FI108036B - Förfarande för framställning av antitumört aktiva antracyklinglykosider - Google Patents

Claims (20)

1. Förfarande för framställning av en antitumört aktiv antracyklinglykosid med formeln 1 eller 2 5 O OH O O OH O i i

10 R1 O OH O o OH o lt> it> 15. vilka formler Rx är väte eller en metoxigrupp, R2 är en hydroxigrupp eller det betecknar en acyloxirest med formeln 3 -0-C0R5 (3) 20 väri R5 är en linear eller förgrenad C^-Cg-alkyl, en mono-eller bicyklisk arylgrupp eller en mono- eller bicyklisk heteroring, av vilka var och en kan vara substituerad med 25 (a) en aminogrupp -NR6R7, väri R6 och R7 är oberoende av .· varandra väte eller en Cx-C4-alkyl eller (b) en karboxigrupp, R3 och R4 betecknar bäda väte eller den ena av grupperna R3 och R4 är väte och den andra är en hydroxigrupp eller 30 en grupp med formeln -OS02R8/ väri R8 kan vara en lineär eller förgrenad alkylgrupp med 1-6 kolatomer eller en arylgrupp, som är osubstituerad eller substituerad med 1-3 substituenter, av vilka var och en kan oberoende av varandra vara en lineär eller förgrenad alkyl- eller alko-35 xigrupp med 1-6 kolatomer, en halogenatom eller en nit-rogrupp, eller för framställning av ett farmaceutiskt godtagbart sait därav, kännetecknat därav, att 25 108036 (1) en antracyklinglykosid med den allmänna formeIn 4 O OH O OCXXX^ R1 O OH o 15 väri Ra/ R3 och R4 betecknar detsamma som ovan och R9 betecknar en sulfonatgrupp eller en halogenatom, omvand-las tili en antracyklinglykosid med formeln 1 och den sä erhälinä antracyklinglykosiden med formeln 1 omvandlas, om sä önskas, tili ett farmaceutiskt godtagbart sait 20 därav; eller (2) en antracyklinglykosid med den allmänna formeln 4 behandlas med ett kiselsyragel för att erhälla en antracyklinglykosid med formeln 1, och den sä erhällna antra- 25 cyklinglykosiden med formeln 1 omvandlas, om sä önskas, tili ett farmaceutiskt godtagbart sait därav; eller (3) för framställning av en antracyklinglykosid med formeln 2 eller ett farmaceutiskt godtagbart sait därav 30 behandlas en antracyklinglykosid med den allmänna formeln 6 O OH O ^ I I V///OH 35 iiyv *1 o OH O I NH «3 I ,¾ 2« 1 08036 väri Rlf R2/ Rs, R4 och R9 betecknar detsamma som ovan, med ett kiselsyragel, och den sä erhällna antracyklingly-kosiden med formeln 2 omvandlas, om sä önskas, tili ett 5 farmaceutiskt godtagbart sait därav; eller (4) ett derivat med formeln 5 O OH O I I /y/OH R1 O OH O

15 J 20 väri Rlf R3 och R4 betecknar detsamma som ovan, hydro-lyseras för att erheillä den ovan definierade antracyk-linglykosiden med formeln 2, väri R2 är en hydroxigrupp, eller det ovan definierade derivatet med formeln 5 om-sättes med ett saltderivat med formeln 31 25 X+"OCOR5 (3’) väri R5 betecknar detsamma som ovan, under förutsättning att R5 inte betecknar en primär aminogrupp innehällande 30 rest, och X+ betecknar en jon, och den sä erhälinä antra-cyklinglykosiden med formeln 2 omvandlas, om sä önskas, tili ett farmaceutiskt godtagbart sait därav, eller det ovan definierade derivatet med formeln 5 omsättes med ett saltderivat med formeln 3', som innehäller en primär 55 aminogrupp skyddad med en syrasensitiv skyddsgrupp, varefter aminoskyddsgruppen avlägsnas och den sä erhällna antracyklinglykosiden med formeln 2 omvandlas, om sä 27 108036 önskas, till ett farmaceutiskt godtagbart sait därav; eller (5) för framställning av en antracyklinglykosid med 5 formeln 2 eller ett farmaceutiskt godtagbart sait därav, väri R2 är en grupp med formeln 3, väri R5 inte betecknar en primär aminogrupp innehällande rest, det ovan de-finierade derivatet med formeln 5 omsättes med ett salt-derivat med formeln 3' i ett vattenfritt, polärt lös-10 ningsmedel vid en temperatur, som är frän 20 °C tili 60 °C, medan reaktionstiden är frän 4 timmar tili 15 tim-mar; eller (6) för framställning av en antracyklinglykosid med 15 formeln 2 eller ett farmaceutiskt godtagbart sait därav, väri R2 betecknar en grupp med formeln 3, som innehäller en primär aminogrupp, det ovan definierade derivatet med formeln 5 omsättes med ett syrasaltderivat med formeln 31, väri aminogruppen är skyddad med en syrasensitiv 20 grupp, i ett polärt aprotiskt lösningsmedel vid en temperatur, som är frän 20 °C tili 60 °C, under 4-15 timmar, varefter skyddet avlägsnas frän det erhällna (N-skyd-dade)-esterderivatet genom att lösa det i ett organiskt lösningsmedel och genom att tillsätta destillerat vatten 25 och vattenhaltig klorvätesyra genom blandning vid en temperatur, som är frän 0 °C tili 20 °C, under 30 minuter - tvä timmar, varefter den vattenhaltiga fasen separeras och frystorkas, varvid man erhäller ett lösligt am-moniumhydrokloridsalt av ett C-14-esterderivat motsvaran-30 de formeln 2. ' . 2. Förfarande enligt patentkravet 1, kännetecknat därav, att man framställer en förening, väri Rs är fenyl. 35 3. Förfarande enligt patentkravet 1, kännetecknat därav, att man framställer en förening, väri R5 är pyridyl. • m 28 108030

4. Förfarande enligt nagot av patentkraven 1-3, kanne- ί tecknat därav, att man framställer en förening, väri R8 är j metyl, etyl, n-propyl eller isopropyl. 5 5. Förfarande enligt nägot av patentkraven 1-3, kanne- tecknat därav, att man framställer en förening, väri R0 är en fenylgrupp, som är osubstituerad eller substituerad med 1-3 substituenter, av vilka var och en kan oberoende av varandra vara en lineär eller förgrenad alkyl- eller 10 alkoxigrupp med 1-3 kolatomer.

6. Förfarande enligt patentkravet 1, kännetecknat därav, att man framställer 3'-deamino-3'-[l-aziridinyl]-4'-O-metansulfonyl-dauno-15 rubicin; 4-demetoxi-3'-deamino-3'-[1-aziridiny1]-4'-O-metansul-fonyl-daunorubicin; 3'-deamino-3'-[1-aziridinyl]-daunorubicin; 4-demetoxi-3'-deamino-3'-[1-aziridinyl]-daunorubicin; 20 3'-deamino-3'-[1-aziridinyl]-4'-O-metansulfonyl-14-niko- tinat-doxorubicin; 3'-deamino-3'-[1-aziridinyl]-14-nikotinat-doxorubicin; 3'-deamino-3'-[1-aziridinyl]-4'-O-metansulfonyl-doxoru-bicin; 25 4-demetoxi-3'-deamino-3'-[1-aziridinyl]-4'-O-metansul- .· fonyl-doxorubicin; 3'-deamino-3'-[1-az iridiny1]-doxorubicin; 4-demetoxi-3'-deamino-3'-[1-aziridinyl]-doxorubicin; 3'-deamino-3'-[1-aziridinyl]-4'-joddoxorubicin; 30 3'-deamino-3'-[1-az iridiny1]-4'-deoxidoxorubicin. . 7. Förfarande enligt patentkravet 1, kännetecknat därav, • · att man framställer 3'-deamino-3'-[1-az iridinyl]-4'-O-metansulfony1-dauno-35 rubicin; 4-demetoxi-3'-deamino-3'-[1-aziridinyl]-4'-O-metansul-fonyl-daunorubicin eller . »« i i 108036 29 31-deamino-3·-[1-aziridinyl]-4'-O-metansulfonyl-14-niko- tinat-doxorubicin.

8. Förfarande enligt nägot av de föregäende patentkraven, 5 kännetecknat därav, att föreningen framställs i form av ett hydrokloridsalt därav.

9. Förfarande enligt patentkravet 1, kännetecknat därav, att förfarandealternativet (1) utförs i ett vattenfritt 10 organiskt lösningsmedel i närvaro av ett vattenfritt alkalisalt och en svag bas.

10. Förfarande enligt patentkravet 9, kännetecknat därav, att det vattenfria organiska lösningsmedlet är en 15 vattenfri metylenklorid.

11. Förfarande enligt patentkravet 9 eller 10, kännetecknat därav, att det vattenfria alkalisaltet är en vattenfri natrium- eller kaliumkarbonat eller -vätekarbonat. 20

12. Förfarande enligt nägot av patentkraven 9-11, kännetecknat därav, att förfarandealternativet (1) utförs vid en temperatur, som är fran 0 °C tili 30 °C, och reak-tionstid är frän 15 minuter till 2 timmar. 25 v 13. Förfarande enligt förfarandealternativen (2) eller (3) enligt patentkravet 1, kännetecknat därav, att en förening med formeln 4 upplöses i ett vattenfritt polärt organiskt lösningsmedel, som är en torr metylenklorid, 30 metanol eller en blandning av dessa. * 14. Förfarande enligt patentkravet 13, kännetecknat därav, att lösningsmedlet är en blandning av en torr metylenklorid och metanol frän 1:1 tili 1:3 (voi./voi.).

15. Förfarande enligt nägot av förfarandealternativen (2) eller (3) enligt patentkravet 1 eller förfarande enligt '35 30 108036 patentkraven 13-14, kännetecknat därav, att det utförs genom att blanda vid en temperatur frän o °C tili 30 °C, medan reaktionstiden är frän 15 minuter till tvä timmar. 5 16. Förfarande enligt nägot av förfarandealternativen (2) eller (3) enligt patentkravet 1 eller förfarande enligt patentkraven 13-15, kännetecknat därav, att storleken av partiklarna i kiselsyragelen är 230-400 mesh. 10 17. Förfarande enligt förfarandealternativet 4 enligt pa tentkravet 1, kännetecknat därav, att X* är en natrium-eller kaliumjon.

18. Förfarande enligt förfarandealternativet 5 enligt pa-15 tentkravet 1, kännetecknat därav, att det vattenfria polära lösningsmedlet är aceton eller dimetylformamid.

19. Förfarande enligt förfarandealternativet 6 enligt patentkravet 1, kännetecknat därav, att den syrasensitiva 20 gruppen är metylendifenyl och det organiska lösningsmedlet, som används vid skyddsavlägsningsskedet, är metylen-klorid.

20. Förfarande enligt förfarandealternativet 6 enligt pa-25 tentkravet 1 eller förfarande enligt patentkravet 19, kännetecknat därav, att det polära aprotiska lösningsmedlet är aceton eller dimetylformamid. • · m ·♦ w