin-6-yyli )karbonyyli] - 3-f luorifenyyli] - 3- fluori-2-metyylibentsamidi Esimerkki 560 10 N-[4-[(4,5-dihydro-2-metyyli-6H-tiatsolo[5,4-d][1]- bentsatsepin-6-yyli)karbonyyli] -3-fluorifenyyli] - 5-fluori-2-metyylibentsamidi
Esimerkki 561 w N-[4-[(4,5-dihydro-2-metyyli-6H-tiatsolo[5,4-d][1]-15 bentsatsepin-6-yyli)karbonyyli] -3-fluorifenyyli] - 2-kloori-4-fluoribentsamidi Esimerkki 562 N- [4-[(4,5-dihydro-2-metyyli-6H-tiatsolo[5,4-d][1]-bentsatsepin-6-yyli)karbonyyli]-3-metyylifenyyli]-20 3-fluori-2-metyylibentsamidi
Esimerkki 563 N-[4-[(4,5-dihydro-2-metyyli-6H-tiatsolo[5,4-d][1] -bentsatsepin-6-yyli)karbonyyli]-3-metyylifenyyli]- 2-metyylibentsamidi 25 Esimerkki 564 N-[4-[(4,5-dihydro-2-metyyli-6H-tiatsolo[5,4-d][1] -bentsatsepin-6-yyli)karbonyyli]-3-metyylifenyyli]- 5-fluori-2-metyylibentsamidi Esimerkki 565 30 N-[4-[(4,5-dihydro-2-metyyli-6H-tiatsolo[5,4-d][1J- bentsatsepin-6-yyli)karbonyyli]-3-metyylifenyyli]- 2-kloori-5-fluoribentsamidi 241 x<\mm
Esimerkki 566 N-[4-[(4,5-dihydro-2-metyyli-6H-tiatsolo[5,4-d] [1]-bentsatsepin-6-yyli)karbonyyli]-3-metyylifenyyli]- 2.3- dimetyylibentsamidi 5 Esimerkki 567 N-[4-[(4,5 - dihydro - 2 -metyyli-6H-tiatsolo [ 5,4 -d] [ 1 ] -bentsatsepin-6-yyli)karbonyyli]-3-metyylifenyyli]- 2,5-dimetyylibentsamidi Esimerkki 568 10 N-[4-[ (4,5-dihydro-2-metyyli-6H-tiatsolo[5,4-d] [1]- bentsatsepin-6-yyli)karbonyyli]-3-metyylifenyyli]- 2.4- diklooribentsamidi ^ Esimerkki 569 N- [4-[ (4,5-dihydro-2-metyyli-6H-tiatsolo[5,4-d] [1]-15 bentsatsepin-6-yyli)karbonyyli]-3-metyylifenyyli]- 2-metoksi-4-klooribentsamidi Esimerkki 570 N-[4-[ (4,5-dihydro-2-metyyli-6H-tiatsolo[5,4-d] [1]-bentsatsepin-6-yyli)karbonyyli]-3-metyylifenyyli]-20 2-(trifluorimetoksi)bentsamidi
Esimerkki 571 N-[4- [ (4,5-dihydro-2-metyyli-6H-tiatsolo[5,4-d] [1]-bentsatsepin-6-yyli)karbonyyli]-3-metyylifenyyli]- 2-(metyylitio)bentsamidi 25 Esimerkki 572 N-[4-[ (4,5-dihydro-2-metyyli-6H-tiatsolo[5,4-d] [1]-bentsatsepin-6-yyli)karbonyyli]-3-metoksifenyyli]- 2-metyy1ibentsamidi Esimerkki 573 30 N-[4-[ (4,5-dihydro-2-metyyli-6H-tiatsolo[5,4-d] [1] — bentsatsepin-6-yyli)karbonyyli]-3-metoksifenyyli]- 2.4- diklooribentsamidi 111075 242
Esimerkki 574 N- [4- [ (4,5-dihydro-2-metyyli-6H-tiatsolo[5,4-d] [1]-bent satsepin-6-yy1i)karbonyy1i]-3-metoks i fenyy1i]- 2- kloori-4-fluoribentsamidi 5 Esimerkki 575 N- [4-[ (4,5-dihydro-2-metyyli-6H-tiatsolo[5,4-d] [1]-bentsatsepin-6-yyli)karbonyyli]-3-metoksifenyyli]- 3- fluori-2-metyy1ibentsamidi Esimerkki 576 10 N- [4- [ (4,5-dihydro-2-metyyli-6H-tiatsolo[5/4-d] [1]- bentsatsepin-6-yyli)karbonyyli]-3-metoksifenyyli]- 5-fluori-2-metyylibentsamidi
Esimerkki 577 w N-[4-[ (4,5-dihydro-2-metyyli-6H-tiatsolo[5,4-d] [1]-15 bentsatsepin-6-yyli)karbonyyli]-3-metoksifenyyli]- 2,3-dimetyylibentsamidi Esimerkki 578 N-[4-[ (4,5-dihydro-2-metyyli-6H-tiatsolo[5,4-d] [Xl — bentsatsepin-6-yyli)karbonyyli]-3-metoksifenyyli]-20 2-metyylibentseeniasetamidi
Esimerkki 579 N-14- [ (4,5-dihydro-2-metyyli-6H-tiatsolo[5,4-d][1]-bentsatsepin-6-yyli)karbonyyli]-3-metoksifenyyli]-2-klooribentseeniasetamidi 25 Esimerkki 580 6,ll-dihydro-5-[4-[(3-metyylibutanoyyli)amino]-bentsoyyli]-5H-dibents[b,e]atsepiini Liuokseen, jota sekoitetaan ja jonka muodostaa 0,16 g6,ll-dihydro-5-(4-aminobentsoyyli)-5H-dibents[b,e]-30 atsepiinia 2 mlrssa metyleenikloridia, lisätään 0,10 g trietyyliamiinia ja sen jälkeen 0,09 g isovaleryyliklori-dia. Kun on sekoitettu huoneenlämpötilassa 2 tuntia, reak-tioseos haihdutetaan tyhjössä jäännökseksi. Jäännöstä uutetaan etyyliasetaatti-metyleenikloridillä, pestään suo-35 laliuoksella, kuivataan (Na2S04), suodatetaan vesipitoisen

Claims (11)

111075 243 magnesiumsilikaatin läpi ja haihdutetaan tyhjössä jäännökseksi, jota sekoitetaan eetteri-heksaanien kanssa, jolloin saadaan 0,21 g vaaleankeltaista kiinteää ainetta. MS (CI): 399 (M+H).
5 Edellä esitetyistä esimerkeistä varsinaisesti esi merkki 1 kuvaa keksintöä. 111075 244 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten trisyk-listen bentsatsepiinien valmistamiseksi, joilla on kaava
10 A—5 jossa Y on (CH2)2, ^ A-B on -N-
15 R3 Ri on vety tai halogeeni (kloori, bromi, fluori tai jodi) ; R2 on vety;
20 R3 on ryhmä O ?! -CAr Rs jossa Ar on ryhmä f~\ _// V-r6 r7 30 jossa R5 on vety, -CH3, Cl, Br, F tai -0-CH3; Rö on ryhmä, jolla on kaava -NCOAr1, -CON-Ar' ,-NCO(CH2)n--sykloalkyyli,
35 I Ra Ra Ra 111075 245 _ -NCOCH2Ar' tai -K-SO, __]/ \) l 5 jolloin R7 n' on kokonaisluku 0-2; sykloalkyyli on sykloheksenyyli tai syklopentenyy-li; Ra on vety, CH3 tai ryhmä, jolla on kaava 10 /Rb -(CH2)q-NN Rb jossa Rb on -CH3 tai -C2H5 ja q on 1 tai 2; ^ 15 R7 on vety, -CH3, Cl, Br tai F; ja Ar' on ryhmä, jolla on kaava Rs Rs' Ri° \-/\ w s ^ R4 jolloin R4 on vety, alempi-(C1-3)-alkyyli, -CO-(alempi-(Ci-25 3)- alkyyli), S02- (alempi-(Ci_3) -alkyyli) tai ryhmä, jolla on kaava; ^ . . Rl Rl 30 /Λ_ . F~\ VCO- tai (/ Vs02- 246 111075 Rg ja R9 ovat toisistaan riippumatta vety, halogeeni, alempi-(C1-3)-alkyyli, O-(alempi-(C1-3)-alkyyli) , S-(alempi-(Cx-3)-alkyyli) , -OCF3 tai -CF3; Rio on alempi-(C1-3)-alkyyli tai halogeeni; ja 5 W on O tai S; ja ryhmä 10 on (1) fuusioitunut fenyyli; (2) 5-jäseninen, aromaattinen (tyydyttymätön), heterosyklinen rengas, jossa on yksi hete- w roatomi, joka on 0, N tai S; (3) 5- tai 6-jäseninen, aromaattinen (tyydyttymätön), heterosyklinen rengas, jossa on 15 kaksi typpiatomia; (4) 5-jäseninen, aromaattinen (tyydyttymätön), heterosyklinen rengas, jossa on yksi typpiatomi yhdessä joko yhden happi- tai yhden rikkiatomin kanssa; jolloin 5- tai β-jäseniset heterosykliset renkaat on mahdollisesti substituoitu alemmalla- (C1-3) -alkyylillä tai formyy-20 Iillä, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jolla on kaava: Ri (oT Tj H 30 jossa Y, Z ja Ri merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, joka on aroyylijohdannainen, jolla on kaava: O Ar-C-Q 35 111075 247 jossa Q on poistuva ryhmä, kuten kloori, ja Ar merkitsee samaa kuin edellä, tai aktivoitu aryylikarboksyylihappo, joka on aktivoitu konversiolla seka-anhydridiksi tai joka on aktivoitu peptidikytkentäreagenssilla; tai 5 b) yhdiste, jolla on kaava 10 v-, P--L JL-r 15. ky R' nh2 jossa Y, Z, Ri, R5 ja R7 merkitsevät samaa kuin edellä, saa-20 tetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava Ar'COX, Ar’CH2COX, sykloalkyyli (CH2) n'COX tai ™ -O jolloin X on poistuva ryhmä, kuten kloori, n' on kokonais-30 luku 0 - 2 ja Ar', R7 ja sykloalkyyli merkitsevät samaa kuin edellä, tai 111075 248 c) yhdiste, jolla on kaava €T)j V.0 10 r5-jL il k,JTR? COX 15 jossa X, Y, Z, Rlf R5 ja R7 merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan aminoaryylijohdannaisen kanssa, jolla on kaava Ar'-N - H 20 Ra jossa Ra on vety tai CH3 ja Ar' merkitsee samaa kuin edellä, minkä jälkeen saatu yhdiste haluttaessa muutetaan 25 farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen. ^ 249 111075 Förfarande för framställning av terapeutiskt an-vändbara tricykliska bensazepiner med formeln ^ A-—S XR, 10. väri w' Y är (CH2)2, A-B är -N-
15 R3 Ri är väte eller halogen (klor, brom, fluor eller jod) ; R2 är väte;
20 R3 är en grupp O !T -CAr väri Ar är en grupp R.5 ./Λ-, *7 30. vilken Rs är väte, -CH3, Cl, Br, F eller -0-CH3; R6 är en grupp med formeln -NCOAr' , -CON-Ar', -NCO(CH2)n' -cykloalkyl, Ra Ra 35 111075 250 -NCOCH,Ar' eller -N-S02 _// \S t. 1 \J K \ r7 5 varvid n' är ett heltat 0-2; cykloalkylen är cyklohexenyl eller cyklopentenyl; Ra är väte, CH3 eller en grupp med formeln
10 Rb -(CH2)q-N^ Rb i vilken Rb är -CH3 eller -C2H5 och q är 1 eller 2;
15 R7 är väte, -CH3, Cl, Br eller F; och Ar' är en grupp med formeln » VK ytVmQ 03 \=--/\ w s o varvid R4 R4 är väte, lägre-(Ci_3)-alkyl, -CO-(lägre-(Ci_3) -25 alkyl), S02-(lägre-(Ci_3)-alkyl) eller en grupp med formeln : Ri Ri 30 r\co-ener iry 251 111075 R8 och R9 är oberoende av varandra väte, halogen, lägre-(Ch-3)-alkyl, 0-(lägre-(Ci-3)-alkyl) , S-(lägre-(Ci_3)-alkyl) , -0CF3 eller -CF3; Rio är lägre-(Ci-3)-alkyl eller halogen; och 5 W' är 0 eller S; och gruppen @ N—/ är (1) fusionerad fenyl; (2) en 5-ledad aromatisk (omät- tad) heterocyklisk ring med en heteroatom som är O, N eller S; (3) en 5- eller 6-ledad aromatisk (omättad) hetero-15 cyklisk ring med tvä kväveatomer; (4) en 5-ledad aromatisk (omättad) heterocyklisk ring med en kväveatom tillsammans med antingen en syre- eller en svavelatom; varvid de 5-eller 6-ledade heterocykliska ringarna eventuellt är sub-stituerade med lägre- (Ci_3) -alkyl eller formyl, och farma-20 ceutiskt godtagbara salter därav, kännetecknat av att a) en förening med formeln (oT0 H 30. vilken Y, Z, och Ri betecknar samma som ovan, bringas att reagera med en förening som är ett aroylderivat med formeln: 0 Ar-C-Q 35 111075 252 där Q är en avgäende grupp, säsom klor, och Ar betecknar samma som ovan, eller en aktiverad arylkarboxylsyra som genom konversion aktiverats tili en blandad anhydrid eller 5 som aktiverats med en peptidkopplingsreagens; eller b) en förening med formeln 10 v° nh2 20 i vilken Y, Z, Rx, R5 och R7 betecknar samma som ovan, bringas att reagera med en förening med formeln Ar'COX,
25 Ar' CH2COX, " ^ cykloalkyl (CH2)n'COX eller X-S02 —/ \ 30 . v varvid X är en avgaende grupp, säsom klor, n' är ett hel-tal 0-2 och Ar' , R7 och cykloalkyl betecknar samma som ovan eller 35 111075 253 c) en förening med formeln Yv^y/^yRl 10 ' COX i vilken X, Y, Z, Ri, R5 och R7 betecknar samma som ovan, 15 bringas att reagera med ett aminoarylderivat med formeln Ar'-N-H Ra 20 där Ra är väte eller CH3 och Ar' betecknar samma som ovan, varefter den erhällna föreningen, om sä önskas, omvandlas tili ett farmaceutiskt godtagbart sait därav.
FI20011101A 1993-07-29 2001-05-25 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten trisyklisten bentsatsepiinien valmistamiseksi FI111075B (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10000393A 1993-07-29 1993-07-29
US10000393 1993-07-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FI20011101A FI20011101A (fi) 2001-05-25
FI111075B true FI111075B (fi) 2003-05-30

Family

ID=22277639

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI943542A FI108433B (fi) 1993-07-29 1994-07-28 Menetelmõ terapeuttisesti kõytt÷kelpoisten trisyklisten bentsatsepiinien valmistamiseksi
FI20011101A FI111075B (fi) 1993-07-29 2001-05-25 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten trisyklisten bentsatsepiinien valmistamiseksi
FI20011102A FI111076B (fi) 1993-07-29 2001-05-25 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten trisyklisten bentsatsepiinien valmistamiseksi
FI20011100A FI111077B (fi) 1993-07-29 2001-05-25 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten trisyklisten bentsatsepiinien valmistamiseksi

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI943542A FI108433B (fi) 1993-07-29 1994-07-28 Menetelmõ terapeuttisesti kõytt÷kelpoisten trisyklisten bentsatsepiinien valmistamiseksi

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI20011102A FI111076B (fi) 1993-07-29 2001-05-25 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten trisyklisten bentsatsepiinien valmistamiseksi
FI20011100A FI111077B (fi) 1993-07-29 2001-05-25 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten trisyklisten bentsatsepiinien valmistamiseksi

Country Status (28)

Country Link
US (1) US5512563A (fi)
EP (1) EP0640592B1 (fi)
JP (1) JP3630449B2 (fi)
KR (1) KR100347478B1 (fi)
CN (1) CN1064354C (fi)
AT (1) ATE175198T1 (fi)
AU (1) AU676737B2 (fi)
BR (1) BR1100538A (fi)
CA (1) CA2128955C (fi)
CZ (1) CZ179894A3 (fi)
DE (1) DE69415614T2 (fi)
DK (1) DK0640592T3 (fi)
EC (1) ECSP941135A (fi)
ES (1) ES2125377T3 (fi)
FI (4) FI108433B (fi)
GR (1) GR3029758T3 (fi)
HK (1) HK1011362A1 (fi)
HU (1) HU221017B1 (fi)
IL (1) IL110436A (fi)
NO (1) NO308601B1 (fi)
NZ (2) NZ264116A (fi)
PE (1) PE17995A1 (fi)
PL (1) PL181918B1 (fi)
RU (1) RU2149160C1 (fi)
SG (1) SG52312A1 (fi)
SK (1) SK281194B6 (fi)
TW (1) TW402592B (fi)
ZA (1) ZA945604B (fi)

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2167673C (en) * 1993-07-21 2004-09-21 Akihiro Tanaka Condensed benzazepine derivative and pharmaceutical composition thereof
US5869483A (en) * 1993-07-29 1999-02-09 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US5693635A (en) * 1993-07-29 1997-12-02 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US5834461A (en) * 1993-07-29 1998-11-10 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US5739128A (en) * 1993-07-29 1998-04-14 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US5736538A (en) * 1993-07-29 1998-04-07 American Cyanamid Company Tricyclic Benzazepine vasopressin antagonists
US5843952A (en) * 1993-07-29 1998-12-01 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US5552399A (en) * 1994-11-02 1996-09-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted tetracyclic azepine derivatives
AR002459A1 (es) * 1995-01-17 1998-03-25 American Cyanamid Co Antagonistas de vasopresina de benzacepina triciclicos, una composicion farmaceutica que los contiene, un metodo para tratar enfermedades y unprocedimiento para su preparacion.
US5849735A (en) * 1995-01-17 1998-12-15 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US5532235A (en) * 1995-01-17 1996-07-02 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US5756497A (en) * 1996-03-01 1998-05-26 Merck & Co., Inc. Tocolytic oxytocin receptor antagonists
WO1997047624A1 (en) * 1996-06-13 1997-12-18 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US5880122A (en) * 1996-11-01 1999-03-09 American Home Products Corporation 3-Carboxamide derivatives of 5H-pyrrolo 2,1-c! 1,4!-benzodiazepines
AUPO395396A0 (en) * 1996-12-02 1997-01-02 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzamide derivatives
AU8592598A (en) * 1997-07-30 1999-02-22 Wyeth Tricyclic vasopressin agonists
US6194407B1 (en) 1997-07-30 2001-02-27 American Home Products Corporation Tricyclic pyrido vasopressin agonists
US6511974B1 (en) 1997-07-30 2003-01-28 Wyeth Tricyclic vasopressin agonists
EP1027337A4 (en) * 1997-09-04 2002-04-03 Smithkline Beecham Corp Integrin receptor Antagonist
MXPA00005035A (es) * 1997-11-20 2002-10-11 Harvard College Compuestos de 11-difenil-dibenzazepina substituidos utiles para el tratamiento o prevencion de enfermedades caracterizadas por proliferacion celular anormal.
US6291449B1 (en) 1998-09-23 2001-09-18 Children's Medical Center Corporation Use of 11-phenyl-dibenzazepine compounds to treat diarrhea or scours
US6992079B2 (en) * 1997-11-20 2006-01-31 President Fellows of Harvard College Substituted 11-phenyl-dibenzazepine compounds useful for the treatment or prevention of diseases characterized by abnormal cell proliferation
US6800658B2 (en) * 1997-11-20 2004-10-05 Children's Medical Center Corporation Substituted diphenyl indanone, indane and indole compounds and analogues thereof useful for the treatment of prevention of diseases characterized by abnormal cell proliferation
KR20010034461A (ko) * 1998-01-28 2001-04-25 요시다 쇼지 시기능 장해의 예방 또는 치료제
AR018818A1 (es) * 1998-04-03 2001-12-12 Yamano Masaki Una composicion farmaceutica para la terapia de un edema.
US6090803A (en) * 1998-07-24 2000-07-18 American Home Products Corporation Tricyclic vasopressin agonists
US7138393B2 (en) * 1998-07-24 2006-11-21 Wyeth Biologically active vasopressin agonist metabolites
US6620807B1 (en) 1999-02-04 2003-09-16 Wyeth Pyridobenzodiazepine and pyridobenzoxazepine carboxyamide vasopressin agonists
US6344451B1 (en) 1999-02-04 2002-02-05 American Home Products Pyrrolobenzodiazepine carboxyamide vasopressin agonists
US6297234B1 (en) 1999-02-04 2001-10-02 American Home Products Corporation Arylthiophene vasopressin agonists
US6235900B1 (en) 1999-02-04 2001-05-22 American Home Products Corporation Tricyclic pyridine N-oxides vasopressin agonists
EP1297175A4 (en) * 2000-06-30 2005-02-02 Univ California METHODS AND COMPOUNDS FOR MODULATING THE FIXATION OF COACTIVATORS TO NUCLEAR RECEPTORS
NZ523450A (en) 2000-07-05 2004-11-26 Ortho Mcneil Pharm Inc Nonpeptide substituted spirobenzoazepines as vasopressin receptor antagonists
US7109193B2 (en) 2001-04-12 2006-09-19 Wyeth Tricyclic diazepines tocolytic oxytocin receptor antagonists
US7202239B2 (en) * 2001-04-12 2007-04-10 Wyeth Cyclohexylphenyl carboxamides tocolytic oxytocin receptor antagonists
US7326700B2 (en) * 2001-04-12 2008-02-05 Wyeth Cyclohexenyl phenyl carboxamides tocolytic oxytocin receptor antagonists
US6977254B2 (en) * 2001-04-12 2005-12-20 Wyeth Hydroxy cyclohexenyl phenyl carboxamides tocolytic oxytocin receptor antagonists
US7022699B2 (en) 2001-04-12 2006-04-04 Wyeth Cyclohexenyl phenyl diazepines vasopressin and oxytocin receptor modulators
US6900200B2 (en) 2001-04-12 2005-05-31 Wyeth Tricyclic hydroxy carboxamides and derivatives thereof tocolytic oxytocin receptor antagonists
US7064120B2 (en) * 2001-04-12 2006-06-20 Wyeth Tricyclic pyridyl carboxamides and derivatives thereof tocolytic oxytocin receptor antagonists
EP1434763B1 (en) * 2001-10-12 2018-01-17 Azevan Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamyl vasopressin v1a antagonists
NZ544180A (en) 2003-06-17 2009-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted spirobenzazepines
WO2005103693A2 (en) * 2004-04-27 2005-11-03 Galapagos N.V. Methods, compositions and compound assays for inhibiting amyloid-beta protein production
EP1632494A1 (en) * 2004-08-24 2006-03-08 Ferring B.V. Vasopressin v1a antagonists
US9597314B2 (en) 2005-03-22 2017-03-21 Azevan Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamylalkanoic acids for treating premenstrual disorders
PE20080145A1 (es) 2006-03-21 2008-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Tetrahidro-pirimidoazepinas como moduladores de trpv1
US7662831B2 (en) 2006-07-27 2010-02-16 Wyeth Llc Tetracyclic indoles as potassium channel modulators
US7601856B2 (en) 2006-07-27 2009-10-13 Wyeth Benzofurans as potassium ion channel modulators
SI2078022T1 (sl) 2006-09-22 2012-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv Spiro benzazepini, uporabljeni kot antagonisti vazopresina
US7825111B2 (en) 2006-09-22 2010-11-02 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted spiroheterocycles
CN103275067B (zh) * 2006-10-28 2015-09-02 梅特希尔基因公司 组蛋白脱乙酰酶抑制剂
EP2224929B1 (en) 2007-12-17 2016-05-04 Janssen Pharmaceutica, N.V. Imidazolo-, oxazolo-, and thiazolopyrimidine modulators of trpv1
US8193372B2 (en) 2009-03-04 2012-06-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Phosphothiophene and phosphothiazole HCV polymerase inhibitors
WO2011005842A1 (en) 2009-07-09 2011-01-13 Gilead Sciences, Inc. Anti-rsv compounds
PL2587919T3 (pl) 2010-07-01 2018-05-30 Azevan Pharmaceuticals, Inc. Sposoby leczenia zespołu stresu pourazowego
CN103923007B (zh) * 2014-01-03 2016-07-06 大连理工大学 一类吖啶类化合物及其应用
PT3116316T (pt) 2014-03-13 2019-09-30 Assembly Biosciences Inc Moduladores alostéricos da proteína do núcleo da hepatite b
PL3122743T3 (pl) 2014-03-28 2023-05-02 Azevan Pharmaceuticals, Inc. Kompozycje i sposoby leczenia chorób neurodegeneracyjnych
TW201720802A (zh) 2015-09-15 2017-06-16 艾森伯利生物科學公司 B型肝炎核心蛋白質調節劑
CN106083728B (zh) * 2016-06-01 2018-06-05 洛阳师范学院 二芳基并二氮杂卓类化合物的合成方法
CN109937201A (zh) 2016-09-15 2019-06-25 组装生物科学股份有限公司 乙型肝炎核心蛋白调节剂
EP3589630B1 (en) 2017-03-02 2021-07-07 Assembly Biosciences, Inc. Cyclic sulfamide compounds and methods of using same
AU2018236188B2 (en) 2017-03-13 2022-01-27 Assembly Biosciences, Inc. Process for making hepatitis B core protein modulators
MX2020002762A (es) 2017-09-15 2020-09-17 Azevan Pharmaceuticals Inc Composiciones y métodos para tratar una lesión cerebral.
WO2020059660A1 (ja) * 2018-09-20 2020-03-26 日清食品ホールディングス株式会社 ＥＮａＣ活性化能を有する化合物
JP7330828B2 (ja) * 2018-09-20 2023-08-22 日清食品ホールディングス株式会社 ＥＮａＣ活性化能を有する化合物
US20220177422A1 (en) * 2019-04-02 2022-06-09 The University Of Chicago Remodilins for airway remodeling and organ fibrosis
TW202246273A (zh) * 2021-03-05 2022-12-01 大陸商上海濟煜醫藥科技有限公司 新型苯并氮雜卓并環衍生物
TW202412793A (zh) * 2022-09-05 2024-04-01 大陸商上海濟煜醫藥科技有限公司 苯並氮雜卓並環化合物鹽型、晶型及其應用

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69009785T2 (de) * 1989-02-10 1994-11-03 Otsuka Pharma Co Ltd Carbostyrilderivate.
EP0450097B1 (en) * 1989-10-20 1996-04-24 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Benzoheterocyclic compounds
TW199153B (fi) * 1990-08-07 1993-02-01 Dtsuka Seiyaku Kk
TW198715B (fi) * 1991-04-19 1993-01-21 Dtsuka Seiyaku Kk
EP0533242A3 (en) * 1991-09-16 1993-09-15 Merck & Co. Inc. Substituted derivatives of piperazinylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists
DE69223573D1 (de) * 1991-09-16 1998-01-29 Merck & Co Inc Hydantoin und Succinimid-substituierte Spiroindanylcamphorsulfonyl als Oxytocin-Antagonisten
US5204349A (en) * 1991-09-16 1993-04-20 Merck & Co., Inc. Amide-substituted derivatives of spiroindanylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists
EP0533240A3 (en) * 1991-09-16 1993-09-29 Merck & Co. Inc. Substituted amine derivatives of piperazinylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
CA2128955C (en) 2006-11-14
AU6877694A (en) 1995-02-09
JP3630449B2 (ja) 2005-03-16
FI20011100A (fi) 2001-05-25
HU221017B1 (hu) 2002-07-29
HUT71548A (en) 1995-12-28
DE69415614T2 (de) 1999-08-26
BR1100538A (pt) 2000-08-08
CN1064354C (zh) 2001-04-11
ES2125377T3 (es) 1999-03-01
ZA945604B (en) 1995-03-09
IL110436A0 (en) 1994-10-21
CZ179894A3 (en) 1995-02-15
KR950003294A (ko) 1995-02-16
EP0640592A1 (en) 1995-03-01
NO308601B1 (no) 2000-10-02
RU94027580A (ru) 1997-05-27
FI108433B (fi) 2002-01-31
FI111076B (fi) 2003-05-30
HK1011362A1 (en) 1999-07-09
DK0640592T3 (da) 1999-08-30
NZ264116A (en) 1996-11-26
AU676737B2 (en) 1997-03-20
FI943542A0 (fi) 1994-07-28
TW402592B (en) 2000-08-21
FI943542A (fi) 1995-01-30
US5512563A (en) 1996-04-30
RU2149160C1 (ru) 2000-05-20
PE17995A1 (es) 1995-07-18
NO942817D0 (no) 1994-07-28
ECSP941135A (es) 1995-02-27
PL181918B1 (pl) 2001-10-31
SG52312A1 (en) 1998-09-28
SK281194B6 (sk) 2001-01-18
EP0640592B1 (en) 1998-12-30
FI20011102A (fi) 2001-05-25
DE69415614D1 (de) 1999-02-11
KR100347478B1 (ko) 2002-12-06
IL110436A (en) 2003-12-10
CA2128955A1 (en) 1995-01-30
ATE175198T1 (de) 1999-01-15
FI20011101A (fi) 2001-05-25
PL304496A1 (en) 1995-02-06
HU9402223D0 (en) 1994-09-28
NO942817L (no) 1995-01-30
SK88094A3 (en) 1995-05-10
JPH07179430A (ja) 1995-07-18
NZ299340A (en) 2000-08-25
FI111077B (fi) 2003-05-30
CN1106802A (zh) 1995-08-16
GR3029758T3 (en) 1999-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI111075B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten trisyklisten bentsatsepiinien valmistamiseksi
FI113868B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyrrolo [1,2-a] [1,5] bentsodiatsepiinien ja [1,2,4] triatsolo [4,3-a] [1,5] bentsodiatsepiinien valmistamiseksi
JP4163252B2 (ja) 三環式ベンゾアゼピンバソプレッシンアンタゴニスト類
JP4219978B2 (ja) 三環式ベンズアゼピンバソプレッシンアンタゴニスト
AU4904296A (en) Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
KR19980703095A (ko) 트리사이클릭 벤즈아제핀 바소프레신 길항제
WO1996022295A9 (en) Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US5854236A (en) Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US5693635A (en) Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
WO1997047624A1 (en) Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
CA2210631C (en) Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
MXPA97005410A (en) Antagonists of vasopresina triciclicos de benzazep
AU6445899A (en) Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired