ES3072609T3

ES3072609T3 - Compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of diseases

Info

Publication number: ES3072609T3
Application number: ES19729465T
Authority: ES
Inventors: Nicolas Desroy; Agnès Joncour; Christophe Peixoto; Taoues Temal-Laib; Amynata Tirera; Denis Bucher; David Amantini; Vos Steve De; Reginald Brys
Original assignee: Coultreon Biopharma BV
Current assignee: Coultreon Biopharma BV
Priority date: 2018-06-15
Filing date: 2019-05-29
Publication date: 2026-07-03
Anticipated expiration: 2039-05-29
Also published as: MA52873A; WO2019238424A1; TW202015677A; SG11202012458RA; IL279397B1; EP3806853C0; CN112292129A; EP4751779A3; MX2020013275A; JP7399116B2; PH12020552160A1; JP2021527106A; AU2019286162A1; IL279397B2; NZ771898A; EP3806853B1; US20220402911A1; CA3103304A1; CN112292129B; KR20210022055A

Abstract

La presente invención divulga compuestos según la Fórmula I: donde R1, R2a, X, Y y Z se definen en el presente documento. La presente invención se refiere a compuestos, métodos para su producción, composiciones farmacéuticas que los comprenden y métodos de tratamiento que los utilizan, para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinflamatorias, enfermedades autoinmunes, enfermedades proliferativas, enfermedades fibróticas, rechazo de trasplantes, enfermedades que implican alteración del recambio de cartílago, malformación congénita del cartílago, enfermedades que implican alteración del recambio óseo, enfermedades asociadas con hipersecreción de IL-6, enfermedades asociadas con hipersecreción de TNFα, interferones, IL-12 y/o IL-23, enfermedades respiratorias, enfermedades endocrinas y/o metabólicas, enfermedades cardiovasculares, enfermedades dermatológicas y/o enfermedades asociadas con angiogénesis anormal mediante la administración del compuesto de la invención. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN

[0002] Compuestos y composiciones farmacéuticas de los mismos para el tratamiento de enfermedadesCampo de la invención

[0003] La presente invención se refiere a compuestos, métodos para la producción de los compuestos de la invención, composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la invención y compuestos para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades proliferativas, enfermedades fibróticas, rechazo de trasplante, enfermedades que implican una alteración de la renovación del cartílago, malformación congénita del cartílago, enfermedades que implican alteración de la renovación ósea, enfermedades asociadas con la hipersecreción de IL-6, enfermedades asociadas con la hipersecreción de TNFα, interferones, IL-12 y/o IL-23, enfermedades respiratorias, enfermedades endocrinas y/o metabólicas, en enfermedades cardiovasculares, enfermedades dermatológicas y/o enfermedades asociadas a la angiogénesis anormal mediante la administración de los compuestos de la invención. Concretamente, los compuestos de la invención pueden inhibir las quinasas inducibles por Salt (quinasas "SIK").

[0004] Antecedentes de la invención

[0005] Las proteínas quinasas pertenecen a una gran familia de enzimas estructuralmente relacionadas que son responsables del control de una amplia variedad de procesos de transducción de señales celulares. Concretamente, se ha demostrado que son reguladores clave en las funciones celulares, incluidas, p. ej., la proliferación, el metabolismo y la apoptosis. Por consiguiente, el control defectuoso de la fosforilación de proteínas, que conduce a una señalización descontrolada, está implicado en diversas enfermedades, incluyendo, p. ej., inflamación, alergias, cáncer, enfermedades autoinmunitarias, trastornos del SNC y angiogénesis.

[0006] En individuos sanos, la inflamación es autolimitada y la resolución está controlada por la liberación de mediadores antiinflamatorios y citocinas, tales como interleucina-10 (IL-10), producida por células "supresoras" o "reguladoras", que se producen como parte de un bucle de retroalimentación negativa.

[0007] En realidad, en el proceso normal de inflamación en el organismo, a una respuesta proinflamatoria inicial le sigue una respuesta prorresolutiva que desactiva la inflamación después de que se haya resuelto la agresión, lo que conduce a la reducción de citocinas proinflamatorias tales como TNFα e IL-12, junto con un aumento de los niveles de citocinas antiinflamatorias tales como IL-10 y TGF-β, lo que da como resultado la generación de lo que se denomina un entorno tolerogénico.

[0008] Las proteínas quinasas activadas por monofosfato de adenosina (AMPK) pertenecen a la familia de las proteínas quinasas, que comprende las quinasas inducibles por Salt (SIK), una familia de serina/treonina quinasas ampliamente expresadas en el cuerpo e implicadas en particular en la homeostasis de la energía celular. Se han identificado tres isoformas de SIK, denominadas SIK1 (también denominada quinasa similar a SNFI (SNF1LK) o quinasa miocárdica similar a Snfl (MSK)), SIK2 (SNF1LK2 o KIAA0781) y SIK3 (KIAA0999) (Katohet al.2004).

[0009] Las SIK desempeñan una serie de funciones en diferentes tipos de células. Se ha descubierto que fosforilan diversos sustratos, incluidas las proteínas coactivadoras de la transcripción sensibles a CREB (CRTC) y las proteínas histona desacetilasa (HDAC), regulando así la transcripción de diversos genes diferentes. Una de las funciones de la señalización de CRTC se refiere al control del fenotipo de los macrófagos, en particular, la polarización de los macrófagos a través de la fosforilación de CRTC3, medida por la disminución de la secreción de la citocina proinflamatoria IL-12 y el aumento concomitante de la secreción de la citocina prorresolutiva IL-10 (Clarket al.2012; Ozanneet al.2015).

[0010] Recientemente se ha demostrado que SIK1 está implicada en la sensibilidad del músculo esquelético en ratones obesos y puede ser una diana interesante para prevenir la diabetes de tipo II (Nixonet al.2016) y la nefropatía diabética (Yuet al.2013).

[0011] La regulación de ALK5 por SIK1 (Yuet al.2013) y la identificación del genSIK2como locus de riesgo para la colangitis esclerosante primaria (Liuet al.2013) sugieren un papel de las proteínas SIK en las enfermedades fibróticas.

[0012] Recientemente se ha identificado que SIK2 y SIK3 desempeñan un papel en la inflamación a través de la secreción de niveles elevados de citocinas antiinflamatorias, en particular la interleucina-10 (IL-10) y niveles muy bajos de citocinas proinflamatorias tales como TNFα (Darlinget al.2017).

[0013] Recientemente se ha descrito un papel de SIK2 en la diferenciación de linfocitos T colaboradores (Th)1 a través de la regulación de la señalización de IFNγ e IL-12, lo que sugiere que SIK2 puede ser una diana interesante para las enfermedades inflamatorias (Yaoet al.2013).

[0014] Recientemente, también se ha demostrado que, al igual que la PTH, los inhibidores de SIK de molécula pequeña provocan una disminución de la fosforilación y un aumento de la translocación nuclear de HDAC4/5 y CRTC2. El tratamiento con el inhibidor de SIK de molécula pequeña YKL-05-099 aumentó la formación ósea y la masa ósea en ratones (Weinet al.2016), lo que confirma la importancia de la inhibición de SIK en el tratamiento de las enfermedades de renovación ósea.

[0015] Por otro lado, se ha demostrado que la inhibición de SIK2 después de la privación de oxígeno y glucosa mejora la supervivencia de las neuronas (Sasakiet al.2011) o promueve la melanogénesis en las células de melanoma (Kumagaiet al.2011). En este contexto, dado que se necesitan estrategias terapéuticas para modular la respuesta celular al estrés, tal como durante la isquemia y después de la reperfusión del tejido, en la fase crónica de la remodelación cardíaca, en la diabetes y en las afecciones neurodegenerativas, la rápida activación o degradación de las proteínas SIK, tras múltiples tipos de estrés, las convierte en dianas interesantes en enfermedades inflamatorias, cardíacas o metabólicas y trastornos neurodegenerativos. La inhibición de la SIK también podría tener aplicación en cosmetología o en enfermedades relacionadas con la pigmentación para inducir la melanogénesis.

[0016] La regulación de ALK5 por SIK1 (Yuet al.2013) y la identificación del genSIK2como locus de riesgo para la colangitis esclerosante primaria (Liuet al.2013) sugieren un papel de las proteínas SIK en las enfermedades fibróticas.

[0017] Además de la función fundamental en la homeostasis energética celular, las proteínas SIK también han estado implicadas en la regulación del ciclo celular. Una mayor expresión de SIK2 se correlacionó significativamente con una mala supervivencia en pacientes con cáncer de ovario serosos de alto grado (Ashour Ahmedet al.

[0018] 2010), además, la expresión de SIK3 era elevada en el cáncer de ovario, particularmente en el subtipo seroso y en fases posteriores (Charoenfuprasertet al.2011). Por lo tanto, la inhibición de SIK puede ser útil en el tratamiento del cáncer.

[0019] El documento CN106496222 describe un compuesto de imidazo[1,2-a]piridina, así como un método de preparación y aplicaciones del mismo. El compuesto de imidazo[1,2-a]piridina puede inhibir la actividad de las quinasas NEK2. El documento CN106496222 también describe los efectos del compuesto imidazo[1,2-a]piridina en la inhibición de la proliferación de células tumorales y la inhibición del crecimiento de las células tumorales en cuerpos de animales mediante la inducción de la detención del ciclo celular y la apoptosis. Xiet al.(Composites: part A: applied science and manufacturing, vol.126, 12 December 2016, páginas 1083-1106) describe derivados de imidazo[1,2a]piridina útiles para tratar cánceres.

[0020] Sekiokaet al.(Bioorganic & Medicinal Chemistry, Elsevier, NL, vol.26, no 2, 14 December 2017, páginas 435-442) describe derivados de imidazo[1,2a]piridina útiles para tratar enfermedades del SNC, es decir, enfermedad de Alzheimer.

[0021] Heet al.(ACS Medicinal Chemistry Letters, vol 8, no 10, 4 October 2017, páginas 1048-1053) describe derivados de imidazo[1,2a]piridina útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.

[0022] A pesar de los grandes avances de las dos últimas décadas en el tratamiento de pacientes afectados por trastornos autoinmunitarios, basados en anticuerpos dirigidos a citocinas proinflamatorias tales como anti-TNFα, una proporción significativa de pacientes no responde a estas terapias o experimenta acontecimientos adversos graves, tales como infecciones oportunistas. Por lo tanto, todavía existe una gran necesidad médica insatisfecha para el tratamiento de estas enfermedades y se requieren nuevos agentes para la profilaxis y/o el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente.

[0023] Breve descripción de los dibujos

[0024] Lafigura 1se refiere al Ejemplo 4.2 y muestra la evolución de la puntuación clínica en el modelo de ratón CIA para el vehículo (rombos rellenos), Enbrel<®>(cuadrados rellenos), Comp. 88 dosis de 10 mg/kg b.i.d. (cruces), Comp.88 dosis de 30 mg/kg b.i.d. (triángulos) y el Comp.88 dosis de 60 mg/kg b.i.d. (asteriscos)Compendio de la invención

[0025] La presente invención se basa en la identificación de compuestos novedosos y en su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades proliferativas, enfermedades fibróticas, rechazo de trasplante, enfermedades que implican una alteración de la renovación del cartílago, malformación congénita del cartílago, enfermedades que implican alteración de la renovación ósea, enfermedades asociadas con la hipersecreción de IL-6, enfermedades asociadas con la hipersecreción de TNFα, interferones, IL-12 y/o IL-23, enfermedades respiratorias, enfermedades endocrinas y/o metabólicas, en enfermedades cardiovasculares, enfermedades dermatológicas y/o enfermedades asociadas a una angiogénesis anormal. Concretamente, los compuestos de la invención pueden ser inhibidores de SIK y, más en particular, inhibidores de SIK1, SIK2 y/o SIK3. La presente invención también proporciona métodos para la producción de estos compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y compuestos para su uso en métodos para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades proliferativas, enfermedades fibróticas, rechazo de trasplante, enfermedades que implican una alteración de la renovación del cartílago, malformación congénita del cartílago, enfermedades que implican alteración de la renovación ósea, enfermedades asociadas con la hipersecreción de IL-6, enfermedades asociadas con la hipersecreción de TNFα, interferones, IL-12 y/o IL-23, enfermedades respiratorias, enfermedades endocrinas y/o metabólicas, en enfermedades cardiovasculares, enfermedades dermatológicas y/o enfermedades asociadas a la angiogénesis anormal mediante la administración de los compuestos de la invención.

[0026] Por consiguiente, en un primer aspecto de la invención, se proporcionan los compuestos de la invención que tienen una Fórmula I:

[0029]

[0032] en donde,

[0033] X es N o CH;

[0034] Y es N o CR<2b>;

[0035] Z es

[0036] - -NHR<3a>,

[0037] -heterocicloalquilo de 4-7 miembros ligado a N que comprende además cero, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre N, O y S, opcionalmente sustituido con uno o más grupos R<15>seleccionados independientemente o

[0038] - -NR<3b>-, en donde el átomo de N y R<2a>junto con los átomos a los que están unidos forman un heterocicloalquenilo condensado de 5-6 miembros que comprende uno o dos dobles enlaces;

[0039] R<1>es

[0040] - alquilo C<1-8>opcionalmente sustituido con uno o más grupos R<4>seleccionados independientemente, - fenilo,

[0041] - cicloalquilo C<3-8>monocíclico o policíclico con puente opcionalmente sustituido con uno o más grupos R<5>seleccionados independientemente,

[0042] - heterocicloalquilo monocíclico, espirocíclico o policíclico con puente de 4-8 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, estando el heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1-4>seleccionados independientemente, opcionalmente sustituidos con uno o más -CN o -C(=O)-alcoxi C<1-4>seleccionados independientemente o

[0043] - heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S;

[0044] R<2a>y R<2b>se seleccionan independientemente entre

[0045] - halo,

[0046] - alquilo C<1-4>,

[0047] - alcoxi C<1-4>opcionalmente sustituido con uno o más halo o alcoxi C<1-4>seleccionados independientemente y

[0048] - -NR<6a>R<6b>;

[0049] R<3a>es

[0050] - alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con uno o más halo o -CN seleccionados independientemente o - cicloalquilo C<3-7>opcionalmente sustituido con uno o más halo o -OH seleccionados independientemente; R<3b>se selecciona entre H, cicloalquilo C<3-7>y alquilo C<1-6>opcionalmente sustituidos con uno o más halo o -CN seleccionados independientemente;

[0051] cada R<4>se selecciona independientemente entre

[0052] - halo,

[0053] - -OH,

[0054] - -CN,

[0055] - fenilo,

[0056] - -C(=O)OH,

[0057] - -O-C(=O)-alquilo C<1-4>,

[0058] - -O-S(=O)<2>-alquilo C<1-4>,

[0059] - alcoxi C<1-4>opcionalmente sustituido con uno o más seleccionados independientemente

[0060] ∘ -OH,

[0061] ∘ alcoxi C<1-4>,

[0062] ∘ heterocicloalquilo monocíclico de 4-8 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, estando el heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1-4>seleccionados independientemente o

[0063] ∘ -NR<7a>R<7b>, en donde cada R<7a>y R<7b>se selecciona independientemente entre H y alquilo C<1-4>,

[0064] - cicloalquilo C<3-7>opcionalmente sustituido con uno o más halo seleccionados independientemente, -C(= O)-alcoxi C<1-4>, -NR<8a>R<8b>o alquilo C<1-4>opcionalmente sustituido con uno o más -NR<9a>R<9b>seleccionados independientemente,

[0065] - heterocicloalquilo monocíclico de 5-6 miembros que comprende uno o dos átomos de N condensados a un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, estando el heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1-4>seleccionados independientemente,

[0066] - heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, estando el heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1-4>o cicloalquilo C<3-7>seleccionados independientemente,

[0067] - heterocicloalquilo monocíclico, espirocíclico o policíclico con puente de 4-11 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, estando el heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más R<10>seleccionados independientemente,

[0068] - -NR<11a>R<11b>,

[0069] - -C(=O)-alcoxi C<1-4>y

[0070] - -C(=O)-NR<12a>R<12b>;

[0071] cada R<5>se selecciona entre

[0072] - halo,

[0073] - -CN y

[0074] - -NR<13a>R<13b>;

[0075] cada R<6a>y R<6b>se selecciona independientemente entre H y alquilo C<1-4>;

[0076] cada R<10>se selecciona entre

[0077] - -OH,

[0078] - fenilo,

[0079] - =NH,

[0080] - halo,

[0081] - oxo,

[0082] - -CN,

[0083] - -C(=O)H,

[0084] - -C(=O)NH<2>,

[0085] - -C(=O)OH,

[0086] - -NR<14a>R<14b>,

[0087] - alquilo C<1-4>opcionalmente sustituido con uno o más halo seleccionados independientemente, -CN, -OH, -C(=O)-alcoxi C<1-4>o alcoxi C<1-4>,

[0088] - cicloalquilo C<3-7>,

[0089] - heterocicloalquilo monocíclico de 4-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S,

[0090] - -C(=O)-alquilo C<1-4>,

[0091] - -S(=O)<2>-alquilo C<1-4>y

[0092] - -C(=O)-alcoxi C<1-6>;

[0093] cada R<11a>, R<11b>se selecciona independientemente entre

[0094] - H,

[0095] - fenilo,

[0096] - alquilo C<1-4>opcionalmente sustituido con uno o más halo seleccionados independientemente, -OH, -CN o alcoxi C<1-4>,

[0097] - cicloalquilo C<3-7>,

[0098] - -C(O)-alcoxi C<1-4>,

[0099] - -C(=O)-alquilo C<1-4>opcionalmente sustituido con uno o más halo seleccionados independientemente y - heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S;

[0100] cada R<8a>, R<8b>, R<9a>, R<9b>, R<12a>, R<12b>R<13a>y R<13b>se selecciona independientemente entre H y alquilo C<1-4>; cada R<14a>y R<14b>se seleccionan independientemente entre H, alquilo C<1-4>y -S(=O)<2>-alquilo C<1-4>; y cada R<15>se selecciona independientemente de -OH, -CN y alquilo C<1-4>opcionalmente sustituido con uno o más halo o -CN seleccionados independientemente.

[0101] En un aspecto particular, los compuestos de la invención se proporcionan para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades proliferativas, enfermedades fibróticas, rechazo de trasplante, enfermedades que implican una alteración de la renovación del cartílago, malformación congénita del cartílago, enfermedades que implican alteración de la renovación ósea, enfermedades asociadas con la hipersecreción de IL-6, enfermedades asociadas con la hipersecreción de TNFα, interferones, IL-12 y/o IL-23, enfermedades respiratorias, enfermedades endocrinas y/o metabólicas, en enfermedades cardiovasculares, enfermedades dermatológicas y/o enfermedades asociadas a una angiogénesis anormal.

[0102] Por otro lado, también se ha demostrado inesperadamente que los compuestos de la invención presentan potencia contra SIK, particularmente SIK1, SIK2 y/o SIK3, más en particular SIK2 y/o SIK3, lo que puede dar lugar a una terapia tolerogénica (es decir, la reducción de citocinas proinflamatorias como TNFα e IL-12, junto con un aumento de los niveles de citocinas antiinflamatorias tales como IL-10 y TGF-β).

[0103] En un aspecto adicional, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención y un vehículo farmacéutico, excipiente o diluyente. En un aspecto particular, la composición farmacéutica puede comprender adicionalmente otros principios terapéuticamente activos adecuados para su uso en combinación con los compuestos de la invención. En un aspecto más particular, el principio terapéuticamente activo adicional es un agente para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades proliferativas, enfermedades fibróticas, rechazo de trasplante, enfermedades que implican una alteración de la renovación del cartílago, malformación congénita del cartílago, enfermedades asociadas con la hipersecreción de IL-6, enfermedades asociadas con la hipersecreción de TNFα, interferones, IL-12 y/o IL-23, enfermedades respiratorias, enfermedades endocrinas y/o metabólicas, en enfermedades cardiovasculares, enfermedades dermatológicas y/o enfermedades asociadas a una angiogénesis anormal.

[0104] Asimismo, los compuestos de la invención, útiles en las composiciones farmacéuticas y los métodos de tratamiento descritos en el presente documento, son farmacéuticamente aceptables tal como se preparan y utilizan.

[0105] En un aspecto adicional de la invención, la presente invención proporciona compuestos para su uso en un método de tratamiento de un mamífero, particularmente seres humanos, que padece una afección seleccionada entre las enumeradas en el presente documento y. en particular. enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades proliferativas, enfermedades fibróticas, rechazo de trasplante, enfermedades que implican una alteración de la renovación del cartílago, malformación congénita del cartílago, enfermedades que implican alteración de la renovación ósea, enfermedades asociadas con la hipersecreción de IL-6, enfermedades asociadas con la hipersecreción de TNFα, interferones, IL-12 y/o IL-23, enfermedades respiratorias, enfermedades endocrinas y/o metabólicas, en enfermedades cardiovasculares, enfermedades dermatológicas y/o enfermedades asociadas a la angiogénesis anormal, método que comprende administrar una cantidad eficaz de la composición farmacéutica o de los compuestos de la invención como se describe en el presente documento.

[0106] La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención y un vehículo farmacéutico, excipiente o diluyente adecuados para su uso en medicina. En un aspecto particular, la composición farmacéutica es para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades proliferativas, enfermedades fibróticas, rechazo de trasplante, enfermedades que implican una alteración de la renovación del cartílago, malformación congénita del cartílago, enfermedades que implican alteración de la renovación ósea, enfermedades asociadas con la hipersecreción de IL-6, enfermedades asociadas con la hipersecreción de TNFα, interferones, IL-12 y/o IL-23, enfermedades respiratorias, enfermedades endocrinas y/o metabólicas, en enfermedades cardiovasculares, enfermedades dermatológicas y/o enfermedades asociadas a una angiogénesis anormal.

[0107] En aspectos adicionales, la presente invención proporciona métodos para sintetizar los compuestos de la invención, con protocolos sintéticos representativos y vías que se describen más adelante en el presente documento.

[0108] Otros objetos y ventajas serán evidentes para un experto en la técnica a partir de una consideración de la siguiente descripción detallada.

[0109] Descripción detallada de la invención

[0110] Definiciones

[0111] Se pretende que los siguientes términos tengan los significados que se presentan a continuación y son útiles para entender la descripción de la presente invención.

[0112] Al describir la invención, que puede incluir compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y métodos para usar dichos compuestos y composiciones, los siguientes términos y expresiones, en caso de haberlos, tienen el significado que se indica a continuación, salvo que se indique lo contrario. A menos que se indique lo contrario, el término "sustituido" se definirá como se expone a continuación. Además, debe entenderse que los términos "grupos" y "radicales" pueden considerarse intercambiables cuando se emplean en el presente documento.

[0113] En el presente documento, los artículos "uno" y "una" se pueden usar para referirse a uno(a) o más de uno(a) (es decir, a al menos uno(a)) del objeto gramatical del artículo. A modo de ejemplo, "un análogo" significa un análogo o más de un análogo.

[0114] "Alquilo" significa hidrocarburo alifático lineal o ramificado que tiene el número especificado de átomos de carbono. Los grupos alquilo concretos tienen de 1 a 6 átomos de carbono o de 1 a 4 átomos de carbono. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo tales como metilo, etilo o propilo están unidos a una cadena de alquilo lineal. Algunos grupos alquilo concretos son (-CH<3>), etilo (-CH<2>-CH<3>),n-propilo (-CH<2>-CH<2>-CH<3>), isopropilo (-CH(CH<3>)<2>),n-butilo (-CH<2>-CH<2>-CH<2>-CH<3>),terc-butilo (-C(CH<3>)<3>),sec-butilo (-CH(CH<3>)-CH<2>CH<3>), isobutilo (-CH<2>-CH(CH<3>)<2>),n-pentilo (-CH<2>-CH<2>-CH<2>-CH<2>-CH<3>),n-hexilo (-CH<2>-CH<2>-CH<2>-CH<2>-CH<2>-CH<3>) y 1,2-dimetilbutilo (-CHCH<3>)-C(CH<3>)H<2>-CH<2>-CH<3>). Los grupos alquilo concretos tienen entre 1 y 4 átomos de carbono. "Alquenilo" se refiere a grupos hidrocarburo monovalentes olefínicamente (insaturados) con el número de átomos de carbono especificado. El alquenilo concreto tiene de 2 a 8 átomos de carbono, y más en particular, de 2 a 6 átomos de carbono, que pueden ser de cadena lineal o ramificada y tener al menos 1 y, en particular, de 1 a 2 sitios de insaturación olefínica. Los grupos alquenilo concretos incluyen etenilo (-CH=CH<2>),n-propenilo (-CH<2>CH=CH<2>) e isopropenilo (-C(CH<3>)=CH<2>).

[0115] "Alquileno" se refiere a grupos radicales alqueno divalentes que tienen el número de átomos de carbono especificado, en particular que tienen de 1 a 6 átomos de carbono y más particularmente de 1 a 4 átomos de carbono que pueden ser de cadena lineal o ramificada. Esta expresión se ilustra por grupos tales como metileno (-CH<2>-), etileno (-CH<2>-CH<2>-) o -CH(CH<3>)-.

[0116] "Alquinileno" se refiere a grupos radicales alquino divalentes que tienen el número de átomos de carbono y el número de enlaces triples especificados, en particular de 2 a 6 átomos de carbono y más en particular de 2 a 4 átomos de carbono que pueden ser de cadena lineal o ramificada. Esta expresión se ilustra mediante grupos tales como -C=C-, -CH<2>-C=C- y -C(CH<3>)H-C≡CH-.

[0117] "Alcoxi" se refiere al grupo -O-alquilo, donde el grupo alquilo tiene el número de átomos de carbono especificado. En particular, el término se refiere al grupo -O-alquilo C<1-6>. Son grupos alcoxi concreto metoxi, etoxi,n-propoxi, isopropoxi,n-butoxi,terc-butoxi, isobutoxi,sec-butoxi,n-pentoxi,n-hexoxi y 1,2-dimetilbutoxi. Son grupos alcoxi concretos alcoxi inferior, es decir, con entre 1 y 6 átomos de carbono. Otros grupos alcoxi concretos tienen entre 1 y 4 átomos de carbono.

[0118] "Amino" se refiere al radical -NH<2>.

[0119] "Arilo" se refiere a un grupo hidrocarbonado aromático monovalente derivado de la eliminación de un átomo de hidrógeno de un único átomo de carbono de un sistema de anillo aromático original. En particular, arilo se refiere a una estructura de anillo aromático, monocíclico o policíclico condensado, con el número de átomos en el anillo especificado. Concretamente, el término incluye grupos que incluyen de 6 a 10 miembros en el anillo. Los grupos arilo concretos incluyen fenilo y naftilo.

[0120] "Cicloalquilo" se refiere a una estructura de anillo de hidrocarbilo no aromático, monocíclico, policíclico condensado, policíclico con puente o espirocíclico, con el número de átomos en el anillo especificado. Un cicloalquilo puede tener de 3 a 12 átomos de carbono, en particular de 3 a 10 y, más particularmente, de 3 a 7 átomos de carbono. Dichos grupos cicloalquilo incluyen, a modo de ejemplo, estructuras de anillo único, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.

[0121] "Ciano" se refiere al radical -CN.

[0122] "Halo" o "halógeno" se refiere a flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) y yodo (I). Los grupos halo concretos son flúor o cloro.

[0123] Como se emplea en esta memoria, el término "policíclico" se refiere a grupos químicos que presentan varios anillos cerrados de átomos. En particular, se refiere a grupos que presentan dos, tres o cuatro anillos de átomos, más en particular, dos o tres anillos de átomos, lo más particularmente, dos anillos de átomos.

[0124] "Hetero", cuando se usa para describir un compuesto o un grupo presente en un compuesto, significa que uno o más átomos de carbono en el compuesto o grupo se han reemplazado por un heteroátomo de nitrógeno, oxígeno o azufre. Hetero puede aplicarse a cualquiera de los grupos hidrocarbilo descritos anteriormente, tales como alquilo, p. ej., heteroalquilo, cicloalquilo, p. ej., heterocicloalquilo, arilo, p. ej., heteroarilo, que tiene de 1 a 4, y en particular de 1 a 3 heteroátomos, más típicamente 1 o 2 heteroátomos, p. ej., un único heteroátomo. "Heteroarilo" significa una estructura de anillo aromático, monocíclico o policíclico condensado, que incluye uno o más heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N y S, y el número de átomos en el anillo especificado. Concretamente, la estructura de anillo aromático puede tener de 5 a 9 miembros en el anillo. El grupo heteroarilo puede ser, por ejemplo, un anillo monocíclico de cinco o seis miembros o una estructura bicíclica condensada formada a partir de anillos condensados de cinco y seis miembros o dos anillos condensados de seis miembros o, a modo de ejemplo adicional, dos anillos condensados de cinco miembros. Cada anillo puede contener hasta cuatro heteroátomos normalmente seleccionados entre nitrógeno, azufre y oxígeno. Normalmente, el anillo heteroarilo contendrá hasta 4 heteroátomos, más normalmente hasta 3 heteroátomos, más habitualmente hasta 2, p. ej., un único heteroátomo. Concretamente, el anillo heteroarilo contiene al menos un átomo de nitrógeno en el anillo. Los átomos de nitrógeno en los anillos heteroarilo pueden ser básicos, como en el caso de un imidazol o una piridina, o esencialmente no básicos como en el caso de un nitrógeno de indol o pirrol. En general, el número de átomos de nitrógeno básicos presentes en el grupo heteroarilo, incluyendo cualquier sustituyente de grupo amino del anillo, será inferior a cinco.

[0125] Ejemplos de grupos heteroarilo monocíclicos de cinco miembros incluyen grupos pirrolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, furazanilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxatriazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, triazolilo y tetrazolilo.

[0126] Ejemplos de grupos heteroarilo monocíclicos de seis miembros incluyen piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo y triazinilo.

[0127] Entre los ejemplos concretos de grupos heteroarilo bicíclicos que contienen un anillo de cinco miembros condensado a otro anillo de cinco miembros se incluyen imidazotiazolilo e imidazoimidazolilo.

[0128] Entre los ejemplos concretos de grupos heteroarilo bicíclicos que contienen un anillo de seis miembros condensado con un anillo de cinco miembros se incluyen grupos benzofuranilo, benzotiofenilo, benzoimidazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, isobenzofuranilo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, purinilo (p. ej., adenina, guanina), indazolilo, pirazolopirimidinilo, triazolopirimidinilo y pirazolopiridinilo.

[0129] Entre los ejemplos concretos de grupos heteroarilo bicíclicos que contienen dos anillos condensados de seis miembros se incluyen grupos quinolinilo, isoquinolinilo, piridopiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, naftiridinilo y pteridinilo. Son grupos heteroarilo concretos los derivados de tiofenilo, pirrolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, indolilo, piridinilo, quinolinilo, imidazolilo, oxazolilo y pirazinilo.

[0130] Entre los ejemplos de heteroarilos representativos se incluyen los siguientes:

[0133]

[0135] en donde cada Y se selecciona entre >C=O, NH, O y S.

[0136] "Heterocicloalquilo" significa una estructura de anillo no aromático completamente saturado, monocíclico, policíclico condensado, espirocíclico o policíclico unido por puente, que incluye uno o más heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N y S, y el número de átomos en el anillo especificado. La estructura del anillo heterocicloalquilo puede tener de 4 a 12 miembros en el anillo, en particular de 4 a 10 miembros en el anillo y más particularmente de 4 a 7 miembros en el anillo. Cada anillo puede contener hasta cuatro heteroátomos normalmente seleccionados entre nitrógeno, azufre y oxígeno. Normalmente, el anillo heterocicloalquilo contendrá hasta 4 heteroátomos, más normalmente hasta 3 heteroátomos, más habitualmente hasta 2, p. ej., un único heteroátomo. Entre los ejemplos de anillos heterocíclicos se incluyen, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo (p. ej., 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo y 3-pirrolidinilo), tetrahidrofuranoílo (p. ej., 1-tetrahidrofuranilo, 2-tetrahidrofuranilo y 3-tetrahidrofuranilo), tetrahidrotiofenilo (p. ej., 1-tetrahidrotiofenilo, 2-tetrahidrotiofenilo y 3-tetrahidrotiofenilo), piperidinilo (p. ej., 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo y 4-piperidinilo), tetrahidropiranilo (p. ej., 4-tetrahidropiranilo), tetrahidrotiopiranilo (p. ej., 4-tetrahidrotiopiranilo), morfolinilo, tiomorfolinilo, dioxanilo o piperazinilo.

[0137] Como se emplea en esta memoria, el término "heterocicloalquenilo" significa un "heterocicloalquilo", que comprende al menos un doble enlace. En los siguientes ejemplos ilustrativos se muestran ejemplos concretos de grupos heterocicloalquenilo:

[0140]

[0142] en donde cada W se selecciona entre CH<2>, NH, O y S; cada Y se selecciona entre NH, O, C(=O), SO<2>y S; y cada Z se selecciona entre N o CH.

[0143] En los siguientes ejemplos ilustrativos se muestran ejemplos concretos de anillos monocíclicos:

[0146]

[0148] en donde cada W e Y se selecciona independientemente entre -CH<2>-, -NH-, -O- y -S-.

[0149] En los siguientes ejemplos ilustrativos se muestran ejemplos concretos de anillos bicíclicos condensados:

[0152]

[0154] en donde cada W e Y se selecciona independientemente entre -CH<2>-, -NH-, -O- y -S-.

[0155] Ejemplos concretos de anillos bicíclicos con puentes se muestran en los siguientes ejemplos ilustrativos:

[0158]

[0160] en donde cada W e Y se selecciona independientemente entre -CH<2>-, -NH-, -O- y -S-.

[0161] En los siguientes ejemplos ilustrativos se muestran ejemplos concretos de anillos espirocíclicos:

[0164]

[0166] en donde cada Y se selecciona entre -CH<2>-, -NH-, -O- y -S-.

[0167] "Hidroxilo" se refiere al radical -OH.

[0168] "Oxo" se refiere al radical =O.

[0169] "Sustituido" puede referirse a un grupo en el que uno o más átomos de hidrógeno están cada uno reemplazado independientemente con el mismo(s) o diferente(s) sustituyentes.

[0170] "Sulfo" o "ácido sulfónico" se refiere a un radical tal como -SO<3>H.

[0171] "Tiol" se refiere al grupo -SH.

[0172] Como se emplea en esta memoria, la expresión "sustituido con uno o más" se refiere a uno a cuatro sustituyentes. Concretamente, se refiere a uno a tres sustituyentes. Más en particular, se refiere a uno o dos sustituyentes. Más en particular, se refiere a un sustituyente.

[0173] Un experto habitual en la técnica de la síntesis orgánica reconocerá que el número máximo de heteroátomos en un anillo heterocíclico estable y químicamente factible, ya sea aromático o no aromático, está determinado por el tamaño del anillo, el grado de insaturación y la valencia de los heteroátomos. En general, un anillo heterocíclico puede tener de uno a cuatro heteroátomos siempre que el anillo heteroaromático sea químicamente factible y estable.

[0174] La expresión "farmacéuticamente aceptable" significa aprobado o aprobable por una agencia reguladora del gobierno federal o estatal o la agencia correspondiente en países distintos a Estados Unidos, o que esté indicado en la Farmacopea de Estados Unidos u otra farmacopea generalmente reconocida para su uso en animales y, más particularmente, en seres humanos.

[0175] "Sal farmacéuticamente aceptable" hace referencia a una sal de un compuesto de la invención que es farmacéuticamente aceptable y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto original. Concretamente, dichas sales no son tóxicas y pueden ser sales de adición de ácido inorgánico u orgánico y sales de adición de base. Concretamente, tales sales incluyen: (1) sales de adición de ácidos, formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico; o formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2-etano-disulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido canforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo-[2.2.2]-oct-2-eno-1-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido lauril sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico; o (2) sales formadas cuando está presente un protón ácido en el compuesto original o bien se reemplaza por un ion metálico, p. ej., un ion de metal alcalino, un ion alcalinotérreo o un ion de aluminio; o se coordina con una base orgánica, tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina,N-metilglucamina. Las sales incluyen además sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, tetraalquilamonio; y cuando el compuesto contiene una funcionalidad básica, sales de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos, tales como hidrocloruro, hidrobromuro, tartrato, mesilato, acetato, maleato, oxalato. La expresión "catión farmacéuticamente aceptable" se refiere a un contraión catiónico aceptable de un grupo funcional ácido. Dichos cationes están ilustrados por los cationes de sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, tetraalquilamonio. "Vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente o vehículo con el que se administra un compuesto de la invención.

[0176] "Solvato" se refiere a formas del compuesto que están asociadas con un disolvente, normalmente mediante una reacción de solvólisis. Esta asociación física incluye enlaces de hidrógeno. Los disolventes convencionales incluyen agua, EtOH, ácido acético. Los compuestos de la invención pueden prepararse,p. ej., en forma cristalina y pueden estar solvatados o hidratados. Los solvatos adecuados incluyen solvatos farmacéuticamente aceptables, tales como hidratos, e incluyen además tanto solvatos estequiométricos como solvatos no estequiométricos. En ciertos casos, el solvato podrá aislarse, por ejemplo, cuando se incorporan una o más moléculas de disolvente a la red cristalina del sólido cristalino. "Solvato" abarca solvatos tanto en fase de solución como aislables. Los solvatos representativos incluyen hidratos, etanolatos y metanolatos.

[0177] "Sujeto" incluye seres humanos. Los términos "ser humano", "paciente" y "sujeto" se usan indistintamente en el presente documento.

[0178] "Cantidad eficaz" significa la cantidad de un compuesto de la invención que, cuando se administra a un sujeto para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar tal tratamiento de la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente eficaz" puede variar dependiendo del compuesto, la enfermedad y su gravedad y la edad, el peso, del sujeto que se vaya a tratar.

[0179] "Prevenir" o "prevención" se refiere a una reducción del riesgo de contraer o desarrollar una enfermedad o trastorno (es decir, hacer que al menos uno de los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrolle en un sujeto que puede estar expuesto a un agente causante de la enfermedad o predispuesto a la enfermedad antes de la aparición de la misma).

[0180] El término "profilaxis" se refiere a "prevención" y se refiere a una medida o procedimiento cuyo propósito es prevenir, en lugar de tratar o curar, una enfermedad. Los ejemplos no limitantes de medidas profilácticas pueden incluir la administración de vacunas; la administración de heparina de bajo peso molecular a pacientes hospitalizados con riesgo de trombosis debido, por ejemplo, a la inmovilización; y la administración de un agente antipalúdico, tal como cloroquina, antes de una visita a una región geográfica donde el paludismo es endémico o el riesgo de contraer paludismo es alto.

[0182] "Tratar" o "tratamiento" de cualquier enfermedad o trastorno se refiere, en una realización, a mejorar la enfermedad o el trastorno (es decir, detener la enfermedad o reducir la manifestación, el alcance o la gravedad de al menos uno de los síntomas clínicos de la misma). En otra realización, "tratar" o "tratamiento" se refiere a mejorar al menos un parámetro físico, que puede no ser perceptible por el sujeto. En otra realización adicional, "tratar" o "tratamiento" se refiere a la modulación de la enfermedad o el trastorno, ya sea físicamente, (p. ej., la estabilización de un síntoma perceptible), fisiológicamente, (p. ej., la estabilización de un parámetro físico) o ambos. En una realización adicional, "tratar" o "tratamiento" se refiere a ralentizar la progresión de la enfermedad.

[0184] Como se emplea en esta memoria, la expresión "enfermedad(es) inflamatoria(s)" se refiere al grupo de afecciones que incluye, artritis reumatoide, artrosis, artritis juvenil idiopática, psoriasis, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, enfermedad alérgica de las vías respiratorias (p. ej., asma, rinitis), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfermedad inflamatoria intestinal (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa), enfermedades provocadas por endotoxinas (p. ej., complicaciones después de una cirugía de derivación o estados crónicos de endotoxinas que contribuyen, p.ej., a insuficiencia cardíaca crónica) y enfermedades relacionadas que afectan al cartílago, tal como la de las articulaciones. Particularmente, el término se refiere a artritis reumatoide, artrosis, enfermedad alérgica de las vías respiratorias (p. ej., asma), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y enfermedades inflamatorias intestinales. Más en particular, el término se refiere a artritis reumatoide, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y enfermedades inflamatorias intestinales

[0186] Como se emplea en esta memoria, la expresión "enfermedad/es autoinflamatoria/s" se refiere al grupo de enfermedades que incluye los síndromes periódicos asociados a la criopirina (CAPS), fiebre del mediterráneo familiar (FMF) y síndrome periódico asociado al receptor del factor de necrosis tumoral (TRAPS), Behçet, artritis idiopática juvenil de inicio sistémico (SJIA) o enfermedad de Still.

[0188] Como se emplea en esta memoria, la expresión "enfermedad(es) autoinmunitaria(s)" se refiere al grupo de enfermedades que incluye enfermedad obstructiva de las vías respiratorias, incluidas afecciones tales como la EPOC, asma (p. ej., asma intrínseca, asma extrínseco, asma por polvo, asma infantil), en particular asma crónico o inveterado (p. ej., asma tardío e hiperreactividad de las vías respiratorias), bronquitis, incluidos asma bronquial, lupus eritematoso sistémico (LES), lupus eritematoso cutáneo, nefritis lúpica, dermatomiositis, enfermedades hepáticas autoinmunes (p. ej., hepatitis autoinmunitaria, colangitis esclerosante primaria y cirrosis biliar primaria), síndrome de Sjögren, esclerosis múltiple, psoriasis, enfermedad del ojo seco, diabetes mellitus de tipo I y complicaciones asociadas, eccema atópico (dermatitis atópica), tiroiditis (tiroiditis de Hashimoto y autoinmunitario), dermatitis de contacto y otras dermatitis eccematosas, enfermedad intestinal inflamatoria (p. ej., enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), ateroesclerosis y esclerosis lateral amiotrófica. En particular, el término se refiere a EPOC, asma, lupus eritematoso sistémico, diabetes mellitus de tipo I y enfermedad inflamatoria intestinal.

[0190] Como se emplea en esta memoria, la expresión "enfermedad(es) proliferativa(s)" se refiere a afecciones tales como cáncer (p. ej., leiomiosarcoma uterino o cáncer de próstata), trastornos mieloproliferativos (p. ej., policitemia vera, trombocitosis esencial y mielofibrosis), leucemia (p. ej., leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda y crónica), mieloma múltiple, psoriasis, restenosis, esclerodermia o fibrosis. En particular, el término se refiere a cáncer, leucemia, mieloma múltiple y psoriasis

[0192] Como se emplea en esta memoria, el término "cáncer" se refiere a un crecimiento maligno o benigno de células en la piel o en los órganos del cuerpo, p. ej., de mama, próstata, pulmón, riñón, páncreas, estómago o intestino. Un cáncer tiende a infiltrarse en el tejido adyacente y a propagarse (hacer metástasis) a órganos distantes, por ejemplo, hueso, hígado, pulmón o cerebro. Como se emplea en esta memoria, el término cáncer incluye tanto los tipos de células tumorales metastásicas (tales como melanoma, linfoma, leucemia, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma y mastocitoma) como tipos de carcinoma tisular (tales como cáncer colorrectal, cáncer de próstata, cáncer de pulmón microcítico y cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de mama, cáncer de páncreas, cáncer de vejiga, cáncer renal, cáncer gástrico, glioblastoma, cáncer primario de hígado, cáncer de ovario y leiomiosarcoma uterino). Concretamente, el término "cáncer" se refiere a leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda, carcinoma corticosuprarrenal, cáncer de ano, cáncer de apéndice, astrocitomas, tumor teratoide/rabdoide atípico, carcinoma de células basales, cáncer de las vías biliares, cáncer de vejiga, cáncer de huesos (osteosarcoma e histiocitoma fibroso maligno), glioma del tronco encefálico, tumores cerebrales, tumores del cerebro y de la médula espinal, cáncer de mama, tumores bronquiales, linfoma de Burkitt, cáncer de cuello uterino, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica, cáncer de colon, cáncer colorrectal, craneofaringioma, linfoma cutáneo de linfocitos T, tumores embrionarios, cáncer de endometrio, ependimoblastoma, ependimoma, cáncer de esófago, familia de tumores del sarcoma de Ewing, cáncer ocular, retinoblastoma, cáncer de vesícula biliar, cáncer gástricos (estómago), tumor carcinoide gastrointestinal, tumor del estroma gastrointestinal (GIST), tumor de células del estroma gastrointestinal, tumores de células germinales, glioma, tricoleucemia, cáncer de cabeza y cuello, cáncer hepatocelular (de hígado), cáncer de hipofaringe, melanoma intraocular, tumores de células de los islotes (páncreas endocrino), sarcoma de Kaposi, cáncer de riñón, histiocitosis de células de Langerhans, cáncer de laringe, leucemia, tricoleucemia, cáncer de hígado, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de pulmón microcítico, linfoma cutáneo de linfocitos T, linfoma de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, linfoma, macroglobulinemia de Waldenstrom, meduloblastoma, meduloepitelioma, melanoma, mesotelioma, cáncer de boca, leucemia mieloide, mieloma múltiple, cáncer nasofaríngeo, neuroblastoma, cáncer oral, cáncer orofaríngeo, osteosarcoma, histiocitoma fibroso maligno de hueso, cáncer de ovario, cáncer epitelial de ovarios, tumor de células germinales de ovario, tumor de ovario de bajo potencial maligno, cáncer de páncreas, papilomatosis, cáncer paratiroideo, cáncer de pene, cáncer de faringe, tumores parenquimatosos pineales de diferenciación intermedia, pineoblastoma y tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriales, tumores hipofisiarios, neoplasia de células plasmáticas/mieloma múltiple, blastoma pleuropulmonar, linfoma primario del sistema nervioso central, cáncer de próstata, cáncer rectal, cáncer de células renales (riñón), retinoblastoma, rabdomiosarcoma, cáncer de las glándulas salivales, sarcoma, familia de tumores del sarcoma de Ewing, sarcoma, síndrome de Sézary, cáncer de piel, cáncer de pulmón microcítico, cáncer de intestino delgado, sarcoma de tejidos blandos, carcinoma de células escamosas, cáncer de estómago (gástrico), tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriales, cáncer de testículos, cáncer de garganta, timoma y carcinoma tímico, cáncer de tiroides, cáncer de uretra, cáncer de útero, sarcoma uterino, cáncer de vagina, cáncer de vulva y tumor de Wilms.

[0194] Como se emplea en esta memoria, el término "leucemia" se refiere a enfermedades neoplásicas de la sangre y de los órganos formadores de sangre. Dichas enfermedades pueden causar disfunción de la médula ósea y del sistema inmunitario, lo que hace que el huésped sea muy susceptible a las infecciones y a las hemorragias. En particular, el término leucemia se refiere a leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia linfoblástica aguda (LLA) y leucemia linfoblástica crónica (LLC).

[0196] Como se emplea en esta memoria, la expresión "enfermedad o enfermedades fibróticas" se refiere a enfermedades caracterizadas por una cicatrización excesiva debida a una producción, deposición y contracción excesivas de la matriz extracelular, y que están asociadas con la acumulación anómala de células y/o fibronectina y/o colágeno y/o un mayor reclutamiento de fibroblastos e incluyen fibrosis de órganos o tejidos individuales tales como de corazón, riñón, hígado, articulaciones, pulmón, tejido pleural, tejido peritoneal, piel, córnea, retina, tejido musculoesquelético y tracto digestivo. Concretamente, la expresión enfermedades fibróticas hace referencia a fibrosis pulmonar idiopática (FPI); fibrosis quística, otras enfermedades pulmonares parenquimatosas difusas de diferentes etiologías, incluidas fibrosis yatrogénica inducida por fármacos, fibrosis inducida por el trabajo y/o el medio ambiente, enfermedades granulomatosas (sarcoidosis, neumonía por hipersensibilidad), enfermedad vascular del colágeno, proteinosis alveolar, granulomatosis de células de Langerhans, linfangioleiomiomatosis, enfermedades hereditarias (síndrome de Hermansky-Pudlak, esclerosis tuberosa, neurofibromatosis, enfermedades del almacenamiento metabólico, enfermedad pulmonar intersticial familiar); fibrosis inducida por radiación; enfermedad pulmonar obstructiva crónica; esclerodermia; fibrosis pulmonar inducida por bleomicina; asma crónico; silicosis; fibrosis pulmonar inducida por amianto; síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA); fibrosis renal; fibrosis tubulointersticial; nefritis glomerular; nefropatía diabética, esclerosis glomerular segmentaria focal; nefropatía por IgA; hipertensión; síndrome de Alport; fibrosis intestinal; fibrosis hepática; cirrosis; fibrosis hepática inducida por alcohol; fibrosis hepática tóxica/inducida por fármacos; hemocromatosis; esteatohepatitis no alcohólica (EHNA); lesión del conducto biliar; cirrosis biliar primaria; fibrosis hepática inducida por infección; fibrosis hepática inducida por virus; y hepatitis autoinmunitaria; cicatrización corneal; cicatrices hipertróficas; enfermedad de Dupuytren, queloides, fibrosis cutánea; esclerodermia cutánea; esclerosis sistémica, lesión/fibrosis de la médula espinal; mielofibrosis; fibrosis musculoesquelética asociada a la distrofia muscular de Duchenne (DMD), restenosis vascular; ateroesclerosis; arteriosclerosis; granulomatosis de Wegener; enfermedad de Peyronie o linfocítica crónica. Más en particular, la expresión "enfermedades fibróticas" se refiere a fibrosis pulmonar idiopática

[0198] (FPI), enfermedad de Dupuytren, esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), esclerosis sistémica, fibrosis renal y fibrosis cutánea.

[0200] Como se emplea en esta memoria, la expresión "rechazo de trasplante" se refiere al rechazo agudo o crónico de células, alo- o xenoinjertos de tejidos u órganos sólidos, p. ej., islotes pancreáticos, células madre, médula ósea, piel, músculo, tejido corneal, tejido neuronal, corazón, pulmón, combinación de corazón y pulmón, riñón, hígado, intestino, páncreas, tráquea o esófago, o enfermedades de injerto contra huésped.

[0202] Como se emplea en esta memoria, la expresión "enfermedades que implican alteración de la renovación del cartílago" incluye afecciones tales como artrosis, artritis psoriásica, artritis reumatoide juvenil, artritis gotosa, artritis séptica o infecciosa, artritis reactiva, distrofia simpática refleja, algodistrofia, síndrome de Tietze o condritis costal, fibromialgia, osteocondritis, artritis neurogénica o neuropática, artropatía, formas endémicas de artritis como osteoartritis deformante endémica, enfermedad de Mseleni y enfermedad de Handigodu; degeneración producida por fibromialgia, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia y espondilitis anquilosante.

[0203] Como se emplea en esta memoria, la expresión "malformación o malformaciones congénitas del cartílago" incluye afecciones tales como condrólisis hereditaria, condrodisplasias y pseudocondrodisplasias, en particular, microtia, anotia, condrodisplasia metafisaria y trastornos relacionados.

[0204] Como se emplea en esta memoria, la expresión "enfermedades que implican alteración de la renovación ósea" incluye afecciones tales como osteoporosis (incluidas osteoporosis posmenopáusica, osteoporosis masculina, osteoporosis inducida por glucocorticosteroides y osteoporosis juvenil), osteoporosis causada por trastornos neoplásicos de la médula ósea, osteopenia, deficiencia hormonal (deficiencia de vitamina D, hipogonadismo masculino y femenino), exceso hormonal (hiperprolactinemia, exceso de glucocorticoides, hipertiroidismo, hiperparatiroidismo), enfermedad de Paget, artrosis, enfermedad ósea renal, osteogénesis imperfecta, hipofosfatasia.

[0205] Como se emplea en esta memoria, la expresión "enfermedad(es) asociada(s) a la hipersecreción de IL-6" incluye afecciones tales como enfermedad de Castleman, mieloma múltiple, psoriasis, sarcoma de Kaposi y/o glomerulonefritis proliferativa mesangial.

[0206] Como se emplea en esta memoria, la expresión "enfermedad o enfermedades asociadas con la hipersecreción de TNFα, interferones, IL-12 y/o IL-23" incluye afecciones tales como lupus eritematoso sistémico y cutáneo, nefritis lúpica, dermatomiositis, síndrome de Sjögren, psoriasis, artritis reumatoide, artritis psoriásica, esclerosis múltiple, trisomía 21, colitis ulcerosa y/o enfermedad de Crohn.

[0207] Como se emplea en esta memoria, la expresión "enfermedad(es) respiratoria(s)" se refiere a enfermedades que afectan a los órganos implicados en la respiración, tales como la nariz, la garganta, la laringe, las trompas de Eustaquio, la tráquea, los bronquios, los pulmones, los músculos relacionados (p. ej., diafragma e intercostales) y los nervios. Concretamente, entre los ejemplos de enfermedades respiratorias se incluyen asma, síndrome de dificultad respiratoria del adulto y asma alérgico (extrínseco), asma no alérgica (intrínseca), asma aguda grave, asma crónico, asma clínico, asma nocturno, asma inducido por alérgenos, asma sensible a la aspirina, asma inducido por el ejercicio, hiperventilación isocápnica, asma de inicio en la infancia, asma de inicio en la edad adulta, asma variante por tos, asma ocupacional, asma resistente a los esteroides, asma estacional, rinitis alérgica estacional, rinitis alérgica perenne, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, incluidos bronquitis crónica o enfisema, hipertensión pulmonar, fibrosis pulmonar intersticial y/o inflamación de las vías respiratorias, fibrosis quística e hipoxia.

[0208] Como se emplea en esta memoria, la expresión "enfermedad(es) endocrina(s) y/o metabólica(s)" se refiere al grupo de afecciones que implican la sobreproducción o subproducción de ciertas hormonas, mientras que los trastornos metabólicos afectan a la capacidad del cuerpo para procesar ciertos nutrientes y vitaminas. Los trastornos endocrinos incluyen hipotiroidismo, hiperplasia suprarrenal congénita, enfermedades de la glándula paratiroidea, diabetes mellitus, enfermedades de las glándulas suprarrenales (incluido el síndrome de Cushing y la enfermedad de Addison) y disfunción ovárica (incluido el síndrome de ovario poliquístico), entre otras. Algunos ejemplos de trastornos metabólicos incluyen fibrosis quística, fenilcetonuria (PKU), diabetes, hiperlipidemia, gota y raquitismo. Un ejemplo concreto de trastornos metabólicos es obesidad y/o diabetes de tipo II.

[0209] Como se emplea en esta memoria, la expresión "enfermedad(es) cardiovascular(es)" se refiere a enfermedades que afectan al corazón o a los vasos sanguíneos, o a ambos. Concretamente, enfermedad cardiovascular incluye arritmia (auricular o ventricular o ambas); ateroesclerosis y sus secuelas; angina de pecho; trastornos del ritmo cardíaco; isquemia miocárdica; infarto de miocardio; aneurisma cardíaco o vascular; vasculitis, ictus; arteriopatía periférica obstructiva de una extremidad, un órgano o un tejido; lesión por reperfusión tras isquemia del cerebro, corazón, riñón u otro órgano o tejido; shock endotóxico, quirúrgico o traumático; hipertensión, cardiopatía valvular, insuficiencia cardíaca, presión arterial anormal; vasoconstricción (incluida la asociada a las migrañas); anomalía vascular, inflamación o insuficiencia limitada a un único órgano o tejido. Más en particular, enfermedad cardiovascular se refiere a ateroesclerosis.

[0210] Como se emplea en esta memoria, la expresión "enfermedad(es) dermatológica(s)" se refiere a un trastorno cutáneo. Concretamente, los trastornos dermatológicos incluyen trastornos proliferativos o inflamatorios de la piel, tales como dermatitis atópica, trastornos ampollosos, colagenosis, psoriasis, lesiones psoriásicas, dermatitis, dermatitis de contacto, eccema, vitíligo, prurito, esclerodermia, cicatrización de heridas, cicatrices, cicatrices hipertróficas, queloides, enfermedad de Kawasaki, rosácea, síndrome de Sjögren-Larsson o urticaria. Como se emplea en esta memoria, la expresión "enfermedad o enfermedades asociadas a la angiogénesis anormal" se refiere a enfermedades causadas por la alteración de la regulación de los procesos que participan en la angiogénesis. Concretamente, la enfermedad asociada a la angiogénesis anormal se refiere a aterosclerosis, hipertensión, crecimiento tumoral, inflamación, artritis reumatoide, degeneración macular de tipo húmedo, neovascularización coroidea, neovascularización retiniana y retinopatía diabética.

[0211] "Compuesto(s) de la invención", y expresiones equivalentes, pretenden abarcar compuestos de la(s) Fórmula(s) como se describe en esta memoria, expresión que incluye las sales farmacéuticamente aceptables y los solvatos, p. ej., hidratos, y los solvatos de las sales farmacéuticamente aceptables cuando el contexto lo permita. Igualmente, la referencia a los intermedios, se reivindiquen o no por sí mismos, pretende abarcar sus sales y solvatos, cuando el contexto lo permita.

[0212] Cuando se hace referencia a intervalos en el presente documento, por ejemplo, alquilo C<1-8>, la mención de un intervalo debe considerarse una representación de cada miembro de dicho intervalo.

[0213] Otros derivados de los compuestos de la presente invención tienen actividad tanto en su forma ácida como en su forma de derivado ácido, pero en la forma sensible al ácido a menudo ofrece ventajas de solubilidad, compatibilidad de tejidos o liberación retardada en el organismo del mamífero (Bundgaard 1985).

[0214] La presente divulgación incluye todas las formas isotópicas de los compuestos de la invención proporcionadas en la presente memoria, ya sea en una forma de (i) en donde todos los átomos de un número atómico dado tienen un número másico (o mezcla de números másicos) que predomina en la naturaleza (se refiere en la presente memoria a la "forma isotópica natural") o (ii) en donde uno o más átomos son sustituidos por átomos que tienen el mismo número atómico, pero un número másico diferente del número másico de átomos que predomina en la naturaleza (se denomina en el presente documento "forma isotópica variante no natural"). Se entiende que un átomo puede existir naturalmente como una mezcla de números másicos. La expresión "forma isotópica variante no natural" incluye también realizaciones en las que la proporción de un átomo de número atómico dado que tiene un número másico que se encuentra menos comúnmente en la naturaleza (denominado en el presente documento como "isótopo no común") se ha incrementado en relación con la que tiene lugar de forma natural, p. ej., hasta el nivel de >20 %, >50 %, >75 %, >90 %, >95 % o >99 % en número de átomos de ese número atómico (esta última realización se denomina "forma variante isotópicamente enriquecida"). La expresión "forma isotópica variante no natural" también se refiere a realizaciones en las que la proporción de un isótopo poco común se ha reducido en relación con la que se produce de forma natural. Las formas isotópicas pueden incluir formas radiactivas (es decir, que incorporan radioisótopos) y formas no radiactivas. Las formas radiactivas serán normalmente formas variantes enriquecidas isotópicamente.

[0215] Una forma isotópica variante no natural de un compuesto puede así contener uno o más isótopos artificiales o no comunes tales como deuterio (<2>H o D), carbono-11 (<11>C), carbono-13 (<13>C), carbono-14 (<14>C), nitrógeno-13 (<13>N), nitrógeno-15 (<15>N), oxígeno-15 (<15>O), oxígeno-17 (<17>O), oxígeno-18 (<18>O), fósforo-32 (<32>P), azufre-35 (<35>S), cloro-36 (<36>Cl), cloro-37 (<31>Cl), flúor-18 (<18>F) yodo-123 (<123>I), yodo-125 (<125>I) en uno o más átomos o puede contener una proporción aumentada de dichos isótopos en comparación con la proporción que predomina en la naturaleza en uno o más átomos.

[0216] Las formas isotópicas variantes no naturales que comprenden radioisótopos pueden, por ejemplo, usarse para estudios de distribución tisular de fármacos y/o sustratos. Los isótopos radiactivos tritio, es decir,<3>H, y carbono-14, es decir,<14>C, son particularmente útiles para este fin por su facilidad de incorporación y sus medios de detección. Las formas isotópicas variantes no naturales que incorporan deuterio, es decir<2>H o D, pueden ofrecer ciertas ventajas terapéuticas derivadas de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, semividain vivoaumentada o requerimientos de dosificación reducidos y, por lo tanto, puede preferirse en algunas circunstancias. Adicionalmente, pueden prepararse formas isotópicas variantes no naturales que incorporen isótopos emisores de positrones, tales como<11>C,<18>F,<15>0 y<13>N, y sería útil en estudios de topografía por emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación del receptor del sustrato.

[0217] También debe entenderse que los compuestos que tienen la misma fórmula molecular pero difieren en la naturaleza o secuencia de enlace de sus átomos o en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "isómeros". Los isómeros que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "estereoisómeros".

[0218] Los estereoisómeros que no son imágenes especulares entre sí se denominan "diastereómeros" y los que son imágenes especulares no superponibles entre sí se denominan "enantiómeros". Cuando un compuesto tiene un centro asimétrico, por ejemplo, está unido a cuatro grupos diferentes, es posible un par de enantiómeros. Un enantiómero puede caracterizarse por la configuración absoluta de su centro asimétrico y se describe mediante las reglas de secuenciación R y S de Cahn y Prelog, o por la forma en que la molécula gira el plano de la luz polarizada y se designa como dextrógiro o levógiro (es decir, como isómeros (+) o (-) respectivamente). Un compuesto quiral puede existir como enantiómero individual o como mezcla de los mismos. Una mezcla que contiene proporciones iguales de los enantiómeros se denomina "mezcla racémica".

[0219] "Tautómeros" se refiere a compuestos que son formas intercambiables de una estructura de compuesto concreta y que varían en el desplazamiento de los átomos de hidrógeno y los electrones. De este modo, dos estructuras pueden estar en equilibrio a través del movimiento de electrones π y un átomo (generalmente H). Por ejemplo, los enoles y las cetonas son tautómeros porque se interconvierten rápidamente mediante tratamiento con ácido o con base. Otro ejemplo de tautomerismo son las formas aci- y nitro- del fenilnitrometano, que también se forman mediante tratamiento con ácido o base.

[0220] Las formas tautoméricas pueden ser relevantes para la consecución de la reactividad química óptima y la actividad biológica de un compuesto de interés.

[0221] Los compuestos de la invención pueden poseer uno o más centros asimétricos; dichos compuestos pueden producirse, por tanto, como estereoisómeros (R) o (S) individuales o como mezclas de los mismos.

[0222] A menos que se indique otra cosa, la descripción o denominación de un compuesto concreto en la memoria descriptiva y las reivindicaciones pretende incluir tanto los enantiómeros individuales como las mezclas, racémicas o de otro tipo, del mismo. Los métodos para la determinación de la estereoquímica y la separación de los estereoisómeros son conocidos en la técnica.

[0223] LA INVENCIÓN

[0224] La presente invención se basa en la identificación de compuestos novedosos y en su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades proliferativas, enfermedades fibróticas, rechazo de trasplante, enfermedades que implican una alteración de la renovación del cartílago, malformación congénita del cartílago, enfermedades que implican alteración de la renovación ósea, enfermedades asociadas con la hipersecreción de IL-6, enfermedades asociadas con la hipersecreción de TNFα, interferones, IL-12 y/o IL-23, enfermedades respiratorias, enfermedades endocrinas y/o metabólicas, en enfermedades cardiovasculares, enfermedades dermatológicas y/o enfermedades asociadas a una angiogénesis anormal. Concretamente, los compuestos de la invención pueden ser inhibidores de SIK, más en particular inhibidores de SIK1, SIK2 y/o SIK3.

[0225] La presente invención también proporciona métodos para la producción de estos compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y compuestos para su uso en métodos para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades proliferativas, enfermedades fibróticas, rechazo de trasplante, enfermedades que implican una alteración de la renovación del cartílago, malformación congénita del cartílago, enfermedades que implican alteración de la renovación ósea, enfermedades asociadas con la hipersecreción de IL-6, enfermedades asociadas con la hipersecreción de TNFα, interferones, IL-12 y/o IL-23, enfermedades respiratorias, enfermedades endocrinas y/o metabólicas, en enfermedades cardiovasculares, enfermedades dermatológicas y/o enfermedades asociadas a la angiogénesis anormal mediante la administración de los compuestos de la invención.

[0226] Por consiguiente, en un primer aspecto de la invención, se proporcionan los compuestos de la invención que tienen la Fórmula I:

[0229]

[0232] en donde,

[0233] X es N o CH;

[0234] Y es N o CR<2b>;

[0235] Z es

[0236] - -NHR<3a>,

[0237] - heterocicloalquilo de 4-7 miembros ligado a N que comprende además cero, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre N, O y S, opcionalmente sustituido con uno o más grupos R<15>seleccionados independientemente o

[0238] - -NR<3b>-, en donde el átomo de N y R<2a>junto con los átomos a los que están unidos forman un heterocicloalquenilo condensado de 5-6 miembros que comprende uno o dos dobles enlaces;

[0239] R<1>es

[0240] - alquilo C<1-8>opcionalmente sustituido con uno o más grupos R<4>seleccionados independientemente, - fenilo,

[0241] - cicloalquilo C<3-8>monocíclico o policíclico con puente opcionalmente sustituido con uno o más grupos R<5>seleccionados independientemente,

[0242] - heterocicloalquilo monocíclico, espirocíclico o policíclico con puente de 4-8 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, estando el heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1-4>seleccionados independientemente, opcionalmente sustituidos con uno o más -CN o -C(=O)-alcoxi C<1-4>seleccionados independientemente o

[0243] - heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S;

[0244] R<2a>y R<2b>se seleccionan independientemente entre

[0245] - halo,

[0246] - alquilo C<1-4>,

[0247] - alcoxi C<1-4>opcionalmente sustituido con uno o más halo o alcoxi C<1-4>seleccionados independientemente y

[0248] - -NR<6a>R<6b>;

[0249] R<3a>es

[0250] - alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con uno o más halo o -CN seleccionados independientemente o - cicloalquilo C<3-7>opcionalmente sustituido con uno o más halo o -OH seleccionados independientemente; R<3b>se selecciona entre H, cicloalquilo C<3-7>y alquilo C<1-6>opcionalmente sustituidos con uno o más halo o -CN seleccionados independientemente;

[0251] cada R<4>se selecciona independientemente entre

[0252] - halo,

[0253] - -OH,

[0254] - -CN,

[0255] - fenilo,

[0256] - -C(=O)OH,

[0257] - -O-C(=O)-alquilo C<1-4>,

[0258] - -O-S(=O)<2>-alquilo C<1-4>,

[0259] alcoxi C<1-4>opcionalmente sustituido con uno o más seleccionados independientemente

[0260] ∘ -OH,

[0261] ∘ alcoxi C<1-4>,

[0262] ∘ heterocicloalquilo monocíclico de 4-8 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, estando el heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1-4>seleccionados independientemente o

[0263] ∘ -NR<7a>R<7b>, en donde cada R<7a>y R<7b>se selecciona independientemente entre H y alquilo C<1-4>,

[0264] - cicloalquilo C<3-7>opcionalmente sustituido con uno o más halo seleccionados independientemente, -C(= O)-alcoxi C<1-4>, -NR<8a>R<8b>o alquilo C<1-4>opcionalmente sustituido con uno o más -NR<9a>R<9b>seleccionados independientemente,

[0265] - heterocicloalquilo monocíclico de 5-6 miembros que comprende uno o dos átomos de N condensados a un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, estando el heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1-4>seleccionados independientemente,

[0266] - heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, estando el heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1-4>o cicloalquilo C<3-7>seleccionados independientemente,

[0267] - heterocicloalquilo monocíclico, espirocíclico o policíclico con puente de 4-11 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, estando el heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más R<10>seleccionados independientemente,

[0268] - -NR<11a>R<11b>,

[0269] - -C(=O)-alcoxi C<1-4>y

[0270] - -C(=O)-NR<12a>R<12b>;

[0271] cada R<5>se selecciona entre

[0272] - halo,

[0273] - -CN y

[0274] - -NR<13a>R<13b>;

[0275] cada R<6a>y R<6b>se selecciona independientemente entre H y alquilo C<1-4>;

[0276] cada R<10>se selecciona entre

[0277] - -OH,

[0278] - fenilo,

[0279] - =NH,

[0280] - halo,

[0281] - oxo,

[0282] - -CN,

[0283] - -C(=O)H,

[0284] - -C(=O)NH<2>,

[0285] - -C(=O)OH,

[0286] - -NR<14a>R<14b>,

[0287] - alquilo C<1-4>opcionalmente sustituido con uno o más halo seleccionados independientemente, -CN, -OH, -C(=O)-alcoxi C<1-4>o alcoxi C<1-4>,

[0288] - cicloalquilo C<3-7>,

[0289] - heterocicloalquilo monocíclico de 4-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S,

[0290] - -C(=O)-alquilo C<1-4>,

[0291] - -S(=O)<2>-alquilo C<1-4>y

[0292] - -C(=O)-alcoxi C<1-6>;

[0293] cada R<11a>, R<11b>se selecciona independientemente entre

[0294] - H,

[0295] - fenilo,

[0296] - alquilo C<1-4>opcionalmente sustituido con uno o más halo seleccionados independientemente, -OH, -CN o alcoxi C<1-4>,

[0297] cicloalquilo C<3-7>,

[0298] - -C(O)-alcoxi C<1-4>,

[0299] - -C(=O)-alquilo C<1-4>opcionalmente sustituido con uno o más halo seleccionados independientemente y - heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S;

[0300] cada R<8a>, R<8b>, R<9a>, R<9b>, R<12a>, R<12b>R<13a>y R<13b>se selecciona independientemente entre H y alquilo C<1-4>; cada R<14a>y R<14b>se seleccionan independientemente entre H, alquilo C<1-4>y -S(=O)<2>-alquilo C<1-4>; y cada R<15>se selecciona independientemente entre -OH, -CN y alquilo C<1-4>opcionalmente sustituido con uno o más halo o -CN seleccionados independientemente.

[0301] En una realización, el compuesto de la invención es conforme a la Fórmula I, en donde

[0302] Z es

[0303] - -NHR<3a>o

[0304] - -NR<3b>-, en donde el átomo de N y R<2a>junto con los átomos a los que están unidos forman un heterocicloalquenilo condensado de 5-6 miembros que comprende uno o dos dobles enlaces;

[0305] R<1>es

[0306] - alquilo C<1-8>opcionalmente sustituido con uno o más grupos R<4>seleccionados independientemente, - fenilo,

[0307] - cicloalquilo C<3-8>monocíclico o policíclico con puente opcionalmente sustituido con uno o más grupos R<5>seleccionados independientemente,

[0308] - heterocicloalquilo monocíclico o espirocíclico de 4-8 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, estando el heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1-4>seleccionados independientemente o

[0309] - heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S;

[0310] R<3a>es

[0311] - alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con uno o más halo o -CN seleccionados independientemente o - cicloalquilo C<3-7>;

[0312] cada R<4>se selecciona independientemente de:

[0313] - halo,

[0314] - -OH,

[0315] - -CN,

[0316] - fenilo,

[0317] - alcoxi C<1-4>opcionalmente sustituido con uno o más seleccionados independientemente entre -OH, alcoxi C<1-4>o -NR<7a>R<7b>, en donde cada R<7a>y R<7b>se selecciona independientemente entre H y alquilo C<1-4>, - cicloalquilo C<3-7>opcionalmente sustituido con uno o más halo seleccionados independientemente, -C(= O)-alcoxi C<1-4>, -NR<8a>R<8b>o alquilo C<1-4>opcionalmente sustituido con uno o más -NR<9a>R<9b>seleccionados independientemente,

[0318] - heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, estando el heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1-4>o cicloalquilo C<3-7>seleccionados independientemente,

[0319] - heterocicloalquilo monocíclico o policíclico con puente de 4-8 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, estando el heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más R<10>seleccionados independientemente,

[0320] - -NR<11a>R<11b>y

[0321] - -C(=O)-NR<12a>R<12b>;

[0322] cada R<10>se selecciona entre

[0323] - halo,

[0324] - oxo,

[0325] - -CN,

[0326] - -C(=O)H,

[0327] - -NR<14a>R<14b>,

[0328] - alquilo C<1-4>opcionalmente sustituido con uno o más halo o alquilo C<1-4>seleccionados independientemente, - cicloalquilo C<3-7>,

[0329] - -C(=O)-alquilo C<1-4>,

[0330] - -S(=O)<2>-alquilo C<1-4>y

[0331] - -C(=O)-alcoxi C<1-6>;

[0332] cada R<11a>, R<11b>se selecciona independientemente entre

[0333] - H,

[0334] - fenilo,

[0335] - alquilo C<1-4>opcionalmente sustituido con uno o más halo seleccionados independientemente, -OH, -CN o alcoxi C<1-4>,

[0336] - cicloalquilo C<3-7>,

[0337] - -C(=O)-alquilo C<1-4>y

[0338] - heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S; y

[0339] cada R<14a>y R<14b>se selecciona independientemente entre H y alquilo C<1-4>.

[0340] En una realización, el compuesto de la invención es conforme a la Fórmula I, en donde X es N.

[0341] En una realización, el compuesto de la invención es conforme a la Fórmula I, en donde X es CH.

[0342] En una realización, el compuesto de la invención es conforme a la Fórmula I, en donde R<2a>es halo. En una realización particular, R<2a>es F, Cl o Br. En una realización más particular, R<2a>es F.

[0343] En una realización, el compuesto de la invención es conforme a la Fórmula I, en donde R<2a>es alquilo C<1-4>. En una realización particular, R<2a>es -CH<3>, -CH<2>CH<3>o -CH(CH<3>)<2>. En una realización más particular, R<2a>es -CH<3>. En una realización, el compuesto de la invención es conforme a la Fórmula I, en donde R<2a>es alcoxi C<1-4>. En una realización particular, R<2a>es -O-CH<3>, -O-CH<2>CH<3>o -O-CH(CH<3>)<2>. En una realización más particular, R<2a>es -O-CH<3>o -O-CH<2>CH<3>. En una realización muy particular, R<2a>es -O-CH<3>.

[0344] En una realización, el compuesto de la invención es conforme a la Fórmula I, en donde R<2a>es alcoxi C<1-4>sustituido con uno o más halo o alcoxi C<1-4>seleccionados independientemente. En una realización particular, R<2a>es -O-CH<3>, -O-CH<2>CH<3>o -O-CH(CH<3>)<2>, cada uno de los cuales está sustituido con uno o más halo o alcoxi C<1-4>seleccionados independientemente. En otra realización particular, R<2a>es alcoxi C<1-4>sustituido con uno, dos o tres halo o alcoxi C<1-4>seleccionados independientemente. En otra realización particular más, R<2a>es alcoxi C<1-4>sustituido con uno o más F, Cl, Br, -O-CH<3>, -O-CH<2>CH<3>o -O-CH(CH<3>)<2>seleccionados independientemente. En una realización más particular, R<2a>es -O-CH<3>, -O-CH<2>CH<3>o -O-CH(CH<3>)<2>, cada uno de los cuales está sustituido con uno, dos o tres halo o alcoxi C<1-4>seleccionados independientemente. En otra realización más particular, R<2a>es alcoxi C<1-4>sustituido con uno, dos o tres seleccionados independientemente F, Cl, Br, -O-CH<3>, -O-CH<2>CH<3>o -O-CH(CH<3>)<2>. En otra realización más particular, R<2a>es -O-CH<3>, sustituido con uno, dos o tres halo seleccionados independientemente. En otra realización adicional más particular, R<2a>es -O-CH<2>CH<3>, sustituido con uno, dos o tres halo o alcoxi C<1-4>seleccionados independientemente. En una realización muy particular, R<2a>es -O-CHF<2>o -O-CH<2>CH<2>-O-CH<2>CH<3>.

[0345] En una realización, el compuesto de la invención es conforme a la Fórmula I, en donde R<2a>es -NR<6a>R<6b>y R<6a>y R<6b>se seleccionan independientemente entre H y alquilo C<1-4>. En una realización particular, R<6a>y R<6b>son ambos H. En otra realización particular, uno de R<6a>y R<6b>es H y el otro es alquilo C<1-4>. En otra realización particular más, R<6a>y R<6b>son ambos alquilo C<1-4>. En una realización más particular, uno de R<6a>y R<6b>es H y el otro es -CH<3>, -CH<2>CH<3>o -CH(CH<3>)<2>. En otra realización más particular, R<6a>y R<6b>son independientemente -CH<3>, -CH<2>CH<3>o -CH(CH<3>)<2>. En una realización muy particular, uno de R<6a>y R<6b>es H y el otro es -CH<3>.

[0346] En una realización, el compuesto de la invención es conforme a la Fórmula I, en donde Z es -NR<3b>-, en donde el átomo de N y R<2a>junto con los átomos a los que están unidos forman un heterocicloalquenilo condensado de 5-6 miembros que comprende uno o dos dobles enlaces, y R<3b>es como se ha descrito anteriormente. En una realización particular, Z es -NR<3b>-, en donde el átomo de N y R<2a>junto con los átomos a los que están unidos forman una 3-pirrolina, 1,2-dihidropiridina o 1,2,3,6-tetrahidropiridina condensada. En una realización más particular, Z es -NR<3b>-, en donde el átomo de N y R<2a>junto con los átomos a los que están unidos forman una 1,2,3,6-tetrahidropiridina condensada.

[0347] En una realización, el compuesto de la invención es conforme a la fórmula IIa, IIb o IIc:

[0350]

[0352] en donde R<1>, R<3b>e Y son como se ha descrito anteriormente.

[0353] En una realización, el compuesto de la invención es conforme a una cualquiera de las Fórmulas I-IIc, en donde R<3b>es H.

[0354] En una realización, el compuesto de la invención es conforme a una cualquiera de las Fórmulas I-IIc, en donde R<3b>es cicloalquilo C<3-7>. En una realización particular, R<3b>es ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo. En una realización más particular, R<3b>es ciclopropilo.

[0355] En una realización, el compuesto de la invención es conforme a una cualquiera de las Fórmulas I-IIc, en donde R<3b>es alquilo C<1-6>. En una realización particular, R<3b>es -CH<3>, -CH<2>CH<3>, -CH<2>CH<2>CH<3>, -CH(CH<3>)<2>o -C(CH<3>)<3>. En una realización más particular, R<3b>es -CH<2>CH<3>.

[0357] En una realización, el compuesto de la invención es conforme a una cualquiera de las Fórmulas I-IIc, en donde R<3b>es alquilo C<1-6>sustituido con uno o más halo o -CN seleccionados independientemente. En una realización particular, R<3b>es -CH<3>, -CH<2>CH<3>, -CH<2>CH<2>CH<3>, -CH(CH<3>)<2>o -C(CH<3>)<3>, cada uno de los cuales está sustituido con uno o más halo o -CN seleccionados de forma independiente. En otra realización particular, R<3b>es alquilo C<1-6>sustituido con uno, dos o tres halo o -CN seleccionados independientemente. En otra realización particular más, R<3b>es alquilo C<1-6>sustituido con uno o más F, Cl o -CN seleccionados independientemente. En una realización más particular, R<3b>es -CH<3>, -CH<2>CH<3>, -CH<2>CH<2>CH<3>, -CH(CH<3>)<2>o -C(CH<3>)<3>, cada uno de los cuales está sustituido con uno, dos o tres halo o -CN seleccionados independientemente. En otra realización más particular, R<3b>es alquilo C<1-6>sustituido con uno, dos o tres seleccionados independientemente F, Cl o -CN. En otra realización más particular más, R<3b>es -CH<3>, -CH<2>CH<3>, -CH<2>CH<2>CH<3>, -CH(CH<3>)<2>o -C(CH<3>)<3>, cada uno de los cuales está sustituido con uno o más F, Cl o -CN seleccionados independientemente. En otra realización más particular, R<3b>es -CH<3>, -CH<2>CH<3>, -CH<2>CH<2>CH<3>, -CH(CH<3>)<2>o -C(CH<3>)<3>, cada uno de los cuales está sustituido con uno, dos o tres F, Cl o -CN seleccionados independientemente. En otra realización adicional más particular, R<3b>es -CH<3>, -CH<2>CH<3>, -CH<2>CH<2>CH<3>, -CH(CH<3>)<2>o -C(CH<3>)<3>, cada uno de los cuales está sustituido con uno o más F o -CN. En otra realización adicional más particular, R<3b>es alquilo C<1-6>sustituido con uno, dos o tres F o -CN seleccionados independientemente. En una realización muy particular, R<3b>es -CH<2>CH<3>sustituido con uno, dos o tres F. En otra realización muy particular, R<3b>es -CH<2->CN. En una realización más muy particular, R<3b>es -CH<2>CF<3>.

[0359] En una realización, el compuesto de la invención es conforme a la Fórmula I, en donde Z es heterocicloalquilo de 4-7 miembros ligado a N que comprende además cero, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre N, O y S. En una realización particular, Z es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o piperazinilo. En una realización más particular, Z es azetidinilo.

[0361] En una realización, el compuesto de la invención es conforme a la Fórmula I, en donde Z es heterocicloalquilo de 4-7 miembros ligado a N que comprende además cero, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre N, O y S, sustituido con uno o más grupos R<15>seleccionados independientemente. En una realización particular, Z es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o piperazinilo, cada uno de los cuales está sustituido con uno o más grupos seleccionados R<15>independientemente. En otra realización particular, Z es heterocicloalquilo de 4-7 miembros ligado a N que comprende además cero, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre N, O y S, sustituido con uno, dos o tres grupos R<15>seleccionados independientemente. En una realización más particular, Z es azetidinilo sustituido con uno o más grupos R<15>seleccionados independientemente. En otra realización más particular, Z es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o piperazinilo, cada uno de los cuales está sustituido con uno, dos o tres grupos R<15>seleccionados independientemente. En otra realización más particular más, Z es heterocicloalquilo de 4-7 miembros ligado a N que comprende además cero, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre N, O y S, sustituido con uno o dos grupos R<15>seleccionados independientemente. En otra realización más particular, Z es azetidinilo sustituido con uno, dos o tres grupos R<15>seleccionados independientemente. En otra realización adicional más particular, Z es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o piperazinilo, cada uno de los cuales está sustituido con uno o dos grupos R<15>seleccionados independientemente. En una realización muy particular, Z es azetidinilo sustituido con uno o dos grupos R<15>seleccionados independientemente.

[0363] En una realización, el compuesto de la invención es conforme a la Fórmula I, en donde Z es heterocicloalquilo de 4-7 miembros ligado a N que comprende además cero, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre N, O y S, sustituido con uno o más grupos R<15>seleccionados independientemente y R<15>es -OH, -CN o alquilo C<1-4.>En una realización particular, R<15>es -OH, -CN, -CH<3>, -CH<2>CH<3>o -CH(CH<3>)<2>. En una realización más particular, R<15>es -OH o -CN.

[0365] En una realización, el compuesto de la invención es conforme a la Fórmula I, en donde Z es heterocicloalquilo de 4-7 miembros ligado a N que comprende además cero, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre N, O y S, sustituido con uno o más grupos R<15>seleccionados independientemente y R<15>es alquilo C<1-4>sustituido con uno o más halo o -CN seleccionados independientemente. En una realización particular, R<15>es -CH<3>, -CH<2>CH<3>o -CH(CH<3>)<2>, cada uno de los cuales está sustituido con uno o más halo o -CN seleccionados de forma independiente. En otra realización particular, R<15>es alquilo C<1-4>sustituido con uno, dos o tres halo o -CN seleccionados independientemente. En otra realización particular más, R<15>es alquilo C<1-4>sustituido con uno o más F, Cl, Br o -CN. En una realización más particular, R<15>es -CH<3>sustituido con uno o más halo o -CN seleccionados independientemente. En otra realización más particular, R<15>es -CH<3>, -CH<2>CH<3>o -CH(CH<3>)<2>, cada uno de los cuales está sustituido con uno, dos o tres halo o -CN seleccionados independientemente. En otra realización más particular más, R<15>es -CH<3>, -CH<2>CH<3>o -CH(CH<3>)<2>, cada uno de los cuales está sustituido con uno o más F, Cl, Br o -CN seleccionados independientemente. En otra realización más particular más, R<15>es alquilo C<1-4>sustituido con uno, dos o tres F, Cl, Br o -CN seleccionados independientemente. En otra realización más particular, R<15>es -CH<3>sustituido con uno, dos o tres halo o -CN seleccionados independientemente. En otra realización adicional más particular, R<15>es -CH<3>sustituido con uno o más, dos o tres F, Cl, Br o -CN seleccionados independientemente. En una realización muy particular, R<15>es -CH<3>sustituido con uno, dos o tres F o -CN seleccionados independientemente.

[0367] En una realización, el compuesto de la invención es conforme a la Fórmula I, en donde Z es -NHR<3a>y R<3a>es alquilo C<1-6>. En una realización particular, R<3a>es -CH<3>, -CH<2>CH<3>, -CH<2>CH<2>CH<3>, -CH(CH<3>)<2>, -CH<2>CH(CH<3>)<2>, -C(CH<3>)<3>, -CH(CH<3>)CH<2>CH<3>o -CH(CH<3>)CH(CH<3>)<2>. En una realización más particular, R<3a>es -CH<3>, -CH<2>CH<3>, -CH<2>CH<2>CH<3>, -CH(CH<3>)<2>o -CH<2>CH(CH<3>)<2>. En una realización muy particular, R<3a>es -CH<2>CH<3>.

[0369] En una realización, el compuesto de la invención es conforme a la Fórmula I, en donde Z es -NHR<3a>y R<3a>es alquilo C<1-6>sustituido con uno o más halo o -CN seleccionados independientemente. En una realización particular, R<3a>es -CH<3>, -CH<2>CH<3>, -CH<2>CH<2>CH<3>, -CH(CH<3>)<2>o -C(CH<3>)<3>, cada uno de los cuales está sustituido con uno o más halo o -CN seleccionados de forma independiente. En otra realización particular, R<3a>es alquilo C<1-6>sustituido con uno, dos o tres halo o -CN seleccionados independientemente. En otra realización particular más, R<3a>es alquilo C<1-6>sustituido con uno o más F, Cl o -CN. En una realización más particular, R<3a>es -CH<3>, -CH<2>CH<3>, -CH<2>CH<2>CH<3>, -CH(CH<3>)<2>o -C(CH<3>)<3>, cada uno de los cuales está sustituido con uno, dos o tres halo o -CN seleccionados independientemente. En otra realización más particular, R<3a>es alquilo C<1-6>sustituido con uno, dos o tres F, Cl o -CN seleccionados independientemente. En otra realización más particular más, R<3a>es -CH<3>, -CH<2>CH<3>, -CH<2>CH<2>CH<3>, -CH(CH<3>)<2>o -C(CH<3>)<3>, cada uno de los cuales está sustituido con uno o más F, Cl o -CN seleccionados independientemente. En otra realización más particular, R<3a>es -CH<3>, -CH<2>CH<3>, -CH<2>CH<2>CH<3>, -CH(CH<3>)<2>o -C(CH<3>)<3>, cada uno de los cuales está sustituido con uno, dos o tres seleccionados independientemente F, Cl o -CN. En otra realización adicional más particular, R<3a>es -CH<3>, -CH<2>CH<3>, -CH<2>CH<2>CH<3>, -CH(CH<3>)<2>o -C(CH<3>)<3>, cada uno de los cuales está sustituido con uno o más F o -CN. En otra realización adicional más particular, R<3a>es alquilo C<1-6>sustituido con uno, dos o tres F o -CN seleccionados independientemente. En una realización muy particular, R<3a>es -CH<2>CH<3>sustituido con uno, dos o tres F. En otra realización muy particular, R<3a>es -CH<2->CN. En una realización más muy particular, R<3a>es -CH<2>CF<3>.

[0370] En una realización, el compuesto de la invención es conforme a la Fórmula I, en donde Z es -NHR<3a>y R<3a>es cicloalquilo C<3-7>. En una realización particular, R<3a>es ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo. En una realización más particular, R<3a>es ciclopropilo.

[0372] En una realización, el compuesto de la invención es conforme a la Fórmula I, en donde Z es -NHR<3a>y R<3a>es cicloalquilo C<3-7>sustituido con uno o más halo o -OH seleccionados independientemente. En una realización particular, R<3a>es ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo, cada uno de los cuales está sustituido con uno o más halo o -OH seleccionados de forma independiente. En otra realización particular, R<3a>es cicloalquilo C<3-7>sustituido con uno, dos o tres halo o -OH seleccionados independientemente. En otra realización particular más, R<3a>es cicloalquilo C<3-7>sustituido con uno o más F, Cl u -OH seleccionados independientemente. En una realización más particular, R<3a>es ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo, cada uno de los cuales está sustituido con uno, dos o tres halo o -OH seleccionados independientemente. En otra realización más particular, R<3a>es cicloalquilo C<3-7>sustituido con uno, dos o tres F, Cl o -OH seleccionados independientemente. En otra realización más particular más, R<3a>es ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo, cada uno de los cuales está sustituido con uno o más F, Cl u -OH seleccionados independientemente. En otra realización más particular, R<3a>es ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo, cada uno de los cuales está sustituido con uno, dos o tres F, Cl o -OH seleccionados independientemente. En otra realización adicional más particular, R<3a>es ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo, cada uno de los cuales está sustituido con uno o más F u -OH. En otra realización adicional más particular, R<3a>es cicloalquilo C<3-7>sustituido con uno, dos o tres F u -OH seleccionados

[0374] independientemente. En una realización muy particular, R<3a>

En otra realización mucho más

[0376]

[0377] particular, R<3a>es

[0379] En una realización, el compuesto de la invención es conforme a una cualquiera de las Fórmulas I-IIc, en donde Y es N.

[0381] En una realización, el compuesto de la invención es conforme a una cualquiera de las Fórmulas I-IIc, en donde Y es CR<2b>y R<2b>es halo. En una realización particular, R<2b>es F, Cl o Br. En una realización más particular, R<2b>es F.

[0383] En una realización, el compuesto de la invención es conforme a una cualquiera de las Fórmulas I-IIc, en donde Y es CR<2b>y R<2b>es alquilo C<1-4>. En una realización particular, R<2b>es -CH<3>, -CH<2>CH<3>o -CH(CH<3>)<2>. En una realización más particular, R<2b>es -CH<3>.

[0384] En una realización, el compuesto de la invención es conforme a una cualquiera de las Fórmulas I-IIc, en donde Y es CR<2b>y R<2b>es alcoxi C<1-4>. En una realización particular, R<2b>es -O-CH<3>, -O-CH<2>CH<3>o -O-CH(CH<3>)<2>. En una realización más particular, R<2b>es -O-CH<3>o -O-CH<2>CH<3>. En una realización muy particular, R<2b>es -O-CH<3>.

[0385] En una realización, el compuesto de la invención es conforme a una cualquiera de las Fórmulas I-IIc, en donde Y es CR<2b>y R<2b>es alcoxi C<1-4>sustituido con uno o más halo o alcoxi C<1-4>seleccionados independientemente. En una realización particular, R<2b>es -O-CH<3>, -O-CH<2>CH<3>o -O-CH(CH<3>)<2>, cada uno de los cuales está sustituido con uno o más halo o alcoxi C<1-4>seleccionados independientemente. En otra realización particular, R<2b>es alcoxi C<1-4>sustituido con uno, dos o tres halo o alcoxi C<1-4>seleccionados independientemente. En otra realización particular más, R<2b>es alcoxi C<1-4>sustituido con uno o más F, Cl, Br, -O-CH<3>, -O-CH<2>CH<3>o -O-CH(CH<3>)<2>seleccionados independientemente. En una realización más particular, R<2b>es -O-CH<3>, -O-CH<2>CH<3>o -O-CH(CH<3>)<2>, cada uno de los cuales está sustituido con uno, dos o tres halo o alcoxi C<1-4>seleccionados independientemente. En otra realización más particular, R<2b>es alcoxi C<1-4>sustituido con uno, dos o tres seleccionados independientemente F, Cl, Br, -O-CH<3>, -O-CH<2>CH<3>o -O-CH(CH<3>)<2>. En otra realización más particular, R<2b>es -O-CH<3>, sustituido con uno, dos o tres halo seleccionados independientemente. En otra realización adicional más particular, R<2b>es -O-CH<2>CH<3>, sustituido con uno, dos o tres halo o alcoxi C<1-4>seleccionados independientemente. En una realización muy particular, R<2b>es -O-CHF<2>o -O-CH<2>CH<2>-O-CH<2>CH<3>.

[0387] En una realización, el compuesto de la invención es conforme a una cualquiera de las Fórmulas I-IIc, en donde Y es CR<2b>, R<2b>es -NR<6a>R<6b>, y R<6a>y R<6b>se seleccionan independientemente entre H y alquilo C<1-4>. En una realización particular, R<6a>y R<6b>son ambos H. En otra realización particular, uno de R<6a>y R<6b>es H y el otro es alquilo C<1-4>. En otra realización particular más, R<6a>y R<6b>son ambos alquilo C<1-4>. En una realización más particular, uno de R<6a>y R<6b>es H y el otro es -CH<3>, -CH<2>CH<3>o -CH(CH<3>)<2>. En otra realización más particular, R<6a>y R<6b>son -CH<3>, -CH<2>CH<3>o -CH(CH<3>)<2>. En una realización muy particular, uno de R<6a>y R<6b>es H y el otro es -CH<3>.

[0389] En una realización, el compuesto de la invención es conforme a la fórmula IIIa, IIIb o IIIc:

[0392]

[0395] en donde R<1>es como se ha descrito anteriormente.

[0397] En una realización, el compuesto de la invención es conforme a una cualquiera de las Fórmulas I-IIIc, en donde R<1>es alquilo C<1-8>. En una realización particular, R<1>es -CH<3>, -CH<2>CH<3>, -CH<2>CH<2>CH<3>, -CH(CH<3>)<2>, -CH<2>CH<2>CH<2>CH<3>, -CH<2>CH(CH<3>)<2>, -CH(CH<3>)CH<2>CH<3>, -C(CH<3>)<3>, -CH<2>CH<2>CH<2>CH<2>CH<3>, -CH(CH<3>)CH<2>C H<2>CH<3>, -CH<2>CH(CH<3>)CH<2>CH<3>, -CH<2>CH<2>CH(CH<3>)<2>, -CH(CH<2>CH<3>)<2>, -CH(CH<3>)CH(CH<3>)<2>, -CH<2>C(CH<3>)<3>, -CH<2>CH<2>CH<2>CH<2>CH<2>CH<3>, -CH(CH<3>)CH<2>CH<2>CH<2>CH<3>, -CH<2>CH(CH<3>)CH<2>CH<2>CH<3>, -CH<2>CH<2>CH(CH<3>)C H<2>CH<3>, -CH<2>CH<2>CH<2>CH(CH<3>)<2>, -CH(CH<2>CH<3>)CH<2>CH<2>CH<3>, -CH<2>CH(CH<2>CH<3>)<2>, -CH(CH<3>)CH(CH<3>) CH<2>CH<3>, -CH(CH<2>CH<3>)CH(CH<3>)<2>, -CH<2>CH<2>CH<2>CH<2>CH<2>CH<2>CH<3>, -CH<2>CH<2>CH<2>CH<2>CH(CH<3>)<2>, -CH(CH<3>)CH<2>CH<2>CH(CH<3>)<2>, -CH<2>CH(CH<3>)CH<2>CH(CH<3>)<2>, -CH<2>CH<2>CH(CH<3>)CH(CH<3>)<2>, -CH<2>CH<2>C(CH<3>)<2>CH<2>C H<3>, -CH<2>CH(CH<3>)CH(CH<3>)CH<2>CH<3>o -CH(CH<3>)CH<2>CH(CH<3>)CH<2>CH<3>. En una realización más particular, R<1>es -CH<3>, -CH<2>CH<3>, -CH<2>CH<2>CH<3>, -CH(CH<3>)<2>, -CH<2>CH<2>CH<2>CH<3>, -CH<2>CH(CH<3>)<2>, -CH(CH<3>)CH<2>CH<3>, -C(CH<3>)<3>, -CH<2>CH<2>CH(CH<3>)<2>, -CH<2>C(CH<3>)<3>o -CH<2>CH<2>CH<2>CH(CH<3>)<2>. En una realización muy particular, R<1>es -CH<3>, -CH<2>CH<3>o -CH<2>C(CH<3>)<3>.

[0399] En una realización, el compuesto de la invención es conforme a una cualquiera de las Fórmulas I-IIIc, en donde R<1>es alquilo C<1-8>sustituido con uno o más grupos R<4>seleccionados independientemente. En una realización particular, R<1>es -CH<3>, -CH<2>CH<3>, -CH<2>CH<2>CH<3>, -CH(CH<3>)<2>, -CH<2>CH<2>CH<2>CH<3>, -CH<2>CH(CH<3>)<2>, -CH(CH<3>)CH<2>CH<3>, -C(CH<3>)<3>, -CH<2>CH<2>CH<2>CH<2>CH<3>, -CH(CH<3>)CH<2>CH<2>CH<3>, -CH<2>CH(CH<3>)CH<2>CH<3>, -C H<2>CH<2>CH(CH<3>)<2>, -CH(CH<2>CH<3>)<2>, -CH(CH<3>)CH(CH<3>)<2>, -CH<2>C(CH<3>)<3>, -CH<2>CH<2>CH<2>CH<2>CH<2>CH<3>, -CH(C H<3>)CH<2>CH<2>CH<2>CH<3>, -CH<2>CH(CH<3>)CH<2>CH<2>CH<3>, -CH<2>CH<2>CH(CH<3>)CH<2>CH<3>, -CH<2>CH<2>CH<2>CH(CH<3>)<2>, -CH(CH<2>CH<3>)CH<2>CH<2>CH<3>, -CH<2>CH(CH<2>CH<3>)<2>, -CH(CH<3>)CH(CH<3>)CH<2>CH<3>, -CH(CH<2>CH<3>)CH(CH<3>)<2>, -CH<2>CH<2>CH<2>CH<2>CH<2>CH<2>CH<3>, -CH<2>CH<2>CH<2>CH<2>CH(CH<3>)<2>, -CH(CH<3>)CH<2>CH<2>CH(CH<3>)<2>, -CH<2>CH(CH<3>) CH<2>CH(CH<3>)<2>, -CH<2>CH<2>CH(CH<3>)CH(CH<3>)<2>, -CH<2>CH<2>C(CH<3>)<2>CH<2>CH<3>, -CH<2>CH(CH<3>)CH(CH<3>)CH<2>CH<3>o -CH(CH<3>)CH<2>CH(CH<3>)CH<2>CH<3>, cada uno de los cuales está sustituido con uno o más grupos seleccionados R<4>independientemente. En otra realización particular, R<1>es alquilo C<1-8>sustituido con uno, dos o tres grupos R<4>seleccionados independientemente. En una realización más particular, R<1>es -CH<3>, -CH<2>CH<3>, -CH<2>CH<2>CH<3>, -CH(CH<3>)<2>, -CH<2>CH<2>CH<2>CH<3>, -CH<2>CH(CH<3>)<2>, -CH(CH<3>)CH<2>CH<3>, -C(CH<3>)<3>, -CH<2>CH<2>CH(CH<3>)<2>, -CH<2>C (CH<3>)<3>o -CH<2>CH<2>CH<2>CH(CH<3>)<2>, cada uno de los cuales está sustituido con uno o más grupos seleccionados R<4>independientemente. En otra realización más particular, R<1>es -CH<3>, -CH<2>CH<3>, -CH<2>CH<2>CH<3>, -CH(CH<3>)<2>, -CH<2>CH<2>CH<2>CH<3>, -CH<2>CH(CH<3>)<2>, -CH(CH<3>)CH<2>CH<3>, -C(CH<3>)<3>, -CH<2>CH<2>CH<2>CH<2>CH<3>, -CH(CH<3>)CH<2>C H<2>CH<3>, -CH<2>CH(CH<3>)CH<2>CH<3>, -CH<2>CH<2>CH(CH<3>)<2>, -CH(CH<2>CH<3>)<2>, -CH(CH<3>)CH(CH<3>)<2>, -CH<2>C(CH<3>)<3>, -CH<2>CH<2>CH<2>CH<2>CH<2>CH<3>, -CH(CH<3>)CH<2>CH<2>CH<2>CH<3>, -CH<2>CH(CH<3>)CH<2>CH<2>CH<3>, -CH<2>CH<2>CH(CH<3>)C H<2>CH<3>, -CH<2>CH<2>CH<2>CH(CH<3>)<2>, -CH(CH<2>CH<3>)CH<2>CH<2>CH<3>, -CH<2>CH(CH<2>CH<3>)<2>, -CH(CH<3>)CH(CH<3>)CH<2>CH<3>, -CH(CH<2>CH<3>)CH(CH<3>)<2>, -CH<2>CH<2>CH<2>CH<2>CH<2>CH<2>CH<3>, -CH<2>CH<2>CH<2>CH<2>CH(CH<3>)<2>, -CH(CH<3>)C H<2>CH<2>CH(CH<3>)<2>, -CH<2>CH(CH<3>)CH<2>CH(CH<3>)<2>, -CH<2>CH<2>CH(CH<3>)CH(CH<3>)<2>, -CH<2>CH<2>C(CH<3>)<2>CH<2>CH<3>, -CH<2>CH(CH<3>)CH(CH<3>)CH<2>CH<3>o -CH(CH<3>)CH<2>CH(CH<3>)CH<2>CH<3>, cada uno de los cuales está sustituido con uno, dos o tres grupos R<4>seleccionados independientemente. En otra realización más particular más, R<1>es alquilo C<1-8>sustituido por un grupo R<4.>En otra realización más particular, R<1>es -CH<3>, -CH<2>CH<3>, -CH<2>CH<2>CH<3>, -CH(CH<3>)<2>, -CH<2>CH<2>CH<2>CH<3>, -CH<2>CH(CH<3>)<2>, -CH(CH<3>)CH<2>CH<3>, -C(CH<3>)<3>, -CH<2>CH<2>CH(CH<3>)<2>, -CH<2>C(CH<3>)<3>o -CH<2>CH<2>CH<2>CH(CH<3>)<2>, cada uno de los cuales está sustituido con uno, dos o tres grupos R<4>seleccionados independientemente. En otra realización adicional más particular, R<1>es -CH<3>, -CH<2>CH<3>, -CH<2>CH<2>CH<3>, -CH(CH<3>)<2>, -CH<2>CH<2>CH<2>CH<3>, -CH<2>CH(CH<3>)<2>, -CH(CH<3>)CH<2>CH<3>, -C(CH<3>)<3>, -CH<2>CH<2>CH<2>CH<2>CH<3>, -CH(CH<3>)CH<2>CH<2>CH<3>, -CH<2>CH(CH<3>)CH<2>CH<3>, -CH<2>CH<2>CH(CH<3>)<2>, -CH(CH<2>CH<3>)<2>, -CH(CH<3>)CH(CH<3>)<2>, -CH<2>C(CH<3>)<3>, -CH<2>CH<2>CH<2>CH<2>CH<2>CH<3>, -CH(CH<3>)CH<2>CH<2>CH<2>C H<3>, -CH<2>CH(CH<3>)CH<2>CH<2>CH<3>, -CH<2>CH<2>CH(CH<3>)CH<2>CH<3>, -CH<2>CH<2>CH<2>CH(CH<3>)<2>, -CH(CH<2>CH<3>)CH<2>CH<2>CH<3>, -CH<2>CH(CH<2>CH<3>)<2>, -CH(CH<3>)CH(CH<3>)CH<2>CH<3>, -CH(CH<2>CH<3>)CH(CH<3>)<2>, -CH<2>CH<2>CH<2>CH<2>C H<2>CH<2>CH<3>, -CH<2>CH<2>CH<2>CH<2>CH(CH<3>)<2>, -CH(CH<3>)CH<2>CH<2>CH(CH<3>)<2>, -CH<2>CH(CH<3>)CH<2>CH(CH<3>)<2>, -CH<2>CH<2>CH(CH<3>)CH(CH<3>)<2>, -CH<2>CH<2>C(CH<3>)<2>CH<2>CH<3>, -CH<2>CH(CH<3>)CH(CH<3>)CH<2>CH<3>o -CH(CH<3>)CH<2>CH(CH<3>)CH<2>CH<3>, cada uno de los cuales está sustituido con un grupo R<4>. En una realización muy particular, R<1>es -CH<3>, -CH<2>CH<3>, -CH<2>CH<2>CH<3>, -CH(CH<3>)<2>, -CH<2>CH<2>CH<2>CH<3>, -CH<2>CH(CH<3>)<2>, -CH(CH<3>)CH<2>CH<3>, -C(CH<3>)<3>, -CH<2>CH<2>CH(CH<3>)<2>, -CH<2>C(CH<3>)<3>o -CH<2>CH<2>CH<2>CH(CH<3>)<2>, cada uno de los cuales está sustituido con un grupo R<4>.

[0401] En una realización, el compuesto de la invención es conforme a una cualquiera de las Fórmulas I-IIIc, en donde R<1>es fenilo.

[0403] En una realización, el compuesto de la invención es conforme a una cualquiera de las Fórmulas I-IIIc, en donde R<1>es cicloalquilo C<3-8>monocíclico o policíclico con puente. En una realización particular, R<1>es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, biciclo[2.1.1]hexanilo, biciclo[2.2.1]heptanilo o biciclo[2.2.2]octanilo. En una realización más particular, R<1>es ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o biciclo[2.2.1]heptanilo.

[0405] En una realización, el compuesto de la invención es conforme a una cualquiera de las Fórmulas I-IIIc, en donde R<1>es cicloalquilo C<3-8>monocíclico o policíclico con puente sustituido con uno o más grupos R<5>seleccionados independientemente. En una realización particular, R<1>es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, biciclo[2.1.1]hexanilo, biciclo[2.2.1]heptanilo o biciclo[2.2.2]octanilo, cada uno de los cuales está sustituido con uno o más grupos seleccionados R<5>independientemente. En otra realización particular, R<1>es cicloalquilo C 3-8 monocíclico o policíclico con puente sustituido con uno, dos o tres grupos R<5>seleccionados independientemente. En una realización más particular, R<1>es ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, cada uno de los cuales está sustituido con uno o más grupos seleccionados R<5>independientemente. En otra realización más particular, R<1>es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, biciclo[2.1.1]hexanilo, biciclo[2.2.1]heptanilo o biciclo[2.2.2]octanilo, cada uno de los cuales está sustituido con uno, dos o tres grupos R<5>seleccionados independientemente. En otra realización más particular más, R<1>es cicloalquilo C<3-8>monocíclico o policíclico con puente sustituido con un grupo R<5>. En otra realización más particular, R<1>es ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, cada uno de los cuales está sustituido con uno, dos o tres grupos R<5>seleccionados independientemente. En otra realización adicional más particular, R<1>es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, biciclo[2.1.1]hexanilo, biciclo[2.2.1]heptanilo o biciclo[2.2.2]octanilo, cada uno de los cuales está sustituido con un grupo R<5>. En una realización muy particular, R<1>es ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, cada uno de los cuales está sustituido con un grupo R<5>.

[0407] En una realización, el compuesto de la invención es conforme a una cualquiera de las Fórmulas I-IIIc, en donde R<1>es heterocicloalquilo monocíclico, espirocíclico o policíclico con puente de 4-8 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S. En una realización particular, R<1>es azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dioxanilo, piperazinilo, 1-oxaspiro[3.3]heptanilo, 2-oxaspiro[3.3]heptanilo, 1-azaespiro[3.3]heptanilo, 2-azaespiro[3.3]heptanilo, 1-tiaespiro[3.3]heptanilo, 2-tiaespiro[3.3]heptanilo, 1-oxaspiro[3.4]octanilo, 2-oxaspiro[3.4]octanilo, 5-oxaspiro[3.4]octanilo, 6-oxaspiro[3.4]octanilo, 1-azaespiro[3.4]octanilo, 2-azaespiro[3.4]octanilo, 5-azaespiro[3.4]octanilo, 6-azaespiro[3.4]octanilo, 1-tiaespiro[3.4]octanilo, 2-tiaespiro[3.4]octanilo, 5-tiaespiro[3.4]octanilo, 6-tiaespiro[3.4]octanilo, 7-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 2-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 7-oxabiciclo[2.2.1]heptanilo, 2-oxabiciclo[2.2.1]heptanilo, 7-tiabiciclo[2.2.1]heptanilo, 2-tiabiciclo[2.2.1]heptanilo, quinuclidinilo, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octanilo, 2-azabiciclo[2.2.2]octanilo, 2-oxabiciclo[2.2.2]octanilo, 2-tiabiciclo[2.2.2]octanilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octanilo, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 3-tia-8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 8-oxabiciclo[3.2.1]octanilo u 8-tiabiciclo[3.2.1]octanilo. En una realización más particular, R<1>es oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, 2-oxaespiro[3.3]heptanilo u 8-azabiciclo[3.2.1]octanilo.

[0409] En una realización, el compuesto de la invención es conforme a una cualquiera de las Fórmulas I-IIIc, en donde R<1>es heterocicloalquilo monocíclico o espirocíclico de 4-8 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S. En una realización particular, R<1>es azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dioxanilo, piperazinilo, 1-oxaspiro[3.3]heptanilo, 2-oxaspiro[3.3]heptanilo, 1-azaespiro[3.3]heptanilo, 2-azaespiro[3.3]heptanilo, 1-tiaespiro[3.3]heptanilo, 2-tiaespiro[3.3]heptanilo, 1-oxaspiro[3.4]octanilo, 2-oxaspiro[3.4]octanilo, 5-oxaspiro[3.4]octanilo, 6-oxaspiro[3.4]octanilo, 1-azaespiro[3.4]octanilo, 2-azaespiro[3.4]octanilo, 5-azaespiro[3.4]octanilo, 6-azaespiro[3.4]octanilo, 1-tiaespiro[3.4]octanilo, 2-tiaespiro[3.4]octanilo, 5-tiaespiro[3.4]octanilo o 6-tiaespiro[3.4]octanilo. En una realización más particular, R<1>es oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo o 2-oxaespiro[3.3]heptanilo.

[0411] En una realización, el compuesto de la invención es conforme a una cualquiera de las Fórmulas I-IIIc, en donde R<1>es heterocicloalquilo monocíclico, espirocíclico o policíclico con puente de 4-8 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, en donde el heterocicloalquilo está sustituido con uno o más alquilo C<1-4>seleccionados independientemente, opcionalmente sustituido con uno o más -CN o -C(=O)-alcoxi C<1-4>seleccionados independientemente. En una realización particular, R<1>es azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dioxanilo, piperazinilo, 1-oxaspiro[3.3]heptanilo, 2-oxaspiro[3.3]heptanilo, 1-azaespiro[3.3]heptanilo, 2-azaespiro[3.3]heptanilo, 1-tiaespiro[3.3]heptanilo, 2-tiaespiro[3.3]heptanilo, 1-oxaspiro[3.4]octanilo, 2-oxaspiro[3.4]octanilo, 5-oxaspiro[3.4]octanilo, 6-oxaspiro[3.4]octanilo, 1-azaespiro[3.4]octanilo, 2-azaespiro[3.4]octanilo, 5-azaespiro[3.4]octanilo, 6-azaespiro[3.4]octanilo, 1-tiaespiro[3.4]octanilo, 2-tiaespiro[3.4]octanilo, 5-tiaespiro[3.4]octanilo, 6-tiaespiro[3.4]octanilo, 7-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 2-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 7-oxabiciclo[2.2.1]heptanilo, 2-oxabiciclo[2.2.1]heptanilo, 7-tiabiciclo[2.2.1]heptanilo, 2-tiabiciclo[2.2.1]heptanilo, quinuclidinilo, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octanilo, 2-azabiciclo[2.2.2]octanilo, 2-oxabiciclo[2.2.2]octanilo, 2-tiabiciclo[2.2.2]octanilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octanilo, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 3-tia-8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 8-oxabiciclo[3.2.1]octanilo u 8-tiabiciclo[3.2.1]octanilo, cada uno de los cuales está sustituido con uno, dos o tres alquilos C<1-4>seleccionados independientemente, opcionalmente sustituidos con uno o más -CN o -C(=O)-alcoxi C<1-4>seleccionados independientemente. En una realización más particular, R<1>es azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dioxanilo, piperazinilo, 1-oxaspiro[3.3]heptanilo, 2-oxaspiro[3.3]heptanilo, 1-azaespiro[3.3]heptanilo, 2-azaespiro[3.3]heptanilo, 1-tiaespiro[3.3]heptanilo, 2-tiaespiro[3.3]heptanilo, 1-oxaspiro[3.4]octanilo, 2-oxaspiro[3.4]octanilo, 5-oxaspiro[3.4]octanilo, 6-oxaspiro[3.4]octanilo, 1-azaespiro[3.4]octanilo, 2-azaespiro[3.4]octanilo, 5-azaespiro[3.4]octanilo, 6-azaespiro[3.4]octanilo, 1-tiaespiro[3.4]octanilo, 2-tiaespiro[3.4]octanilo, 5-tiaespiro[3.4]octanilo, 6-tiaespiro[3.4]octanilo, 7-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 2-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 7-oxabiciclo[2.2.1]heptanilo, 2-oxabiciclo[2.2.1]heptanilo, 7-tiabiciclo[2.2.1]heptanilo, 2-tiabiciclo[2.2.1]heptanilo, quinuclidinilo, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octanilo, 2-azabiciclo[2.2.2]octanilo, 2-oxabiciclo[2.2.2]octanilo, 2-tiabiciclo[2.2.2]octanilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octanilo, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 3-tia-8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 8-oxabiciclo[3.2.1]octanilo u 8-tiabiciclo[3.2.1]octanilo, cada uno de los cuales está sustituido con uno, dos o tres -CH<3>, -CH<2>CH<3>, o -CH(CH<3>)<2>seleccionados independientemente, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres -CN, C(O)CH<3>, -C(=O)-O-CH<2>CH<3>o -C(=O)-O-CH(CH<3>)<2>seleccionados independientemente. En otra realización más particular, R<1>es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo u 8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, cada uno de los cuales está sustituido con uno, dos o tres alquilos C<1-4>seleccionados independientemente, opcionalmente sustituidos con uno o más -CN o -C(=O)-alcoxi C<1-4>seleccionados independientemente. En otra realización más particular, R<1>es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo u 8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, cada uno de los cuales está sustituido con uno, dos o tres -CH<3>, -CH<2>CH<3>, o -CH(CH<3>)<2>seleccionados independientemente, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres -CN, C(O)CH<3>, -C(=O)-O-CH<2>CH<3>o -C(=O)-O-CH(CH<3>)<2>seleccionados independientemente. En otra realización adicional más particular, R<1>es azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dioxanilo, piperazinilo, 1-oxaspiro[3.3]heptanilo, 2-oxaspiro[3.3]heptanilo, 1-azaespiro[3.3]heptanilo, 2-azaespiro[3.3]heptanilo, 1-tiaespiro[3.3]heptanilo, 2-tiaespiro[3.3]heptanilo, 1-oxaspiro[3.4]octanilo, 2-oxaspiro[3.4]octanilo, 5-oxaspiro[3.4]octanilo, 6-oxaspiro[3.4]octanilo, 1-azaespiro[3.4]octanilo, 2-azaespiro[3.4]octanilo, 5-azaespiro[3.4]octanilo, 6-azaespiro[3.4]octanilo, 1-tiaespiro[3.4]octanilo, 2-tiaespiro[3.4]octanilo, 5-tiaespiro[3.4]octanilo, 6-tiaespiro[3.4]octanilo, 7-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 2-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 7-oxabiciclo[2.2.1]heptanilo, 2-oxabiciclo[2.2.1]heptanilo, 7-tiabiciclo[2.2.1]heptanilo, 2-tiabiciclo[2.2.1]heptanilo, quinuclidinilo, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octanilo, 2-azabiciclo[2.2.2]octanilo, 2-oxabiciclo[2.2.2]octanilo, 2-tiabiciclo[2.2.2]octanilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octanilo, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 3-tia-8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 8-oxabiciclo[3.2.1]octanilo u 8-tiabiciclo[3.2.1]octanilo, cada uno de los cuales está sustituido con uno, dos o tres -CH<3>, -CH<2>-CH<2>-CN o -CH<2>-C(=O)-O-CH<2>CH<3>. seleccionados independientemente. En una realización muy particular, R<1>es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo u 8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, cada uno de los cuales está sustituido con un -CH<3>, -CH<2>-CH<2>-CN o -CH<2>-C(=O)-O-CH<2>CH<3>.

[0413] En una realización, el compuesto de la invención es conforme a una cualquiera de las Fórmulas I-IIIc, en donde R<1>es heterocicloalquilo monocíclico o espirocíclico de 4-8 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, en donde el heterocicloalquilo está sustituido con uno o más alquilo C<1-4>seleccionados independientemente. En una realización particular, R<1>es azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dioxanilo, piperazinilo, 1-oxaspiro[3.3]heptanilo, 2-oxaspiro[3.3]heptanilo, 1-azaespiro[3.3]heptanilo, 2-azaespiro[3.3]heptanilo, 1-tiaespiro[3.3]heptanilo, 2-tiaespiro[3.3]heptanilo, 1-oxaspiro[3.4]octanilo, 2-oxaspiro[3.4]octanilo, 5-oxaspiro[3.4]octanilo, 6-oxaspiro[3.4]octanilo, 1-azaespiro[3.4]octanilo, 2-azaespiro[3.4]octanilo, 5-azaespiro[3.4]octanilo, 6-azaespiro[3.4]octanilo, 1-tiaespiro[3.4]octanilo, 2-tiaespiro[3.4]octanilo, 5-tiaespiro[3.4]octanilo o 6-tiaespiro[3.4]octanilo, cada uno de los cuales está sustituido con uno, dos o tres alquilo C<1-4>seleccionados independientemente. En una realización más particular, R<1>es azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dioxanilo, piperazinilo, 1-oxaspiro[3.3]heptanilo, 2-oxaspiro[3.3]heptanilo, 1-azaespiro[3.3]heptanilo, 2-azaespiro[3.3]heptanilo, 1-tiaespiro[3.3]heptanilo, 2-tiaespiro[3.3]heptanilo, 1-oxaspiro[3.4]octanilo, 2-oxaspiro[3.4]octanilo, 5-oxaspiro[3.4]octanilo, 6-oxaspiro[3.4]octanilo, 1-azaespiro[3.4]octanilo, 2-azaespiro[3.4]octanilo, 5-azaespiro[3.4]octanilo, 6-azaespiro[3.4]octanilo, 1-tiaespiro[3.4]octanilo, 2-tiaespiro[3.4]octanilo, 5-tiaespiro[3.4]octanilo o 6-tiaespiro[3.4]octanilo, cada uno de los cuales está sustituido con uno, dos o tres -CH<3>, -CH<2>CH<3>, o -CH(CH<3>)<2>seleccionados independientemente. En otra realización más particular, R<1>es azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo, cada uno de los cuales está sustituido con uno, dos o tres alquilo C<1-4>seleccionados independientemente. En otra realización más particular, R<1>es azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo, cada uno de los cuales está sustituido con uno, dos o tres -CH<3>, -CH<2>CH<3>, o -CH(CH<3>)<2>seleccionados independientemente. En otra realización adicional más particular, R<1>es azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dioxanilo, piperazinilo, 1-oxaspiro[3.3]heptanilo, 2-oxaspiro[3.3]heptanilo, 1-azaespiro[3.3]heptanilo, 2-azaespiro[3.3]heptanilo, 1-tiaespiro[3.3]heptanilo, 2-tiaespiro[3.3]heptanilo, 1-oxaspiro[3.4]octanilo, 2-oxaspiro[3.4]octanilo, 5-oxaspiro[3.4]octanilo, 6-oxaspiro[3.4]octanilo, 1-azaespiro[3.4]octanilo, 2-azaespiro[3.4]octanilo, 5-azaespiro[3.4]octanilo, 6-azaespiro[3.4]octanilo, 1-tiaespiro[3.4]octanilo, 2-tiaespiro[3.4]octanilo, 5-tiaespiro[3.4]octanilo o 6-tiaespiro[3.4]octanilo, cada uno de los cuales está sustituido con uno, dos o tres -CH<3>. En una realización muy particular, R<1>es azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo, cada uno de los cuales está sustituido con un -CH 3.

[0415] En una realización, el compuesto de la invención es conforme a una cualquiera de las Fórmulas I-IIIc, en donde R<1>es heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S. En una realización particular, R<1>es pirrolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, furazanilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxatriazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo o pirimidinilo. En una realización más particular, R<1>es piridinilo, pirazinilo, piridazinilo o pirimidinilo. En una realización muy particular, R<1>es piridinilo.

[0417] En una realización, el compuesto de la invención es conforme a una cualquiera de las Fórmulas I-IIIc, en donde R<5>es halo o -CN. En una realización particular, R<5>es F, Cl, Br o -CN. En una realización más particular, R<5>es F o -CN.

[0419] En una realización, el compuesto de la invención es conforme a una cualquiera de las Fórmulas I-IIIc, en donde R<5>es -NR<13a>R<13b>y cada R<13a>y R<13b>son como se ha descrito anteriormente. En una realización particular, R<13a>y R<13b>son ambos H. En otra realización particular, uno de R<13a>y R<13b>es H y el otro es alquilo C<1-4>. En otra realización particular más, R<13a>y R<13b>son ambos alquilo C<1-4>. En una realización más particular, uno de R<13a>y R<13b>es H y el otro es -CH<3>, -CH<2>CH<3>o -CH(CH<3>)<2>. En otra realización más particular, cada R<13a>y R<13b>es independientemente -CH<3>, -CH<2>CH<3>o -CH(CH<3>)<2>. En una realización muy particular, R<5>es -NH-CH<3>.

[0421] En una realización, el compuesto de la invención es conforme a la fórmula IVa, IVb, IVc, IVd, IVe o IVf:

[0422]

[0424] en donde R<4>es como se ha descrito anteriormente.

[0425] En una realización, el compuesto de la invención es conforme a una cualquiera de las Fórmulas I-IVf, en donde R<4>es halo, -OH, -CN, fenilo o -C(=O)OH. En una realización particular, R<4>es F, Cl, Br, -OH, -CN, fenilo o -C(=O)OH. En una realización más particular, R<4>es F, -OH, -CN, fenilo o -C(=O)OH.

[0426] En una realización, el compuesto de la invención es conforme a una cualquiera de las Fórmulas I-IVf, en donde R<4>es halo, -OH, -CN o fenilo. En una realización particular, R<4>es F, Cl, Br, -OH, -CN o fenilo. En una realización más particular, R<4>es F, -OH, -CN o fenilo.

[0427] En una realización, el compuesto de la invención es conforme a una cualquiera de las Fórmulas I-IVf, en donde R<4>es -O-C(=O)-alquilo C<1-4.>En una realización particular, R<4>es -O-C(=O)-CH<3>, -O-C(=O)-CH<2>CH<3>o -O-C(=O)-CH(CH<3>)<2>. En una realización más particular, R<4>es -O-C(=O)-CH<3>.

[0428] En una realización, el compuesto de la invención es conforme a una cualquiera de las Fórmulas I-IVf, en donde R<4>es -O-S(=O)<2>-alquilo C<1-4>. En una realización particular, R<4>es -O-S(=O)<2>-CH<3>, -O-S(=O)<2>-CH<2>CH<3>o -O-S(=O)<2>-CH(CH<3>)<2>. En una realización más particular, R<4>es -O-S(=O)<2>-CH<3>.

[0429] En una realización, el compuesto de la invención es conforme a una cualquiera de las Fórmulas I-IVf, en donde R<4>es alcoxi C<1-4>. En una realización particular, R<4>es -O-CH<3>, -O-CH<2>CH<3>o -O-CH(CH<3>)<2>. En una realización más particular, R<4>es -O-CH<3>o -O-CH<2>CH<3>.

[0430] En una realización, el compuesto de la invención es conforme a una cualquiera de las Fórmulas I-IVf, en donde R<4>es alcoxi C<1-4>sustituido con uno o más heterocicloalquilos monocíclicos de 4-8 miembros seleccionados independientemente que comprenden uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, estando el heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1-4>seleccionados independientemente. En una realización particular, R<4>es -O-CH<3>, -O-CH<2>CH<3>o -O-CH(CH<3>)<2>, cada uno de los cuales está sustituido con uno o más heterocicloalquilos monocíclicos de 4-8 miembros seleccionados independientemente que comprenden uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, estando el heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1-4>seleccionados independientemente. En otra realización particular, R<4>es alcoxi C<1-4>sustituido con un heterocicloalquilo monocíclico de 4-8 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, estando el heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1-4>seleccionados independientemente. En otra realización particular más, R<4>es alcoxi C<1-4>sustituido con uno o más azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dioxanilo o piperazinilo seleccionados independientemente, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres -CH<3>, -CH<2>CH<3>o -CH(CH<3>)<2>. En una realización más particular, R<4>es -O-CH<2>CH<3>sustituido con uno o más heterocicloalquilos monocíclicos de 4-8 miembros seleccionados independientemente que comprenden uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, estando el heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1-4>seleccionados independientemente. En otra realización más particular, R<4>es -O-CH<3>, -O-CH<2>CH<3>o -O-CH(CH<3>)<2>, cada uno de los cuales está sustituido con un heterocicloalquilo monocíclico de 4-8 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, estando el heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1-4>seleccionados independientemente. En otra realización más particular más, R<4>es -O-CH<3>, -O-CH<2>CH<3>o -O-CH(CH<3>)<2>, cada uno de los cuales está sustituido con uno o más azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dioxanilo o piperazinilo seleccionados independientemente, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres -CH<3>, -CH<2>CH<3>o -CH(CH<3>)<2>. En otra realización más particular más, R<4>es alcoxi C<1-4>sustituido con un azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dioxanilo o piperazinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres -CH<3>, -CH<2>CH<3>o -CH(CH<3>)<2>. En otra realización más particular más, R<4>es alcoxi C<1-4>sustituido con uno o más piperidinilo, morfolinilo o piperazinilo seleccionados independientemente, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con un -CH(CH<3>)<2>. En otra realización más particular, R<4>es -O-CH<2>CH<3>sustituido con un heterocicloalquilo monocíclico de 4-8 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, estando el heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1-4>seleccionados independientemente. En otra realización adicional más particular, R<4>es -O-CH<2>CH<3>sustituido con uno o más azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dioxanilo o piperazinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres -CH<3>, -CH<2>CH<3>o -CH(CH<3>)<2>. En otra realización adicional más particular, R<4>es alcoxi C<1-4>sustituido con un piperidinilo, morfolinilo o piperazinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con un -CH(CH<3>)<2>. En otra realización adicional más particular, R<4>es -O-CH<3>, -O-CH<2>CH<3>o - O-CH(CH<3>)<2>, cada uno de los cuales está sustituido con un azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dioxanilo o piperazinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres -CH<3>, -CH<2>CH<3>o -CH(CH<3>)<2>. En otra realización adicional más particular, R<4>es -O-CH<3>, -O-CH<2>CH<3>o -O-CH(CH<3>)<2>, cada uno de los cuales está sustituido con uno o más piperidinilo, morfolinilo o piperazinilo seleccionados independientemente, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con un -CH(CH<3>)<2>. En incluso otra realización más particular, R<4>es -O-CH<2>CH<3>sustituido con un azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dioxanilo o piperazinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres -CH<3>, -CH<2>CH<3>o -CH(CH<3>)<2>. En otra realización más aún más particular, R<4>es -O-CH<2>CH<3>sustituido con uno o más piperidinilo, morfolinilo o piperazinilo seleccionados independientemente, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con un -CH(CH<3>)<2>. En incluso otra realización aún más particular, R<4>es -O-CH<3>, -O-CH<2>CH<3>o -O-CH(CH<3>)<2>, cada uno de los cuales está sustituido con un piperidinilo, morfolinilo o piperazinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con un -CH(CH<3>)<2>. En una realización muy particular, R<4>es -O-CH<2>CH<3>sustituido con un piperidinilo, morfolinilo o piperazinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con un -CH(CH<3>)<2>.

[0432] En una realización, el compuesto de la invención es conforme a una cualquiera de las Fórmulas I-IVf, en donde R<4>es alcoxi C<1-4>sustituido con uno o más -OH, alcoxi C<1-4>o -NR<7a>R<7b>seleccionados independientemente, en donde cada R<7a>y R<7b>se seleccionan independientemente entre H y alquilo C<1-4>. En una realización particular, R<4>es -O-CH<3>, -O-CH<2>CH<3>o -O-CH(CH<3>)<2>, cada uno de los cuales está sustituido con uno o más -OH, alcoxi C<1-4>o -NR<7a>R<7b>seleccionados independientemente, en donde cada R<7a>y R<7b>se seleccionan independientemente entre H y alquilo C<1-4>. En otra realización particular, R<4>es alcoxi C<1-4>sustituido con uno, dos o tres -OH, alcoxi C<1-4>o -NR<7a>R<7b>seleccionados independientemente, en donde cada R<7a>y R<7b>se seleccionan independientemente entre H y alquilo C<1-4>. En otra realización particular más, R<4>es alcoxi C<1-4>sustituido con uno o más -OH, -O-CH<3>, -CH<2>CH<3>, -CH(CH<3>)<2>, -NH<2>, -NH(CH<3>), -NH(CH<2>CH<3>); -CH(CH<3>)<2>, -N(CH<3>)<2>, -CH(CH<3>)CH<2>CH<3>, -N(CH<3>)-CH(CH<3>)<2>, N(CH<2>)<3>), -N(CH<2>CH<3>)-CH(CH<3>)<2>o -N(CH(CH<3>)<2>)<2>seleccionados independientemente. En una realización más particular, R<4>es -O-CH<2>CH<3>sustituido con uno o más -OH, alcoxi C<1-4>o -NR<7a>R<7b>seleccionados independientemente, en donde cada R<7a>y R<7b>se seleccionan independientemente entre H y alquilo C<1-4>. En otra realización más particular, R<4>es -O-CH<3>, -O-CH<2>CH<3>o -O-CH(CH<3>)<2>, cada uno de los cuales está sustituido con uno, dos o tres -OH, alcoxi C<1-4>o -NR<7a>R<7b>seleccionados independientemente, en donde cada R<7a>y R<7b>se seleccionan independientemente entre H y alquilo C<1-4>. En otra realización más particular más, R<4>es -O-CH<3>, -O-CH<2>CH<3>o -O-CH(CH<3>)<2>, cada uno de los cuales está sustituido con uno o más -OH, -O-CH<3>, -CH<2>CH<3>, -CH(CH<3>)<2>, -NH<2>, -NH(CH<3>), -NH(CH<2>CH<3>); -CH(CH<3>)<2>, -N(CH<3>)<2>, -CH(CH<3>)CH<2>CH<3>, -N(CH<3>)-CH(CH<3>)<2>, N(CH<2>)<3>), -N(CH<2>CH<3>)-CH(CH<3>)<2>o -N(CH(CH<3>)<2>)<2>seleccionados independientemente. En otra realización más particular más, R<4>es alcoxi C<1-4>sustituido con un -OH, alcoxi C<1-4>o -NR<7a>R<7b>, en donde cada R<7a>y R<7b>se seleccionan independientemente entre H y alquilo C<1-4>. En otra realización más particular más, R<4>es alcoxi C<1-4>sustituido con uno, dos o tres -OH, -O-CH<3>, -O-CH<2>CH<3>, -O-CH(CH<3>)<2>, -NH<2>, -NH-CH<3>, -NH-CH<2>CH<3>, -NH-CH(CH<3>)<2>, -N(CH<3>)<2>, -N(CH<3>)-CH<2>CH<3>, -N(CH<3>)-CH(CH<3>)<2>, -N(CH<2>CH<3>)<2>, -N(CH<2>CH<3>)-CH(CH<3>)<2>, o -N(CH(CH<3>)<2>)<2>seleccionados independientemente. En otra realización más particular más, R<4>es alcoxi C<1-4>sustituido con uno o más -OH, -O-CH<3>, o -N(CH<3>)<2>.

[0433] seleccionados independientemente. En otra realización más particular, R<4>es -O-CH<2>CH<3>sustituido con uno, dos o tres -OH, alcoxi C<1-4>o -NR<7a>R<7b>seleccionados independientemente, en donde cada R<7a>y R<7b>se seleccionan independientemente entre H y alquilo C<1-4>. En otra realización adicional más particular, R<4>es -O-CH<2>CH<3>sustituido con uno o más -OH, -O-CH<3>, -O-CH<2>CH<3>, -O-CH(CH<3>)<2>, -NH<2>, -NH-CH<3>, -NH-CH<2>CH<3>, -NH-CH(CH<3>)<2>, -N(CH<3>)<2>, -N(CH<3>)-CH<2>CH<3>, -N(CH<3>)-CH(CH<3>)<2>, -N(CH<2>CH<3>)<2>, -N(CH<2>CH<3>)-CH(CH<3>)<2>o -N(CH(CH<3>)<2>)<2>seleccionados independientemente. En otra realización adicional más particular, R<4>es -O-CH<3>, -O-CH<2>CH<3>o -O-CH(CH<3>)<2>, cada uno de los cuales está sustituido con un -OH, alcoxi C<1-4>o -NR<7a>R<7b>, en donde cada R<7a>y R<7b>se seleccionan independientemente entre H y alquilo C<1-4>. En otra realización adicional más particular, R<4>es -O-CH<3>, -O-CH<2>CH<3>o -O-CH(CH<3>)<2>, cada uno de los cuales está sustituido con uno, dos o tres -OH, -O-CH<3>, -O-CH<2>CH<3>, -O-CH(CH<3>)<2>, -NH<2>, -NH-CH<3>, -NH-CH<2>CH<3>, -NH-CH(CH<3>)<2>, -N(CH<3>)<2>, -N(CH<3>)-CH<2>CH<3>, -N(CH<3>)-CH(CH<3>)<2>, -N(CH<2>CH<3>)<2>, -N(CH<2>CH<3>)-CH(CH<3>)<2>, o -N(CH(CH<3>)<2>)<2>seleccionados independientemente. En otra realización adicional más particular, R<4>es -O-CH<3>, -O-CH<2>CH<3>o -O-CH(CH<3>)<2>, cada uno de los cuales está sustituido con uno o más -OH, -O-CH<3>o -N(CH<3>)<2>. En otra realización adicional más particular, R<4>es alcoxi C<1-4>sustituido con un -OH, -O-CH<3>, -O-CH<2>CH<3>, -O-CH(CH<3>)<2>, -NH<2>, -NH-CH<3>, -NH-CH<2>CH<3>, -NH-CH(CH<3>)<2>, -N(CH<3>)<2>, -N(CH<3>)-CH<2>CH<3>, -N(CH<3>)-CH(CH<3>)<2>, -N(CH<2>CH<3>)<2>, -N(CH<2>CH<3>)-CH(CH<3>)<2>o -N(CH(CH<3>)<2>)<2>. En otra realización adicional más particular, R<4>es alcoxi C<1-4>sustituido con uno, dos o tres -OH, -O-CH<3>o -N(CH<3>)<2>. En incluso otra realización más particular, R<4>es -O-CH<2>CH<3>sustituido con un -OH, alcoxi C<1-4>o -NR<7a>R<7b>, en donde cada R<7a>y R<7b>se seleccionan independientemente entre H y alquilo C<1-4>. En otra realización más aún más particular, R<4>es -O-CH<2>CH<3>sustituido con uno, dos o tres -OH, -O-CH<3>, -O-CH<2>CH<3>, -O-CH(CH<3>)<2>, -NH<2>, -NH-CH<3>, -NH-CH<2>CH<3>, -NH-CH(CH<3>)<2>, -N(CH<3>)<2>, -N(CH<3>)-CH<2>CH<3>, -N(CH<3>)-CH(CH<3>)<2>, -N(CH<2>CH<3>)<2>, -N(CH<2>CH<3>)-CH(CH<3>)<2>o -N(CH(CH<3>)<2>)<2>. En incluso otra realización aún más particular, R<4>es -O-CH<2>CH<3>sustituido con uno o más -OH, -O-CH<3>o -N(CH<3>)<2>. En incluso otra realización aún más particular, R<4>es -O-CH<3>, -O-CH<2>CH<3>o -O-CH(CH<3>)<2>, cada uno de los cuales está sustituido con un -OH, -O-CH<3>, -O-CH<2>CH<3>, -O-CH(CH<3>)<2>, -NH<2>, -NH-CH<3>, -NH-CH<2>CH<3>, -NH-CH(CH<3>)<2>, -N(CH<3>)<2>, -N(CH<3>)-CH<2>CH<3>, -N(CH<3>)-CH(CH<3>)<2>, -N(CH<2>CH<3>)<2>, -N(CH<2>CH<3>)-CH(CH<3>)<2>o -N(CH(CH<3>)<2>)<2>. En incluso otra realización aún más particular, R<4>es -O-CH<3>, -O-CH<2>CH<3>o -O-CH(CH<3>)<2>, cada uno de los cuales está sustituido con uno, dos o tres -OH, -O-CH<3>o -N(CH<3>)<2>. En una realización aún más particular, R<4>es -O-CH<2>CH<3>sustituido con un -OH, -O-CH<3>, -O-CH<2>CH<3>, -O-CH(CH<3>)<2>, -NH<2>, -NH-CH<3>, -NH-CH<2>CH<3>, -NH-CH(CH<3>)<2>, -N(CH<3>)<2>, -N(CH<3>)-CH<2>CH<3>, -N(CH<3>)-CH(CH<3>)<2>, -N(CH<2>CH<3>)<2>, -N(CH<2>CH<3>)-CH(CH<3>)<2>o -N(CH(CH<3>)<2>)<2>. En otra realización aún más particular, R<4>es -O-CH<2>CH<3>sustituido con uno, dos o tres -OH, -O-CH<3>o -N(CH<3>)<2>. En otra realización todavía más particular, R<4>es -O-CH<3>, -O-CH<2>CH<3>o -O-CH(CH<3>)<2>, cada uno de los cuales está sustituido con un -OH, -O-CH<3>o -N(CH<3>)<2>. En una realización muy particular, R<4>es -O-CH<2>CH<3>sustituido con un -OH, -O-CH<3>o -N(CH<3>)<2>.

[0435] En una realización, el compuesto de la invención es conforme a una cualquiera de las Fórmulas I-IVf, en donde R<4>es cicloalquilo C<3-7>. En una realización particular, R<4>es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.

[0436] En una realización, el compuesto de la invención es conforme a una cualquiera de las Fórmulas I-IVf, en donde R<4>es cicloalquilo C<3-7>sustituido con uno o más halo, -C(= O)-alcoxi C<1-4>, -NR<8a>R<8b>o alquilo C<1-4>opcionalmente sustituidos seleccionados independientemente con uno o más -NR<9a>R<9b>seleccionados independientemente. En una realización particular, R<4>es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, cada uno de los cuales está sustituido con uno o más halo, -C(=O)-alcoxi C<1-4>seleccionados independientemente, -NR<8a>R<8b>o alquilo C<1-4>opcionalmente sustituido con uno o más -NR<9a>R<9b>seleccionados independientemente. En otra realización particular, R<4>es cicloalquilo C<3-7>sustituido con uno, dos o tres halo, -C(= O)-alcoxi C<1-4,>-NR<8a>R<8b>o alquilo C<1-4>opcionalmente sustituido seleccionado independientemente con uno o más -NR<9a>R<9b>seleccionados independientemente. En otra realización particular más, R<4>es cicloalquilo C<3-7>sustituido con uno o más F, Cl, Br, -C(=O)-O-CH<3>, -C(=O)-O-CH<2>CH<3>, -C(=O)-O-CH(CH<3>)<2>, -NR<8a>R<8b>, -CH<3>seleccionados independientemente opcionalmente sustituidos con -NR<9a>R<9b>, -CH<2>CH<3>opcionalmente sustituido con un NR<9a>R<9b>o -CH(CH<3>)<2>opcionalmente sustituido con un -NR<9a>R<9b>. En una realización más particular, R<4>es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, cada uno de los cuales está sustituido con uno, dos o tres halo, -C(= O)-alcoxi C<1-4,>-NR<8a>R<8b>o alquilo C<1-4>opcionalmente sustituido seleccionado independientemente con uno o más -NR<9a>R<9b>seleccionados independientemente. En otra realización más particular, R<4>es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, cada uno de los cuales está sustituido con uno o más F, Cl, Br, -C(=O)-O-CH<3>, -C(=O)-O-CH<2>CH<3>, -C(=O)-O-CH(CH<3>)<2>, -NR<8a>R<8b>, -CH<3>seleccionados independientemente opcionalmente sustituidos con un -NR<9a>R<9b>, -CH<2>CH<3>opcionalmente sustituido con un -NR<9a>R<9b>o -CH(CH<3>)<2>opcionalmente sustituido con un -NR<9a>R<9b>. En otra realización más particular más, R<4>es cicloalquilo C<3-7>sustituido con uno, dos o tres seleccionados independientemente F, Cl, Br, -C(=O)-O-CH<3>, -C(=O)-O-CH<2>CH<3>, -C(=O)-O-CH(CH<3>)<2>, -NR<8a>R<8b>, -CH<3>opcionalmente sustituido con un -NR<9a>R<9b>, -CH<2>CH<3>opcionalmente sustituido con un -NR<9a>R<9b>o -CH(CH<3>)<2>opcionalmente sustituido con un -NR<9a>R<9b>. En otra realización más particular más, R<4>es cicloalquilo C<3-7>sustituido con uno o más F, -C(=O)-O-CH<3>, -NR<8a>R<8b>, -CH<3>, o -CH<2>-NR<9a>R<9b>seleccionados independientemente. En otra realización más particular, R<4>es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, cada uno de los cuales está sustituido con uno, dos o tres seleccionados independientemente F, Cl, Br, -C(=O)-O-CH<3>, -C(=O)-O-CH<2>CH<3>, -C(=O)-O-CH(CH<3>)<2>, -NR<8a>R<8b>, -CH<3>opcionalmente sustituido con un -NR<9a>R<9b>, -CH<2>CH<3>opcionalmente sustituido con un -NR<9a>R<9b>o -CH(CH<3>)<2>opcionalmente sustituido con un -NR<9a>R<9b>. En otra realización adicional más particular, R<4>es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, cada uno de los cuales está sustituido con uno o más F, -C(=O)-O-CH<3>, -NR<8a>R<8b>, -CH<3>o -CH<2>-NR<9a>R<9b>. seleccionados independientemente. En otra realización adicional más particular, R<4>es cicloalquilo C<3-7>sustituido con uno, dos o tres seleccionados independientemente F, -C(=O)-O-CH<3>, -NR<8a>R<8b>, -CH<3>o -CH<2>-NR<9a>R<9b>. En incluso otra realización más particular, R<4>es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, cada uno de los cuales está sustituido con uno, dos o tres seleccionados independientemente F, -C(=O)-O-CH<3>, -NR<8a>R<8b>, -CH<3>o -CH<2>-NR<9a>R<9b>. En una realización muy particular, R<4>es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, cada uno de los cuales está sustituido con uno, dos o tres F. En otra realización muy particular, R<4>es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, cada uno de los cuales está sustituido con un -C(=O)-O-CH<3>, -NR<8a>R<8b>, -CH<3>o -CH<2>-NR<9a>R<9b>.

[0438] En una realización, el compuesto de la invención es conforme a una cualquiera de las Fórmulas I-IVf, en donde R<4>es cicloalquilo C<3-7>sustituido con -NR<8a>R<8b>, y R<8a>y R<8b>son como se han descrito anteriormente. En una realización particular, R<8a>y R<8b>son ambos H. En otra realización particular, uno de R<8a>y R<8b>es H y el otro es alquilo C<1-4>. En otra realización particular más, R<8a>y R<8b>son ambos alquilo C<1-4>. En una realización más particular, uno de R<8a>y R<8b>es H y el otro es -CH<3>, -CH<2>CH<3>o -CH(CH<3>)<2>. En otra realización más particular, R<8a>y R<8b>son independientemente -CH<3>, -CH<2>CH<3>o -CH(CH<3>)<2>.

[0440] En una realización, el compuesto de la invención es conforme a una cualquiera de las Fórmulas I-IVf, en donde R<4>es cicloalquilo C<3-7>sustituido con uno o más alquilo C<1-4>seleccionados independientemente sustituido con uno o más -NR<9a>R<9b>seleccionados independientemente y R<9a>y R<9b>son como se ha descrito anteriormente. En una realización particular, R<9a>y R<9b>son ambos H. En otra realización particular, uno de R<9a>y R<9b>es H y el otro es alquilo C<1-4>. En otra realización particular más, R<9a>y R<9b>son ambos alquilo C<1-4>. En una realización más particular, uno de R<9a>y R<9b>es H y el otro es -CH<3>, -CH<2>CH<3>o -CH(CH<3>)<2>. En otra realización más particular, R<9a>y R<9b>son independientemente -CH<3>, -CH<2>CH<3>o -CH(CH<3>)<2>.

[0442] En una realización, el compuesto de la invención es conforme a una cualquiera de las Fórmulas I-IVf, en donde R<4>es heterocicloalquilo monocíclico de 5-6 miembros que comprende uno o dos átomos de N condensados a un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S. En una realización particular, R<4>es pirrolidinilo, piperidinilo o piperazinilo, cada uno de los cuales está condensado a un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S. En otra realización particular, R<4>es heterocicloalquilo monocíclico de 5-6 miembros que comprende uno o dos átomos de N condensados con un pirrol, furano, tiofeno, imidazol, furazano, oxazol, oxadiazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, pirazol, triazol, piridina, pirazina, piridazina o pirimidina. En una realización más particular, R<4>es pirrolidinilo, piperidinilo o piperazinilo, cada uno de los cuales está condensado con un pirrol, furano, tiofeno, imidazol, furazano, oxazol, oxadiazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, pirazol, triazol, piridina, pirazina, piridazina o pirimidina. En una realización muy particular, R<4>es 1H,2H,3H,4H-pirrolo[1,2-a]pirazinilo, 5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]pirazinilo, 5H,6H,7H,8H-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridinilo o 5H,6H,7H,8H-pirido[4,3-d]pirimidinilo.

[0444] En una realización, el compuesto de la invención es conforme a una cualquiera de las Fórmulas I-IVf, en donde R<4>es heterocicloalquilo monocíclico de 5-6 miembros que comprende uno o dos átomos de N condensados a un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, estando el heteroarilo sustituido con uno o más alquilo C<1-4>seleccionados independientemente. En una realización particular, R<4>es pirrolidinilo, piperidinilo o piperazinilo, cada uno de los cuales está condensado a un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, estando el heteroarilo sustituido con uno o más alquilo C<1-4>seleccionados independientemente. En otra realización particular, R<4>es heterocicloalquilo monocíclico de 5-6 miembros que comprende uno o dos átomos de N condensados con un pirrol, furano, tiofeno, imidazol, furazano, oxazol, oxadiazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, pirazol, triazol, piridina, pirazina, piridazina o pirimidina, cada uno de los cuales está sustituido con uno, dos o tres -CH<3>, -CH<2>CH<3>, o -CH(CH<3>)<2>seleccionados independientemente. En una realización más particular, R<4>es pirrolidinilo, piperidinilo o piperazinilo, cada uno de los cuales está condensado con un pirrol, furano, tiofeno, imidazol, furazano, oxazol, oxadiazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, pirazol, triazol, piridina, pirazina, piridazina o pirimidina, cada uno de los cuales está sustituido con uno, dos o tres -CH<3>, -CH<2>CH<3>, o -CH(CH<3>)<2>seleccionados independientemente. En una realización muy particular, R<4>es piperidinilo condensado con un imidazol sustituido con un -CH<3>.

[0446] En una realización, el compuesto de la invención es conforme a una cualquiera de las Fórmulas I-IVf, en donde R<4>es heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S. En una realización particular, R<4>es pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo. En una realización más particular, R<4>es tiazolilo, oxazolilo, piridinilo, piridazinilo o pirimidinilo.

[0448] En una realización, el compuesto de la invención es conforme a una cualquiera de las Fórmulas I-IVf, en donde R<4>es heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, estando el heteroarilo sustituido con uno o más alquilo C<1-4>o cicloalquilo C<3-7>seleccionados independientemente. En una realización particular, R<4>es pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo, cada uno de los cuales está sustituido con uno o más alquilo C<1-4>o cicloalquilo C<3-7>seleccionados independientemente. En otra realización particular, R<4>es heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, en donde el heteroarilo está sustituido con uno, dos o tres alquilo C<1-4>o cicloalquilo C<3-7>seleccionado independientemente. En otra realización particular más, R<4>es heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, estando el heteroarilo sustituido con uno o más alquilo- -CH<3>, -CH<2>CH<3>, -CH(CH<3>)<2>, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo seleccionados independientemente. En una realización más particular, R<4>es imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tiazolilo u oxadiazolilo, cada uno de los cuales está sustituido con uno o más alquilo C<1-4>o cicloalquilo C<3-7>seleccionados independientemente. En otra realización más particular, R<4>es pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo, cada uno de los cuales está sustituido con uno, dos o tres alquilo C<1-4>o cicloalquilo C<3-7>seleccionado independientemente. En una realización aún más concreta, R<4>es imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tiazolilo u oxadiazolilo, cada uno de los cuales está sustituido con uno, dos o tres alquilo C<1-4>o cicloalquilo C<3-7>seleccionado independientemente. En otra realización aún más concreta, R<4>es pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo, cada uno de los cuales está sustituido con uno, dos o tres -CH<3>, -CH<2>CH<3>, -CH(CH<3>)<2>, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. En una realización muy particular, R<4>es imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tiazolilo u oxadiazolilo, cada uno de los cuales está sustituido con uno o dos -CH<3>, -CH<2>CH<3>, -CH(CH<3>)<2>o ciclopropilo seleccionados independientemente.

[0450] En una realización, el compuesto de la invención es conforme a una cualquiera de las Fórmulas I-IVf, en donde R<4>es heterocicloalquilo monocíclico, espirocíclico o policíclico con puente de 4-11 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S. En una realización particular, R<4>es azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dioxanilo, piperazinilo, 1-oxaspiro[3.3]heptanilo, 2-oxaspiro[3.3]heptanilo, 1-tiaespiro[3.3]heptanilo, 2-tiaespiro[3.3]heptanilo, 1-azaespiro[3.3]heptanilo, 1-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilo, 1-tia-6-azaespiro[3.3]heptanilo, 2-azaespiro[3.3]heptanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilo, 2-tia-6-azaespiro[3.3]heptanilo, 6-oxa-1-azaespiro[3.3]heptanilo, 6-tia-1-azaespiro[3.3]heptanilo, 1-oxaspiro[3.4]octanilo, 2-oxaspiro[3.4]octanilo, 5-oxaspiro[3.4]octanilo, 6-oxaspiro[3.4]octanilo, 1-tiaespiro[3.4]octanilo, 2-tiaespiro[3.4]octanilo, 5-tiaespiro[3.4]octanilo, 6-tiaespiro[3.4]octanilo, 1-azaespiro[3.4]octanilo, 1-oxa-6-azaespiro[3.4]octanilo, 1-tia-6-azaespiro[3.4]octanilo, 2-azaespiro[3.4]octanilo, 2-oxa-5-azaespiro[3.4]octanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octanilo, 2-tia-5-azaespiro[3.4]octanilo, 2-tia-6-azaespiro[3.4]octanilo, 5-azaespiro[3.4]octanilo, 6-azaespiro[3.4]octanilo, 1-oxa-6-azaespiro[3.5]nonanilo, 1-tia-6-azaespiro[3.5]nonanilo, 2,8-dioxa-5-azaespiro[3.5]nonanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.5]nonanilo, 2-oxa-8-tia-5-azaespiro[3.5]nonanilo, 2-tia-6-azaespiro[3.5]nonanilo, 5-oxa-8-azaespiro[3.5]nonanilo, 5-tia-8-azaespiro[3.5]nonanilo, 8-oxa-5-azaespiro[3.5]nonanilo, 8-tia-5-azaespiro[3.5]nonanilo, 1-azaespiro[4.5]decanilo, 1-oxa-7-azaespiro[4.5]decanilo, 1-oxa-8-azaespiro[4.5]decanilo, 1-tia-7-azaespiro[4.5]decanilo, 1-tia-8-azaespiro[4.5]decanilo, 2-azaespiro[4.5]decanilo, 2-oxa-6-azaespiro[4.5]decanilo, 2-oxa-7-azaespiro[4.5]decanilo, 2-oxa-8-azaespiro[4.5]decanilo, 2-tia-6-azaespiro[4.5]decanilo, 2-tia-7-azaespiro[4.5]decanilo, 2-tia-8-azaespiro[4.5]decanilo, 6-azaespiro[4.5]decanilo, 6-oxa-2-azaespiro[4.5]decanilo, 6-oxa-9-azaespiro[4.5]decanilo, 6-tia-2-azaespiro[4.5]decanilo, 6-tia-9-azaespiro[4.5]decanilo, 7-azaespiro[4.5]decanilo, 7-oxa-1-azaespiro[4.5]decanilo, 7-oxa-2-azaespiro[4.5]decanilo, 7-tia-1-azaespiro[4.5]decanilo, 7-tia-2-azaespiro[4.5]decanilo, 8-azaespiro[4.5]decanilo, 8-oxa-1-azaespiro[4.5]decanilo, 8-oxa-2-azaespiro[4.5]decanilo, 8-tia-1-azaespiro[4.5]decanilo, 8-tia-2-azaespiro[4.5]decanilo, 9-oxa-6-azaespiro[4.5]decanilo, 9-tia-6-azaespiro[4.5]decanilo, 2-oxabiciclo[2.1.1]hexanilo, 5-oxabiciclo[2.1.1]hexanilo, 2-azabiciclo[2.1.1]hexanilo, 5-azabiciclo[2.1.1]hexanilo, 2-tiabiciclo[2.1.1]hexanilo, 5-tiabiciclo[2.1.1]hexanilo, 2-oxabiciclo[2.2.1]heptanilo, 7-oxabiciclo[2.2.1]heptanilo, 2-oxabiciclo[3.1.1]heptanilo, 3-oxabiciclo[3.1.1]heptanilo, 6-oxabiciclo[3.1.1]heptanilo, 2-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 7-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 2-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, 3-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, 6-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, 2-tiabiciclo[2.2.1]heptanilo, 7-tiabiciclo[2.2.1]heptanilo, 2-tiabiciclo[3.1.1]heptanilo, 3-tiabiciclo[3.1.1]heptanilo, 6-tiabiciclo[3.1.1]heptanilo, 2-oxabiciclo[3.2.1]octanilo, 3-oxabiciclo[3.2.1]octanilo, 6-oxabiciclo[3.2.1]octanilo, 8-oxabiciclo[3.2.1]octanilo, 2-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 3-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 6-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 2-tiabiciclo[3.2.1]octanilo, 3-tiabiciclo[3.2.1]octanilo, 6-tiabiciclo[3.2.1]octanilo, 8-tiabiciclo[3.2.1]octanilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 3-oxa-6-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, 2-oxa-6-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 3-oxa-6-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 8-oxa-2-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 8-oxa-6-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 2-tia-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 3-tia-6-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, 6-tia-3-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, 2-tia-6-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 3-tia-6-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 3-tia-8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 8-tia-2-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 8-tia-3-azabiciclo[3.2.1]octanilo u 8-tia-6-azabiciclo[3.2.1]octanilo. En una realización más particular, R<4>es azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, dioxanilo, 1-azaespiro[3.3]heptanilo, 2-azaespiro[3.3]heptanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilo, 6-oxa-1-azaespiro[3.3]heptanilo, 2-oxa-6azaespiro[3.4]octanilo, 2,8-dioxa-5-azaespiro[3.5]nonanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.5]nonanilo, 8-oxa-5-azaespiro[3.5]nonanilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octanilo u 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octanilo.

[0452] En una realización, el compuesto de la invención es conforme a una cualquiera de las Fórmulas I-IVf, en donde R<4>es heterocicloalquilo monocíclico o policíclico con puente de 4-8 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S. En una realización particular, R<4>es azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dioxanilo, piperazinilo, 2-oxabiciclo[2.1.1]hexanilo, 5-oxabiciclo[2.1.1]hexanilo, 2-azabiciclo[2.1.1]hexanilo, 5-azabiciclo[2.1.1]hexanilo, 2-tiabiciclo[2.1.1]hexanilo, 5-tiabiciclo[2.1.1]hexanilo, 2-oxabiciclo[2.2.1]heptanilo, 7-oxabiciclo[2.2.1]heptanilo, 2-oxabiciclo[3.1.1]heptanilo, 3-oxabiciclo[3.1.1]heptanilo, 6-oxabiciclo[3.1.1]heptanilo, 2-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 7-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 2-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, 3-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, 6-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, 2-tiabiciclo[2.2.1]heptanilo, 7-tiabiciclo[2.2.1]heptanilo, 2-tiabiciclo[3.1.1]heptanilo, 3-tiabiciclo[3.1.1]heptanilo, 6-tiabiciclo[3.1.1]heptanilo, 2-oxabiciclo[3.2.1]octanilo, 3-oxabiciclo[3.2.1]octanilo, 6-oxabiciclo[3.2.1]octanilo, 8-oxabiciclo[3.2.1]octanilo, 2-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 3-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 6-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 2-tiabiciclo[3.2.1]octanilo, 3-tiabiciclo[3.2.1]octanilo, 6-tiabiciclo[3.2.1]octanilo, 8-tiabiciclo[3.2.1]octanilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 3-oxa-6-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, 2-oxa-6-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 3-oxa-6-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 8-oxa-2-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 8-oxa-6-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 2-tia-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 3-tia-6-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, 6-tia-3-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, 2-tia-6-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 3-tia-6-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 3-tia-8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 8-tia-2-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 8-tia-3-azabiciclo[3.2.1]octanilo u 8-tia-6-azabiciclo[3.2.1]octanilo. En una realización más particular, R<4>es azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, dioxanilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octanilo u 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octanilo.

[0454] En una realización, el compuesto de la invención es conforme a una cualquiera de las Fórmulas I-IVf, en donde R<4>es heterocicloalquilo monocíclico, espirocíclico o policíclico con puente de 4-11 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, estando el heterocicloalquilo sustituido con uno o más R<10>seleccionados independientemente. En una realización particular, R<4>es azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dioxanilo, piperazinilo, 1-azaespiro[3.3]heptanilo, 1-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilo, 1-tia-6-azaespiro[3.3]heptanilo, 2-azaespiro[3.3]heptanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilo, 2-tia-6-azaespiro[3.3]heptanilo, 6-oxa-1-azaespiro[3.3]heptanilo, 6-tia-1-azaespiro[3.3]heptanilo, 1-azaespiro[3.4]octanilo, 1-oxa-6-azaespiro[3.4]octanilo, 1-tia-6-azaespiro[3.4]octanilo, 2-azaespiro[3.4]octanilo, 2-oxa-5-azaespiro[3.4]octanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octanilo, 2-tia-5-azaespiro[3.4]octanilo, 2-tia-6-azaespiro[3.4]octanilo, 5-azaespiro[3.4]octanilo, 6-azaespiro[3.4]octanilo, 1-oxa-6-azaespiro[3.5]nonanilo, 1-tia-6-azaespiro[3.5]nonanilo, 2,8-dioxa-5-azaespiro[3.5]nonanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.5]nonanilo, 2-oxa-8-tia-5-azaespiro[3.5]nonanilo, 2-tia-6-azaespiro[3.5]nonanilo, 5-oxa-8-azaespiro[3.5]nonanilo, 5-tia-8-azaespiro[3.5]nonanilo, 8-oxa-5-azaespiro[3.5]nonanilo, 8-tia-5-azaespiro[3.5]nonanilo, 1-azaespiro[4.5]decanilo, 1-oxa-3,8-diazaespiro[4.5]decanilo, 1-oxa-7-azaespiro[4.5]decanilo, 1-oxa-8-azaespiro[4.5]decanilo, 1-tia-3,8-diazaespiro[4.5]decanilo, 1-tia-7-azaespiro[4.5]decanilo, 1-tia-8-azaespiro[4.5]decanilo, 2-azaespiro[4.5]decanilo, 2-oxa-6-azaespiro[4.5]decanilo, 2-oxa-7-azaespiro[4.5]decanilo, 2-oxa-8-azaespiro[4.5]decanilo, 2-tia-6-azaespiro[4.5]decanilo, 2-tia-7-azaespiro[4.5]decanilo, 2-tia-8-azaespiro[4.5]decanilo, 6-azaespiro[4.5]decanilo, 6-oxa-2-azaespiro[4.5]decanilo, 6-oxa-9-azaespiro[4.5]decanilo, 6-tia-2-azaespiro[4.5]decanilo, 6-tia-9-azaespiro[4.5]decanilo, 7-azaespiro[4.5]decanilo, 7-oxa-1-azaespiro[4.5]decanilo, 7-oxa-2-azaespiro[4.5]decanilo, 7-tia-1-azaespiro[4.5]decanilo, 7-tia-2-azaespiro[4.5]decanilo, 8-azaespiro[4.5]decanilo, 8-oxa-1-azaespiro[4.5]decanilo, 8-oxa-2-azaespiro[4.5]decanilo, 8-tia-1-azaespiro[4.5]decanilo, 8-tia-2-azaespiro[4.5]decanilo, 9-oxa-6-azaespiro[4.5]decanilo, 9-tia-6-azaespiro[4.5]decanilo, 2-oxabiciclo[2.1.1]hexanilo, 5-oxabiciclo[2.1.1]hexanilo, 2-azabiciclo[2.1.1]hexanilo, 5-azabiciclo[2.1.1]hexanilo, 2-tiabiciclo[2.1.1]hexanilo, 5-tiabiciclo[2.1.1]hexanilo, 2-oxabiciclo[2.2.1]heptanilo, 7-oxabiciclo[2.2.1]heptanilo, 2-oxabiciclo[3.1.1]heptanilo, 3-oxabiciclo[3.1.1]heptanilo, 6-oxabiciclo[3.1.1]heptanilo, 2-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 7-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 2-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, 3-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, 6-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, 2-tiabiciclo[2.2.1]heptanilo, 7-tiabiciclo[2.2.1]heptanilo, 2-tiabiciclo[3.1.1]heptanilo, 3-tiabiciclo[3.1.1]heptanilo, 6-tiabiciclo[3.1.1]heptanilo, 2-oxabiciclo[3.2.1]octanilo, 3-oxabiciclo[3.2.1]octanilo, 6-oxabiciclo[3.2.1]octanilo, 8-oxabiciclo[3.2.1]octanilo, 2-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 3-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 6-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 2-tiabiciclo[3.2.1]octanilo, 3-tiabiciclo[3.2.1]octanilo, 6-tiabiciclo[3.2.1]octanilo, 8-tiabiciclo[3.2.1]octanilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 3-oxa-6-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, 2-oxa-6-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 3-oxa-6-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 8-oxa-2-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 8-oxa-6-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 2-tia-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 3-tia-6-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, 6-tia-3azabiciclo[3.1.1]heptanilo, 2-tia-6-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 3-tia-6-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 3-tia-8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 8-tia-2-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 8-tia-3-azabiciclo[3.2.1]octanilo u 8-tia-6-azabiciclo[3.2.1]octanilo, cada uno de los cuales está sustituido con uno o más R<10>seleccionados independientemente. En otra realización particular, R<4>es heterocicloalquilo monocíclico o policíclico con puente de 4-11 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, en donde el heterocicloalquilo está sustituido con uno, dos o tres R<10>seleccionados independientemente. En una realización más particular, R<4>es azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, oxazolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, 1-tia-6-azaespiro[3.3]heptanilo, 2-azaespiro[3.3]heptanilo o 1-oxa-3,8-diazaespiro[4.5]decanilo, cada uno de los cuales está sustituido con uno o más R<10>seleccionados independientemente. En otra realización más particular, R<4>es azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dioxanilo, piperazinilo, 1-azaespiro[3.3]heptanilo, 1-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilo, 1-tia-6-azaespiro[3.3]heptanilo, 2-azaespiro[3.3]heptanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilo, 2-tia-6-azaespiro[3.3]heptanilo, 6-oxa-1-azaespiro[3.3]heptanilo, 6-tia-1-azaespiro[3.3]heptanilo, 1-azaespiro[3.4]octanilo, 1-oxa-6-azaespiro[3.4]octanilo, 1-tia-6-azaespiro[3.4]octanilo, 2-azaespiro[3.4]octanilo, 2-oxa-5-azaespiro[3.4]octanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octanilo, 2-tia-5-azaespiro[3.4]octanilo, 2-tia-6-azaespiro[3.4]octanilo, 5-azaespiro[3.4]octanilo, 6-azaespiro[3.4]octanilo, 1-oxa-6-azaespiro[3.5]nonanilo, 1-tia-6-azaespiro[3.5]nonanilo, 2,8-dioxa-5-azaespiro[3.5]nonanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.5]nonanilo, 2-oxa-8-tia-5-azaespiro[3.5]nonanilo, 2-tia-6-azaespiro[3.5]nonanilo, 5-oxa-8-azaespiro[3.5]nonanilo, 5-tia-8-azaespiro[3.5]nonanilo, 8-oxa-5-azaespiro[3.5]nonanilo, 8-tia-5-azaespiro[3.5]nonanilo, 1-azaespiro[4.5]decanilo, 1-oxa-3,8-diazaespiro[4.5]decanilo, 1-oxa-7-azaespiro[4.5]decanilo, 1-oxa-8-azaespiro[4.5]decanilo, 1-tia-3,8-diazaespiro[4.5]decanilo, 1-tia-7-azaespiro[4.5]decanilo, 1-tia-8-azaespiro[4.5]decanilo, 2-azaespiro[4.5]decanilo, 2-oxa-6-azaespiro[4.5]decanilo, 2-oxa-7-azaespiro[4.5]decanilo, 2-oxa-8-azaespiro[4.5]decanilo, 2-tia-6-azaespiro[4.5]decanilo, 2-tia-7-azaespiro[4.5]decanilo, 2-tia-8-azaespiro[4.5]decanilo, 6-azaespiro[4.5]decanilo, 6-oxa-2-azaespiro[4.5]decanilo, 6-oxa-9-azaespiro[4.5]decanilo, 6-tia-2-azaespiro[4.5]decanilo, 6-tia-9-azaespiro[4.5]decanilo, 7-azaespiro[4.5]decanilo, 7-oxa-1-azaespiro[4.5]decanilo, 7-oxa-2-azaespiro[4.5]decanilo, 7-tia-1-azaespiro[4.5]decanilo, 7-tia-2-azaespiro[4.5]decanilo, 8-azaespiro[4.5]decanilo, 8-oxa-1-azaespiro[4.5]decanilo, 8-oxa-2-azaespiro[4.5]decanilo, 8-tia-1-azaespiro[4.5]decanilo, 8-tia-2-azaespiro[4.5]decanilo, 9-oxa-6-azaespiro[4.5]decanilo, 9-tia-6-azaespiro[4.5]decanilo, 2-oxabiciclo[2.1.1]hexanilo, 5-oxabiciclo[2.1.1]hexanilo, 2-azabiciclo[2.1.1]hexanilo, 5-azabiciclo[2.1.1]hexanilo, 2-tiabiciclo[2.1.1]hexanilo, 5-tiabiciclo[2.1.1]hexanilo, 2-oxabiciclo[2.2.1]heptanilo, 7-oxabiciclo[2.2.1]heptanilo, 2-oxabiciclo[3.1.1]heptanilo, 3-oxabiciclo[3.1.1]heptanilo, 6-oxabiciclo[3.1.1]heptanilo, 2-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 7-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 2-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, 3-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, 6-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, 2-tiabiciclo[2.2.1]heptanilo, 7-tiabiciclo[2.2.1]heptanilo, 2-tiabiciclo[3.1.1]heptanilo, 3-tiabiciclo[3.1.1]heptanilo, 6-tiabiciclo[3.1.1]heptanilo, 2-oxabiciclo[3.2.1]octanilo, 3-oxabiciclo[3.2.1]octanilo, 6-oxabiciclo[3.2.1]octanilo, 8-oxabiciclo[3.2.1]octanilo, 2-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 3-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 6-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 2-tiabiciclo[3.2.1]octanilo, 3-tiabiciclo[3.2.1]octanilo, 6-tiabiciclo[3.2.1]octanilo, 8-tiabiciclo[3.2.1]octanilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 3-oxa-6-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, 2-oxa-6-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 3-oxa-6-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 8-oxa-2-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 8-oxa-6-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 2-tia-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 3-tia-6-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, 6-tia-3-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, 2-tia-6-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 3-tia-6-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 3-tia-8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 8-tia-2-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 8-tia-3-azabiciclo[3.2.1]octanilo u 8-tia-6-azabiciclo[3.2.1]octanilo, cada uno de los cuales está sustituido con uno, dos o tres R<10>seleccionados independientemente. En una realización muy particular, R<4>es azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, oxazolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, 1-tia-6-azaespiro[3.3]heptanilo, 2-azaespiro[3.3]heptanilo o 1-oxa-3,8-diazaespiro[4.5]decanilo, cada uno de los cuales está sustituido con uno, dos o tres R<10>seleccionados independientemente.

[0456] En una realización, el compuesto de la invención es conforme a una cualquiera de las Fórmulas I-IVf, en donde R<4>es heterocicloalquilo monocíclico o policíclico con puente de 4-8 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, estando el heterocicloalquilo sustituido con uno o más R<10>seleccionados independientemente. En una realización particular, R<4>es azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dioxanilo, piperazinilo, 2-oxabiciclo[2.1.1]hexanilo, 5-oxabiciclo[2.1.1]hexanilo, 2-azabiciclo[2.1.1]hexanilo, 5-azabiciclo[2.1.1]hexanilo, 2-tiabiciclo[2.1.1]hexanilo, 5-tiabiciclo[2.1.1]hexanilo, 2-oxabiciclo[2.2.1]heptanilo, 7-oxabiciclo[2.2.1]heptanilo, 2-oxabiciclo[3.1.1]heptanilo, 3-oxabiciclo[3.1.1]heptanilo, 6-oxabiciclo[3.1.1]heptanilo, 2-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 7-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 2-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, 3-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, 6-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, 2-tiabiciclo[2.2.1]heptanilo, 7-tiabiciclo[2.2.1]heptanilo, 2-tiabiciclo[3.1.1]heptanilo, 3-tiabiciclo[3.1.1]heptanilo, 6-tiabiciclo[3.1.1]heptanilo, 2-oxabiciclo[3.2.1]octanilo, 3-oxabiciclo[3.2.1]octanilo, 6-oxabiciclo[3.2.1]octanilo, 8-oxabiciclo[3.2.1]octanilo, 2-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 3-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 6-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 2-tiabiciclo[3.2.1]octanilo, 3-tiabiciclo[3.2.1]octanilo, 6-tiabiciclo[3.2.1]octanilo, 8-tiabiciclo[3.2.1]octanilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 3-oxa-6-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, 2-oxa-6-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 3-oxa-6-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 8-oxa-2-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 8-oxa-6-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 2-tia-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 3-tia-6-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, 6-tia-3-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, 2-tia-6-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 3-tia-6-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 3-tia-8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 8-tia-2-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 8-tia-3-azabiciclo[3.2.1]octanilo u 8-tia-6-azabiciclo[3.2.1]octanilo, cada uno de los cuales está sustituido con uno o más R<10>seleccionados independientemente. En otra realización particular, R<4>es heterocicloalquilo monocíclico o policíclico con puente de 4-8 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, en donde el heterocicloalquilo está sustituido con uno, dos o tres R<10>seleccionados independientemente. En una realización más particular, R<4>es azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, oxazolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, cada uno de los cuales está sustituido con uno o más R<10>seleccionados independientemente. En otra realización más particular, R<4>es azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dioxanilo, piperazinilo, 2-oxabiciclo[2.1.1]hexanilo, 5-oxabiciclo[2.1.1]hexanilo, 2-azabiciclo[2.1.1]hexanilo, 5-azabiciclo[2.1.1]hexanilo, 2-tiabiciclo[2.1.1]hexanilo, 5-tiabiciclo[2.1.1]hexanilo, 2-oxabiciclo[2.2.1]heptanilo, 7-oxabiciclo[2.2.1]heptanilo, 2-oxabiciclo[3.1.1]heptanilo, 3-oxabiciclo[3.1.1]heptanilo, 6-oxabiciclo[3.1.1]heptanilo, 2-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 7-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 2-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, 3-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, 6-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, 2-tiabiciclo[2.2.1]heptanilo, 7-tiabiciclo[2.2.1]heptanilo, 2-tiabiciclo[3.1.1]heptanilo, 3-tiabiciclo[3.1.1]heptanilo, 6-tiabiciclo[3.1.1]heptanilo, 2-oxabiciclo[3.2.1]octanilo, 3-oxabiciclo[3.2.1]octanilo, 6-oxabiciclo[3.2.1]octanilo, 8-oxabiciclo[3.2.1]octanilo, 2-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 3-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 6-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 2-tiabiciclo[3.2.1]octanilo, 3-tiabiciclo[3.2.1]octanilo, 6-tiabiciclo[3.2.1]octanilo, 8-tiabiciclo[3.2.1]octanilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 3-oxa-6-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, 2-oxa-6-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 3-oxa-6-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 8-oxa-2-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 8-oxa-6-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 2-tia-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 3-tia-6-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, 6-tia-3-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, 2-tia-6-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 3-tia-6-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 3-tia-8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 8-tia-2-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 8-tia-3-azabiciclo[3.2.1]octanilo u 8-tia-6-azabiciclo[3.2.1]octanilo, cada uno de los cuales está sustituido con uno, dos o tres R<10>seleccionados independientemente. En una realización muy particular, R<4>es azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, oxazolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o piperazinilo, cada uno de los cuales está sustituido con uno, dos o tres R<10>seleccionados independientemente.

[0458] En una realización, el compuesto de la invención es conforme a una cualquiera de las Fórmulas I-IVf, en donde R<4>es heterocicloalquilo monocíclico, espirocíclico o policíclico con puente de 4-11 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, en donde el heterocicloalquilo está sustituido con uno o más R<10>seleccionados independientemente y R<10>es como se ha descrito anteriormente. En una realización particular, R<10>es -OH, fenilo, =NH, halo, oxo, -CN, -C(=O)H, -C(=O)NH<2>, -C(=O)OH, -NR<14a>R<14b>, alquilo C<1-4>opcionalmente sustituido con uno o más halo, -CN, -OH, -C(=O)-alcoxi C<1-4>alcoxi o alcoxi C<1-4>, cicloalquilo C<3-7>, heterocicloalquilo monocíclico de 4-6 miembros seleccionados independientemente que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, -C(=O)-alquilo C<1-4>, -S(=O)<2>-alquilo C<1-4>o -C(=O)-alcoxi C<1-6>. En una realización más particular, R<10>es -OH, fenilo, =NH, F, Cl, Br, oxo, -CN, - C(=O)H, -C(=O)NH<2>, -C(=O)OH, -NR<14a>R<14b>, -CH<3>, -CH<2>CH<3>, -CH(CH<3>)<2>, -CHF<2>, -CF<3>, -CH<2>-CHF<2>, -CH<2>-CF<3>, -CH<2>-CN, -CH<2>-CH<2>-CN, -CH(CH<3>)-CN, -C(CH<3>)<2>-CN, -CH(CH<3>)-CH<2>-CN, -CH<2>-C(CH<3>)<2>-CN, -CH<2>-OH, -CH<2>-CH<2>-OH, -CH(CH<3>)-OH, -C(CH<3>)<2>-OH, -CH(CH<3>)-CH<2>-OH, -CH<2>-C(CH<3>)<2>-OH, -CH<2>-C(=O)-O-CH<3>, -CH<2>-C(=O)-O-CH<2>-CH<3>, -CH<2>-CH<2>-C(=O)-O-CH<3>, -CH<2>-CH<2>-C(=O)-O-CH<2>-CH<3>, -CH(CH<3>)-C(=O)-O-CH<3>, -CH(CH<3>)-C(=O)-O-CH<2>-CH<3>, -C(CH<3>)<2>-C(=O)-O-CH<3>, -C(CH<3>)<2>-C(=O)-O-CH<2>-CH<3>, -CH(CH<3>)-CH<2>-C(=O)-O-CH<3>, -CH(C H<3>)-CH<2>-C(=O)-O-CH<2>-CH<3>, -CH<2>-CH(CH<3>)-C(=O)-O-CH<3>, -CH<2>-CH(CH<3>)-C(=O)-O-CH<2>-CH<3>, -CH<2>-C (CH<3>)<2>-C(=O)-O-CH<3>, -CH<2>-C(CH<3>)<2>-C(=O)-O-CH<2>-CH<3>, -CH<2>-O-CH<3>, -CH<2>CH<2>-O-CH<3>, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dioxanilo, piperazinilo, -C(=O)-CH<3>, -C(=O)-CH<2>CH<3>, -C(=O)-CH(CH<3>)<2>, -S(=O)<2>-CH<3>, -S(=O)<2>-CH<2>CH<3>, -S(=O)<2>-CH(CH<3>)<2>, -C(=O)-O-CH<3>, -C(=O)-O-CH<2>CH<3>, -C(=O)-O-CH( CH<3>)<2>o -C(=O)-O-C(CH<3>)<3>. En una realización muy particular, R<10>es -OH, fenilo, =NH, F, oxo, -CN, -C(=O)H, -NR<14a>R<14b>, -CH<3>, -CH<2>CH<3>, -CH(CH<3>)<2>, -CF<3>, -CH<2>-CHF<2>, -CH<2>-CF<3>, -CH<2>-CN, -C H<2>-CH<2>-CN, -CH<2>-OH, -CH<2>-CH<2>-OH, -CH<2>-C(CH<3>)<2>-OH, -CH<2>-C(=O)-O-CH<2>-CH<3>, -CH<2>-O-CH<3>, ciclopropilo, oxetanilo, -C(=O)-CH<3>, -S(=O)<2>-CH<3>, -C(=O)-O-CH<3>, -C(=O)-O-CH<2>CH<3>o -C(=O)-O-C(CH<3>)<3>.

[0460] En una realización, el compuesto de la invención es conforme a una cualquiera de las Fórmulas I-IVf, en donde R<4>es heterocicloalquilo monocíclico o policíclico con puente de 4-8 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, en donde el heterocicloalquilo está sustituido con uno o más R<10>seleccionados independientemente y R<10>es como se ha descrito anteriormente. En una realización particular, R<10>es halo, oxo, -CN, -C(=O)H, -NR<14a>R<14b>, alquilo C<1-4>opcionalmente sustituido con uno o más halo o alcoxi C<1-4>, cicloalquilo C<3-7>, -C(=O)-alquilo C<1-4>, -S(=O)<2>-alquilo C<1-4>o -C(=O)-alcoxi C<1-6>seleccionados independientemente. En una realización más particular, R<10>es F, Cl, Br, oxo, -CN, -C(=O)H, -NR<14a>R<14>, -CH<3>, -CH<2>CH<3>, -CH(CH<3>)<2>, -CHF<2>, -CF<3>, -CH<2>-CHF<2>, -CH<2>-CF<3>, -CH<2>-O-CH<3>, -CH<2>CH<2>-O-CH<3>, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, -C(=O)-CH<3>, -C(=O)-CH<2>CH<3>, -C(=O)-CH(CH<3>)<2>, -S(=O)<2>-CH<3>, -S(=O)<2>-CH<2>CH<3>, -S(=O)<2>-CH(CH<3>)<2>, -C(=O)-O-CH<3>, -C(=O)-O-CH<2>CH<3>, -C(=O)-O-CH(CH<3>)<2>o -C(=O)-O-C(CH<3>)<3>. En una realización muy particular, R<10>es F, oxo, -CN, -C(=O)H, -NR<14a>R<14>, -CH<3>, -CH<2>CH<3>, -CH(CH<3>)<2>, -CF<3>, -CH<2>-CHF<2>, -CH<2>-CF<3>, -CH<2>-O-CH<3>, ciclopropilo, -C(=O)-CH<3>, -S(=O)<2>-CH<3>, -C(=O)-O-CH<3>o -C(=O)-O-C(CH<3>)<3>.

[0461] En una realización, el compuesto de la invención es conforme a una cualquiera de las Fórmulas I-IVf, en donde R<4>es heterocicloalquilo monocíclico, espirocíclico o policíclico con puente de 4-11 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, estando el heterocicloalquilo sustituido con uno o más R<10>, R<10>es -NR<14a>R<14>, y R<14a>y R<14b>son como se han descrito anteriormente. En una realización particular, R<14a>y R<14b>son ambos H. En otra realización particular, uno de R<14a>y R<14b>es H y el otro es alquilo C<1-4>o -S(=O)<2>-alquilo C<1-4>. En otra realización particular más, R<14a>y R<14b>son independientemente alquilo C<1-4>o -S(=O)<2>-alquilo C<1-4>. En una realización más particular, uno de R<14a>y R<14b>es H y el otro es -CH<3>, -CH<2>CH<3>, -CH(CH<3>)<2>o -S(=O)<2>-CH<3>. En otra realización más particular, R<14a>y R<14b>son independientemente -CH<3>, -CH<2>CH<3>, -CH(CH<3>)<2>o -S(=O)<2>-CH<3>.

[0462] En una realización, el compuesto de la invención es conforme a una cualquiera de las Fórmulas I-IVf, en donde R<4>es heterocicloalquilo monocíclico o policíclico con puente de 4-8 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, estando el heterocicloalquilo sustituido con uno o más R<10>seleccionado independientemente, R<10>es -NR<14a>R<14>, y R<14a>y R<14b>son como se han descrito anteriormente. En una realización particular, R<14a>y R<14b>son ambos H. En otra realización particular, uno de R<14a>y R<14b>es H y el otro es alquilo C<1-4>. En otra realización particular más, R<14a>y R<14b>son ambos alquilo C<1-4>. En una realización más particular, uno de R<14a>y R<14b>es H y el otro es -CH<3>, -CH<2>CH<3>o -CH(CH<3>)<2>. En otra realización más particular, R<14a>y R<14b>son independientemente -CH<3>, -CH<2>CH<3>o -CH(CH<3>)<2>.

[0463] En una realización, el compuesto de la invención es conforme a una cualquiera de las Fórmulas I-IVf, en donde R<4>es -NR<11a>R<11b>y R<11a>y R<11b>son como se ha descrito anteriormente. En una realización particular, R<11a>es H. En otra realización particular, R<11a>es alquilo C<1-4>opcionalmente sustituido con uno o más halo, -OH, -CN o alcoxi C<1-4>seleccionados independientemente. En una realización más particular, R<11a>es -CH<3>, -CH<2>CH<3>, -CH(CH<3>)<2>o -CH<2>CHF<2>. En una realización muy particular, R<11a>es -CH<3>.

[0464] En una realización, el compuesto de la invención es conforme a una cualquiera de las Fórmulas I-IVf, en donde R<4>es -NR<11a>R<11b>, R<11a>es como se ha descrito anteriormente y R<11b>es H o fenilo. En una realización muy particular, R<4>es -NH<2>.

[0465] En una realización, el compuesto de la invención es conforme a una cualquiera de las Fórmulas I-IVf, en donde R<4>es -NR<11a>R<11b>, R<11a>es como se ha descrito anteriormente y R<11b>es alquilo C<1-4>. En una realización particular, R<11b>es -CH<3>, -CH<2>CH<3>o -CH(CH<3>)<2>. En una realización más particular, R<4>es -NH-CH<3>, -N(CH<3>)<2>, -NH-CH<2>CH<3>, -N(CH<2>CH<3>)<2>, -N(CH(CH<3>)<2>)<2>o -N(CH<3>)-CH<2>CHF<2>.

[0466] En una realización, el compuesto de la invención es conforme a una cualquiera de las Fórmulas I-IVf, en donde R<4>es -NR<11a>R<11b>, R<11a>es como se ha descrito anteriormente y R<11b>es alquilo C<1-4>sustituido con uno o más halo, -OH, -CN o alcoxi C<1-4>seleccionados independientemente. En una realización particular, R<11b>es -CH<3>, -CH<2>CH<3>o -CH(CH<3>)<2>, cada uno de los cuales está sustituido con uno o más halo, -OH, -CN o alcoxi C<1-4>seleccionados independientemente. En otra realización particular, R<11b>es alquilo C<1-4>sustituido con uno, dos o tres halo, -OH, -CN o alcoxi C<1-4>seleccionados independientemente. En otra realización particular más, R<11b>es alquilo C<1-4>sustituido con uno o más halo, -OH, -CN, -O-CH<3>, -O-CH<2>CH<3>u -O-CH(CH<3>)<2>seleccionados independientemente. En una realización más particular, R<11b>es -CH<3>o -CH<2>CH<3>, cada uno de los cuales está sustituido con un F, -OH, -CN u -O-CH<3>. En una realización muy particular, R<11b>es -CH<2>-CN, -CH<2>CH<2>-OH o -CH<2>CH<2>-O-CH<3>.

[0467] En una realización, el compuesto de la invención es conforme a una cualquiera de las Fórmulas I-IVf, en donde R<4>es -NR<11a>R<11b>, R<11a>es como se ha descrito anteriormente y R<11b>es cicloalquilo C<3-7>. En una realización particular, R<11b>es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. En una realización más particular, R<11b>es ciclopropilo.

[0468] En una realización, el compuesto de la invención es conforme a una cualquiera de las Fórmulas I-IVf, en donde R<4>es -NR<11a>R<11b>, R<11a>es como se ha descrito anteriormente y R<11b>es -C(=O)-alcoxi C<1-4>. En una realización particular, R<11b>es -C(=O)-O-CH<3>, -C(=O)-O-CH<2>CH<3>o -C(=O)-O-CH(CH<3>)<2>. En una realización más particular, R<11b>es -C(=O)-O-CH<3>.

[0469] En una realización, el compuesto de la invención es conforme a una cualquiera de las Fórmulas I-IVf, en donde R<4>es -NR<11a>R<11b>, R<11a>es como se ha descrito anteriormente y R<11b>es -C(=O)-alquilo C<1-4>. En una realización particular, R<11b>es -C(=O)-CH<3>, -C(=O)-CH<2>CH<3>o -C(=O)-CH(CH<3>)<2>. En una realización más particular, R<11b>es -C(=O)-CH<3>.

[0470] En una realización, el compuesto de la invención es conforme a una cualquiera de las Fórmulas I-IVf, en donde R<4>es -NR<11a>R<11b>, R<11a>es como se ha descrito anteriormente y R<11b>es -C(=O)-alquilo C<1-4>sustituido con uno o más halo seleccionados independientemente. En una realización particular, R<11b>es -C(=O)-CH<3>,-C(=O)-CH<2>CH<3>o -C(=O)-CH(CH<3>)<2>, cada uno de los cuales está sustituido con uno, dos o tres F, Cl o Br. En una realización más particular, R<11b>es -C(=O)-CH<3>sustituido con uno, dos o tres F. En una realización muy particular, R<11b>es -C(=O)-CHF<2>.

[0471] En una realización, el compuesto de la invención es conforme a una cualquiera de las Fórmulas I-IVf, en donde R<4>es -NR<11a>R<11b>, R<11a>es como se ha descrito anteriormente y R<11b>es heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S. En una realización particular, R<11b>es pirrolilo, furanilo, tiofenilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, furazanilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, oxatriazolilo, tiatriazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo o pirimidinilo. En una realización más particular, R<11b>es piridinilo, piridazinilo o pirimidinilo.

[0472] En una realización, el compuesto de la invención es conforme a una cualquiera de las Fórmulas I-IVf, en donde R<4>es -C(=O)-alcoxi C<1-4>. En una realización particular, R<4>es -C(=O)-O-CH<3>, -C(=O)-O-CH<2>CH<3>o -C(=O)-O-CH(CH<3>)<2>. En una realización más particular, R<4>es -C(=O)-O-CH<2>CH<3>.

[0473] En una realización, el compuesto de la invención es conforme a una cualquiera de las Fórmulas I-IVf, en donde R<4>es -C(=O)-NR<12a>R<12b>y cada R<12a>y R<12b>son como se ha descrito anteriormente. En una realización particular, R<12a>y R<12b>son ambos H. En otra realización particular, uno de R<12a>y R<12b>es H y el otro es alquilo C<1-4>. En otra realización particular más, R<12a>y R<12b>son ambos alquilo C<1-4>. En una realización más particular, uno de R<12a>y R<12b>es H y el otro es -CH<3>, -CH<2>CH<3>o -CH(CH<3>)<2>. En otra realización más particular, cada R<12a>y R<12b>es independientemente -CH<3>, -CH<2>CH<3>o -CH(CH<3>)<2>. En una realización muy particular, R<12a>y R<12b>son -CH<3>. En una realización, el compuesto de la invención es conforme a la Fórmula I, en donde el compuesto se selecciona entre:

[0474] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-(7-tetrahidropiran-4-iloxiimidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[(1-metil-3-piperidil)oxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-(2-metoxi-2-metil-propoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, 2,6-dimetoxi-4-(7-tetrahidropiran-4-iloxiimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida,

[0475] 2,6-dimetoxi-4-[7-[(1-metil-3-piperidil)oxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida,

[0476] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[2-(dimetilamino)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxi-benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[(1-metil-4-piperidil)oxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-(2-morfolinoetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,

[0477] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,

[0478] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[2-(1-piperidil)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-(2-metil-2-morfolinopropoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-(1-metil-2-morfolino-etoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[3-(dimetilamino)propoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxi-benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[(1-metilazetidin-3-il)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-(1-metilpirrolidin-3-il)oxiimidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[3-(1-piperidil)propoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,

[0479] 6-[7-[2-(dimetilamino)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-8-metoxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona,

[0480] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[(3-metilimidazol-4-il)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-(2-pirrolidin-1-iletoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-(3-morfolinopropoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[2-(1,1-dioxo-1,4-tiazinan-4-il)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxibenzamida,

[0481] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[(1-metil-2-piperidil)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[2-(1-metil-2-piperidil)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[(1-metil-4-piperidil)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[(1-metil-5-oxo-pirrolidin-3-il)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,

[0482] 4-[7-(2-acetamidoetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxibenzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[(1-metilpirrolidin-2-il)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,

[0483] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-(1-metilazetidin-3-il)oxiimidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-(2-hidroxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxibenzamida,

[0484] 4-[7-(2-cianoetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxibenzamida,

[0485] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-(oxazol-2-ilmetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-(oxazol-5-ilmetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, 4-[7-(2-ciano-2-metil-propoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-(oxetan-2-ilmetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-(2-fluoroetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxibenzamida,

[0486] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[2-(etilamino)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxibenzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, 8-metoxi-6-[7-[(1-metilazetidin-3-il)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona,

[0487] 8-metoxi-6-[7-[2-(1-piperidil)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona, 6-[7-[2-(1,1-dioxo-1,4-tiazinan-4-il)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-8-metoxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona,

[0488] N-ciclopropil-4-[7-[(2,2-difluorociclopropil)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(difluorometoxi)-6-metoxibenzamida,

[0489] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-(3-piridilmetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,

[0490] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[(2-metilpirazol-3-il)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-(tiazol-4-ilmetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,

[0491] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-(tiazol-2-ilmetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-(tetrahidropiran-2-ilmetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-(tetrahidropiran-4-ilmetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[[(2R)-1,4-dioxan-2-il]metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxibenzamida,

[0492] N-ciclopropil-4-[7-[2-(dimetilamino)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-fluoro-6-metoxibenzamida,

[0493] N-ciclopropil-4-[7-[(3,3-difluorociclobutil)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(difluorometoxi)-6-metoxibenzamida,

[0494] 6-[7-[2-(dimetilamino)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-etil-8-metoxi-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona,

[0495] 2-(2,2-difluoroetil)-6-[7-[2-(dimetilamino)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-8-metoxi-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona, 8-metoxi-6-[7-(3-morfolinopropoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona,N-ciclopropil-4-[7-[2-(dimetilamino)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(2-etoxietoxi)-6-metoxi-benzamida, 1-[[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometoxi)-5-metoxi-fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oximetil]ciclopropanocarboxilato de metilo,

[0496] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-(7-norboman-2-iloxiimidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-(tetrahidropiran-3-ilmetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-(oxazol-4-ilmetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, 4-[7-(ciclopentilmetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxibenzamida,N-ciclopropil-4-[7-(3,3-difluorociclopentoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[2-(2-oxopirrolidin-1-il)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-(2-tetrahidropiran-4-iletoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[2-[2-(dimetilamino)etoxi]etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxibenzamida,

[0497] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-(2,2-dimetilpropoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxibenzamida, 2-[6-[7-[2-(dimetilamino)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-8-metoxi-1-oxo-3,4-dihidroisoquinolin-2-il]acetonitrilo, 4-(7-benciloxiimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-benzamida,

[0498] 4-[7-(ciclohexilmetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxibenzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,

[0499] 4-[7-(ciclobutilmetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxibenzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-(2-etoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxibenzamida,

[0500] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[2-(2-hidroxietoxi)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxi-benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxibenzamida,

[0501] N-ciclopropil-4-[7-[(3,3-difluorociclopentil)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(difluorometoxi)-6-metoxibenzamida,

[0502] N-ciclopropil-4-[7-[(3,3-difluorociclobutil)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-2-(difluorometoxi)-6-metoxibenzamida,

[0503] N-ciclopropil-4-[7-(4,4-difluorociclohexoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[2-(diisopropilamino)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxi-benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,

[0504] N-ciclopropil-4-[7-[[(2R)-1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-2-il]metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-benzamida,

[0505] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[[(2R)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,

[0506] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[(4-metilmorfolin-2-il)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[(1-etil-2-piperidil)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxi-benzamida, 8-metoxi-6-[7-[(2-metilpirazol-3-il)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona,

[0507] 8-metoxi-6-[7-[(3-metilimidazol-4-il)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona,

[0508] 6-[7-[[(2R)-1,4-dioxan-2-il]metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-8-metoxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona,

[0509] 2-[[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometoxi)-5-metoxi-fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oximetil]azetidin-1-carboxilato deterc-butilo,

[0510] 8-metoxi-6-[7-(2-morfolinoetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[(3-metiloxetan-3-il)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,N-ciclopropil-4-[7-(2,2-difluoroetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(difluorometoxi)-6-metoxibenzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-(2,2,2-trifluoroetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-(tetrahidrofuran-3-ilmetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-(tetrahidrofuran-2-ilmetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-(pirimidin-2-ilmetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-(tiazol-5-ilmetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,

[0511] N-ciclopropil-4-[7-(ciclopropilmetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(difluorometoxi)-6-metoxibenzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[(1-metilciclopropil)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-(1,4-dioxan-2-ilmetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxi-benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[(5-oxopirrolidin-2-il)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[2-(dimetilamino)-2-oxo-etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxibenzamida,

[0512] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[(1-metilimidazol-4-il)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[(5-oxopirrolidin-3-il)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-(4-piridilmetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,

[0513] 4-[7-(2-amino-2-metil-propoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-(2-piridilmetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,

[0514] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[2-(dimetilamino)-2-metil-propoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxibenzamida,

[0515] N-ciclopropil-4-[7-[2-(dietilamino)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-benzamida, 4-[7-[(3-aminociclobutil)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-benzamida, 4-[7-(azetidin-2-ilmetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxibenzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[(1-metilimidazol-2-il)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[[(2R)-1-metil-2-piperidil]metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,

[0516] 4-[7-[2-(azetidin-1-il)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-(morfolin-3-ilmetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[2-(2-hidroxietilamino)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxi-benzamida, 4-[7-(3-aminopropoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxibenzamida,

[0517] 4-[7-[[1-(aminometil)ciclobutil]metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxibenzamida,

[0518] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[2-(metilamino)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, 4-[7-(2-aminoetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxibenzamida,

[0519] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-(2-piperidilmetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxibenzamida,

[0520] 4-[7-(2-amino-3-metil-butoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-benzamida, 8-metoxi-6-[7-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona,

[0521] 8-metoxi-6-[7-(2-pirrolidin-1-iletoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona, 8-metoxi-6-[7-[[(2R)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona,

[0522] 8-metoxi-6-[7-(oxetan-2-ilmetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona, 8-metoxi-6-[7-(oxazol-5-ilmetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona, 8-metoxi-6-[7-[(4-metilmorfolin-2-il)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona,

[0523] 6-[7-[2-(dietilamino)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-8-metoxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[(1-metilsulfonil-2-piperidil)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,

[0524] 2-[[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometoxi)-5-metoxi-fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oximetil]piperidin-1-carboxilato de metilo,

[0525] 4-[7-(2-aminobutoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxibenzamida,

[0526] 4-[7-[(2S)-2-amino-4-metil-pentoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxibenzamida,

[0527] 4-[7-[(2S)-2-amino-2-ciclohexil-etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxibenzamida,

[0528] 4-[7-(2-amino-2-tetrahidrofuran-3-il-etoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxibenzamida,

[0529] 4-[7-(2-amino-2-tetrahidropiran-4-il-etoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxibenzamida,

[0530] 4-[7-(2-amino-2-tetrahidrofuran-2-il-etoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxibenzamida,

[0531] 4-[7-(2-amino-2-ciclopropil-etoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxibenzamida,

[0532] 4-[7-(2-aminopropoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxibenzamida,

[0533] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[[(2S)-1-metil-2-piperidil]metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,

[0534] 6-[7-[2-(dimetilamino)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-8-etoxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona, 4-[7-[(1-acetil-2-piperidil)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[(1-formil-3-piperidil)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxi-benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-(3-piperidilmetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[(1-metilpirrolidin-3-il)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,

[0535] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-(2-piridiloxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,

[0536] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[2-(dimetilamino)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-fluoro-benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[2-(dimetilamino)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-(metilamino)benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[(1-isopropil-2-piperidil)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxibenzamida,

[0537] N-ciclopropil-4-[7-[[1-(2,2-difluoroetil)-2-piperidil]metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(difluorometoxi)-6-metoxibenzamida,

[0538] 2-(2,2-difluoroetil)-8-(difluorometoxi)-6-[7-[2-(dimetilamino)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona,

[0539] 4-[7-(ciclobutoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxibenzamida,

[0540] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-(oxetan-3-iloxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,

[0541] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[2-metil-2-(metilamino)propoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,

[0542] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-(pirrolidin-2-ilmetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, 2-(difluorometoxi)-4-[7-[2-(dimetilamino)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-fluoro-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida,

[0543] N-ciclopropil-2,6-bis(difluorometoxi)-4-[7-[2-(dimetilamino)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-(7-fenoxiimidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzamida,

[0544] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[2-[2-(metoximetil)morfolin-4-il]etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,

[0545] 4-(7-benciloxiimidazo[1,2-c]pirimidin-3-il)-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxibenzamida,

[0546] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[2-[(3S)-3-fluoropirrolidin-1-il]etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxibenzamida,

[0547] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[3-(metilamino)ciclobutoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-(2-oxaespiro[3.3]heptan-6-iloxi)imidazo[1,2-a]piridin-3il]benzamida,

[0548] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-(7-tetrahidrofuran-3-iloxiimidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzamida, 4-[7-(3-cianociclobutoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxibenzamida, 2-(difluorometoxi)-4-[7-[2-(dimetilamino)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-(metilamino)-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida,

[0549] 2-(difluorometoxi)-4-[7-[2-(dimetilamino)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxi-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida,

[0550] 6-[7-[2-(dimetilamino)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-8-(metilamino)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona,

[0551] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[(2-metilpirrolidin-2-il)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,

[0552] 4-[7-[(1-aminociclohexil)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-benzamida, 4-[7-[(3-aminooxetan-3-il)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxibenzamida,

[0553] 4-[7-[(1-aminociclopropil)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[(2-metil-2-piperidil)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[(1-etilimidazol-2-il)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxi-benzamida, 4-[7-[(1-aminociclobutil)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[(1-isopropilimidazol-2-il)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxibenzamida,

[0554] 4-[7-[(3-aminotetrahidrofuran-3-il)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxibenzamida,

[0555] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[2-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxibenzamida,

[0556] 4-[7-[2-(3-cianomorfolin-4-il)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxibenzamida,

[0557] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[2-[2-(trifluorometil)morfolin-4-il]etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,

[0558] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxibenzamida,

[0559] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[2-(4,4-difluoro-1-piperidil)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxibenzamida,

[0560] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[[1-(2,2,2-trifluoroetil)-2-piperidil]metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,

[0561] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[2-[metil(2-piridil)amino]etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,

[0562] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[2-(N-metilanilino)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, 8-metoxi-6-[7-[2-(metilamino)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona,N-ciclopropil-4-[7-[2-(3,3-difluoroazetidin-1-il)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(difluorometoxi)-6-metoxibenzamida,

[0563] 3-[[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometoxi)-5-metoxi-fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oximetil]-3-fluoroazetidin-1-carboxilato deterc-butilo,

[0564] 3-[[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometoxi)-5-metoxi-fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oximetil]-3-metilazetidin-1-carboxilato deterc-butilo,

[0565] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[[(2S)-4,4-difluoro-1-metil-pirrolidin-2-il]metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxi-benzamida,

[0566] 8-metoxi-6-[7-[[(2R)-4-metilmorfolin-2-il]metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona,

[0567] 8-metoxi-6-[7-[[(2S)-4-metilmorfolin-2-il]metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona,

[0568] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[2-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxibenzamida,

[0569] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,

[0570] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[2-(2,2-dimetilmorfolin-4-il)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxibenzamida,

[0571] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,

[0572] N-ciclopropil-4-[7-[2-(2-ciclopropilmorfolin-4-il)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(difluorometoxi)-6-metoxibenzamida,

[0573] 2-ciclopropil-8-metoxi-6-[7-(2-morfolinoetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona,

[0574] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[(2,5-dimetilpirazol-3-il)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxibenzamida,

[0575] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[(1-metilpirazol-4-il)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[(1-metilpirazol-3-il)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[(4-metilmorfolin-3-il)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[2-(dimetilamino)propoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxi-benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[2-(dimetilamino)butoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxi-benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[2-(1-metilpirazol-4-il)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,N-ciclopropil-4-[7-[(5-ciclopropil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-benzamida,

[0576] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[2-[(1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il]etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,

[0577] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[(3-fluoroazetidin-3-il)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxibenzamida,

[0578] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[(3-metilazetidin-3-il)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxi-benzamida, 8-metoxi-6-[7-(2-morfolinoetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2H-isoquinolin-1-ona,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[2-(3,3-difluoro-1-piperidil)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxi-benzamida,

[0579] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[2-(3-fluoro-1-piperidil)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxibenzamida,

[0580] 4-[7-[2-(2-cianomorfolin-4-il)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxibenzamida,

[0581] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[2-(2-metilmorfolin-4-il)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, 4-[7-[2-[cianometil(metil)amino]etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxibenzamida,

[0582] 4-[7-[2-(3-ciano-1-piperidil)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-benzamida, 8-metoxi-6-[7-(2-morfolinoetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona, 2-(2,2-difluoroetil)-8-metoxi-6-[7-(2-morfolinoetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona,

[0583] 2-(2,2-difluoroetil)-6-[7-[[(2R)-1,4-dioxan-2-il]metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-8-metoxi-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona,

[0584] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[(1,3-dimetilazetidin-3-il)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxibenzamida,

[0585] 8-metoxi-6-[7-(2-morfolinoetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(2,2,2-trifluoroetil)isoquinolin-1-ona,

[0586] N-ciclopropil-2-metoxi-6-metil-4-[7-(2-morfolinoetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,

[0587] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[2-[metil(4-piridil)amino]etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,

[0588] 2-ciclopropil-8-(difluorometoxi)-6-[7-(2-morfolinoetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona, 6-[7-[[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-8-metoxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona,

[0589] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-(piridazin-3-ilmetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[(4-metil-1,2,4-triazol-3-il)metoxi]imidazo1,2-a]piridin-3-il]benzamida,

[0590] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[(3-metil-2-oxo-oxazolidin-5-il)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,

[0591] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,

[0592] 2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-(2-morfolinoetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,

[0593] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[2-(3-metilmorfolin-4-il)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[2-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,

[0594] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,

[0595] N-ciclopropil-4-[7-[2-[ciclopropil(2,2-difluoroetil)amino]etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-benzamida,

[0596] N-ciclopropil-4-[7-[2-[2,2-difluoroetil(metil)amino]etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(difluorometoxi)-6-metoxibenzamida,

[0597] N-ciclopropil-4-[7-[2-[2,2-difluoroetil(2-metoxietil)amino]etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-benzamida,

[0598] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[2-[metil(pirimidin-2-il)amino]etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,

[0599] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[2-[metil(pirimidin-4-il)amino]etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,

[0600] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[2-[metil(piridazin-4-il)amino]etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,

[0601] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metil-4-[7-(2-morfolinoetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,

[0602] 6-[7-[[(2R)-1,4-dioxan-2-il]metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-8-metoxi-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona, 2-(difluorometoxi)-6-metil-4-[7-(2-morfolinoetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida, 6-[7-[2-(3,3-difluoroazetidin-1-il)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-8-metoxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona,

[0603] 8-metoxi-6-[7-[2-[(1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il]etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona,

[0604] 8-metoxi-6-[7-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona,

[0605] 2-(2,2-difluoroetil)-8-(difluorometoxi)-6-[7-(2-morfolinoetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona,

[0606] 3-fluoro-3-[[3-[8-metoxi-1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidroisoquinolin-6-il]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oximetil]azetidina-1-carboxilato deterc-butilo,

[0607] 3-[[3-[8-metoxi-1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidroisoquinolin-6-il]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oximetil]-3-metilazetidin-1-carboxilato deterc-butilo,

[0608] 6-[7-[(3-fluoroazetidin-3-il)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-8-metoxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona,

[0609] 8-metoxi-6-[7-[(3-metilazetidin-3-il)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona,

[0610] 6-[7-[(3-fluoro-1-metil-azetidin-3-il)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-8-metoxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona,

[0611] 6-[7-[(1,3-dimetilazetidin-3-il)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-8-metoxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona,

[0612] N-ciclopropil-3-metoxi-5-[7-(2-morfolinoetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]piridin-2-carboxamida,

[0613] 4-[7-(1-cianociclopentoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxibenzamida, 8-metoxi-6-(7-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona,

[0614] 8-metoxi-6-[7-[2-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona,

[0615] 6-[7-(2-hidroxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-8-metoxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona, 8-metoxi-6-[7-[2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona,

[0616] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-(2-metoxi-1,1-dimetil-etoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, 3-metoxi-5-[7-(2-morfolinoetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil)piridin-2-carboxamida, 3-metoxi-5-[7-[(2-metilpirazol-3-il)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil)piridin-2-carboxamida, 4-[7-(1-ciano-1-metil-etoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-benzamida, 6-(7-etoxiimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-8-metoxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona, 5-[7-[[(2R)-1,4-dioxan-2-il]metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-3-metoxi-N-(2,2,2-trifluoroetil)piridin-2-carboxamida,

[0617] 3-[7-(2-morfolinoetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-(2,2,2-trifluoroetil)-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-7-ona,

[0618] N-ciclopropil-3-(difluorometoxi)-5-[7-(2-morfolinoetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]piridin-2-carboxamida, 2-[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometoxi)-5-metoxi-fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oxiacetato de etilo, 4-[7-[[1-(cianometil)-2-piperidil]metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxibenzamida,

[0619] 4-[7-[[(1R,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]oxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-benzamida,

[0620] 4-[7-[[(1S,5R)-8-(2-cianoetil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]oxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-benzamida,

[0621] 2-[(1R,5S)-3-[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometoxi)-5-metoxi-fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oxi-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]acetato de etilo,

[0622] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[3-(2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-il)propoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,

[0623] 4-[7-[3-(azetidin-1-il)propoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[2-(4-isopropilpiperazin-1-il)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxibenzamida,

[0624] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[3-(4-hidroxi-1-piperidil)propoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxibenzamida,

[0625] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-(3-piperazin-1-ilpropoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[3-(4-isopropilpiperazin-1-il)propoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxibenzamida,

[0626] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[(1-isopropil-3-piperidil)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxibenzamida,

[0627] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[3-(8-oxa-5-azaspiro[3.5]nonan-5-il)propoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,

[0628] Acetato de 3-[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometoxi)-5-metoxi-fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oxipropilo,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[(4-isopropilmorfolin-3-il)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxibenzamida,

[0629] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[3-(2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il)propoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,

[0630] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[3-(2-oxa-7-azaspiro[3.4]octan-7-il)propoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,

[0631] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[3-(3-hidroxiazetidin-1-il)propoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxibenzamida,

[0632] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[(1-isopropilpirrolidin-3-il)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxibenzamida,

[0633] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[[1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-il]metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,

[0634] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[[1-(oxetan-3-il)pirrolidin-2-il]metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3il]benzamida,

[0635] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[3-(2,6-dimetil-1-piperidil)propoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxibenzamida,

[0636] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[3-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)propoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,

[0637] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[3-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)propoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,

[0638] 4-[7-[3-(2-azaespiro[3.3]heptan-2-il)propoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxibenzamida,

[0639] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[2-(2,6-dimetil-1-piperidil)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxibenzamida,

[0640] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[(1-isopropilpirrolidin-2-il)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxibenzamida,

[0641] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[3-(2,8-dioxa-5-azaspiro[3.5]nonan-5-il)propoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxi-benzamida,

[0642] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[3-(6-hidroxi-2-azaspiro[3.3]heptan-2-il)propoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxi-benzamida,

[0643] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[2-[2-(4-isopropilpiperazin-1-il)etoxi]etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxi-benzamida,

[0644] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[2-[1-(oxetan-3-il)pirrolidin-2-il]etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,

[0645] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[3-(6-oxa-1-azaspiro[3.3]heptan-1-il)propoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,

[0646] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[2-(1-isopropilpirrolidin-2-il)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxibenzamida,

[0647] 4-[7-[3-(1-azaspiro[3.3]heptan-1-il)propoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxibenzamida,

[0648] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[3-(2-oxa-8-azaspiro[3.5]nonan-8-il)propoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,

[0649] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[3-(7,8-dihidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-il)propoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxi-benzamida,

[0650] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[2-[2-(1-piperidil)etoxi]etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[2-(2-morfolinoetoxi)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,N-ciclopropil-4-[7-[2-[2-(dietilamino)etoxi]etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(difluorometoxi)-6-metoxibenzamida,

[0651] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxibenzamida,

[0652] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[3-(1-metil-6,7-dihidro-4H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)propoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,

[0653] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[3-(3,4-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]pirazin-2-il)propoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxi-benzamida,

[0654] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[3-(7,8-dihidro-5H-1,6-naftiridin-6-il)propoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxi-benzamida,

[0655] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[3-(6,8-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il)propoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxi-benzamida,

[0656] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[3-(6,8-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-7-il)propoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxi-benzamida,

[0657] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[[(3S)-pirrolidin-3-il]metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[[(3S)-3-piperidil]metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[[(3S)-1-isopropilpirrolidin-3-il]metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxibenzamida,

[0658] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[[(3S)-1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-il]metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,

[0659] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[[(3S)-1-(oxetan-3-il)-3-piperidil]metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,

[0660] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[3-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxibenzamida,

[0661] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[3-(2-metil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)propoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,

[0662] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[2-hidroxi-3-(1-piperidil)propoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxibenzamida,

[0663] 4-[7-[[1-(cianometil)azetidin-3-il]metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxibenzamida,

[0664] 4-[7-[[1-(2-cianoetil)azetidin-3-il]metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxibenzamida,

[0665] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[3-(2-oxo-1-oxa-3,8-diazaespiro[4.5]decan-8-il)propoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,

[0666] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[3-(3-metil-2-oxo-1-oxa-3,8-diazaespiro[4.5]decan-8-il)propoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,

[0667] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[3-[4-[metil(metilsulfonil)amino]-1-piperidil]propoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,

[0668] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[3-(1-imino-1-oxo-1,4-tiazinan-4-il)propoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxi-benzamida,

[0669] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[3-(3-hidroxi-1-piperidil)propoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxibenzamida,

[0670] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[[(3S)-1-isopropil-3-piperidil]metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxibenzamida,

[0671] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-(2-hidroxi-3-morfolinopropoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxibenzamida,

[0672] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[3-(1,1-dioxo-1,4-tiazinan-4-il)propoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxibenzamida,

[0673] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[3-(1,1-dioxo-""^{6}-tia-6-azaespiro[3.3]heptan-6-il)propoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxi-benzamida,

[0674] metanosulfonato de 3-[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometoxi)-5-metoxi-fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oxipropilo,

[0675] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[[(3R)-pirrolidin-3-il]metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[[(3R)-3-piperidil]metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[[(3R)-1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-il]metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,

[0676] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[[(3R)-1-isopropilpirrolidin-3-il]metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxibenzamida,

[0677] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[[(3R)-1-isopropil-3-piperidil]metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxibenzamida,

[0678] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[[(3R)-1-(oxetan-3-il)-3-piperidil]metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,

[0679] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[[(3S)-1-(2-hidroxietil)-3-piperidil]metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxi-benzamida,

[0680] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[[(3S)-1-(2-hidroxietil)pirrolidin-3-il]metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxi-benzamida,

[0681] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[[1-(2-hidroxi-2-metil-propil)azetidin-3-il]metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxi-benzamida,

[0682] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[[1-(2-hidroxietil)azetidin-3-il]metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxibenzamida,

[0683] N-ciclopropil-4-[7-[3-(4,4-difluoro-3-hidroxi-1-piperidil)propoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-benzamida,

[0684] N-ciclopropil-4-[7-[3-(3,3-difluoro-4-hidroxi-pirrolidin-1-il)propoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-benzamida,

[0685] 4-[7-[3-(3-ciano-1-piperidil)propoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxibenzamida,

[0686] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[3-(4-metilsulfonil-1-piperidil)propoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,

[0687] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[3-[3-hidroxi-3-(trifluorometil)azetidin-1-il]propoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxi-benzamida,

[0688] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[[(3R)-1-(2-hidroxietil)pirrolidin-3-il]metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxi-benzamida,

[0689] 4-[7-[[(3S)-1-(2-cianoetil)pirrolidin-3-il]metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-benzamida,

[0690] 4-[7-[[(3S)-1-(2-cianoetil)-3-piperidil]metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxibenzamida,

[0691] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[3-[(2R,6S)-2,6-dimetil-1-piperidil]propoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxi-benzamida,

[0692] 2-(difluorometoxi)-N-[(1S,2R)-2-hidroxiciclobutil]-6-metoxi-4-[7-[3-(1-piperidil)propoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,

[0693] 2-(difluorometoxi)-N-[(1R,2S)-2-hidroxiciclobutil]-6-metoxi-4-[7-[3-(1-piperidil)propoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,

[0694] [2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[3-(1-piperidil)propoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil]-[3-hidroxi-3-(trifluorometil)azetidin-1-il]metanona,

[0695] 2-[1-[2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[3-(1-piperidil)propoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzoil]-3-hidroxiazetidin-3-il]acetonitrilo,

[0696] N-(cianometil)-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[3-(1-piperidil)propoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, 1-[2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[3-(1-piperidil)propoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzoil]azetidin-3-carbonitrilo,

[0697] [2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[3-(1-piperidil)propoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil]-[3-(difluorometil)-3-hidroxi-azetidin-1-il]metanona,

[0698] 2-(difluorometoxi)-N-[(1R,2R)-2-hidroxiciclobutil]-6-metoxi-4-[7-[3-(1-piperidil)propoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,

[0699] 2-(difluorometoxi)-N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclobutil]-6-metoxi-4-[7-[3-(1-piperidil)propoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,

[0700] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[3-[4-fluoro-4-(hidroximetil)-1-piperidil]propoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxi-benzamida,

[0701] 1-[3-[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometoxi)-5-metoxi-fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oxipropil]-4-fluoropiperidina-4-carboxamida,

[0702] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[3-(3-hidroxi-3-metil-azetidin-1-il)propoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxi-benzamida,

[0703] 1-[3-[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometoxi)-5-metoxi-fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oxipropil]-4-fluoropiperidin-4-carboxilato de etilo,

[0704] 4-[7-(3-amino-2,2-difluoropropoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxibenzamida,

[0705] N-[3-[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometoxi)-5-metoxi-fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oxi-2,2-difluoropropil]carbamato de metilo,

[0706] ácido 1-[3-[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometoxi)-5-metoxi-fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oxipropil]-4-fluoro-piperidin-4-carboxílico,

[0707] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[2-(2-piridilamino)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[2-(pirimidin-2-ilamino)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[2-(pirimidin-4-ilamino)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[[(3R)-1-(2-hidroxietil)-3-piperidil]metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxi-benzamida,

[0708] N-ciclopropil-4-[7-[2-[(2,2-difluoroacetil)amino]etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(difluorometoxi)-6-metoxibenzamida,

[0709] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[(3-hidroxi-1-isopropil-pirrolidin-3-il)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxi-benzamida,

[0710] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[[(3R,4S)-4-hidroxi-3-piperidil]metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxibenzamida,

[0711] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[[(3S,4R)-4-hidroxi-3-piperidil]metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxibenzamida,

[0712] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[3-(1,1-dioxo-1,4-tiazinan-4-il)-2-hidroxi-propoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxi-benzamida,

[0713] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[2-hidroxi-3-[3-hidroxi-3-(trifluorometil)azetidin-1-il]propoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxi-benzamida,

[0714] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[2-hidroxi-3-[(3R)-3-hidroxipirrolidin-1-il]propoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxi-benzamida,

[0715] 1-[3-[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometoxi)-5-metoxi-fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oxipropil]piperidina-4-carboxilato de etilo,

[0716] 1-[3-[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometoxi)-5-metoxi-fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oxipropil]-4-fenilpiperidin-4-carboxilato de etilo,

[0717] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[2-hidroxi-3-(4-hidroxi-1-piperidil)propoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxi-benzamida,

[0718] 1-[3-[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometoxi)-5-metoxi-fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oxipropil]-4-metilpiperidin-4-carboxilato de etilo,

[0719] 1-[3-[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometoxi)-5-metoxi-fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oxipropil]-4-hidroxipiperidin-4-carboxilato de etilo,

[0720] 1-[3-[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometoxi)-5-metoxi-fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oxi-2-hidroxi-propil]-4-metil-piperidin-4-carboxilato de etilo,

[0721] 1-[3-[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometoxi)-5-metoxi-fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oxi-2-hidroxi-propil]-4-hidroxi-piperidin-4-carboxilato de etilo,

[0722] 1-[3-[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometoxi)-5-metoxi-fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oxi-2-hidroxi-propil]-4-fluoro-piperidin-4-carboxilato de etilo,

[0723] 1-[3-[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometoxi)-5-metoxi-fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oxipropil]-3-metilazetidina-3-carboxilato de etilo,

[0724] (2S)-4-[3-[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometoxi)-5-metoxi-fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oxi-2-hidroxipropil]morfolina-2-carboxilato de metilo,

[0725] (2S)-4-[2-[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometoxi)-5-metoxi-fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oxietil]morfolin-2-carboxilato de metilo,

[0726] 1-[2-[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometoxi)-5-metoxi-fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oxietil]-4-fluoropiperidin-4-carboxilato de etilo,

[0727] 1-[3-[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometoxi)-5-metoxi-fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oxipropil]azetidin-3-carboxilato deterc-butilo,

[0728] 1-[2-[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometoxi)-5-metoxi-fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oxietil]piperidina-3-carboxilato de etilo,

[0729] 1-[2-[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometoxi)-5-metoxi-fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oxietil]azetidina-3-carboxilato de metilo,

[0730] 1-[3-[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometoxi)-5-metoxi-fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oxi-2-hidroxipropil]azetidina-3-carboxilato deterc-butilo,

[0731] 1-[3-[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometoxi)-5-metoxi-fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oxipropil]piperidina-3-carboxilato de etilo,

[0732] ácido 2-[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometoxi)-5-metoxi-fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oxiacético y 2-[2-[[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometoxi)-5-metoxi-fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oximetil]-1-piperidil]acetato de etilo.

[0733] En una realización, el compuesto de la invención es conforme a la Fórmula I, en donde el compuesto se selecciona entre:

[0734] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-(7-tetrahidropiran-4-iloxiimidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[(1-metil-3-piperidil)oxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-(2-metoxi-2-metil-propoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, 2,6-dimetoxi-4-(7-tetrahidropiran-4-iloxiimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida,

[0735] 2,6-dimetoxi-4-[7-[(1-metil-3-piperidil)oxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[2-(dimetilamino)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxi-benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[(1-metil-4-piperidil)oxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-(2-morfolinoetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,

[0736] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[2-(1-piperidil)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-(2-metil-2-morfolinopropoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-(1-metil-2-morfolino-etoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[3-(dimetilamino)propoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxi-benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[(1-metilazetidin-3-il)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-(1-metilpirrolidin-3-il)oxiimidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[3-(1-piperidil)propoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,

[0737] 6-[7-[2-(dimetilamino)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-8-metoxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona,

[0738] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[(3-metilimidazol-4-il)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-(2-pirrolidin-1-iletoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-(3-morfolinopropoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[2-(1,1-dioxo-1,4-tiazinan-4-il)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxibenzamida,

[0739] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[(1-metil-2-piperidil)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[2-(1-metil-2-piperidil)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[(1-metil-4-piperidil)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[(1-metil-5-oxo-pirrolidin-3-il)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,

[0740] 4-[7-(2-acetamidoetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxibenzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[(1-metilpirrolidin-2-il)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,

[0741] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-(1-metilazetidin-3-il)oxiimidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-(2-hidroxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxibenzamida,

[0742] 4-[7-(2-cianoetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxibenzamida,

[0743] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-(oxazol-2-ilmetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-(oxazol-5-ilmetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, 4-[7-(2-ciano-2-metil-propoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-(oxetan-2-ilmetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-(2-fluoroetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxibenzamida,

[0744] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[2-(etilamino)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxibenzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, 8-metoxi-6-[7-[(1-metilazetidin-3-il)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona,

[0745] 8-metoxi-6-[7-[2-(1-piperidil)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona, 6-[7-[2-(1,1-dioxo-1,4-tiazinan-4-il)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-8-metoxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona,

[0746] N-ciclopropil-4-[7-[(2,2-difluorociclopropil)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(difluorometoxi)-6-metoxibenzamida,

[0747] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-(3-piridilmetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,

[0748] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[(2-metilpirazol-3-il)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-(tiazol-4-ilmetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-(tiazol-2-ilmetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-(tetrahidropiran-2-ilmetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-(tetrahidropiran-4-ilmetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[[(2R)-1,4-dioxan-2-il]metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxibenzamida,

[0749] N-ciclopropil-4-[7-[2-(dimetilamino)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-fluoro-6-metoxi-benzamida,

[0750] N-ciclopropil-4-[7-[(3,3-difluorociclobutil)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(difluorometoxi)-6-metoxibenzamida,

[0751] 6-[7-[2-(dimetilamino)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-etil-8-metoxi-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona,

[0752] 2-(2,2-difluoroetil)-6-[7-[2-(dimetilamino)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-8-metoxi-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona, 8-metoxi-6-[7-(3-morfolinopropoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona,N-ciclopropil-4-[7-[2-(dimetilamino)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(2-etoxietoxi)-6-metoxi-benzamida, 1-[[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometoxi)-5-metoxi-fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oximetil]ciclopropanocarboxilato de metilo,

[0753] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-(7-norboman-2-iloxiimidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzamida,

[0754] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-(tetrahidropiran-3-ilmetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-(oxazol-4-ilmetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, 4-[7-(ciclopentilmetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxibenzamida,N-ciclopropil-4-[7-(3,3-difluorociclopentoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-benzamida, N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[2-(2-oxopirrolidin-1-il)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-(2-tetrahidropiran-4-iletoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[2-[2-(dimetilamino)etoxi]etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxibenzamida,

[0755] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-(2,2-dimetilpropoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxibenzamida, 2-[6-[7-[2-(dimetilamino)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-8-metoxi-1-oxo-3,4-dihidroisoquinolin-2-il]acetonitrilo, 4-(7-benciloxiimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-benzamida,

[0756] 4-[7-(ciclohexilmetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxibenzamida,

[0757] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-(2-metoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,

[0758] 4-[7-(ciclobutilmetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxibenzamida,

[0759] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-(2-etoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxibenzamida,

[0760] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[2-(2-hidroxietoxi)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxi-benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-(3-hidroxi-2,2-dimetil-propoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxibenzamida,

[0761] N-ciclopropil-4-[7-[(3,3-difluorociclopentil)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(difluorometoxi)-6-metoxibenzamida,

[0762] N-ciclopropil-4-[7-[(3,3-difluorociclobutil)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2- 2-(difluorometoxi)-6-metoxibenzamida,

[0763] N-ciclopropil-4-[7-(4,4-difluorociclohexoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[2-(diisopropilamino)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxi-benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,

[0764] N-ciclopropil-4-[7-[[(2R)-1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-2-il]metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-benzamida,

[0765] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[[(2R)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,

[0766] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[(4-metilmorfolin-2-il)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[(1-etil-2-piperidil)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxi-benzamida, 8-metoxi-6-[7-[(2-metilpirazol-3-il)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona,

[0767] 8-metoxi-6-[7-[(3-metilimidazol-4-il)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona,

[0768] 6-[7-[[(2R)-1,4-dioxan-2-il]metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-8-metoxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona,

[0769] 2-[[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometoxi)-5-metoxi-fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oximetil]azetidin-1-carboxilato deterc-butilo,

[0770] 8-metoxi-6-[7-(2-morfolinoetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[(3-metiloxetan-3-il)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,N-ciclopropil-4-[7-(2,2-difluoroetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(difluorometoxi)-6-metoxibenzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-(2,2,2-trifluoroetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-(tetrahidrofuran-3-ilmetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-(tetrahidrofuran-2-ilmetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-(pirimidin-2-ilmetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-(tiazol-5-ilmetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,

[0771] N-ciclopropil-4-[7-(ciclopropilmetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(difluorometoxi)-6-metoxibenzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[(1-metilciclopropil)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-(1,4-dioxan-2-ilmetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxi-benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[(5-oxopirrolidin-2-il)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[2-(dimetilamino)-2-oxo-etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxibenzamida,

[0772] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[(1-metilimidazol-4-il)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[(5-oxopirrolidin-3-il)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-(4-piridilmetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,

[0773] 4-[7-(2-amino-2-metil-propoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-(2-piridilmetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,

[0774] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[2-(dimetilamino)-2-metil-propoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxibenzamida,

[0775] N-ciclopropil-4-[7-[2-(dietilamino)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-benzamida, 4-[7-[(3-aminociclobutil)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-benzamida, 4-[7-(azetidin-2-ilmetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxibenzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[(1-metilimidazol-2-il)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[[(2R)-1-metil-2-piperidil]metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,

[0776] 4-[7-[2-(azetidin-1-il)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-(morfolin-3-ilmetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[2-(2-hidroxietilamino)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxi-benzamida, 4-[7-(3-aminopropoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxibenzamida,

[0777] 4-[7-[[1-(aminometil)ciclobutil]metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxibenzamida,

[0778] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[2-(metilamino)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, 4-[7-(2-aminoetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxibenzamida,

[0779] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-(2-piperidilmetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxibenzamida,

[0780] 4-[7-(2-amino-3-metil-butoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-benzamida, 8-metoxi-6-[7-[2-(1-metilpirrolidin-2-il)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona,

[0781] 8-metoxi-6-[7-(2-pirrolidin-1-iletoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona, 8-metoxi-6-[7-[[(2R)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona,

[0782] 8-metoxi-6-[7-(oxetan-2-ilmetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona, 8-metoxi-6-[7-(oxazol-5-ilmetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona, 8-metoxi-6-[7-[(4-metilmorfolin-2-il)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona,

[0783] 6-[7-[2-(dietilamino)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-8-metoxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona, N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[(1-metilsulfonil-2-piperidil)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,

[0784] 2-[[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometoxi)-5-metoxi-fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oximetil]piperidin-1-carboxilato de metilo,

[0785] 4-[7-(2-aminobutoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxibenzamida,

[0786] 4-[7-[(2S)-2-amino-4-metil-pentoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxibenzamida,

[0787] 4-[7-[(2S)-2-amino-2-ciclohexil-etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxibenzamida,

[0788] 4-[7-(2-amino-2-tetrahidrofuran-3-il-etoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxibenzamida,

[0789] 4-[7-(2-amino-2-tetrahidropiran-4-il-etoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxibenzamida,

[0790] 4-[7-(2-amino-2-tetrahidrofuran-2-il-etoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxibenzamida,

[0791] 4-[7-(2-amino-2-ciclopropil-etoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxibenzamida,

[0792] 4-[7-(2-aminopropoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxibenzamida,

[0793] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[[(2S)-1-metil-2-piperidil]metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,

[0794] 6-[7-[2-(dimetilamino)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-8-etoxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona, 4-[7-[(1-acetil-2-piperidil)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[(1-formil-3-piperidil)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxi-benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-(3-piperidilmetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[(1-metilpirrolidin-3-il)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,

[0795] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-(2-piridiloxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,

[0796] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[2-(dimetilamino)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-fluoro-benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[2-(dimetilamino)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-(metilamino)benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[(1-isopropil-2-piperidil)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxibenzamida,

[0797] N-ciclopropil-4-[7-[[1-(2,2-difluoroetil)-2-piperidil]metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(difluorometoxi)-6-metoxibenzamida,

[0798] 2-(2,2-difluoroetil)-8-(difluorometoxi)-6-[7-[2-(dimetilamino)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona,

[0799] 4-[7-(ciclobutoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxibenzamida,

[0800] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-(oxetan-3-iloxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,

[0801] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[2-metil-2-(metilamino)propoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,

[0802] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-(pirrolidin-2-ilmetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, 2-(difluorometoxi)-4-[7-[2-(dimetilamino)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-fluoro-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida,

[0803] N-ciclopropil-2,6-bis(difluorometoxi)-4-[7-[2-(dimetilamino)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-(7-fenoxiimidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzamida,

[0804] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[2-[2-(metoximetil)morfolin-4-il]etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,

[0805] 4-(7-benciloxiimidazo[1,2-c]pirimidin-3-il)-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxibenzamida,

[0806] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[2-[(3S)-3-fluoropirrolidin-1-il]etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxibenzamida,

[0807] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[3-(metilamino)ciclobutoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-(2-oxaespiro[3.3]heptan-6-iloxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,

[0808] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-(7-tetrahidrofuran-3-iloxiimidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzamida, 4-[7-(3-cianociclobutoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxibenzamida, 2-(difluorometoxi)-4-[7-[2-(dimetilamino)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-(metilamino)-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida,

[0809] 2-(difluorometoxi)-4-[7-[2-(dimetilamino)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxi-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida,

[0810] 6-[7-[2-(dimetilamino)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-8-(metilamino)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona,

[0811] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[(2-metilpirrolidin-2-il)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,

[0812] 4-[7-[(1-aminociclohexil)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-benzamida, 4-[7-[(3-aminooxetan-3-il)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxibenzamida,

[0813] 4-[7-[(1-aminociclopropil)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[(2-metil-2-piperidil)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[(1-etilimidazol-2-il)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxi-benzamida, 4-[7-[(1-aminociclobutil)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[(1-isopropilimidazol-2-il)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxibenzamida,

[0814] 4-[7-[(3-aminotetrahidrofuran-3-il)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxibenzamida,

[0815] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[2-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxibenzamida,

[0816] 4-[7-[2-(3-cianomorfolin-4-il)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxibenzamida,

[0817] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[2-[2-(trifluorometil)morfolin-4-il]etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,

[0818] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxibenzamida,

[0819] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[2-(4,4-difluoro-1-piperidil)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxibenzamida,

[0820] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[[1-(2,2,2-trifluoroetil)-2-piperidil]metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,

[0821] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[2-[metil(2-piridil)amino]etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,

[0822] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[2-(N-metilanilino)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, 8-metoxi-6-[7-[2-(metilamino)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona,N-ciclopropil-4-[7-[2-(3,3-difluoroazetidin-1-il)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(difluorometoxi)-6-metoxibenzamida,

[0823] 3-[[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometoxi)-5-metoxi-fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oximetil]-3-fluoroazetidin-1-carboxilato deterc-butilo,

[0824] 3-[[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometoxi)-5-metoxi-fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oximetil]-3-metilazetidin-1-carboxilato deterc-butilo,

[0825] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[[(2S)-4,4-difluoro-1-metil-pirrolidin-2-il]metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxi-benzamida,

[0826] 8-metoxi-6-[7-[[(2R)-4-metilmorfolin-2-il]metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona,

[0827] 8-metoxi-6-[7-[[(2S)-4-metilmorfolin-2-il]metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona,

[0828] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[2-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxibenzamida,

[0829] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,

[0830] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[2-(2,2-dimetilmorfolin-4-il)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxibenzamida,

[0831] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,

[0832] N-ciclopropil-4-[7-[2-(2-ciclopropilmorfolin-4-il)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(difluorometoxi)-6-metoxibenzamida,

[0833] 2-ciclopropil-8-metoxi-6-[7-(2-morfolinoetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona,

[0834] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[(2,5-dimetilpirazol-3-il)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxibenzamida,

[0835] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[(1-metilpirazol-4-il)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[(1-metilpirazol-3-il)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[(4-metilmorfolin-3-il)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[2-(dimetilamino)propoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxi-benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[2-(dimetilamino)butoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxi-benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[2-(1-metilpirazol-4-il)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,N-ciclopropil-4-[7-[(5-ciclopropil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-benzamida,

[0836] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[2-[(1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il]etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,

[0837] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[(3-fluoroazetidin-3-il)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxibenzamida,

[0838] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[(3-metilazetidin-3-il)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxi-benzamida, 8-metoxi-6-[7-(2-morfolinoetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2H-isoquinolin-1-ona,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[2-(3,3-difluoro-1-piperidil)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxi-benzamida,

[0839] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[2-(3-fluoro-1-piperidil)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxibenzamida,

[0840] 4-[7-[2-(2-cianomorfolin-4-il)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxibenzamida,

[0841] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[2-(2-metilmorfolin-4-il)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, 4-[7-[2-[cianometil(metil)amino]etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxibenzamida,

[0842] 4-[7-[2-(3-ciano-1-piperidil)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-benzamida, 8-metoxi-6-[7-(2-morfolinoetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona, 2-(2,2-difluoroetil)-8-metoxi-6-[7-(2-morfolinoetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona,

[0843] 2-(2,2-difluoroetil)-6-[7-[[(2R)-1,4-dioxan-2-il]metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-8-metoxi-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona,

[0844] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[(1,3-dimetilazetidin-3-il)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxibenzamida,

[0845] 8-metoxi-6-[7-(2-morfolinoetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(2,2,2-trifluoroetil)isoquinolin-1-ona,

[0846] N-ciclopropil-2-metoxi-6-metil-4-[7-(2-morfolinoetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,

[0847] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[2-[metil(4-piridil)amino]etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,

[0848] 2-ciclopropil-8-(difluorometoxi)-6-[7-(2-morfolinoetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona, 6-[7-[[(2S)-1,4-dioxan-2-il]metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-8-metoxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona,

[0849] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-(piridazin-3-ilmetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[(4-metil-1,2,4-triazol-3-il)metoxi]imidazo1,2-a]piridin-3-il]benzamida,

[0850] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[(3-metil-2-oxo-oxazolidin-5-il)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,

[0851] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,

[0852] 2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-(2-morfolinoetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,

[0853] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[2-(3-metilmorfolin-4-il)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[2-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,

[0854] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,

[0855] N-ciclopropil-4-[7-[2-[ciclopropil(2,2-difluoroetil)amino]etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-benzamida,

[0856] N-ciclopropil-4-[7-[2-[2,2-difluoroetil(metil)amino]etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(difluorometoxi)-6-metoxibenzamida,

[0857] N-ciclopropil-4-[7-[2-[2,2-difluoroetil(2-metoxietil)amino]etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-benzamida,

[0858] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[2-[metil(pirimidin-2-il)amino]etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,

[0859] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[2-[metil(pirimidin-4-il)amino]etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,

[0860] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[2-[metil(piridazin-4-il)amino]etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,

[0861] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metil-4-[7-(2-morfolinoetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida,

[0862] 6-[7-[[(2R)-1,4-dioxan-2-il]metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-8-metoxi-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona, 2-(difluorometoxi)-6-metil-4-[7-(2-morfolinoetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida, 6-[7-[2-(3,3-difluoroazetidin-1-il)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-8-metoxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona,

[0863] 8-metoxi-6-[7-[2-[(1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il]etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona,

[0864] 8-metoxi-6-[7-[2-(3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona,

[0865] 2-(2,2-difluoroetil)-8-(difluorometoxi)-6-[7-(2-morfolinoetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona,

[0866] 3-fluoro-3-[[3-[8-metoxi-1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidroisoquinolin-6-il]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oximetil]azetidina-1-carboxilato deterc-butilo,

[0867] 3-[[3-[8-metoxi-1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidroisoquinolin-6-il]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oximetil]-3-metilazetidina-1-carboxilato deterc-butilo,

[0868] 6-[7-[(3-fluoroazetidin-3-il)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-8-metoxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona,

[0869] 8-metoxi-6-[7-[(3-metilazetidin-3-il)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona,

[0870] 6-[7-[(3-fluoro-1-metil-azetidin-3-il)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-8-metoxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona,

[0871] 6-[7-[(1,3-dimetilazetidin-3-il)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-8-metoxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona,

[0872] N-ciclopropil-3-metoxi-5-[7-(2-morfolinoetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]piridin-2-carboxamida,

[0873] 4-[7-(1-cianociclopentoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxibenzamida, 8-metoxi-6-(7-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona,

[0874] 8-metoxi-6-[7-[2-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona,

[0875] 6-[7-(2-hidroxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-8-metoxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona, 8-metoxi-6-[7-[2-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]etoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona,

[0876] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-(2-metoxi-1,1-dimetil-etoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida, 3-metoxi-5-[7-(2-morfolinoetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil)piridin-2-carboxamida, 3-metoxi-5-[7-[(2-metilpirazol-3-il)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil)piridin-2-carboxamida, 4-[7-(1-ciano-1-metil-etoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-benzamida, 6-(7-etoxiimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-8-metoxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona,

[0877] 5-[7-[[(2R)-1,4-dioxan-2-il]metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-3-metoxi-N-(2,2,2-trifluoroetil)piridin-2-carboxamida,

[0878] 3-[7-(2-morfolinoetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-(2,2,2-trifluoroetil)-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-7-ona y

[0879] N-ciclopropil-3-(difluorometoxi)-5-[7-(2-morfolinoetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]piridin-2-carboxamida.

[0880] En una realización, el compuesto de la invención conforme a la Fórmula I se selecciona entre

[0881] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-(2,2-dimetoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxibenzamida, 6-[7-(2,2-dimetoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-8-metoxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona 2-[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometoxi)-5-metoxi-fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oxi-2-metil-propanoato de etilo,

[0882] 4-[7-(azetidin-3-ilmetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxibenzamida, metanosulfonato de 2-[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometoxi)-5-metoxifenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oxietilo,

[0883] N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-(pirrolidin-3-ilmetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida yN-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-(2-pirrolidin-2-iletoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida.

[0884] En una realización, el compuesto de la invención es conforme a la Fórmula I, en donde el compuesto es 8-metoxi-6-[7-(2-morfolinoetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona. En una realización, el compuesto de la invención es conforme a la Fórmula I, en donde el compuesto no es 8-metoxi-6-[7-(2-morfolinoetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona. En una realización, el compuesto de la invención es conforme a la Fórmula I, en donde el compuesto es 6-[7-[[(2R)-1,4-dioxan-2-il]metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-8-metoxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona.

[0885] En una realización, el compuesto de la invención es conforme a la Fórmula I, en donde el compuesto no es 6-[7-[[(2R)-1,4-dioxan-2-il]metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-8-metoxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona.

[0886] En una realización, un compuesto de la invención no es una variante isotópica.

[0887] En un aspecto, un compuesto de la invención según una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento está presente como la base libre.

[0888] En un aspecto, un compuesto de la invención según una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento es una sal farmacéuticamente aceptable.

[0889] En un aspecto, un compuesto de la invención según cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento es un solvato del compuesto.

[0890] En un aspecto, un compuesto de la invención según una cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento es un solvato de una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto.

[0891] Si bien los grupos especificados para cada realización se han enumerado generalmente anteriormente por separado, un compuesto de la invención incluye uno en el que varias o cada realización de la Fórmula anterior, así como otras fórmulas presentadas en esta memoria, se selecciona entre uno o más de los miembros o grupos particulares designados respectivamente, para cada variable.

[0892] Si bien los grupos especificados para cada realización se han enumerado generalmente anteriormente por separado, un compuesto de la invención puede ser uno para el que una o más variables (p. ej., grupos R) se seleccionen entre una o más realizaciones según cualquiera de las Fórmulas enumeradas anteriormente. Como alternativa, la presente invención también contempla la exclusión de una o más de las variables especificadas de un grupo o una realización o combinaciones de las mismas.

[0893] COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS

[0894] Cuando se emplea como producto farmacéutico, un compuesto de la invención se administra normalmente en forma de una composición farmacéutica. Dichas composiciones pueden prepararse de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica y comprenden al menos un compuesto activo de la invención según la Fórmula I. En general, un compuesto de la invención se administra en una cantidad farmacéuticamente eficaz. La cantidad de compuesto de la invención realmente administrada será determinada típicamente por un médico, a la luz de las circunstancias pertinentes, incluyendo la afección a tratar, la vía de administración elegida, el compuesto real de la invención administrado, la edad, el peso y la respuesta de un paciente concreto, la gravedad de los síntomas del paciente.

[0895] Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden administrarse por diversas vías, incluidas oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intraarticular, intravenosa, intramuscular e intranasal. En función de la vía de administración prevista, un compuesto de la invención se formula preferiblemente como composiciones inyectables u orales o como ungüentos, como lociones o como parches, todos ellos para administración transdérmica.

[0896] Las composiciones para administración oral pueden adoptar la forma de soluciones o suspensiones líquidas a granel o polvos a granel. Más habitualmente, no obstante, las composiciones se presentan en formas farmacéuticas unitarias para facilitar una dosificación precisa. La expresión "formas farmacéuticas unitarias" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para seres humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de materia activa calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente, vehículo o portador farmacéutico adecuado. Las formas farmacéuticas unitarias habituales incluyen ampollas o jeringas precargadas previamente medidas de las composiciones líquidas o píldoras, comprimidos, cápsulas en el caso de composiciones sólidas. En tales composiciones, el compuesto de la invención de acuerdo con la Fórmula I es generalmente un componente minoritario (de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 50 % en peso o, preferiblemente, de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 40 % en peso) siendo el resto diversos vehículos o transportadores y auxiliares de procesamiento útiles para formar la forma farmacéutica deseada.

[0897] Las formas líquidas adecuadas para la administración oral pueden incluir un vehículo acuoso o no acuoso adecuado con tampones, agentes de suspensión y dispensación, colorantes, aromas. Las formas sólidas pueden incluir, por ejemplo, cualquiera de los siguientes ingredientes, o compuesto de las invenciones de naturaleza similar: un aglutinante, tal como celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina; un excipiente, tal como almidón o lactosa, un agente disgregante, tal como ácido algínico, Primogel o almidón de maíz; un lubricante tal como estearato de magnesio; un deslizante, tal como dióxido de silicio coloidal; un agente edulcorante, tal como sacarosa o sacarina; o un agente aromatizante, tal como aroma de menta o de naranja.

[0898] Las composiciones inyectables normalmente se basan en solución salina estéril inyectable o solución salina tamponada con fosfato u otros vehículos inyectables conocidos en la técnica. Como anteriormente, el compuesto activo de la invención según la Fórmula I en tales composiciones es normalmente un componente minoritario, siendo a menudo de aproximadamente el 0,05 al 10 % en peso, siendo el resto el vehículo inyectable.

[0899] Las composiciones transdérmicas se formulan normalmente como un ungüento o crema tópica que contiene el/los principio(s) activo(s), generalmente en una cantidad que varía de aproximadamente el 0,01 a aproximadamente el 20 % en peso, preferiblemente de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 20 % en peso, preferiblemente de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 10 % en peso y, más preferiblemente, de aproximadamente el 0,5 a aproximadamente el 15 % en peso. Cuando se formulan como un ungüento, los principios activos se combinarán normalmente con una base de pomada parafínica o miscible en agua. Como alternativa, los principios activos pueden formularse en una crema con, por ejemplo, una base de crema de aceite en agua. Dichas formulaciones transdérmicas son bien conocidas en la técnica y generalmente incluyen ingredientes adicionales para mejorar la penetración dérmica o la estabilidad de los principios activos o de la formulación.

[0900] Un compuesto de la invención también puede administrarse mediante un dispositivo transdérmico. Por consiguiente, la administración transdérmica puede realizarse usando un parche, ya sea del tipo de depósito o de membrana porosa, o de una variedad de matriz sólida.

[0901] Los componentes descritos anteriormente para composiciones administrables por vía oral, inyectables o de administración tópica son meramente representativos. Otros materiales, así como técnicas de procesamiento, se exponen en la Parte 8 de Remington's Pharmaceutical Sciences, 17.ª edición, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pensilvania.

[0902] Un compuesto de la presente invención también pueden administrarse en formas de liberación sostenida o con sistemas de administración de fármaco de liberación sostenida. Se puede encontrar una descripción de materiales representativos de liberación sostenida en Remington's Pharmaceutical Sciences. (Remington 1985) Los siguientes ejemplos de formulación ilustran composiciones farmacéuticas representativas que pueden prepararse de acuerdo con la presente invención.

[0903] Formulación 1 - Comprimidos

[0904] Un compuesto de la invención según la Fórmula I puede mezclarse como polvo seco con un aglutinante de gelatina seca en una proporción en peso aproximada de 1:2. Se puede añadir una pequeña cantidad de estearato de magnesio como lubricante. La mezcla puede conformarse en comprimidos de 240-270 mg (80-90 mg de compuesto activo de la invención según la Fórmula I por comprimido) en una prensa para comprimidos.

[0905] Formulación 2 - Cápsulas

[0906] Un compuesto de la invención según la Fórmula I puede mezclarse como polvo seco con un diluyente de almidón en una proporción en peso aproximada de 1:1. La mezcla puede cargarse en cápsulas de 250 mg (125 mg de compuesto activo de la invención según la Fórmula I por cápsula).

[0907] Formulación 3 - Líquido

[0908] Un compuesto de la invención según la Fórmula I (125 mg) puede mezclarse con sacarosa (1,75 g) y goma xantana (4 mg) y la mezcla resultante puede mezclarse, pasarse a través de un tamiz de malla EE.UU. n.º 10 y, a continuación, mezclarse con una solución previamente preparada de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica (11:89, 50 mg) en agua. El benzoato de sodio (10 mg), el saborizante y el colorante pueden diluirse con agua y añadirse con agitación. A continuación, puede añadirse suficiente agua con agitación. A continuación, se puede añadir más agua suficiente para producir un volumen total de 5 ml.

[0909] Formulación 4 - Comprimidos

[0910] Un compuesto de la invención según la Fórmula I puede mezclarse como polvo seco con un aglutinante de gelatina seca en una proporción en peso aproximada de 1:2. Se puede añadir una pequeña cantidad de estearato de magnesio como lubricante. La mezcla puede conformarse en comprimidos de 450-900 mg (150-300 mg de compuesto activo de la invención según la Fórmula I) en una prensa para comprimidos.

[0911] Formulación 5 - Inyección

[0912] Un compuesto de la invención según la Fórmula I puede disolverse o suspenderse en un medio acuoso inyectable de solución salina estéril tamponada a una concentración de aproximadamente 5 mg/ml.

[0913] Formulación 6 - Tópica

[0914] Se pueden fundir alcohol estearílico (250 g) y una vaselina blanca (250 g) a aproximadamente 75 °C y, a continuación, se puede añadir una mezcla de un compuesto de la invención según la Fórmula I (50 g), metilparabeno (0,25 g), propilparabeno (0,15 g), lauril sulfato de sodio (10 g) y propilenglicol (120 g) disuelta en agua (aproximadamente 370 g) y la mezcla resultante se puede agitar hasta que se solidifique.

[0915] MÉTODOS DE TRATAMIENTO

[0916] En una realización, la presente invención proporciona compuestos de la invención, o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención, para su uso en medicina.

[0917] En una realización, la presente invención proporciona compuestos de la invención, o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención, para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades inflamatorias. Concretamente, la expresión enfermedades inflamatorias se refiere a artritis reumatoide, artrosis, enfermedad alérgica de las vías respiratorias (p. ej., asma), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y enfermedades inflamatorias intestinales (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa). Más en particular, el término se refiere a artritis reumatoide, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y enfermedades inflamatorias intestinales (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa). En otra realización, la presente invención proporciona el uso de compuestos de la invención o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención en la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades inflamatorias. Concretamente, la expresión enfermedades inflamatorias se refiere a artritis reumatoide, artrosis, enfermedad alérgica de las vías respiratorias (p. ej., asma), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y enfermedades inflamatorias intestinales (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa). Más en particular, el término se refiere a artritis reumatoide, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y enfermedades inflamatorias intestinales (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa).

[0918] En aspectos adicionales del método de tratamiento, la presente divulgación proporciona métodos de profilaxis y/o tratamiento de un mamífero afectado por enfermedades inflamatorias, métodos que comprenden la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o una o más de las composiciones farmacéuticas descritas en la presente memoria para el tratamiento o la profilaxis de dicha afección. Concretamente, la expresión enfermedades inflamatorias se refiere a artritis reumatoide, artrosis, enfermedad alérgica de las vías respiratorias (p. ej., asma), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y enfermedades inflamatorias intestinales (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa). Más en particular, el término se refiere a artritis reumatoide, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y enfermedades inflamatorias intestinales (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa).

[0919] En una realización, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención y otro agente terapéutico. En una realización particular, el otro agente terapéutico es un agente para el tratamiento de enfermedades inflamatorias. Concretamente, la expresión enfermedades inflamatorias se refiere a artritis reumatoide, artrosis, enfermedad alérgica de las vías respiratorias (p. ej., asma), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y enfermedades inflamatorias intestinales (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa). Más en particular, el término se refiere a artritis reumatoide, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y enfermedades inflamatorias intestinales (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa).

[0920] En una realización, la presente invención proporciona compuestos de la invención, o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención, para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades autoinflamatorias. Concretamente, la expresión enfermedades autoinflamatorias se refiere a los síndromes periódicos asociados a criopirina (CAPS), fiebre del mediterráneo familiar (FMF) y síndrome periódico asociado al receptor del factor de necrosis tumoral (TRAPS), Behçet, artritis idiopática juvenil de inicio sistémico (SJIA) o enfermedad de Still. Más en particular, el término se refiere CAPS, FMF, TRAPS y enfermedad de Still.

[0921] En otra realización, la presente invención proporciona el uso de compuestos de la invención o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención en la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades autoinflamatorias. Concretamente, la expresión enfermedades autoinflamatorias se refiere a los síndromes periódicos asociados a criopirina (CAPS), fiebre del mediterráneo familiar (FMF) y síndrome periódico asociado al receptor del factor de necrosis tumoral (TRAPS), Behçet, artritis idiopática juvenil de inicio sistémico (SJIA) o enfermedad de Still. Más en particular, el término se refiere CAPS, FMF, TRAPS y enfermedad de Still.

[0922] En aspectos adicionales del método de tratamiento, la presente divulgación proporciona métodos de profilaxis y/o tratamiento de un mamífero afectado por enfermedades autoinflamatorias, métodos que comprenden la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o una o más de las composiciones farmacéuticas descritas en la presente memoria para el tratamiento o la profilaxis de dicha afección. Concretamente, la expresión enfermedades autoinflamatorias se refiere a los síndromes periódicos asociados a criopirina (CAPS), fiebre del mediterráneo familiar (FMF) y síndrome periódico asociado al receptor del factor de necrosis tumoral (TRAPS), Behçet, artritis idiopática juvenil de inicio sistémico (SJIA) o enfermedad de Still. Más en particular, el término se refiere CAPS, FMF, TRAPS y enfermedad de Still.

[0924] En una realización, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención y otro agente terapéutico. En una realización particular, el otro agente terapéutico es un agente de tratamiento de enfermedades autoinflamatorias. Concretamente, la expresión enfermedades autoinflamatorias se refiere a los síndromes periódicos asociados a criopirina (CAPS), fiebre del mediterráneo familiar (FMF) y síndrome periódico asociado al receptor del factor de necrosis tumoral (TRAPS), Behçet, artritis idiopática juvenil de inicio sistémico (SJIA) o enfermedad de Still. Más en particular, el término se refiere CAPS, FMF, TRAPS y enfermedad de Still.

[0926] En una realización, la presente invención proporciona compuestos de la invención, o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención, para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias. Concretamente, la expresión enfermedades autoinmunitarias se refiere a la EPOC, asma, bronquitis, lupus eritematoso sistémico (LES), lupus eritematoso cutáneo (LEC), nefritis lúpica, dermatomiositis, hepatitis autoinmunitaria, colangitis esclerosante primaria, cirrosis biliar primaria, síndrome de Sjögren, esclerosis múltiple, psoriasis, enfermedad del ojo seco, diabetes mellitus de tipo I, dermatitis atópica, tiroiditis, dermatitis de contacto, dermatitis eccematosa, enfermedad intestinal inflamatoria (p. ej., enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), ateroesclerosis y esclerosis lateral amiotrófica. Más en particular, el término se refiere a EPOC, asma, lupus eritematoso sistémico, diabetes mellitus de tipo I y enfermedad inflamatoria intestinal.

[0928] En otra realización, la presente invención proporciona el uso de compuestos de la invención o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención en la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias. Concretamente, la expresión enfermedades autoinmunitarias se refiere a la EPOC, asma, bronquitis, lupus eritematoso sistémico (LES), lupus eritematoso cutáneo (LEC), nefritis lúpica, dermatomiositis, hepatitis autoinmunitaria, colangitis esclerosante primaria, cirrosis biliar primaria, síndrome de Sjögren, esclerosis múltiple, psoriasis, enfermedad del ojo seco, diabetes mellitus de tipo I, dermatitis atópica, tiroiditis, dermatitis de contacto, dermatitis eccematosa, enfermedad intestinal inflamatoria (p. ej., enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), ateroesclerosis y esclerosis lateral amiotrófica. Más en particular, el término se refiere a EPOC, asma, lupus eritematoso sistémico, diabetes mellitus de tipo I y enfermedad inflamatoria intestinal.

[0930] En aspectos adicionales del método de tratamiento, la presente divulgación proporciona métodos de profilaxis y/o tratamiento de un mamífero afectado por enfermedades autoinmunitarias, métodos que comprenden la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o una o más de las composiciones farmacéuticas descritas en la presente memoria para el tratamiento o la profilaxis de dicha afección. Concretamente, la expresión enfermedades autoinmunitarias se refiere a la EPOC, asma, bronquitis, lupus eritematoso sistémico (LES), lupus eritematoso cutáneo (LEC), nefritis lúpica, dermatomiositis, hepatitis autoinmunitaria, colangitis esclerosante primaria, cirrosis biliar primaria, síndrome de Sjögren, esclerosis múltiple, psoriasis, enfermedad del ojo seco, diabetes mellitus de tipo I, dermatitis atópica, tiroiditis, dermatitis de contacto, dermatitis eccematosa, enfermedad intestinal inflamatoria (p. ej., enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), ateroesclerosis y esclerosis lateral amiotrófica. Más en particular, el término se refiere a EPOC, asma, lupus eritematoso sistémico, diabetes mellitus de tipo I y enfermedad inflamatoria intestinal.

[0932] En una realización, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención y otro agente terapéutico. En una realización particular, el otro agente terapéutico es un agente para el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias. Concretamente, la expresión enfermedades autoinmunitarias se refiere a la EPOC, asma, bronquitis, lupus eritematoso sistémico (LES), lupus eritematoso cutáneo (LEC), nefritis lúpica, dermatomiositis, hepatitis autoinmunitaria, colangitis esclerosante primaria, cirrosis biliar primaria, síndrome de Sjögren, esclerosis múltiple, psoriasis, enfermedad del ojo seco, diabetes mellitus de tipo I, dermatitis atópica, tiroiditis, dermatitis de contacto, dermatitis eccematosa, enfermedad intestinal inflamatoria (p. ej., enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), ateroesclerosis y esclerosis lateral amiotrófica. Más en particular, el término se refiere a EPOC, asma, lupus eritematoso sistémico, diabetes mellitus de tipo I y enfermedad inflamatoria intestinal.

[0934] En una realización, la presente invención proporciona compuestos de la invención, o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención, para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades proliferativas. Concretamente, la expresión enfermedades proliferativas se refiere a cáncer, trastornos mieloproliferativos, leucemia, mieloma múltiple, psoriasis, restenosis, esclerodermia o fibrosis. Más en particular, el término se refiere a cáncer, leucemia, mieloma múltiple y psoriasis.

[0935] En otra realización, la presente invención proporciona el uso de compuestos de la invención o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención en la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades proliferativas. Concretamente, la expresión enfermedades proliferativas se refiere a cáncer, trastornos mieloproliferativos, leucemia, mieloma múltiple, psoriasis, restenosis, esclerodermia o fibrosis. Más en particular, el término se refiere a cáncer, leucemia, mieloma múltiple y psoriasis.

[0936] En aspectos adicionales del método de tratamiento, la presente divulgación proporciona métodos de profilaxis y/o tratamiento de un mamífero afectado por enfermedades proliferativas, métodos que comprenden la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o una o más de las composiciones farmacéuticas descritas en la presente memoria para el tratamiento o la profilaxis de dicha afección. Concretamente, la expresión enfermedades proliferativas se refiere a cáncer, trastornos mieloproliferativos, leucemia, mieloma múltiple, psoriasis, restenosis, esclerodermia o fibrosis. Más en particular, el término se refiere a cáncer, leucemia, mieloma múltiple y psoriasis.

[0937] En una realización, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención y otro agente terapéutico. En una realización particular, el otro agente terapéutico es un agente de tratamiento de enfermedades proliferativas. Concretamente, la expresión enfermedades proliferativas se refiere a cáncer, trastornos mieloproliferativos, leucemia, mieloma múltiple, psoriasis, restenosis, esclerodermia o fibrosis. Más en particular, el término se refiere a cáncer, leucemia, mieloma múltiple y psoriasis.

[0938] En una realización, la presente invención proporciona compuestos de la invención, o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención, para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades fibróticas. Concretamente, la expresión enfermedades fibróticas se refiere a fibrosis pulmonar idiopática (FPI), enfermedad de Dupuytren, esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), esclerosis sistémica, fibrosis renal y fibrosis cutánea.

[0939] En otra realización, la presente invención proporciona el uso de compuestos de la invención o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención en la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades fibróticas. Concretamente, la expresión enfermedades fibróticas se refiere a fibrosis pulmonar idiopática (FPI), enfermedad de Dupuytren, esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), esclerosis sistémica, fibrosis renal y fibrosis cutánea.

[0940] En aspectos adicionales del método de tratamiento, la presente divulgación proporciona métodos de profilaxis y/o tratamiento de un mamífero afectado por enfermedades fibróticas, métodos que comprenden la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o una o más de las composiciones farmacéuticas descritas en la presente memoria para el tratamiento o la profilaxis de dicha afección. Concretamente, la expresión enfermedades fibróticas se refiere a fibrosis pulmonar idiopática (FPI), enfermedad de Dupuytren, esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), esclerosis sistémica, fibrosis renal y fibrosis cutánea.

[0941] En una realización, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención y otro agente terapéutico. En una realización particular, el otro agente terapéutico es un agente de tratamiento de enfermedades fibróticas. Concretamente, la expresión enfermedades fibróticas se refiere a fibrosis pulmonar idiopática (FPI), enfermedad de Dupuytren, esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), esclerosis sistémica, fibrosis renal y fibrosis cutánea.

[0942] En una realización, la presente invención proporciona compuestos de la invención, o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención, para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento del rechazo de trasplantes. Concretamente, la expresión rechazo de trasplante se refiere al rechazo agudo o crónico de aloinjertos o xenoinjertos de células, tejidos u órganos sólidos, p. ej., islotes pancreáticos, células madre, médula ósea, piel, músculo, tejido corneal, tejido neuronal, corazón, pulmón, combinación de corazón y pulmón, riñón, hígado, intestino, páncreas, tráquea o esófago, o enfermedades de injerto contra huésped. Más en particular, el término se refiere a la enfermedad de injerto contra huésped.

[0943] En otra realización, la presente invención proporciona el uso de compuestos de la invención o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención en la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de rechazo de transplantes. Concretamente, la expresión rechazo de trasplante se refiere al rechazo agudo o crónico de aloinjertos o xenoinjertos de células, tejidos u órganos sólidos, p. ej., islotes pancreáticos, células madre, médula ósea, piel, músculo, tejido corneal, tejido neuronal, corazón, pulmón, combinación de corazón y pulmón, riñón, hígado, intestino, páncreas, tráquea o esófago, o enfermedades de injerto contra huésped. Más en particular, el término se refiere a la enfermedad de injerto contra huésped.

[0944] En aspectos adicionales del método de tratamiento, la presente divulgación proporciona métodos de profilaxis y/o tratamiento de un mamífero afectado por rechazo de transplante, métodos que comprenden la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o una o más de las composiciones farmacéuticas descritas en la presente memoria para el tratamiento o la profilaxis de dicha afección. Concretamente, la expresión rechazo de trasplante se refiere al rechazo agudo o crónico de aloinjertos o xenoinjertos de células, tejidos u órganos sólidos, p. ej., islotes pancreáticos, células madre, médula ósea, piel, músculo, tejido corneal, tejido neuronal, corazón, pulmón, combinación de corazón y pulmón, riñón, hígado, intestino, páncreas, tráquea o esófago, o enfermedades de injerto contra huésped. Más en particular, el término se refiere a la enfermedad de injerto contra huésped.

[0946] En una realización, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención y otro agente terapéutico. En una realización particular, el otro agente terapéutico es un agente de tratamiento del rechazo de trasplantes. Concretamente, la expresión rechazo de trasplante se refiere al rechazo agudo o crónico de aloinjertos o xenoinjertos de células, tejidos u órganos sólidos, p. ej., islotes pancreáticos, células madre, médula ósea, piel, músculo, tejido corneal, tejido neuronal, corazón, pulmón, combinación de corazón y pulmón, riñón, hígado, intestino, páncreas, tráquea o esófago, o enfermedades de injerto contra huésped. Más en particular, el término se refiere a la enfermedad de injerto contra huésped.

[0948] En una realización, la presente invención proporciona compuestos de la invención, o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención, para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades que impliquen un deterioro de la renovación del cartílago. Concretamente, la expresión enfermedades que implican deterioro de la renovación del cartílago se refiere a artrosis, artritis psoriásica, artritis reumatoide juvenil, artritis gotosa, artritis séptica o infecciosa, artritis reactiva, distrofia simpática refleja, algodistrofia, síndrome de Tietze o condritis costal, fibromialgia, osteocondritis, artritis neurogénica o neuropática, artropatía, formas endémicas de artritis como osteoartritis deformante endémica, enfermedad de Mseleni y enfermedad de Handigodu; degeneración producida por fibromialgia, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia y espondilitis anquilosante. Más en particular, el término se refiere a artrosis, artritis psoriásica, artritis reumatoide juvenil, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia y espondilitis anquilosante.

[0950] En otra realización, la presente invención proporciona el uso de compuestos de la invención o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención en la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades que implican deterioro de la renovación del cartílago. Concretamente, la expresión enfermedades que implican deterioro de la renovación del cartílago se refiere a artrosis, artritis psoriásica, artritis reumatoide juvenil, artritis gotosa, artritis séptica o infecciosa, artritis reactiva, distrofia simpática refleja, algodistrofia, síndrome de Tietze o condritis costal, fibromialgia, osteocondritis, artritis neurogénica o neuropática, artropatía, formas endémicas de artritis como osteoartritis deformante endémica, enfermedad de Mseleni y enfermedad de Handigodu; degeneración producida por fibromialgia, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia y espondilitis anquilosante. Más en particular, el término se refiere a artrosis, artritis psoriásica, artritis reumatoide juvenil, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia y espondilitis anquilosante.

[0952] En aspectos adicionales del método de tratamiento, la presente divulgación proporciona métodos de profilaxis y/o tratamiento de un mamífero afectado por enfermedades que implican deterioro de la renovación del cartílago, métodos que comprenden la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o una o más de las composiciones farmacéuticas descritas en la presente memoria para el tratamiento o la profilaxis de dicha afección. Concretamente, la expresión enfermedades que implican deterioro de la renovación del cartílago se refiere a artrosis, artritis psoriásica, artritis reumatoide juvenil, artritis gotosa, artritis séptica o infecciosa, artritis reactiva, distrofia simpática refleja, algodistrofia, síndrome de Tietze o condritis costal, fibromialgia, osteocondritis, artritis neurogénica o neuropática, artropatía, formas endémicas de artritis como osteoartritis deformante endémica, enfermedad de Mseleni y enfermedad de Handigodu; degeneración producida por fibromialgia, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia y espondilitis anquilosante. Más en particular, el término se refiere a artrosis, artritis psoriásica, artritis reumatoide juvenil, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia y espondilitis anquilosante.

[0954] En una realización, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención y otro agente terapéutico. En una realización particular, el otro agente terapéutico es un agente para el tratamiento de enfermedades que implican un deterioro de la renovación del cartílago. Concretamente, la expresión enfermedades que implican deterioro de la renovación del cartílago se refiere a artrosis, artritis psoriásica, artritis reumatoide juvenil, artritis gotosa, artritis séptica o infecciosa, artritis reactiva, distrofia simpática refleja, algodistrofia, síndrome de Tietze o condritis costal, fibromialgia, osteocondritis, artritis neurogénica o neuropática, artropatía, formas endémicas de artritis como osteoartritis deformante endémica, enfermedad de Mseleni y enfermedad de Handigodu; degeneración producida por fibromialgia, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia y espondilitis anquilosante. Más en particular, el término se refiere a artrosis, artritis psoriásica, artritis reumatoide juvenil, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia y espondilitis anquilosante.

[0955] En una realización, la presente invención proporciona compuestos de la invención, o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención, para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de la malformación congénita del cartílago. Concretamente, la expresión malformación congénita del cartílago se refiere a condrólisis hereditaria, condrodisplasias y pseudocondrodisplasias, microtia, anotia, condrodisplasia metafisaria. Más en particular, el término se refiere a microtia, anotia, condrodisplasia metafisaria.

[0956] En otra realización, la presente invención proporciona el uso de compuestos de la invención o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención en la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de la malformación congénita del cartílago. Concretamente, la expresión malformación congénita del cartílago se refiere a condrólisis hereditaria, condrodisplasias y pseudocondrodisplasias, microtia, anotia, condrodisplasia metafisaria. Más en particular, el término se refiere a microtia, anotia, condrodisplasia metafisaria.

[0957] En aspectos adicionales del método de tratamiento, la presente divulgación proporciona métodos de profilaxis y/o tratamiento de un mamífero afectado por una malformación congénita del cartílago, métodos que comprenden la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o una o más de las composiciones farmacéuticas descritas en la presente memoria para el tratamiento o la profilaxis de dicha afección. Concretamente, la expresión malformación congénita del cartílago se refiere a condrólisis hereditaria, condrodisplasias y pseudocondrodisplasias, microtia, anotia, condrodisplasia metafisaria. Más en particular, el término se refiere a microtia, anotia, condrodisplasia metafisaria.

[0958] En una realización, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención y otro agente terapéutico. En una realización particular, el otro agente terapéutico es un agente de tratamiento de la malformación congénita del cartílago. Concretamente, la expresión malformación congénita del cartílago se refiere a condrólisis hereditaria, condrodisplasias y pseudocondrodisplasias, microtia, anotia, condrodisplasia metafisaria. Más en particular, el término se refiere a microtia, anotia, condrodisplasia metafisaria.

[0959] En una realización, la presente invención proporciona compuestos de la invención, o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención, para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades que implican deterioro de la renovación ósea. Concretamente, la expresión enfermedades que implican deterioro de la renovación ósea se refiere a osteoporosis, osteopenia, deficiencia hormonal, exceso hormonal, enfermedad de Paget, artrosis, enfermedad ósea renal, osteogénesis imperfecta e hipofosfatasia. Más en particular, el término se refiere a osteoporosis.

[0960] En otra realización, la presente invención proporciona el uso de compuestos de la invención o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención en la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades que implican deterioro de la renovación ósea. Concretamente, la expresión enfermedades que implican deterioro de la renovación ósea se refiere a osteoporosis, osteopenia, deficiencia hormonal, exceso hormonal, enfermedad de Paget, artrosis, enfermedad ósea renal, osteogénesis imperfecta e hipofosfatasia. Más en particular, el término se refiere a osteoporosis.

[0961] En aspectos adicionales del método de tratamiento, la presente divulgación proporciona métodos de profilaxis y/o tratamiento de un mamífero afectado por enfermedades que implican deterioro de la renovación ósea, métodos que comprenden la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o una o más de las composiciones farmacéuticas descritas en la presente memoria para el tratamiento o la profilaxis de dicha afección. Concretamente, la expresión enfermedades que implican deterioro de la renovación ósea se refiere a osteoporosis, osteopenia, deficiencia hormonal, exceso hormonal, enfermedad de Paget, artrosis, enfermedad ósea renal, osteogénesis imperfecta e hipofosfatasia. Más en particular, el término se refiere a osteoporosis.

[0962] En una realización, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención y otro agente terapéutico. En una realización particular, el otro agente terapéutico es un agente para el tratamiento de enfermedades que implican un deterioro de la renovación ósea. Concretamente, la expresión enfermedades que implican deterioro de la renovación ósea se refiere a osteoporosis, osteopenia, deficiencia hormonal, exceso hormonal, enfermedad de Paget, artrosis, enfermedad ósea renal, osteogénesis imperfecta e hipofosfatasia. Más en particular, el término se refiere a osteoporosis. En una realización, la presente invención proporciona compuestos de la invención, o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención, para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades asociadas con hipersecreción de IL-6. Concretamente, la expresión enfermedades asociadas con la hipersecreción de IL-6 se refiere a enfermedad de Castleman, mieloma múltiple, psoriasis, sarcoma de Kaposi y/o glomerulonefritis proliferativa mesangial.

[0963] En otra realización, la presente invención proporciona el uso de compuestos de la invención o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención en la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades asociadas con la hipersecreción de IL-6. Concretamente, la expresión enfermedades asociadas con la hipersecreción de IL-6 se refiere a enfermedad de Castleman, mieloma múltiple, psoriasis, sarcoma de Kaposi y/o glomerulonefritis proliferativa mesangial.

[0964] En aspectos adicionales del método de tratamiento, la presente divulgación proporciona métodos de profilaxis y/o tratamiento de un mamífero afectado por enfermedades asociadas con la hipersecreción de IL-6, métodos que comprenden la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o una o más de las composiciones farmacéuticas descritas en la presente memoria para el tratamiento o la profilaxis de dicha afección. Concretamente, la expresión enfermedades asociadas con la hipersecreción de IL-6 se refiere a enfermedad de Castleman, mieloma múltiple, psoriasis, sarcoma de Kaposi y/o glomerulonefritis proliferativa mesangial.

[0965] En una realización, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención y otro agente terapéutico. En una realización particular, el otro agente terapéutico es un agente de tratamiento de enfermedades asociadas con la hipersecreción de IL-6. Concretamente, la expresión enfermedades asociadas con la hipersecreción de IL-6 se refiere a enfermedad de Castleman, mieloma múltiple, psoriasis, sarcoma de Kaposi y/o glomerulonefritis proliferativa mesangial.

[0966] En una realización, la presente invención proporciona compuestos de la invención, o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención, para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades asociadas con la hipersecreción de TNFα, interferones, IL-12 y/o IL-23. Concretamente, la expresión enfermedades asociadas con la hipersecreción de TNFα, interferones, IL-12 y/o IL-23 se refiere a lupus eritematoso sistémico y cutáneo, nefritis lúpica, dermatomiositis, síndrome de Sjögren, psoriasis, artritis reumatoide, artritis psoriásica, esclerosis múltiple, trisomía 21, colitis ulcerosa y/o enfermedad de Crohn. Más en particular, la expresión se refiere a síndrome de Sjögren, psoriasis, artritis reumatoide, artritis psoriásica, esclerosis múltiple, trisomía 21, colitis ulcerosa y/o enfermedad de Crohn.

[0967] En otra realización, la presente invención proporciona el uso de compuestos de la invención o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención en la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades asociadas con la hipersecreción de TNFα, interferones, IL-12 y/o IL-23. Concretamente, la expresión enfermedades asociadas con la hipersecreción de TNFα, interferones, IL-12 y/o IL-23 se refiere a lupus eritematoso sistémico y cutáneo, nefritis lúpica, dermatomiositis, síndrome de Sjögren, psoriasis, artritis reumatoide, artritis psoriásica, esclerosis múltiple, trisomía 21, colitis ulcerosa y/o enfermedad de Crohn. Más en particular, la expresión se refiere a síndrome de Sjögren, psoriasis, artritis reumatoide, artritis psoriásica, esclerosis múltiple, trisomía 21, colitis ulcerosa y/o enfermedad de Crohn. En aspectos adicionales del método de tratamiento, la presente divulgación proporciona métodos de profilaxis y/o tratamiento de un mamífero afectado por enfermedades asociadas con la hipersecreción de TNFα, interferones, IL-12 y/o IL-23, métodos que comprenden la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o una o más de las composiciones farmacéuticas descritas en la presente memoria para el tratamiento o la profilaxis de dicha afección. Concretamente, la expresión enfermedades asociadas con la hipersecreción de TNFα, interferones, IL-12 y/o IL-23 se refiere a lupus eritematoso sistémico y cutáneo, nefritis lúpica, dermatomiositis, síndrome de Sjögren, psoriasis, artritis reumatoide, artritis psoriásica, esclerosis múltiple, trisomía 21, colitis ulcerosa y/o enfermedad de Crohn. Más en particular, la expresión se refiere a síndrome de Sjögren, psoriasis, artritis reumatoide, artritis psoriásica, esclerosis múltiple, trisomía 21, colitis ulcerosa y/o enfermedad de Crohn.

[0968] En una realización, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención y otro agente terapéutico. En una realización particular, el otro agente terapéutico es un agente de tratamiento de enfermedades asociadas con la hipersecreción de TNFα, interferones, IL-12 y/o IL-23. Concretamente, la expresión enfermedades asociadas con la hipersecreción de TNFα, interferones, IL-12 y/o IL-23 se refiere a lupus eritematoso sistémico y cutáneo, nefritis lúpica, dermatomiositis, síndrome de Sjögren, psoriasis, artritis reumatoide, artritis psoriásica, esclerosis múltiple, trisomía 21, colitis ulcerosa y/o enfermedad de Crohn. Más en particular, la expresión se refiere a síndrome de Sjögren, psoriasis, artritis reumatoide, artritis psoriásica, esclerosis múltiple, trisomía 21, colitis ulcerosa y/o enfermedad de Crohn. En una realización, la presente invención proporciona compuestos de la invención, o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención, para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades respiratorias. Concretamente, la expresión enfermedades respiratorias se refiere a asma, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, hiperventilación isocápnica, asma estacional, rinitis alérgica estacional, rinitis alérgica perenne, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfisema, hipertensión pulmonar, fibrosis pulmonar intersticial, fibrosis quística o hipoxia. Más en particular, el término se refiere a hipertensión pulmonar o fibrosis pulmonar intersticial.

[0969] En otra realización, la presente invención proporciona el uso de compuestos de la invención o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención en la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades respiratorias. Concretamente, la expresión enfermedades respiratorias se refiere a asma, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, hiperventilación isocápnica, asma estacional, rinitis alérgica estacional, rinitis alérgica perenne, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfisema, hipertensión pulmonar, fibrosis pulmonar intersticial, fibrosis quística o hipoxia. Más en particular, el término se refiere a hipertensión pulmonar o fibrosis pulmonar intersticial.

[0971] En aspectos adicionales del método de tratamiento, la presente divulgación proporciona métodos de profilaxis y/o tratamiento de un mamífero afectado por enfermedades respiratorias, métodos que comprenden la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o una o más de las composiciones farmacéuticas descritas en la presente memoria para el tratamiento o la profilaxis de dicha afección. Concretamente, la expresión enfermedades respiratorias se refiere a asma, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, hiperventilación isocápnica, asma estacional, rinitis alérgica estacional, rinitis alérgica perenne, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfisema, hipertensión pulmonar, fibrosis pulmonar intersticial, fibrosis quística o hipoxia. Más en particular, el término se refiere a hipertensión pulmonar o fibrosis pulmonar intersticial.

[0973] En una realización, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención y otro agente terapéutico. En una realización particular, el otro agente terapéutico es un agente para el tratamiento de enfermedades respiratorias. Concretamente, la expresión enfermedades respiratorias se refiere a asma, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, hiperventilación isocápnica, asma estacional, rinitis alérgica estacional, rinitis alérgica perenne, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfisema, hipertensión pulmonar, fibrosis pulmonar intersticial, fibrosis quística o hipoxia. Más en particular, el término se refiere a hipertensión pulmonar o fibrosis pulmonar intersticial.

[0975] En una realización, la presente invención proporciona compuestos de la invención, o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención, para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades endocrinas y/o metabólicas. Concretamente, el término enfermedades endocrinas y/o metabólicas se refiere a hipotiroidismo, hiperplasia suprarrenal congénita, enfermedades de la glándula paratiroidea, diabetes mellitus, enfermedades de las glándulas suprarrenales, síndrome de Cushing y enfermedad de Addison, y disfunción ovárica, síndrome de ovario poliquístico, fibrosis quística, fenilcetonuria (PKU), diabetes, hiperlipidemia, gota y raquitismo. Más en particular, el término se refiere a obesidad y/o a diabetes de tipo II.

[0977] En otra realización, la presente invención proporciona el uso de compuestos de la invención o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención en la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades endocrinas y/o metabólicas. Concretamente, el término enfermedades endocrinas y/o metabólicas se refiere a hipotiroidismo, hiperplasia suprarrenal congénita, enfermedades de la glándula paratiroidea, diabetes mellitus, enfermedades de las glándulas suprarrenales, síndrome de Cushing y enfermedad de Addison, y disfunción ovárica, síndrome de ovario poliquístico, fibrosis quística, fenilcetonuria (PKU), diabetes, hiperlipidemia, gota y raquitismo. Más en particular, el término se refiere a obesidad y/o a diabetes de tipo II.

[0979] Enaspectos adicionales del método de tratamiento, la presente divulgación proporciona métodos de profilaxis y/o tratamiento de un mamífero afectado por enfermedades endocrinas y/o metabólicas, métodos que comprenden la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o una o más de las composiciones farmacéuticas descritas en la presente memoria para el tratamiento o la profilaxis de dicha afección. Concretamente, el término enfermedades endocrinas y/o metabólicas se refiere a hipotiroidismo, hiperplasia suprarrenal congénita, enfermedades de la glándula paratiroidea, diabetes mellitus, enfermedades de las glándulas suprarrenales, síndrome de Cushing y enfermedad de Addison, y disfunción ovárica, síndrome de ovario poliquístico, fibrosis quística, fenilcetonuria (PKU), diabetes, hiperlipidemia, gota y raquitismo. Más en particular, el término se refiere a obesidad y/o a diabetes de tipo II.

[0981] En una realización, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención y otro agente terapéutico. En una realización particular, el otro agente terapéutico es un agente de tratamiento de enfermedades endocrinas y/o metabólicas. Concretamente, el término enfermedades endocrinas y/o metabólicas se refiere a hipotiroidismo, hiperplasia suprarrenal congénita, enfermedades de la glándula paratiroidea, diabetes mellitus, enfermedades de las glándulas suprarrenales, síndrome de Cushing y enfermedad de Addison, y disfunción ovárica, síndrome de ovario poliquístico, fibrosis quística, fenilcetonuria (PKU), diabetes, hiperlipidemia, gota y raquitismo. Más en particular, el término se refiere a obesidad y/o a diabetes de tipo II.

[0983] En una realización, la presente invención proporciona compuestos de la invención, o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención, para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. Concretamente, la expresión enfermedades cardiovasculares se refiere a arritmia (auricular o ventricular o ambas); ateroesclerosis y sus secuelas; angina de pecho; trastornos del ritmo cardíaco; isquemia miocárdica; infarto de miocardio; aneurisma cardíaco o vascular; vasculitis, ictus; arteriopatía periférica obstructiva de una extremidad, un órgano o un tejido; lesión por reperfusión tras isquemia del cerebro, corazón, riñón u otro órgano o tejido; shock endotóxico, quirúrgico o traumático; hipertensión, cardiopatía valvular, insuficiencia cardíaca, presión arterial anormal; vasoconstricción (incluida la asociada a las migrañas); anomalía vascular, inflamación o insuficiencia limitada a un único órgano o tejido. Más en particular, el término se refiere a ateroesclerosis.

[0985] En otra realización, la presente invención proporciona el uso de compuestos de la invención o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención en la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. Concretamente, la expresión enfermedades cardiovasculares se refiere a arritmia (auricular o ventricular o ambas); ateroesclerosis y sus secuelas; angina de pecho; trastornos del ritmo cardíaco; isquemia miocárdica; infarto de miocardio; aneurisma cardíaco o vascular; vasculitis, ictus; arteriopatía periférica obstructiva de una extremidad, un órgano o un tejido; lesión por reperfusión tras isquemia del cerebro, corazón, riñón u otro órgano o tejido; shock endotóxico, quirúrgico o traumático; hipertensión, cardiopatía valvular, insuficiencia cardíaca, presión arterial anormal; vasoconstricción (incluida la asociada a las migrañas); anomalía vascular, inflamación o insuficiencia limitada a un único órgano o tejido. Más en particular, el término se refiere a ateroesclerosis.

[0987] En aspectos adicionales del método de tratamiento, la presente divulgación proporciona métodos de profilaxis y/o tratamiento de un mamífero afectado por enfermedades cardiovasculares, métodos que comprenden la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o una o más de las composiciones farmacéuticas descritas en la presente memoria para el tratamiento o la profilaxis de dicha afección. Concretamente, la expresión enfermedades cardiovasculares se refiere a arritmia (auricular o ventricular o ambas); ateroesclerosis y sus secuelas; angina de pecho; trastornos del ritmo cardíaco; isquemia miocárdica; infarto de miocardio; aneurisma cardíaco o vascular; vasculitis, ictus; arteriopatía periférica obstructiva de una extremidad, un órgano o un tejido; lesión por reperfusión tras isquemia del cerebro, corazón, riñón u otro órgano o tejido; shock endotóxico, quirúrgico o traumático; hipertensión, cardiopatía valvular, insuficiencia cardíaca, presión arterial anormal; vasoconstricción (incluida la asociada a las migrañas); anomalía vascular, inflamación o insuficiencia limitada a un único órgano o tejido. Más en particular, el término se refiere a ateroesclerosis.

[0988] En una realización, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención y otro agente terapéutico. En una realización particular, el otro agente terapéutico es un agente para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. Concretamente, la expresión enfermedades cardiovasculares se refiere a arritmia (auricular o ventricular o ambas); ateroesclerosis y sus secuelas; angina de pecho; trastornos del ritmo cardíaco; isquemia miocárdica; infarto de miocardio; aneurisma cardíaco o vascular; vasculitis, ictus; arteriopatía periférica obstructiva de una extremidad, un órgano o un tejido; lesión por reperfusión tras isquemia del cerebro, corazón, riñón u otro órgano o tejido; shock endotóxico, quirúrgico o traumático; hipertensión, cardiopatía valvular, insuficiencia cardíaca, presión arterial anormal; vasoconstricción (incluida la asociada a las migrañas); anomalía vascular, inflamación o insuficiencia limitada a un único órgano o tejido. Más en particular, el término se refiere a ateroesclerosis.

[0990] En una realización, la presente invención proporciona compuestos de la invención, o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención, para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades dermatológicas. Concretamente, la expresión enfermedades dermatológicas se refiere a dermatitis atópica, trastornos ampollosos, colagenosis, psoriasis, lesiones psoriásicas, dermatitis, dermatitis de contacto, eccema, vitíligo, prurito, esclerodermia, cicatrización de heridas, cicatrices, cicatrices hipertróficas, queloides, enfermedad de Kawasaki, rosácea, síndrome de Sjögren-Larsson o urticaria. Más en particular, el término se refiere a dermatitis atópica, esclerodermia, síndrome de Sjögren-Larsson o urticaria.

[0992] En otra realización, la presente invención proporciona el uso de compuestos de la invención o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención en la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades dermatológicas. Concretamente, la expresión enfermedades dermatológicas se refiere a dermatitis atópica, trastornos ampollosos, colagenosis, psoriasis, lesiones psoriásicas, dermatitis, dermatitis de contacto, eccema, vitíligo, prurito, esclerodermia, cicatrización de heridas, cicatrices, cicatrices hipertróficas, queloides, enfermedad de Kawasaki, rosácea, síndrome de Sjögren-Larsson o urticaria. Más en particular, el término se refiere a dermatitis atópica, esclerodermia, síndrome de Sjögren-Larsson o urticaria.

[0994] En aspectos adicionales del método de tratamiento, la presente divulgación proporciona métodos de profilaxis y/o tratamiento de un mamífero afectado por enfermedades dermatológicas, métodos que comprenden la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o una o más de las composiciones farmacéuticas descritas en la presente memoria para el tratamiento o la profilaxis de dicha afección. Concretamente, la expresión enfermedades dermatológicas se refiere a dermatitis atópica, trastornos ampollosos, colagenosis, psoriasis, lesiones psoriásicas, dermatitis, dermatitis de contacto, eccema, vitíligo, prurito, esclerodermia, cicatrización de heridas, cicatrices, cicatrices hipertróficas, queloides, enfermedad de Kawasaki, rosácea, síndrome de Sjögren-Larsson o urticaria. Más en particular, el término se refiere a dermatitis atópica, esclerodermia, síndrome de Sjögren-Larsson o urticaria.

[0995] En una realización, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención y otro agente terapéutico. En una realización particular, el otro agente terapéutico es un agente para el tratamiento de enfermedades dermatológicas. Concretamente, la expresión enfermedades dermatológicas se refiere a dermatitis atópica, trastornos ampollosos, colagenosis, psoriasis, lesiones psoriásicas, dermatitis, dermatitis de contacto, eccema, vitíligo, prurito, esclerodermia, cicatrización de heridas, cicatrices, cicatrices hipertróficas, queloides, enfermedad de Kawasaki, rosácea, síndrome de Sjögren-Larsson o urticaria. Más en particular, el término se refiere a dermatitis atópica, esclerodermia, síndrome de Sjögren-Larsson o urticaria.

[0996] En una realización, la presente invención proporciona compuestos de la invención, o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención, para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades asociadas con angiogénesis anormal. Concretamente, la expresión enfermedades asociadas con angiogénesis anormal se refiere a aterosclerosis, hipertensión, crecimiento tumoral, inflamación, artritis reumatoide, degeneración macular de tipo húmedo, neovascularización coroidea, neovascularización retiniana y retinopatía diabética. Más en particular, el término se refiere a ateroesclerosis, hipertensión o retinopatía diabética.

[0997] En otra realización, la presente invención proporciona el uso de compuestos de la invención o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención en la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades asociadas con angiogénesis anormal. Concretamente, la expresión enfermedades asociadas con angiogénesis anormal se refiere a aterosclerosis, hipertensión, crecimiento tumoral, inflamación, artritis reumatoide, degeneración macular de tipo húmedo, neovascularización coroidea, neovascularización retiniana y retinopatía diabética. Más en particular, el término se refiere a ateroesclerosis, hipertensión o retinopatía diabética.

[0998] En aspectos adicionales del método de tratamiento, esta divulgación proporciona métodos de profilaxis y/o tratamiento de un mamífero afectado por enfermedades asociadas con angiogénesis anormal, métodos que comprenden la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o una o más de las composiciones farmacéuticas descritas en la presente memoria para el tratamiento o la profilaxis de dicha afección. Concretamente, la expresión enfermedades asociadas con angiogénesis anormal se refiere a aterosclerosis, hipertensión, crecimiento tumoral, inflamación, artritis reumatoide, degeneración macular de tipo húmedo, neovascularización coroidea, neovascularización retiniana y retinopatía diabética. Más en particular, el término se refiere a ateroesclerosis, hipertensión o retinopatía diabética.

[0999] En una realización, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención y otro agente terapéutico. En una realización particular, el otro agente terapéutico es un agente de tratamiento de enfermedades asociadas con angiogénesis anormal. Concretamente, la expresión enfermedades asociadas con angiogénesis anormal se refiere a aterosclerosis, hipertensión, crecimiento tumoral, inflamación, artritis reumatoide, degeneración macular de tipo húmedo, neovascularización coroidea, neovascularización retiniana y retinopatía diabética. Más en particular, el término se refiere a ateroesclerosis, hipertensión o retinopatía diabética.

[1000] Los niveles de dosis de inyección varían de aproximadamente 0,1 mg/kg/h a al menos 10 mg/kg/h, todo durante aproximadamente 1 a aproximadamente 120 h y especialmente de 24 a 96 h. También se puede administrar un bolo de precarga de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg o más para lograr niveles adecuados en estado estacionario. No se espera que la dosis total máxima supere aproximadamente 1 g/día para un paciente humano de 40 a 80 kg.

[1001] Para la profilaxis y/o el tratamiento de afecciones a largo plazo, tal como afecciones degenerativas, el régimen de tratamiento suele prolongarse durante muchos meses o años, por lo que se prefiere la administración oral para mayor comodidad y tolerancia del paciente. Con la dosificación oral, de una a cuatro (1-4) dosis regulares al día, especialmente de una a tres (1-3) dosis regulares al día, normalmente de una a dos (1-2) dosis regulares al día, y lo más normalmente una (1) dosis regular al día son regímenes representativos. Como alternativa, para fármacos de efecto duradero, con dosificación oral, una vez cada dos semanas, una vez a la semana y una vez al día son regímenes representativos. Concretamente, la pauta posológica puede ser cada 1-14 días, más en particular de 1-10 días, incluso más particularmente de 1-7 días y lo más particularmente de 1-3 días. Usando estos patrones de dosificación, cada dosis proporciona de aproximadamente 1 a aproximadamente 1000 mg de un compuesto de la invención, y cada una de las dosis particulares proporciona de aproximadamente 10 a aproximadamente 500 mg y especialmente de aproximadamente 30 a aproximadamente 250 mg.

[1002] Las dosis transdérmicas se seleccionan generalmente para proporcionar niveles en sangre similares o inferiores a los que se logran con las dosis inyectables.

[1003] Cuando se utiliza para impedir la aparición de una afección, un compuesto de la invención se administrará a un paciente en riesgo de desarrollar la afección, normalmente por consejo y bajo la supervisión de un médico, a los niveles de dosificación descritos anteriormente. Los pacientes en riesgo de desarrollar una afección particular generalmente incluyen a aquellos que tienen un historial familiar de la afección o a aquellos que han sido identificados mediante pruebas genéticas o cribado como particularmente susceptibles de desarrollar la afección.

[1004] Un compuesto de la invención puede administrarse como único agente activo o puede administrarse junto con otros agentes terapéuticos, incluido otro compuesto de las invenciones que demuestre la misma actividad terapéutica o una similar y que se determine que es seguro y eficaz para dicha administración combinada. En una realización específica, la administración conjunta de dos (o más) agentes permite utilizar dosis significativamente más bajas de cada uno, reduciendo así los efectos secundarios observados.

[1005] En una realización, un compuesto de la invención o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención se administra como un medicamento. En una realización específica, dicha composición farmacéutica comprende además un principio activo adicional.

[1006] En una realización, un compuesto de la invención se administra junto con otro agente terapéutico para el tratamiento y/o la profilaxis de una enfermedad que implica inflamación, los agentes concretos incluyen agentes inmunorreguladores, p. ej., azatioprina, corticosteroides (p. ej., prednisolona o dexametasona), ciclofosfamida, ciclosporina A, tacrolimus, micofenolato mofetilo, muromonab-CD3 (OKT3, p. ej., Orthocolone<®>), ATG, aspirina, acetaminofeno, ibuprofeno, naproxeno y piroxicam.

[1007] En una realización, un compuesto de la invención se administra junto con otro agente terapéutico para el tratamiento y/o la profilaxis de la artritis (p. ej., artritis reumatoide), los agentes concretos incluyen analgésicos, fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), esteroides, FAME sintéticos (p. ej., pero sin limitación, metotrexato, leflunomida, sulfasalazina, auranofina, aurotiomalato de sodio, penicilamina, cloroquina, hidroxicloroquina, azatioprina, tofacitinib, baricitinib, fostamatinib y ciclosporina), y FAME biológicos (p. ej., pero sin limitación, infliximab, etanercept, adalimumab, rituximab y abatacept).

[1008] En una realización, un compuesto de la invención se administra junto con otro agente terapéutico para el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos proliferativos, los agentes particulares incluyen: metotrexato, leucovorina, adriamicina, prednisona, bleomicina, ciclofosfamida, 5-fluorouracilo, paclitaxel, docetaxel, vincristina, vinblastina, vinorrelbina, doxorrubicina, tamoxifeno, toremifeno, acetato de megestrol, anastrozol, goserelina, anticuerpo monoclonal anti-HER2 (p. ej., Herceptin<®>), capecitabina, hidrocloruro de raloxifeno, inhibidores de EGFR (p. ej., Iressa<®>, Tarceva<®>, Erbitux<®>), inhibidores de VEGF (p. ej., Avastin<®>), inhibidores del proteasoma (p. ej., Velcade<®>), Glivec<®>e inhibidores de hsp90 (p. ej., 17-AAG). Además, el compuesto de la invención según la Fórmula I puede administrarse junto con otras terapias, incluidas la radioterapia o la cirugía. En una realización específica, el trastorno proliferativo se selecciona entre cáncer, enfermedad mieloproliferativa o leucemia.

[1009] En una realización, un compuesto de la invención se administra junto con otro agente terapéutico para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades autoinmunitarias, los agentes particulares incluyen: glucocorticoides, agentes citostáticos (p. ej., análogos de purina), agentes alquilantes, (p. ej., mostazas de nitrógeno (ciclofosfamida), nitrosoureas, compuesto de platino de la invención, y otros), antimetabolitos (p. ej., metotrexato, azatioprina y mercaptopurina), antibióticos citotóxicos (p. ej., dactinomicina, antraciclinas, mitomicina C, bleomicina y mitramicina), anticuerpos (p. ej., anticuerpos monoclonales anti-CD20, anti-CD25 o anti-CD3 (OTK3), Atgam<®>y Thymoglobuline<®>), ciclosporina, tacrolimus, rapamicina (sirolimus), interferones (p. ej., IFN-β), proteínas de unión al TNF (p. ej., infliximab, etanercept o adalimumab), micofenolato, fingolimod y myriocin.

[1010] En una realización, un compuesto de la invención se coadministra con otro agente terapéutico para el tratamiento y/o la profilaxis del rechazo de trasplante, los agentes particulares incluyen: inhibidores de la calcineurina (p. ej., ciclosporina o tacrolimus (FK506)), inhibidores de mTOR (p. ej., sirolimus, everolimus), antiproliferativos (p. ej., azatioprina, ácido micofenólico), corticosteroides (p. ej., prednisolona, hidrocortisona), anticuerpos (p. ej., anticuerpos monoclonales contra el receptor de IL-2Rα, basiliximab, daclizumab), anticuerpos policlonales anti-linfocitos T (p. ej., globulina antitimocítica (ATG), globulina antilinfocitaria (ALG)). En una realización, un compuesto de la invención se administra junto con otro agente terapéutico para el tratamiento y/o la profilaxis del asma y/o la rinitis y/o la EPOC, los agentes particulares incluyen: agonistas de los receptores adrenérgicos beta2 (p. ej., salbutamol, levalbuterol, terbutalina y bitolterol), epinefrina (inhalada o en comprimidos), anticolinérgicos (p. ej., bromuro de ipratropio), glucocorticoides (orales o inhalados), agonistas β2 de acción prolongada (p. ej., salmeterol, formoterol, bambuterol y albuterol oral de liberación sostenida), combinaciones de esteroides inhalados y broncodilatadores de acción prolongada (p. ej., fluticasona/salmeterol, budesonida/formoterol), antagonistas de leucotrienos e inhibidores de la síntesis (p. ej., montelukast, zafirlukast y zileuton), inhibidores de la liberación de mediadores (p. ej., cromoglicato y ketotifeno), reguladores biológicos de la respuesta de IgE (p. ej., omalizumab), antihistamínicos (p. ej., cetirizina, cinarizina, fexofenadina) y vasoconstrictores (p. ej., oximetazolina, xilometazolina, nafazolina y tramazolina).

[1011] Además, un compuesto de la invención puede administrarse junto con terapias de emergencia para el asma y/o la EPOC, dichas terapias incluyen la administración de oxígeno o heliox, salbutamol o terbutalina nebulizados (opcionalmente combinados con un anticolinérgico (p. ej., ipratropio), esteroides sistémicos (orales o intravenosos, p. ej., prednisona, prednisolona, metilprednisolona, dexametasona o hidrocortisona), salbutamol intravenoso, beta-agonistas inespecíficos, inyectados o inhalados (p. ej., epinefrina, isoetarina, isoproterenol, metaproterenol), anticolinérgicos (IV o nebulizados, p. ej., glicopirrolato, atropina, ipratropio), metilxantinas (teofilina, aminofilina, bamifilina), anestésicos inhalados que tienen un efecto broncodilatador (p. ej., isoflurano, halotano, enflurano), ketamina y sulfato de magnesio intravenoso.

[1012] En una realización, un compuesto de la invención se coadministra con otro agente terapéutico para el tratamiento y/o la profilaxis de la enfermedad intestinal inflamatoria (EII), los agentes particulares incluyen: glucocorticoides (p. ej., prednisona, budesonida) modificadores sintéticos de la enfermedad, agentes inmunomoduladores (p. ej., metotrexato, leflunomida, sulfasalazina, mesalazina, azatioprina, 6-mercaptopurina y ciclosporina) y modificadores biológicos de la enfermedad, inmunomoduladores (infliximab, adalimumab, rituximab y abatacept).

[1013] En una realización, un compuesto de la invención se administra junto con otro agente terapéutico para el tratamiento y/o la profilaxis del LES, los agentes particulares incluyen: anticuerpos monoclonales humanos (belimumab [Benlysta]), fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME) tales como antipalúdicos (p. ej., plaquenil, hidroxicloroquina), inmunosupresores (p. ej., metotrexato y azatioprina), ciclofosfamida y ácido micofenólico, fármacos inmunosupresores y analgésicos, tales como fármacos antiinflamatorios no esteroideos, opiáceos (p. ej., dextropropoxifeno y co-codamol), opioides (p. ej., hidrocodona, oxicodona, MS Contin o metadona) y el parche transdérmico duragesic de fentanilo.

[1014] En una realización, un compuesto de la invención se administra junto con otro agente terapéutico para el tratamiento y/o la profilaxis de la psoriasis, los agentes particulares incluyen: tratamientos tópicos tales como soluciones de baño, hidratantes, cremas y ungüentos medicinales que contienen alquitrán de hulla, ditranol (antralina), corticosteroides como desoximetasona (Topicort<®>), fluocinonida, análogos de la vitamina D3 (p. ej., calcipotriol), aceite de argán y retinoides (etretinato, acitretina, tazaroteno), tratamientos sistémicos como metotrexato, ciclosporina, retinoides, tioguanina, hidroxiurea, sulfasalazina, micofenolato mofetilo, azatioprina, tacrolimus, ésteres de ácido fumárico o productos biológicos tales como Amevive<®>, Enbrel<®>, Humira<®>, Remicade<®>, Raptiva<®>y ustekinumab (un bloqueador de IL-12 e IL-23). Además, un compuesto de la invención puede administrarse junto con otras terapias, incluidas la fototerapia o la fotoquimioterapia (p. ej., fototerapia con psoraleno y ultravioleta A (PUVA)).

[1015] En una realización, un compuesto de la invención se coadministra con otro agente terapéutico para el tratamiento y/o la profilaxis de reacciones alérgicas, los agentes particulares incluyen: antihistamínicos (p. ej., cetirizina, difenhidramina, fexofenadina, levocetirizina), glucocorticoides (p. ej., prednisona, betametasona, beclometasona, dexametasona), epinefrina, teofilina o antileucotrienos (p. ej., montelukast o zafirlukast), anticolinérgicos y descongestivos.

[1016] Por administración conjunta se incluye cualquier medio para administrar dos o más agentes terapéuticos a la paciente como parte de la misma pauta de tratamiento, como será evidente para el experto en la técnica. Si bien los dos o más agentes pueden administrarse simultáneamente en una única formulación, es decir, como una única composición farmacéutica, esto no es esencial. Los agentes pueden administrarse en diferentes formulaciones y en diferentes momentos.

[1017] PROCEDIMIENTOS SINTÉTICOS QUÍMICOS

[1018] Generalidades

[1019] El compuesto de la invención puede prepararse a partir de materiales de partida fácilmente disponibles usando los siguientes métodos y procedimientos generales. Se apreciará que cuando se dan las condiciones de proceso típicas o preferidas (es decir, temperaturas de reacción, tiempos, relaciones molares de los reactivos, disolventes, presiones), también pueden utilizarse otras condiciones de proceso, a menos que se indique lo contrario. Las condiciones óptimas de reacción pueden variar en función de los reactivos o disolventes utilizados, pero tales condiciones pueden ser determinadas por un experto en la técnica mediante procedimientos rutinarios de optimización.

[1020] Además, como será obvio para los expertos en la técnica, pueden ser necesarios grupos protectores convencionales para evitar que ciertos grupos funcionales sufran reacciones no deseadas. La elección de un grupo protector adecuado para un grupo funcional particular, así como las condiciones adecuadas para la protección y la desprotección, son bien conocidas en la técnica (Wuts y Greene 2006).

[1021] Los siguientes métodos se presentan con detalles en cuanto a la preparación de un compuesto de la invención como se ha definido anteriormente en el presente documento y los ejemplos comparativos. Un experto en la técnica de la síntesis orgánica puede preparar un compuesto de la invención a partir de materiales de partida y reactivos conocidos o disponibles en el mercado.

[1023] Todos los reactivos son de calidad comercial y se usan tal como se reciben sin purificación adicional, a menos que se indique otra cosa. Se utilizan disolventes anhidros disponibles comercialmente para las reacciones realizadas en una atmósfera inerte. En todos los demás casos se utilizan disolventes de grado reactivo, a menos que se especifique lo contrario. La cromatografía en columna se realiza en gel de sílice 60 (35-70 µm) o con cartuchos de cromatografía ultrarrápida Biotage<®>SNAP KP-NH, Biotage<®>SNAP Ultra o Interchim<®>PuriFlash<®>Si HC. La cromatografía de capa fina se realiza usando placas de gel de sílice F-254 pre-recubiertas (espesor de 0,25 mm). Los separadores de fases Biotage<®>ISOLUTE<®>(p. ej., n.º cat. 120-1907-E) se utilizan para la separación de fases acuosas. Los espectros de RMN<1>H se registran en un espectrómetro de RMN Bruker DPX 400 (400 MHz) o en un espectrómetro de RMN Bruker Avance 300 (300 MHz). Los desplazamientos químicos (δ) para los espectros de RMN<1>H se expresan en partes por millón (ppm) con respecto al tetrametilsilano (δ 0,00) o al pico de disolvente residual apropiado, es decir, CHCl<3>(δ 7,27), como referencia interna. Las multiplicidades se indican como singlete (s), doblete (d), triplete (t), cuadruplete (c), quinteto (quin), multiplete (m) y amplio (a). Los espectros de MS por electropulverización se obtienen en un sistema Waters Acquity H-Class UPLC acoplado a un detector UV PDA y a un espectrómetro de masas Waters SQD o SQD2. Columnas utilizadas: Waters Acquity UPLC BEH C181,7 µm, 2,1 mm DI × 30/50 mm L; Waters Acquity UPLC CSH C181,7 µm, 2,1 mm DI × 50/100 mm L; Waters Acquity UPLC CSH PhenylHexyl 1,7 µm, 2,1 mm DI × 100 mm L; Waters Acquity UPLC HSS PFP 1,8 µm, 2,1 mm de DI × 100 mm l. Los métodos usan gradientes de ACN/H<2>O o MeOH/agua con ácido fórmico al 0,1 % en ambas fases móviles, NH<3>al 0,05 % en ambas fases móviles o NH<4>HCO<3>10 mM en H<2>O (ajustado a pH 10 con amoníaco). La HPLC preparativa se realiza en un sistema Waters AutoPurification con detección UV y MS utilizando columnas Waters XBRIDGE BEH C18 OBD de 30 mm de DI × 100/150 mm l y gradientes de ACN/H<2>O con ácido fórmico al 0,1 % en ambas fases móviles, 0,1 % de dietilamina en ambas fases móviles, 0,1 % de ácido fórmico en H<2>O o NH<4>HCO<3>10 mM en H<2>O (ajustado a pH 10 con amoníaco). El calentamiento por microondas se realiza con un iniciador Biotage<®>.

[1025] Tabla I. Lista de abreviaturas usadas en la sección ex erimental:

[1027]

[1028]

[1029]

[1030]

[1033] PREPARACIÓN SINTÉTICA DE LOS COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN

[1034] Ejemplo 1. Métodos de síntesis generales

[1035] 1.1. Resumen de los métodos de síntesis

[1036] Método general A: S<N>Ar de un alcohol en un derivado de 7-fluoroimidazo[1,2-a]piridina

[1037] Método general B: Activación de C-H en la posición 3 de una imidazopiridina

[1038] Método general C: Acoplamiento de Suzuki de un éster borónico con 7-fluoro-3-yodo-imidazo[1,2-a]piridina Método general D: Desplazamiento de flúor con un alcóxido en una benzamida trisustituida

[1039] Método general E: Alquilación de lactama con LiHMDS

[1040] Método general F: Desmetilación de un sustituyente metoxi aromático con BCl<3>o BBr<3>

[1041] Método general G: Difluorometilación de un intermedio fenólico

[1042] Método general H: Alquilación de amina

[1043] Método general I: Desprotección de aldehído y aminación reductora con o sin Et<3>N

[1044] Método general J: Metilación de un derivado de azetidina por aminación reductora

[1045] Método general J1: Alquilación de aminas por aminación reductora

[1046] Método general K: Escisión de Boc usando TFA

[1047] Método general K1: Escisión de Boc usando HCl

[1048] Método general L: Adición de Michael

[1049] Método general M: Desplazamiento de mesilato

[1050] Método general N: Acoplamiento peptídico

[1051] Método general O: Aminólisis de epóxido

[1052] Método general P: Desprotección de sililo

[1053] Método general Q: Síntesis de 3,4-dihidro-1(2H)-isoquinolinonas por activación de C-H catalizada por Rh1.2. Métodos generales

[1054] 1.2.1. Método A: SNAr de un alcohol en un derivado de 7-fluoroimidazo[1,2-a]piridina

[1057]

[1059] A una solución de alcohol (2 a 10 eq.) en DMF a 5 °C o TA se añade NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral, 2 a 10 eq.) y la mezcla se agita durante 5 a 20 min. A continuación, se añade el derivado de 7-fluoroimidazo[1,2-a]piridina (1 eq.) a la misma temperatura y la mezcla de reacción se agita a TA a 80 °C durante 1 h a 5 días.

[1060] Se añaden más alcohol (0 a 81 eq.) y NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral, 0 a 18 e.) en porciones durante el tiempo de reacción. A continuación, la mezcla de reacción se somete directamente a HPLC preparativa o a tratamiento: la mezcla de reacción se concentra hasta sequedad y se somete a purificación.

[1061] Procesamiento alternativo 1: la mezcla de reacción se concentra hasta sequedad, el residuo se recoge en EtOAc y se filtra. A continuación, el filtrado se concentra.

[1062] Procesamiento alternativo 2: la mezcla de reacción se concentra, el residuo se recoge en EtOAc y NaOH ac.

[1063] 2N. La fase acuosa se extrae con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se concentran. Procesamiento alternativo 3: la mezcla de reacción se inactiva con una solución de NaHCO<3>ac. sat. y se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se evaporan directamente o se secan sobre un desecante, se filtran y se evaporan, o se lavan con salmuera, se pasan por un separador de fases y se concentran.

[1064] Procesamiento alternativo 4: la mezcla de reacción se inactiva con NaOH ac. 2N y se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secan con Na<2>SO<4>, se filtran y se evaporan

[1065] Procesamiento alternativo 5: la mezcla de reacción se diluye con DCM y agua. La fase acuosa se extrae con DCM y las capas orgánicas combinadas se concentran o se secan sobre Na<2>SO<4>, se filtran y se concentran. Los residuos obtenidos se purifican mediante cromatografía sobre gel de sílice o por HPLC preparativa o por una combinación de ambos métodos de purificación para proporcionar el compuesto esperado.

[1066] Síntesis ilustrativa de Int 31

[1069]

[1071] A una solución de 2,2-dimetoxietanol (n.º CAS 30934-97-5; 385 µl, 1,27 mmol) en DMF seca (8 ml) se añade NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral, 152 mg, 3,81 mmol) y la mezcla se agita a TA durante 10 minutos. Se añade Int 2 (500 mg, 1,27 mmol) y la mezcla de reacción se agita a TA durante 1 h. La mezcla de reacción se hidroliza con una solución acuosa de NaOH 2N y la capa acuosa se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na<2>SO<4>, se filtran y se concentran. El producto en bruto se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con del 10 al 100 % de EtOAc en DCM, a continuación con MeOH al 2-4 % en DCM) para proporcionar el compuesto esperado Int 31.

[1072] Síntesis ilustrativa del Comp.18

[1075]

[1077] A una solución de 2-(dimetilamino)etanol (n.º CAS 108-01-0; 512 mg, 5,08 mmol) en DMF seca (6,8 ml) se añade NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral, 122 mg, 5,08 mmol) y la mezcla se agita a TA durante 5 min. Se añade Int 2 (200 mg, 0,51 mmol) y la mezcla de reacción se agita a TA durante la noche. La mezcla de reacción se inactiva con una solución de NaHCO<3>ac. sat. y se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se pasan por un separador de fases y se concentran. El material bruto se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con del 0 al 10 % de MeOH en DCM) para proporcionar el compuesto esperado Comp.18.

[1078] Síntesis ilustrativa del Comp 71

[1079]

[1081] A una solución de ciclobutilmetanol (n.º CAS 4415-82-1; 29 µl, 0,31 mmol, 4 eq.) en DMF seca (1 ml) a 5 °C se añade NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral, 12 mg, 0,31 mmol, 4 eq.) y la mezcla se agita a 5 °C durante 10 min. Se añadeInt 1(30 mg, 0,08 mmol, 1 eq.) y la mezcla de reacción se agita a 45 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfría a TA y se diluye con DCM y agua. La fase acuosa se extrae con DCM y las capas orgánicas combinadas se concentran. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con del 0 al 3 % de MeOH en DCM) para proporcionar el producto esperadoComp.71.

[1082] 1.2.2. Método B: Activación de C-H en la posición 3 de una imidazopiridina

[1083] El derivado de imidazopiridina (1 eq.), el derivado de bromo (0,7 a 1,5 eq.) y KOAc (2 a 3 eq.) se suspenden en DMAC seco, la mezcla se desgasifica con N<2>antes de añadir el aducto Pd(dppf)Cl<2>·DCM (n.º CAS 95464-05-4, de 0,03 a 0,1 eq.), o todos los reactivos se suspenden en DMAC seco y desgasificado, o todos los reactivos se suspenden en DMAC seco. La mezcla se agita a 105-120 °C durante de 1 h a 20 h. El medio de reacción se concentra o se diluye o no con EtOAc, se filtra sobre Celite<®>y el filtrado se concentra al vacío.El residuo en bruto se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice o HPLC preparativa para proporcionar el producto esperado.

[1084] Síntesis ilustrativa de Int 2

[1087]

[1089] A una solución deInt 39(1,40 g, 4,14 mmol) en DMAC seco y desgasificado (17 ml) se añaden 7-fluoroimidazo[1,2-a]piridina (n.º CAS 1260903-17-0; 620 mg, 4,55 mmol), KOAc (1,0 g, 10,35 mmol) y Pd(dppf)Cl<2>·DCM (n.º CAS 95464-05-4; 237 mg, 0,29 mmol), y la mezcla se agita a 120 °C durante 3 h. El disolvente se concentra al vacío y el material bruto se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en cartucho Biotage<®>SNAP KP-NH (eluyendo con un gradiente de 0 a 100 % de EtOAc en DCM) para proporcionar el compuesto esperado.

[1090] 1.2.3. Método C: Acoplamiento de Suzuki de un éster borónico con 7-fluoro-3-yodo-imidazo[1,2-a]piridina

[1093]

[1095] A una solución de 7-fluoro-3-yodo-imidazo[1,2-a]piridina (n.º CAS 2089326-83-8, 1 eq.) en una mezcla desgasificada de dioxano y agua (4/1) se añaden éster de pinacolboronato (1,2 eq.), Cs<2>CO<3>(2 eq.) y Pd(dppf)Cl<2>·DCM (0,1 eq.) y la mezcla de reacción se agita a 90 °C durante de 1 h a 2 h. El medio de reacción se enfría a TA y se concentra. El residuo se recoge en una solución de NaHCO<3>ac. sat. y se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO<4>y se filtran o se hacen pasar por un separador de fases. El filtrado se concentra y el residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para proporcionar el producto esperado.

[1096] Síntesis ilustrativa de Int 29

[1099]

[1101] A una solución de 7-fluoro-3-yodo-imidazo[1,2-a]piridina (n.º CAS 2089326-83-8; 264 mg, 1,01 mmol, 1 eq.) en una mezcla desgasificada de dioxano/agua (14,2 ml/3,5 ml) se añade el Int 54 (444 mg, 1,21 mmol, 1,2 eq.), Cs<2>CO<3>(657 mg, 2,02 mmol, 2 eq.) y Pd(dppf)Cl<2>·DCM (82 mg, 0,10 mmol, 0,1 eq.) y la mezcla de reacción se agita a 90 °C durante 1,5 h. La mezcla de reacción se enfría a TA, se concentra al vacío y el material bruto se hidroliza con una solución de NaHCO<3>ac. sat. La capa acuosa se extrae con EtOAc. A continuación, las capas orgánicas combinadas se pasan por un separador de fases y se concentran a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con del 0 al 80 % de EtOAc en DCM) para proporcionar el Int 29.

[1102] 1.2.4. Método D: Desplazamiento de flúor con un alcóxido en una benzamida trisustituida

[1105]

[1107] A una solución de derivado fluorado (1 eq.) en THF o DMF se añade gota a gota MeONa (25 % en MeOH, 1,2 eq.) o EtONa (25 % en EtOH, 1,2 eq.) y la suspensión se agita durante 1,5 h a 20 h. Se puede añadir más solución de alcóxido (0 a 4,8 eq.) para impulsar aún más la conversión. La reacción se inactiva con una solución de NH<4>Cl sat. ac. y el disolvente orgánico se evapora al vacío.Si se forma un precipitado en la fase acuosa, se filtra, se lava con agua y se seca para proporcionar el producto esperado. Si no se produce precipitación, la fase acuosa se extrae con DCM, la capa orgánica se seca sobre MgSO<4>, se filtra y se concentra para dar el compuesto esperado.

[1108] Síntesis ilustrativa de Int 40

[1111]

[1113] A una solución agitada de 6-bromo-8-fluoro-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona (n.º CAS 1242157-15-8; 3 g, 12,29 mmol, 1 eq.) en THF (30 ml) se añade gota a gota una solución de MeONa al 25 % en peso en MeOH (3,35 ml, 14,75 mmol, 1,2 eq.). La mezcla de reacción se agita a TA durante 2 horas, se inactiva con una solución de NH<4>Cl ac. sat. y se evapora el THF. El sólido obtenido en la fase acuosa restante se filtra para proporcionar el compuesto deseadoInt 40.

[1114] 1.2.5. Método E: Alquilación de lactama con LiHMDS

[1115] A una solución del derivado de lactama (1 eq.) en THF a 0 °C se añade gota a gota LiHMDS (1 M en THF, 1 a 1,5 eq.) y la mezcla se agita a 0 °C durante de 20 a 45 min. Después, se añade el reactivo de triflato apropiado (1 a 1,5 eq.) y se deja que la mezcla de reacción se caliente a TA durante 20 h. Se añaden más LiHMDS y reactivo de triflato hasta que la conversión ya no aumente. A continuación, la reacción se inactiva con agua o una solución de NH<4>Cl ac. sat., el THF se concentra y la fase acuosa se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre un desecante y se filtran, o se hacen pasar por un separador de fases. El filtrado se concentra y el residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para proporcionar el intermedio esperado.

[1116] Síntesis ilustrativa de Int 39

[1119]

[1122] A una solución agitadade Int40

(10 g, 39,1 mmol, 1 eq.) en THF (240 ml) a 0 °C se añade gota a gota una solución de LiHMDS (1 N en THF, 59 ml, 58,6 mmol, 1,5 eq.). La mezcla resultante se agita durante 45 min a 0 °C y se añade trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (n.º CAS 6226-25-1; 8,44 ml, 58,6 mmol, 1,5 eq.) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se calienta lentamente a TA y se agita a TA durante 22 h. La mezcla de reacción se inactiva con agua y salmuera. El THF se evapora y la capa acuosa se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na<2>SO<4>anhidro se filtran y se concentran al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyendo con DCM/MeOH 100/0 a 99/1) para proporcionar elInt 39.

[1124] 1.2.6. Método F: Desmetilación de un sustituyente metoxi aromático con BCl3 o BBr3

[1127]

[1130] A una solución de derivado metoxi (1 eq.) en DCM a 0 °C se añade gota a gota BCl<3>(1M en DCM, 2,2 eq.) o BBr<3>(1 M en DCM, 2,2 eq.) y la mezcla se agita a 0 °C durante de 45 min a 3 h. El medio de reacción se vierte en una mezcla de HCl acuoso 0,1 N/hielo/DCM y la capa acuosa se extrae con DCM y unas gotas de MeOH. La fase orgánica se seca sobre un desecante y se filtra o se hace pasar por un separador de fases. A continuación, el filtrado se concentra y el residuo se usa tal cual o se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para proporcionar el intermedio esperado.

[1132] Síntesis ilustrativa de Int 56

[1135]

[1138] A una solución deInt 53(400 mg, 1,95 mmol) en DCM (26,7 ml) a 0 °C se añade gota a gota BCl<3>1M en DCM (4,3 ml, 4,29 mmol) y la mezcla de reacción se agita a 0 °C durante 3 h. La reacción se vierte en una mezcla de HCl ac.0,1N/hielo/DCM. La capa acuosa se extrae con DCM con varias gotas de MeOH. La capa orgánica se hace pasar por un separador de fases y el filtrado se concentra. El material en bruto se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con un gradiente del 0 al 5 % de MeOH en DCM, luego con un gradiente del 0 al 40 % de EtOAc en heptano) para proporcionar elInt 56.

[1140] 1.2.7. Método G: Difluorometilación de un intermedio fenólico

[1143]

[1146] A una solución de intermedio fenólico (1 eq.) en ACN a 0 °C se añade una solución fría de KOH (10 eq.) en agua (concentración final de 1/1 de agua/ACN). Se añade gota a gota (bromodifluorometil)fosfonato de dietilo (n.º CAS 65094-22-6; 1,4 eq.) manteniendo la temperatura por debajo de 20 °C. La reacción se procesa al final de la adición o se agita durante 30 min a 0 °C. Se añade agua y la capa acuosa se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO<4>y se filtran o se hacen pasar por un separador de fases. El filtrado se concentra hasta sequedad y el residuo se usa tal cual o se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para proporcionar el producto esperado.

[1147] Síntesis ilustrativa de Int 15

[1150]

[1152] Etapa i:4-bromo-2-fluoro-6-hidroxi-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida

[1155]

[1157] A una solución delInt 44(300 mg, 0,94 mmol, 1,0 eq.) en DMSO (459 µl) se añade una solución de NaOH ac.

[1158] 4M (521 µl, 2,36 mmol, 2,5 eq.). La mezcla se agita a 90 °C durante 20 h. El medio de reacción se enfría a TA y se añade HCl 2M para alcanzar un pH de 3. Se produce precipitación y la suspensión se agita durante 5 min. A continuación, el precipitado se filtra, se lava con agua y se seca a presión reducida. El sólido se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyendo con un gradiente del 0 al 10 % de EtOAc en heptano) para proporcionar el producto esperado.

[1159] LCMS: PM (calculado): 316,1; m/z PM (obsd): 314,0/316,1 (M-H)

[1160] Etapa ii: Int 15

[1163]

[1165] A una solución de 4-bromo-2-fluoro-6-hidroxi-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida (150 mg, 0,47 mmol, 1 eq.) en ACN (750 µl) a 0 °C se añade una solución fría de KOH (266 mg, 4,75 mmol, 10 eq.) en agua (750 µl). Se añade gota a gota (bromodifluorometil)fosfonato de dietilo (n.º CAS 65094-22-6; 118 µl, 0,66 mmol, 1,4 eq.) manteniendo la temperatura por debajo de 20 °C. Al final de la adición, el medio de reacción se calienta hasta TA y se diluye con agua. La capa acuosa se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secan sobre MgSO<4>, se filtran y se concentran. El residuo en bruto se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyendo con un gradiente de EtOAc del 0 al 20 % en heptano) para proporcionar el Int 15.

[1166] 1.2.8. Método H: Alquilación de amina

[1167] A una solución de la amina (1 eq.) en ACN seco se añaden bromoetanol (n.º CAS 540-51-2, 1,1 eq.) y K<2>CO<3>(1,5 eq.) y la mezcla se agita durante 20 h a 4 días a TA. La mezcla de reacción se diluye con agua, el pH se ajusta a 7 y la mezcla se extrae con DCM. Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre Na<2>SO<4>y se concentran. El material en bruto se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para proporcionar el producto esperado.

[1168] Síntesis ilustrativa de Int 63

[1170]

[1172] Hidrocloruro de (3S)-3-fluoropirrolidina (n.º CAS 136725-53-6; 100 mg, 0,80 mmol), 2-bromoetanol (n.º CAS 540-51-2; 62,1 µl, 0,88 mmol) y K<2>CO<3>(660,7 mg, 4,78 mmol) se colocan en ACN seco (1 ml) y la mezcla de reacción se agita a TA durante la noche. El medio de reacción se diluye con agua, el pH se ajusta a 7 y la mezcla se extrae con DCM. Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre Na<2>SO<4>y se concentran. El material en bruto se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (eluyendo con un gradiente del 0 al 7 % de MeOH en DCM) para proporcionar elInt 63.

[1173] 1.2.9. Método I: Desprotección de aldehído y aminación reductora con o sin Et3N

[1176]

[1178] Una solución del aldehído protegido (1 eq.) en una mezcla de DCM/TFA 1/1 se agita a TA durante de 4 a 5 h antes de concentrar. El residuo se recoge en tolueno y el disolvente se evapora hasta sequedad. El residuo en bruto se disuelve después en DCM y se añaden la amina (1,5 eq.) y NaBH(OAc)<3>(n.º CAS 56553-60-7; 1,5 eq.). Opcionalmente, se puede añadir Et<3>N (1,5 eq.) a la mezcla. A continuación, la mezcla de reacción se agita a TA durante 2 h a 20 h. El medio de reacción se concentra o se inactiva con NaOH ac. (solución ac.1N o 2N), se extrae con DCM y se hace pasar por un separador de fases. El residuo en bruto se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice o HPLC preparativa para proporcionar el compuesto esperado.Síntesis ilustrativa del Comp.177 (sin Et3N)

[1181]

[1183] Una solución deInt 18(200 mg, 0,42 mmol) en DCM (3 ml) y TFA (3 ml) se agita a TA durante 5 h antes de concentrar. El residuo se recoge en tolueno y el disolvente se evapora hasta sequedad. A continuación, parte del residuo en bruto (50 mg, 0,15 mmol, 1 eq.) se disuelve en DCM (2 ml) y se añaden 2,6-dimetilmorfolina (n.º CAS 141-91-3; 19 mg, 0,16 mmol, 1,5 eq.) y NaBH(OAc)<3>(34 mg, 0,16 mmol, 1,5 eq.). La mezcla se agita a TA durante la noche y a continuación se hidroliza con NaOH ac. 1N. La fase acuosa se extrae con DCM y se hace pasar por un separador de fases. El filtrado se concentra y el residuo en bruto se purifica por HPLC preparativa para proporcionar elComp.177.

[1184] Síntesis ilustrativa del Comp.244 (con Et3N)

[1187]

[1189] A una solución deInt 31(150 mg, 0,31 mmol) en DCM seco (2 ml) se añade TFA (2 ml) y la mezcla de reacción se agita a TA durante 5 h antes de concentrar. El residuo se recoge en tolueno y el disolvente se evapora hasta sequedad. A una solución de este último intermedio (50 mg, 0,10 mmol) en DCM seco (2 ml) se añaden hidrocloruro de 3,3-difluoroazetidina (n.º CAS 288315-03-7; 13,5 mg, 0,16 mmol), Et<3>N (22 µl, 0,16 mmol) y NaBH(OAc)<3>(34 mg, 0,16 mmol) y la mezcla de reacción se agita a TA durante la noche. El disolvente se elimina a presión reducida y el material en bruto se purifica mediante HPLC preparativa para proporcionar elComp. 244.

[1190] Síntesis ilustrativa del Comp.257 y el Comp.258 (con Et3N)

[1193]

[1195] A una solución deInt 31(150 mg, 0,31 mmol) en DCM seco (2 ml) se añade TFA (2 ml) y la mezcla de reacción se agita a TA durante 5 h antes de concentrar. El residuo se recoge en tolueno y el disolvente se evapora hasta sequedad. A una solución de este último intermedio (75 mg, 0,16 mmol) en DCM seco (3 ml) se añaden hidrocloruro de (3S)-3-metilmorfolina (n.º CAS 1022094-03-6; 24 mg, 0,23 mmol), Et<3>N (33 µl, 0,23 mmol, 1,5 eq.) y NaBH(OAc)<3>(49 mg, 0,23 mmol, 1,5 eq.). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche y a continuación se hidroliza con NaOH ac.1N. La fase acuosa se extrae con DCM y se hace pasar por un separador de fases. El filtrado se concentra y el residuo en bruto se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en un cartucho Biotage<®>SNAP KP-NH (eluyendo con un gradiente de AcOEt del 0 al 100 % en heptano y a continuación un gradiente de MeOH del 0 al 4 % en DCM) para proporcionar el compuesto esperadoComp.257 y Comp.258como subproducto de la reacción.

[1196] 1.2.10. Método J: Metilación de un derivado de azetidina por aminación reductora

[1199]

[1202] A una solución del derivado de azetidina (1 eq.) en DCM se añaden formaldehído (37 % en agua, 5,5 eq.) y NaBH(OAc)<3>(n.º CAS 56553-60-7; 1,4 eq.). También se puede añadir Et<3>N (1,4 eq.). La mezcla se agita a TA durante 20 h y los disolventes se concentran a sequedad. El residuo se purifica por HPLC preparativa para proporcionar el producto esperado.

[1203] Síntesis ilustrativa del Comp.253

[1206]

[1208] A una solución delComp.251(33 mg, 0,7 mmol, 1 eq.) en DCM (1,5 ml) se le añaden formaldehído (37 % en agua, 27 µl, 5,5 eq.) y NaBH(OAc)<3>(22 mg, 0,10 mmol, 1,4 eq.) y Et<3>N (15 µl, 0,10 mmol, 1,4 eq.). La mezcla se agita a TA durante 20 h y los disolventes se concentran a sequedad. El residuo se purifica por HPLC preparativa para proporcionarel Comp.253.

[1209] 1.2.11. Método J1: Alquilación de aminas por aminación reductora

[1210] A una solución de derivado de amina (1 eq.) en THF o acetona se añaden 2 gotas de AcOH. La mezcla de reacción se enfría en un baño de hielo y se añade NaBH(OAc)<3>(n.º CAS 56553-60-7; 2 a 5 eq.), seguido de la adición de un derivado de cetona (2 a 10 eq.). La mezcla de reacción se deja calentar a TA y se agita durante de 2 a 72 h. La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con DCM. Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre Na<2>SO<4>, se filtran y se evaporan a presión reducida. El residuo en bruto se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice.

[1211] Síntesis ilustrativa del Comp.287

[1214]

[1216] ElInt 99(100 mg, 0,21 mmol, 1 eq.) se disuelve en acetona seca (2 ml) y se añaden dos gotas de AcOH. La mezcla de reacción se enfría en un baño de hielo y se añade NaBH(OAc)<3>(89,7 mg, 0,42 mmol, 2 eq.). La mezcla de reacción se deja calentar a TA y se agita durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con DCM. Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre Na<2>SO<4>, se filtran y se evaporan a presión reducida. El residuo en bruto se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyendo con MeOH del 0 al 30 % en DCM) para proporcionar elComp.287.

[1217] Síntesis ilustrativa del Comp.288

[1220]

[1222] ElInt 99(82 mg, 0,17 mmol, 1 eq.) se disuelve en THF seco (2 ml) y se añaden dos gotas de AcOH. La mezcla de reacción se enfría en un baño de hielo y se añaden oxetan-3-ona (n.º CAS 6704-31-0; 125 mg, 1,7 mmol, 10 eq.) y NaBH(OAc)<3>(73,6 mg, 0,34 mmol, 2 eq.). La mezcla de reacción se deja calentar a TA y se agita durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con DCM. Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre Na<2>SO<4>, se filtran y se evaporan a presión reducida. El residuo en bruto se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyendo con MeOH del 0 al 10 % en DCM) para proporcionar elComp.288.

[1223] 1.2.12. Método K: Escisión de Boc usando TFA

[1226]

[1228] A la amina protegida con Boc (1 eq.) en DCM se añade TFA (DCM/TFA 1/1), la mezcla se agita a TA durante de 1,5 h a 2 h y los disolventes se evaporan al vacío.El residuo se purifica directamente por HPLC preparativa para dar el compuesto objetivo o se recoge en agua y NaOH ac. 1N y se extrae con una mezcla de EtOAc/i-PrOH. Las fases orgánicas obtenidas se combinan, se secan sobre Na<2>SO<4>, se filtran y se concentran hasta sequedad. El residuo se purifica después por HPLC preparativa para proporcionar el producto esperado.Síntesis ilustrativa del Comp.251

[1231]

[1233] A una solución delComp. 249(80 mg, 0,14 mmol, 1 eq.) en DCM (1 ml) se añade TFA (1 ml) y la mezcla se agita a TA durante 2 h. Los disolventes se evaporan al vacío y el residuo se purifica mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto esperado.

[1234] 1.2.13. Método K1: Escisión de Boc usando HCl

[1235] A la amina protegida con Boc (1 eq.) se añade HCl, 4N en 1,4-dioxano. La mezcla se agita a TA durante 2 h. Los disolventes se evaporan al vacío para proporcionar el producto esperado en forma de sal hidrocloruro o se lleva a cabo un tratamiento alternativo: el residuo se disuelve en DCM y, después, se añaden agua y una solución ac. sat. de NaHCO<3>. La mezcla se extrae con DCM. Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre Na<2>SO<4>, se filtran y se evaporan al vacío para proporcionar el producto esperado en forma de una base libre.Síntesis ilustrativa de Int 99

[1238]

[1240] Se disuelve 3-[[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometoxi)-5-metoxi-fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oximetil]pirrolidin-1-carboxilato deterc-butilo (282 mg, 0,49 mmol, 1 eq.) en HCl, 4N en 1,4-dioxano (2 ml) y se agita a TA durante 2 h. La mezcla de reacción se evapora hasta sequedad, se disuelve con DCM y se transfiere a un embudo de separación. Se añaden agua y una solución de NaHCO<3>ac. sat. y se extrae con DCM. Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre Na<2>SO<4>, se filtran y se evaporan a presión reducida para proporcionar elInt 99.

[1241] Síntesis ilustrativa del Comp.270

[1244]

[1246] HCl, 4N en 1,4-dioxano (1,84 ml) se añade a (1R,5S)-3-[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometoxi)-5-metoxifenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oxi-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato deterc-butilo. La mezcla de reacción se agita a TA. Después de 2 h, la mezcla de reacción se evapora a presión reducida para proporcionar elComp. 270.

[1247] Síntesis ilustrativa del Comp.314

[1250]

[1253] Se disuelve (3S)-3-[[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometoxi)-5-metoxifenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oximetil]pirrolidin-1-carboxilato deterc-butilo (446 mg, 0,78 mmol, 1 eq.) en HCl, 4N en 1,4-dioxano (3 ml) y se agita a TA durante 2 h. La mezcla de reacción se evapora hasta sequedad, se disuelve con DCM y se transfiere a un embudo de separación. Se añaden agua y una solución de NaHCO<3>ac. sat. y se extrae con DCM. Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre Na<2>SO<4>, se filtran y se evaporan a presión reducida para proporcionar elComp.314.

[1254] 1.2.14. Método L: Adición de Michael

[1255] A una mezcla de derivado de amina (base libre o sal de hidrocloruro, 1 eq.) y derivado de acrilonitrilo (14,7 a 20 eq.) se añade DIPEA (2 a 4,8 eq.). La mezcla se agita a TA de 2 a 18 h. El medio de reacción se diluye con agua y se extrae con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na<2>SO<4>, se filtran y se concentran. El producto en bruto se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice.

[1256] Síntesis ilustrativa del Comp.271

[1259]

[1261] A una mezcla delComp.270(40 mg, 0,075 mmol, 1 eq.) y acrilonitrilo (n.º CAS 107-13-1; 0,980 ml, 1,5 mmol, 20 eq.) se añade DIPEA (0,064 ml, 0,36 mmol, 4,8 eq.). La mezcla se agita a TA durante 18 h. A continuación, la mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na<2>SO<4>, se filtran y se concentran. El producto en bruto se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (eluyendo con del 0 al 10% de MeOH en DCM) para proporcionar el producto esperadoComp.

[1262] 271.

[1263] 1.2.15. Método M: Desplazamiento de mesilato

[1264] Una suspensión de derivado de mesilato (1 eq.), derivado de amina (1,2 a 2,0 eq.), yoduro de potasio (1,1 a 1,3 eq.) y NaHCO<3>(2,2 a 3,2 eq.) se agitan en DMF a 85 °C durante de 2 a 5 h. La mezcla se enfría a TA, se diluye con EtOAc y se lava con una solución de NaHCO<3>ac. sat. Las capas orgánicas se secan sobre Na<2>SO<4>, se filtran y se concentran hasta sequedad. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice o HPLC preparativa proporciona el producto esperado.

[1265] Síntesis ilustrativa del Comp.363

[1268]

[1271] Una suspensióndel Comp.333

(50 mg, 0,093 mmol, 1 eq.), cloruro de 4-fluoropiperidin-1-io-4-carboxilato de etilo (n.º CAS 845909-49-1; 23,7 mg, 0,112 mmol, 1,2 eq.), yoduro de potasio (20,3 mg, 0,121 mmol, 1,3 eq.) y NaHCO<3>(23,5 mg, 0,280 mmol, 3 eq.) en DMF seca (0,7 ml) se agita a 85 °C durante 2 h. La mezcla se enfría a TA, se diluye con EtOAc (20 ml) y se lava con una solución de NaHCO<3>ac. sat. La capa orgánica se seca sobre Na<2>SO<4>, se filtra y se concentra hasta sequedad. El producto en bruto resultante se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyendo con MeOH del 0 al 7 % en DCM) para proporcionar el Comp.363.

[1272] Síntesis ilustrativa del Comp.324

[1275]

[1277] Una suspensión deComp.333(45,0 mg, 0,0848 mmol, 1 eq.), hidrocloruro de 1-oxa-3,8-diazaspiro[4.5]decan-2-ona (n.º CAS 5052-96-0; 27,8 mg, 0,144 mmol), NaHCO<3>(22,8 mg, 0,271 mmol, 3,2 eq.) y yoduro de potasio (17,1 mg, 0,102 mmol, 1,2 eq.) en DMF seca (1 ml) se agita a 85 °C durante 5 h. La mezcla de reacción se enfría a TA y se diluye con 1 ml de DMF y se filtra. El filtrado se evapora y el producto en bruto se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyendo con un gradiente DCM/(DCM/MeOH/NH<3>en agua 90/9,5/0,5) 100/0 a 25/75). El residuo obtenido después de la evaporación se disuelve en 1 ml de DCM y se concentra para proporcionarel Comp.324.

[1278] Síntesis ilustrativa del Comp.331

[1281]

[1283] A una solución delComp. 333(121 mg, 0,226 mmol, 1 eq.) en DMF seca (2 ml) se añaden 1,1-dióxido de tiomorfolina (n.º CAS 39093-93-1; 35,8 mg, 0,259 mmol, 1,5 eq.), yoduro de potasio (45,4 mg, 0,271 mmol, 1,2 eq.) y NaHCO<3>(56,9 mg, 0,677 mmol, 3 eq.). La mezcla de reacción se agita a 85 °C durante 2 h, después se enfría a TA, se diluye con EtOAc (15 ml) y se lava con agua. La capa orgánica se seca sobre Na<2>SO<4>y se filtra. El filtrado se evapora y el producto en bruto se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyendo con MeOH al 1-8 % en DCM) para proporcionar elComp.331.

[1284] Síntesis ilustrativa del Comp.286

[1287]

[1290] Una suspensión deComp. 333(100 mg, 0,186 mmol, 1 eq.), azetidin-3-ol (n.º CAS 45347-82-8; 28,7 mg, 0,373 mmol), yoduro de potasio (34,4 mg, 0,205 mmol, 1,1 eq.) y NaHCO<3>(34,5 mg, 0,410 mmol, 2,2 eq.) se agita en DMF seca (1 ml) a 85 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se diluye con 1 ml de DMF y se filtra. El disolvente del filtrado se evapora y el material bruto resultante se purifica por HPLC preparativa para darel Comp. 286.

[1291] 1.2.16. Método N: Acoplamiento peptídico

[1292] A una solución de derivado de ácido (1 eq.) en DMSO seco se añade HATU (2 eq.) y DIPEA (3 a 6 eq.). La mezcla se agita a TA durante 5 min y, a continuación, se añade el derivado de amina (2,0 eq.). La mezcla se agita a TA durante 2-18 h y, a continuación, se purifica por HPLC preparativa para proporcionar el producto esperado.

[1293] Síntesis ilustrativa del Comp.357

[1296]

[1298] A una solución delInt 94(43 mg, 0,090 mmol, 1 eq.) en DMSO seco (0,5 ml) se añade HATU (41 mg, 0,179 mmol, 2 eq.) y DIPEA (47 µl, 0,269 mmol, 3 eq.). La mezcla se agita a TA durante 5 min y, a continuación, se añade hidrocloruro de 3-cianoazetidina (n.º CAS 345954-83-8; 21 mg, 0,178 mmol, 2,0 eq.). La mezcla se agita a TA durante 2 h y a continuación se purifica por HPLC preparativa para proporcionar elComp.357. 1.2.17. método O: Aminólisis de epóxido

[1299] El derivado de epóxido se disuelve en DMSO, a continuación se añade agua o ACN seguido del derivado de amina (1,2 a 5 eq.) y, opcionalmente, Et<3>N (5 eq.) cuando el derivado de amina es una sal. La mezcla de reacción se agita a TA durante de 18 a 72 h y después se diluye con EtOAc. Se añaden agua y una solución de NaHCO<3>ac. sat. y se extrae con DCM. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice proporciona el producto esperado.

[1300] Síntesis ilustrativa del Comp.330

[1303]

[1305] El Int 92 (250 mg, 0,561 mmol, 1 eq.) se disuelve en DMSO (10 ml) y se añade agua (10 ml) seguida de morfolina (n.º CAS 110-91-8; 242 µl, 2,81 mmol, 5 eq.). La mezcla de reacción se agita a TA durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc y se transfiere a un embudo de separación. Se añaden agua y una solución de NaHCO<3>ac. sat. y se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre Na<2>SO<4>, se filtran y se evaporan a presión reducida. El producto en bruto se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyendo con un gradiente de DCM/(DCM/MeOH/NH<3>en agua 90/9,5/0,5) 100/0 a 20/80) para proporcionar elComp.330.

[1306] Síntesis ilustrativa del Comp.321

[1309]

[1312] ElInt 92(25 mg, 0,056 mmol, 1 eq.) se disuelve en DMSO (0,5 ml) y se añade agua (1 ml) seguida de piperidina (n.º CAS 110-89-4; 6,65 µl, 0,067 mmol, 1,2 eq.). La mezcla de reacción se agita a TA durante 48 h. Se añade otra porción de piperidina (6,65 µl, 0,067 mmol, 1,2 eq.). La mezcla de reacción se agita a TA durante 48 h. Se añade otra porción de piperidina (6,65 µl, 0,067 mmol, 1,2 eq.). La mezcla de reacción se agita a TA durante 18 h, se diluye con DCM y se transfiere a un embudo de separación. Se añaden agua y una solución de NaHCO<3>ac. sat. y se extrae con DCM. Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre Na<2>SO<4>, se filtran y se evaporan a presión reducida. El producto en bruto se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyendo con un gradiente de DCM/(DCM/MeOH/NH<3>en agua 90/9,5/0,5) del 0 al 80 %) para proporcionar elComp.321.

[1313] 1.2.18. método P: Desprotección de sililo

[1314] El derivado de éter silílico (1 eq.) se disuelve en ACN y se añade agua seguida de 3 gotas de HCl concentrado. La mezcla de reacción se agita a TA. Después de 30 min, la mezcla de reacción se evapora hasta sequedad. La purificación por HPLC preparativa proporciona el producto esperado.

[1315] Síntesis ilustrativa del Comp.340

[1318]

[1320] Se disuelve 4-[7-[[(3S)-1-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxietil]-3-piperidil]metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-benzamida (66 mg, 0,1 mmol, 1 eq.) en ACN (2 ml) y se añade agua (100 µl) seguida de 3 gotas de HCl concentrado. La mezcla de reacción se agita a TA. Después de 30 min, la mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad, se disuelve en DMSO (1 ml) y se purifica por HPLC preparativa para proporcionarel Comp.340.

[1321] Síntesis ilustrativa del Comp.370

[1324]

[1326] Se disuelve 4-[7-[[(3R)-1-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxietil]-3-piperidil]metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-benzamida (63 mg, 0,1 mmol, 1 eq.) en ACN (2 ml) y se añade agua (100 µl) seguida de 3 gotas de HCl concentrado. La mezcla de reacción se agita a TA. Después de 30 min, la mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad, se disuelve en DMF (1 ml) y se purifica por HPLC preparativa para proporcionarel Comp.370.

[1327] 1.2.19. Método Q: Síntesis de 3,4-dihidro-1(2H)-isoquinolinonas mediante activación de C-H catalizada por Rh

[1330]

[1332] 1.2.19.1. Etapa i: 4-bromo-2-metoxi-bencenocarbohidroxámico

[1333] Una suspensión de 4-bromo-2-metoxibenzoato de metilo (n.º CAS 139102-34-4; 1 eq.) e hidroxilamina (50 % en peso en agua; 10 eq.) se calienta a 60-63 °C durante de 5 h a 17 h. A continuación, la mezcla de reacción se enfría a TA. La suspensión se filtra y el sólido se aclara con agua para proporcionar 4-bromo-2-metoxibencenocarbohidroxámico.

[1334] 1.2.19.2. Etapa ii: Hidroxamatos de acilo

[1335] A una solución de 4-bromo-2-metoxi-bencenocarbohidroxámico (1,0 eq.) en THF o MTBE se añade trietilamina (1,05 a 1,1 eq.). La mezcla de reacción se enfría a 10 °C y se añaden gota a gota cloruro de ácido (p. ej., cloruro de acetilo, cloruro de 2,2-dimetilpropanoílo o cloruro de benzoílo; 1,0 a 1,1 eq.). La mezcla de reacción se agita durante de 1 a 3 h a 20 °C. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc o MTBE. La capa orgánica se lava con agua y salmuera, se seca sobre Na<2>SO<4>y se evapora para proporcionar el producto deseado. Como alternativa, se realiza un intercambio de disolvente con heptano en lugar del lavado acuoso, los disolventes se evaporan parcialmente y el producto deseado precipita y se separa por filtración.

[1336] 1.2.19.3. Etapa iii: Int 40

[1337] En un reactor a presión se añade el hidroxamato de acilo (1,0 eq.), K<2>CO<3>(0,3 eq.), ácido piválico (1 eq.), dímero de cloruro de pentametilciclopentadienilrodio (III) (n.º CAS 12354-85-7; 2,5 % mol) en i-PrOH. La mezcla resultante se coloca al vacío durante 10 segundos. Se carga etileno gaseoso a 0,3-0,4 MPa (3-4 bar) y la mezcla de reacción se agita enérgicamente a 20 °C durante de 12 a 24 h. El residuo en bruto se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice o por resuspensión (agua/heptano) para proporcionar elInt 40.

[1338] Síntesis ilustrativa de Int 40 a través de [(4-bromo-2-metoxi-benzoil)amino]2,2-dimetilpropanoato

[1341]

[1343] Etapa i: 4-bromo-N-hidroxi-2-metoxibenzamida

[1344] Una suspensión de 4-bromo-2-metoxibenzoato de metilo (n.º CAS 139102-34-4; 4,328 mol, 1 eq.) e hidroxilamina (50 % en peso en agua, 2859 ml, 10 eq.) se calienta a 60-63 °C durante 14 h. La mezcla de reacción se enfría a TA y la suspensión se filtra. El sólido se lava con agua (10 l) y se seca a 50 °C en un horno de vacío para proporcionar 4-bromo-N-hidroxi-2-metoxibenzamida.

[1345] LCMS: PM (calculado): 246,1; m/z PM (obsd): 246,0/248,0 (M+H)

[1346] Etapa ii: 4-bromo-2-metoxi-N-(pivaloiloxi)benzamida

[1347] En un reactor de proceso de camisa simple cargado con éter metil-terc-butílico (10,3 l) se añade 4-bromo-N-hidroxi-2-metoxibenzamida (1030 g, 4,186 mol, 1,0 eq.) y Et<3>N (613 ml, 4,40 mol, 1,05 eq.). La suspensión resultante se enfría a 10 °C y se añade gota a gota cloruro de 2,2-dimetilpropanoílo (521 ml, 4,23 mol, 1,01 eq.) de manera que se mantenga la temperatura de reacción por debajo de 20 °C. La mezcla de reacción se agita a 20 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se extrae con agua (2×3 l). Las capas acuosas combinadas se extraen con MTBE (1 l). Se combinan todas las capas de MTBE y se añade heptano (4 l). La fase orgánica se concentra hasta que se elimina todo el MTBE, momento en el que se obtiene una suspensión. El sólido se filtra y se seca para proporcionar 4-bromo-2-metoxi-N-(pivaloiloxi)benzamida.

[1348] LCMS: PM (calculado): 330,2; m/z PM (obsd): 330,0/332,0 (M+H)

[1349] Etapa iii:Int 40

[1350] En un recipiente a presión de 2 l se añade 4-bromo-2-metoxi-N-(pivaloiloxi)benzamida (200 g, 0,606 mol, 1,0 eq.), K<2>CO<3>(25,1 g, 0,182 mol, 0,3 eq.), ácido piválico (62 g, 0,606 mol, 1 eq.), dímero de cloruro de pentametilciclopentadienilrodio (III) (n.º CAS 12354-85-7; 9,4 g, 15,14 mmol, 2,5 % mol) en i-PrOH (1 l). La mezcla resultante se coloca al vacío durante 10 segundos. Se añade gas etileno a 0,3-0,4 MPa (3-4 bares) y la mezcla de reacción se agita enérgicamente a 20 °C durante 17 h. Se combinan dos reacciones idénticas para el procesamiento. Las mezclas de reacción combinadas se concentran, se añaden heptano (700 ml) y agua (700 ml) y la mezcla resultante se agita a 20 °C durante 1 h. El precipitado se filtra y se lava con heptano (500 ml) para proporcionar elInt 40.

[1351] LCMS: PM (calculado): 256,1; m/z PM (obsd): 256,1/258,0 (M+H)

[1352] Síntesis ilustrativa del Comp.370

[1355]

[1356] Se disuelve 4-[7-[[(3R)-1-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxietil]-3-piperidil]metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-benzamida (63 mg, 0,1 mmol, 1 eq.) en ACN (2 ml) y se añade agua (100 µl) seguida de 3 gotas de HCl concentrado. La mezcla de reacción se agita a TA. Después de 30 min, la mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad, se disuelve en DMF (1 ml) y se purifica por HPLC preparativa para proporcionarel Comp.370.

[1357] Ejemplo 2. Preparación de los compuestos de la invención.

[1358] 2.1. Int 1

[1361]

[1363] Una solución de 7-fluoroimidazo[1,2-a]piridina (n.º CAS 1260903-17-0; 2 g, 14,7 mmol) en DMAC seco (40 ml) se desgasifica con N<2>y luego se añadenInt 11(6 g, 17,6 mmol), KOAc (4,3 g, 44,1 mmol) y Pd(dppf)Cl<2>·DCM (n.º CAS 95464-05-4; 600 mg, 0,73 mmol). La mezcla se desgasifica con N<2>durante 10 min y después se agita a 110 °C durante 4 h. El medio de reacción se filtra y el filtrado se concentra. El material bruto se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (eluyendo con un gradiente de MeOH del 0 al 2 % en EtOAc) para dar un sólido que se tritura en EtOH para proporcionar elInt 1.

[1364] 2.2. Int 3

[1367]

[1369] A una solución de 2-(dimetilamino)etanol (n.º CAS 108-01-0; 890 µl, 8,81 mmol) en DMF anhidra (8 ml) se añade NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral, 352 mg, 8,81 mmol) y la mezcla se agita a TA durante 10 min. Se añade 7-fluoroimidazo[1,2-a]piridina (n.º CAS 1260903-17-0; 200 mg, 1,47 mmol) y la mezcla de reacción se agita a TA durante 4,5 h. El medio de reacción se inactiva con una mezcla de agua y solución de NaHCO<3>ac. sat. y se diluye con EtOAc. Se separan las fases y se extrae la capa acuosa con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre Na<2>SO<4>, se filtran y se concentran. El material bruto se tritura en DCM, se filtra, se aclara con pentano y el filtrado se concentra para proporcionar elInt 3.

[1370] 2.3. Int 4

[1373]

[1375] Una mezcla delInt 88(1 g, 3,62 mmol, 1 eq.) y metóxido de sodio (0,23 g, 4,35 mmol, 1,2 eq.) en DMSO (5 ml) se calienta a 60 °C durante 24 h. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se vierte en agua (50 ml). El sólido formado se filtra, se lava con agua y se seca para dar elInt 4.

[1376] 2.4. Int 5

[1379]

[1381] A una solución deInt40 (300 mg, 1,17 mmol) en THF seco (6 ml) se añade NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral, 52 mg, 1,29 mmol) y la mezcla se agita a TA durante 45 min. Se añade yodoetano (104 µl, 1,29 mmol) y la mezcla de reacción se agita a TA durante 2 h. Se añade NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral, 25 mg, 0,62 mmol) y la mezcla se agita a TA durante 20 min. Se añade yodoetano (104 µl, 1,29 mmol) y la mezcla de reacción se agita a TA durante la noche. La reacción se inactiva con agua, el THF se concentra y la suspensión se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se hacen pasar por un separador de fases y el filtrado se concentra. El material en bruto se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con un gradiente de EtOAc al 0 al 80 % en heptano) para proporcionar elInt 5.

[1382] 2.5. Int 8

[1385]

[1387] A una solución deInt 40(300 mg, 1,17 mmol) en THF seco (6 ml) se le añade NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral, 70 mg, 1,76 mmol) y la mezcla se agita a TA durante 45 min. Se añade 2-bromoacetonitrilo (n.º CAS 590-17-0; 123 µl, 1,76 mmol) y la mezcla de reacción se agita a TA durante 2 h. La reacción se inactiva con una solución de NH<4>Cl ac. sat. y agua. El THF se elimina al vacío y la suspensión se extrae con EtOAc. La fase orgánica se hace pasar por un separador de fases y el filtrado se concentra. El material en bruto se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con un gradiente del 0 al 3 % de MeOH en DCM) para proporcionar elInt 8.

[1388] 2.6. Int 10

[1391]

[1393] A una solución de imidazo[1,2-a]piridin-7-ol (n.º CAS 896139-85-8; 100 mg, 0,745 mmol) en NMP seco (3 ml) se le añaden 2-fluoropiridina (n.º CAS 372-48-5; 218 mg, 2,24 mmol) y K<2>CO<3>(309 mg, 2,24 mmol) y la mezcla se desgasifica con N<2>durante 5 min. Después, el vial se sella y se calienta a 160 °C durante 2 h con irradiación de microondas. El medio de reacción se inactiva con una mezcla de agua y solución de NaHCO<3>ac. sat. y se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con un gradiente del 1 al 3 % de MeOH en DCM) para dar elInt 10.

[1394] 2.7. Int 11

[1397]

[1399] 2.7.1. Etapa i: 4-bromo-N-ciclopropil-2-hidroxi-6-metoxi-benzamida

[1402]

[1404] En un reactor de proceso de 15 l con una sola camisa, se añade NaOMe (717 g, 13,27 mol, 3,5 eq.) durante 20 min a una solución delInt. 42(1040 g, 3,79 mol, 1 eq.) en DMSO (5 V, 5200 ml) en atmósfera de N<2>. La mezcla de reacción se calienta a 100 °C (temperatura de la camisa de 20 °C a 100 °C durante 30 min) y se agita a 250 rpm durante la noche.

[1405] La mezcla de reacción se enfría a 20 °C (temperatura de la camisa; rampa de 100 °C a 10 °C en 45 min) y se añadeHCl2N (5,3 l, 10,6 mol, 0,8 eq./NaOMe) en 2 h manteniendo la temperatura interna por debajo de 30 °C. La suspensión se enfría a 20 °C, se agita durante 15 min y se filtra. La torta se lava con agua (2*2 l, 2*2 V). El sólido se seca en un horno de vacío a 50 °C.

[1406] En el reactor de 15 litros, el sólido en bruto (1040 g) se disuelve en acetona (3 l, 3 V). La solución se enfría a 15 °C (temperatura de la camisa de 20 °C a 10 °C en 20 min) y se añade agua (3 l, 3 V) progresivamente durante 30 min. La cristalización comienza después de añadir 800 ml de agua. Al final de la adición, la suspensión se enfría a 15 °C y se agita durante 15 min. La suspensión se filtra y la torta se lava con agua (2*3 l, 2*3 V). El sólido se seca en un horno de vacío a 50 °C para proporcionar 4-bromo-N-ciclopropil-2-hidroxi-6-metoxi-benzamida.

[1407] LCMS: PM (calculado): 286,1; m/z PM (obsd): 286,3- 288,2 (M+H)

[1408] 2.7.2. Etapa ii: Int 11

[1411]

[1413] En un reactor de proceso de 15 l con una sola camisa, se añade hidróxido de potasio (10 eq., 243 g) a una solución de 4-bromo-N-ciclopropil-2-hidroxi-6-metoxi-benzamida (1 eq., 124 g) en ACN/agua (ACN/H<2>O 1/1, 10 V, 1240 ml). La mezcla de reacción se enfría a 5 °C (temperatura de la camisa de 20 °C a 0 °C en 40 min). Se añade (bromodifluorometil)fosfonato de dietilo (n.º CAS 65094-22-6; 2 eq., 154 ml) puro a lo largo de 1 h a la solución a 5 °C (temperatura de la camisa fijada a 0 °C), mientras se mantiene la temperatura de reacción por debajo de 18 °C. Al final de la adición, la mezcla de reacción se calienta hasta 20 °C y se agita a 20 °C durante 30 min.

[1414] La fase acuosa se extrae tres veces con EtOAc (3*650 ml, 3*5 V). Las fases orgánicas se combinan y se lavan una vez con NaCl al 20 % (5 V, 650 ml) y se concentran.

[1415] El producto en bruto se vuelve a suspender en MTBE (3 V/masa teórica, 400 ml) durante 30 min a 20 °C. La suspensión se filtra y el sólido se lava con MTBE (140 ml). El sólido se seca para proporcionar elInt 11.LCMS: PM (calculado): 275,3; m/z PM (obsd): 276,3 (M+H)

[1416] 2.8. Int 13

[1419]

[1421] En un matraz equipado con un condensador de reflujo, se añaden hidrocloruro de metilamina (n.º CAS 593-51-1; 63 mg, 0,93 mmol) y DIPEA (n.º CAS 7087-68-5; 322 µl, 1,85 mmol) a una soluciónde Int12

(100 mg, 0,31 mmol) en DMAC seco (1,5 ml). La mezcla de reacción se agita a 80 °C durante 1 h y a continuación a 100 °C durante 2 días. Se añaden hidrocloruro de metilamina (63 mg, 0,93 mmol) y DIPEA (322 µl, 1,85 mmol) y la mezcla de reacción se agita a 100 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se transfiere a un vial que se cierra herméticamente y se calienta a 100 °C durante la noche. La reacción se inactiva con agua, apareció un precipitado y la suspensión se agita durante 10 min antes de filtrarse. El sólido se aclara con agua para proporcionar elInt 13.

[1422] 2.9. Int 14

[1425]

[1427] 2.9.1. Etapa i: 6-bromo-2-(2,2-difluoroetil)-8-hidroxi-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona

[1430]

[1431] Se prepara 6-bromo-2-(2,2-difluoroetil)-8-hidroxi-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona a partir delInt 6según el método general F utilizando BBr<3>.

[1432] LCMS: PM (calculado): 306,1; m/z PM (obsd): 305,9 (M-H)

[1433] 2.9.2. Etapa ii: Int 14

[1436]

[1438] A una solución de 6-bromo-2-(2,2-difluoroetil)-8-hidroxi-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona (529 mg, 1,73 mmol, 1 eq.) en ACN seco (5 ml) a 0 °C se añaden una solución fría de KOH (971 mg, 17,3 mmol, 10 eq.) en agua (2,65 ml) y (bromodifluorometil)fosfonato de dietilo (n.º CAS 65094-22-6; 430 µl, 2,42 mmol, 1,4 eq.) gota a gota. La mezcla se agita durante 5 min a 0 °C, Se añade EtOAc y se separan las fases. La capa acuosa se extrae de nuevo con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera antes de evaporarse hasta sequedad. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para proporcionar elInt 14.

[1439] 2.10. Int 16

[1442]

[1444] 2.10.1. Etapa i: 4-bromo-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-hidroxi-benzamida

[1447]

[1450] Se prepara 4-bromo-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-hidroxi-benzamida a partir delInt 11según el método general F usando BCl<3>.

[1451] LCMS: PM (calculado): 322,1; m/z PM (obsd): 322,1/324,1 (M+H)

[1452] 2.10.2. Etapa ii: Int 16

[1455]

[1457] ElInt 16se prepara a partir de 4-bromo-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-hidroxi-benzamida según el método general G.

[1458] 2.11. Int 17

[1461]

[1463] A una solución de imidazo[1,2-a]piridin-7-ol (n.º CAS 896139-85-8; 128 mg, 0,955 mmol) en NMP seco (2 ml) se añade Cs<2>CO<3>(311 mg, 0,955 mmol). La mezcla de reacción se desgasifica con N<2>durante 5 min y se agita a TA durante 45 min. Se añaden cloruro de cobre(I) (n.º CAS 7758-89-6; 10 mg, 0,10 mmol) y bromobenceno (n.º CAS 108-86-1; 100 mg, 0,64 mmol) y la mezcla se agita a 160 °C durante 3 h con irradiación de microondas. Se añade cloruro de cobre (I) (10 mg, 0,10 mmol) y la mezcla de reacción se calienta a 160 °C durante 1 h con irradiación de microondas. Se añade imidazo[1,2-a]piridin-7-ol (86 mg, 0,64 mmol) y la mezcla de reacción se calienta a 160 °C durante 1 h con irradiación de microondas. El medio de reacción se inactiva con una mezcla de agua y solución de NaHCO<3>ac. sat. y se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre Na<2>SO<4>, se filtran y se concentran. Se eliminan los restos de NMP con un lavado con nitrógeno para proporcionar elInt 17, que se usa tal cual.

[1464] 2.12. Int 19

[1467]

[1470] 2.12.1. Etapa i: 4-bromo-2-hidroxi-6-metoxi-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida

[1473]

[1475] Se prepara 4-bromo-2-hidroxi-6-metoxi-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida a partir delInt 47según el método general F usando BCl<3>.

[1476] LCMS: PM (calculado): 328,1; m/z PM (obsd): 328,1/330,1 (M+H)

[1477] 2.12.2. Etapa ii: Int 19

[1480]

[1482] ElInt 19se prepara a partir de 4-bromo-2-hidroxi-6-metoxi-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida según el método general G.

[1483] 2.13. Int 20

[1486]

[1488] 2.13.1. Etapa i: 6-bromo-8-(metilamino)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona

[1491]

[1493] A una solución de 6-bromo-8-fluoro-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona (n.º CAS 1242157-15-8; 200 mg, 0,82 mmol) en DMAC (4,0 ml) se le añaden hidrocloruro de metilamina (n.º CAS 593-51-1; 166 mg, 2,46 mmol) y DIPEA (856 µl, 4,92 mmol). El vial se sella y la mezcla se agita a 100 °C durante 2 días. El medio de reacción se inactiva con agua y se produjo precipitación. La mezcla se agita durante 10 min y después se filtra. El sólido se aclara con agua y se seca a presión reducida durante la noche para proporcionar la 6-bromo-8-(metilamino)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona esperada.

[1494] LCMS: PM (calculado): 255,1; m/z PM (obsd): 255,1/257,1 (M+H)

[1495] 2.13.2. Etapa ii: Int 20

[1498]

[1500] ElInt 20se prepara a partir de 6-bromo-8-(metilamino)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona siguiendo el método general E con trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo.

[1501] 2.14. Int 25

[1504]

[1506] A una solución de 2-morfolinoetanol (n.º CAS 622-40-2; 1,6 ml, 13,2 mmol, 6 eq.) en DMF (22 ml) se añade NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral, 13,2 mmol, 6 eq.) en porciones. Después de agitar durante 30 min a TA, se añade 7-fluoroimidazo[1,2-a]piridina (n.º CAS 1260903-17-0, 2,2 mmol, 1,0 eq.) y la mezcla se agita a TA durante 20 h. El medio de reacción se inactiva con una solución de NaHCO<3>ac. sat., se diluye con EtOAc y se agita a TA durante 15 min. El sólido se filtra y el filtrado se concentra a presión reducida. Al residuo obtenido se añade pentano, que después se retira con una pipeta Pasteur. Esta operación se realiza 3 veces. El material en bruto restante se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en un cartucho Biotage<®>SNAP KP-NH (eluyendo con un gradiente del 0 al 10 % de MeOH en DCM) para proporcionar elInt 25.

[1507] 2.15. Int 26

[1510]

[1512] A una solución delInt 51(100 mg, 0,39 mmol, 1 eq.) en DMF (0,2 ml) se añaden 1,1,1-trifluoro-2-yodo-etano (n.º CAS 353-83-3; 58 µl, 0,59 mmol, 1,5 eq.) y Cs<2>CO<3>(192 mg, 0,59 mmol, 1,5 eq.) y la mezcla se agita a 50 °C durante 20 h. Después se añade 1,1,1-trifluoro-2-yodo-etano (19 µl, 0,020 mmol, 0,5 eq.) y la reacción se agita durante otras 2 h a 50 °C. La mezcla de reacción se diluye después con EtOAc y se lava con agua y salmuera. La fase orgánica se seca sobre MgSO<4>, se filtra y se concentra hasta sequedad. El residuo en bruto se purifica dos veces mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyendo con del 0 al 5 % de metanol en DCM, a continuación EtOAc del 0 al 40 % en heptano) para proporcionar elInt 26.

[1513] 2.16. Int 28

[1516]

[1518] 2.16.1. Etapa i: 6-bromo-2-ciclopropil-8-hidroxi-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona

[1521]

[1522] Se prepara 6-bromo-2-ciclopropil-8-hidroxi-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona a partir delInt 49siguiendo el método general F usando BBr<3>.

[1523] 2.16.2. Etapa ii: Int 28

[1526]

[1528] A una solución de 6-bromo-2-ciclopropil-8-hidroxi-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona (99 mg, 0,35 mmol, 1 eq.) en ACN seco (5 ml) 0 °C se añaden una solución fría de KOH (197 mg, 3,5 mmol, 10 eq.) en agua (5 ml) y después (bromodifluorometil)fosfonato de dietilo (n.º CAS 65094-22-6; 131 mg, 0,79 mmol, 1,4 eq.) en porciones. La mezcla se deja calentar lentamente a TA y se agita a TA durante 20 h. La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con DCM. La capa orgánica se seca sobre Na<2>SO<4>, se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para proporcionar elInt 28.

[1529] 2.17. Int 33

[1532]

[1534] A una solución de ácido 5-bromo-3-metoxi-piridin-2-carboxílico (n.º CAS 1142191-66-9, 60 mg, 0,26 mmol, 1,0 eq.) en DMF anhidro (1 ml) se añaden DIPEA (68 µl, 0,39 mmol, 1,5 eq.) y HATU (108 mg, 0,28 mmol, 1,1 eq.). El medio de reacción se agita a TA durante 1 h y se añade ciclopropilamina (n.º CAS 765-30-0, 22 µl, 0,31 mmol, 1,2 eq.). El medio de reacción se agita a TA durante 20 h antes de concentrar. El residuo se diluye con DCM, se lava con una solución de NaOH ac. 1N y se hace pasar a través de un separador de fases. El filtrado se concentra y el producto en bruto se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyendo con heptano/EtOAc 8/2 a 1/9) para proporcionar el Int 33.

[1535] 2.18. Int 34

[1538]

[1540] A una solución de ácido 5-bromo-3-metoxi-piridin-2-carboxílico (n.º CAS 1142191-66-9, 500 mg, 2,15 mmol, 1,0 eq.) en DMF anhidro (8,3 ml) se añaden DIPEA (563 µl, 3,23 mmol, 1,5 eq.) y HATU (901 mg, 2,37 mmol, 1,1 eq.). La mezcla se agita a TA durante 30 min y se añade hidrocloruro de 2,2,2-trifluoroetanamina (n.º CAS 373-88-6, 350 mg, 2,59 mmol, 1,2 eq.). La mezcla de reacción se agita a TA durante 20 h y, a continuación, se evapora hasta sequedad. El residuo se diluye con DCM y se forma un precipitado. El sólido se filtra, el filtrado se concentra y el residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyendo con heptano/EtOAc 10/0 a 1/1) para proporcionar elInt 34.

[1541] 2.19. Int 36

[1544]

[1546] A una solución de [(2S)-1,4-dioxan-2-il]metanol (n.º CAS 406913-93-7; 635 mg, 5,38 mmol) en DMF seca (13,4 ml) se añade NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral, 215 mg, 5,38 mmol) y la mezcla se agita a TA durante 10 min. Se añade 7-fluoroimidazo[1,2-a]piridina (n.º CAS 1260903-17-0; 183 mg, 1,34 mmol) y la mezcla de reacción se agita a TA durante la noche. Se añade una mezcla de [(2S)-1,4-dioxan-2-il]metanol (159 mg, 1,34 mmol) y NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral, 54 mg, 1,34 mmol) en DMF seca (1 ml) y la mezcla de reacción se agita a TA durante 3 h. El medio de reacción se inactiva con una mezcla de agua y solución de NaHCO<3>ac. sat. y se diluye con EtOAc. Las fases se separan y la capa acuosa se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre Na<2>SO<4>, se filtran y se concentran. El material en bruto se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con un gradiente del 0 al 10 % de MeOH en DCM) para proporcionar elInt 36.

[1547] 2.20. Int 38

[1550]

[1552] 2.20.1. Etapa i: 5-bromo-3-(difluorometoxi)piridin-2-carboxilato de metilo

[1555]

[1557] Se mezclan 5-bromo-3-hidroxi-piridin-2-carboxilato de metilo (n.º CAS 1242320-57-5; 50 mg, 0,215 mmol), clorodifluoroacetato de sodio (n.º CAS 1895-39-2; 35 mg, 0,26 mmol) y K<2>CO<3>(60 mg, 0,63 mmol) en ACN (1,5 ml) y la mezcla de reacción se agita a reflujo durante 2 h. El medio de reacción se inactiva con una solución de NaHCO<3>ac. sat. y hielo. La mezcla se extrae con DCM y luego con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na<2>SO<4>, se filtran y se concentran. El material en bruto se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con EtOAc en heptano) para proporcionar 5-bromo-3-(difluorometoxi)piridin-2-carboxilato de metilo deseado.

[1558] LCMS: PM (calculado): 282,0; m/z PM (obsd): 282,0/284,0 (M+H)

[1559] 2.20.2. Etapa ii: Ácido 5-bromo-3-(difluorometoxi)piridin-2-carboxílico

[1562]

[1565] A una solución de 5-bromo-3-(difluorometoxi)piridin-2-carboxilato de metilo (30 mg, 0,11 mmol) en THF/agua (1 ml/1 ml) se añade LiOH.H<2>O (14 mg, 0,32 mmol) y la mezcla se agita a TA durante 2 h. El THF se evapora y la suspensión se diluye con agua. La mezcla se acidifica con una solución deHClac. 2N a pH 2 y después se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na<2>SO<4>, se filtran y se concentran para proporcionar el ácido 5-bromo-3-(difluorometoxi)piridin-2-carboxílico deseado.

[1566] LCMS: PM (calculado): 268,0; m/z PM (obsd): 268,0/270,0 (M+H)

[1567] 2.20.3. Etapa iii: Int 38

[1570]

[1572] A una solución de ácido 5-bromo-3-(difluorometoxi)piridin-2-carboxílico (24 mg, 0,09 mmol) en DMF (0,5 ml) se añaden HATU (38 mg, 0,10 mmol, 1,1 eq.) y DIPEA (22 µl, 0,13 mmol, 1,5 eq.) y la mezcla se agita a TA durante 15 min. A continuación, se añade ciclopropilamina (n.º CAS 765-30-0; 6 mg, 0,11 mmol, 1,2 eq.) y la mezcla se agita durante 17 h a TA. La reacción se hidroliza con una solución de NaHCO<3>ac. sat. y se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na<2>SO<4>, se filtran y se concentran. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyendo con heptano/EtOAc 9/1 a 7/3) para dar elInt 38.

[1573] 2.21. Int 39 (síntesis alternativa)

[1576]

[1578] Con agitación, una solución deInt 40(600 g, 2,34 mol, 1,0 eq.) en THF (2,4 l) se enfría a 15 °C. Se añade gota a gota LiHMDS (1,3M en THF, 2001 ml, 2,60 mol, 1,11 eq.) en 1 h de manera que se mantenga la temperatura de reacción por debajo de 25 °C. La mezcla de reacción se agita a 20 °C durante 2 h, después se añade gota a gota trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (n.º CAS 6226-25-1; 429 ml, 2,98 mol, 1,27 eq.) en 10 min, manteniendo la temperatura de reacción por debajo de 30 °C. La mezcla de reacción se calienta a 65-70 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfría a 10 °C y se añade gota a gota más LiHMDS (1,0 M en THF, 200 ml, 0,200 mol, 0,085 eq.) en 15 min. La mezcla de reacción se agita a 20 °C durante 30 min. A continuación, se añade trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (n.º CAS 6226-25-1; 30 ml, 0,208 mmol, 0,09 eq.) en una porción y la mezcla de reacción se calienta de 20 °C a 65 °C en 1 h. Después, la mezcla de reacción se enfría a 10 °C y se añade gota a gota una solución acuosa de HCl 1 N hasta alcanzar un pH de 1 (~4 l). La suspensión se agita durante 1 h a 20 °C y el THF se evapora completamente a presión reducida. La suspensión resultante se filtra y el sólido se lava dos veces con agua (1,8 l). El sólido se suspende en MTBE (2 l) y se agita a TA durante 1 h. La suspensión se filtra y el sólido se lava con heptano (2 l) y se seca para proporcionar elInt 39.

[1579] 2.22. Int 42

[1582]

[1584] En un reactor con camisa de 15 l, se añade NaOH ac. 4N (2155 ml, 8,62 mol, 2,5 eq.) en una porción a una soluciónde Int88

(952 g, 3,45 mol, 1 eq.) en DMSO (2 V, 1,9 l). La suspensión se calienta hasta 90 °C (temperatura de la camisa de 50 °C a 90 °C durante 20 min y, a continuación, se mantiene a 90 °C durante 2 h).

[1585] A continuación, la mezcla de reacción se enfría a 25 °C (temperatura de la camisa de 90 °C a 5 °C durante 45 min) y se añade HCl 2N (2,7 l, 5,4 mol, 0,63 eq./NaOH) hasta alcanzar un pH de 3. La temperatura se mantiene por debajo de 30 °C durante la adición de HCl (adición durante 20 min y temperatura de la camisa fijada a 5 °C). La suspensión se agita a 200 rpm durante 2 h mientras la temperatura disminuye hasta 20 °C (temperatura de la camisa fijada en 5 °C). A continuación, la suspensión se filtra. La torta húmeda se lava con agua (dos veces con 2 l, 2*2 V) y el sólido se seca en un embudo de frita durante la noche.

[1586] El sólido se seca en un horno de vacío a 50 °C durante 3 días para proporcionar elInt 42.

[1587] 2.23. Int 44

[1590]

[1592] Se añade ácido 4-bromo-2,6-difluorobenzoico (90,5 g, 381,86 mmol, 1,0 eq.) a SOCl<2>(181 ml, 2 volúmenes, 6,5 eq.). La mezcla de reacción se agita a reflujo. Después de 6 h de reflujo, se detiene el calentamiento y la mezcla de reacción se enfría a TA y a continuación se concentra al vacío.El residuo se diluye con tolueno (181 ml, 2 volúmenes) y se concentra para eliminar el cloruro de tionilo residual.

[1594] El residuo líquido se diluye con DCM (453 ml, 5 volúmenes). Se añade hidrocloruro de trifluoroetilamina (54,34 g, 400,95 mmol, 1,05 eq.) a la mezcla de reacción en atmósfera de N<2>y esta última se enfría a 5 °C. Después, se añade gota a gota Et<3>N (117,09 ml, 840,08 mmol, 2,2 eq.) manteniendo la temperatura de la mezcla de reacción por debajo de 27 °C. A continuación, la mezcla de reacción se agita en N<2>a TA durante 14 h. La suspensión se diluye con DCM (1000 ml, 10 volúmenes). La fase orgánica se lava con agua (500 ml, 5 volúmenes) y NaHCO<3>sat. (500 ml, 5 volúmenes). La fase orgánica se seca sobre Na<2>SO<4>(100 g), se filtra, se concentra y se tritura con heptano (500 ml, 6 volúmenes). La suspensión se filtra y se lava con heptano (500 ml, 6 volúmenes) y el sólido se seca a presión reducida para dar elInt 44.

[1596] 2.24. Int 47

[1599]

[1602] A una solución deInt 44(110,20 g, 346,50 mmol, 1,0 eq.) en NMP (551 ml, 5 volúmenes) en atmósfera de N<2>se añade metóxido sódico (56,15 g, 1,04 mol, 3 eq.). La mezcla de reacción se calienta a 90 °C. Después de 1,5 h a 90 °C, la mezcla de reacción se enfría a TA y se añade agua (1100 ml, 10 volúmenes) y se produce precipitación. La suspensión se filtra y la torta se lava con agua (3 x 1100 ml). El sólido se seca a 55 °C al vacío (3 días) para proporcionar el Int 47 esperado.

[1604] 2.25. Int 49

[1607]

[1610] 2.25.1. Etapa i: 6-bromo-2-ciclopropil-8-fluoro-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona

[1613]

[1616] A una solución de 6-bromo-8-fluoro-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona (n.º CAS 1242157-15-8; 500 mg, 2,05 mmol) en THF seco (20,5 ml) se añaden Et<3>N (1,4 ml, 10,2 mmol), piridina (1,3 ml, 16,4 mmol), Cu(OAc)<2>(818 mg, 4,10 mmol) y ácido ciclopropilborónico (n.º CAS 411235-57-9; 528 mg, 6,15 mmol). La mezcla de reacción se agita a 70 °C durante la noche. Se añade ácido ciclopropilborónico (176 mg, 2,05 mmol) y la mezcla de reacción se agita a 70 °C durante 2 h. El medio de reacción se inactiva con una solución de NaHCO<3>ac. sat. y se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO<4>, se filtran y se concentran. El material en bruto se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con un gradiente del 0 al 60 % de EtOAc en heptano) dos veces para proporcionar la 6-bromo-2-ciclopropil-8-fluoro-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona esperada.

[1617] LCMS: PM (calculado): 284,1; m/z PM (obsd): 284,2/286,2 (M+H)

[1618] 2.25.2. Etapa ii: Int 49

[1621]

[1623] Int 49se prepara a partir de 6-bromo-2-ciclopropil-8-fluoro-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona según el método general D utilizando MeONa como reactivo.

[1624] 2.26. Int 52

[1627]

[1629] A una solución delInt 53(400 mg, 1,95 mmol, 1 eq.) en THF desgasificado (5,9 ml) se le añaden B<2>pin<2>(n.º CAS 73183-34-3; 1,24 g, 4,87 mmol, 2,5 eq.), [Ir(OMe)(COD)]<2>(n.º CAS 12148-71-9; 129 mg, 0,20 mmol, 0,1 eq.) y BBBPY (n.º CAS 72914-19-3; 52 mg, 0,20 mmol, 0,1 eq.). La mezcla de reacción se agita a 70 °C durante 5 h. Se añaden [Ir(OMe)(COD)]<2>(65 mg, 0,10 mmol, 0,05 eq.) y BBBPY (26 mg, 0,10 mmol, 0,05 eq.) y la mezcla de reacción se agita a 70 °C durante 16 h. A continuación, se añaden [Ir(OMe)(COD)]<2>(65 mg, 0,10 mmol, 0,05 eq.) y BBBPY (26 mg, 0,10 mmol, 0,05 eq.) y la mezcla de reacción se agita a 70 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se concentra al vacío y el material en bruto se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con un gradiente del 0 al 5 % de MeOH en DCM) para proporcionar el compuesto esperado en forma de una mezcla conInt 53(70 %Int52/30 %Int 53).

[1630] 2.27. Int 53

[1633]

[1635] A una solución de ácido 2-metoxi-6-metil-benzoico (n.º CAS 6161-65-5; 1,0 g, 6,02 mmol) y HATU (n.º CAS 148893-10-1; 2,5 g, 6,62 mmol) en DMF seca (37,6 ml) se añade DIPEA (n.º CAS 7087-68-5; 3,2 ml, 12,04 mmol) y la mezcla se agita a TA durante 10 min. Se añade ciclopropanamina (n.º CAS 765-30-0; 503 µl, 7,22 mmol) y la mezcla de reacción se agita a TA durante 4 h. La mezcla de reacción se concentra hasta sequedad y el material en bruto se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en cartucho Biotage<®>SNAP KP-NH (eluyendo con un gradiente del 0 al 10 % de MeOH en DCM) para proporcionar elInt 53.

[1636] 2.28. Int 54

[1639]

[1640] 2.28.1. Etapa i: N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metil-benzamida

[1643]

[1646] El Int 56 (284 mg, 1,49 mmol) se suspende en una mezcla de ACN (1,4 ml)/H<2>O (1,4 ml). Se añade hidróxido de potasio (833 mg, 14,85 mmol) en porciones a 0 °C. A continuación, se añade gota a gota (bromodifluorometil)fosfonato de dietilo (n.º CAS 65094-22-6; 528 µl, 2,97 mmol) manteniendo la temperatura por debajo de 20 °C. La mezcla de reacción se agita a 0 °C durante 30 min y después se deja calentar hasta TA. La capa acuosa se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO<4>, se filtran y se concentran para proporcionar el compuesto deseado N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metil-benzamida que se utiliza tal cual.

[1647] LCMS: PM (calculado): 241,2; m/z PM (obsd): 242,3 (M+H)

[1649] 2.28.2. Etapa ii: Int 54

[1652]

[1655] A una solución deN-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metil-benzamida (300 mg, 1,24 mmol) en THF desgasificado (3,77 ml) se añade B<2>pin<2>(n.º CAS 73183-34-3; 632 mg, 2,49 mmol). La mezcla se agita a 70 °C, a continuación se añaden [Ir(OMe)(COD)]<2>(n.º CAS 12148-71-9; 41 mg, 0,06 mmol) y BBBPY (n.º CAS 72914-19-3; 17 mg, 0,06 mmol) y la mezcla de reacción se agita a 70 °C durante 2,5 h. Los disolventes se evaporan al vacío y el material en bruto se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con un gradiente del 0 al 5 % de MeOH en DCM) para dar el producto deseadoInt 54en mezcla con el ácido borónico correspondiente.

[1657] 2.29. Int 57

[1660]

[1663] 2.29.1. Etapa i: 2-metoxi-6-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida

[1666]

[1669] A una solución de ácido 2-metoxi-6-metil-benzoico (n.º CAS 6161-65-5; 1,0 g, 6,02 mmol) y HATU (n.º CAS 148893-10-1; 2,5 g, 6,62 mmol) en DMF seca (37,6 ml) se añade DIPEA (n.º CAS 7087-68-5; 3,2 ml, 12,04 mmol) y la mezcla se agita a TA durante 10 min. Se añade hidrocloruro de 2,2,2-trifluoroetanamina (n.º CAS 373-88-6; 979 mg, 7,22 mmol) y la mezcla de reacción se agita a TA durante una noche. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad. El residuo se diluye con DCM/EtOAc y varias gotas de MeOH y se forma un precipitado. El sólido se filtra y el filtrado se concentra. El producto en bruto se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con un gradiente del 0 al 5 % de MeOH en DCM) para proporcionar la 2-metoxi-6-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida esperada.

[1670] LCMS: PM (calculado): 247,2; m/z PM (obsd): 248,2 (M+H)

[1672] 2.29.2. Etapa ii: 2-hidroxi-6-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida

[1675]

[1678] Se prepara 2-hidroxi-6-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida a partir de 2-metoxi-6-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida de acuerdo con el método general G usando BCl<3>.

[1680] 2.29.3. Etapa iii: 2-(difluorometoxi)-6-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida

[1683]

[1686] Se suspende 2-hidroxi-6-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida (490 mg, 2,10 mmol) en una mezcla de ACN (2,5 ml)/H<2>O (2,5 ml). Se añade KOH (1,18 g, 21,01 mmol) en porciones a 0 °C. A continuación, se añade gota a gota (bromodifluorometil)fosfonato de dietilo (n.º CAS 65094-22-6; 747 µl, 4,20 mmol) manteniendo la temperatura por debajo de 20 °C. La mezcla de reacción se agita a 0 °C durante 30 min y después se deja calentar hasta TA. La capa acuosa se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se hacen asar por un separador de fases y se concentran. El material en bruto se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con un gradiente del 0 al 20 % de EtOAc en heptano) para proporcionar la 2-(difluorometoxi)-6-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida deseada.

[1687] LCMS: PM (calculado): 283,2; m/z PM (obsd): 284,2 (M+H)

[1689] 2.29.4. Etapa iv: Int 57

[1692]

[1695] A una solución de 2-(difluorometoxi)-6-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida (314 mg, 1,11 mmol) en THF desgasificado (3,4 ml) se añade B<2>pin<2>(n.º CAS 73183-34-3; 563 mg, 2,22 mmol). La mezcla se agita a 70 °C, a continuación se añaden [Ir(OMe)(COD)]<2>(n.º CAS 12148-71-9; 37 mg, 0,055 mmol) y BBBPY (n.º CAS 72914-19-3; 15 mg, 0,055 mmol) y la mezcla de reacción se agita a 70 °C durante 2,5 h. Se añaden [Ir(OMe)(COD)]<2>(37 mg, 0,055 mmol) y BBBPY (15 mg, 0,055 mmol) y la mezcla de reacción se agita a 70 °C durante 1,5 h más. La mezcla de reacción se concentra y el material en bruto se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con un gradiente del 0 al 3 % de MeOH en DCM) para proporcionar el producto deseado como una mezcla con el material de partida 2-(difluorometoxi)-6-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida.

[1697] 2.30. Int 65

[1699]

[1700] 2.30.1. Etapa i: 2-imidazo[1,2-a]piridin-7-iloxi-2-metil-propan-1-ol

[1703]

[1705] A una solución delInt 67(65 mg, 0,26 mmol) en THF seco (2 ml) a 0 °C se añade gota a gota LiAlH<4>(1M en THF, 1,04 ml, 1,05 mmol). Al final de la adición, la mezcla se deja calentar lentamente hasta TA durante 1 h. La mezcla de reacción se concentra y el material en bruto se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con un gradiente del 0 al 15 % de MeOH en EtOAc) para proporcionar el 2-imidazo[1,2-a]piridin-7-iloxi-2-metil-propan-1-ol esperado.

[1706] LCMS: PM (calculado): 206,2; m/z PM (obsd): 207,1 (M+H)

[1707] 2.30.2. Etapa ii: Int 65

[1710]

[1712] A una solución de 2-imidazo[1,2-a]piridin-7-iloxi-2-metil-propan-1-ol (34 mg, 0,16 mmol) en THF seco (2 ml) a 0 °C se añade NaH (60 % en aceite mineral, 7 mg, 0,16 mmol) y la mezcla se agita a 0 °C durante 10 min. Se añade yodometano (n.º CAS 74-88-4; 10 µl, 0,16 mmol) a 0 °C y la mezcla se agita a ta durante 20 h. El medio de reacción se diluye con agua y se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na<2>SO<4>, se filtran y se concentran. El material en bruto se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con un gradiente del 0 al 15 % de MeOH en EtOAc) para proporcionarInt 65.

[1713] 2.31. Int 67

[1716]

[1718] A una solución de imidazo[1,2-a]piridin-7-ol (n.º CAS 896139-85-8; 100 mg, 0,745 mmol) en DMF seco (4 ml) se añaden 2-bromo-2-metil-propanoato de etilo (n.º CAS 600-00-0; 444 µl, 2,98 mmol) y K<2>CO<3>(412 mg, 2,98 mmol). La mezcla se agita a 60 °C durante 6 h. El medio de reacción se diluye con agua y se extrae con DCM. Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre Na<2>SO<4>, se filtran y se concentran. El material en bruto se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con un gradiente del 0 al 10 % de MeOH en DCM) para proporcionar elInt 67.

[1719] 2.32. Int 68

[1722]

[1724] 2.32.1. Etapa i: 2-imidazo[1,2-alpiridin-7-iloxi-2-metil-propanamida

[1727]

[1729] A amoníaco al 25 % en agua (3 ml) a 0 °C se le añadeInt 67(146 mg, 1,49 mmol), y la mezcla de reacción se calienta hasta TA y se agita durante la noche. El medio de reacción se diluye con agua y se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na<2>SO<4>, se filtran y se concentran para proporcionar la 2-imidazo[1,2-a]piridin-7-iloxi-2-metil-propanamida deseada.

[1730] LCMS: PM (calculado): 219,2; m/z PM (obsd): 220,1 (M+H)

[1731] 2.32.2. Etapa ii: Int 68

[1734]

[1736] A 2-imidazo[1,2-a]piridin-7-iloxi-2-metil-propanamida (92 mg, 0,42 mmol) se añade clorofosfato de dietilo (n.º CAS 814-49-3; 72 mg, 0,42 mmol) y la mezcla de reacción se calienta a 120 °C durante 10 min. El medio de reacción se diluye con agua y se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na<2>SO<4>, se filtran y se concentran. El material en bruto se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con un gradiente del 0 al 10 % de MeOH en DCM) para proporcionar elInt 68.

[1737] 2.33. Int 71

[1740]

[1742] A una solución de 2-piperidilmetanol (n.º CAS 3433-37-2; 200 mg, 1,74 mmol) y acetona (n.º CAS 67-64-1; 1,05 ml, 34,73 mmol) en DCM seco (4 ml) se añade NaBH(OAc)<3>(n.º CAS 56553-60-7; 552 mg, 2,60 mmol) y la mezcla de reacción se agita a TA durante 2 días. El medio de reacción se diluye con DCM y una solución al 10 % de NaOH ac. La mezcla se agita a TA durante 2 h. Las fases se separan y la capa acuosa se extrae con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre Na<2>SO<4>, se filtran y se concentran a aproximadamente 0,5 ml. Se añade ciclohexano y precipita un sólido. El sólido se filtra y el filtrado se concentra para proporcionarInt 71.

[1743] 2.34. Int 72

[1746]

[1748] A una solución de 2-piperidilmetanol (n.º CAS 3433-37-2; 200 mg, 1,74 mmol) en THF seco (6 ml) a 0 °C se añade Cs<2>CO<3>(848 mg, 2,60 mmol) y la mezcla se agita a 0 °C durante 20 min. Se añade trifluorometanosulfonato de 2,2-difluoroetilo (n.º CAS 74427-22-8; 346 µl, 2,60 mmol) y la mezcla de reacción se agita a TA durante 2 h. El medio de reacción se concentra hasta sequedad y el residuo se diluye con DCM y agua. Las fases se separan y la capa acuosa se extrae con DCM. Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre Na<2>SO<4>, se filtran y se concentran. El material en bruto se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con un gradiente del 0 al 2 % de MeOH en DCM) para proporcionar Int 72.

[1749] 2.35. Int 73

[1752]

[1754] 2.35.1. Etapa i: 4-[7-(bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxibenzamida

[1755] Se carga un matraz con 7-bromo-3-yodo-imidazo[1,2-a]piridina (n.º CAS 1246184-55-3, 2 g, 6,19 mmol, 1 eq.),Int 89(2,37 g, 6,19 mmol, 1 eq.), Cs<2>CO<3>(4,04 g, 12,39 mmol, 2 eq.) y se desgasifica con una mezcla de disolvente de dioxano/agua con N<2>: 4/1 (70 ml). Se añade Pd(PPh<3>)<4>(537 mg, 0,46 mmol, 0,075 eq.) y el sistema se purga con N<2>, después la mezcla se agita a 90 °C durante 20 h. El dioxano se evapora, se añade agua y la mezcla se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera, se secan sobre MgSO<4>anhidro, se filtran y se concentran al vacío hasta que quedan aproximadamente 100 ml de EtOAc. El sólido precipitado se filtra, se aclara con EtOAc y luego con Et<2>O para proporcionar el derivado de bromo esperado.

[1756] LCMS: PM (calculado): 452,2; m/z PM (obsd): 452,1-454,1 (M+H)

[1757] 2.35.2. Etapa ii: N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-(7-hidroxiimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-6-metoxibenzamida

[1760]

[1762] Una solución de 4-(7-bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-benzamida (1,0 g, 2,21 mmol) y KOH (620 mg, 11,06 mmol) en una mezcla de dioxano y agua (10 ml/1,6 ml) se desgasifica con Ar durante 10 min. Se añade tBuBrettPhos Pd G3 (n.º CAS 1536473-72-9; 38 mg, 0,044 mmol) y el medio de reacción se desgasifica con N<2>durante 5 min. La mezcla de reacción se agita a 50 °C durante la noche. El medio de reacción se concentra, el residuo se recoge en agua y el pH se ajusta a 6. La fase acuosa se extrae con una mezcla de i-PrOH/DCM. Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre Na<2>SO<4>, se filtran y se concentran. El material en bruto se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con un gradiente del 0 al 4 % de MeOH en DCM) para proporcionar el producto deseado.

[1763] LCMS: PM (calculado): 389,4; m/z PM (obsd): 390,7 (M+H)

[1764] 2.35.3. Etapa iii: Int 73

[1767]

[1769] A una solución de N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-(7-hidroxiimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-6-metoxi-benzamida (70 mg, 0,18 mmol) en DMF seca (1,5 ml) se añaden K<2>CO<3>(99 mg, 0,72 mmol) y 2-bromo-2-metil-propanoato de etilo (n.º CAS 600-00-0; 105 µl, 0,72 mmol) y la mezcla se agita a 60 °C durante la noche. El medio de reacción se concentra y el residuo se diluye con DCM y agua. Las fases se separan y la capa acuosa se extrae con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na<2>SO<4>, se filtran y se concentran para proporcionar elInt 73.

[1770] 2.36. Int 76

[1773]

[1775] A una solución de 2-(metilamino)etanol (n.º CAS 109-83-1; 49,4 µl, 0,67 mmol) en THF seco (1 ml) se añaden hidrocloruro de 4-bromopiridina (n.º CAS 19524-06-2; 156 mg, 0,80 mmol), RuPhos Pd G3 (n.º CAS 1445085-77-7; 25 mg, 0,03 mmol), RuPhos (n.º CAS 787618-22-8; 19 mg, 0,04 mmol) y t-BuOK (226 mg, 2,35 mmol). La mezcla de reacción se desgasifica con N<2>y se agita a 90 °C durante la noche. El medio de reacción se filtra sobre Celite<®>y el filtrado se concentra para proporcionarInt 76, que se usa tal cual.

[1776] 2.37. Int 77

[1779]

[1781] A una solución de 2-bromopirimidina (n.º CAS 4595-60-2; 211 mg, 1,33 mmol) en THF seco (2 ml) se añade 2 (metilamino)etanol (n.º CAS 109-83-1; 99 µl, 1,33 mmol) y la mezcla de reacción se agita a TA durante 1 h. El medio de reacción se concentra y el material bruto se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con un gradiente del 0 al 10 % de MeOH en DCM) para proporcionarInt 77.

[1782] 2.38. Int 78

[1785]

[1787] 2.38.1. Etapa i: 2-[(2-cloropirimidin-4-il)-metil-amino]etanol

[1790]

[1792] A una solución de 2,4-dicloropirimidina (n.º CAS 3934-20-1; 992 mg, 6,66 mmol) en THF seco (10 ml) se añade 2-(metilamino)etanol (n.º CAS 109-83-1; 494 µl, 6,66 mmol) y la mezcla de reacción se agita a TA durante 4,5 h. El medio de reacción se concentra y el residuo se recoge en cloroformo. El sólido precipitado se elimina por filtración y el filtrado se concentra. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con un gradiente del 0 al 10 % de MeOH en DCM) para proporcionar el compuesto esperado. LCMS: PM (calculado): 187,6; m/z PM (obsd): 188,4 (M+H)

[1793] 2.38.2. Etapa ii: Int 78

[1796]

[1798] A una solución de 2-[(2-cloropirimidin-4-il)-metil-amino]etanol (400 mg, 2,13 mmol) en MeOH (5 ml) se añade Pd/C al 10 % (40 mg, 0,23 mmol) y la mezcla de reacción se coloca en una atmósfera de H<2>(1 atm) durante 4 h. El catalizador se filtra sobre Celite<®>y el filtrado se concentra para proporcionarInt 78.

[1799] 2.39. Int 80

[1802]

[1804] A una solución de 2-(metilamino)etanol (n.º CAS 109-83-1; 49 µl, 0,67 mmol, 1 eq.) en THF seco (1 ml) se añaden hidrobromuro de 4-bromopiridazina (n.º CAS 1220039-64-4; 240 mg, 1,0 mmol, 1,5 eq.), RuPhos Pd G3 (n.º CAS 1445085-77-7; 25 mg, 0,03 mmol, 0,05 eq.), RuPhos (n.º CAS 787618-22-8; 19 mg, 0,04 mmol, 0,06 eq.) y t-BuOK (226 mg, 2,35 mmol, 3,5 eq.). La mezcla se desgasifica con N<2>y se agita a 90 °C durante 4 h. A continuación, se enfría a TA y se hidroliza con salmuera. La capa acuosa se extrae con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se evaporan al vacío.El residuo se recoge en una mezcla de MeOH/Et<2>O, el precipitado obtenido se elimina por filtración y el sólido se seca para proporcionarInt 80.

[1805] 2.40. Int 81

[1808]

[1810] 2.40.1. Etapa i: 1-imidazo[1,2-a]piridin-7-iloxiciclopentanocarboxilato de metilo

[1813]

[1814] A una solución de imidazo[1,2-a]piridin-7-ol (n.º CAS 896139-85-8; 35 mg, 0,26 mmol) en DMF seca (3 ml) se le añade NaH (al 60 % en aceite mineral, 42 mg, 1,04 mmol) y la mezcla se agita a ta durante 10 min. Se añade 1-bromociclopentano-1-carboxilato de metilo (n.º CAS 51572-54-4; 143 µl, 1,04 mmol) y la mezcla se calienta a 50 °C durante 20 h. La mezcla de reacción se concentra y el residuo se diluye con agua y DCM. La fase acuosa se extrae con DCM. Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre Na<2>SO<4>, se filtran y se concentran para proporcionar el compuesto esperado.

[1815] LCMS: PM (calculado): 260,3; m/z PM (obsd): 261,6 (M+H)

[1816] 2.40.2. Etapa ii: 1-imidazo[1,2-a]piridin-7-iloxiciclopentanocarboxamida

[1819]

[1821] A amoníaco al 25 % en agua (724 µl, 4,70 mmol) se añade 1-imidazo[1,2-a]piridin-7-iloxiciclopentanocarboxilato de metilo (80 mg, 0,307 mmol) y la mezcla de reacción se agita a TA durante 20 h. Se añade amoníaco al 25 % en agua (724 µl, 4,70 mmol) y la mezcla de reacción se agita a TA durante la noche. Se retiran los compuestos volátiles al vacío,el residuo se suspende en MeOH y el disolvente se elimina a presión reducida para proporcionar el producto deseado.

[1822] 2.40.3. Etapa iii: Int 81

[1825]

[1827] A una solución de 1-imidazo[1,2-a]piridin-7-iloxiciclopentanocarboxamida (67 mg, 0,27 mmol) en DMF seca (1 ml) a 0 °C se añade POCl<3>(56 µl, 0,60 mmol) y la mezcla se agita a ta durante 1 h. La mezcla de reacción se vierte lentamente en agua enfriada con hielo (200 ml) y la mezcla se neutraliza con una solución de NaOH ac.

[1828] 2N a pH 7. La fase acuosa se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na<2>SO<4>, se filtran y se concentran. El material en bruto se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con un gradiente del 0 al 5 % de MeOH en DCM con 1 % de amoniaco) para proporcionar elInt 81.

[1829] 2.41. Int 84

[1832]

[1834] 2.41.1. Etapa i: N-(6-benciloxipirimidin-4-il)formamida

[1837]

[1839] A una solución de fenilmetanol (n.º CAS 100-51-6; 800 µl, 6,40 mmol) en DMF seca (10 ml) se añade NaH (dispersión al 60 % de hidruro de sodio en aceite mineral, 400 mg, 10,0 mmol) y la mezcla se agita a TA durante 30 min. Se añade 6-cloropirimidin-4-amina (n.º CAS 5305-59-9; 260 mg, 2,0 mmol) y la mezcla de reacción se agita a TA durante la noche. La mezcla de reacción se concentra y el residuo se extrae con DCM y agua. Las fases se separan. La capa orgánica se seca sobre MgSO<4>, se filtra y se concentra. El material en bruto se tritura en DCM, Et<2>O y pentano y luego se filtra el sólido para proporcionar el compuesto esperado.

[1840] LCMS: PM (calculado): 229,3; m/z PM (obsd): 230,2 (M+H)

[1841] 2.41.2. Etapa ii: 6-benciloxipirimidin-4-amina

[1844]

[1845] A una solución deN-(6-benciloxipirimidin-4-il)formamida (320 mg, 1,40 mmol) en MeOH (50 ml) se añade una solución de NaOH ac. 2N (3 ml) y la mezcla se agita a TA durante 5 h. La mezcla de reacción se concentra y el residuo se extrae con DCM y agua. Las fases se separan. La capa orgánica se seca sobre MgSO<4>, se filtra y se concentra para proporcionar el compuesto deseado.

[1846] 2.41.3. Etapa iii: Int 84

[1849]

[1851] A una solución de 6-benciloxipirimidin-4-amina (240 mg, 1,19 mmol) en EtOH (5 ml) se añaden 2-cloroacetaldehído (n.º CAS 107-20-0; 320 µl, 5,95 mmol) y NaHCO<3>(450 mg, 5,95 mmol). La mezcla de reacción se agita a 110 °C durante 5 h. Se añaden 2-cloroacetaldehído (43 µl, 0,595 mmol) y NaHCO<3>(50 mg, 0,595 mmol) y la mezcla de reacción se agita a 110 °C durante 20 h. Se añaden 2-cloroacetaldehído (86 µl, 1,19 mmol) y NaHCO<3>(100 mg, 1,19 mmol) y la mezcla se agita a 110 °C durante 6 h. La mezcla de reacción se concentra y el residuo se recoge en DCM, agua y solución de NH<4>Cl ac. sat. Las fases se separan, a continuación, la capa acuosa se basifica con una solución de NaOH ac.2N y se extrae con una mezcla 1/1 de cloroformo/i-PrOH. La capa orgánica se seca sobre MgSO<4>, se filtra y se concentra para dar elInt 84.

[1852] 2.42. Int 88

[1855]

[1857] En un reactor con camisa de 15 l se añade ácido 4-bromo-2,6-difluorobenzoico (n.º CAS 183065-68-1; 900 g, 3,80 mol, 1 eq.) a SOCl<2>(5 eq., 1385 ml, 19,07 mol, 5 eq.) en tolueno (2 V, 1800 ml) en flujo de N<2>a 20 °C (temperatura de la camisa). A continuación, la suspensión se calienta hasta 80 °C durante 17 h (temperatura de la camisa fijada a 80 °C).

[1858] La mezcla de reacción se enfría a 40 °C y se concentra (se utilizan 200 ml de tolueno para lavar el reactor). Se añade tolueno (1 V, 900 ml) al residuo y se concentra la solución.

[1859] El residuo líquido (940 g) se disuelve en DCM (5 V, 4,5 l) en atmósfera de N<2>y se coloca en el reactor de 15 l. La mezcla de reacción se enfría a 13 °C (temperatura de la camisa: 5 °C) y se añade una mezcla de Et<3>N (582,22 ml, 4,18 mol, 1,1 eq.) y ciclopropilamina (n.º CAS 765-30-0; 276,21 ml, 3,99 mol, 1,1 eq.) durante 1,3 h manteniendo la temperatura por debajo de 25 °C (temperatura de la camisa fijada a 5 °C durante la adición). La mezcla de reacción se agita en atmósfera de N<2>a 20 °C durante 14 h.

[1860] Se añade agua (2,2 V, 2 l) a la suspensión. La solución bifásica se agita (200 rpm) durante 15 min. Después, la fase orgánica se lava sucesivamente con NaHCO<3 al>5 % (1,1 V, 1 l) y una solución de NaCl al 20 % (1,1 V, 1 l). La capa de DCM se recoge y se coloca en un reactor de 15 l.

[1861] Se realiza un intercambio de disolvente en el reactor de 15 l: a la capa de DCM se añade 1 l de heptano. La mezcla se calienta progresivamente con la temperatura de la camisa ajustada a 65 °C y el DCM se elimina entre 43 °C y 50 °C. Después de eliminar 2 l de DCM, se añade 1 l de heptano. Después de retirar un total de 4 l de disolvente, se añade 1 l de heptano y la mezcla se enfría a 20 °C en 20 min. Finalmente, se añade 1 l de heptano (se añade un total de 4 l de heptano) y la mezcla se agita a 20 °C durante 45 min.

[1862] La suspensión se filtra y la torta se lava con 1,5 l de heptano.

[1863] El sólido se seca a 50 °C al vacío durante una noche para proporcionar elInt 88.

[1864] 2.43. Int 89

[1867]

[1869] 2.43.1. Etapa i: N-ciclopropil-2-hidroxi-6-metoxi-benzamida

[1872]

[1874] Se disuelve ácido 6-metoxisalicíclico (n.º CAS 3147-64-6; 10 g, 0,06 mmol, 1 eq.) en DMF (50 ml), se añade HATU (33,93 g, 0,09 mmol, 1,5 eq.), seguido 15 minutos más tarde por ciclopropilamina (n.º CAS 765-30-0; 10,18 g, 0,18 mmol, 3 eq.) y DIPEA (34,55 g, 0,26 mmol, 4,5 eq.). La mezcla de reacción se deja agitar a TA durante 18 h; luego se añaden 1 eq. de HATU, 2 eq. de ciclopropilamina y 2 eq. de DIPEA. La mezcla de reacción se agita a TA durante 68 h. La mezcla de reacción se concentra al vacío.La purificación se realiza mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyendo con heptano/EtOAc 100/0 a 50/50). Las fracciones recogidas se concentran al vacío y se trituran dos veces con MeOH/Et<2>O. El filtrado se concentra al vacío para proporcionar el producto deseado.

[1875] LCMS: PM (calculado): 207,2; m/z PM (obsd): 208,4 (M+H)

[1876] 2.43.2. Etapa ii: N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-benzamida

[1879]

[1881] En una atmósfera inerte, se disuelveN-ciclopropil-2-hidroxi-6-metoxi-benzamida (2,80 g, 0,013 mmol, 1 eq.) en ACN (20 ml) y se enfría a -20 °C. Se añade una solución de KOH (7,57 g, 0,13 mmol, 10 eq.) en agua (20 ml) y la mezcla se agita durante 10 min, luego se añade lentamente (bromodifluorometil)fosfonato de dietilo (n.º CAS 65094-22-6; 10,9 g, 0,04 mmol, 3,1 eq.). La mezcla de reacción se agita a -20 °C durante 30 min y, a continuación, a TA durante otros 30 min. Se añade agua y se realizan tres extracciones con EtOAc. Las capas orgánicas se secan sobre Na<2>SO<4>, se filtran y se concentran al vacío. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyendo con un gradiente de heptano/EtOAc 100/0 a 0/100) proporciona el producto esperado.

[1882] LCMS: PM (calculado): 257,2; m/z PM (obsd): 258,4 (M+H)

[1883] 2.43.3. Etapa iii: Int 89: mezcla de N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida y ácido 4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometoxi)-5-metoxifenilborónico

[1886]

[1888] En una atmósfera inerte,N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-benzamida (2,80 g, 10,89 mmol, 1 eq.), B<2>pin<2>(8,30 g, 32,68 mmol, 3 eq.), [Ir(OCH3)(COD)] (360 mg, 0,54 mmol, 0,05 eq.) y BBBPY (120 mg, 0,45 mmol, 0,04 eq.) se disuelven en THF desgasificado (70 ml). La mezcla de reacción se agita a 70 °C en atmósfera de N<2>durante 3 h y después a TA durante la noche. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyendo con un gradiente de heptano/EtOAc de 100/0 a 30/70) proporciona el producto esperado en mezcla con el ácido borónico correspondiente.

[1889] 2.44. Int 90

[1892]

[1894] Una solución de 7-fluoroimidazo[1,2-a]piridina (n.º CAS 1260903-17-0; 100 mg, 0,73 mmol, 1 eq.),Int 47(502 mg, 1,47 mmol, 2 eq.), KOAc (216 mg, 2,20 mmol, 3 eq.) y Pd(dppf)Cl<2>.DCM (n.º CAS 95464-05-4; 29 mg, 0,04 mmol, 0,05 eq.) en DMSO seco (4 ml) se rocía con N<2>y después se agita a 110 °C durante 6 h. El medio de reacción se diluye con una solución de NH<4>Cl ac. sat. y el precipitado obtenido se filtra. La fase acuosa se basifica a continuación con una solución de NaHCO<3>ac. sat. y se extrae con AcOEt. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na<2>SO<4>, se filtran y se concentran. El material en bruto se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (eluyendo con un gradiente del 1 al 3 % de MeOH en DCM) para proporcionar el productoInt 90esperado.

[1895] 2.45. Int 91

[1898]

[1900] 2.45.1. Etapa i: 6-bromo-8-(trideuteriometoxi)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona

[1903]

[1905] A una solución agitada de CD<3>OD (n.º CAS 811-98-3; 3,1 ml, 76,2 mmol, 6 eq.) en THF (31 ml) a 0 °C se le añade en porciones NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral, 366 mg, 15,24 mmol, 1,2 eq.). La mezcla de reacción se agita a 0 °C durante 20 min y se añade 6-bromo-8-fluoro-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona (n.º CAS 1242157-15-8, 3,1 g, 12,7 mmol, 1 eq.) en una porción. La reacción se agita a TA durante 1,5 h y se añade NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral, 60 mg, 2,5 mmol, 0,2 eq.). La mezcla de reacción se agita a TA durante 18 h. La mezcla de reacción se inactiva con una solución de NH<4>Cl sat. Se evapora el THF y se añade agua (31 ml) a la suspensión. La suspensión se agita a TA durante 1 h y después se filtra. El sólido se aclara con agua y se seca al vacío para proporcionar el producto esperado.

[1906] 2.45.2. Etapa ii: Int 91

[1909]

[1911] A una solución agitada de 6-bromo-8-(trideuteriometoxi)-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona (3,28 g, 12,66 mmol, 1 eq.) en THF (32,8 ml) a 10 °C se le añade gota a gota una solución de LiHMDS (1M en THF, 13,3 ml, 13,3 mmol, 1,05 eq.). La mezcla resultante se agita durante 20 min a TA. Se añade gota a gota trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (n.º CAS 6226-25-1; 2,19 ml, 15,19 mmol, 1,2 eq.) a 15 °C. La mezcla de reacción se calienta a 65 °C durante 3,5 h. La mezcla de reacción se enfría a 15 °C y se añade LiHMDS (1M en THF, 0,53 ml, 0,53 mmol, 0,04 eq.) seguido 10 minutos después por trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (n.º CAS 6226-25-1; 0,087 ml, 0,60 mmol, 0,05 eq.). La mezcla de reacción se calienta a 65 °C durante 30 min, después se enfría a 10 °C y se añade una solución acuosa de HCl 1N hasta alcanzar un pH de 1. El THF se evapora completamente a presión reducida. La suspensión resultante se filtra y el sólido se lava dos veces con agua. El sólido se suspende en MTBE (10 ml) y se agita a TA durante 1 h. La suspensión se filtra y el sólido se lava con heptano y se seca para proporcionar elInt 91.

[1912] 2.46. Int 92

[1913]

[1916] 2.46.1. Etapa i: N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-(2,2-dimetoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxi-benzamida

[1919]

[1921] Se añade 2,2-dimetoxietanol (n.º CAS 30934-97-5; 2,5 g, 0,024 mol, 5 eq.) a una suspensión de NaH al 60 % en aceite mineral (952 mg, 0,0238 mol, 5 eq.) en DMF anhidra a 5 °C. Después de 10 min, se añade Int. 1 (1,92 g, 4,76 mmol, 1 eq.) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se deja calentar hasta TA y se agita durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre Na<2>SO<4>, se filtran y se evaporan a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (eluyendo con un gradiente de 0 a 6 % de MeOH en DCM) para proporcionar N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-(2,2-dimetoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxibenzamida.

[1922] 2.46.2. Etapa ii: N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-(2-morfolinoetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida

[1925]

[1927] Se disuelve N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-(2,2-dimetoxietoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxibenzamida (100 mg, 0,186 mmol, 1 eq.) en DCM seco y se añade TFA (2 ml, 0,0269 mmol, 64,3 eq.). La mezcla de reacción se agita a TA durante la noche y, a continuación, se evapora hasta sequedad a presión reducida. Se añade tolueno (2 ml) y la mezcla de reacción se evapora hasta sequedad para proporcionar N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-(2-oxoetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida.

[1928] 2.46.3. Etapa iii: Int 92

[1931]

[1932] Se disuelve yoduro de trimetilsulfoxonio (n.º CAS 1774-47-6; 81,1 mg, 0,369 mmol, 1 eq.) en DMSO seco (2 ml) y se añade NaH al 60 % en aceite mineral (29,5 mg, 7,37 mmol, 2 eq.). La mezcla de reacción se agita a TA durante 1 h. A continuación, se añadeN-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-(2-oxoetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida (159 mg, 0,369 mmol, 1 eq.) y la mezcla de reacción se agita a TA durante 4 h. A continuación, la mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con DCM. Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre Na<2>SO<4>, se filtran y se evaporan a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida (eluyendo con un gradiente del 0 al 20 % de MeOH en DCM) para proporcionar elInt 92.

[1933] 2.47. Int 93

[1936]

[1938] 2.47.1. Etapa i: 3-[[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometoxi)-5-metoxifenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oximetil]azetidin-1-carboxilato de terc-butilo

[1941]

[1943] Se añade NaH (60 % en aceite mineral; 81,8 mg, 2,04 mmol, 4,0 eq.) a una solución de 3-(hidroximetil)azetidin-1-carboxilato deterc-butilo (n.º CAS 142253-56-3; 402 mg, 2,15 mmol, 4,2 eq.) en DMF anhidra (5 ml) a 5 °C. Después de 10 min, se añadeInt 1(200 mg, 0,51 mmol, 1,0 eq.) a la mezcla de reacción y la reacción se deja agitar a ta durante 18 h. La reacción se diluye con EtOAc (35 ml), se añade agua (5 ml) y la mezcla se transfiere a un embudo de decantación. La capa de agua se retira y la capa orgánica se lava con una solución acuosa saturada de NaHCO<3>(5 × 20 ml) y se seca sobre Na<2>SO<4>, se filtra y se evapora. El producto en bruto se purifica mediante cromatografía ultrarrápida (eluyendo con un gradiente de 0 a 5 % de MeOH en DCM) para proporcionar 3-[[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometoxi)-5-metoxi-fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oximetil]azetidin-1-carboxilato deterc-butilo.

[1944] 2.47.2. Etapa ii: Int 93

[1947]

[1949] Se añade TFA (572 µl, 7,47 mmol, 15 eq.) a una solución de 3-[[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometoxi)-5-metoxi-fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oximetil]azetidin-1-carboxilato deterc-butilo (278 mg, 0,498 mmol, 1,0 eq.) en DCM anhidro (4 ml) a TA con agitación. La mezcla de reacción se agita 2,5 h a TA y se evapora hasta sequedad. El producto en bruto se disuelve en 1 ml de agua y el pH se ajusta a 7,5 con una solución ac. sat. de NaHCO<3>. La solución ac. se extrae con una mezcla dei-PrOH/DCM (5 × 10 ml). Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre Na<2>SO<4>y se evaporan para proporcionar elInt 93.

[1950] 2.48. Int 94

[1953]

[1955] 2.48.1. Etapa i: 4-bromo-2-fluoro-6-metoxi-benzoato de terc-butilo

[1958]

[1961] A una solución de 4-bromo-2,6-difluorobenzoato deterc-butilo (n.º CAS 955887-09-9; 19 g, 65 mmol, 1,0 eq.) en THF (320 ml) se añade metóxido sódico (15 g, 260 mmol, 4,0 eq.). La reacción se agita a TA durante la noche. La mezcla se inactiva con una solución de NH<4>Cl ac. sat., se extrae con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO<4>, se filtran y se concentran a presión reducida para proporcionar 4-bromo-2-fluoro-6-metoxi-benzoato deterc-butilo.

[1962] LCMS: PM (calculado): 305,1; m/z PM (obsd): 305,3-307,2 (M+H)

[1963] 2.48.2. Etapa ii: 4-bromo-2-hidroxi-6-metoxi-benzoato de terc-butilo

[1966]

[1968] En atmósfera de N<2>, a una solución de 2-(metilsulfonil)etanol (n.º CAS 15205-66-0; 16 g, 120 mmol, 1,5 eq.) en DMF (100 ml) a 0 °C se añade NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral, 9 g, 230 mmol, 2,7 eq.). La mezcla de reacción se agita a 0 °C durante 10 min y se añade una solución de 4-bromo-2-fluoro-6-metoxi-benzoato deterc-butilo (25 g, 82 mmol, 1,0 eq.) en DMF (60 ml). La mezcla de reacción se agita a 0 °C y se deja calentar hasta TA durante la noche. La mezcla de reacción se inactiva mediante la adición de HCl 2N (170 ml, 4,0 eq.) y se extrae con EtOAc (2x). Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera, se secan sobre MgSO<4>, se filtran y se concentran hasta sequedad para proporcionar 4-bromo-2-hidroxi-6-metoxibenzoato deterc-butilo.

[1969] LCMS: PM (calculado): 303,1; m/z PM (obsd): 301,1-303,2 (M-H)

[1970] 2.48.3. Etapa iii: 4-bromo-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-benzoato de terc-butilo

[1973]

[1974] A una solución de 4-bromo-2-hidroxi-6-metoxibenzoato deterc-butilo (19 g, 53,79 mmol, 0,65 eq.) en ACN (78,3 g, 100 ml, 1910 mmol, 23 eq.) a -35 °C en atmósfera de N<2>se le añade gota a gota durante 5 min una solución fría de hidróxido de potasio (46 g, 820 mmol, 10 eq.) en agua (100 ml). La mezcla de reacción se agita a -35 °C durante 15 min y, a continuación, se añade gota a gota (bromodifluorometil)fosfonato de dietilo (n.º CAS 65094-22-6, 45 g, 30 ml, 160 mmol, 2,0 eq.) manteniendo la temperatura a -35 °C durante 5 min. La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla de reacción se inactiva con agua. La capa acuosa se extrae con EtOAc (3x ml). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO<4>, se filtran y se concentran. El producto en bruto se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyendo con del 0 al 10 % de EtOAc en heptano) para proporcionar 4-bromo-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-benzoato deterc-butilo. LCMS: PM (calculado): 353,1; m/z PM (obsd): 353,1-355,1 (M+H)

[1975] 2.48.4. Etapa iv: 2-(difluorometoxi)-4-(7-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-6-metoxibenzoato de terc-butilo

[1978]

[1981] El método general B se utiliza para obtener 2-(difluorometoxi)-4-(7-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-6-metoxibenzoato deterc-butilo partiendo de 7-fluoro-imidazo[1,2-a]piridina (n.º CAS 1260903-17-0) y 4-bromo-2-(difluorometoxi)-6-metoxibenzoato deterc-butilo.

[1982] LCMS: PM (calculado): 408,1; m/z PM (obsd): 407,3 (M-H)

[1984] 2.48.5. Etapa v: 2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[3-(1-piperidil)propoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzoato de terc-butilo

[1987]

[1990] A una solución de 1-piperidinapropanol (n.º CAS 104-58-5; 0,440 ml, 2,91 mmol, 2,2 eq.) en DMF seca (4,7 ml) se añade en porciones NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral, 125 mg, 3,12 mmol, 2,4 eq.) a 0 °C. La mezcla de reacción se agita a 0 °C durante 15 min y después se añade 2-(difluorometoxi)-4-(7-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-6-metoxi-benzoato deterc-butilo (540 mg, 1,32 mmol, 1 eq.). La mezcla de reacción se agita durante 4 h, después se inactiva con una solución ac. sat. de NaHCO<3>y se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO<4>, se filtran y se concentran. El producto en bruto se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con del 0 al 5 % de MeOH en EtOAc) para proporcionar 2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[3-(1-piperidil)propoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzoato deterc-butilo.

[1991] LCMS: PM (calculado): 531,2; m/z PM (obsd): 532,5 (M+H)

[1993] 2.48.6. Etapa vi: Int 94

[1996]

[1999] A una solución de 2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[3-(1-piperidil)propoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzoato deterc-butilo (332 mg, 0,627 mmol, 1 eq.) en DCM (26 ml) se añade TFA (3 ml) y la mezcla de reacción se agita a TA durante 18 h. Se añade tolueno (10 ml) y la mezcla de reacción se concentra hasra sequedad para proporcionar el Int.94.

[2000] 2.49. Int 95

[2003]

[2005] 2.49.1. Etapa i: 1-bencil-4-hidroxi-piperidin-3-carboxilato de etilo

[2008]

[2010] A una solución de hidrocloruro de 1-bencil-4-oxo-3-piperidinacarboxilato de etilo (n.º CAS 1454-53-1; 500 mg, 1,646 mmol, 1 eq.) en MeOH seco (10 ml) se le añade Et<3>N (0,241 ml, 1,728 mmol, 1,05 eq.) a 0 °C. La mezcla de reacción se agita a 0 °C durante 10 min y después se añade NaBH<4>(187 mg, 4,937 mmol, 3 eq.) en porciones. La mezcla de reacción se agita a 0 °C durante 2 h y se añade HCl 4M para alcanzar un pH de 3. El disolvente se elimina parcialmente al vacío y el residuo se neutraliza con una solución de NaHCO<3>ac. sat. y se extrae con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na<2>SO<4>, se filtran y se concentran. El producto en bruto se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyendo con del 0 al 60 % de EtOAc en ciclohexano) para proporcionar 1-bencil-4-hidroxi-piperidin-3-carboxilato de etilo.

[2011] LCMS: PM (calculado): 263,2; m/z PM (obsd): 264,2 (M+H)

[2012] 2.49.2. Etapa ii: Mezcla de (3S,4S)-1-bencil-4-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-piperidin-3-carboxilato de etilo/(3R,4R)-1-bencil-4-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-piperidin-3-carboxilato de etilo

[2015]

[2017] A una suspensión de 1-bencil-4-hidroxi-piperidina-3-carboxilato de etilo (320 mg, 1,191 mmol, 1 eq.) en DMF seca (8 ml) se le añade imidazol (45 mg, 0,655 mmol, 0,55 eq.) y cloruro deterc-butildimetilsililo (90 mg, 0,595 mmol, 0,5 eq.). La mezcla de reacción se agita a TA durante la noche. Se añade más cloruro deterc-butildimetilsililo (90 mg, 0,595 mmol, 0,5 eq.) y la mezcla de reacción se agita a TA durante 5 h. La mezcla de reacción se vierte en una mezcla de hielo en agua y se extrae con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na<2>SO<4>, se filtran y se concentran. El producto en bruto se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyendo con del 0 al 60 % de EtOAc en ciclohexano) para proporcionar (3S,4S)-etil 1-bencil-4-hidroxipiperidin-3-carboxilato (mezcla racémica) como el primer compuesto de elución y (3S,4S)-1-bencil-4-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-piperidin-3-carboxilato de etilo (mezcla racémica) como el segundo compuesto de elución.

[2018] LCMS: PM (calculado): 377,2; m/z PM (obsd): 378,2 (M+H)

[2019] 2.49.3. Etapa iii: Int 95

[2022]

[2024] A una suspensión de (3S,4S)-1-bencil-4-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-piperidin-3-carboxilato de etilo (124 mg, 0,328 mmol, 1 eq.) en THF seco (10 ml) se añade LiBH<4>(14 mg, 0,657 mmol, 2 eq.). La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 24 h y luego se enfría hasta TA. Se añade lentamente una solución de NaHSO<4>ac. sat. y la mezcla de reacción se extrae con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na<2>SO<4>, se filtran y se concentran. El producto en bruto se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyendo con EtOAc del 0 al 30 % en ciclohexano) para proporcionar elInt 95(mezcla racémica).

[2025] 2.50. Int 96

[2028]

[2030] ElComp.68(1,22 g, 2,45 mmol, 1 eq.) se suspende en agua (20 ml) y se añade HCl concentrado (20 ml). La mezcla de reacción se agita a 60 °C durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua, su pH se ajustó a ~9 con NaOH al 40 % en agua y se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre Na<2>SO<4>, se filtran y se evaporan a presión reducida. El producto en bruto se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyendo con un gradiente de DCM/(DCM/MeOH/NH<3>en agua 80/19/1) 100/0 a 20/80) para proporcionar elInt.96.

[2031] 2.51. Int 97

[2034]

[2036] Se añade 2-yodopropano (323 µl, 3,31 mmol) a una suspensión de 2-(2-piperazin-1-iletoxi)etanol (n.º CAS 13349-82-1; 550 mg, 3,16 mmol) y K<2>CO<3>(567 mg, 4,10 mmol) en ACN (10,0 ml), y la mezcla de reacción se agita a TA durante 18 h. La mezcla de reacción se evapora hasta sequedad, se suspende en DCM y se filtra. La solución de DCM se evapora hasta sequedad. El producto en bruto se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyendo con del 0 al 20 % de MeOH en DCM) para proporcionar elInt 97.

[2037] 2.52. Int 98

[2040]

[2042] ElComp. 30(873 mg, 1,76 mmol, 1,0 eq.) se disuelve en DCM seco (20 ml) y se añaden Et<3>N (335 µl, 2,40 mmol, 1,36 eq.) y cloruro de metanosulfonilo (173 µl, 2,23 mmol, 1,26 eq.). La mezcla se deja agitar a TA durante 2 h. La mezcla se diluye con DCM (50 ml) y se lava con agua (2×20 ml) y salmuera (2×20 ml). La capa orgánica se seca sobre Na<2>SO<4>, se filtra y se evapora hasta sequedad. El producto en bruto resultante se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyendo con del 0 al 7 % de MeOH en DCM) para proporcionar elInt.98.

[2043] 2.53. Int 99

[2046]

[2047] 2.53.1. Etapa i: 3-[[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometoxi)-5-metoxifenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oximetil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

[2050]

[2052] Se disuelve 3-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato deterc-butilo (n.º CAS 114214-69-6; 103 mg, 0,5 mmol, 2 eq.) en DMF seca, se enfría en baño de hielo y se añade NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral, 40,9 mg, 1 mmol, 2 eq.) en porciones. La mezcla de reacción se agita durante 10 min y después se añade Int 1 (200 mg, 0,5 mmol, 1 eq.). La mezcla de reacción se deja calentar lentamente a TA con agitación y se deja en agitación durante la noche. Se añade otra porción de 3-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato deterc-butilo (51,5 mg, 0,25 mmol, 1 eq.) y NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral, 20,4 mg, 0,5 mmol, 1 eq.). La mezcla de reacción se agita durante la noche a TA, a continuación se diluye con agua y se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre Na<2>SO<4>, se filtran y se evaporan a presión reducida. El producto en bruto se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (eluyendo con del 0 al 10 % de MeOH en DCM) para proporcionar 3-[[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometoxi)-5-metoxi-fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oximetil]azetidin-1-carboxilato deterc-butilo

[2053] 2.53.2. Etapa ii: Int 99

[2056]

[2059] Se disuelve 3-[[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometoxi)-5-metoxi-fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oximetil]pirrolidin-1-carboxilato deterc-butilo (282 mg, 0,49 mmol, 1 eq.) en HCl, 4N en 1,4-dioxano (2 ml) y se agita a TA durante 2 h. La mezcla de reacción se evapora hasta sequedad, se disuelve con DCM y se transfiere a un embudo de separación. Se añaden agua y una solución de NaHCO<3>sat. y se extrae con DCM. Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre Na<2>SO<4>, se filtran y se evaporan a presión reducida para proporcionar elInt 99.

[2060] 2.54. Comp.4

[2063]

[2065] A una solución de tetrahidropiran-4-ol (n.º CAS 2081-44-9; 31 µl, 0,30 mmol, 4 eq.) en DMF (1 ml) a TA se añade NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral, 12 mg, 0,30 mmol, 4 eq.) y la mezcla se agita durante 10 min. A continuación, se añade Int 90 (30 mg, 0,08 mmol, 1 eq.) y la mezcla de reacción se agita a ta durante 20 h. Se añaden tetrahidropiran-4-ol (31 µl, 0,30 mmol, 4 eq.) y NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral, 12 mg, 0,30 mmol, 4 eq.) y la reacción se agita a ta durante 72 h. El disolvente se evapora a sequedad y el residuo se recoge en una mezcla de solución ac. sat. de NaHCO<3>/DCM que luego se pasa a través de un separador de fases. El filtrado se concentra y el residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyendo con MeOH del 0 al 3 % en DCM) para proporcionar elComp.4.

[2066] 2.55. Comp.5

[2069]

[2071] A una solución de 1-metilpiperidin-3-ol (n.º CAS 3554-74-3; 35 µl, 0,30 mmol, 4 eq.) en DMF (1 ml) a TA se le añade NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral, 12 mg, 0,30 mmol, 4 eq.) y la mezcla se agita durante 10 min. A continuación, se añadeInt 90(30 mg, 0,08 mmol, 1 eq.) y la mezcla de reacción se agita a TA durante 20 h. Se añaden 1-metilpiperidin-3-ol (35 µl, 0,30 mmol, 4 eq.) y NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral, 12 mg, 0,30 mmol, 4 eq.) y la reacción se agita a TA durante 72 h. El disolvente se evapora a sequedad y el residuo se recoge en una mezcla de solución acuosa saturada de NaHCO<3>/DCM que luego se pasa a través de un separador de fases. El filtrado se concentra y el residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyendo con MeOH del 0 al 10 % en DCM) para proporcionar elComp.5.

[2072] 2.56. Comp.6

[2075]

[2077] A una solución de 2-(dimetilamino)etanol (n.º CAS 108-01-0; 27 mg, 0,306 mmol) en DMF seca (1 ml) se añade NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral, 13 mg, 0,306 mmol) y la mezcla se agita a TA durante 10 min. Se añadeInt 1(30 mg, 0,076 mmol) y la mezcla de reacción se agita a TA durante la noche. El disolvente se elimina a presión reducida, el residuo se recoge en agua y DCM. Las fases se separan en un separador de fases y el filtrado se concentra. El material en bruto se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con un gradiente del 5 al 10 % de MeOH en DCM) para proporcionar elComp.6.

[2078] 2.57. Comp.13

[2081]

[2083] A una solución de 3-(dimetilamino)propan-1-ol (n.º CAS 3179-63-3; 117 µl, 1,0 mmol, 10 eq.) en DMF (1 ml) a ta se le añade NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral, 16 mg, 0,41 mmol, 4 eq.) y la mezcla se agita durante 10 min. A continuación, se añadeInt 1(40 mg, 0,10 mmol, 1 eq.) y la mezcla de reacción se agita a ta durante 72 h. La mezcla de reacción se concentra a sequedad y el material bruto se purifica mediante cromatografía flash en gel de sílice (eluyendo con MeOH del 0 al 10 % en DCM, después DCM/MeOH 90/10 con Et<3>N al 1 %). El residuo obtenido se recoge a continuación en agua y NaOH ac. 2N, se extrae con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na<2>SO<4>, se filtran y se concentran para proporcionar elComp.13. 2.58. Comp.14

[2086]

[2087] A una solución de (1-metilazetidin-3-il)metanol (n.º CAS 1499172-23-4; 115 µl, 1,0 mmol, 10 eq.) en DMF (1 ml) a ta se le añade NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral, 16 mg, 0,41 mmol, 4 eq.) y la mezcla se agita durante 10 min. A continuación, se añadeInt1 (40 mg, 0,10 mmol, 1 eq.) y la mezcla de reacción se agita a ta durante 72 h. La mezcla de reacción se concentra a sequedad y el material bruto se purifica mediante cromatografía flash en gel de sílice (eluyendo con MeOH del 0 al 10 % en DCM, después DCM/MeOH 90/10 con Et<3>N al 1 %). El residuo obtenido se recoge a continuación en agua y NaOH ac.2N, se extrae con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na<2>SO<4>, se filtran y se concentran para proporcionar elComp. 14.

[2089] 2.59. Comp.56

[2092]

[2095] A una solución deComp. 51(27 mg, 0,065 mmol, 1 eq.) en 2-etoxietanol (0,5 ml) se añade tBuOK (22 mg, 0,20 mmol, 3 eq.) y la mezcla se agita a 80 °C durante 20 h. La mezcla de reacción se enfría a ta, se diluye con DCM y se inactiva con agua. La solución se hace pasar por un separador de fases y el filtrado se concentra al vacío.El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con del 0 al 4 % de MeOH en DCM) para darel Comp.56.

[2097] 2.60. Comp.86

[2100]

[2103] A una solución de [(2S)-1,4-dioxan-2-il]metanol (n.º CAS 406913-93-7; 6,00 g, 50,84 mmol) en DMF seco (100 ml) a 0 °C se añade NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral, 2,00 g, 50,84 mmol) en porciones y la mezcla se agita a ta durante 20 min. La mezcla se enfría a 0 °C y se añade Int 2 (5,00 g, 12,71 mmol) en una porción. Se añade DMF seca (100 ml) y la mezcla de reacción se agita a TA durante 3 h. El medio de reacción se inactiva con una solución de NaHCO<3>ac. sat. y se extrae con EtOAc. La capa acuosa se satura con NaCl sólido y se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre Na<2>SO<4>y se concentran. El residuo en bruto se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con un gradiente del 1 al 10 % de MeOH en EtOAc). El material obtenido se tritura en Et<2>O, se filtra y se seca para proporcionar elComp.86.

[2105] 2.61. Comp.88

[2108]

[2111] A una solución de 2-morfolinoetanol (n.º CAS 622-40-2; 7,80 ml, 69,55 mmol) en DMF seca (200 ml) a 0 °C se añade NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral, 2,00 g, 50,84 mmol) en una porción y la mezcla se agita a 0 °C durante 10 min. A esta temperatura, se añadeInt 2(5,00 g, 12,71 mmol) y la mezcla de reacción se calienta a ta y se agita durante 3 h. La mezcla de reacción se enfría a 0 °C y se inactiva con una solución de NaHCO<3>ac. sat. y agua. La mezcla se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre Na<2>SO<4>, se filtran y se concentran. El residuo en bruto se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con un gradiente del 0 al 2 % de MeOH en DCM). El material obtenido se disuelve en DCM y se lava con una solución acuosa de NaOH 2N dos veces. Las fases orgánicas se hacen pasar por un separador de fases y el filtrado se concentra. El residuo se disuelve en EtOAc (7,5 V) a temperatura de reflujo y la solución se deja enfriar a TA. El precipitado se filtra, se aclara con EtOAc frío y se seca para proporcionarel Comp.88.

[2113] A una solución deComp.88(20,6 g, 40,83 mmol) en MeOH (250 ml) se añade una solución de HCl 1,25 M en MeOH (130 ml) y la mezcla se agita a TA durante 45 min. El disolvente se retira a presión reducida y el residuo se tritura en Et<2>O y se filtra. El sólido se seca a presión reducida a 40 °C durante 2 días para proporcionar el compuesto del título como sal dihidrocloruro.

[2114] LCMS: PM (calculado): 504,5 m/z PM (obsd): 505,3 (M+H)

[2115] RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d6

) δ 8,87 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,45 (d,J =2,5 Hz, 1H), 7,33 (d,J =1,5 Hz, 1H), 7,27 - 7,20 (m, 2H), 4,76 (t,J =4,8 Hz, 2H), 4,37 (c,J= 9,6 Hz, 2H), 3,95 (t,J =4,8 Hz, 4H), 3,89 (s, 3H), 3,65 (t,J= 5,1 Hz, 4H), 3,59 - 3,41 (m, 2H), 3,25 (s, 2H), 3,01 (t,J= 6,1 Hz, 2H).

[2117] 2.62. Comp.88 (síntesis alternativa)

[2120]

[2123] A una solución deInt 39(597 g, 1,764 mol, 1,13 eq.) en 1,4-dioxano (3 L), en atmósfera de N<2>, se añadeInt 25como mezcla de base libre y sal di-HCl (500 g, 1,561 mol, 1 eq.). Con agitación, K<2>CO<3>(755 g, 5,463 mol, 3,5 eq.), ácido piválico (n.º CAS 75-98-9, 159 g, 1,561 mol, 1 eq.) y 1,4-dioxano (1 l) a la mezcla de reacción. Se añaden Pd(dppf)Cl<2>·DCM (n.º de CAS 95464-05-4; 63,7 g, 0,078 mol, 0,05 eq.) y 1,4-dioxano (1 l). La mezcla de reacción se calienta a 100 °C durante 14 h. La mezcla de reacción se enfría a 20 °C y se filtra a través de un lecho de Dicalite<™>cubierto con un papel de filtro. La torta de filtro se aclara con DCM (2 l). El filtrado se evapora a presión reducida y el producto en bruto resultante se suspende en una mezcla de tolueno (1,1 l) y EtOAc (1,1 l). La suspensión se calienta a reflujo durante 45 min, se enfría hasta TA y se filtra. El sólido se aclara con EtOAc (1,1 l). El sólido se disuelve en DCM (3,3 l) y se añade 2,4,6-trimercaptotriazina unida a sílice (SiliaMetS<®>DMT, SiliCycle Inc. N.º de cat. R79030B; 371 g). La suspensión se calentó a 35 °C durante 1 h, se enfría hasta 20 °C y se filtra en un embudo sinterizado. La torta de filtro se aclara con DCM (1,4 l) y el filtrado se evapora a presión reducida. El residuo se vuelve a suspender en EtOAc (0,8 l) a TA durante 2 h. La suspensión se filtra y el sólido se lava con EtOAc (0,8 L) y se seca para proporcionarel Comp.88en forma de base libre.

[2125] A una solución deComp.88(592 g) en EtOH (1,2 l), a 15 °C, se añade lentamente una solución de HCl 4N en 1,4-dioxano (1,2 l). La suspensión se agita a 15 °C durante 45 min y se calienta a TA. La suspensión se filtra y el sólido se lava con acetona (1,5 l), se seca a 45 °C en un horno de vacío para proporcionar el compuesto del título como una sal dihidrocloruro.

[2127] LCMS: PM (calculado): 504,5 m/z PM (obsd): 505,2 (M+H)

[2129] 2.63. Comp.101

[2132]

[2135] A una solución de (1-metilimidazol-4-il)metanol (n.º CAS 17289-25-7; 43 mg, 0,38 mmol, 5 eq.) en DMF (1 ml) a ta se le añade NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral, 16 mg, 0,38 mmol, 5 eq.) y la mezcla se agita durante 10 min. A continuación, se añade Int 1 (30 mg, 0,08 mmol, 1 eq.) y la mezcla de reacción se agita a ta durante 20 h. La mezcla de reacción se concentra a sequedad y el material bruto se purifica mediante cromatografía flash en gel de sílice (eluyendo con MeOH del 0 al 7 % en DCM). El residuo obtenido se recoge entonces en DCM, la fase orgánica se lava con una solución acuosa de NaOH 2N y a continuación se hace pasar por un separador de fases. El filtrado se concentra para proporcionar elComp.101.

[2137] 2.64. Comp.109

[2140]

[2143] A una solución deComp.87(14 mg, 0,025 mmol, 1 eq.) en DCM (0,2 ml) se le añade TFA (0,2 ml) y la mezcla se agita a ta durante 1 h. Los disolventes se concentran. El residuo se recoge en agua y la fase acuosa se lava con DCM y se basifica a pH 10 con una solución ac. de NaOH 1N. Se forma un precipitado, la mezcla se agita durante 10 min a TA y se filtra. El sólido se lava dos veces con agua y se seca para obtener elComp.109.

[2145] 2.65. Comp.113

[2148]

[2151] A una solución de 3-(hidroximetil)morfolina-4-carboxilato deterc-butilo (n.º CAS 473923-56-7; 278 mg, 1,28 mmol, 5 eq.) en DMF (3 ml) a ta se le añade NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral, 51 mg, 1,28 mmol, 5 eq.) y la mezcla se agita durante 20 min. Después se añade Int 1 (100 mg, 0,26 mmol, 1 eq.) y la mezcla de reacción se agita a ta durante 20 h. Se añaden 3-(hidroximetil)morfolina-4-carboxilato deterc-butilo (278 mg, 1,28 mmol, 5 eq.) y NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral, 51 mg, 1,28 mmol, 5 eq.) y la reacción se agita a ta durante 20 h. La mezcla de reacción se interrumpe con agua y se extrae con EtOAc. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre MgSO<4>, se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del títuloComp.113.

[2153] 2.66. Comp.122

[2156]

[2159] A una solución de 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etanol (n.º CAS 67004-64-2; 63 µl, 0,46 mmol, 6 eq.) en DMF (1 ml) a TA se le añade NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral, 18 mg, 0,46 mmol, 6 eq.) y la mezcla se agita durante 10 min. A continuación, se añadeInt 2(30 mg, 0,08 mmol, 1 eq.) y la mezcla de reacción se agita a TA durante 20 h. Se añaden 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etanol (63 µl, 0,46 mmol, 6 eq.) y NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral, 18 mg, 0,46 mmol, 6 eq.) y la mezcla se agita a TA durante 5 h. El medio de reacción se concentra, el residuo se recoge en EtOAc y se filtra. El filtrado se concentra y el material bruto se purifica por HPLC preparativa. El residuo obtenido se disuelve en EtOAc, se lava con NaOH ac. 1N y la fase acuosa se extrae dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se hacen pasar a través de un separador de fases y se concentran para proporcionarel Comp.122.

[2160] 2.67. Comp.129

[2163]

[2165] A una solución deComp.119(30 mg, 0,06 mmol, 1 eq.) y Et<3>N (13 µl, 0,09 mmol, 1,5 eq.) en DCM (0,6 ml) se le añade cloruro de metanosulfonilo (4 µl, 0,05 mmol, 0,9 eq.) y la mezcla de reacción se agita a TA durante 2 h. Después de diluir con DCM, la fase orgánica se lava con agua y las capas se hacen pasar por un separador de fases. El filtrado se concentra hasta sequedad y el residuo se purifica por HPLC preparativa para darel Comp. 129.

[2166] 2.68. Comp.130

[2169]

[2171] A una solución deComp. 119(30 mg, 0,06 mmol, 1 eq.) y Et<3>N (13 µl, 0,09 mmol, 1,5 eq.) en DCM (0,6 ml) se le añade cloroformiato de metilo (4 µl, 0,05 mmol, 0,9 eq.) y la mezcla de reacción se agita a TA durante 2 h. Después de diluir con DCM, la fase orgánica se lava con agua y las capas se hacen pasar por un separador de fases. El filtrado se concentra hasta sequedad y el residuo se purifica por HPLC preparativa para darel Comp. 130.

[2172] 2.69. Comp.141

[2175]

[2177] A una solución deComp.119(30 mg, 0,06 mmol, 1 eq.) y Et<3>N (13 µl, 0,09 mmol, 1,5 eq.) en DCM (0,6 ml) se le añade cloruro de acetilo (4 µl, 0,05 mmol, 0,9 eq.) y la mezcla de reacción se agita a TA durante 2 h. Después de diluir con DCM, la fase orgánica se lava con agua y las capas se hacen pasar por un separador de fases. El filtrado se concentra hasta sequedad y el residuo se purifica por HPLC preparativa para darel Comp. 141.

[2178] 2.70. Comp.150

[2181]

[2183] Int 3(50 mg, 0,24 mmol, 1 eq.),Int 14(58 mg, 0,16 mmol, 0,7 eq.), KOAc (47 mg, 0,48 mmol, 3 eq.) y Pd(dppf)Cl<2>·DCM (n.º CAS 95464-05-4, 7 mg, 0,008 mmol, 0,05 eq.) se suspenden en DMAC seco y desgasificado (1,5 ml). La mezcla se agita a 110 °C durante 2,5 h. El medio de reacción se diluye con EtOAc, se filtra sobre Celite<®>y el filtrado se concentra al vacío.El residuo se purifica por HPLC preparativa para proporcionar un sólido aceitoso que se disuelve en una cantidad mínima de DCM. Se añade Et<2>O y el sólido gomoso obtenido se tritura hasta obtener un polvo. La filtración proporcionael Comp.150en forma de una sal de ácido fórmico.

[2184] 2.71. Comp.153

[2187]

[2189] A una solución de 2-metil-2-(metilamino)propan-1-ol (n.º CAS 27646-80-6; 25 mg, 0,24 mmol) en DMF seco (3 ml) se le añade NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral, 9,6 mg, 0,24 mmol) y la mezcla se agita a ta durante 10 min. Se añadeInt 1(30 mg, 0,08 mmol) y la mezcla de reacción se agita a 45 °C durante 4 h. El medio de reacción se diluye en una mezcla de agua/MeOH y se purifica mediante HPLC preparativa. El producto obtenido se disuelve en una mezcla de DCM/agua y la capa acuosa se basifica a pH 9 con una solución de amoníaco. Las fases se separan y la capa orgánica se concentra para proporcionar elComp.153.

[2190] 2.72. Comp.154

[2193]

[2195] A una solución de pirrolidin-2-ilmetanol (n.º CAS 498-63-5; 242,8 mg, 2,40 mmol) en DMF seco (3 ml) se le añade NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral, 96 mg, 2,40 mmol) y la mezcla se agita a ta durante 10 min. Se añadeInt 1(300 mg, 0,80 mmol) y la mezcla de reacción se agita a 45 °C durante 5,5 h. El medio de reacción se diluye con DCM y se inactiva con una solución de NaHCO<3>ac. sat. Las fases se separan, la capa orgánica se concentra y el material en bruto se purifica por cromatografía en gel de sílice (eluyendo con un gradiente de 0 a 1 % de MeOH en DCM con 0,5 % de amoníaco). El producto obtenido se tritura en DCM/i-Pr<2>O, el sólido se filtra y se seca para proporcionarel Comp.154.

[2196] 2.73. Comp.159

[2199]

[2201] A una solución deInt 84(65 mg, 0,31 mmol) en DMAC seco (3 ml) se añadenInt 11(150 mg, 0,45 mmol), KOAc (150 mg, 1,53 mmol) y Pd(dppf)Cl<2>(n.º CAS 72287-26-4; 30 mg, 0,04 mmol). La mezcla se agita a 110 °C durante 4 h. La reacción se enfría a TA, se concentra y el residuo se recoge en DCM y agua. Las fases se separan. La capa orgánica se seca sobre MgSO<4>, se filtra y se concentra. El material en bruto se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con un gradiente del 0 al 100 % de MeOH en heptano, a continuación con EtOAc/(DCM/MeOH: 95/5): 1/1 y a continuación eluyendo con EtOAc/(DCM/MeOH: 9/1): 1/1) para proporcionarel Comp.159.

[2202] 2.74. Comp.160

[2205]

[2207] A una suspensión de NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral, 6 mg, 0,15 mmol) en DMF seco (50 µl) a 5 °C se añadeInt 63(20 mg, 0,15 mmol) y la mezcla se agita a 5 °C durante 10 min. Se añadeInt 1(15,0 mg, 0,038 mmol) y la mezcla de reacción se agita a 45 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se diluye con DCM y se inactiva con agua. Las fases se separan, la capa orgánica se concentra y el material en bruto se purifica por cromatografía en gel de sílice (eluyendo con un gradiente de 0 a 30 % de MeOH en DCM). El residuo obtenido se disuelve en DCM y se lava con una solución de NaHCO<3>ac. sat. y agua. La capa orgánica se seca sobre Na<2>SO<4>, se filtra y se concentra para proporcionar elComp.160.

[2208] 2.75. Comp.165

[2211]

[2213] A una solución deComp.155(50 mg, 0,10 mmol) en DMAC (497 µl) se le añaden hidrocloruro de metilamina (n.º CAS 593-51-1; 21 mg, 0,31 mmol) y DIPEA (107 µl, 0,61 mmol) y la mezcla de reacción se agita a 100 °C durante 6 h en un vial cerrado herméticamente. Se añaden hidrocloruro de metilamina (21 mg, 0,31 mmol) y DIPEA (107 µl, 0,61 mmol) y la mezcla de reacción se calienta a 120 °C durante la noche. Se añaden hidrocloruro de metilamina (21 mg, 0,31 mmol) y DIPEA (107 µl, 0,61 mmol), después la mezcla de reacción se agita a 120 °C durante 2 h y a 100 °C durante 2 días. La reacción se inactiva con agua, la mezcla se agita durante 10 min y se extrae con DCM. La capa orgánica se hace pasar por un separador de fases y el filtrado se concentra. El material en bruto se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en un cartucho Biotage<®>SNAP KP-NH (eluyendo con un gradiente del 0 al 20 % de MeOH en DCM) para proporcionar elComp.165.

[2214] 2.76. Comp.173

[2217]

[2220] A una solución de (1-etilimidazol-2-il)metanol (n.º CAS 63634-44-6; 97 mg, 0,77 mmol, 10 eq.) en DMF (1 ml) a ta se le añade NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral, 31 mg, 0,77 mmol, 10 eq.) y la mezcla se agita durante 10 min. A continuación, se añade Int 1 (30 mg, 0,08 mmol, 1 eq.) y la mezcla de reacción se agita a ta durante 20 h. La mezcla de reacción se concentra a sequedad y el material en bruto se recoge en EtOAc y DCM. se añade NaOH ac. 2N y la mezcla se extrae con EtOAc. La fase orgánica se seca sobre Na<2>SO<4>, se filtra y se concentra. El residuo se purifica por HPLC preparativa para proporcionar elComp.173.

[2222] 2.77. Comp.181

[2225]

[2228] A una suspensión de NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral, 12 mg, 0,31 mmol) en DMF seco (50 µl) a 5 °C se añadeInt 64(51 mg, 0,31 mmol) y la mezcla se agita a 5 °C durante 10 min. Se añadeInt 1(30,0 mg, 0,077 mmol) y la mezcla de reacción se agita a 45 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se diluye con DCM y se inactiva con agua. Las fases se separan, la capa orgánica se concentra y el material en bruto se purifica por cromatografía en gel de sílice (eluyendo con un gradiente de 0 a 40 % de MeOH en DCM). El residuo se disuelve en DCM y se lava con una solución de NaHCO<3>ac. sat. y agua. La capa orgánica se seca sobre Na<2>SO<4>, se filtra y se concentra para proporcionar elComp.181.

[2230] 2.78. Comp.182

[2233]

[2236] En un matraz secado en horno equipado con un condensador de agua en atmósfera de Ar, se disolvió elComp.

[2237] 119(50 mg, 0,10 mmol) en THF seco (3 ml). El medio de reacción se calienta a 70 °C y se añade inmediatamente fenilsilano (n.º de CAS 694-53-1; 25 µl, 0,20 mmol) mediante microjeringa, seguido de TFA (14 µl, 0,18 mmol). La mezcla de reacción se agita a reflujo durante 3 h. Se añaden fenilsilano (100 µl, 0,80 mmol) y TFA (100 µl) y la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante la noche. El medio de reacción se concentra y el material en bruto se purifica por HPLC preparativa para proporcionar elComp.182.

[2238] 2.79. Comp.183

[2241]

[2243] A una solución deComp. 117(40 mg, 0,09 mmol) en THF seco (600 µl) se añaden 2-bromopiridina (CAS n.º 109-04-6; 14 mg, 0,09 mmol), RuPhos Pd G3 (n.º CAS 1445085-77-7; 3 mg, 0,004 mmol), RuPhos (n.º CAS 787618-22-8; 2 mg, 0,005 mmol) y t-BuOK (26 mg, 0,27 mmol). La mezcla de reacción se desgasifica con N<2>y después se agita a 90 °C durante la noche. El medio de reacción se diluye con salmuera y se extrae con DCM. Las capas orgánicas combinadas se concentran para proporcionarel Comp.183.

[2244] 2.80. Comp.184

[2247]

[2249] A una solución deComp. 117(40 mg, 0,09 mmol) en THF seco (600 µl) se añaden bromobenceno (n.º CAS 108-86-1; 22 mg, 0,14 mmol), RuPhos Pd G3 (n.º CAS 1445085-77-7; 3,4 mg, 0,004 mmol), RuPhos (n.º CAS 787618-22-8; 2,3 mg, 0,005 mmol) y t-BuOK (31 mg, 0,32 mmol). La mezcla de reacción se desgasifica con N<2>y después se agita a 90 °C durante la noche. El medio de reacción se diluye con salmuera y se extrae con DCM. El material en bruto se purifica por HPLC preparativa para proporcionarel Comp.184.

[2250] 2.81. Comp.187

[2253]

[2256] A una solución de 3-fluoro-3-(hidroximetil)azetidin-1-carboxilato deterc-butilo (n.º CAS 1126650-66-5; 157 mg, 0,77 mmol, 5 eq.) en DMF (1 ml) a TA se añade NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral, 31 mg, 0,77 mmol, 5 eq.) y la mezcla se agita durante 10 min. A continuación, se añadeInt 1(60 mg, 0,15 mmol, 1 eq.) y la mezcla de reacción se agita a TA durante 20 h. La reacción se inactiva con agua y se forma un precipitado. El sólido se filtra, se seca y se purifica por HPLC preparativa para dar elComp.187.

[2257] 2.82. Comp.188

[2260]

[2262] A una solución de 3-(hidroximetil)-3-metil-azetidin-1-carboxilato deterc-butilo (n.º CAS 1363382-91-5; 154 mg, 0,77 mmol, 5 eq.) en DMF (1 ml) a TA se añade NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral, 31 mg, 0,77 mmol, 5 eq.) y la mezcla se agita durante 10 min. A continuación, se añadeInt 1(60 mg, 0,15 mmol, 1 eq.) y la mezcla de reacción se agita a TA durante 20 h. La reacción se inactiva con agua y se forma un precipitado. El sólido se filtra, el filtrado se basifica con NaOH ac.2N y se extrae con DCM. La fase orgánica se seca sobre Na<2>SO<4>, se filtra y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyendo con MeOH en DCM, del 1 al 2 %) para proporcionar elComp.188.

[2263] 2.83. Comp.189

[2266]

[2268] A una solución de [(2S)-4,4-difluoro-1-metil-pirrolidin-2-il]metanol (n.º CAS 1408057-44-2; 115 mg, 0,77 mmol, 10 eq.) en DMF (1 ml) a TA se añade NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral, 31 mg, 0,77 mmol, 10 eq.) y la mezcla se agita durante 10 min. Después se añadeInt 1(30 mg, 0,08 mmol, 1 eq.) y la mezcla de reacción se agita a TA durante 20 h. La reacción se inactiva con agua y NaOH ac.1N. Se forma un precipitado y se filtra el sólido. El sólido se lava con agua y pentano y después se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para darel Comp.189.

[2269] 2.84. Comp.197

[2272]

[2274] A una solución de 2-morfolinoetanol (n.º CAS 622-40-2; 95 µl, 0,78 mmol) en DMF seca (2,1 ml) se añade NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral, 19 mg, 0,78 mmol) y la mezcla se agita a TA durante 5 min. Se añadeInt 21(55,0 mg, 0,16 mmol) y la mezcla de reacción se agita a TA durante 3 h. Se añaden 2-morfolinoetanol (95 µl, 0,78 mmol) y NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral, 19 mg, 0,78 mmol) y la mezcla de reacción se agita a TA durante 2 h. La mezcla de reacción se inactiva con una solución de NaHCO<3>ac. sat. y se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO<4>, se filtran y se concentran. El material en bruto se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con un gradiente del 0 al 10 % de MeOH en DCM). El residuo obtenido se disolvió en DCM y se lava con una solución de NaOH ac.1N. La capa orgánica se hace pasar por un separador de fases y se concentra para proporcionar elComp.197.

[2275] 2.85. Comp.209

[2278]

[2281] A una solución delInt 73(70 mg, 0,139 mmol) en THF seco (2 ml) a 0 °C se añade gota a gota una solución de LiAlH<4>1M en THF (550 µl, 0,55 mmol) y la mezcla de reacción se agita a ta durante 1 h. El medio de reacción se inactiva con una solución de NaOH ac. al 10 % y agua, y la mezcla resultante se agita a TA durante 20 min. La suspensión se filtra a través de una capa de Celite<®>y se lava con EtOAc. El filtrado se filtra a través del separador de fases y se concentra. El material en bruto se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con un gradiente del 0 al 9 % de MeOH en DCM con 1,5 % de amoniaco) para proporcionar elComp.

[2282] 209.

[2283] 2.86. Comp.217

[2286]

[2288] A una solución de 2-morfolinoetanol (195 µM, 1,61 mmol, 10 eq.) en DMF (1,5 ml) a TA se añade NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral, 38 mg, 0,96 mmol, 6 eq.) y la mezcla se agita durante 15 min. A continuación, se añadeInt 23(50 mg, 0,16 mmol, 1 eq.) y la mezcla de reacción se agita a TA durante 96 h. La mezcla de reacción se concentra, el residuo se recoge en EtOAc y DCM y se filtra. El filtrado se concentra y el material en bruto se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyendo con del 0 al 10 % de MeOH en DCM). El residuo obtenido se recoge con un mínimo de EtOAc, se añade Et<2>O y la mezcla se somete a ultrasonidos. El precipitado obtenido se filtra, se disuelve en DCM y se lava 3 veces con NaOH ac.

[2289] 1N. La capa orgánica se hace pasar por un separador de fases. El filtrado se evapora para proporcionar elComp. 217.

[2290] 2.87. Comp.221

[2293]

[2295] Int 25(29 mg, 0,12 mmol, 1 eq.),Int 26(30 mg, 0,09 mmol, 0,77 eq.), KOAc (18 mg, 0,18 mmol, 2 eq.) y Pd(dppf)Cl<2>·DCM (n.º CAS 95464-05-4, 4 mg, 0,004 mmol, 0,05 eq.) se suspenden en DMAC seco y desgasificado (0,9 ml). La mezcla se agita a 120 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentra al vacío.El residuo se purifica por HPLC preparativa para dar un sólido que se disuelve en EtOAc. La fase orgánica se lava con una solución de NaHCO<3>ac. sat. y se seca sobre MgSO<4>. La filtración y la concentración proporcionan elComp.221.

[2296] 2.88. Comp.224

[2299]

[2301] Int 25(39 mg, 0,16 mmol, 1 eq.),Int 28(40 mg, 0,12 mmol, 0,77 eq.), KOAc (24 mg, 0,24 mmol, 2 eq.) y Pd(dppf)Cl<2>·DCM (n.º CAS 95464-05-4, 5 mg, 0,006 mmol, 0,05 eq.) se suspenden en DMAC seco y desgasificado (1,2 ml). La mezcla se agita a 120 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentra al vacío.El material en bruto se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice seguida de HPLC preparativa. El residuo obtenido se disuelve en DCM, la fase orgánica se lava con una solución de NaHCO<3>ac. sat. y se hace pasar por un separador de fases. La concentración del filtrado proporciona elComp.224. 2.89. Comp.247

[2304]

[2305] A una solución de 2-morfolinoetanol (n.º CAS 622-40-2; 24 µl, 0,19 mmol) en DMF seco (900 µl) se añade NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral, 8 mg, 0,19 mmol) y la mezcla se agita a TA durante 10 min. Se añadeInt 32(40 mg, 0,10 mmol) y la mezcla de reacción se agita a TA durante 4 h. Se añade una solución de 2-morfolinoetanol (12 µl, 0,10 mmol) y NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral, 4 mg, 0,10 mmol) en DMF (1 ml) y la mezcla de reacción se agita a TA durante la noche. Se añade una solución de 2-morfolinoetanol (12 µl, 0,10 mmol) y NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral, 4 mg, 0,10 mmol) en DMF (1 ml) y la mezcla de reacción se agita a TA durante 1 h. El medio de reacción se inactiva con una solución de NaHCO<3>ac. sat. y se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO<4>, se filtran y se concentran. El material en bruto se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con un gradiente del 0 al 10 % de MeOH en DCM) y mediante HPLC preparativa para proporcionar elComp.247.

[2306] 2.90. Comp.255

[2309]

[2311] Se suspendenInt 81(15 mg, 0,07 mmol, 1 eq.), Int 11 (33 mg, 0,10 mmol, 1,5 eq.) y KOAc (19 mg, 0,20 mmol, 3 eq.) en DMAC seco (1 ml) y la mezcla se desgasifica con N<2>. Después se añade Pd(dppf)Cl<2>·DCM (n.º CAS 95464-05-4, 3 mg, 0,003 mmol, 0,05 eq.) y la mezcla de reacción se agita a 110 °C durante 4 h. El medio de reacción se diluye con agua y se extrae con DCM. A continuación, la capa orgánica se seca sobre Na<2>SO<4>, se filtra y se concentra al vacío. El material en bruto se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para proporcionar elComp.255.

[2312] 2.91. Comp.256

[2315]

[2317] A una solución de 2-morfolinoetanol (6 ml, 49,6 mmol, 5 eq.) en DMF (140 ml) a ta se le añade NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral, 1,6 g, 39,7 mmol, 4 eq.) y la mezcla se agita durante 10 min. A continuación, el medio de reacción se enfría a 0 °C y se añadeInt 2(3,9 g, 9,92 mmol, 1 eq., que contiene 0,4 mol. eq. % de MeOH) en DMF (20 ml) y la mezcla se agita a TA durante 2 h. ElComp.256se forma como subproducto de la reacción. La mezcla de reacción se hidroliza con una solución de NaHCO<3>ac. sat. y agua y la fase acuosa se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na<2>SO<4>, se filtran y se concentran. El residuo obtenido se disuelve en DCM y se lava con NaOH ac.2N. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na<2>SO<4>, se filtran y se concentran. El material en bruto se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyendo con del 0 al 8 % de MeOH en DCM), las fracciones que contienen elComp. 256se recogen y se evaporan. El residuo obtenido se tritura en Et<2>O para proporcionar elComp.256.

[2318] 2.92. Comp.260

[2321]

[2323] Se suspenden Int 65 (18 mg, 0,08 mmol, 1 eq.),Int 11(30 mg, 0,09 mmol, 1,1 eq.), KOAc (24 mg, 0,25 mmol, 3 eq.) y Pd(dppf)Cl<2>·DCM (n.º CAS 95464-05-4, 7 mg, 0,008 mmol, 0,1 eq.) en DMAC seco (1 ml). La mezcla se agita a 100 °C durante 2 h. El medio de reacción se diluye con agua y se extrae con EtOAc, A continuación, la capa orgánica se seca sobre Na<2>SO<4>, se filtra y se concentra al vacío. El material en bruto se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para proporcionar elComp.260.

[2324] 2.93. Comp.263

[2327]

[2329] Se suspendenInt68 (64 mg, 0,32 mmol, 1 eq.),Int 11(118 mg, 0,35 mmol, 1,1 eq.), KOAc (94 mg, 0,95 mmol, 3 eq.) y Pd(dppf)Cl<2>·DCM (n.º CAS 95464-05-4, 26 mg, 0,03 mmol, 0,1 eq.) en DMAC seco (3 ml). La mezcla se agita a 100 °C durante 20 h. El medio de reacción se diluye con agua y se extrae con EtOAc, A continuación, la capa orgánica se seca sobre Na<2>SO<4>, se filtra y se concentra al vacío. El material en bruto se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para proporcionar elComp.263.

[2330] 2.94. Comp.264

[2333]

[2335] A una solución de [(2S)-1,4-dioxan-2-il]metanol (n.º CAS 406913-93-7; 5,80 g, 49,1 mmol) en DMF seca (100 ml) a 0 °C se añade NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral; 1,96 g, 49,1 mmol) y la mezcla se agita a TA durante 20 min. Se añadeInt 2(4,83 g, 12,3 mmol) y se añade DMF seca (100 ml). La mezcla de reacción se agita a TA durante 3 h. La mezcla de reacción se inactiva con una solución de NaHCO<3>ac. sat. y agua con enfriamiento con hielo. La mezcla se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secan sobre MgSO<4>, se filtran y se concentran. El producto en bruto se purifica por cromatografía en gel de sílice (eluyendo con un gradiente del 0 al 10 % de MeOH en EtOAc) y se concentran las fracciones correspondientes a 6-(7-etoxiimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-8-metoxi-2-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-dihidroisoquinolin-1-ona. El residuo obtenido se purifica por HPLC preparativa para proporcionar elComp.264.

[2336] 2.95. Comp.266

[2339]

[2341] Se suspendenInt25 (34 mg, 0,14 mmol, 1 eq.),Int 37(41 mg, 0,14 mmol, 1 eq.), KOAc (27 mg, 0,28 mmol, 2 eq.) y Pd(dppf)Cl<2>·DCM (n.º CAS 95464-05-4, 11 mg, 0,014 mmol, 0,1 eq.) en DMAC seco y desgasificado (1,3 ml). La mezcla se agita a 110 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentra al vacío.El material en bruto se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice. El residuo obtenido se tritura en MeOH y se filtra para proporcionarel Comp.266.

[2342] 2.96. Comp.268

[2345]

[2347] Se añade 2-yodoacetato de etilo (n.º CAS 623-48-3, 15,2 µl, 0,128 mmol, 1,0 eq.) a una suspensión deInt 96(50,0 mg, 0,128 mmol, 1 eq.) y Cs<2>CO<3>(50,2 mg, 0,154 mmol, 1,2 eq.) en DMF anhidra (1,0 ml) y la reacción se agita a TA. Después de 1 h, la mezcla de reacción se diluye con EtOAc (10 ml) y se lava con agua. La capa orgánica se seca sobre Na<2>SO<4>, se filtra y se evapora hasta sequedad para proporcionar el Comp.268.

[2348] 2.97. Comp.270

[2351]

[2353] 2.97.1. Etapa i: (1R,5S)-3-[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometoxi)-5-metoxi-fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oxi-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butilo

[2356]

[2358] (1R,5S)-3-hidroxi-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato deterc-butilo (n.º CAS 478837-18-2; (232 mg, 1 mmol, 4 eq.) se disuelve en DMF seca (2 ml) y se añade NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral, 40,9 mg, 1 mmol, 4 eq.). La mezcla de reacción se agita durante 10 min a TA y se añadeInt 1(100 mg, 0,25 mmol, 1,0 eq.). La mezcla de reacción se agita a TA durante la noche. Se añade más NaH (40,9 mg, 1,0 mmol, 4 eq.) y (1R,5S)-3-hidroxi-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato deterc-butilo (232 mg, 1 mmol, 4 eq.) con agitación a TA. La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con DCM. Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre Na<2>SO<4>, se filtran y se evaporan a presión reducida. El producto en bruto se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyendo con del 0 al 10 % de MeOH en DCM) para proporcionar (1R,5S)-3-[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometoxi)-5-metoxi-fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oxi-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato deterc-butilo.

[2359] LCMS: PM (calculado): 598,3; m/z PM (obsd): 599,4 (M+H)

[2360] 2.97.2. Etapa ii: Comp.270

[2363]

[2365] Se añade HCl, 4N en 1,4-dioxano (1,84 ml) a (1R,5S)-3-[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometoxi)-5-metoxifenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oxi-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato deterc-butilo (57 mg, 0,085 mmol, 1,0 eq.). La mezcla de reacción se agita a TA durante 2 h, luego se evapora a presión reducida para proporcionarel Comp.270en forma de una sal hidrocloruro.

[2366] 2.98. Comp.279

[2369]

[2371] 2.98.1. Etapa i: N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-(3-piperazin-1-ilpropoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida

[2374]

[2376] Se disuelve 1-piperazinopropanol (n.º CAS 5317-32-8; 147 mg, 1,02 mmol, 2 eq.) en DMF seca (2 ml), se enfría en un baño de hielo y se añade NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral, 40,9 mg, 1 mmol, 2 eq.) en porciones. La mezcla de reacción se agita durante 10 min y después se añade Int 1 (200 mg, 0,5 mmol, 1 eq.). La mezcla de reacción se deja calentar lentamente a TA durante la noche con agitación. Se añade otra porción de 1-piperazinapropanol (147 mg, 1 mmol, 2 eq.) y NaH (40,9 mg, 1 mmol, 2 eq.). La mezcla de reacción se agita a TA durante la noche, a continuación se diluye con agua y se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre Na<2>SO<4>, se filtran y se evaporan a presión reducida. El producto en bruto se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con del 0 al 25 % de MeOH en DCM) para proporcionar N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[3-(3-piperazin-1-ilpropoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida. LCMS: PM (calculado): 515,2; m/z PM (obsd): 516,1 (M+H)

[2377] 2.98.2. Etapa ii: Comp.279

[2380]

[2382] Se disuelve N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-(3-piperazin-1-ilpropoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida (100 mg, 0,2 mmol, 1 eq.) en acetona seca (2 ml). Se añaden dos gotas de AcOH. La mezcla de reacción se enfría en un baño de hielo y se añade NaBH(OAc)<3>(n.º CAS 56553-60-7;82,2 mg, 0,4 mmol, 2 eq.).

[2383] La mezcla de reacción se deja calentar a TA durante 3 h y después se diluye con agua y se extrae con DCM. Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre Na<2>SO<4>, se filtran y se evaporan a presión reducida. El producto en bruto se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyendo con del 0 al 25 % de MeOH en DCM) para proporcionar elComp.279.

[2384] 2.99. Comp.282

[2387]

[2389] A una solución enfriada (0 °C) de propano-1,3-diol (373 µl, 5,06 mmol, 4,0 eq.) en DMF, secada sobre tamices moleculares de 3 Å (2,5 ml), se añade NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral, 96,1 mg, 2,40 mmol, 1,9 eq.). La mezcla se calienta a TA y se agita durante 30 min. A continuación, se añade elInt 1(500 mg, 1,26 mmol, 1,0 eq.) en una porción. La mezcla se agita a TA durante 16 h, a continuación se vierte en 50 ml de una solución de NaHCO<3>ac. sat. y se extrae con 3×40 ml de EtAOc. Las capas orgánicas recogidas se lavan con 30 ml de solución de NaHCO<3>ac. sat. seguida de 30 ml de salmuera, se secan sobre Na<2>SO<4>, se filtran y se evaporan a 40 °C hasta sequedad. El producto en bruto resultante se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyendo con del 0 al 4 % de MeOH en DCM) para proporcionar elComp.282.

[2390] 2.100. Comp.287

[2393]

[2395] Se disuelve el Int. 99 (100 mg, 0,21 mmol, 1 eq.) en acetona seca (2 ml). Se añaden dos gotas de AcOH. La mezcla de reacción se enfría en un baño de hielo y se añade NaBH(OAc)<3>(n.º CAS 56553-60-7;89,7 mg, 0,42 mmol, 2 eq.). La mezcla de reacción se deja calentar a TA. Después de 2 h, la reacción se diluye con agua y se extrae con DCM. Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre Na<2>SO<4>, se filtran y se evaporan a presión reducida. El producto en bruto se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyendo con del 0 al 30 % de MeOH en DCM) para proporcionar elComp.287.

[2396] 2.101. Comp.288

[2399]

[2401] ElInt99 (82 mg, 0,17 mmol, 1 eq.) se disuelve en THF seco (2 ml). Se añaden dos gotas de AcOH. La mezcla de reacción se enfría en un baño de hielo y se añade NaBH(OAc)<3>(n.º CAS 56553-60-7;89,7 mg, 0,42 mmol, 2 eq.). La mezcla de reacción se deja calentar a TA. Después de 2 h, la reacción se diluye con agua y se extrae con DCM. Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre Na<2>SO<4>, se filtran y se evaporan a presión reducida. El producto en bruto se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyendo con del 0 al 30 % de MeOH en DCM) para proporcionar elComp.287.

[2402] 2.102. Comp.314

[2405]

[2408] 2.102.1. Etapa i: (3S)-[[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometoxi)-5-metoxifenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oximetil]azetidin-1-carboxilato de terc-butilo

[2411]

[2414] Se disuelve (3S)-3-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato deterc-butilo (n.º CAS 199174-24-8; 360 mg, 1,8 mmol, 2 eq.) en DMF seca (3,5 ml), se enfría en un baño de hielo y se añade NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral, 71,5 mg, 1,8 mmol, 2 eq.) en porciones. La mezcla de reacción se agita durante 10 min y después se añadeInt 1(350 mg, 0,9 mmol, 1 eq.). La mezcla de reacción se calienta lentamente hasta TA con agitación y se deja en agitación durante la noche. Se añade otra porción de (3S)-3-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato deterc-butilo (360 mg, 1,8 mmol, 2 eq.) y NaH (71,5 mg, 1,8 mmol, 2 eq.). La mezcla de reacción se agita a TA durante 2,5 días. Se añade otra porción de (3S)-3-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato deterc-butilo (180 mg, 0,9 mmol, 1 eq.) y NaH (35,7 mg, 0,9 mmol, 1 eq.). La mezcla de reacción se agita a TA durante la noche, a continuación se diluye con agua y se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre Na<2>SO<4>, se filtran y se evaporan a presión reducida. El producto en bruto se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (eluyendo con del 0 al 6 % de MeOH en DCM) para proporcionar (3S)-3-[[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometoxi)-5-metoxi-fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oximetil]azetidin-1-carboxilato deterc-butilo.

[2415] LCMS: PM (calculado): 572,2; m/z PM (obsd): 573,1 (M+H)

[2417] 2.102.2. Etapa ii: Comp.314

[2420]

[2423] Se disuelve (3S)-3-[[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometoxi)-5-metoxifenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oximetil]pirrolidin-1-carboxilato deterc-butilo (446 mg, 0,78 mmol, 1 eq.) en HCl, 4N en 1,4-dioxano (3 ml) y se agita a TA durante 2 h. La mezcla de reacción se evapora hasta sequedad, se disuelve con DCM y se transfiere a un embudo de separación. Se añaden agua y una solución de NaHCO<3>ac. sat. y se extrae con DCM. Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre Na<2>SO<4>, se filtran y se evaporan a presión reducida para proporcionar elComp.314.

[2424] 2.103. Comp.315

[2427]

[2429] 2.103.1. Etapa i: (3S)-3-[[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometoxi)-5-metoxi-fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oximetil] piperidin-1-carboxilato de terc-butilo

[2432]

[2434] Se disuelve (3S)-3-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato deterc-butilo (n.º CAS 140695-84-7; 385 mg, 1,8 mmol, 2 eq.) en DMF seca (3,5 ml), se enfría en un baño de hielo y se añade NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral, 71,5 mg, 1,8 mmol, 2 eq.) en porciones. La mezcla de reacción se agita durante 10 min y después se añade Int 1 (350 mg, 0,9 mmol, 1 eq.). La mezcla de reacción se calienta lentamente hasta TA con agitación y se deja en agitación durante la noche. Se añade otra porción de (3S)-3-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato deterc-butilo (385 mg, 1,8 mmol, 2 eq.) y NaH (71,5 mg, 1,8 mmol, 2 eq.). La mezcla de reacción se agita a TA durante 2,5 días. Se añade otra porción de (3S)-3-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato deterc-butilo (192,5 mg, 0,9 mmol, 1 eq.) y NaH (35,7 mg, 0,9 mmol, 1 eq.). La mezcla de reacción se agita a TA durante la noche, a continuación se diluye con agua y se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre Na<2>SO<4>, se filtran y se evaporan a presión reducida. El producto en bruto se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (eluyendo con del 0 al 6 % de MeOH en DCM) para proporcionar (3S)-3-[[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometoxi)-5-metoxi-fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oximetil]piperidin-1-carboxilato deterc-butilo.

[2435] LCMS: PM (calculado): 586,3; m/z PM (obsd): 587,2 (M+H)

[2436] 2.103.2. Etapa ii: Comp.315

[2439]

[2441] Se disuelve (3S)-3-[[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometoxi)-5-metoxifenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oximetil] piperidin-1-carboxilato deterc-butilo (522 mg, 0,89 mmol, 1 eq.) en HCl, 4N en 1,4-dioxano (3 ml) y se agita a TA durante 2 h. La mezcla de reacción se evapora hasta sequedad, se disuelve con DCM y se transfiere a un embudo de separación. Se añaden agua y una solución de NaHCO<3>ac. sat. y se extrae con DCM. Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre Na<2>SO<4>, se filtran y se evaporan a presión reducida para proporcionar elComp.315.

[2442] 2.104. Comp.322

[2445]

[2446] 2.104.1. Etapa i: 2-[3-(hidroximetil)azetidin-1-il]acetonitrilo

[2449]

[2451] Se añade 2-bromoacetonitrilo (n.º CAS 590-17-0, 178 µl, 2,55 mmol, 1,05 eq.) a una suspensión de hidrocloruro de azetidin-3-ilmetanol (n.º CAS 928038-44-2, 300 mg, 2,43 mmol, 1 eq.) y K<2>CO<3>(772 mg, 5,58 mmol, 2,3 eq.) en ACN (10,0 ml). La mezcla de reacción se agita a TA durante la noche, luego se filtra y se evapora hasta sequedad. El residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyendo con del 0 al 8 % de MeOH en DCM) para proporcionar 2-[3-(hidroximetil)azetidin-1-il]acetonitrilo.

[2452] 2.104.2. Etapa ii: Comp.322

[2455]

[2457] Se añade NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral, 20,4 mg, 0,511 mmol, 4 eq.) a una solución de 2-[3-(hidroximetil)azetidin-1-il]acetonitrilo (67,7 mg, 0,537 mmol, 4,2 eq.) en DMF anhidro (2 ml) a 5 °C durante 10 min. Se añadeInt 1(50,0 mg, 0,128 mmol, 1 eq.) a la mezcla de reacción y la reacción se agita a TA durante la noche. La reacción se diluye con EtOAc (15 ml), después se añade agua (1 ml) y las capas se separan. La capa orgánica se lava con una solución de NaHCO<3>ac. sat. (3×20 ml), se seca sobre Na<2>SO<4>, se filtra y se evapora. El producto en bruto se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyendo con del 0 al 5 % de MeOH en DCM) para proporcionar elComp.322.

[2458] 2.105. Comp.323

[2461]

[2463] 2.105.1. Etapa i: 3-[3-(hidroximetil)azetidin-1-il]propanonitrilo

[2466]

[2468] Se añade 2-bromopropanonitrilo (n.º CAS 19481-82-4, 211 µl, 2,55 mmol, 1,05 eq.) a una suspensión de hidrocloruro de azetidin-3-ilmetanol (n.º CAS 928038-44-2, 300 mg, 2,43 mmol, 1 eq.) y K<2>CO<3>(772 mg, 5,58 mmol, 2,3 eq.) en ACN (10,0 ml). La mezcla de reacción se agita a TA durante la noche, luego se filtra y se evapora hasta sequedad. El residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyendo con del 0 al 8 % de MeOH en DCM) para proporcionar 3-[3-(hidroximetil)azetidin-1-il]propanonitrilo.

[2469] 2.105.2. Etapa ii: Comp.322

[2472]

[2473] Se añade NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral, 20,4 mg, 0,511 mmol, 4 eq.) a una solución de 3-[3-(hidroximetil)azetidin-1-il]propanonitrilo (75,2 mg, 0,537 mmol, 4,2 eq.) en DMF anhidro (1 ml) a 5 °C durante 10 min. Se añadeInt 1(50,0 mg, 0,128 mmol, 1 eq.) a la mezcla de reacción y la reacción se agita a TA durante la noche. La reacción se diluye con EtOAc (15 ml), después se añade agua (1 ml) y las capas se separan. La capa orgánica se lava con una solución de NaHCO<3>ac. sat. (3×20 ml), se seca sobre Na<2>SO<4>, se filtra y se evapora. El producto en bruto se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyendo con del 0 al 5 % de MeOH en DCM) para proporcionar elComp.323.

[2475] 2.106. Comp.333

[2478]

[2481] A una solución de propano-1,3-diol (n.º CAS 504-63-2; 1,31 ml, 17,7 mmol, 10 eq.) en DMF seca (3,50 ml) a 0 °C se añade NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral, 156 mg, 3,90 mmol, 2,2 eq.). La mezcla de reacción se deja calentar a TA y se agita durante 1 h. Se añadeInt 1(700 mg, 1,77 mmol, 1 eq.) y la mezcla se agita a TA durante 64 h. La mezcla de reacción se vierte en 120 ml de solución de NaHCO<3>sat. ac. y se extrae con 2×100 ml de DCM. Las capas orgánicas recogidas se lavan con 100 ml de solución de NaHCO<3>ac. sat., después con 100 ml de salmuera. La fase orgánica se seca sobre Na<2>SO<4>, se filtra y se evapora al vacío. El residuo se suspende en DCM seco (45,0 ml). Se añade Et<3>N (561 µl, 3,98 mmol, 2,25 eq.) seguido de cloruro de metanosulfonilo (n.º CAS 124-63-0; 186 µl, 2,39 mmol, 1,35 eq.). La mezcla se agita a TA durante 30 min y a continuación se diluye con 100 ml de DCM, se lava con 2 × 100 ml de solución de NaHCO<3>ac. sat. seguida de 70 ml de salmuera. Después de secar sobre Na<2>SO<4>y filtrar, el disolvente se evapora y el material bruto resultante se purifica por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con un gradiente del 0 al 2 % de MeOH en DCM) para proporcionar elComp.333.

[2483] 2.107. Comp.334

[2486]

[2489] 2.107.1. Etapa i: (3R)-[[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometoxi)-5-metoxifenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oximetil]azetidin-1-carboxilato de terc-butilo

[2492]

[2495] Se disuelve (3R)-3-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato deterc-butilo (n.º CAS 138108-72-2; 360 mg, 1,8 mmol, 3,6 eq.) en DMF seca (2 ml), se enfría en un baño de hielo y se añade NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral, 40,9 mg, 1,0 mmol, 2 eq.) en porciones. La mezcla de reacción se agita durante 10 min y después se añadeInt 1(200 mg, 0,5 mmol, 1 eq.). La mezcla de reacción se calienta lentamente hasta TA con agitación y se deja en agitación durante la noche. Se añade otra porción de (3R)-3-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato deterc-butilo (180 mg, 0,9 mmol, 1,8 eq.) y NaH (20,5 mg, 0,5 mmol, 1 eq.). La mezcla de reacción se agita a TA durante 2,5 días, a continuación se diluye con agua y se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre Na<2>SO<4>, se filtran y se evaporan a presión reducida. El producto en bruto se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (eluyendo con del 0 al 6 % de MeOH en DCM) para proporcionar (3R)-3-[[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometoxi)-5-metoxi-fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oximetil]azetidin-1-carboxilato deterc-butilo.

[2496] LCMS: PM (calculado): 572,2; m/z PM (obsd): 573,1 (M+H)

[2498] 2.107.2. Etapa ii: Comp.334

[2501]

[2504] Se disuelve (3R)-3-[[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometoxi)-5-metoxifenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oximetil]pirrolidin-1-carboxilato deterc-butilo (271 mg, 0,47 mmol, 1 eq.) en HCl, 4N en 1,4-dioxano (2 ml) y se agita a TA durante 2 h. La mezcla de reacción se evapora hasta sequedad, se disuelve con DCM y se transfiere a un embudo de separación. Se añaden agua y una solución de NaHCO<3>ac. sat. y se extrae con DCM. Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre Na<2>SO<4>, se filtran y se evaporan a presión reducida para proporcionar elComp.334.

[2506] 2.108. Comp.335

[2509]

[2512] 2.108.1. Etapa i: (3R)-3-[[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometoxi)-5-metoxi-fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oximetil] piperidin-1-carboxilato de terc-butilo

[2515]

[2518] Se disuelve (3R)-3-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato deterc-butilo (n.º CAS 140695-85-8, 385 mg, 1,79 mmol, 3,5 eq.) en DMF seca (3,5 ml), se enfría en un baño de hielo y se añade NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral, 40,9 mg, 1,02 mmol, 2 eq.) en porciones. La mezcla de reacción se agita durante 10 min y después se añadeInt 1(200 mg, 0,51 mmol, 1 eq.). La mezcla de reacción se calienta lentamente hasta TA con agitación y se deja en agitación durante la noche. Se añade otra porción de (3R)-3-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato deterc-butilo (192,5 mg, 0,89 mmol, 1 eq.) y NaH (20,5 mg, 0,5 mmol, 1 eq.). La mezcla de reacción se agita a TA durante 2,5 días, a continuación se diluye con agua y se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre Na<2>SO<4>, se filtran y se evaporan a presión reducida. El producto en bruto se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (eluyendo con del 0 al 8 % de MeOH en DCM) para proporcionar (3R)-3-[[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometoxi)-5-metoxi-fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oximetil]piperidin-1-carboxilato deterc-butilo

[2519] LCMS: PM (calculado): 586,3; m/z PM (obsd): 587,2 (M+H)

[2520] 2.108.2. Etapa ii: Comp.335

[2523]

[2525] Se disuelve (3R)-3-[[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometoxi)-5-metoxifenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oximetil] piperidin-1-carboxilato deterc-butilo (221 mg, 0,37 mmol, 1 eq.) en HCl, 4N en 1,4-dioxano (2 ml) y se agita a TA durante 2 h. La mezcla de reacción se evapora hasta sequedad, se disuelve con DCM y se transfiere a un embudo de separación. Se añaden agua y una solución de NaHCO<3>ac. sat. y se extrae con DCM. Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre Na<2>SO<4>, se filtran y se evaporan a presión reducida para proporcionar elComp.335.

[2526] 2.109. Comp.340

[2529]

[2531] 2.109.1. Etapa i: 4-[7-[[(3S)-1-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxietil]-3-piperidil[metoxi[imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-benzamida

[2534]

[2536] ElComp. 315(50 mg, 0,1 mmol, 1 eq.) se disuelve en THF seco (2 ml). Se añaden dos gotas de AcOH. La mezcla de reacción se enfría en un baño de hielo y se añade 2-[terc-butil(dimetil)silil]oxiacetaldehído (n.º CAS 102191-92-4; 39,2 µl, 0,2 mmol, 2 eq.) seguido de NaBH(OAc)<3>(n.º CAS 56553-60-7; 109 mg, 0,5 mmol, 5 eq.). La mezcla de reacción se deja calentar a TA durante 2 h, a continuación se almacena a -16 °C durante 2,5 días. La mezcla de reacción se calienta a TA, se diluye con agua y una solución de NaHCO<3>ac. sat. y después se extrae con DCM. Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre Na<2>SO<4>, se filtran y se evaporan a presión reducida para proporcionar 4-[7-[[(3S)-1-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxietil]-3-piperidil]metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxibenzamida.

[2537] LCMS: PM (calculado): 644,3; m/z PM (obsd): 645,2 (M+H)

[2538] 2.109.2. Etapa ii: Comp.340

[2541]

[2543] Se disuelve 4-[7-[[(3S)-1-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxietil]-3-piperidil]metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-benzamida (66 mg, 0,1 mmol, 1 eq.) en ACN (2 ml) y se añade agua (100 µl) seguida de 3 gotas de HCl concentrado. La mezcla de reacción se agita a TA. Después de 30 min, la mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad, se disuelve en DMSO (1 ml) y se purifica por HPLC preparativa para proporcionarel Comp.340.

[2544] 2.110. Comp.341

[2547]

[2549] 2.110.1. Etapa i: 4-[7-[[(3S)-1-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxietil]pirrolidin-3-il]metoxi[imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-benzamida

[2552]

[2554] ElComp. 314(50 mg, 0,1 mmol, 1 eq.) se disuelve en THF seco (2 ml). Se añaden dos gotas de AcOH. La mezcla de reacción se enfría en un baño de hielo y se añade 2-[terc-butil(dimetil)silil]oxiacetaldehído (n.º CAS 102191-92-4; 39,3 µl, 0,2 mmol, 2 eq.) seguido de NaBH(OAc)<3>(n.º CAS 56553-60-7; 112 mg, 0,5 mmol, 5 eq.). La mezcla de reacción se deja calentar a TA durante 2 h, a continuación se almacena a -16 °C durante 2,5 días. La mezcla de reacción se calienta a TA, se diluye con agua y una solución de NaHCO<3>ac. sat. y después se extrae con DCM. Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre Na<2>SO<4>, se filtran y se evaporan a presión reducida para proporcionar 4-[7-[[(3S)-1-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxietil]pirrolidin-3-il]metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-benzamida.

[2555] LCMS: PM (calculado): 630,3; m/z PM (obsd): 631,2 (M+H)

[2556] 2.110.2. Etapa ii: Comp.341

[2559]

[2561] Se disuelve 4-[7-[[(3S)-1-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxietil]pirrolidin-3-piperidil]metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-benzamida (62 mg, 0,1 mmol, 1 eq.) en ACN (2 ml) y se añade agua (100 µl) seguida de 3 gotas de HCl concentrado. La mezcla de reacción se agita a TA. Después de 30 min, la mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad, se disuelve en DMSO (1 ml) y se purifica por HPLC preparativa para proporcionarel Comp.341.

[2562] 2.111. Comp.342

[2565]

[2567] A una suspensión deInt 93(50 mg, 0,109 mmol, 1 eq.) y K<2>CO<3>(15 mg, 0,109 mmol, 1 eq.) en ACN seco (1 ml) se le añade 1,1-dimetiloxirano (n.º CAS 558-30-5; 16 mg, 0,218 mmol, 2 eq.). La mezcla de reacción se agita a TA durante 7 días, se filtra y se concentra. El residuo obtenido se purifica por HPLC preparativa para proporcionar elComp.342.

[2568] 2.112. Comp.343

[2571]

[2573] 2.112.1. Etapa i: 4-[7-[[1-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxietil]azetidin-3-il[metoxi[imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-benzamida

[2576]

[2578] A una solución deInt 93(50 mg, 0,109 mmol, 1 eq.) y (terc-butildimetilsililoxi)acetaldehído (n.º CAS 102191-92-4; 42 µl, 0,218 mmol, 2 eq.) en THF seco (2 ml) se añaden 2 gotas de AcOH. Se añade NaBH(OAc)<3>(n.º CAS 56553-60-7; 116 mg, 0,545 mmol, 5 eq.) a 0 °C y la mezcla de reacción se calienta lentamente a TA y se agita a TA durante 24 h. La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na<2>SO<4>, se filtran y se concentran. El producto en bruto se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (eluyendo con del 0 al 5 % de MeOH en DCM) para proporcionar el compuesto esperado.

[2579] 2.112.2. Etapa ii: Comp.343

[2582]

[2584] A una solución de 4-[7-[[1-[2-[tercbutil(dimetil)silil]oxietil]azetidin-3-il]metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-benzamida (30 mg, 0,048 mmol, 1 eq.) en ACN (0,5 ml) se añade clorotrimetilsilano (1,2 µl, 0,009 mmol, 2 % mol) y agua (0,876 µl, 0,048 mmol, 1 eq.). La mezcla de reacción se agita a TA durante 24 h. Se añaden 3 gotas de HCl concentrado y la mezcla de reacción se agita a TA durante 2 h. La mezcla de reacción se concentra hasta sequedad y el residuo obtenido se purifica mediante HPLC preparativa para proporcionar elComp.343.

[2585] 2.113. Comp.349

[2588]

[2589] 2.113.1. Etapa i: 4-[7-[[(3R)-1-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxietil]pirrolidin-3-il]metoxi[imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-benzamida

[2592]

[2594] ElComp. 334(50 mg, 0,1 mmol, 1 eq.) se disuelve en THF seco (2 ml). Se añaden dos gotas de AcOH. La mezcla de reacción se enfría en un baño de hielo y se añade 2-[terc-butil(dimetil)silil]oxiacetaldehído (n.º CAS 102191-92-4; 36 mg, 0,2 mmol, 2 eq.) seguido de NaBH(OAc)<3>(n.º CAS n.º 56553-60-7; 112 mg, 0,5 mmol, 5 eq.). La mezcla de reacción se deja calentar a TA durante 2 h, a continuación se diluye con agua y una solución de NaHCO<3>ac. sat. y después se extrae con DCM. Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre Na<2>SO<4>, se filtran y se evaporan a presión reducida para proporcionar 4-[7-[[(3R)-1-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxietil]pirrolidin-3-il]metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxibenzamida.

[2595] LCMS: PM (calculado): 630,3; m/z PM (obsd): 631,1 (M+H)

[2596] 2.113.2. Etapa ii: Comp.349

[2599]

[2601] Se disuelve 4-[7-[[(3R)-1-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxietil]pirrolidin-3-piperidil]metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-benzamida (66 mg, 0,1 mmol, 1 eq.) en ACN (2 ml) y se añade agua (100 µl) seguida de 3 gotas de HCl concentrado. La mezcla de reacción se agita a TA. Después de 30 min, la mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad, se disuelve en DMSO (1 ml) y se purifica por HPLC preparativa para proporcionarel Comp.349.

[2602] 2.114. Comp.361

[2605]

[2607] Se añade NH<4>OH (25 % en agua; 505 µl, 3,24 mmol) a una solución delComp. 363(50,0 mg, 0,0810 mmol) en MeOH (1,0 ml) a TA. La reacción se deja agitar 3 h, luego se evapora hasta sequedad. El producto en bruto se disuelve en 0,7 ml de DMSO, se filtra y se purifica por HPLC preparativa para proporcionar elComp.361.

[2608] 2.115. Comp.363

[2611]

[2612] Una suspensión deComp. 333(50 mg, 0,093 mmol, 1 eq.), hidrocloruro de 4-fluoropiperidin-4-carboxilato de etilo (n.º CAS 845909-49-1; 23,7 mg, 0,112 mmol, 1,2 eq.), yoduro de potasio (20,3 mg, 0,121 mmol, 1,3 eq.) y NaHCO<3>(23,5 mg, 0,280 mmol, 3 eq.) se agita en DMF seca (0,7 ml) a 85 °C durante 2 h. La mezcla se enfría a TA, se diluye con EtOAc (20 ml) y se lava con una solución de NaHCO<3>ac. sat. La capa orgánica se seca sobre Na<2>SO<4>, se filtra y se concentra hasta sequedad para proporcionar elComp.363.

[2613] 2.116. Comp.365

[2616]

[2618] A una solución delComp. 364(40 mg, 0,08 mmol, 1 eq.) en DCM seco (2 ml) se añade DIPEA (15,6 µl, 0,09 mmol, 1,1 eq.) y cloroformiato de metilo (6,3 µl, 0,08 mmol, 1 eq.). La mezcla de reacción se deja en agitación a TA durante 3 h, se inactiva con 15 ml de solución de NaHCO<3>ac. sat. y se extrae con 3×15 ml de DCM. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtran y el disolvente se evapora a sequedad para obtener un producto en bruto. Se añade una pequeña cantidad de DCM. El disolvente se decanta y se elimina, y el sólido obtenido se seca para proporcionar elComp.365.

[2619] 2.117. Comp.366

[2622]

[2625] Se añade una solución de LiOH (5,19 mg, 0,217 mmol, 3 eq.) en agua (1 ml) a una solución delComp. 363(50,2 mg, 0,072 mmol, 1 eq.) en THF (2 ml) y la reacción se agita a TA durante la noche. La mezcla se filtra, el filtrado se evapora y el producto en bruto se purifica por HPLC preparativa para proporcionar elComp.366.

[2626] 2.118. Comp.370

[2629]

[2631] 2.118.1. Etapa i: 4-[7-[[(3R)-1-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxietil]-3-piperidil]metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-benzamida

[2634]

[2635] ElComp. 335(50 mg, 0,1 mmol, 1 eq.) se disuelve en THF seco (2 ml). Se añaden dos gotas de AcOH. La mezcla de reacción se enfría en un baño de hielo y se añade 2-[terc-butil(dimetil)silil]oxiacetaldehído (n.º CAS 102191-92-4; 39 µl, 0,2 mmol, 2 eq.) seguido de NaBH(OAc)<3>(n.º CAS 56553-60-7; 110 mg, 0,5 mmol, 5 eq.). La mezcla de reacción se deja calentar a TA. Después de 2 h, la mezcla de reacción se diluye con agua y una solución de NaHCO<3>ac. sat. y después se extrae con DCM. Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre Na<2>SO<4>, se filtran y se evaporan a presión reducida para proporcionar 4-[7-[[(3R)-1-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxietil]-3-piperidil]metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxibenzamida.

[2636] LCMS: PM (calculado): 644,3; m/z PM (obsd): 645,0 (M+H)

[2638] 2.118.2. Etapa ii: Comp.370

[2641]

[2644] Se disuelve 4-[7-[[(3R)-1-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxietil]-3-piperidil]metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-benzamida (63 mg, 0,1 mmol, 1 eq.) en ACN (2 ml) y se añade agua (100 µl) seguida de 3 gotas de HCl concentrado. La mezcla de reacción se agita a TA. Después de 30 min, la mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad, se disuelve en DMF (1 ml) y se purifica por HPLC preparativa para proporcionarel Comp.370.

[2646] 2.119. Comp.371

[2649]

[2652] 2.119.1. Etapa i: 4-[7-(2-aminoetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxibenzamida

[2655]

[2658] A una solución de 2-aminoetanol (31 µl, 0,511 mmol, 4 eq.) en DMF seca (1 ml) se añade NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral, 21 mg, 0,511 mmol, 4 eq.) a 0 °C y la mezcla se agita a 0 °C durante 10 min. Se añadeInt 1(50 mg, 0,128 mmol, 1 eq.) y la mezcla de reacción se agita a ta durante la noche y después a 40 °C durante 48 h. La mezcla de reacción se inactiva con una solución ac. sat. de NaHCO<3>y se extrae con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na<2>SO<4>, se filtran y se concentran. El residuo en bruto se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyendo con del 0 al 25 % (MeOH NH<3>al 1 %) en DCM) para proporcionar 4-[7-(2-aminoetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxibenzamida.

[2659] LCMS: PM (calculado): 432,2; m/z PM (obsd): 433,0 (M+H)

[2660] 2.119.2. Etapa ii: Comp.371

[2663]

[2666] A una solución de ácido difluoroacético (2,9 µl, 0,0462 mmol, 1,1 eq.) en DCM seco (5 ml) se le añaden DMF seca (20 µl) y cloruro de oxalilo (4,14 µl, 0,0483 mmol, 1,15 eq.). La mezcla de reacción se agita a TA durante 2 h y se concentra hasta sequedad. El residuo en bruto se disuelve en DCM seco (5 ml) y se añaden DIPEA (11 µl, 0,063 mmol, 1,5 eq.) y 4-[7-(2-aminoetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxibenzamida (18,9 mg, 0,420 mmol, 1 eq.). La mezcla de reacción se agita a TA durante la noche, se inactiva con una solución de NaHCO<3>ac. sat. y se extrae con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na<2>SO<4>, se filtran y se concentran. El producto en bruto se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyendo con del 0 al 25 % de MeOH 1 % de NH<3>en DCM) para proporcionar elComp.

[2667] 371.

[2669] 2.120. Comp.372

[2672]

[2675] 2.120.1. Etapa i: 3-[[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometoxi)-5-metoxi-fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oximetil]-3-hidroxi-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo

[2678]

[2681] A una solución deInt 96(24 mg, 0,061 mmol, 1 eq.) en DMF seco (0,6 ml) se añade 1-oxa-5-azaspiro[2.4]heptano-5-carboxilato deterc-butilo (n.º CAS 301226-25-5; 13 mg, 0,061 mmol, 1 eq.) y Cs<2>CO<3>(22 mg, 0,067 mmol, 1,1 eq.). La mezcla de reacción se agita a 60 °C durante la noche, se diluye con agua y se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na<2>SO<4>, se filtran y se concentran. El producto en bruto se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (eluyendo con del 0 al 70 % de (DCM/MeOH/NH<3>en agua 90/9,5/0,5) en DCM) para proporcionar 3-[[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometoxi)-5-metoxi-fenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oximetil]-3-hidroxi-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo. LCMS: PM (calculado): 588,2; m/z PM (obsd): 589,2 (M+H)

[2682] 2.120.2. Etapa ii: N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[(3-hidroxipirrolidin-3-il)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxi-benzamida

[2685]

[2687] Se solubiliza 3-[[3-[4-(ciclopropilcarbamoil)-3-(difluorometoxi)-5-metoxi-henil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il]oximetil]-3-hidroxi-pirrolidin-1-carboxilato deterc-butilo (32 mg, 0,054 mmol, 1 eq.) en HCl, 4N en 1,4-dioxano (1 ml). La mezcla de reacción se agita a TA durante 2 h, se diluye con agua, se inactiva con una solución de NaHCO<3>ac. sat. y se extrae con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na<2>SO<4>, se filtran y se concentran hasta sequedad para proporcionarN-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[(3-hidroxipirrolidin-3-il)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxi-benzamida.

[2688] LCMS: PM (calculado): 488,2; m/z PM (obsd): 489,1 (M+H)

[2689] 2.120.3. Etapa iii: Comp.372

[2692]

[2695] A una solución de N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-4-[7-[(3-hidroxipirrolidin-3-il)metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-6-metoxi-benzamida (25 mg, 0,045 mmol, 1 eq.) en THF seco (0,9 ml) se le añaden 2 gotas de AcOH. La mezcla de reacción se enfría a 0 °C y se añaden acetona (6,6 µl, 0,089 mmol, 2 eq.) y NaBH(OAc)<3>(n.º CAS 56553-60-7; 19 mg, 0,089 mmol, 2 eq.). La mezcla se agita a TA durante 2 h, se diluye con agua, se inactiva con una solución de NaHCO<3>ac. sat. y se extrae con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na<2>SO<4>, se filtran y se concentran. El producto en bruto se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyendo con del 0 al 70 % (DCM/MeOH/NH<3>en agua 80/19/1) en DCM) para proporcionar elComp.

[2696] 372.

[2697] 2.121. Comp.373

[2700]

[2701] 2.121.1. Etapa i: Mezcla de 4-[7-[[(3R,4S)-1-bencil-4-hidroxi-3-piperidil]metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-benzamida//4-[7-[[(3S,4R)-1-bencil-4-hidroxi-3-piperidil]metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-benzamida

[2704]

[2707] A una solución deInt 95(33 mg, 0,0754 mmol, 1 eq.) en DMF seca (3 ml) se le añade NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral, 6 mg, 0,151 mmol, 2 eq.) a 0 °C y la mezcla se agita durante 10 min. Se añadeInt 1(30 mg, 0,0754 mmol, 1 eq.) y la mezcla de reacción se agita a TA durante 48 h. Se añade NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral, 6 mg, 0,151 mmol, 2 eq.) y la mezcla se agita a TA durante la noche. La mezcla de reacción se inactiva con una solución de NaHCO<3>ac. sat. y se extrae con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na<2>SO<4>, se filtran y se concentran. El producto en bruto se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyendo con del 0 al 25 % (MeOH NH<3>al 1 %) en DCM) para proporcionar la mezcla racémica de 4-[7-[[(3R,4S)-1-bencil-4-hidroxi-3-piperidil]metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-benzamida/4-[7-[[(3S,4R)-1-bencil-4-hidroxi-3-piperidil]metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-benzamida.

[2709] 2.121.2. Etapa ii: Comp.373

[2712]

[2715] A una solución de 4-[7-[[(3R,4S)-1-bencil-4-hidroxi-3-piperidil]metoxi]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-benzamida (26 mg, 0,0439 mmol, 1 eq.) en isopropanol seco (2 ml) se añaden formiato de amonio (14 mg, 0,219 mmol, 5 eq.) y Pd/C al 10 % (14 mg, 0,0133 mmol, 0,3 eq.) en atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agita a 70 °C durante la noche. Se añaden formiato de amonio (14 mg, 0,219 mmol, 5 eq.) y Pd/C al 10 % (14 mg, 0,0133 mmol, 0,3 eq.) en atmósfera de argón y la mezcla de reacción se agita a 70 °C durante 7 h. La mezcla de reacción se filtra sobre una almohadilla de algodón y se concentra hasta sequedad. El producto en bruto se purifica usando una placa de TLC preparativa (eluyendo con 10 % de MeOH 0,5 % de NH<3>en DCM) para proporcionar elComp.373(mezcla racémica).

[2717] 2.122. Comp.396

[2720]

[2723] Se añade una solución de LiOH (36,3 mg, 1,51 mmol) en agua (1,0 ml) a una suspensión deComp. 268(180 mg, 0,379 mmol) en THF (1,0 ml) y la reacción se agita a TA durante 2 h. La mezcla de reacción se concentra, se diluye con agua (4 ml) y el pH se ajusta a 7 con HCl 6N. El precipitado obtenido se filtra y se seca para obtener elComp.396.

[2724] 2.123. Comp.386 y Comp.387

[2725] ElComp. 330(50 mg) se diluye en MeOH (2 ml) y se separa por SFC preparativa quiral (columna Chiralpak IG, 10 mm de DI × 250 mm de l, tamaño de partícula de 5 µm), eluyendo con 50 % de EtOH en CO<2>líquido para proporcionar elComp.386como primer compuesto de elución y elComp.387como segundo compuesto de elución.

[2726] 2.124. Comp.397

[2729]

[2731] 2.124.1. Etapa i: N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-(2-piperidilmetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida

[2734]

[2736] A una solución de 2-piperidinametanol (CAS n.º 3433-37-2; 177 mg, 1,5 mmol, 2 eq.) en DMF seca (5 ml) se le añade NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral, 61 mg, 1,5 mmol, 2 eq.) a 0 °C y la mezcla se agita durante 10 min. Se añadeInt 1(300 mg, 0,77 mmol, 1 eq.) y la mezcla de reacción se agita a TA durante la noche. Se añade NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral, 30 mg, 0,77 mmol, 1 eq.) y la mezcla de reacción se agita a TA durante la noche, se inactiva con agua y se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na<2>SO<4>, se filtran y se concentran. El producto en bruto se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con del 0 al 15 % de MeOH en DCM) para proporcionar N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-[(2-piperidilmetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida.

[2737] LCMS: PM (calculado): 486,2; m/z PM (obsd): 487,6 (M+H)

[2738] 2.124.2. Etapa ii: Comp.397

[2741]

[2743] A una solución de N-ciclopropil-2-(difluorometoxi)-6-metoxi-4-[7-(2-piperidilmetoxi)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]benzamida (50 mg, 0,0997 mmol, 1 eq.) y glioxilato de etilo (n.º CAS 924-44-7; 20 µl, 0,199 mmol, 2 eq.) en THF seco (5 ml) se le añaden 2 gotas de AcOH. Se añade NaBH(OAc)<3>(n.º CAS 56553-60-7; 106 mg, 0,498 mmol, 5 eq.) a 0 °C y la mezcla de reacción se agita a TA durante la noche. La mezcla de reacción se inactiva con agua y se extrae con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na<2>SO<4>, se filtran y se concentran. El producto en bruto se purifica mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyendo con del 0 al 20 % de MeOH en DCM) para proporcionar elComp.397.

[2744] 2,125. Comp.398

[2747]

[2750] A una solución deInt 91(3,165 g, 9,28 mmol, 1,13 eq.) en 1,4-dioxano (26 ml), en atmósfera de N<2>, se añade sal de di-HCl delInt 25(2,63 g, 8,21 mmol, 1 eq.), K<2>CO<3>(3,972 g, 28,74 mmol, 3,5 eq.) y ácido piválico (n.º CAS 75-98-9; 839 mg, 8,2 mmol, 1 eq.). Se añade Pd(dppf)Cl<2>·DCM (n.º CAS 95464-05-4; 335 mg, 0,41 mmol, 0,05 eq.) y la mezcla de reacción se calienta a 100 °C durante 8 h. La mezcla de reacción se enfría a 20 °C y se filtra a través de una almohadilla de Dicalite<™>. El filtrado se evapora a presión reducida. El producto en bruto resultante se suspende en EtOAc y se agita a TA durante 30 min. El sólido se filtra y se aclara con heptano. El sólido se disuelve en EtOH (9 ml) y se añade gota a gota una solución de HCl 4N en 1,4-dioxano (9 ml). La suspensión se agita a TA durante la noche. El sólido se filtra, se aclara con acetona y se seca al vacío para proporcionar el producto esperado en forma de una sal de di-HCl.

[2752] Tabla II. Intermedios usados para los compuestos de la invención.

[2753] MP = Material de partida, Mtd = Método, MS Medida = Masa medida, NM = no medido

[2755]

[2756]

[2757]

[2758]

[2759]

[2760]

[2761]

[2762]

[2763]

[2764]

[2765]

[2766]

[2767]

[2768] Tabla III. Compuestos ilustrativos de la invención.

[2769] MP = Material de partida, Mtd = Método, MS Medida = Masa medida

[2770]

[2771]

[2772]

[2773]

[2774]

[2775]

[2776]

[2777]

[2778]

[2779]

[2780]

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[2813]

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[2820]

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[2850]

[2851]

[2852]

[2853]

[2854]

[2855]

[2856]

[2857]

[2858] Tabla IV. Datos de RMN de compuestos ilustrativos de la invención.

[2859]

[2860]

[2862] EJEMPLOS BIOLÓGICOS

[2863] Ejemplo 3. Ensayos in vitro

[2864] 3,1. Ensayos bioquímicos

[2865] 3.1.1. Ensayo de cinasa ADP-Glo™

[2866] 3.1.1.1. Descripción general

[2867] El ensayode cinasa ADP-Glo™es un ensayo de tecnología luminiscente que mide el ADP formado a partir de una reacción de cinasa. En este estudio específico, las reacciones de la cinasa consistieron en la fosforilación del sustrato peptídico AMARA (SignalChem, n.º cat. A11-58) por SIK1 (Cama Biosciences, n.º cat. 02-131), SIK2 (ThermoFisher Scientific, n.º cat. PV4792) o SIK3 (SignalChem, n.º cat. S12-11G-100). En una segunda etapa, las reacciones de la cinasa finalizan y todo el ATP restante se agota. En una etapa final, el ADP se convierte en ATP y este ATP recién sintetizado se mide utilizando una reacción de luciferasa/luciferina. La luz generada se mide usando un lector de placas Envision, en donde la señal luminiscente obtenida se correlaciona positivamente con la actividad cinasa.

[2868] 3.1.1.2. Protocolo

[2869] Los compuestos de ensayo se preparan como una dilución en serie de respuestas a la dosis de 10 puntos con etapas de dilución de 1/5 en DMSO al 100 % a partir de la concentración más alta de 2 mM, se diluyen 1/20 en agua y se transfiere 1 µl a las placas de ensayo (PerkinElmer Inc., n.º cat.6007290).

[2870] Como controles negativos y positivos, se usan concentraciones finales de DMSO al 1 % y estaurosporina 10 µM.

[2871] Se añaden 2 µl de mezcla de enzima-sustrato a las placas de ensayo.

[2872] La reacción se inicia añadiendo 2 µl de ATP diluido en las placas de ensayo. Las placas se centrifugan durante unos segundos a 1000 rpm y se agitan suavemente durante 2 min, seguido de una incubación a TA durante 120 min.

[2873] Las reacciones se detienen y el ATP no consumido se agota añadiendo 5 µl de reactivo ADP-Glo (Promega, n.º cat. V912B) a la reacción. Las placas se centrifugan durante unos segundos a 1000 rpm y se incuban a TA durante 40 min (eliminación de ATP).

[2874] El ADP se convierte en ATP y se introducen luciferasa y luciferina para detectar el ATP añadiendo 10 µl de reactivo de detección de cinasa (Promega, n.º cat. V913B V914B) a la reacción. Las placas se centrifugan durante unos segundos a 1000 rpm y se incuban a TA durante 30 min (detección de ADP).

[2875] La luminiscencia se mide en un lector de placas Envision (PerkinElmer Inc.).

[2876] Tabla V. Condiciones para los ensayos de cinasa SIK humana ADP-Glo™

[2878]

[2880] 3.1.1.3. Análisis de datos y resultados

[2881] Los datos en bruto se generan tras la lectura realizada en el TopCount, se trazan para generar curvas de dosisrespuesta para calcular el porcentaje de inhibición (PIN) y la CI<50>promedio para cada homólogo de SIK, que se indican en la tabla siguiente.

[2882] Tabla VI. CI50 del ensayo de cinasa SIK ADP-Glo™ de compuestos ilustrativos de la invención.

[2883] * > 500 nM

[2884] ** > 100 - 500 nM

[2885] *** > 10 - 100 nM

[2886] **** 0.01 - 10 nM

[2887] NM no medido

[2889]

[2890]

[2891]

[2892]

[2893]

[2894]

[2895]

[2896]

[2897]

[2898]

[2899]

[2900]

[2903] 3,2. Ensayos celulares

[2904] 3.2.1. Ensayo de MdM: TNFα/IL-10 activado por LPS (ELISA)

[2905] 3.2.1.1. Descripción general

[2906] La inhibición de SIK inhibe el TNFα y aumenta la liberación de IL-10 en macrófagos derivados de monocitos (MdM) y células dendríticas (MdDC) activados por LPS (Clarket al.2012; Sundberget al.2014; Ozanneet al.

[2907] 2015). Este ensayo evalúa compuestos ilustrativos de la invención para determinar su inhibición del TNFα inducido por LPS y la secreción de IL-10 desencadenada por LPS en macrófagos derivados de monocitos.

[2908] 3.2.1.2. Protocolos

[2909] Se aíslan PBMC de muestras de sangre humana (capas leucocitarias). La capa leucocitaria se transfiere asépticamente a un tubo Falcon de 50 ml y se diluye 1/2 en PBS. Los tubos Falcon se llenan con 20 ml de Lymphoprep<™>, encima de los cuales se añaden cuidadosamente 25 ml de la capa leucocitaria, los tubos se centrifugan durante 35 min a 400 g en una centrífuga con temperatura controlada, sin freno, a 25 °C. Se aspiran las PBMC de la capa blanca de la interfaz entre la muestra y Lymphoprep<™>. Las PBMC se lavan cinco veces en PBS. Las células se resuspenden en medio completo RPMI 1640 suplementado con FBS al 10 %, 1 % de P/S y la densidad celular se determina usando un analizador hematológico (Sysmex XS-500i).

[2910] Las PBMC se centrifugan a 300 × g durante 10 min y se resuspenden a una densidad de 1,0*10<7>células/80 µl de tampón Miltenyi (PBS, pH 7,4, FBS al 1 %, EDTA 2 mM).

[2911] 3.2.1.2.1 Marcaje positivo de monocitos CD14+.

[2912] A partir de este punto del protocolo, todas las etapas se realizan en hielo. Se añaden 20 µl de microesferas CD14+ por 1,0*10<7>células, el tubo se mezcla y se incuba durante 15 min en la nevera a 4 °C. El volumen de la suspensión celular se ajusta a un volumen total de 100 ml utilizando tampón Miltenyi, se mezcla cuidadosamente y, posteriormente, se centrifuga durante 10 min a 300 × g. Se desecha el sobrenadante y el sedimento celular se resuspende en 12 ml de tampón Miltenyi.

[2913] 3.2.1.2.2 Clasificación magnética de células

[2914] Se colocan cuatro columnas LS en el separador MACS (imán) de Miltenyi Biotec y se humedecen previamente aclarando con 3 ml de tampón MACS por columna. Se añaden 3 ml de suspensión celular a la columna (máx.

[2915] 1*10<8>de células marcadas/columna) y, posteriormente, las columnas se lavan 3 veces con 3 ml de tampón Miltenyi.

[2916] Las columnas se retiran de los imanes y se añaden 5 ml de tampón Miltenyi a la columna para expulsar la fracción CD14+ empujando el émbolo hacia la columna. Las fracciones aclaradas se recogen en un Falcon nuevo de 50 ml y el volumen se ajusta a 30 ml utilizando tampón Miltenyi, las células se centrifugan durante 10 min a 300 × g. El sedimento celular obtenido se resuspende en 10 ml de RPMI sin FBS y la densidad celular se determina usando un analizador hematológico (Sysmex XS-500i). Se siembran 100000 células por pocillo de una placa de 96 pocillos para la diferenciación a MdM en medio RPMI 1640 complementado con FBS al 10 %, 1 % de P/S y 100 ng/ml de rhM-CSF. El día 5, el medio se renueva con 100 µl de medio RPMI 1640 suplementado con un 10 % de FBS, 1 % de P/S y 100 ng/ml de rhM-CSF.

[2917] El día 10, se activan los MdM y se añade el compuesto.

[2918] Se prepara una placa de dilución del compuesto en DMSO al 100 % mediante una dilución triple de la solución madre de 10 mM. Se prepara una placa de dilución intermedia (concentración final 10x) diluyendo la placa de dilución del compuesto 50 veces en medio RPMI.

[2919] El medio se retira cuidadosamente de las placas celulares usando una pipeta multicanal y se reemplaza por 80 µl de medio fresco. Se añaden 10 µl del compuesto de concentración final 10x a las células y se incuban durante 1 hora a 37 °C antes de añadir el activador. Las condiciones sin activador/con activador se enriquecen con concentraciones finales de DMSO iguales de DMSO al 0,2 %. Se añaden 10 µl de solución de 10 x LPS (conc. final 200 ng/ml) a todos los pocillos, excepto a los "pocillos sin activador", donde se añaden 10 µl de medio. El sobrenadante se recoge después de 2 h (determinación de IL-10) y después de 20 h (determinación de TNFα) de la activación con LPS.

[2920] 3.2.1.2.3 ELISA de TNFα

[2921] Una placa Lumitrac 600 Greiner de 384 pocillos se recubre con 40 µl de anticuerpo de captura (BD Pharmingen, n.º cat.551220) hasta alcanzar una concentración final de 1 µg/ml en 1x PBS y se almacena durante una noche a 4 °C.

[2922] A continuación, la placa se lava una vez con PBST (PBS Tween20 al 0,05 %) y una vez con PBS, seguido de la adición de 100 µl de tampón de bloqueo (albúmina de suero bovino (BSA) al 1 % - sacarosa al 5 %). Las placas se sellan y se incuban durante al menos 4 h a TA. Después de lavar la placa una vez con PBST y una vez con PBS, se añaden 40 µl de patrón o muestra (la curva patrón de TNFα se prepara utilizando una dilución en serie 1/2 a partir de 16000 pg/ml; las diluciones se realizan en tampón de dilución (PBS BSA al 1 %)). Las placas se lavan dos veces con PBST y una vez con PBS, después de lo cual se añaden 35 µl del anticuerpo de detección (concentración final 0,25 µg/ml diluido en tampón de dilución) y las placas se incuban durante al menos 2 h a TA. Las placas se lavan dos veces con PBST y una vez con PBS, tras lo cual se añaden 35 µl de conjugado Estrep-HRP (concentración final de 0,5 µg/ml diluido en tampón de dilución). Las placas se incuban en la oscuridad, a TA durante al menos 45 min, pero no más de 1 hora. Las placas se lavan dos veces con PBST y una vez con PBS. Posteriormente, se añaden 50 µl de sustrato de luminol a cada pocillo (preparado según las instrucciones del fabricante) y se incuba durante 5 min a TA protegido de la luz. La quimioluminiscencia se mide en el Envision 2104.

[2923] 3.2.1.2.1 ELISA de IL-10

[2924] Se recubre una placa de 96 pocillos Immulon 2HB (Thermo Electron Co., n.º cat.3455) con 40 µl de anticuerpo de captura (concentración final de 2 µg/ml diluido en tampón Tris (Tris 50 mM; NaCl 150 mM; pH 9 (ajustado con HCl)) y se almacena durante la noche a 4 °C. Al día siguiente, se lavó la placa tres veces con PBST y, posteriormente, se añaden 200 µl de tampón de bloqueo (BSA al 1 % sacarosa al 5 % en PBS-T). Después de una incubación de 30 min a 37 °C, la placa se lava tres veces con PBST y se añaden 100 µl de patrón o muestra (las muestras de la curva patrón de IL-10 se preparan utilizando una dilución en serie 1/2 a partir de 1000 pg/ml; las diluciones se realizan en tampón de dilución: PBS BSA al 1 %). Después de 1 hora de incubación a 37 °C, las placas se lavan tres veces con PBST, después de lo cual se añaden 100 µl del anticuerpo de detección (BD Pharmingen, n.º cat. 554499) (concentración final 0,25 µg/ml diluido en tampón Tris) y las placas se incuban durante al menos 2 h a TA. Las placas se lavan tres veces con PBST, tras lo cual se añaden 100 µl de conjugado Estrep-HRP (concentración final de 0,5 µg/ml diluido en tampón de dilución). Las placas se incuban en la oscuridad, a 37 °C durante 30 min. Las placas se lavan tres veces con PBST. Se prepara una solución de sustrato, para un volumen total de 20 ml, 18 ml de H<2>O; 2 ml de tampón de citratoacetato; 200 µl de mezcla de TMB (tetrametilbencidina (TMB) 101 mg, DMSO 10 ml almacenados a 4 °C); se mezclan 2,5 µl de H<2>O<2>al 30 %. Se añaden 100 µl de solución de sustrato a cada pocillo y se incuba hasta que se desarrolla un color azul brillante. La reacción se detiene añadiendo 50 µl de H<2>SO<4>1M, después de lo cual se mide la absorbancia a 450 nm en el SpectraMax i3, Molecular Devices.

[2925] 3.2.1.3. Análisis de datos y resultados

[2926] 3.2.1.3.1 Cálculo de la inhibición de TNFα

[2927] Para medir la inhibición del TNFα inducido por LPS, se calculan los valores de inhibición porcentual (PIN) para todas las concentraciones analizadas, en comparación con los controles. Se usan muestras no estimuladas (sin activador/vehículo (0,2 % de DMSO)) como control negativo (100 % de inhibición). Como control positivo (0 % de inhibición), se utilizan las muestras estimuladas (activador/vehículo).

[2930]

[2932] En donde URL = Unidades Relativas de Luz Quimioluminiscente (fondo restado) y los subíndices p y n se refieren al promedio de los controles positivos y negativos, respectivamente.

[2933] Los valores de PIN se trazan en concentración-respuesta y los valores de CE<50>se obtienen utilizando el programa informático GraphPad Prism, aplicando el ajuste de curvas de regresión no lineal (sigmoidal) de 4 parámetros. Debido a que no se obtiene una meseta inferior clara, la parte inferior de la curva está limitada a ser igual a 0.

[2934] 3.2.1.3.2 Cálculo de la inducción de IL-10

[2935] La IL-10 se induce tras la inhibición de SIK. Para cuantificar estas inducciones, se calculan los factores de cambio (FC) en comparación con "solo LPS" para cada concentración analizada y se calcula el FC máximo (FCmáx para IL-10):

[2938]

[2940] en donde ABS = absorbancia medida a 450 nm.

[2941] Se indica la mediana del FC máximo para los compuestos de ensayo en dos o más ensayos (mediana del FCmáx de IL-10).

[2942] 3.2.1.3.3 Resultados y conclusiones

[2943] Los datos obtenidos al someter compuestos ilustrativos de la invención se describen en la tabla siguiente.

[2944] Tabla VII. Inhibición de TNFα MdM e inducción de IL-10 de compuestos ilustrativos de la invención.

[2946] * > 5000 nM ≤ 1,5

[2947] ** > 1000 - 5000 nM + > 1,5 - 4,5

[2948] *** > 100 - 1000 nM ++ > 4,5

[2949] **** 0.1 - 100 nM NM no medido

[2951]

[2952]

[2954] 3.2.2. Ensayo de monocitos: TNFα/IL-10 activado por LPS (ELISA)

[2955] 3.2.2.1. Descripción general

[2956] La inhibición de SIK inhibe el TNFα y aumenta la liberación de IL-10 en macrófagos derivados de monocitos (MdM) y células dendríticas (MdDC) activados por LPS (Clarket al.2012; Sundberget al.2014; Ozanneet al.

[2957] 2015). Este ensayo evalúa compuestos ilustrativos de la invención para determinar su inhibición del TNFα inducido por LPS y la secreción de IL-10 desencadenada por LPS en monocitos.

[2958] 3.2.2.2. Protocolos

[2959] Se aíslan PBMC de muestras de sangre humana (capas leucocitarias). La capa leucocitaria se transfiere asépticamente a un tubo Falcon de 50 ml y se diluye 1/2 en PBS. Los tubos Falcon se llenan con 20 ml de Lymphoprep<™>, encima de los cuales se añaden cuidadosamente 25 ml de la capa leucocitaria, los tubos se centrifugan durante 35 min a 400 g en una centrífuga con temperatura controlada, sin freno, a 25 °C. Se aspiran las PBMC de la capa blanca de la interfaz entre la muestra y Lymphoprep<™>. Las PBMC se lavan cinco veces en PBS. Las células se resuspenden en medio completo RPMI 1640 suplementado con FBS al 10 %, 1 % de P/S y la densidad celular se determina usando un analizador hematológico (Sysmex XS-500i).

[2960] Las PBMC se centrifugan a 300 × g durante 10 min y se resuspenden a una densidad de 1,0*10<7>células/80 µl de tampón Miltenyi (PBS, pH 7,4, FBS al 1 %, EDTA 2 mM).

[2961] 3.2.2.2.1 Marcaje positivo de monocitos CD14+.

[2962] A partir de este punto del protocolo, todas las etapas se realizan en hielo. Se añaden 20 µl de microesferas CD14+ por 1,0*10<7>células, el tubo se mezcla y se incuba durante 15 min en la nevera a 4 °C. El volumen de la suspensión celular se ajusta a un volumen total de 100 ml utilizando tampón Miltenyi, se mezcla cuidadosamente y, posteriormente, se centrifuga durante 10 min a 300 × g. Se desecha el sobrenadante y el sedimento celular se resuspende en 12 ml de tampón Miltenyi.

[2963] 3.2.2.2.2 Clasificación magnética de células

[2964] Se colocan cuatro columnas LS en el separador MACS (imán) de Miltenyi Biotec y se humedecen previamente aclarando con 3 ml de tampón MACS por columna. Se añaden 3 ml de suspensión celular a la columna (máx.

[2965] 1*10<8>de células marcadas/columna) y, posteriormente, las columnas se lavan 3 veces con 3 ml de tampón Miltenyi.

[2966] Las columnas se retiran de los imanes y se añaden 5 ml de tampón Miltenyi a la columna para expulsar la fracción CD14+ empujando el émbolo hacia la columna. Las fracciones aclaradas se recogen en un Falcon nuevo de 50 ml y el volumen se ajusta a 30 ml utilizando tampón Miltenyi, las células se centrifugan durante 10 min a 300 × g. El sedimento celular obtenido se resuspende en 10 ml de RPMI sin FBS y la densidad celular se determina usando un analizador hematológico (Sysmex XS-500i). Se siembran 100000 células en 80 µl por pocillo de una placa de 96 pocillos en medio RPMI 1640 suplementado con FBS al 10 %, 1 % de P/S.

[2967] Se prepara una placa de dilución del compuesto en DMSO al 100 % mediante una dilución triple de la solución madre de 10 mM. Se prepara una placa de dilución intermedia (concentración final 10x) diluyendo la placa de dilución del compuesto 50 veces en medio RPMI.

[2968] Se añaden 10 µl del compuesto a la concentración final 10x a las células y se incuban durante 1 h a 37 °C antes de la adición del activador. Las condiciones sin activador/con activador se enriquecen con concentraciones finales de DMSO iguales de DMSO al 0,2 %. Se añaden 10 µl de solución de 10 x LPS (conc. final 200 ng/ml) a todos los pocillos, excepto a los "pocillos sin activador", donde se añaden 10 µl de medio. El sobrenadante se recoge después de 4 h de activación con LPS.

[2969] 3.2.2.2.3 ELISA de TNFα

[2970] Una placa Lumitrac 600 Greiner de 384 pocillos se recubre con 40 µl de anticuerpo de captura (BD Pharmingen, n.º cat.551220) hasta alcanzar una concentración final de 1 µg/ml en 1x PBS y se almacena durante una noche a 4 °C.

[2971] A continuación, la placa se lava una vez con PBST (PBS Tween20 al 0,05 %) y una vez con PBS, seguido de la adición de 100 µl de tampón de bloqueo (albúmina de suero bovino (BSA) al 1 % - sacarosa al 5 %). Las placas se sellan y se incuban durante al menos 4 h a TA. Después de lavar la placa una vez con PBST y una vez con PBS, se añaden 100 µl de tampón de bloqueo (BSA al 1 % - sacarosa al 5 %) y las placas se sellan y se incuban durante al menos 4 h a TA. Las placas se lavan dos veces con PBST y una vez con PBS, después de lo cual se añaden 35 µl del anticuerpo de detección (concentración final 0,25 µg/ml diluido en tampón de dilución) y las placas se incuban durante al menos 2 h a TA. Las placas se lavan dos veces con PBST y una vez con PBS, tras lo cual se añaden 35 µl de conjugado Estrep-HRP (concentración final de 0,5 µg/ml diluido en tampón de dilución). Las placas se incuban en la oscuridad, a TA durante al menos 45 min pero no más de 1 h. Las placas se lavan dos veces con PBST y una vez con PBS. Posteriormente, se añaden 50 µl de sustrato de luminol a cada pocillo (preparado según las instrucciones del fabricante) y se incuba durante 5 min a TA protegido de la luz. La quimioluminiscencia se mide en el Envision 2104.

[2972] 3.2.2.2.4 ELISA de IL-10

[2973] Se recubre una placa Lumitrac 600 Greiner de 384 pocillos con 40 µl de anticuerpo de captura (concentración final de 1 µg/ml en PBS 1X) y se almacena durante una noche a 4 °C. Al día siguiente, la placa se lava tres veces con PBST (PBS 0,05 % de Tween20) y una vez con PBS, seguido de la adición de 100 µl de tampón de bloqueo (BSA al 1 % - sacarosa al 5 %), y las placas se sellan y se incuban durante al menos 4 h a TA. Después de lavar la placa una vez con PBST y una vez con PBS, se añaden 40 µl de patrón o muestra (la curva patrón de IL-10 se prepara utilizando una dilución en serie 1/2 a partir de 2000 pg/ml; las diluciones se realizan en tampón de dilución (PBS BSA al 1 %)). Las placas se lavan dos veces con PBST y una vez con PBS, después de lo cual se añaden 35 µl del anticuerpo de detección (concentración final 0,143 µg/ml diluido en tampón de dilución) y las placas se incuban durante al menos 2 h a TA. Las placas se lavan dos veces con PBST y una vez con PBS, tras lo cual se añaden 35 µl de conjugado Estrep-HRP (concentración final de 0,5 µg/ml diluido en tampón de dilución). Las placas se incuban en la oscuridad, a TA durante al menos 45 min pero no más de 1 h. Las placas se lavan dos veces con PBST y una vez con PBS. Posteriormente, se añaden 50 µl de sustrato de luminol a cada pocillo (preparado según las instrucciones del fabricante) y se incuba durante 5 min a TA protegido de la luz. La quimioluminiscencia se mide en el Envision 2104.

[2974] 3.2.2.3. Análisis de datos y resultados

[2975] 3.2.2.3.1 Cálculo de la inhibición de TNFα

[2976] Para medir la inhibición del TNFα inducido por LPS, se calculan los valores de inhibición porcentual (PIN) para todas las concentraciones analizadas, en comparación con los controles. Se usan muestras no estimuladas (sin activador/vehículo (0,2 % de DMSO)) como control negativo (100 % de inhibición). Como control positivo (0 % de inhibición), se utilizan las muestras estimuladas (activador/vehículo).

[2979]

[2981] En donde URL = Unidades Relativas de Luz Quimioluminiscente (fondo restado) y los subíndices p y n se refieren al promedio de los controles positivos y negativos, respectivamente.

[2982] Los valores de PIN se trazan en concentración-respuesta y los valores de CE<50>se obtienen utilizando el programa informático GraphPad Prism, aplicando el ajuste de curvas de regresión no lineal (sigmoidal) de 4 parámetros. Cuando no se obtiene una meseta inferior clara, la parte inferior de la curva está limitada a ser igual a 0.

[2983] 3.2.2.3.2 Cálculo de la inducción de IL-10

[2984] La IL-10 inducida por LPS aumenta con la inhibición de STK. Para cuantificar estos aumentos, se calculan los factores de cambio (FC) en comparación con "solo LPS" para cada concentración analizada y se calcula el FC máximo (FCmáx IL-10):

[2987]

[2989] Se indica la mediana del FC máximo para los compuestos de ensayo en dos o más ciclos (mediana del FCmáx de IL-10).

[2990] 3.2.2.3.3 Resultados y conclusiones

[2991] Los datos obtenidos al someter compuestos ilustrativos de la invención se describen en la tabla siguiente.Tabla VIII. Inhibición de TNFα en monocitos e inducción de IL-10 de compuestos ilustrativos de la invención.

[2992] * > 5000 nM ≤ 1,5

[2993] ** > 1000 - 5000 nM + > 1,5 - 4,5

[2994] *** > 100 - 1000 nM ++ > 4,5

[2995] **** 0.1 - 100 nM NM no medido

[2997]

[2998]

[2999]

[3002] Ejemplo 4. Ensayos in vivo

[3003] 4.1. Enfermedad inflamatoria intestinal

[3004] 4.1.1. Modelo DSS (ratones)

[3005] El modelo de enfermedad inflamatoria intestinal (EII) crónica inducida por DSS en ratones es un modelo de enfermedad bien validado para la enfermedad inflamatoria intestinal (Wirtzet al.2007; Sinaet al.2009). Para inducir una colitis crónica, se alimenta a ratones BALB/c hembra con agua potable que contiene un 4 % de sulfato sódico de dextrano (DSS) durante 4 días, seguido de 3 días de agua potable normal. Este ciclo se repite hasta el sacrificio el día 12 o 18. Los animales se dividen en varios grupos:

[3006] a. agua intacta; solo vehículo, n = 10),

[3007] b. enfermos (DSS; solo vehículo, n = 10),

[3008] c. sulfasalazina utilizada como referencia (DSS; 20 mg/kg/día,p.o.,n = 10) y

[3009] d. el compuesto analizado (DSS; p. ej., 1, 3, 10, 30 mg/kg/día,p.o., n = 10).

[3010] Los parámetros clínicos se miden cada dos días. El índice de actividad de la enfermedad (IAE) es una medida compuesta que combina las puntuaciones individuales de pérdida de peso, consistencia de las heces y la presencia de sangre en las heces. Los ratones se sacrifican de acuerdo con el protocolo introducido por Sinaet al.(2009) (Sinaet al.2009). En el momento del sacrificio, se extrae el colon completo y se aclara con PBS estéril. Se disecan segmentos del colon distal para el análisis histológico, la expresión génica y la medición del nivel de proteínas.

[3011] 4.2. Modelo de AIC

[3012] 4.2.1. Materiales

[3013] El adyuvante completo de Freund (CFA) y el adyuvante incompleto de Freund (IFA) se adquirieron en Difco. El colágeno bovino de tipo II (CII), lipopolisacárido (LPS) y Enbrel<®>(etanercept) se obtuvieron en Chondrex (L'Isle d'Abeau, Francia); Sigma (P4252, L'Isle d'Abeau, Francia), Whyet (jeringa de inyección de 25 mg, Francia), respectivamente. Todos los demás reactivos utilizados fueron de calidad reactiva y todos los disolventes fueron de calidad analítica.

[3014] 4.2.2. Animales

[3015] Se obtuvieron ratones DBA1/J (macho, 7-8 semanas de edad) de Charles River Laboratories (Écully, Francia). Los ratones se mantuvieron en un ciclo de luz/oscuridad de 12 h. La temperatura se mantuvo a 22 °C y se proporcionaron comida y aguaad libitum.

[3016] 4.2.3. Artritis inducida por colágeno (CIA)

[3017] Un día antes del experimento, se preparó una solución de CII (2 mg/ml) con ácido acético 0,05 M y se almacenó a 4 °C. Justo antes de la inmunización, se mezclaron volúmenes iguales de adyuvante (IFA) y CII con un homogeneizador en una botella de vidrio preenfriada en un baño de hielo-agua. Si no se forma una emulsión, puede ser necesario añadir más adyuvante y prolongar la homogeneización. Se inyectaron 0,2 ml de la emulsión por vía intradérmica en la base de la cola de cada ratón el día 1, se realizó una segunda inyección intradérmica de refuerzo (solución de CII a 2 mg/ml en CFA 0,1 ml de solución salina) el día 9. Este método de inmunización se modificó a partir de métodos publicados (Jouet al.2005; Simset al.2004).

[3018] 4.2.4. Diseño del estudio

[3019] Los efectos terapéuticos de los compuestos se analizaron en el modelo de AIC en ratón. Los ratones se dividieron aleatoriamente en grupos iguales y cada grupo contenía 10 ratones. Todos los ratones se inmunizaron el día 1 y se reforzaron el día 21. El grupo de control negativo se trató con vehículo (MC 0,5 %) y el grupo de control positivo con Enbrel<®>(10 mg/kg, 3 veces a la semana, sc). Un compuesto de interés se analizó habitualmente a 3 dosispor vía oral(p.o.). El día 32, se realizó la aleatorización entre grupos con respecto a la puntuación clínica y los animales fueron tratados terapéuticamente según su grupo hasta el día 47. El peso corporal y la puntuación clínica se registraron al menos dos veces a la semana.

[3020] 4.2.5. Evaluación clínica de la artritis

[3021] La artritis se puntúa según el método de Khachigian 2006, Lin et al. 2007 y Nishidaet al.2004 (Khachigian 2006; Linet al.2007; Nishidaet al.2004). La hinchazón de cada una de las cuatro patas se clasifica con la puntuación artrítica de la siguiente manera: 0 - sin síntomas; 1 - leve, pero enrojecimiento e hinchazón definidos de un tipo de articulación, como el tobillo o la muñeca, o enrojecimiento e hinchazón aparentes limitados a dedos individuales, independientemente del número de dedos afectados; 2-enrojecimiento e hinchazón moderados de dos o más tipos de articulaciones; 3-enrojecimiento e hinchazón graves de toda la pata, incluidos los dedos; 4- extremidad con inflamación máxima con afectación de múltiples articulaciones (puntuación clínica máxima acumulada de artritis de 16 por animal) (Nishidaet al.2004).

[3022] 4.2.5.1. Variación del peso corporal (%) tras el inicio de la artritis

[3023] Clínicamente, la pérdida de peso corporal está asociada a la artritis (Argilés y López-Soriano 1998; Rall y Roubenoff 2004; Sheltonet al.2005; Walsmithet al.2004). Por consiguiente, las variaciones del peso corporal tras el inicio de la artritis pueden utilizarse como criterio de valoración no específico para evaluar el efecto de las terapias en el modelo de ratón. La variación del peso corporal (%) tras el inicio de la artritis se calculó de la siguiente manera:

[3024] Ratones:<!"#$ %$&'$&()(*+,-.- /)�!"#$ %$&'$&()(*+,-.- 0)>

[3025] 12"&'$ !"#$<(*+,-.- 0)>× 100 %

[3026] 4.2.5.2. Radiología

[3027] Se tomaron radiografías de las patas traseras de cada animal individual. Se asignó un número de identidad ciego aleatorio a cada una de las fotos, y la gravedad de la erosión ósea fue clasificada por dos evaluadores independientes con el sistema de puntuación radiológica de Larsen de la siguiente manera: 0- normal con contornos óseos intactos y espacio articular normal; 1- ligera anomalía con uno o dos de los huesos metatarsianos exteriores mostrando una ligera erosión ósea; 2- anomalía temprana definida con entre tres y cinco de los huesos metatarsianos exteriores que muestran erosión ósea; 3- anomalía destructiva media con todos los huesos metatarsianos exteriores, así como uno o dos de los huesos metatarsianos interiores, que muestran erosiones óseas definidas; 4- anomalía destructiva grave con todos los huesos metatarsianos mostrando una erosión ósea definida y al menos una de las articulaciones metatarsianas internas completamente erosionada, dejando algunos contornos de las articulaciones óseas parcialmente conservados; 5- anomalía mutilante sin contornos óseos. Este sistema de puntuación es una modificación de Salveminiet al., 2001; Bushet al., 2002; Simset al., 2004; Jouet al., 2005 (Bushet al.2002; Jouet al.2005; Salveminiet al.2001; Simset al.2004).

[3028] 4.2.5.3. FC en estado estacionario

[3029] El día 7, se recogieron muestras de sangre en el seno retroorbital con heparina de litio como anticoagulante en los siguientes puntos de tiempo: antes de la dosis, 1, 3 y 6 horas. Las muestras de sangre total se centrifugaron y las muestras de plasma resultantes se almacenaron a -20 °C en espera de su análisis. Las concentraciones plasmáticas de cada compuesto de ensayo se determinaron mediante un método de LC-MS/MS en el que el espectrómetro de masas funcionó en modo de electropulverización positiva.

[3030] 4.2.6. Resultados

[3031] Cuando se sometió a ensayo en este protocolo, se obtuvieron los siguientes datos:

[3032] Tabla IX. Puntuación clínica de la AIC

[3034]

[3036] 4.3. Modelo murino de hiperplasia epidérmica de tipo psoriásico inducida por aplicaciones tópicas de imiquimod, un agonista de TLR7/8.

[3037] 4.3.1. Materiales

[3038] La crema de imiquimod Aldara<® al>5 % se obtiene en MEDA.

[3039] El anticuerpo purificado anti-IL 12/IL 23 p40 de ratón (C17.8) (n.º cat. 16712385) se obtiene en eBioscience (Frankfurt, Alemania).

[3040] 4.3.2. Animales

[3041] Los ratones Balb/cJ (hembra, 18-20 g de peso corporal) se obtienen de Janvier Labs (Le Genest-Saint-Isle, Francia). Los ratones se mantienen en un ciclo de luz/oscuridad de 12 h. La temperatura se mantiene a 22 ± 2 °C, se proporcionan comida y aguaad libitum.

[3042] 4.3.3. Diseño del estudio

[3043] El diseño del estudio está adaptado de Van der Fits L.et al.(van der Fitset al.2009).

[3044] El primer día, se afeitó a los ratones alrededor de las dos orejas bajo anestesia ligera.

[3045] Se aplican 30 mg de crema de imiquimod disponible en el mercado (crema Aldara<® al>5 %) en las superficies interna y externa de cada oreja durante 4 días consecutivos, lo que corresponde a una dosis diaria de 1,5 mg del compuesto activo. Los animales de control recibieron la misma cantidad de vaselina.

[3046] Del día 1 al día 5, los ratones recibieron una dosis del compuesto de ensayo, 10 o 30 mg/kg, p.o., dos veces al día en metilcelulosa al 0,5 %, antes de la aplicación de imiquimod (el día 5, los ratones reciben la dosis solo una vez, 2 h antes de la eutanasia).

[3047] En un grupo de referencia positivo, los animales reciben dos inyecciones intraperitoneales de anticuerpo anti-IL-12/IL-23 p40 de ratón, 10 mg/kg, el día 1 y 3 días antes del día 1.

[3048] 4.3.4. Evaluación de la enfermedad

[3049] El grosor de ambas orejas se mide diariamente con un medidor de grosor (Mitutoyo, Absolute Digimatic, 547 321). El peso corporal se evalúa al inicio del experimento y en el momento del sacrificio. El día 5, 2 horas después de la última dosis, se sacrifican los ratones. Se cortan los pabellones de la oreja, excluyendo el cartílago. Los pabellones se pesan y luego se sumergen en un vial que contiene 1 ml de solución deRNAlater® para evaluar la expresión génica.

[3050] Los resultados se expresan como la media ± SEM y el análisis estadístico se realiza mediante ANOVA unidireccional seguido de la prueba post hoc de Dunnett frente al grupo de vehículo de imiquimod.

[3051] 4.3.5. Análisis de la expresión génica

[3052] Las orejas se retiran de la solución deRNAlater®

y se colocan en Trizol<®>después de la disrupción con perlas de cerámica de 1,4 mm en un dispositivo Precellys<®>. A continuación, se purifica el ARN total usando el equipo de ARN NucleoSpin<®>. Se prepara el ADNc y se realiza la PCR cuantitativa con cebadores específicos de genes de Qiagen usando la tecnología SYBR Green en un sistema de PCR en tiempo real ViiA7 (Applied Biosystems). Los niveles de expresión de cada gen se calculan en relación con el nivel de expresión del gen constitutivo ciclofilina A. Los datos se expresan como la media ± SEM de la cantidad relativa. El ensayo estadístico utilizado es el análisis de varianza ANOVA con el ensayo post-hoc de Dunnett frente al grupo con vehículo de imiquimod.

[3053] 4.4. Modelo murino de hiperplasia epidérmica de tipo psoriásico inducida por inyecciones intradérmicas de IL-23

[3054] 4.4.1. Materiales

[3055] La IL-23 recombinante de ratón, sin vehículo (n.º de cat. 14-8231) se obtiene en e-Bioscience (Frankfurt, Alemania).

[3056] 4.4.2. Animales

[3057] Los ratones Balb/ C (hembra, 18-20 g de peso corporal) se obtuvieron en Janvier Labs (Le Genest-Saint-Isle, Francia). Los ratones se mantienen en un ciclo de luz/oscuridad de 12 h. La temperatura se mantuvo a 22 °C, se proporcionan comida y aguaad libitum.

[3058] 4.4.3. Diseño del estudio

[3059] El diseño del estudio se adaptó de Rizzo HL.et al.(Rizzoet al.2011).

[3060] El primer día (D1), se afeitó a los ratones alrededor de las dos orejas. Durante 4 días consecutivos (D1 a D4), los ratones recibieron una dosis intradérmica diaria de IL-23 recombinante de ratón (1 µg/20 µl en PBS/0,1 % de BSA) en el pabellón auricular derecho y 20 µl de PBS/0,1 % de BSA en el pabellón auricular izquierdo bajo anestesia.

[3061] Del D1 al D5, los ratones recibieron una dosis del compuesto del ensayo o de vehículo, 1 h antes de la inyección de IL-23.

[3062] 4.4.4. Evaluación de la enfermedad

[3063] El grosor de ambas orejas se midió diariamente con un calibre automático. El peso corporal se evaluó al inicio y en el momento del sacrificio. Al quinto día, 2 h después de la última dosis, se sacrificó a los ratones. Se cortaron los pabellones auriculares, excluyendo el cartílago. Los pabellones auriculares se colocaron en un vial que contenía 1 ml de solución deRNAlater®.

[3064] El D4, también se recogieron muestras de sangre del seno retroorbital para el perfil PK justo antes de la dosificación (T0) y 1 h, 3 h, 6 h después de la dosis.

[3065] Había 8 ratones por grupo. Los resultados se expresaron como la media ± SEM y el análisis estadístico se realiza mediante ANOVA unidireccional seguido de la prueba post-hoc de Dunnett frente al grupo de vehículo de IL-23.

[3066] 4.4.5. Análisis de la expresión génica

[3067] La mitad de las orejas se retiraron de la solución deRNAlater®

y se colocaron en Trizo<®>después de la disrupción con perlas de cerámica de 1,4 mm en un dispositivo Precellys<®>. A continuación, se purificó el ARN total usando el equipo de ARN NucleoSpin<®>. Se preparó el ADNc y se realizó PCR cuantitativa con cebadores específicos de genes de Qiagen usando la tecnología SYBR Green en un sistema de PCR en tiempo real ViiA7 (Applied Biosystems). Los niveles de expresión de cada gen se calcularon con respecto al nivel de expresión del gen constitutivo ciclofilina A. Los datos se expresaron como la media ± EEM de la cantidad relativa. La prueba estadística utilizada fue el análisis de varianza ANOVA con el ensayo post-hoc de Dunnett frente al grupo con vehículo de IL-23.

[3068] 4.4.6. Resultados

[3069] Cuando se sometió a este protocolo, el compuesto 88 dosificado a 10 mg/kg por vía oral dos veces al día mostró una disminución estadísticamente significativa del grosor de la oreja en comparación con el grupo con vehículo de IL-23.

[3070] 4.5. Modelo murino de lupus eritematoso sistémico inducido por aplicaciones epicutáneas de imiquimod

[3071] 4.5.1. Materiales

[3072] La crema de imiquimod Aldara<® al>5 % se obtiene en MEDA.

[3073] Los kits de ELISA de anticuerpos de ratón contra el ADN bicatenario se obtienen de Alpha Diagnostic International (n.º cat. 5120). Los kits de ELISA de albúmina urinaria de ratón se obtienen de Abcam (n.º cat. ab108792). Los kits de ensayo de creatinina en orina se obtienen de Abnova (n.º cat KA4344).

[3074] 4.5.2. Animales

[3075] Los ratones BALB/cJ (hembra, 18-20 g de peso corporal) se obtienen de Janvier Labs (Le Genest-Saint-Isle, Francia). Los ratones se mantienen en un ciclo de luz/oscuridad de 12 h. La temperatura se mantiene a 22 ± 2 °C, se proporcionan comida y aguaad libitum.

[3076] 4.5.3. Diseño del estudio

[3077] El diseño del estudio está adaptado de Yokogawa M.et al.(Yokogawaet al.2014).

[3078] El primer día (D1), se afeita a los ratones alrededor de las orejas derechas.

[3079] Los ratones reciben una aplicación epicutánea de 1,25 mg de imiquimod 3 veces por semana en el pabellón auricular derecho durante 12 semanas consecutivas (D1 a D86). El grupo de control recibe la misma cantidad de vaselina.

[3080] Del D1 al D86, los ratones reciben una dosis del compuesto de ensayo (30 mg/kg, p.o., q.d. en metilcelulosa al 0,5 %) o con vehículo (10 ml/kg).

[3081] 4.5.4. Evaluación de la enfermedad

[3082] El grosor de las orejas se mide una vez a la semana con un calibre automático (Mitutoyo, Absolute Digimatic, 547-321).

[3083] El peso corporal se evalúa al inicio y una vez a la semana hasta el sacrificio. En la necropsia, también se mide el peso del bazo. Los ratones se sacrifican 2 h después de la última dosis.

[3084] En diferentes momentos (p. ej., los días D28, D56 y D84), los ratones se colocan individualmente en una jaula metabólica para realizar un análisis de orina y evaluar la proteinuria (proporción albúmina:creatinina).

[3085] Se recogen los sueros en diferentes momentos (p. ej., los D28, D56 y D86) para evaluar los niveles de IgG anti-ADN bicatenario.

[3086] El D13, también se recogen muestras de sangre del seno retroorbital para el perfil PK justo antes de la dosis (T0) y 1 h, 3 h y 6 h después de la dosis.

[3087] Hay 8-19 ratones por grupo. Los resultados se expresan como la media ± SEM y el análisis estadístico se realiza mediante ANOVA unidireccional seguido de la prueba post - hoc de Dunnett frente a los grupos de vehículo de imiquimod.

[3088] 4.5.5. Cuantificación de los niveles de compuesto en plasma

[3089] Las concentraciones plasmáticas de cada compuesto de ensayo se determinan mediante un método de LCMS/MS en el que el espectrómetro de masas funciona en modo de electronebulización positiva o negativa.

[3090] 4.5.5.1. Histopatología

[3091] En cada glomérulo, 4 lecturas diferentes, incluidas mesangioproliferación, proliferación endocapilar, expansión de la matriz mesangial y esclerosis segmentaria se clasifican en una escala de 0 a 2 y luego se suman. Para cada riñón, se puntúan aproximadamente 50 glomérulos y luego se promedian para obtener una puntuación de lesión glomerular (Yokogawaet al.2014). Los datos se expresan como la media ± SEM y el análisis estadístico se realiza mediante ANOVA unidireccional seguido de la prueba post - hoc de Dunnett frente al grupo de vehículo de imiquimod.

[3092] 4.5.5.2. Cuantificaciones celulares

[3093] Para cada tipo de célula, se realiza un análisis inmunohistoquímico mediante análisis de imágenes (software CaloPix, TRIBVN Healthcare) en toda la sección de tejido con un aumento de ×20. Los datos se expresan como la media ± SEM y el análisis estadístico se realiza mediante ANOVA unidireccional seguido de la prueba post - hoc de Dunnett frente al grupo de vehículo de imiquimod.

[3094] 4.5.5.3. Análisis de la expresión génica

[3095] En el momento del sacrificio, la segunda parte de los riñones izquierdos se coloca en tubos que contienen perlas de cerámica de 1,4 mm y se rompe en tampón de lisis RLT DTT al 1 % (Qiagen, n.º cat.79216) con un homogeneizador Precellys<®>de Bertin Instruments. A continuación, el ARN total se purifica con un QIAcube utilizando un RNeasy<®>96 QIAcube<®>HT Kit (Qiagen, n.º cat.74171). Se prepara el ADNc y se realiza una PCR cuantitativa con cebadores específicos de genes de Qiagen utilizando la tecnología SYBR Green en un sistema de PCR en tiempo real ViiA 7 (Applied Biosystems). Los niveles de expresión de cada gen de interés (GOI = CD3, CD68, CD20, OAS1, Mx1, IFIT1, CXCL11 y Usp18) se calculan en relación con los niveles de expresión de los genes constitutivos de ciclofilina, GAPDH y β-actina.

[3096] En el momento del sacrificio, un tercio del bazo se coloca en tubos que contienen perlas de cerámica de 1,4 mm y se rompe en Trizol<®>con un homogeneizador Precellys<®>de Bertin Instruments. El ARN total se extrae usando un proceso en fenol/cloroformo y después se purifica con un QIAcube utilizando un RNeasy<®>96 QIAcube<®>HT Kit (Qiagen, n.º cat.74171). Se prepara el ADNc y se realiza una PCR cuantitativa con cebadores específicos de genes de Qiagen utilizando la tecnología SYBR Green en un sistema de PCR en tiempo real ViiA 7 (Applied Biosystems). Los niveles de expresión de cada gen de interés se calculan en relación con los niveles de expresión de los genes de constitutivos de ciclofilina, GAPDH y β-actina.

[3097] 4.6. Modelo murino de artritis psoriásica inducida por la sobreexpresión de IL-23

[3098] 4.6.1. Materiales

[3099] El vector de expresión episomal mejorado (EEV) de IL-23 de ratón se obtiene de System Biosciences (n.º cat. EEV651A-1). Los kits de ELISA Quantikine de IL-23 de ratón se obtienen de R&D Systems (n.º cat. M2300). ProSense<®>680 y OsteoSense<®>750EX se obtienen de PerkinElmer (n.º cat. NEV10003 y NEV10053EX). RNAlater®

se obtiene de Ambion (n.º cat. AM7021). Imalgene<®>1000 (Merial) y Rompun<®>2 % (Bayer) se obtienen de Centravet (n.º cat. IMA004-6827812 y ROM001-6835444).

[3100] 4.6.2. Animales

[3101] Los ratones B10.RIII (macho, 8 semanas de edad) se obtienen de Charles River (Écully, Francia). Los ratones se mantienen en un ciclo de luz/oscuridad de 12 h. La temperatura se mantiene a 22 ± 2 °C, se proporcionan comida y aguaad libitum.

[3102] 4.6.3. Diseño del estudio

[3103] El diseño del estudio está adaptado de Sherlock JP.et al.(Sherlocket al.2012).

[3104] El primer día (D1), los ratones se someten a una inyección hidrodinámica de Ringer o IL-23 EEV en Ringer en la vena de la cola.

[3105] A partir del D5, dos veces a la semana, se puntúan los síntomas clínicos de los ratones hasta el final del experimento.

[3106] El D5, se extrae sangre mediante punción en la vena submandibular para evaluar la concentración sérica de IL-23.

[3107] El D9, los ratones de todos los grupos reciben la sonda ProSense<®>680 (0,8 nmol/10 g, i.p.). El D10, se anestesió a los ratones. A continuación, se mide la infiltración de granulocitos mediante obtenciónde imágenes moleculares in vivo(sistema de obtención de imágenes Bruker In-Vivo Xtreme).

[3108] El D11, la aleatorización se realiza de acuerdo con la obtención de imágenes moleculares y la puntuación de ProSense<®>680.

[3109] A partir del D12, los ratones reciben una dosis del compuesto del ensayo o de vehículo.

[3110] El D19, se extraen muestras de sangre en los tiempos T0, T1h, T3h y T6h después de la última dosis. El plasma se separa y se mantiene a 20 °C hasta el bioanálisis.

[3111] El D36, se sacrifican ratones de todos los grupos 2 h después de la última administración del compuesto. Se recoge sangre total en un tubo de sangre para suero y se mezcla mediante una suave inversión de 8-10 veces. Después de la coagulación, las muestras de sangre se centrifugan 10 min a 1800 × g. Después de la centrifugación, el suero se almacena a -80 °C.

[3112] 4.6.4. Evaluación de la enfermedad

[3113] El peso corporal se evalúa al inicio del estudio, luego dos veces a la semana y en el momento del sacrificio. Dos veces a la semana, se puntúan los signos clínicos de inflamación: 0 para pata normal; 1 si hay hinchazón de un dedo; 2 si hay hinchazón de dos o más dedos; 3 si hay hinchazón de toda la pata. Las puntuaciones de todas las extremidades se suman para obtener una puntuación global.

[3114] El D32, los ratones de todos los grupos reciben la sonda ProSense<®>680 (0,8 nmol/10 g, i.p.) y la sonda OsteoSense<®>750EX (0,8 nmol/10 g, i.p.). El D33, los ratones se anestesian y se miden la infiltración de granulocitos y la remodelación ósea mediante obtencióndeimágenes molecularesin vivo(sistema de obtención de imágenes Bruker In-Vivo Xtreme).

[3115] Hay 10 ratones por grupo. Los resultados se expresan como la media ± SEM y el análisis estadístico se realiza mediante ANOVA unidireccional seguido de la prueba post-hoc de Dunnett frente al grupos con vehículo de los enfermos para la puntuación y los análisis de imagen, frente al grupo con vehículo simulado para el peso corporal.

[3116] 4.7 Modelo murino de artritis inducida por anticuerpos contra el colágeno (AIAC)

[3117] 4.7.1. Materiales

[3118] El cóctel de anticuerpos ArthritoMab<™>para inducir artritis y el lipopolisacárido (LPS) deEscherichia Coliserotipo O55:B5 se adquirieron en MD Biosciences (Oakdale, Minnesota, EE. UU., n.º cat CIA-MAB-50); Se obtuvo PBS 1X (GIBCO, n.º cat. 140190-086) de ThermoFisher Scientific y se adquirió Enbrel<®>(etanercept) en Chondrex (L'Isle d'Abeau, Francia, n.º cat.3771910).

[3119] 4.7.2. Animales

[3120] Se obtuvieron ratones hembra BALBc de cinco a siete semanas de edad de Janvier Labs (Le Genest-Saint-Isle, Francia). Los ratones se mantuvieron en un ciclo de luz/oscuridad de 12 h. La temperatura se mantuvo a 22 °C, se proporcionó alimento y agua ad libitum.

[3121] 4.7.3. Diseño del estudio

[3122] Los efectos terapéuticos de los compuestos de la invención se analizaron en el modelo de ratón AIAC (MD Biosciences 2008; Nandakumaret al.2003). El día 1 (D1), los ratones se dividieron aleatoriamente en grupos iguales de 10 ratones. Todos los ratones, incluido el vehículo, excepto el grupo no tratado, fueron inmunizados con el cóctel ArthritoMab<™>(100 mg/kg, i.v., 200 µl/ratón) y se inició el tratamiento con el compuesto o el vehículo. El peso corporal y la puntuación clínica de cada ratón se evaluaron todos los días, excepto el fin de semana, hasta el final del estudio. El D4, todos los ratones, excepto el grupo no tratado, recibieron una exposición a LPS (2,5 mg/kg, i.p.). El D11, se sacrificó a todos los ratones y se extrajeron muestras de sangre en un tubo de suero. Después de la centrifugación, se recogió el suero y se congeló a -80 °C a la espera de su análisis (p. ej., niveles de citocinas, expresión de genes, niveles de compuesto). Para las lecturas histológicas, las patas traseras derecha e izquierda se recogieron individualmente en viales (25 ml como mínimo) llenos de formaldehído tamponado al 4 % durante un mínimo de 24 h y un máximo de 4 días a temperatura ambiente.

[3123] 4.7.4. Evaluación clínica de la artritis

[3124] La artritis se puntuó según el método de Khachigian 2006; Lin et al. 2007 y Nishidaet al.2004 (Khachigian 2006; Linet al.2007; Nishidaet al.2004). La hinchazón de cada una de las cuatro patas se clasificó con la puntuación artrítica de la siguiente manera:

[3126]

[3128] La puntuación clínica final fue la puntuación acumulada de las cuatro patas (puntuación clínica acumulada máxima de artritis 16 por animal) (Nishidaet al.2004). Se trazó una curva de puntuación clínica acumulada para cada grupo y se calculó el área bajo la curva. Los resultados se expresaron como la media ± SEM y el análisis estadístico se realiza mediante ANOVA unidireccional seguido de la prueba post-hoc de Dunnett frente a los grupos de vehículo.

[3129] 4.7.5. Resultados

[3130] Cuando se sometió a este protocolo, el compuesto 88 administrado a 60 mg/kg por vía oral dos veces al día mostró una reducción estadísticamente significativa del área bajo la curva (ABC) de la puntuación clínica frente al grupo con vehículo.

[3131] 4.8. Modelo terapéutico murino de dermatitis atópica inducida por la aplicación tópica de MC903 4.8.1. Materiales

[3132] La metilcelulosa al 0,5 % (n.º cat. AX021233) se obtiene de VWR. MC903 (calcipotriol, n.º cat. 2700/50) se obtiene de Tocris Bioscience (Bristol, Reino Unido). ProSense<®>680 (n.º cat. NEV10003) se obtiene de PerkinElmer (Massachusetts, EE. UU.). RNAlater®

(n.º cat. AM7021) se obtiene de Ambion (California, EE. UU.).

[3133] 4.8.2. Animales

[3134] Los ratones BALB/cN (hembra, 18-20 g de peso corporal) o los ratones CD1/Swiss (hembra, 24-26 g de peso corporal) se obtienen de Janvier Labs (Le Genest-Saint-Isle, Francia). Los ratones se mantienen en un ciclo de luz/oscuridad de 12 h. La temperatura se mantiene a 22 ± 2 °C, se proporcionan comida y aguaad libitum.

[3135] 4.8.3. Diseño del estudio

[3136] El diseño del estudio está adaptado de Li M.et al.(Liet al.2006). El primer día (D1), se anestesia a los ratones y se les afeita alrededor de las dos orejas. A partir del D1, se aplican por vía tópica 20 µl de EtOH o 2 nmol de MC903 (en 20 µl de EtOH) en cada oreja de los ratones hasta los días D9, D11 o D15 (excepto durante el fin de semana).

[3137] A partir del D5, los ratones reciben una dosis del compuesto de ensayo (15 o 30 mg/kg,p.o., b.i.d.en metilcelulosa al 0,5 %) o dexametasona (5 mg/kg,p.o., q.d.en metilcelulosa al 0,5 %) o con vehículo, hasta los D10, D12 o D16.

[3138] 4.8.4. Cuantificación de los niveles de compuesto en plasma

[3139] Las concentraciones plasmáticas de cada compuesto de ensayo se determinan mediante un método de LC-MS/MS en el que el espectrómetro de masas funciona en modo de electronebulización positiva o negativa.

[3140] 4.8.5. Determinación de los parámetros farmacocinéticos

[3141] Los parámetros farmacocinéticos se calculan utilizando Phoenix<®>WinNonlin<®>(Pharsight<®>, EE.UU.).

[3142] 4.8.6. Evaluación de la enfermedad

[3143] El grosor de cada oreja se mide inmediatamente antes de la primera aplicación de MC903 (basal), tres veces a la semana y en el momento del sacrificio utilizando un medidor de espesor (Mitutoyo, Absolute Digimatic, n.º cat. 547-321).

[3144] El peso corporal se evalúa inmediatamente antes de la primera aplicación de EtOH (basal), tres veces a la semana y en el momento del sacrificio.

[3145] El D8, D10 o D11, los ratones de todos los grupos reciben la sonda ProSense<®>680 (0,8 nmol/10 g, i.p.). Al día siguiente (D9, D11 o D12), se anestesia a los ratones. A continuación, se mide la infiltración de granulocitos mediante obtenciónde imágenes moleculares in vivo(sistema de obtención de imágenes Bruker In-Vivo Xtreme, longitud de onda de excitación: 630 nm, longitud de onda de emisión: 700 nm, tiempo de adquisición: 5 segundos).

[3146] El D10, D12 o D16, 2 horas después de la última dosis, se sacrifica a los ratones, se recoge sangre total en tubos recubiertos de EDTA y se congela el plasma para mediciones posteriores (incluido el compuesto circulante).

[3147] Se recogen los pabellones auriculares. Una oreja se corta longitudinalmente en 2 mitades. Una mitad se fija en tampón de formaldehído al 3,7 % para histología; la otra se sumerge enRNAlater®

para evaluar la expresión génica.

[3148] Hay 8 ratones por grupo. Los resultados se expresan como la media ± SEM y el análisis estadístico se realiza utilizando ANOVA unidireccional seguido de la prueba post-hoc de Dunnett frente a los grupos de vehículo MC903 (ratones tratados con MC903 a los que se administró solo vehículo) para el grosor y el peso de la oreja, y/o frente al grupo de vehículo EtOH (ratones tratados con EtOH a los que se administró solo vehículo) para el peso corporal.

[3149] 4.8.7. Histología

[3150] Después del sacrificio, se recogen las mitades de las orejas y se fijan en formaldehído al 3,7 % antes de incluirlas en parafina. Se inmunotiñen secciones de 4 µm de grosor mediante inmunohistoquímica con anticuerpo anti-CD3. Las áreas de células inmunomarcadas de una sección completa por ratón se miden mediante análisis de imagen (programa informático CaloPix, TRIBVN Healthcare, Francia). Los datos se expresan como la media ± SEM y el análisis estadístico se realiza mediante ANOVA unidireccional seguido de la prueba post - hoc de Dunnett frente al grupo de vehículo de MC903.

[3151] 4.8.8. Análisis de la expresión génica

[3152] Las orejas se retiran de la solución deRNAlater®

y se colocan en Trizol<®>después de la disrupción con perlas de cerámica de 1,4 mm en un homogeneizador Bertin Instruments Precellys<®>. A continuación, el ARN total se extrae usando un protocolo en fenol/cloroformo y después se purifica con un QIAcube utilizando un RNeasy<®>96 QIAcube<®>HT Kit (Qiagen, n.º cat. 74171). Se prepara el ADNc y se realiza una PCR cuantitativa con cebadores específicos de genes de Qiagen utilizando la tecnología SYBR Green en un sistema de PCR en tiempo real ViiA 7 (Applied Biosystems). Los niveles de expresión de cada gen de interés (GOI = IL4, IL5, IL13, TSLP, IL33, ST2, IL25, IL31, IFNγ, IL6, IL10, LCN2, S100A8 y S100A9) se calculan en relación con los niveles de expresión de los genes constitutivos (HPRT, GAPDH y β-actina).

[3153] Todos los datos de qPCR se expresan como la media ± SEM de la cantidad relativa normalizada (CRN) calculada según las siguientes etapas:

[3154] 1- Calcular la media geométrica de CRN para cada grupo de animales

[3157]

[3159] 2- Calcular la CRN escalada en comparación con el grupo con vehículo MC903

[3162]

[3164] La prueba estadística utilizada es el análisis de varianza ANOVA con la prueba post-hoc de Dunnett frente al grupo de vehículo EtOH y/o al grupo de vehículo MC903.

[3165] 4.9. Choque endotóxico inducido por LPS en ratones

[3166] La inyección de lipopolisacárido (LPS) induce una rápida liberación del factor de necrosis tumoral soluble (TNFα) en la periferia. Este modelo se usó para evaluar posibles bloqueadores de la liberación de TNFαin vivo.

[3167] 4.9.1. Materiales

[3168] El lipopolisacárido (LPS) deEscherichia Coliserotipo O111:B4 se obtuvo de Sigma Aldrich (n.º cat. L2630).

[3169] 4.9.2. Animales

[3170] Se obtuvieron ratones BALB/cAnNCrl (hembra, 18-20 g de peso corporal) de Charles River (Calco, Italia). Los ratones se mantuvieron en un ciclo de luz/oscuridad de 12 h. La temperatura se mantuvo a 22 ± 2 °C, se proporcionó alimento y agua ad libitum.

[3171] 4.9.3. Diseño del estudio

[3172] Se dosificó a los ratones una vez por vía oral (p.o.) o subcutánea (sc) con el compuesto sometido a ensayo en el vehículo apropiado.

[3173] En el Tmáx del compuesto, se inyectaron 100 µg de LPS (en H<2>O) por vía intraperitoneal a los ratones. Se incluyó un grupo de control que comprende administrar el vehículo sin exposición a LPS.

[3174] Se sacrificó a los ratones 90 minutos después de la exposición al LPS y se extrajo sangre en tubos heparinizados. Se obtuvo plasma mediante centrifugación durante 15 min, 2000 × g a 4 °C y se congeló a -80 °C antes del análisis de citocinas.

[3175] 4.9.4. Evaluación de la enfermedad

[3176] TNFα e IL-10 se cuantificaron en plasma mediante kits de detección AlphaLISA obtenidos de PerkinElmer (Massachusetts, EE.UU.), n.º cat. AL505C y AL502C, respectivamente.

[3177] Las estadísticas se realizaron con el software Prism 5.03 (GraphPad) usando un análisis de varianza ANOVA con el ensayo post-hoc de Dunnett frente al grupo LPS.

[3178] Los compuestos activos se definieron por mostrar una disminución estadísticamente significativa en TNFα con o sin una inducción estadísticamente significativa de IL-10.

[3180]

[3181]

[3183] 4.10. Modelo de ablación de la resistencia a múltiples fármacos-1a (MDRa1) (ratones)

[3184] 4.10.1. Principio del ensayo

[3185] Los ratones deficientes en Abcb1a(MDRa1)desarrollan colitis espontánea que puede acelerarse por infección conHelicobacter bilis.Este modelo se usa para evaluar la capacidad de un compuesto para tratar o prevenir la colitis (Maxwellet al.2015).

[3186] 4.10.2. Materiales

[3187] Se obtuvo PBS estéril (Gibco, n.º cat.20012027) de ThermoFisher Scientific (Massachusetts, EE.UU.); El agar Brucella (n.º cat. 211086) se obtuvo de Becton Dickinson (Nueva Jersey, EE.UU.); La base de caldo Brucella (n.º cat. B3051-500g) se obtuvo de Sigma Aldrich (Misuri, EE. UU.). La sangre de oveja desfibrinada (n.º cat. SR0051) y Campygen (n.º cat. CN0025) se obtuvo de ThermoFisher Scientific (Massachusetts, EE. UU.).H. bilisATCC 51360 se obtuvo de LGC Standards (Molsheim, Francia) y Combur testE (n.º de cat.11896857) se obtuvo de Roche Diagnostics (Basilea, Suiza).

[3188] 4.10.3. Animales

[3189] Se obtuvieron ratones hembra MDR1a (FVB.129P2- Abcb1atm1Bor N7) de siete a nueve semanas de edad de Taconic (Rensselaer, NY, EE. UU.) y se obtuvieron ratones hembra FVB de siete a nueve semanas de edad de Janvier Labs (Le Genest-Saint-Isle, Francia). Los ratones se mantuvieron en un ciclo de luz/oscuridad de 12 h. La temperatura se mantuvo a 22 °C, se proporcionó alimento y agua ad libitum.

[3190] 4.10.4. Preparación del inóculo de H. bilis

[3191] Se descongeló el vial congelado deH. bilis, se puso en caldo de Brucella y se incubó en agar Brucella inclinado que contenía un 5 % de sangre de oveja desfibrinada en condiciones microaerófilas a 37 °C durante 4 a 5 días. El D1, justo antes de la administración, una parte del cultivo deH. bilisse diluyó en PBS para obtener 10<7>ufc/ratón y una segunda parte se colocó en caldo Brucella fresco y se incubó como anteriormente durante 7 días. El D8, justo antes de la administración, el cultivo deH. bilisse diluyó en PBS para obtener 10<7>ufc/ratón.

[3192] 4.10.5. Diseño del estudio

[3193] Después de un periodo de aclimatación de 10 días, se determinó el índice de actividad de la enfermedad de cada ratón MDR1a para constituir grupos homogéneos con respecto a la puntuación IAE entre los grupos. A todos los ratones (10 ratones por grupo), excepto para el grupo SHAM (n=10), se les administró a continuación por vía oral un inóculo deH. bilis(10<7>ufc/ratón) y se inició el tratamiento de acuerdo con el protocolo durante seis semanas. Siete días después del inicio del tratamiento, se realizó una segunda administración deH. bilis. Durante todo el período de tratamiento, el índice de actividad de la enfermedad se determinó dos veces a la semana. Seis semanas después del inicio del tratamiento, se sacrificó a los ratones, se extrajeron muestras de sangre y se recogió el colon completo y se enjuagó con PBS estéril. Los colones recogidos se midieron y pesaron para determinar la relación peso/longitud del colo se realizaron análisis histológicos, medición de la expresión génica, del nivel de proteínas y/o análisis de inmunofenotipado FACS en las muestras. Los resultados se expresaron como la media ± SEM y el análisis estadístico se realiza mediante ANOVA unidireccional seguido de la prueba post-hoc de Dunnett frente a los grupos de vehículo.

[3194] 4.10.6. Determinación del índice de actividad de la enfermedad (IAE)

[3195] La puntuación IAE de cada ratón (suma de las puntuaciones de pérdida de peso, consistencia de las heces y sangrado rectal) se controló durante todo el período de tratamiento y se obtuvo una curva de progresión de la puntuación IAE.

[3197]

[3198]

[3200] *Se depositó una pequeña porción de heces en un vial que contenía 1 ml de D-PBS y se homogeneizó, se depositó en una tira reactiva (Combur TestE), aparece un color según la intensidad de la sangre en las heces, se asignó una puntuación según esta intensidad, de 0 a 4 puntos.

[3201] 4.11. Modelo de ratón de fibrosis inducida por radiación

[3202] 4.11.1. Resumen del estudio

[3203] La neumonitis y la fibrosis pulmonar son las principales complicaciones inducidas por la radiación después de la radioterapia torácica, que es uno de los principales tratamientos para el cáncer de pulmón y de mama, linfomas y acondicionamiento de trasplantes hematopoyéticos. El objetivo de este modelo fue evaluar el efecto de un compuesto de la invención en la fibrosis pulmonar inducida por radiación en ratones (Favaudonet al.

[3204] 2014), en particular sobre la funcionalidad pulmonar (Flexivent) y el marcador de fibrosis (Colágeno I).

[3205] 4.11.2. Animales

[3206] Ratones C57BL/6J de 7 semanas de edad (18-22 g) de Charles River (Écully, Francia), número de lote S1672) se mantuvieron en un ciclo de luz/oscuridad de 12 h a 22 °C con accesoad libituma agua corriente y comida.

[3207] 4.11.3. Materiales

[3208] Los compuestos del ensayo se disolvieron/suspendieron en un vehículo apropiado antes de su uso y se mantuvieron al abrigo de la luz, con agitación a TA.

[3209] Se congeló una alícuota de la formulación (~200 µl) en T0 (día de preparación) y se comprobó (diariamente) cualquier cambio en el aspecto de todas las formulaciones.

[3210] El volumen de dosis administrado fue de 10 ml/kg y el volumen se adaptó según la media del peso corporal (PC) del grupo de la siguiente manera: 200 µl si el PC medio era < 22,5 g, 250 µl si el PC medio era ≥ 22,5 g; 300 µl si el PC medio era > 27,5 g.

[3211] 4.11.4. Procedimiento experimental in vivo

[3212] El día 1 de la semana 1, los animales fueron expuestos en el tórax a una dosis de irradiación de 17 Gray, bajo anestesia con isoflurano.

[3213] Al comienzo de la semana 18 después de la radiación (D1), los animales se asignaron al azar a 6 grupos de estudio (15 sujetos por grupo): 1) simulado (vehículo: metilcelulosa (MC) al 0,5 %), 2) enfermos (vehículo: metilcelulosa (MC) 0,5 %), 3) control positivo (nintedanib a una dosis de 60 mg/kg en Natrosol<™>al 0,1 %) y 4) 3 grupos con el compuesto de ensayo (60 mg/kg en metilcelulosa (MC) al 0,5 %), y se administró por vía oral dos veces al día hasta el D23 (semana 21).

[3214] El peso corporal se registró una vez a la semana y el D23, se realizó la medición de la función pulmonar bajo anestesia mediante Flexivent (Devoset al.2017) para todos los grupos (6 mediciones satisfactorias por grupo) antes del sacrificio.

[3215] Los pulmones se recogieron y se fijaron en formaldehído al 4 % durante 24 h antes de incluirlos en parafina. Se inmunotiñeron secciones de 4 µm de grosor con anticuerpo dirigido contra colágeno I (LSBio, 2401 Fourth Avenue Suite 900, Seattle WA 98121, EE. UU., n.º cat. LS-343921). Las secciones se desparafinaron y se procesaron mediante recuperación de antígeno por calor antes de la incubación durante una hora con el anticuerpo primario. El anticuerpo anticolágeno I se detectó y amplificó mediante el kit ImmPress (Vector Laboratories, 3, Accent Park, Bakewell Road, Orton Southgate, Peterborough, PE26XS, Reino Unido, n.º cat. MP-7401). A continuación, las secciones inmunoteñidas se escanearon (Nanozoomer, Hamamatsu) antes de la cuantificación mediante análisis de imagen (software CaloPix, TRIBVN Healthcare). Los datos se expresaron como porcentaje de área de colágeno I por área de tejido pulmonar.

[3216] Se promediaron los valores de todos los ratones del mismo grupo. Los datos se expresaron como la media ± SEM y se compararon con un ANOVA unidireccional sobre datos transformados en logaritmos y la pruebapost hocde Dunnett. Los niveles de significación se definieron como * (p<0,05), ** (p<0,01) o *** (p<0,001)frenteal grupo de control irradiado.

[3217] 4.11.5. Resultados

[3218] Cuando se sometió a este protocolo, el compuesto 88 dosificado a 60 mg/kg por vía oral dos veces al día mostró una reducción estadísticamente significativa de la extensión de ColI (colágeno I) frente al grupo con vehículo.

[3219] 4.12. Fibrosis pulmonar inducida por bleomicina en ratones

[3220] 4.12.1. Resumen del estudio

[3221] El objetivo del estudio es probar la eficacia de un compuesto de ensayo en tres dosis diferentes en un modelo de 14 días de fibrosis pulmonar inducida por bleomicina en ratones.

[3222] 4.12.2. Animales

[3223] Este estudio se lleva a cabo en ratones macho C527BL/6N, suministrados por Charles River (Calco, Italia), que se aclimatan durante al menos 5 días en un entorno mantenido a 22 °C, con un 55 % de humedad relativa, con 15-20 renovaciones de aire por hora bajo ciclos de luz de 12 h. Se proporcionaa los ratones comida en gránulos y agua ad libitum.

[3224] Al menos un día antes del inicio del experimento, todos los animales se asignan aleatoriamente a grupos como se indica en la tabla a continuación.

[3225] Tabla X. Grupos de estudio

[3227]

[3229] 4.12.3. Materiales

[3230] El disolvente para las soluciones de ensayo se prepara añadiendo 0,5 g de hidroxietilcelulosa (Natrosol<™>) a 500 ml de agua destilada (0,1 %) con agitación continua sin calentar durante 5 h en un agitador magnético. Para preparar una solución para la exposición intranasal (i.n.), se descongelan soluciones madre de 0,8 mg/ml de bleomicina (n.º cat. BML-AP302-0010, Enzo Life Sciences, Inc., EE. UU.) se descongelan y se diluyen en 330 µl de solución salina.

[3231] Antes de la administración i.n., los ratones se anestesian por vía i.p.

[3232] La formulación de pirfenidona fresca se prepara diariamente en formulaciones de Natrosol<™>al 0,1 % hasta una concentración final de 5 mg/ml. Antes de la dosificación, se pesan los animales y la cantidad de pirfenidona administrada se ajusta en consecuencia a los pesos individuales correspondientes a 10 ml/kg de peso corporal, dos veces al día por vía oral, con intervalos de 7,5 h entre dos administraciones.

[3233] Por último, las soluciones del compuesto de ensayo se preparan disolviendo la cantidad adecuada de dicho compuesto de ensayo en PEG 400 (20 % del volumen final) y luego en MC al 0,5 % (80 % del volumen final) para alcanzar concentraciones finales de 1 mg/ml, 0,3 mg/ml y 0,1 mg/ml, obteniendo así el compuesto para dosis de 10 mg/kg, 3 mg/kg y 1 mg/kg. Antes de la dosificación, se pesan los animales y se ajusta la cantidad administrada en función de los pesos individuales.

[3234] El volumen de aplicación de las dosis de ensayo corresponde a 10 ml/kg de peso corporal, y los compuestos de ensayo se administran por vía oral dos veces al día, con un intervalo de 7,5 h entre dos administraciones.

[3235] 4.12.4. Estudio

[3236] Los animales se examinan clínicamente dos veces al día y se registran los signos y parámetros clínicos. Se pesa a los animales diariamente a partir del D0.

[3237] El día 14, 2 h después de la dosis con vehículo, pirfenidona o compuesto de ensayo, se sacrifica a los ratones. Se extirpan los pulmones y se pesan individualmente. Para todos los grupos: todo el lóbulo superior del pulmón derecho se coloca en un tubo Precellys<®>que contiene perlas de sílice y se congela inmediatamente en nitrógeno líquido y se somete a un análisis de expresión génica.

[3238] Todos los pulmones restantes se colocan en botellas marcadas que contienen formalina tamponada al 10 % para su posterior evaluación histopatológica.

[3239] 4.13. Modelo de ratón de 21 días de fibrosis pulmonar inducida por bleomicina terapéutica

[3240] El objetivo del estudio es probar la eficacia de un compuesto de ensayo en tres dosis diferentes en un modelo de 21 días de fibrosis pulmonar inducida por bleomicina en ratones.

[3241] 4.13.1. Animales

[3242] Este estudio se lleva a cabo en ratones macho C57BL/6N, suministrados por Charles River (Calco, Italia), que se aclimatan durante al menos 5 días en un entorno mantenido a 22 °C, con un 55 % de humedad relativa, con 15-20 renovaciones de aire por hora en ciclos de luz de 12 h. Se proporcionaalos ratones comida en gránulos y aguaad libitum.

[3243] Al menos un día antes del inicio del experimento, todos los animales se asignan aleatoriamente a grupos como se indica en la tabla a continuación.

[3244] Tabla XI. Grupos de estudio

[3246]

[3248] 4.13.2. Materiales

[3249] El disolvente para las soluciones de ensayo se prepara añadiendo 0,5 g de hidroxietilcelulosa (Natrosol<™>) a 500 ml de agua destilada (0,1 %) con agitación continua sin calentar durante 5 h en un agitador magnético. Para preparar una solución para la exposición intranasal (i.n.), se descongelan soluciones madre de 0,8 mg/ml de bleomicina (n.º cat. BML-AP302-0010, Enzo Life Sciences, Inc., EE. UU.) se descongelan y se diluyen en 330 µl de solución salina. Antes de la administración i.n., los ratones se anestesian por vía i.p.

[3250] La formulación de nintedanib recién preparada se prepara diariamente en formulaciones de Natrosol<™>al 0,1 % hasta una concentración final de 5 mg/ml. Antes de la dosificación, se pesan los animales y la cantidad de nintedanib administrada se ajusta en consecuencia a los pesos individuales correspondientes a 10 ml/kg de peso corporal, una vez al día por vía oral.

[3251] Por último, las soluciones del compuesto de ensayo se preparan disolviendo la cantidad adecuada de dicho compuesto de ensayo en PEG 400 (20 % del volumen final) y luego en MC al 0,5 % (80 % del volumen final) para alcanzar concentraciones finales de 1 mg/ml, 0,3 mg/ml y 0,1 mg/ml, obteniendo así el compuesto para dosis de 10 mg/kg, 3 mg/kg y 1 mg/kg. Antes de la dosificación, se pesan los animales y se ajusta la cantidad administrada en función de los pesos individuales.

[3252] El volumen de aplicación de las dosis de ensayo corresponde a 10 ml/kg de peso corporal y los compuestos de ensayo se administran por vía oral dos veces al día, con un intervalo de 7,5 h entre dos administraciones.

[3253] 4.13.3. Estudio

[3254] Se examina clínicamente a los animales dos veces al día. La lista de signos clínicos y parámetros se indica en la tabla de criterios de valoración en seres humanos. Se pesa a los animales diariamente a partir del D0. El día 21, 2 h después de la dosis con vehículo, nintedanib o compuesto de ensayo, se sacrifica a los ratones. Se extirpan los pulmones y se pesan individualmente. Para todos los grupos: todo el lóbulo superior del pulmón derecho se coloca en un tubo Precellys<®>que contiene perlas de sílice y se congela inmediatamente en nitrógeno líquido y se somete a un análisis de expresión génica.

[3255] Todos los pulmones restantes se colocan en botellas marcadas que contienen formalina tamponada al 10 % para su posterior evaluación histopatológica.

[3256] 4.13.4. Análisis de las muestras, procesamiento de datos y evaluación estadística

[3257] Los datos de peso corporal y los datos de peso pulmonar se procesan mediante MS Excel. El análisis estadístico y la presentación gráfica se realizan con el software GraphPad Prism. Se emplea ANOVA unidireccional o la prueba de Mann-Whitney para los pesos pulmonares. Se emplea el ANOVA bidireccional para los cambios de peso corporal.

[3258] Las diferencias entre los grupos se consideraron estadísticamente significativas cuando p <0,05.

[3259] Para la evaluación histopatológica, los pulmones enteros (excepto el pulmón derecho superior muestreado) se incluyen en parafina y se tiñen con tricrómico de Mallory.

[3260] Los cambios histológicos pulmonares se evalúan utilizando la modificación de Matsuse de la puntuación de Ashcroft (Ashcroftet al.1988; Matsuseet al.1999). El análisis estadístico y la presentación gráfica se realizan con el software GraphPad Prism. Se emplea una prueba de Mann-Whitney.

[3261] Las diferencias entre los grupos se consideran estadísticamente significativas cuando p<0,05.

[3263]

[3265] 4.13.5. Análisis FC - Grupo 7

[3266] 4.13.5.1. Protocolo

[3267] Los animales del grupo 7 (n=10) se incluyen únicamente para el estudio de PK y no se someten a la puntuación de signos clínicos.

[3268] A estos animales se les induce la enfermedad al inicio del tratamiento el día 0 (D0) y se sacrifican secuencialmente el D7 a la 1 h, 3 h, 6 h, 8 h, 24 h después de la primera administración del compuesto de ensayo.

[3269] Se extrae una muestra de sangre (50 µl) de la vena de la cola en tubos anticoagulantes de heparina de litio para cada punto temporal y se mantiene en hielo hasta la separación. En un plazo máximo de 30 min después de la recogida, las muestras de sangre se centrifugan a 2000 × g durante 10 min a 4 °C y las muestras de plasma resultantes se dividen en alícuotas en tubos de polipropileno (1 × 25 µl). Las muestras se almacenan congeladas a -20 °C hasta su análisis.

[3270] El tejido pulmonar se recoge en el momento del sacrificio después de la toma de muestras de sangre para cada animal, luego se pesa y se coloca en tubos de polipropileno antes de congelarlo. Las muestras se almacenan congeladas a -80 °C hasta su análisis.

[3271] 4.13.5.2. Concentración plasmática y análisis farmacocinético

[3272] Las concentraciones plasmáticas y pulmonares se miden mediante LC-MS/MS. Las muestras se preparan para el análisis LC-MS/MS mediante precipitación de proteínas. Las concentraciones plasmáticas medidas por debajo del límite inferior de cuantificación (LLOQ) se indican como por debajo del límite de cuantificación (BLQ). Las concentraciones del compuesto de ensayo en plasma se expresan en ng/ml. Se calculan las concentraciones medias en plasma. Para el cálculo de la media, las concentraciones por debajo del LLOQ se fijan en cero. Por lo tanto, los valores medios pueden ser BLQ. Desviación típica (SD), el error estándar de la media (SE) y el coeficiente de variación (CV, %) se tabulan cuando al menos tres valores de concentración plasmática están por encima del LLOQ.

[3273] El análisis no compartimental de las concentraciones plasmáticas individuales se realiza utilizando Phoenix<™>WinNonlin<®>6.3 (Pharsight Corporation) para determinar al menos, los siguientes parámetros farmacocinéticos: - Concentración plasmática máxima, Cmáx (µg/ml) con el tiempo correspondiente, tmáx (h),

[3274] - El área bajo la curva de concentración plasmática frente al tiempo hasta la última concentración cuantificable AUC<0-t>o hasta 24 h AUC<0-24h>(µg.h/ml) (si el compuesto es cuantificable hasta 24 h después de la dosis), y/o hasta el infinito AUC<0-∞>, (µg.h/ml) se calcula según la regla trapezoidal lineal ascendente/logarítmica descendente. El AUC parcial puede calcularse si se considera necesario. Las concentraciones por debajo del límite de cuantificación (BLQ) se establecen en cero. No se calcula el AUC si hay menos de tres puntos temporales cuantificables. Se considera el AUC0-∞ si el % de AUCextra < 20 %,

[3275] - La semivida de eliminación terminal aparente, t1/2 (h) solo se indica si se utilizan tres o más puntos temporales, excluyendo el tmáx, se utiliza para la regresión lineal, y si el R<2>ajustado > 0,80.

[3276] - AUC normalizado y dosis de Cmáx.

[3277] - Se calculan los parámetros farmacocinéticos medios. La desviación típica (DT) y el coeficiente de variación (CV, %) se tabulan si hay al menos tres valores disponibles.

[3278] 4.14. Modelo de transferencia de linfocitos T (ratones)

[3279] 4.14.1. Materiales

[3280] Se obtuvo DynaMag (n.º cat. 12321D y 123203D) de Life Technologies Invitrogen (California, EE.UU.); Se obtuvieron células Treg CD4+CD25 de ratón DynabeadsFlowComp (n.º cat. 11463D) de Life Technologies Invitrogen (California, EE. UU.), suero bovino fetal (GIBCO), n.º cat. 10270-106; RPMI (Gibco) n.º cat 32404-014 y D-PBS 1X sin CaCl<2>sin MgCl<2>(GIBCO), n.º cat. 14190-086 se obtuvieron de ThermoFisher Scientific (Massachusetts, EE. UU.). Tampón de lisis de glóbulos rojos (RBC) 10 X, n.º cat. BLE420301 obtenido de Ozyme (Montigny-le-Bretonneux, Francia). Filtro de células (rejilla de 70 µm), n.º cat. 352350, obtenido de Corning (Nueva York, EE. UU.). Seroalbúmina bovina (BSA), n.º cat. A9647). A9647-50g y EDTA, n.º cat. EDS-100g obtenidos en Sigma Aldrich (Missouri, EE. UU.) y Combur testE, n.º cat. 11896857, obtenido de Roche Diagnostics (Basilea, Suiza).

[3281] 4.14.2. Animales

[3282] Se obtuvieron ratones hembra BALBc/N de cinco a siete semanas de edad y ratones hembra SCID de cinco a siete semanas de edad de Janvier Labs (Le Genest-Saint-Isle, Francia). Los ratones se mantuvieron en un ciclo de luz/oscuridad de 12 h. La temperatura se mantuvo a 22 °C, se proporcionó alimento y agua ad libitum.

[3283] 4.14.3. Diseño del estudio

[3284] Los efectos terapéuticos de los compuestos se analizaron en el modelo de transferencia de linfocitos T de ratón (Lindebo Holmet al.2012). Después de un período de aclimatación de 7 días, se sacrificó a los ratones BALBc/N, se extirparon los bazos, se homogeneización, se aclararon con D-PBS y se centrifugaron. Los sedimentos celulares se resuspendieron en tampón de aislamiento de lisis de glóbulos rojos (D-PBS, EDTA, BSA, 1/1/1) y se centrifugaron, después se resuspendieron en tampón de aislamiento y se procesaron siguiendo el protocolo del kit Dynabeads para células Treg CD4+CD25 de ratón DynabeadsFlowComp. Las células obtenidas se resuspendieron en RPMI y se inyectaron 0,2 ml a ratones SCID mediante inyección intraperitoneal. El grupo de ratones simulado recibió RPMI solo.

[3285] Catorce días después de la inyección celular, se extrajeron 100 µl de sangre de cada ratón en condiciones de anestesia para determinar el nivel de CD4. Inicio del tratamiento, dos semanas después de la inyección de células en función del nivel del índice de actividad de la enfermedad (IAE). El índice de actividad de la enfermedad se determinó dos veces a la semana. De cuatro a seis semanas después del inicio del tratamiento, se sacrificó a los ratones, se extrajeron muestras de sangre y se extrajo el colon completo y se aclaró con PBS estéril, se midió y se pesó para determinar la relación peso/longitud del colon. Se diseccionaron segmentos de colon para el análisis histológico, la expresión génica, la medición del nivel de proteínas y/o se muestrearon totalmente para la inmunofenotipificación mediante FAC.

[3286] Había 12 ratones por grupo. Los resultados se expresaron como la media ± SEM y se realizó un análisis estadístico usando la prueba no paramétrica de Kruskal-Wallis con la prueba de comparación múltiple de Dunn frente a los grupos de vehículo.

[3287] 4.14.4. Determinación del índice de actividad de la enfermedad (IAE)

[3288] La puntuación IAE de cada ratón (suma de las puntuaciones de pérdida de peso, consistencia de las heces y sangrado rectal) se controló durante todo el período de tratamiento y se obtuvo una curva de progresión de la puntuación IAE.

[3290]

[3292] *Se depositó una pequeña porción de heces en un vial que contenía 1 ml de D-PBS y se homogeneizó, se depositó en una tira reactiva (Combur TestE), aparece un color según la intensidad de la sangre en las heces, se asignó una puntuación según esta intensidad, de 0 a 4 puntos.

[3293] 4.14.5. Resultados

[3294] Cuando se sometió a este protocolo a 30 mg/kg p.o. b.i.d., el compuesto ilustrativo 88 mostró una reducción estadísticamente significativa del ABC de IAE frente al grupo con vehículo

[3295] 4.15. Modelo de ratón de artrosis por desestabilización quirúrgica del menisco medial (DMM)El experimento evalúa el efecto del fármaco modificador de la enfermedad de la osteoartritis (DMOAD) mediante el tratamiento profiláctico de compuestos que inhiben la progresión estructural de la enfermedad de la OA e idealmente también mejoran los síntomas y/o la función.

[3296] La cirugía de DMM se realiza en las rodillas derechas de ratones C57BL/6 macho de 10 semanas de edad. Para el estudio profiláctico, el tratamiento sistémico (p.o.) comienza en el momento de la cirugía. Se sacrifica a los ratones 8 semanas después de la cirugía, y otro grupo se sacrifica 12 semanas después de la cirugía. Se extraen las rodillas para realizar una evaluación histopatológica detallada (Glassonet al.2007). De este modo, el modelo DMM capta de forma única la naturaleza crónica progresiva de la OA y la sensibilización asociada y los comportamientos relacionados con el dolor. Se recogen las rodillas para la histología, siguiendo métodos estándar (Milleret al.2016).

[3297] 4.16. Modelo de ratón ovariectomizado (OVX)

[3298] El modelo OVX se usa ampliamente para investigar problemas relacionados con la pérdida ósea posmenopáusica, un factor de riesgo primario para la osteoporosis

[3299] Una cohorte de ratones hembra C57Bl6 de 12 semanas de edad se somete a cirugía simulada o a OVX. Los animales se mantienen durante un período de 8 semanas, tiempo durante el cual se establece la pérdida ósea hipogonadal. A continuación, a las 20 semanas de edad (8 semanas después de la cirugía simulada o de OVX), se trata a los ratones OVX una vez al día a lo largo de 4 semanas (Dempsteret al.2013).

[3300] Al finalizar el período de tratamiento de 4 semanas, se utilizan los siguientes criterios de valoración dirigidos al esqueleto: µ-CT del fémur y de las vértebras L5 para evaluar la masa ósea y la microarquitectura.

[3301] OBSERVACIONES FINALES

[3302] Los expertos en la técnica apreciarán que las descripciones anteriores son de naturaleza ilustrativa y explicativa, y pretenden ilustrar la invención y sus realizaciones preferidas.

[3303] Debe entenderse que factores tales como la capacidad diferencial de penetración celular de los diversos compuestos pueden contribuir a discrepancias entre la actividad de los compuestos en los ensayos bioquímicos y celularesin vitro.

[3304] Al menos algunos de los nombres químicos del compuesto de la invención, tal como se indican y exponen en la presente solicitud, pueden haberse generado de forma automatizada mediante el uso de un programa de software de denominación química disponible en el mercado, y no se han verificado de forma independiente. Los programas representativos que realizan esta función incluyen la herramienta de denominación Lexichem vendida por OpenEye Scientific Software, Inc. y la herramienta Autonom Software vendida por MDL, Inc. En el caso de que el nombre químico indicado y la estructura representada difieran, prevalecerá la estructura representada.

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Claims

1. REIVINDICACIONES

1. Un compuesto según la Fórmula I:

en donde,

X es N o CH;

Y es N o CR<2b>;

Z es

- -NHR<3a>,

- heterocicloalquilo de 4-7 miembros ligado a N que comprende además cero, uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre N, O y S, opcionalmente sustituido con uno o más grupos R<15>seleccionados independientemente o

- -NR<3b>-, en donde el átomo de N y R<2a>junto con los átomos a los que están unidos forman un heterocicloalquenilo condensado de 5-6 miembros que comprende uno o dos dobles enlaces;

R<1>es

- alquilo C<1-8>opcionalmente sustituido con uno o más grupos R<4>seleccionados independientemente, - fenilo,

- cicloalquilo C<3-8>monocíclico o policíclico con puente opcionalmente sustituido con uno o más grupos R<5>seleccionados independientemente,

- heterocicloalquilo monocíclico, espirocíclico o policíclico con puente de 4-8 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, estando el heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1-4>seleccionados independientemente, opcionalmente sustituidos con uno o más -CN o -C(=O)-alcoxi C<1-4>seleccionados independientemente o

- heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S;

R<2a>y R<2b>se seleccionan independientemente entre

- halo,

- alquilo C<1-4>,

- alcoxi C<1-4>opcionalmente sustituido con uno o más halo o alcoxi C<1-4>seleccionados independientemente y

- -NR<6a>R<6b>;

R<3a>es

- alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con uno o más halo o -CN seleccionados independientemente o - cicloalquilo C<3-7>opcionalmente sustituido con uno o más halo o -OH seleccionados independientemente; R<3b>se selecciona entre H, cicloalquilo C<3-7>y alquilo C<1-6>opcionalmente sustituidos con uno o más halo o -CN seleccionados independientemente;

cada R<4>se selecciona independientemente entre

- halo,

- -OH,

- -CN,

- fenilo,

- -C(=O)OH,

- -O-C(=O)-alquilo C<1-4>,

- -O-S(=O)<2>-alquilo C<1-4>,

- alcoxi C<1-4>opcionalmente sustituido con uno o más seleccionados independientemente

∘ -OH,

∘ alcoxi C<1-4>,

∘ heterocicloalquilo monocíclico de 4-8 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, estando el heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1-4>seleccionados independientemente o

∘ -NR<7a>R<7b>, en donde cada R<7a>y R<7b>se selecciona independientemente entre H y alquilo C<1-4>, - cicloalquilo C<3-7>opcionalmente sustituido con uno o más halo seleccionados independientemente, -C(= O)-alcoxi C<1-4>, -NR<8a>R<8b>o alquilo C<1-4>opcionalmente sustituido con uno o más -NR<9a>R<9b>seleccionados independientemente,

- heterocicloalquilo monocíclico de 5-6 miembros que comprende uno o dos átomos de N condensados a un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, estando el heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1-4>seleccionados independientemente,

- heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, estando el heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1-4>o cicloalquilo C<3-7>seleccionados independientemente,

- heterocicloalquilo monocíclico, espirocíclico o policíclico con puente de 4-11 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, estando el heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más R<10>seleccionados independientemente, - -NR<11a>R<11b>,

- -C(=O)-alcoxi C<1-4>y

- -C(=O)-NR<12a>R<12b>;

- cada R<5>se selecciona entre

- halo,

- -CN y

- -NR<13a>R<13b>;

cada R<6a>y R<6b>se selecciona independientemente entre H y alquilo C<1-4>;

cada R<10>se selecciona entre

- -OH,

- fenilo,

- =NH,

- halo,

- oxo,

- -CN,

- -C(=O)H,

- -C(=O)NH<2>,

- -C(=O)OH,

- -NR<14a>R<14b>,

- alquilo C<1-4>opcionalmente sustituido con uno o más halo seleccionados independientemente, -CN, -OH, -C(=O)-alcoxi C<1-4>o alcoxi C<1-4>,

- cicloalquilo C<3-7>,

- heterocicloalquilo monocíclico de 4-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S,

- -C(=O)-alquilo C<1-4>,

- -S(=O)<2>-alquilo C<1-4>y

- -C(=O)-alcoxi C<1-6>;

cada R<11a>, R<11b>se selecciona independientemente entre

- H,

- fenilo,

- alquilo C<1-4>opcionalmente sustituido con uno o más halo seleccionados independientemente, -OH, -CN o alcoxi C<1-4>,

- cicloalquilo C<3-7>,

- -C(O)-alcoxi C<1-4>,

- -C(=O)-alquilo C<1-4>opcionalmente sustituido con uno o más halo seleccionados independientemente y - heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S;

cada R<8a>, R<8b>, R<9a>, R<9b>, R<12a>, R<12b>, R<13a>y R<13b>se selecciona independientemente entre H y alquilo C<1-4>; cada R<14a>y R<14b>se seleccionan independientemente entre H, alquilo C<1-4>y -S(=O)<2>-alquilo C<1-4>; y cada R<15>se selecciona independientemente entre -OH, -CN y alquilo C<1-4>opcionalmente sustituido con uno o más halo o -CN seleccionados independientemente.

2. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 1, en donde Z es

- -NHR<3a>o

R' es

- heterocicloalquilo monocíclico o espirocíclico de 4-8 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, estando el heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C<1-4>seleccionados independientemente o

R<3a>es

- alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con uno o más halo o -CN seleccionados independientemente o - cicloalquilo C<3-7>;

cada R<4>se selecciona independientemente entre

- halo,

- -OH,

- -CN,

- fenilo,

- alcoxi C<1-4>opcionalmente sustituido con uno o más seleccionados independientemente entre -OH, alcoxi C<1-4>o -NR<7a>R<7b>, en donde cada R<7a>y R<7b>se selecciona independientemente entre H y alquilo C<1-4>,

- cicloalquilo C<3-7>opcionalmente sustituido con uno o más halo seleccionados independientemente, -C(= O)-alcoxi C<1-4>, -NR<8a>R<8b>o alquilo C<1-4>opcionalmente sustituido con uno o más -NR<9a>R<9b>seleccionados independientemente,

- heterocicloalquilo monocíclico o policíclico con puente de 4-8 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S, estando el heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más R<10>seleccionados independientemente,

- -NR<11a>R<11b>y

- -C(=O)-NR<12a>R<12b>;

cada R<10>se selecciona entre

- halo,

- oxo,

- -CN,

- -C(=O)H,

- -NR<14a>R<14b>,

- alquilo C<1-4>opcionalmente sustituido con uno o más halo o alquilo C<1-4>seleccionados independientemente,

- cicloalquilo C<3-7>,

- -C(=O)-alquilo C<1-4>,

- -S(=O)<2>-alquilo C<1-4>y

- -C(=O)-alcoxi C<1-6>;

cada R<11a>, R<11b>se selecciona independientemente entre

- H,

- fenilo,

- cicloalquilo C<3-7>,

- -C(=O)-alquilo C<1-4>y

- heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S; y

cada R<14a>y R<14b>se selecciona independientemente entre H y alquilo C<1-4>.

3. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 1 o 2, en donde X es CH.

4. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 1, 2 o 3, en donde Y es CR<2b>y R<2b>es alcoxi C<1-4>.

5. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde R<2a>es -O-CH<3>, sustituido con uno, dos o tres halo seleccionados independientemente.

6. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde Z es -NR<3b>-, en donde el átomo de N y R<2a>junto con los átomos a los que están unidos forman una 1,2,3,6-tetrahidropiridina condensada.

7. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 1 o 2, en donde el compuesto es según una cualquiera de las Fórmulas IIIa-IIIc:

8. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde R' es -CH<3>o -CH<2>CH<3>, cada uno de los cuales está sustituido con un grupo R<4>.

9. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 1 o 2, en donde el compuesto es según una cualquiera de las Fórmulas IVa-IVf:

10. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde R<4>es -NH-CH<3>, -N(CH<3>)<2>, -NH-CH<2>CH<3>, -N(CH<2>CH<3>)<2>, -N(CH(CH<3>)<2>)<2>o -N(CH<3>)-CH<2>CHF<2>.

11. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde R<4>es azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, dioxanilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octanilo u 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octanilo.

12. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 y 11, en donde R<4>es morfolinilo.

13. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 y 11, en donde R<4>es dioxanilo.

14. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1-13.

15. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-13 o una composición farmacéutica según la reivindicación 14 para su uso en medicina.

16. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-13 o una composición farmacéutica según la reivindicación 14 para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades proliferativas, enfermedades fibróticas, rechazo de trasplante, enfermedades que implican una alteración de la renovación del cartílago, malformación congénita del cartílago, enfermedades que implican alteración de la renovación ósea, enfermedad de Castleman, mieloma múltiple, psoriasis, sarcoma de Kaposi, glomerulonefritis proliferativa mesangial, lupus eritematoso sistémico y cutáneo, nefritis lúpica, dermatomiositis, síndrome de Sjögren, psoriasis, artritis reumatoide, artritis psoriásica, esclerosis múltiple, trisomía 21, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedades respiratorias, enfermedades endocrinas y/o metabólicas, en enfermedades cardiovasculares, enfermedades dermatológicas y/o enfermedades asociadas a una angiogénesis anormal.