ES3062283T3

ES3062283T3 - Drug delivery devices and methods for drug delivery

Info

Publication number: ES3062283T3
Application number: ES14721115T
Authority: ES
Inventors: Heejin Lee
Original assignee: Taris Biomedical LLC
Current assignee: Taris Biomedical LLC
Priority date: 2013-03-15
Filing date: 2014-03-14
Publication date: 2026-04-09
Anticipated expiration: 2034-03-14
Also published as: CN105209012A; MX2015012250A; RU2015141361A; AU2014227914B2; EP2968120C0; US20160008271A1; NZ711416A; KR20150130534A; EP2968120B1; RU2015141361A3; IN2015DE07832A; JP2019051368A; AU2014227914A1; JP2016513731A; KR20210080608A; CN105209012B; EP2968120A1; CA2902556A1; IL240849A0; US20180049975A1

Abstract

Se proporciona un dispositivo de administración de fármacos sin orificio. En una realización, el dispositivo incluye un cuerpo con al menos una pared permeable al agua que delimita un depósito definido en su interior. Dentro del depósito se dispone una formulación del fármaco. El cuerpo tiene una porción elástica y al menos un tapón de sujeción que cierra una abertura. Dicha abertura está en comunicación fluida con el depósito, y el tapón de sujeción entra en contacto con la porción elástica del cuerpo, controlando la liberación del fármaco mediante la formación transitoria de uno o más microcanales entre la porción elástica del cuerpo y el tapón de sujeción. La porción elástica puede definir una abertura con un diámetro interior que es superado por el diámetro exterior del tapón de sujeción en al menos un 3 %. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN

[0002] Dispositivos de suministro de fármacos y métodos para suministrar fármacos

[0003] Antecedentes

[0004] Esta descripción se refiere generalmente a dispositivos implantables para el suministro controlado de fármacos sin un orificio predefinido.

[0005] Muchos dispositivos de suministro de fármacos actuales se basan en al menos un orificio para permitir la liberación de fármacos desde los dispositivos. Si bien un orificio puede permitir cierto control sobre la liberación del fármaco, los dispositivos que contienen orificios pueden expulsar potencialmente una cantidad indeseable de fármaco cuando se comprimen después de su despliegue. Por ejemplo, un dispositivo que contiene un orificio desplegado en la vejiga puede comprimirse durante la contracción de la vejiga, obligando de este modo a una cantidad indeseable de fármaco a salir por el orificio. La compresión de los dispositivos que contienen orificios puede liberar cantidades tóxicas de fármacos, especialmente cuando los fármacos son potentes, como los fármacos contra el cáncer.

[0006] Este problema puede mitigarse, hasta cierto punto, al disminuir el tamaño del orificio de un dispositivo en particular. Sin embargo, a medida que el tamaño del orificio disminuye, aumenta la probabilidad de que el orificio se obstruya después del despliegue. Un orificio obstruido no es deseable porque a menudo conduce a una liberación del fármaco menos reproducible, o puede impedir por completo la liberación del fármaco.

[0007] Además de las posibles dificultades mecánicas, añadir un orificio a un dispositivo aumenta la complejidad del dispositivo y el coste de los componentes y/o la fabricación. Esto es especialmente cierto cuando se necesita un orificio de un diámetro pequeño y preciso, tal como uno que oscile entre 75 a 300 micras, para garantizar que el dispositivo sea capaz de liberar el fármaco en una tasa deseada.

[0008] En otros casos, un dispositivo de suministro de fármacos puede no tener un orificio de liberación y la liberación del fármaco se controla mediante la difusión desde un material de matriz y/o a través de una pared. Sin embargo, tales configuraciones que se basan en la difusión pueden limitar la cinética de liberación del fármaco que puede lograrse y/o pueden limitar la gama de materiales de construcción adecuados a aquellos que carecen de la biocompatibilidad, estabilidad, esterilizabilidad y propiedades mecánicas deseadas, incluida la capacidad de fabricación, el grosor de la pared, la flexibilidad, etc.

[0009] Existe la necesidad de un dispositivo de suministro de fármacos que supere una o más de estas desventajas.

[0010] Breve resumen

[0011] Se proporcionan dispositivos de suministro de fármacos sin orificio. En un aspecto, se proporciona un dispositivo de suministro de fármacos que incluye: un cuerpo que tiene al menos una pared permeable al agua que limita un depósito definido dentro del cuerpo, en donde el cuerpo comprende una parte elástica; una formulación de fármaco que comprende un fármaco, estando dispuesta la formulación de fármaco dentro del depósito; y al menos un tapón de retención que cierra una abertura del cuerpo, estando la abertura en comunicación fluida con el depósito, en donde el al menos un tapón de retención entra en contacto con la parte elástica del cuerpo y controla la liberación del fármaco del dispositivo mediante la formación transitoria de uno o más microcanales entre la parte elástica del cuerpo y el al menos un tapón de retención. En una realización, el dispositivo incluye un tapón de retención que tiene un diámetro exterior, y la parte elástica del cuerpo define una abertura que tiene un diámetro interior, en donde el diámetro exterior del tapón de retención supera el diámetro interior de la parte elástica del cuerpo en al menos un 3 %, por ejemplo, del 5 % al 25 %.

[0012] En una realización, el dispositivo es elásticamente deformable entre una forma relativamente recta adecuada para la inserción a través de un lumen en una cavidad corporal de un paciente y una forma de retención adecuada para retener el dispositivo dentro de la cavidad corporal. En una realización preferida, el lumen puede ser la uretra y la cavidad corporal puede ser la vejiga.

[0013] También se describen métodos para suministrar un fármaco a un paciente.

[0014] Un método puede incluir insertar el dispositivo de suministro de fármacos de la reivindicación 1 en un lumen o cavidad corporal de un paciente; y permitir que la entrada de agua al depósito desarrolle una presión hidrostática en el depósito eficaz para formar uno o más microcanales entre la parte elástica del cuerpo y el al menos un tapón de retención, provocando de este modo que el fármaco fluya desde el depósito, a través de los microcanales y salga del dispositivo y hacia el lumen o la cavidad corporal del paciente. En una realización, el fármaco está inicialmente en forma sólida y, después de la inserción en el cuerpo, el agua que entra en el depósito del dispositivo entra en contacto con el fármaco y lo solubiliza y, a continuación, el fármaco disuelto sale del dispositivo a través de los microcanales. Por ejemplo, el fármaco puede solubilizarse al entrar en contacto con la orina cuando el dispositivo se despliega en la vejiga.

[0015] Breve descripción de los dibujos

[0016] Lasfiguras 1A-1Bson vistas en planta y en sección transversal, respectivamente, que muestran parte de un dispositivo de suministro de fármacos en el que se forman microcanales para permitir la liberación del fármaco. Lafigura 2es una vista en planta de una realización de un dispositivo de suministro de fármacos.

[0017] Lafigura 3es una representación de una realización de una parte de un dispositivo de suministro de fármacos en una forma relativamente recta dentro de un instrumento de inserción.

[0018] Lafigura 4es una vista en sección transversal del dispositivo de suministro de fármacos ilustrado en lafigura 1, a lo largo de la línea 4-4.

[0019] Lasfiguras 5A-5Cmuestran otra realización de un dispositivo de suministro de fármacos, siendo lafigura 5Auna vista en perspectiva parcialmente despiezada, siendo lafigura 5Buna vista en perspectiva del dispositivo ensamblado y siendo lafigura 5Cuna vista en sección transversal del dispositivo ensamblado.

[0020] Lafigura 6es una vista en perspectiva de cinco formas diferentes de tapones de retención.

[0021] Lafigura 7es una vista en sección transversal de los tapones de retención de lafigura 6como se insertan en una parte elástica del cuerpo de un dispositivo de suministro de fármacos. Solo se muestra una parte del cuerpo.

[0022] Lafigura 8representa una realización de un dispositivo de suministro de fármacos que adopta una forma de retención a medida que el dispositivo sale de un instrumento de despliegue.

[0023] Lafigura 9es una vista en sección transversal que representa el despliegue de un dispositivo de suministro de fármacos en la vejiga de un paciente.

[0024] Lasfiguras 10A-10Cson vistas en sección transversal que representan tres tipos de dispositivos de suministro de fármacos sometidos a pruebas, incluida una realización de los dispositivos de suministro de fármacos descritos en la presente memoria.

[0025] Lafigura 11es un gráfico que muestra el porcentaje de fármaco liberado in vitro a lo largo del tiempo por tres dispositivos durante una prueba.

[0026] Lafigura 12es un gráfico que muestra el porcentaje de agua perdida durante una prueba de desplazamiento de agua. Lafigura 13es un gráfico que muestra la cantidad de agua colocada inicialmente en los dispositivos antes de las pruebas de desplazamiento del agua.

[0027] Lafigura 14es un gráfico que muestra la cantidad de agua perdida durante la prueba de desplazamiento del agua. Lafigura 15es un gráfico que muestra el porcentaje de agua perdida durante la prueba de desplazamiento del agua. Lafigura 16es un gráfico que muestra el porcentaje de fármaco liberado in vitro por dispositivos incluyendo un tapón de retención cilíndrico sobredimensionado al 5 %, según una realización.

[0028] Lafigura 17es un gráfico que muestra el porcentaje de fármaco liberado in vitro por dispositivos que incluyen dos tapones de retención cilíndricos sobredimensionados al 5 %, según una realización.

[0029] Lafigura 18es un gráfico que muestra la tasa de liberación de lidocaína in vitro para dispositivos que tienen tapones de retención de silicona sobredimensionados al 5 %, según una realización.

[0030] Lafigura 19es un gráfico que muestra la tasa de liberación de lidocaína in vitro para dispositivos que tienen tapones de retención de acetato de etileno-vinilo sobredimensionados al 8 %, según una realización.

[0031] Lafigura 20Aes una vista en perspectiva de otra realización de un tapón de retención. Lafigura 20Bes una vista en sección transversal de los tapones de retención de lafigura 20Acomo se insertan en una parte elástica del cuerpo de una realización de un dispositivo de suministro de fármacos. Solo se muestra una parte del cuerpo.

[0032] Lafigura 21es un gráfico que muestra la tasa de liberación de lidocaína in vitro a partir de diversas configuraciones de dispositivos de suministro de fármacos, según las realizaciones descritas en la presente memoria.

[0033] Descripción detallada

[0034] Se ha descubierto que la liberación controlada del fármaco puede lograrse con la formación transitoria de microcanales a través de los cuales puede dispensarse un fármaco fluidizado desde un dispositivo de suministro. Los microcanales se forman en una interfaz de los componentes del dispositivo en respuesta a una presión hidrostática desarrollada en un depósito de fármaco. Se han desarrollado dispositivos de suministro de fármacos configurados para inducir y utilizar tales microcanales, que evitan los posibles problemas asociados con los dispositivos convencionales que requieren un orificio preformado, incluidos orificios en miniatura de precisión que pueden aumentar el coste de los componentes y el riesgo de obstrucción, o que están limitados por la difusión a través o desde otro material.

[0035] En realizaciones, el dispositivo de suministro de fármacos incluye un cuerpo del dispositivo que tiene al menos una pared permeable al agua que limita un depósito de fármaco definido dentro del cuerpo. Una formulación de fármaco que comprende un fármaco se carga en el depósito de fármaco definido. El cuerpo incluye una parte elástica y tiene una abertura en comunicación fluida con el depósito de fármaco. El dispositivo incluye además un tapón de retención que cierra la abertura, de tal modo que el tapón de retención entra en contacto con la parte elástica del cuerpo y controla la liberación del fármaco del dispositivo mediante la formación transitoria de uno o más microcanales entre la parte elástica del cuerpo y el al menos un tapón de retención.

[0036] El término “microcanales”, tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un conducto o sistema de conductos a través del cual los fármacos pueden salir de los dispositivos descritos en la presente memoria. En algunas realizaciones, los microcanales se forman en respuesta a la presión hidrostática que se acumula en el cuerpo permeable al agua debido a la entrada de agua impulsada osmóticamente; cuando la presión hidrostática aumenta por encima de un cierto umbral, se forman los microcanales, forzando de este modo que al menos una parte del fármaco salga del dispositivo y alivia la acumulación de presión hidrostática en el depósito de fármaco. El microcanal puede colapsar al menos parcialmente a medida que se ha aliviado la presión hidrostática. Este proceso se repite hasta que se haya liberado todo o una parte sustancial del fármaco, o hasta que la entrada de agua impulsada osmóticamente sea insuficiente para continuar el proceso.

[0037] Los microcanales pueden formarse en cualquier lugar a lo largo de la superficie interior de la parte elástica del cuerpo permeable al agua, reduciendo de este modo de forma significativa y beneficiosa la probabilidad de obstrucción completa, incluso cuando se utilizan excipientes insolubles en la formulación del fármaco. De forma ventajosa, los microcanales, a diferencia de un orificio, pueden reducir o eliminar el riesgo potencial de descarga repentina del fármaco cuando el dispositivo se comprime o deforma. Por ejemplo, cuando los dispositivos de suministro de fármacos están rodeados de fluido corporal y dispuestos en un entorno que expone los dispositivos a un estrés mecánico externo moderado, es menos probable que los fármacos se descarguen a través de los microcanales.

[0038] Lasfiguras 1Ay1Bmuestran una realización de los microcanales en un dispositivo de suministro de fármacos. El dispositivo50incluye un cuerpo, o carcasa,52que tiene una parte elástica54con un tapón56de retención insertado en una abertura en el cuerpo52de tal modo que la parte elástica54se coloca contra (alrededor de) una superficie exterior del tapón56de retención. Como se muestra, el agua se difunde a través de una pared permeable al agua del cuerpo52y entra en el depósito60de fármaco, formando el fármaco fluidizado58,que por ejemplo puede ser una solución acuosa que comprende el fármaco inicialmente cargado en el depósito60.La presión hidrostática en el depósito60provoca que el fármaco fluidizado sea expulsado del depósito entre la parte elástica y el tapón de retención, a través de los microcanales62que se forman entre los mismos, por ejemplo, mediante la deformación elástica de una o ambas superficies de interfaz.

[0039] Los dispositivos, sistemas y métodos descritos en la presente memoria se basan en algunas características y aspectos de los dispositivos, sistemas y métodos descritos en las siguientes publicaciones de solicitudes de patente: US-2012/0203203 (Lee y col.); US-2012/0.089.122 (Lee y col.); US-2012/0.089.121 (Lee y col.); US-2011/0.218.488 (Boyko y col.); US-2011/0.202.036 (Boyko y col.); US-2011/0.152.839 (Cima y col.); US-2011/0.060.309 (Lee y col.); US-2010/0.331.770 (Lee y col.); US-2010/0.330.149 (Daniel y col.); US-2010/0.003.297 (Lee y col.); US-2009/0.149.833 (Cima y col.); y US-2007/0.202.151 (Lee y col.).

[0040] I. El dispositivo de suministro de fármacos

[0041] En lafigura 2se ilustra una realización de un dispositivo100de suministro de fármacos. El dispositivo100incluye un cuerpo permeable al agua que tiene una parte102del depósito del fármaco y una parte104del marco de retención. En lafigura 2, el dispositivo100se muestra en una forma relativamente expandida adecuada para su retención en el cuerpo, y en lafigura 3, el dispositivo100se muestra en una forma de perfil relativamente más bajo para un despliegue a través del canal200de un instrumento de despliegue, tal como un cistoscopio u otro catéter. Después del despliegue en el cuerpo, el dispositivo 100 puede adoptar la forma relativamente expandida para retener el dispositivo de suministro de fármacos en la cavidad corporal o el lumen.

[0042] Para los fines de esta descripción, los términos tales como “forma relativamente expandida”, “forma de perfil relativamente más alto” o “forma de retención” generalmente denotan cualquier forma adecuada para retener el dispositivo en la ubicación de despliegue prevista, incluyendo, aunque no de forma limitativa, a la forma de pretzel mostrada en lafigura 2, que es adecuada para retener el dispositivo en la vejiga. De forma similar, los términos tales como “forma de perfil relativamente más bajo” o “forma de despliegue” generalmente denotan cualquier forma adecuada para desplegar el dispositivo de suministro de fármacos en el cuerpo, incluida la forma lineal o alargada mostrada en lafigura 3, que es adecuada para desplegar el dispositivo a través del canal de trabajo de un catéter, cistoscopio u otro instrumento de despliegue colocado en un lumen del cuerpo, tal como la uretra. En realizaciones, el dispositivo de suministro de fármacos puede suponer naturalmente la forma relativamente expandida y puede deformarse, ya sea manualmente o con la ayuda de un aparato externo, en la forma relativamente más perfilada para su inserción en el cuerpo. Una vez desplegado, el dispositivo puede volver espontánea o naturalmente a la forma inicial, relativamente expandida, para su retención en el cuerpo.

[0044] En la realización ilustrada, las partes102, 104del depósito de fármaco y del marco de retención del dispositivo100de suministro de fármacos están alineadas longitudinalmente y acopladas entre sí a lo largo de su longitud, aunque son posibles otras configuraciones. Por ejemplo, la parte102del depósito de fármaco puede fijarse a la parte104del marco de retención en puntos discretos, pero por lo demás puede estar separada o espaciada de la parte104del marco de retención.

[0046] El dispositivo100de suministro de fármacos incluye un cuerpo106de dispositivo elástico o flexible que define un lumen108del depósito de fármaco y un lumen110del marco de retención. El lumen108del depósito de fármaco está diseñado para alojar una formulación del fármaco, tal como una serie de comprimidos112de fármaco sólido, para formar la parte102del depósito de fármaco. El lumen110del marco de retención está diseñado para alojar un marco114de retención para formar la parte104del marco de retención. Los lúmenes ilustrados108, 110son discretos entre sí, aunque son posibles otras configuraciones.

[0048] Como se muestra en la vista en sección transversal de lafigura 4, el cuerpo106del dispositivo incluye un tubo o pared122que define el lumen108del depósito de fármaco y un tubo o pared124que define el lumen110del marco de retención. Los tubos122, 124y los lúmenes108, 110pueden ser sustancialmente cilíndricos, con el lumen108del depósito de fármaco que tiene un diámetro relativamente mayor que el lumen110del marco de retención, aunque se pueden seleccionar otras configuraciones basándose en, por ejemplo, la cantidad de fármaco que se suministrará, el diámetro del marco de retención y las consideraciones de despliegue, tales como el diámetro interior del instrumento de despliegue. El cuerpo106del dispositivo puede formarse integralmente, tal como a través de moldeado o extrusión, aunque es posible la construcción y el ensamblaje por separado de los tubos122, 124. La pared124que define el lumen110del marco de retención puede extenderse a lo largo de toda la longitud de la pared122que define el lumen108del depósito de fármaco, de modo que el lumen110del marco de retención tenga la misma longitud que el lumen108del depósito de fármaco, como se muestra, aunque una pared puede ser más corta que la otra pared en otras realizaciones. Además, las dos paredes122, 124están fijadas a lo largo de toda la longitud del dispositivo en la realización ilustrada, aunque se puede emplear una fijación intermitente. En un ejemplo, la pared122del lumen108del depósito de fármaco tiene un diámetro interior de aproximadamente 1,5 mm y un diámetro exterior de aproximadamente 1,9 mm, mientras que la pared124del lumen110del marco de retención tiene un diámetro interior de aproximadamente 0,5 mm y un diámetro exterior de aproximadamente 0,9 mm. En otro ejemplo, la pared122del lumen108del depósito de fármaco tiene un diámetro interior de aproximadamente 2,16 mm y un diámetro exterior de aproximadamente 2,56 mm. Sin embargo, los diámetros interiores y exteriores de la pared122del lumen108del depósito de fármaco y la pared124del lumen110del marco de retención pueden tener cualquier diámetro adecuado. El área de la sección transversal de todo el cuerpo del dispositivo106puede ser de aproximadamente 0,035 cm<2>o menos. Sin embargo, el área de la sección transversal de todo el cuerpo del dispositivo106puede ser cualquier dimensión adecuada.

[0050] Como se muestra en lafigura 2, el lumen108del depósito de fármaco está cargado con un número de unidades112de fármaco en una disposición en serie. Por ejemplo, se pueden cargar entre aproximadamente 10 y aproximadamente 100 unidades112de fármaco, tales como entre aproximadamente 30 y aproximadamente 70 unidades112de fármaco, o más particularmente entre aproximadamente 50 y 60 unidades112de fármaco. Sin embargo, esencialmente, puede utilizarse cualquier número de unidades de fármaco dependiendo de los tamaños del depósito y de las unidades de fármaco. El lumen108del depósito de fármaco incluye aberturas130y132, que se muestran en esta realización particular como aberturas relativamente circulares en los extremos opuestos del lumen108del depósito de fármaco. Estas aberturas proporcionan acceso para que las unidades112de fármaco se coloquen en el lumen108del depósito de fármaco durante la carga y ensamblaje del dispositivo.

[0052] Una vez que se cargan las unidades112de fármaco, se disponen tapones120de retención en las aberturas130y132, como se describen en la presente memoria. En una realización, solo una de las aberturas tiene un tapón de retención, y la abertura opuesta está sellada con un tapón u otro material que no permita la formación de microcanales. Los tapones120de retención, en esta realización, son tapones cilíndricos sustancialmente insertados en las aberturas130y132. En algunos casos, cada uno de los tapones120de retención puede, como se describe en la presente memoria, tener un diámetro exterior que es mayor que el diámetro interior del lumen108del depósito de fármaco. En otras realizaciones, los tapones120de retención pueden asegurarse dentro del lumen108del depósito de fármaco mediante un adhesivo, pero sin sellar el lumen. En otras realizaciones adicionales, los tapones120de retención pueden asegurarse dentro del lumen108de depósito de fármaco mediante una abrazadera externa dispuesta alrededor del lumen108de depósito de fármaco. Los tapones120de retención pueden asegurarse dentro del lumen108del depósito de fármaco por cualquier medio descrito en la presente memoria o una combinación de los mismos, siempre que permita la formación de microcanales.

[0053] En ciertas realizaciones, cada uno de los tapones120de retención puede incluir una cavidad para recibir una parte extrema del marco114de retención. En algunos casos, pueden colocarse un número de tapones120de retención en las aberturas130y132. Los tapones120de retención pueden ser tapones de silicona, tapones de acetato etilenovinilo o una combinación de los mismos. En realizaciones donde se omite uno de los tapones120de retención, la abertura130o132sin el tapón120de retención se cierra con cualquier otro material biocompatible adecuado. En un ejemplo, el material es una sustancia adhesiva que se coloca en el lumen108del depósito de fármaco en forma viable y se cura en el mismo. En algunas realizaciones, se inserta un tapón de retención en una abertura130del lumen del depósito de fármaco, y la otra abertura132del lumen del depósito de fármaco se sella con un adhesivo.

[0054] El lumen110del marco de retención está cargado con el marco114,de retención, que puede ser un alambre elástico. El marco110de retención puede configurarse para volver espontáneamente a una forma de retención, tal como el ejemplo ilustrado de la forma de “pretzel” u otra forma enrollada, tales como aquellos descritos en las aplicaciones previamente identificadas.

[0055] En particular, el marco114de retención puede retener el dispositivo100en el cuerpo, tal como en la vejiga. Por ejemplo, el marco114de retención puede tener un límite elástico y un módulo que permiten introducir el dispositivo100en el cuerpo con una forma relativamente más perfilada, permiten que el dispositivo100recupere la forma relativamente expandida una vez dentro del cuerpo e impiden que el dispositivo adopte la forma relativamente más perfilada dentro del cuerpo en respuesta a fuerzas esperadas, tales como las fuerzas hidrodinámicas asociadas con la contracción del músculo detrusor y la micción. Por lo tanto, el dispositivo100puede retenerse en el cuerpo una vez desplegado, lo que limita o evita su expulsión accidental.

[0056] El material utilizado para formar el cuerpo106del dispositivo, al menos en parte, puede ser elástico o flexible para permitir el movimiento del dispositivo100entre las formas de despliegue y retención. Cuando el dispositivo está en la forma de retención, la parte104del marco de retención puede tender a quedar dentro de la parte102del depósito de fármaco, como se muestra, aunque la parte104del marco de retención puede colocarse dentro, fuera, encima o debajo de la parte102del depósito de fármaco en otros casos. Al menos una parte del material utilizado para formar el cuerpo106del dispositivo puede ser también permeable al agua, de modo que el fluido solubilizante (p. ej., orina u otro fluido corporal) pueda entrar en la parte102del depósito del fármaco para solubilizar las unidades112de fármaco una vez desplegado el dispositivo. Por ejemplo, puede utilizarse silicona, acetato etileno-vinilo (EVA), poliuretanos termoplásticos u otro material elastomérico biocompatible.

[0057] En una realización en la que el dispositivo100de suministro de fármacos está diseñado para insertarse en la vejiga, el dispositivo100de suministro de fármacos está diseñado para insertarse en (y, opcionalmente, extraerse de) la vejiga a través de la uretra de forma cistoscópica. Por lo tanto, el dispositivo puede dimensionarse y moldearse para que quepa a través de un conducto tubular estrecho de un instrumento de despliegue, tal como un catéter o cistoscopio.

[0058] La configuración y la forma exactas del dispositivo de suministro de fármacos pueden seleccionarse dependiendo de una variedad de factores, que incluyen el sitio específico de despliegue, la ruta de inserción, el fármaco, el régimen de dosificación y la aplicación terapéutica del dispositivo. El diseño del dispositivo puede minimizar el dolor y la incomodidad del paciente, mientras que suministra localmente una dosis terapéuticamente eficaz del fármaco a un sitio tisular (p. ej., tejido urotelial) en un paciente.

[0059] La parte del cuerpo del dispositivo/depósito de fármaco

[0060] El dispositivo de suministro de fármacos tiene un cuerpo, p. ej., una carcasa, que tiene un depósito de fármaco, que incluye una pared permeable al agua y que incluye una parte elástica para acoplarse con el uno o más tapones de retención. El depósito de fármaco está definido al menos parcialmente por la pared permeable al agua. Es decir, el dispositivo incluye un “cuerpo permeable al agua” que, como se utiliza a veces la frase en la presente memoria, incluye cualquier estructura que tenga al menos una parte que sea permeable al agua. En realizaciones, el cuerpo permeable al agua se elabora completamente a partir de un material permeable al agua. En otras realizaciones, el cuerpo permeable al agua está hecho de un material permeable al agua y un material no permeable al agua. En realizaciones adicionales, el cuerpo permeable al agua está elaborado de un material que tiene al menos una parte permeable al agua y al menos una parte no permeable al agua. Como se utiliza en la presente memoria, una pared o material es “permeable al agua” cuando permite que un fluido entre en el dispositivo de suministro de fármaco y entre en contacto con la formulación del fármaco ubicada en un depósito dentro del cuerpo del dispositivo.

[0061] El cuerpo de los dispositivos de suministro de fármacos descritos en la presente memoria también incluye al menos una parte elástica. La parte elástica del cuerpo del dispositivo puede ser igual o distinta de la parte permeable al agua del cuerpo del dispositivo descrito en el párrafo anterior. Los tapones de retención entran en contacto con al menos una parte elástica del cuerpo del dispositivo para cerrar una abertura en el cuerpo, cuya abertura está en comunicación fluida con el depósito de fármaco dentro del dispositivo, encerrando de este modo el fármaco dentro del depósito de fármaco.

[0062] En algunas realizaciones, todas las partes elásticas del cuerpo del dispositivo entran en contacto con tapones de retención que permiten la liberación del fármaco tal como se describe en la presente memoria. En otras realizaciones, una o más de las partes elásticas del cuerpo del dispositivo entran en contacto con tapones de retención que permiten la liberación del fármaco, como se describe en la presente memoria, y las partes elásticas restantes del cuerpo se sellan mediante otros medios adecuados, tales como una tapa, un adhesivo, un termosellado, una soldadura con disolvente o una combinación de los mismos.

[0063] En general, la longitud de la parte elástica debe ser igual o superior a la longitud de la parte del tapón de retención que entra en contacto con la parte elástica del cuerpo del dispositivo, de modo que no se impida la formación/utilización de los microcanales, por ejemplo, por una parte inelástica del cuerpo del dispositivo.

[0064] En las realizaciones, la parte elástica del cuerpo está formada por un material que permite la formación de microcanales, o microvías, entre la superficie interior de la parte elástica y el tapón de retención cuando se acumula presión hidrostática en el depósito de fármaco. La parte elástica puede incluir materiales que son permeables al agua, impermeables al agua o una combinación de los mismos.

[0065] En algunas realizaciones, un agente que aumenta la presión osmótica puede disponerse en el cuerpo permeable al agua o incluirse en la formulación del fármaco o, en algunas realizaciones, el propio fármaco puede ser un agente osmótico. Por ejemplo, el fármaco y el agente osmótico pueden mezclarse homogéneamente o comprimirse en comprimidos. Como otro ejemplo, puede disponerse un comprimido fármaco cerca de un tapón de retención y puede disponerse un agente osmótico junto al comprimido fármaco. Los ejemplos no limitantes de agentes osmóticos incluyen urea, ácido cítrico, ácido L-tartárico, lactosa-fructosa, dextrosa-fructosa, sacarosa-fructosa, manitol-fructosa, cloruro de sodio, fructosa, lactosa-sacarosa, cloruro de potasio, lactosa-dextrosa, manitol-dextrosa, dextrosasacarosa, manitol-sacarosa, sacarosa, manitol-lactosa, dextrosa, sulfato de potasio, manitol, fosfato trisódico.12H<2>O, fosfato de sodio dibásico 7H<2>O, fosfato de sodio dibásico anhidro y fosfato de sodio monobásico. H<2>O.

[0066] Para facilitar la formación de microcanales, la parte elástica del cuerpo del dispositivo y los tapones de retención pueden estar formados por materiales que tengan una cierta elasticidad o dureza. En realizaciones, el durómetro Shore de la parte elástica del cuerpo es más bajo que el durómetro Shore del tapón de retención. En una realización, el durómetro Shore de la parte elástica del cuerpo indica de aproximadamente 40A a aproximadamente 60A, y el durómetro Shore del tapón de retención indica de aproximadamente 70A a aproximadamente 100A. En otra realización, el durómetro Shore de la parte elástica del cuerpo indica de aproximadamente 45A a aproximadamente 55A, y el durómetro Shore del tapón de retención indica de aproximadamente 75A a aproximadamente 85A. En una realización adicional, el durómetro Shore de la parte elástica del cuerpo indica de aproximadamente 50A, y el durómetro Shore del tapón de retención indica aproximadamente 80A. En aún otra realización, el durómetro Shore de la parte elástica del cuerpo indica de aproximadamente 40A a aproximadamente 60A, y el durómetro Shore del tapón de retención indica aproximadamente 97A.

[0067] En las realizaciones, el cuerpo del dispositivo puede contener dos o más partes elásticas que tienen diferentes elasticidades que entran en contacto con dos o más tapones de retención que tienen diferentes elasticidades. Esta configuración puede ser útil para controlar la liberación del fármaco desde dos o más depósitos diferentes que tienen fármacos de diferentes solubilidades, tasas de liberación deseadas, etc. Por ejemplo, un cuerpo permeable al agua puede tener una primera y una segunda parte elástica elaboradas de dos materiales diferentes que tienen durómetros Shore que indican 45A y 55A, respectivamente. Y en la primera y la segunda parte elástica pueden insertarse un primer y un segundo tapón de retención elaborados de dos materiales diferentes que tienen durómetros Shore que indican 75A y 85A, respectivamente.

[0068] En una realización, el cuerpo del dispositivo se elabora completamente a partir de un material elástico. En otras realizaciones, el cuerpo se elabora al menos a partir de un material elástico y al menos un material inelástico. En otras realizaciones, el cuerpo está hecho de un material que tiene al menos una parte elástica y al menos una parte inelástica.

[0069] La parte elástica del cuerpo del dispositivo puede tener cualquier forma que permita la inserción de un tapón de retención y la creación de un ajuste por interferencia entre la parte elástica y el tapón. Cuando se ve en sección transversal, el lumen de la parte elástica puede no ser poligonal. Por ejemplo, la sección transversal puede ser redonda, sustancialmente redonda u ovalada. En algunas realizaciones, la forma del lumen de la parte elástica se ajusta sustancialmente a la forma del tapón de retención.

[0070] El cuerpo del dispositivo generalmente puede estar elaborado de cualquier material biocompatible, siempre que al menos una parte del cuerpo sea permeable al agua. La parte elástica del cuerpo que entra en contacto con el tapón de retención puede estar elaborado de cualquier material biocompatible que permita la formación de uno o más microcanales a través de los cuales el fármaco pueda salir del dispositivo.

[0071] En una realización, el cuerpo del dispositivo incluye un tubo alargado. El interior del tubo puede definir uno o más depósitos de fármaco, y una formulación del fármaco puede estar alojada en el (los) depósito(s) de fármaco. En otras realizaciones, la parte del depósito del fármaco tiene una forma distinta a la de un tubo. La tasa de liberación del fármaco desde la parte del depósito del fármaco se controla generalmente mediante el diseño de la combinación de los componentes del dispositivo, que incluye, aunque no de forma limitativa, a los materiales, dimensiones, área de superficie y tapones de retención, así como la formulación particular del fármaco y la masa total de la carga del fármaco, entre otros.

[0073] Un ejemplo de la parte del depósito del fármaco, p. ej., un cuerpo del dispositivo, se muestra en lasfiguras 2-4. Como se muestra, la parte102del depósito de fármaco puede incluir un cuerpo formado por un tubo elastomérico122. El tubo122define un depósito108que contiene un número de unidades112de fármaco. En las aberturas de los extremos del tubo122,se insertan los tapones120de retención.

[0075] En una realización, la parte del depósito de fármaco generalmente tiene forma de disco. En lasfiguras 5A-5Cse muestra una realización de una parte del depósito de fármaco en forma de disco.El dispositivo400de suministro de fármacos tiene una parte401de depósito de fármacos en forma de disco que tiene un cuello402.En algunas realizaciones, el cuello402puede no sobresalir y, en su lugar, estar integrado en la parte401del depósito de fármaco en forma de disco, de modo que todo el dispositivo tiene forma de disco. El cuello402está fabricado de un material elástico y la parte401del depósito de fármaco en forma de disco está fabricada de un material permeable al agua que puede ser elástico o inelástico. Se inserta un tapón403de retención en la abertura del cuello402para encerrar una formulación404de fármaco en la parte401de depósito de fármaco en forma de disco, como se muestra en lasfiguras 5By5C.En este caso, la formulación 404 de fármaco está en forma de una pluralidad de comprimidos de fármaco dimensionadas para caber en el cuello402.En otras variantes de esta realización, la formulación del fármaco puede proporcionarse como un único comprimido (que puede consumir todo o una parte significativa del volumen del depósito de fármaco), o puede proporcionarse en polvo u otra forma sólida o en forma líquida, semisólida o de gel.

[0077] En realizaciones, la parte del depósito del fármaco funciona como una bomba osmótica. En tales realizaciones, se forma la parte del depósito del fármaco, al menos en parte, de un material permeable al agua. En una realización preferida, el material permeable al agua es silicona. Después de la inserción/implantación en el cuerpo de un paciente, el agua o la orina penetran a través de una pared de la parte del depósito de fármaco. El agua entra en el depósito, entra en contacto con la formulación del fármaco, formando un fármaco fluidizado (p. ej., una solución de fármaco) que, a continuación, puede dispensarse a una tasa controlada fuera del depósito a través de los microcanales que se forman entre los tapones de retención y la parte elástica de la parte del depósito de fármaco. La tasa de suministro y el rendimiento general de la bomba osmótica se ven afectados por los parámetros del dispositivo, tales como el área de superficie de la parte del depósito de fármacos; la permeabilidad al líquido del material utilizado para formar la parte del depósito del fármaco; las dimensiones, formas y elasticidad o dureza relativas de los tapones de retención y la parte elástica del lumen del depósito de fármaco; y el perfil de disolución de la formulación del fármaco, entre otros factores. En algunas realizaciones, el dispositivo puede exhibir inicialmente una velocidad de liberación de orden cero y, posteriormente, puede exhibir una velocidad de liberación reducida, de orden distinto de cero, en cuyo caso el perfil global de liberación del fármaco puede determinarse por la velocidad de liberación inicial de orden cero y la carga útil total. En la publicación de patente US-2009/0.149.833 se describen ejemplos representativos de diseños de bombas osmóticas y ecuaciones para seleccionar tales diseños.

[0079] La parte del depósito del fármaco puede estar formada, al menos en parte, de un material elastomérico, lo que puede permitir deformar elásticamente el dispositivo para su inserción en un paciente, p. ej., durante su despliegue a través de un instrumento de despliegue, tal como un cistoscopio o catéter. Por ejemplo, el tubo puede deformarse elásticamente junto con el marco de retención para la inserción intravesical, como se describe con más detalle a continuación.

[0081] En una realización, la parte del depósito de fármaco está formada por un material que es tanto elastomérico como permeable al agua. Un material que es tanto elastomérico como permeable al agua es la silicona, aunque pueden utilizarse otros materiales biocompatibles, incluyendo materiales inelásticos biocompatibles.

[0083] La longitud, el diámetro y el grosor de la parte del depósito del fármaco pueden seleccionarse basándose en el volumen de la formulación del fármaco que se va a contener, la tasa deseada del suministro del fármaco, el sitio previsto de despliegue del dispositivo dentro del cuerpo, la integridad mecánica deseada para el dispositivo, la tasa de liberación deseada o la permeabilidad al agua y a la orina, el tiempo de inducción deseado antes del inicio de la liberación inicial y el método o ruta de inserción deseados en el cuerpo, entre otros. El grosor de la pared del tubo puede determinarse basándose en las propiedades mecánicas y la permeabilidad al agua del material del tubo, como una pared de tubo que es demasiado delgada puede no tener suficiente integridad mecánica, mientras que una pared del tubo que es demasiado gruesa puede experimentar un tiempo de inducción indeseablemente largo para la liberación inicial del fármaco desde el dispositivo.

[0085] En una realización, el cuerpo del dispositivo no es reabsorbible. Puede estar formado por tubos de silicona de grado médico, como es conocido en la técnica. Pueden utilizarse otros materiales no reabsorbibles adecuados. En otras realizaciones, el cuerpo del dispositivo es al menos parcialmente bioerosionable. En una realización de un dispositivo bioerosionable, la parte del depósito del fármaco está formado por un polímero biodegradable o biorreabsorbible. Puede utilizarse cualquier polímero adecuado.

[0087] En las realizaciones en las cuales la parte del depósito del fármaco tiene forma de tubo, el tubo de la parte del depósito del fármaco puede ser sustancialmente lineal y, en algunos casos, puede ser sustancialmente cilíndrico con una sección transversal circular u ovalada, aunque pueden utilizarse, formas de sección transversal cuadradas, triangulares, hexagonales y otras formas poligonales, entre otras.

[0089] En una realización, la parte del depósito de fármaco tiene múltiples depósitos. Cada depósito puede estar definido por una parte de la superficie interior del depósito del fármaco y al menos una partición. En realizaciones en las cuales la parte del depósito del fármaco es en forma de tubo, la partición puede ser una estructura de partición o un tapón insertado en el tubo, tal como un cilindro, una esfera o un disco, entre otros, en cuyo caso la estructura de partición puede tener una sección transversal mayor que el tubo, asegurando la estructura de partición en su lugar y segregando los depósitos adyacentes. La partición puede ser no porosa o semiporosa, no reabsorbible o reabsorbible y puede estar formada por un material descrito en la presente memoria con referencia a los tapones de retención. La partición también puede formarse en el tubo, tal como por moldeado. Por ejemplo, uno o más tabiques pueden extenderse a través del tubo a lo largo de su longitud para segregar los depósitos axiales que se extienden a lo largo de la longitud del tubo. La partición también puede ser una estructura que une dos tubos diferentes que sirven como depósitos separados.

[0091] Los múltiples depósitos permiten segregar dos o más formulaciones de fármacos diferentes en diferentes depósitos, suministrando un único fármaco desde diferentes depósitos a diferentes tasas o tiempos después del despliegue, o combinaciones de los mismos. Por ejemplo, dos depósitos diferentes pueden estar en comunicación con dos tapones de retención diferentes que tienen configuraciones diferentes, como se describe en la presente memoria, que permiten que los fármacos en los dos depósitos diferentes se liberen a tasas diferentes. Los dos depósitos diferentes también pueden alojar las mismas o diferentes formulaciones de fármacos en las mismas formas o en formas diferentes (tales como líquida, semisólida, y sólida), o combinaciones de las mismas. También se pueden proporcionar recubrimientos o fundas a lo largo de diferentes partes de un único depósito de fármaco o a lo largo de diferentes depósitos de fármacos que alojan las mismas o diferentes formulaciones de fármacos. Los recubrimientos o fundas pueden utilizarse para alterar la permeabilidad al agua del cuerpo permeable al agua. Estas modalidades se pueden combinar y variar para lograr el perfil de liberación deseado del fármaco deseado.

[0093] Por ejemplo, el inicio de la liberación de dos dosis en diferentes depósitos puede escalonarse configurando el dispositivo en conformidad, tal como utilizando diferentes materiales (p. ej., materiales con diferentes permeabilidades al agua) para las partes del tubo que definen diferentes depósitos, colocando fármacos con diferentes solubilidades en los depósitos o colocando fármacos con diferentes formas en los depósitos, tales como una forma líquida para la liberación inmediata y una forma sólida para ser solubilizada antes de la liberación. Por lo tanto, el dispositivo puede liberar parte del fármaco relativamente rápido después del despliegue, mientras que otro fármaco puede experimentar un tiempo de inducción antes de comenzar la liberación.

[0095] El término “fármaco”, como se utiliza en la presente memoria, abarca cualquier ingrediente farmacéuticamente activo adecuado. El fármaco puede ser una molécula pequeña, una macromolécula, un agente biológico, o un metabolito, entre otras formas/tipos de ingredientes activos. El fármaco descrito en la presente memoria incluye sus formas alternativas, tales como formas de sal, formas de ácidos libres, formas de bases libres e hidratos. El fármaco puede formularse con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables conocidos en la técnica. Los ejemplos no limitantes del fármaco incluyen gemcitabina, oxaliplatino y/u otro agente quimioterapéutico; trospio y/u otro agente antimuscarínico; y/o lidocaína y/u otro agente anestésico. En una realización, el primer compartimento puede cargarse con dos o más tipos de comprimidos de fármacos (p. ej., diferentes fármacos), de modo que pueda suministrarse una combinación de fármacos.

[0097] En realizaciones, el fármaco es uno utilizado para tratar el dolor. Se puede utilizar una variedad de agentes anestésicos, agentes analgésicos y combinaciones de los mismos. En una realización, el fármaco es un agente anestésico. El agente anestésico puede ser un análogo de la cocaína. El agente anestésico puede ser una aminoamida, un aminoéster, o combinaciones de los mismos. Los ejemplos representativos de aminoamidas o anestésicos de la clase de las amidas incluyen articaína, bupivacaína, carticaína, cincocaína, etidocaína, levobupivacaína, lidocaína, mepivacaína, prilocaína, ropivacaína, y trimecaína. Los ejemplos representativos de amino ésteres o anestésicos de la clase éster incluyen amilocaína, benzocaína, butacaína, cloroprocaína, cocaína, ciclometicaína, dimetocaína, hexilcaína, larocaína, meprilcaína, metabutoxicaína, ortocaína, piperocaína, procaína, proparacaína, propoxicaína, proximetacaína, risosocaína, y tetracaína. El fármaco también puede ser un compuesto antimuscarínico que presenta un efecto anestésico, como la oxibutinina o la propiverina. En realizaciones, el agente analgésico incluye un opioide. Los ejemplos representativos de agonistas opioides incluyen alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codeína, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, diamorfona, dihidrocodeína, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno fentanilo, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, cetobemidona, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanilo, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopona, morfina, mirofina, nalbufina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, proheptazina, promedol, properidina, propiram, propoxifeno, sufentanilo, tilidina, tramadol, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y mezclas de los mismos. Se contemplan otros fármacos opioides, tales como los agonistas de los receptores opioides mu, kappa, delta, y nocicepción. Los ejemplos representativos de otros agentes adecuados para el alivio del dolor incluyen agentes tales como alcohol salicílico, clorhidrato de fenazopiridina, acetaminofén, ácido acetilsalicílico, flufenisal, ibuprofeno, indoprofeno; indometacina, naproxeno.

[0099] En ciertas realizaciones, el fármaco es uno utilizado para tratar condiciones inflamatorias tales como cistitis intersticial, cistitis por radiación, síndrome de vejiga dolorosa, prostatitis, uretritis, dolor posquirúrgico, y cálculos renales. Los ejemplos no limitativos de fármacos para estas condiciones incluyen lidocaína, glucosaminoglicanos (p. ej., sulfato de condroitina, sulodexido), polisulfato de pentosano de sodio (PPS), dimetilsulfóxido (DMSO), oxibutinina, mitomicina C, heparina, flavoxato, ketorolaco, o una combinación de los mismos. Otros ejemplos no limitativos de fármacos que pueden utilizarse en el tratamiento de la IC incluyen los antagonistas de los anticuerpos monoclonales (MAB) del factor de crecimiento nervioso, tal como el tanezumab, y los moduladores alfa-2-delta de los canales de calcio, tal como el PD-299685 o la gabepentina.

[0101] En ciertas realizaciones, el fármaco es uno utilizado para tratar incontinencia urinarias, frecuencia, o urgencia, incluida la incontinencia por urgencia y la incontinencia neurogénica, así como la trigonitis. Los fármacos que pueden utilizarse incluyen agentes anticolinérgicos, agentes antiespasmódicos, agentes antimuscarínicos, agonistas β-2, alfa adrenérgicos, anticonvulsivos, inhibidores de la captación de norepinefrina, inhibidores de la captación de serotonina, bloqueadores de los canales de calcio, abridores de los canales de potasio, y relajantes musculares. Los ejemplos representativos de fármacos adecuados para el tratamiento de la incontinencia incluyen oxibutinina, S-oxibutilina, emepronio, verapamilo, imipramina, flavoxato, atropina, propantelina, tolterodina, rociverina, clenbuterol, darifenacina, terodilina, trospio, hiosciamina, propiverina, desmopresina, vamicamida, bromuro de clidinio, HCI de diciclomina, éster aminoalcohólico de glicopirrolato, bromuro de ipratropio, bromuro de mepenzolato, bromuro de metescopolamina, hidrobromuro de escopolamina, bromuro de iotropio, fumarato de fesoterodina, YM-46303 (Yamanouchi Co., Japón), lanperisona (Nippon Kayaku Co., Japón), inaperisona, NS-21 (Nippon Shinyaku Orion, Formenti, Japón/Italia), NC-1800 (Nippon Chemiphar Co., Japón), D-6169 (Zeneca Co., Reino Unido), y yoduro de estilonio.

[0103] En ciertas realizaciones, el fármaco es uno utilizado para tratar el cáncer del tracto urinario, tal como el cáncer de vejiga y el cáncer de próstata. Los fármacos que pueden utilizarse incluyen agentes antiproliferativos, agentes citotóxicos, agentes quimioterapéuticos, o combinaciones de los mismos. Los ejemplos representativos de fármacos que pueden ser adecuados para el tratamiento del cáncer del tracto urinario incluyen la vacuna contra el bacilo Calmette Guerin (BCG), cisplatino, doxorrubicina, valrubicina, gemcitabina, el complejo de ADN y pared celular micobacteriana (MCC), metotrexato, vinblastina, tiotepa, mitomicina, fluorouracilo, leuprolida, dietilestilbestrol, estramustina, acetato de megestrol, ciproterona, flutamida, un modulador selectivo del receptor de estrógenos (es decir, un SERM, tal como el tamoxifeno), toxinas botulínicas, y ciclofosfamida. El fármaco puede ser un producto biológico y puede comprender un anticuerpo monoclonal, un inhibidor del TNF, una antileucina, o similares. El fármaco también puede ser un inmunomodulador, tal como un agonista del TLR, que incluye imiquimod u otro agonista del TLR7. El fármaco también puede ser un inhibidor de la quinasa, tal como un inhibidor de la tirosina quinasa selectivo del receptor 3 del factor de crecimiento de los fibroblastos (FGFR3), un inhibidor de la fosfatidilinositol 3 quinasa (PI3K), o un inhibidor de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK), entre otros o combinaciones de los mismos. Otros ejemplos incluyen celecoxib, erolotinib, gefitinib, paclitaxel, polifenón E, valrubicina, neocarzinostatina, apaziquina, belinostat, mebutato de ingenol, urocidina (MCC), proxinio (VB 4845), BC 819 (BioCancell Therapeutics), hemocianina de lapa californiana, LOR 2040 (Lorus Therapeutics), ácido urocánico, OGX 427 (OncoGenex), y SCH 721015 (Schering-Plough). Otros tratamientos del cáncer intravesical incluyen moléculas pequeñas, como apaziquina, adriamicina, AD-32, doxorrubicina, doxetaxel, epirubicina, gemcitabina, HTI-286 (análogo de la hemiasterlina), idarrubicina, ácido γ-linolénico, mitozantrona, meglumina, y tiotepa; moléculas grandes, tales como macrófagos activados, células T activadas, EGF-dextrano, HPC-doxorrubicina, IL-12, IFN-a2b, IFN-y, α-lactoalbúmina, p53, adenovector, TNFα; combinaciones, tales como epirubicina BCG, IFN farmarrubicina, doxorrubicina 5-FU (oral), BCG IFN y toxina de tos ferina cistectomía; células activadas, tales como macrófagos y células T; infusiones intravesicales tales como la IL-2 y la doxorrubicina; quimiosensibilizadores, tal como BCG+antifirinolíticos (ácido parametilbenzoico o ácido aminocaproico) y doxorrubicina verapimil; agentes de diagnóstico/obtención de imágenes, tales como hexilaminolevulinato, ácido 5-aminolevulínico, yododexiuridina, HMFG1 Mab+Tc99m; y agentes para el tratamiento de la toxicidad local, tal como la formalina (cistitis hemorrágica).

[0105] En ciertas realizaciones, el fármaco es uno utilizado para tratar infecciones que afectan a la vejiga, la próstata y la uretra. Pueden administrarse antibióticos, antibacterianos, antifúngicos, antiprotozoarios, antisépticos, antivirales y otros agentes antiinfecciosos para el tratamiento de tales infecciones. Los ejemplos representativos de fármacos para el tratamiento de infecciones incluyen mitomicina, ciprofloxacina, norfloxacina, ofloxacina, metanamina, nitrofurantoína, ampicilina, amoxicilina, nafcilina, trimetoprim, sulfonamidas, trimetoprimsulfametoxazol, eritromicina, doxiciclina, metronidazol, tetraciclina, kanamicina, penicilinas, cefalosporinas, y aminoglucósidos.

[0107] En ciertas realizaciones, el fármaco es uno utilizado para tratar la fibrosis de un sitio genitourinario, tal como la vejiga o el útero. Los ejemplos representativos de fármacos para el tratamiento de los fibromas incluyen pentoxfilina (análogo de xantina), antiTNF, agentes antiTGF, análogos de GnRH, progestinas exógenas, antiprogestinas, moduladores selectivos del receptor de estrógenos, danazol y AINE.

[0109] En ciertos realizaciones, el fármaco es uno utilizado para tratar la vejiga neurogénica. Los ejemplos representativos de tales fármacos incluyen analgésicos o anestésicos, tales como lidocaína, bupivacaína, mepivacaína, prilocaína, articaína, y ropivacaína; anticolinérgicos; antimuscarínicos tales como oxibutinina o propiverina; un vaniloide, tal como capsaicina o resiniferatoxina; antimuscarínicos, tales como unos que actúan sobre el receptor muscarínico de acetilcolina M3 (mAChR); antiespasmódicos que incluyen los agonistas del GABA<B>, tal como el baclofeno; toxinas botulínicas; capsaicinas; antagonistas α-adrenérgicos; anticonvulsivos; inhibidores de la recaptación de serotonina tal como la amitriptilina; y antagonistas del factor de crecimiento del nervio. En diversas realizaciones, el fármaco puede ser uno que actúa sobre las aferentes de la vejiga o uno que actúa sobre la transmisión colinérgica eferente, como se describe en Reitz y col., Spinal Cord 42:267-72 (2004).

[0111] En ciertas realizaciones, el fármaco es uno utilizado para tratar la incontinencia debida a la hiperactividad del detrusor neurológico y/o a la baja complacencia del detrusor. Los ejemplos de estos tipos de fármacos incluyen fármacos relajantes de la vejiga (p. ej., oxibutinina agente antimuscarínico con una actividad relajante muscular pronunciada y actividad anestésica local), propiverina, impratroprio, tiotropio, trospio, terodilina, tolterodina, propantelina, oxifenciclimina, flavoxato, y antidepresivos tricíclicos; fármacos para bloquear los nervios que inervan la vejiga y la uretra (p. ej., vaniloides (capsaicina, resiniferatoxina), toxina botulínica-A); o fármacos que modulan la fuerza de contracción del detrusor, el reflejo miccional, la disinergia del esfínter detrusor (p. ej., agonistas del GABAb (baclofeno), benzodiazapinas). En otra realización, el fármaco se selecciona de los conocidos para el tratamiento de la incontinencia debida a una deficiencia neurológica del esfínter. Ejemplos de estos fármacos incluyen agonistas de alfa-adrenérgicos, estrógenos, agonistas beta-adrenérgicos, antidepresivos tricíclicos (imipramina, amitriptilina). En aún otra realización, el fármaco se selecciona de los conocidos para facilitar el vaciado de la vejiga (p. ej., antagonistas alfa-adrenérgicos (fentolamina) o colinérgicos). En aún otra realización, el fármaco se selecciona de fármacos anticolinérgicos (p. ej., diciclomina), bloqueadores de canales de calcio (p. ej., verapamilo), alcaloides de tropano (p. ej., atropina, escopolamina), nociceptina/orfanina FQ, y betanecol (p. ej., agonista muscarínico M3, éster de colina).

[0112] Tapones de retención

[0114] Los tapones de retención pueden tener cualquier forma adecuada para colocación en la una o más partes elásticas del cuerpo que permita la formación de microcanales como se describe en la presente memoria. En realizaciones, los tapones de retención son cilíndricos o sustancialmente cilíndricos. Como se utiliza en la presente memoria, el término “sustancialmente cilíndrico” se refiere a cualquier forma que no sea poligonal cuando se ve en sección transversal. En otras realizaciones, los tapones de retención son parcialmente cilíndricos o sustancialmente cilíndricos, y tienen al menos una parte que está en forma de cuña, cónica, angulada o redondeada.

[0116] Lafigura 6representa una serie de tapones502, 503, 504, 505y506de retención que tienen diferentes formas. Lafigura 7representa los tapones502, 503, 504, 505y506de retención insertados en una parte501elástica en forma de tubo del cuerpo de un dispositivo. Cuando el tapón de retención tiene una superficie en forma de cuña, cónica, angulada o redondeada, estas superficies pueden permitir que los microcanales descritos en la presente memoria se formen más fácilmente. Sin pretender ceñirse a ninguna teoría en particular, se cree que las superficies en cuña, cónicas, angulares o redondeadas pueden proporcionar una trayectoria preferencial para el flujo osmótico a lo largo o cerca de tales superficies. Como resultado, puede requerirse menos presión hidrostática para crear uno o más microcanales entre el tapón de retención y la parte elástica del cuerpo permeable al agua. Generalmente, los tapones de retención pueden tener una o más superficies en forma de cuña, cónicas, angulares o redondeadas en un lado o en ambos lados del eje longitudinal de los tapones de retención. En las realizaciones, el ángulo entre la superficie longitudinal del tapón de retención y la superficie de la parte en forma de cuña, cónica, angulada o redondeada puede ser de aproximadamente 30° a aproximadamente 60°.

[0118] Como se muestra en lafigura 7,las superficies en forma de cuña, cónicas, angulares o redondeadas de los tapones502, 503, 504, 505, 506de retención pueden insertarse en el extremo de la parte501elástica en forma de tubo de modo que las superficies en forma de cuña, cónicas, angulares o redondeadas de los tapones de retención estén en comunicación con el interior (depósito de fármaco) de los dispositivos de suministro de fármacos. En lafigura 7,la base opuesta de los tapones de retención está orientada hacia fuera, como una superficie exterior de los dispositivos de suministro de fármacos. Alternativamente, en otras realizaciones, la posición puede invertirse, de modo que las superficies en forma de cuña, cónicas, angulares o redondeadas del tapón de retención miren hacia fuera, como una superficie exterior de los dispositivos de suministro de fármacos, mientras que la base del tapón de retención está en comunicación con el interior (depósito de fármacos) de los dispositivos de suministro de fármacos. En esta posición, las superficies en forma de cuña, cónicas, angulares o redondeadas de los tapones de retención pueden crear un espacio vacío en o cerca del extremo de la parte elástica. El espacio vacío o una parte del mismo puede albergar un adhesivo, una abrazadera, un tapón u otro medio conocido para asegurar el tapón de retención, como se ilustra en lafigura 20B.

[0120] Los tapones de retención deben entrar en contacto con las partes elásticas del cuerpo permeable al agua en una manera que prohíba el tapón de retención de ser expulsado de la parte elástica cuando el dispositivo se comprime en el cuerpo después del despliegue y/o cuando se ejerce una fuerza hidrostática sobre el tapón de retención. En las realizaciones, hay interferencia, fricción o ajuste a presión presente entre el tapón de retención y la parte elástica. Cuando sea aplicable, el tapón de retención también debe permanecer en la parte elástica del cuerpo permeable al agua cuando el dispositivo se deforme elásticamente entre su forma de retención y su forma relativamente recta. Preferiblemente, los tapones de retención no migran dentro de las partes elásticas del cuerpo del dispositivo después del despliegue y durante la liberación del fármaco. De forma alternativa, los tapones de retención migran dentro de las partes elásticas del cuerpo permeable al agua después del despliegue y durante la liberación del fármaco. La migración de los tapones de restricción puede tolerarse siempre que la liberación del fármaco no se vea afectada de forma indeseable.

[0121] En realizaciones, la forma de la sección transversal de los tapones de retención se ajusta sustancialmente a las dimensiones interiores de la parte elástica del cuerpo del dispositivo. En otras realizaciones, el diámetro exterior de los tapones de retención supera el diámetro interior de la parte elástica del cuerpo del dispositivo. La frase “diámetro interior”, como se utiliza en la presente memoria, no pretende implicar que la parte elástica sea siempre circular cuando se ve en sección transversal; en cambio, el término se refiere al diámetro más grande o al eje principal del lumen de la parte elástica del cuerpo permeable al agua. De forma similar, la frase “diámetro exterior”, como se utiliza en la presente memoria, no pretende implicar que el tapón de retención, cuando se ve en sección transversal, sea siempre circular; en cambio, el término se refiere al diámetro más grande o al eje principal de la sección transversal del tapón de retención o su base.

[0122] En una realización, el diámetro exterior del tapón de retención supera el diámetro interior de la parte elástica del cuerpo del dispositivo en al menos un 3 %. En otra realización, el diámetro exterior del tapón de retención supera el diámetro interior de la parte elástica del cuerpo del dispositivo en al menos un 5 %. En aún otra realización, el diámetro exterior del tapón de retención supera el diámetro interior de la parte elástica del cuerpo del dispositivo en al menos un 10 %. En una realización adicional, el diámetro exterior del tapón de retención supera el diámetro interior de la parte elástica del cuerpo del dispositivo en al menos un 15 %. En otra realización adicional, el diámetro exterior del tapón de retención supera el diámetro interior de la parte elástica del cuerpo del dispositivo en al menos un 20 %. En una realización particular, el diámetro exterior del tapón de retención supera el diámetro interior de la parte elástica del cuerpo en al menos un 25 %.

[0123] En una realización, el diámetro exterior del tapón de retención supera el diámetro interior de la parte elástica del cuerpo del dispositivo en aproximadamente 5 %, y el diámetro interior de la parte elástica del cuerpo del dispositivo es de 2,16 mm y el diámetro exterior del tapón de retención es de 2,27 mm. El tapón de retención, en esta realización, tiene una longitud de aproximadamente 2,5 mm a aproximadamente 5 mm.

[0124] En otra realización, el diámetro exterior del tapón de retención supera el diámetro interior de la parte elástica del cuerpo permeable al agua en aproximadamente un 28 %. Por ejemplo, en un caso, el diámetro interior de la parte elástica del cuerpo permeable al agua es de 2,16 mm y el otro diámetro del tapón de retención es de 2,77 mm. El tapón de retención, en esta realización, tiene una longitud de aproximadamente 2,5 mm o 5 mm de largo.

[0125] Los tapones de retención pueden ser de cualquier longitud que sea adecuada para permitir la formación de microcanales entre el tapón de retención y la parte elástica del cuerpo del dispositivo. La superficie exterior del tapón de retención puede entrar en contacto con la superficie interior de la parte elástica del cuerpo del dispositivo a lo largo de toda la longitud del tapón de retención o solamente para una parte de la longitud del tapón de retención. Por ejemplo, la superficie exterior de un tapón de retención con forma de cilindro puede entrar en contacto con la superficie interior de la abertura en la parte elástica del cuerpo permeable al agua a lo largo de toda la longitud del tapón de retención. Sin embargo, la superficie exterior de un tapón de retención que tiene una o más superficies en forma de cuña, angulares o cónicas solo puede entrar en contacto con la superficie interior de la parte elástica del cuerpo permeable al agua a lo largo de una parte de la longitud total del tapón de retención, como se muestra, por ejemplo, en lasfiguras 7y20B.

[0126] En las realizaciones, la longitud del tapón de retención puede ser de aproximadamente 2 mm a aproximadamente 10 mm, de aproximadamente 2 mm a aproximadamente 8 mm, de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 mm, o de aproximadamente 2,5 mm a aproximadamente 5 mm.

[0127] Generalmente, la superficie interior de la parte elástica del cuerpo permeable al agua y el tapón de retención pueden formarse de modo que el tapón de retención y la parte elástica del cuerpo permeable al agua permanezcan en contacto entre sí durante el despliegue. En algunas realizaciones, puede utilizarse adhesivo para asegurar entre sí la parte elástica del cuerpo permeable al agua y el tapón de retención. Puede utilizarse una única parte o una o más partes discretas de adhesivo siempre que la cantidad y la colocación del adhesivo no afecten de forma indeseable a la liberación del fármaco como se describe en la presente memoria. En otras realizaciones, el tapón de retención puede asegurarse de forma mecánica. Por ejemplo, puede utilizarse una abrazadera externa para asegurar entre sí la parte elástica del cuerpo permeable al agua y el tapón de retención. Puede utilizarse cualquier abrazadera adecuada siempre que no afecte, de forma indeseable, la tolerabilidad del dispositivo al paciente o la liberación del fármaco como se describe en la presente memoria. Cuando el tapón de retención se asegura mecánicamente, con adhesivo o ambos, puede ser necesario formar la parte elástica o el tapón de retención o ambos con un material más blando para garantizar la formación de microcanales.

[0128] Los tapones de retención pueden estar fabricados de cualquier material biocompatible o combinación de materiales biocompatibles que permita la liberación del fármaco del dispositivo, como se describe en la presente memoria. Por ejemplo, los tapones de retención pueden estar fabricados de un polímero, tal como silicona o acetato etileno-vinilo, una cerámica, un adhesivo o una combinación de los mismos. El material puede ser biodegradable o bioerosionable. La parte del marco de retención

[0129] En una realización preferida, el dispositivo de suministro de fármacos incluye una parte del marco de retención. La parte del marco de retención está asociada con la parte del depósito de fármaco y permite retener la parte del depósito de fármaco en el cuerpo, tal como en la vejiga. La parte del marco de retención puede incluir un marco de retención que es deformable entre una forma relativamente expandida y una forma relativamente más perfilada. Por ejemplo, el marco de retención puede asumir naturalmente la forma relativamente expandida, puede manipularse en la forma relativamente más perfilada para su inserción en el cuerpo y puede volver espontáneamente a la forma relativamente expandida tras la inserción en el cuerpo. El marco de retención en la forma relativamente expandida puede formarse para su retención en una cavidad corporal, y el marco de retención en la forma relativamente más perfilada puede formarse para su inserción en el cuerpo a través del canal de trabajo de un instrumento de despliegue tal como un catéter o cistoscopio. Para lograr tal resultado, el marco de retención puede tener un límite elástico, un módulo, y/o una constante de muelle seleccionados para impedir que el dispositivo asuma la forma de perfil relativamente más bajo una vez desplegado. Tal configuración puede limitar o evitar la expulsión accidental del dispositivo del cuerpo bajo las fuerzas esperadas. Por ejemplo, el dispositivo puede retenerse en la vejiga durante la micción o la contracción del músculo detrusor.

[0130] En una realización preferida, el marco de retención incluye o consiste en un alambre elástico. El alambre elástico también puede incluir un elastómero de módulo relativamente bajo, que puede ser relativamente menos propenso a irritar o causar úlceras dentro de la vejiga u otro sitio de despliegue y puede ser biodegradable de modo que no es necesario retirar el dispositivo.

[0131] Por ejemplo, en la realización mostrada en lasfiguras 2-3,el marco114de retención es un alambre elástico formado a partir de una aleación superelástica, tal como el nitinol, y rodeado por la pared124del lumen110del marco de retención, que forma una funda protectora alrededor del marco114de retención. La pared124puede formarse a partir de un material polimérico, tal como la silicona. En otras realizaciones, el marco de retención puede ser un alambre elástico formado a partir de una aleación superelástica, tal como el nitinol, que está cubierto por un recubrimiento de polímero, tal como una funda de silicona, y está fijado a la parte del depósito de fármaco.

[0132] En algunas realizaciones, el lumen110del marco de retención puede incluir el marco114de retención y un material de relleno, tal como un relleno de polímero. Un ejemplo de material de relleno es un adhesivo de silicona, tal como MED3-4213 de Nusil Technology LLC, aunque se pueden utilizar otros materiales de relleno. El material de relleno puede llenar, completa o parcialmente, el vacío en el lumen110del marco de retención alrededor del marco114de retención. Por ejemplo, el material de relleno puede verterse en el lumen110del marco de retención alrededor del marco114de retención y puede curarse en el mismo. El material de relleno puede reducir la tendencia del lumen108del depósito de fármaco a estirarse a lo largo, torcerse o rotar alrededor del marco114de retención, al tiempo que mantiene el lumen108del depósito de fármaco en una orientación seleccionada con referencia al marco114de retención. Sin embargo, el material de relleno no es necesario y puede omitirse.

[0133] Cuando el marco de retención está en la forma relativamente expandida, tal como la forma enrollada mostrada en lafigura 2, el dispositivo puede ocupar un espacio que tenga dimensiones adecuadas para impedir la expulsión desde la vejiga. Cuando el marco de retención está en la forma de perfil relativamente más bajo, tal como la forma alargada mostrada en lafigura 3, el dispositivo puede ocupar un área adecuada para la inserción en el cuerpo, tal como a través del canal de trabajo de un instrumento de despliegue. Las propiedades del alambre elástico causan que el dispositivo funcione como un muelle, deformándose en respuesta a una carga de compresión, pero volviendo espontáneamente a su forma inicial una vez que se retira la carga.

[0134] Un marco de retención que adopta la forma de pretzel puede ser relativamente resistente a las fuerzas de compresión. La forma de pretzel comprende esencialmente dos subcírculos, teniendo cada uno su propio arco más pequeño y compartiendo un arco más grande común. Cuando la forma de pretzel se comprime por primera vez, el arco más grande absorbe la mayor parte de la fuerza de compresión y comienza a deformarse, pero con la compresión continua los arcos más pequeños se superponen y, posteriormente, los tres arcos resisten la fuerza de compresión. La resistencia a la compresión del dispositivo en su conjunto aumenta una vez que los dos subcírculos se superponen, lo que impide el colapso y la evacuación del dispositivo a medida que la vejiga se contrae durante la micción.

[0135] En realizaciones en las que el marco de retención comprende un material con memoria de forma, el material utilizado para formar el marco puede “memorizar” y adoptar espontáneamente la forma relativamente expandida tras la aplicación de calor al dispositivo, tal como cuando se expone a la temperatura corporal al entrar en la vejiga.

[0136] El marco de retención puede tener una forma que tenga una constante de muelle lo suficientemente alta como para retener el dispositivo dentro de una cavidad corporal, tal como la vejiga. Se puede usar un material de módulo alto o un material de módulo bajo. Especialmente cuando se utiliza un material de módulo bajo, el marco de retención puede tener un diámetro y/o una forma que proporcionen una constante de muelle sin la cual el marco se deformaría significativamente bajo las fuerzas de la micción. Por ejemplo, el marco de retención puede incluir uno o más enrollamientos, bobinas, espirales o combinaciones de los mismos, diseñados específicamente para lograr una constante elástica deseable, como se describe en la publicación de solicitud de patente US-2009/0149833.

[0137] El marco de retención puede tener una estructura bidimensional que está confinada a un plano, una estructura tridimensional, tal como una estructura que ocupa el interior de un esferoide, o alguna combinación de las mismas. II. Uso y aplicaciones del dispositivo

[0138] El dispositivo puede desplegarse en una cavidad corporal o lumen y puede liberar posteriormente uno o más fármacos para el tratamiento de una o más condiciones, localmente a uno o más tejidos en el sitio de despliegue y/o regionalmente a otros tejidos distales del sitio de despliegue. La liberación puede controlarse durante un período prolongado. Después de eso, el dispositivo puede retirarse, reabsorberse, excretarse, o alguna combinación de los mismos.

[0139] Por ejemplo, el dispositivo puede insertarse en el cuerpo pasando el dispositivo de suministro de fármacos a través de un instrumento de despliegue y liberando el dispositivo del instrumento de despliegue hacia el cuerpo. En los casos en los que el dispositivo se despliega en una cavidad corporal, tal como la vejiga, el dispositivo adopta una forma de retención, tal como una forma expandida o de perfil más alto, una vez que el dispositivo emerge del instrumento de despliegue hacia la cavidad. Un ejemplo se ilustra en lafigura 8, que muestra que el dispositivo700asume una forma de retención a medida que el dispositivo sale de un instrumento702de despliegue. El instrumento702de despliegue puede ser cualquier dispositivo de lumen adecuado, tal como un catéter, un catéter uretral o un cistoscopio. El instrumento702de despliegue puede ser un dispositivo disponible comercialmente o un dispositivo especialmente adaptado para los presentes dispositivos de suministro de fármacos, por ejemplo, como se describe en la publicación de solicitud de patente US-2011/0.202.036.

[0140] Una vez insertado en el cuerpo, el dispositivo libera el fármaco de una manera controlada. El dispositivo puede proporcionar una liberación prolongada, continua, intermitente, o periódica de una cantidad deseada de fármaco durante un período de tiempo deseado, predeterminado. En las realizaciones, el dispositivo puede suministrar la dosis deseada de fármaco durante un período extendido, tal como 12 horas, 24 horas, 5 días, 7 días, 10 días, 14 días, o 20, 25, 30, 45, 60, o 90 días, o más. La velocidad de suministro y la dosificación del fármaco pueden seleccionarse dependiendo del fármaco que se suministre y de la enfermedad o condición que se esté tratando.

[0141] En las realizaciones en las que el dispositivo comprende un fármaco en forma sólida, la elución del fármaco del dispositivo ocurre después de la disolución del fármaco dentro del dispositivo. El fluido corporal ingresa al dispositivo, entra en contacto con el fármaco y solubiliza el fármaco, y después de eso el fármaco disuelto sale desde el dispositivo a través de los microcanales descritos en la presente memoria. Por ejemplo, el fármaco puede solubilizarse al entrar en contacto con la orina en los casos en los que el dispositivo se despliega en la vejiga.

[0142] Posteriormente, el dispositivo puede recuperarse del cuerpo, tal como en los casos en los que el dispositivo es no reabsorbible, no colapsable o de cualquier otro modo es necesario retirarlo.

[0143] El dispositivo también puede configurarse para que sea total o parcialmente biorreabsorbible, de tal modo que la recuperación sea innecesaria. En un caso, el dispositivo se reabsorbe o se degrada lo suficiente como para que pueda expulsarse de la vejiga durante la micción. En realizaciones particulares, el dispositivo incluye enlaces biodegradables de tal modo que el dispositivo pueda colapsarse en una forma que permita el paso a través de la uretra durante la micción, como se describe en la publicación de solicitud de patente US-2012/0.089.122.

[0144] Es posible que el dispositivo no se recupere o reabsorba hasta que se haya liberado parte del fármaco, o preferiblemente la mayor parte o todo el fármaco.

[0145] Lafigura 9ilustra el despliegue de un dispositivo800en la vejiga, en donde se muestra la anatomía masculina humana adulta a modo de ejemplo. Puede insertarse un instrumento802de despliegue a través de la uretra hasta la vejiga, y el dispositivo800puede pasarse a través del instrumento802de despliegue impulsado por un estilete, y/o un flujo de lubricante u otro fluido, por ejemplo, hasta que el dispositivo800salga a la vejiga. Por lo tanto, el dispositivo se despliega en la vejiga de un paciente humano masculino o femenino que necesite tratamiento.

[0146] El dispositivo puede desplegarse en la vejiga de un paciente en un procedimiento independiente o junto con otro procedimiento o cirugía urológica o de otro tipo, ya sea antes, durante, o después del otro procedimiento. El dispositivo puede liberar uno o más fármacos que se suministran a los tejidos locales y/o regionales para terapia o profilaxis, ya sea perioperatoriamente, posoperatoriamente, o ambas.

[0147] El dispositivo de suministro de fármacos, con una carga de fármaco autónoma, puede desplegarse completamente dentro de la vejiga para proporcionar el suministro sostenido de al menos un fármaco a la vejiga en una cantidad que sea terapéuticamente eficaz para el tejido objetivo que necesita tratamiento. Puede ser la propia vejiga o estar regionalmente próxima a la vejiga. Tal suministro regional puede proporcionar una alternativa a la administración sistémica, que puede conllevar efectos secundarios indeseables o resultar en una biodisponibilidad insuficiente del fármaco. Tras el desplieguein vivodel dispositivo, al menos una parte de la carga útil del fármaco se libera del dispositivo de forma sustancialmente continua durante un período prolongado, al urotelio y posiblemente a los tejidos cercanos, en una cantidad eficaz para proporcionar tratamiento o mejorar la función de la vejiga en el paciente. El dispositivo puede residir en la vejiga liberando el fármaco durante un período predeterminado, tal como dos semanas, tres semanas, cuatro semanas, un mes, o más.

[0148] En tales casos, el dispositivo puede utilizarse para tratar la cistitis intersticial, la cistitis por radiación, el dolor pélvico, el síndrome de vejiga hiperactiva, el cáncer de vejiga, la vejiga neurógena, la disfunción neuropática o no neuropática del esfínter vesical, la infección, el dolor posquirúrgico u otras enfermedades, trastornos, y condiciones tratadas con fármacos suministrados a la vejiga. El dispositivo puede suministrar fármacos que mejoran la función de la vejiga, tal como la capacidad de la vejiga, la conformidad y/o la frecuencia de las contracciones desinhibidas, que reducen el dolor y las molestias en la vejiga u otras áreas cercanas, o que tienen otros efectos, o combinaciones de los mismos. El dispositivo desplegado en la vejiga también puede suministrar una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más fármacos a otros sitios genitourinarios dentro del cuerpo, tales como otras ubicaciones dentro de los sistemas urológico o reproductivo del cuerpo, incluidos uno o ambos riñones, la uretra, uno o ambos uréteres, el pene, los testículos, una o ambas vesículas seminales, uno o ambos conductos deferentes, uno o ambos conductos eyaculatorios, la próstata, la vagina, el útero, uno o ambos ovarios, o una o ambas trompas de Falopio, entre otros, o combinaciones de los mismos. Por ejemplo, el dispositivo de suministro de fármacos puede utilizarse en el tratamiento de cálculos renales o fibrosis, disfunción eréctil, entre otras enfermedades, trastornos, y condiciones.

[0149] El dispositivo de suministro de fármacos intravesical puede desplegarse en una vejiga para suministrar, de forma local, lidocaína u otro agente anestésico para el tratamiento del dolor que surge de cualquier fuente, tal como una enfermedad o trastorno en los tejidos genitourinarios, o el dolor derivado de cualquier procedimiento de la vejiga, tal como cirugía, cateterización, ablación, implantación de dispositivos médicos o retiro de cálculos u objetos extraños, entre otros.

[0150] En realizaciones, el dispositivo de suministro de fármacos se esteriliza, tal como después de que el dispositivo se fabrique/ensamble y antes de que el dispositivo se despliegue en el paciente. En algunos casos, el dispositivo puede esterilizarse después de empaquetar el dispositivo, tal como sometiendo el paquete a irradiación gamma. Irradiación por haz de electrones, o gas de óxido de etileno. Aunque la irradiación gamma puede afectar al rendimiento de ciertos aspectos de los dispositivos de suministro de fármacos, pueden elegirse materiales y configuraciones, como se explica en la presente memoria, para eliminar o neutralizar sustancialmente cualquier efecto adverso.

[0151] La presente invención puede entenderse mejor con referencia a los siguientes ejemplos no limitativos.

[0152] III. Ejemplos

[0153] Ejemplo 1:Comparación de varias configuraciones del sistema(el dispositivo de tipo A, correspondiente a la figura 10A, no está según la invención)

[0154] Se fabricaron tres dispositivos de suministro de fármacos(figuras IOA-IOC)con diferentes configuraciones de sistema y se midieron sus perfiles de liberación de fármacosin vitro. Cada uno de los tres dispositivos tenía un cuerpo elástico fabricado de silicona con un lumen(901, 910, 920)de depósito de fármaco y un lumen(903, 912, 922)de marco de retención.

[0155] El lumen del marco de retención de cada dispositivo alojaba un marco(904, 913, 923)de retención fabricado de alambre de nitinol. El alambre de nitinol mantuvo los dispositivos en la forma de retención de “pretzel” descrita anteriormente cuando no estaban sometidos a tensión. Los tres dispositivos de fármaco en lasfiguras lOA-lOCse muestran en una forma relativamente recta.

[0156] El lumen del depósito de fármaco de cada dispositivo tenía un diámetro interno de 2,64 mm, y las paredes de los lúmenes del depósito de fármaco tenían un grosor de 0,2 mm. El fármaco alojado en cada dispositivo de suministro de fármacos en este ejemplo eran comprimidos de monohidrato de clorhidrato de lidocaína (LHM) (89,5 % de LHM, 2,5 % de PVP, 8 % de PEG 8000).

[0157] La primera configuración, mostrada en lafigura 10A(dispositivo de tipo A), incluía un lumen901del depósito de fármaco con dos extremos. El lumen901del depósito de fármaco contenía comprimidos de LHM (89,5 % de LHM, 2,5 % de PVP, 8 % de PEG 8000)902.En un extremo del lumen901del depósito de fármaco se insertó un tapón905de retención y un adhesivo906de silicona que sellaron ese extremo del lumen901del depósito de fárma evitar la liberación del fármaco desde ese extremo. El tapón905de retención se insertó en el lumen901del depósito de fármaco lo suficientemente lejos como para permitir que el adhesivo906de silicona se colocara en el lumen901del depósito de fármaco. En el otro extremo del lumen901del depósito de fármaco se insertó un tapón907que tiene un orificio908.El orificio908tenía un diámetro interno de 0,3 mm, y el tapón907tenía un diámetro exterior de 2,64 mm y una longitud de 5,0 mm. La superficie exterior del orificio908se selló con adhesivo de silicona. El lumen del depósito de fármaco alojaba una carga de 600 mg de comprimidos de lidocaína (equivalente de base libre o FBE).

[0158] La segunda configuración, mostrada en lafigura 10B(dispositivo de tipo B), incluía un lumen910del depósito de fármaco, y en cada extremo del lumen del depósito de fármaco se insertó un tapón914, 915de retención. Los tapones de retención tenían una longitud de 5,0 mm y un diámetro exterior de 2,77 mm. Por lo tanto, en esta configuración, el diámetro exterior de los tapones de retención era aproximadamente un 5 % mayor que el diámetro interno del lumen910del depósito de fármaco, que era de 2,64 mm. El lumen910del depósito de fármaco alojaba 660 mg de tabletas911de lidocaína FBE. No se utilizó adhesivo de silicona en esta configuración.

[0159] La tercera configuración, mostrada enla figura 10C(dispositivo de tipo C), era idéntica a la segunda configuración anterior, excepto que la tercera configuración contenía un extremo que tenía un tapón925de retención y estaba sellada con un adhesivo926de silicona,impidiendo de este modo la liberación del fármaco desde el extremo sellado. El tapón925de retención se insertó lo suficientemente lejos en el dispositivo para permitir que el adhesivo926de silicona sea colocado en el lumen920del depósito de fármaco. El lumen920del depósito de fármaco alojaba 660 mg de comprimidos921de lidocaína FBE.

[0160] Los perfiles de liberaciónin vitrose midieron para los tres tipos de dispositivos. Los dispositivos se colocaron en agua desionizada a 37 °C y el porcentaje de liberación del fármaco se midió durante 14 días. Para garantizar la reproducibilidad, se midieron los perfiles de liberación de tres dispositivos de cada configuración,es decir,tres dispositivos de tipo A, tres dispositivos de tipo B y tres dispositivos de tipo C. Los perfiles de liberación promedio para los dispositivos se muestran en lafigura 11.Las barras de error en lafigura 11representan la desviación estándar alrededor de la media. Los datos indican que los dispositivos de todas las tres configuraciones tenían perfiles de liberación del fármacoin vitrosimilares, ocurriendo la liberación del fármaco a través de los microcanales descritos en la presente memoria.

[0161] Ejemplo 2- Prueba de desplazamiento de agua

[0162] Se midió la pérdida de masa de una variedad de dispositivos llenos de agua después de una única compresión. Antes de comprimir los dispositivos, cada uno se llenó con agua en lugar de una formulación de fármaco. Para permitir el llenado de agua y sellado, cada dispositivo se equipó con tubos de puerto de acceso.

[0163] Cada dispositivo seco fue pesado antes de ser llenado con agua desionizada a través de los puertos de acceso utilizando una punta dispensadora. Los puertos se sellaron con un pinza de cara lisa una vez que se llenaron los dispositivos. Los dispositivos llenos se pesaron, a continuación, mientras estaban en una posición no sometida a tensión. Los dispositivos no sometidos a tensión se colocaron, a continuación, sobre una superficie plana y se comprimieron a lo largo del eje longitudinal de los dispositivos hasta una separación predeterminada de 2 o 3 cm. En otras palabras, los dispositivos no sometidos a tensión, que medían aproximadamente 4 cm a lo largo de sus ejes longitudinales, se comprimieron en una separación o espacio de 2 o 3 cm mediante una fuerza de compresión. La fuerza de compresión se aplicó a lo largo de los ejes largos de los dispositivos. Los dispositivos se comprimieron durante 15 segundos. Para los dispositivos que contenían al menos un orificio, el agua que apareció en el orificio se retiró con una toallita para tareas delicadas.

[0164] A continuación, se retiró la fuerza de compresión y se permitió que los dispositivos volvieran a su posición sin tensión. El agua restante en las superficies de los dispositivos se retiró con una toallita para tareas delicadas. A continuación, se pesaron los dispositivos y se calculó la pérdida de agua de cada dispositivo.

[0165] Los dispositivos del ejemplo 1 se sometieron a esta prueba, y el porcentaje de pérdida de agua para cada dispositivo en separaciones de 2 cm y 3 cm se muestran en lafigura 12.Lafigura 12muestra que el dispositivo que tiene un tapón con un orificio, de tipo A, sufrió una pérdida de agua significativa en comparación con los otros dispositivos que tenían tapones de retención sin orificios, los dispositivos de tipo B y tipo C.

[0166] También se probó la pérdida de agua de varios otros dispositivos y se comparó con la pérdida de agua de dispositivos similares a aquellos en el ejemplo 1. Cada dispositivo tuvo un cuerpo elástico que comprendía un lumen de depósito de fármaco y un lumen de marco de retención. El lumen del marco de retención de cada dispositivo que contiene un marco de retención de alambre de nitinol, que mantenía los dispositivos en la forma de retención de “pretzel” descrita anteriormente. Las demás características de los dispositivos se explican en la tabla 1 siguiente. El diámetro exterior de cada tapón de retención era aproximadamente un 5 % mayor que el diámetro interior (ID) del lumen del depósito de fármaco.

[0167] TABLA 1 (Los dispositivos n.º 3-11 y 13-16 no están según la invención)

[0168]

[0171] Los dispositivos 1, 2 y 12 se diseñaron según las realizaciones descritas en la presente memoria. Ambos extremos de los dispositivos 1, 2 y 12 se equiparon con tapones de retención. Sin embargo, en el dispositivo 2, se aplicó adhesivo de silicona en el lumen del depósito de fármaco después de que el tapón de retención se hubiera insertado en un extremo del dispositivo, sellando de este modo ese extremo del dispositivo. Se insertó el tapón de retención en el lumen del depósito de fármaco solo lo suficientemente lejos como para permitir que el adhesivo de silicona se aplicara en el lumen del depósito de fármaco en una cantidad eficaz para sellar el extremo del dispositivo.

[0173] Se utilizó la misma técnica para sellar ambos extremos de los dispositivos 3-9. Se insertó un tapón de retención en cada extremo de los dispositivos, y en cada extremo se aplicó adhesivo de silicona para sellar ambos extremos de los dispositivos. En los dispositivos 3-6, 8 y 9, se insertó un único tapón de retención en cada extremo de los dispositivos.

[0174] Los tapones de retención se insertaron lo suficientemente lejos como para permitir que el adhesivo de silicona se aplicara en el lumen del depósito de fármaco en una cantidad eficaz para sellar ambos extremos de los dispositivos. En el dispositivo 7, se insertaron seis tapones de retención en cada extremo de los dispositivos, insertándose el sexto solo lo suficientemente lejos como para permitir que el adhesivo de silicona se aplicara dentro del lumen del depósito de fármaco en una cantidad eficaz para sellar ambos extremos del dispositivo.

[0175] Los dispositivos 10, 11 y 13-16 tenían un extremo en el que se aplicaba adhesivo de silicona en el lumen del depósito de fármaco después de que se hubiera insertado el tapón de retención, sellando de este modo ese extremo del dispositivo. En los dispositivos 10, 13 y 14, el tapón de retención se insertó solo lo suficientemente lejos en el lumen del depósito de fármaco para permitir que el adhesivo de silicona se aplicara detrás del mismo. Sin embargo, en los dispositivos 11, 15 y 16, el tapón de retención se colocó cerca del centro del dispositivo de modo que el adhesivo de silicona llenara aproximadamente la mitad del volumen del lumen del depósito de fármaco. Los otros extremos de los dispositivos 10, 11 y 13-16 se equiparon con un tapón que tenía un orificio con los diámetros enumerados en la tabla anterior. La superficie exterior del tapón se selló con adhesivo de silicona. Los orificios presentes en los tapones permitían que el contenido del lumen del depósito de fármaco estuviera en comunicación fluida con el entorno externo. La cantidad inicial de agua colocada en cada dispositivo se muestra en lafigura 13.La cantidad de agua insertada en cada dispositivo dependía, al menos en parte, del diámetro interno del lumen del depósito de fármaco y del volumen del lumen del depósito de fármaco consumido por el adhesivo de silicona (como en los dispositivos 11, 15 y 16) o los tapones de retención (como en el dispositivo 7). La cantidad de agua perdida y el porcentaje de agua perdida de cada dispositivo a medida que los dispositivos se comprimieron a una separación de 2 cm y 3 cm se muestran en lasfiguras 14y15,respectivamente. Estas figuras muestran que los dispositivos implementados según la presente descripciónlos dispositivos 1, 2 y 12 generalmente perdieron menos agua durante la compresión que los otros dispositivos. Por lo tanto, los dispositivos de suministro de fármacos sin orificios tenían menos probabilidades de expulsar una cantidad no deseada de fármaco durante la compresión.

[0176] Ejemplo 3:Liberación in vitro(los dispositivos números 9 y 24 no están según la invención)

[0177] Se probó el rendimiento de liberación de fármacoin vitrode varias configuraciones de dispositivos de suministro de fármacos. Ninguno de los dispositivos de suministro de fármacos de este ejemplo incluía aberturas.

[0178] Los dispositivos de suministro de fármacos de este ejemplo se fabricaron utilizando un tubo de silicona de doble lumen. Uno de los lúmenes era un lumen de marco de retención que contenía un marco de retención. El marco de retención tenía una forma de alambre de 0,254 mm de diámetro. El otro lumen del tubo de silicona de doble lumen era un lumen de depósito de fármaco que tiene un diámetro interior de 2,16 mm. Los lúmenes de los depósitos de fármaco de los dispositivos albergaban comprimidos LHM (89,5 % de clorhidrato de lidocaína monohidratado, 2,5 % de PVP y 8 % de PEG 8000). La masa de FBE de lidocaína era de aproximadamente 470 mg. Los dispositivos de este ejemplo no se expusieron a la irradiación gamma.

[0179] Los dispositivos fabricados y probados en este ejemplo se resumen en la tabla 2, que explica si los extremos de los dispositivos incluían un tapón de retención o un sello. En las tablas, “CRP” es un tapón de retención cilíndrico, “OD” indica el diámetro exterior y “L” es la longitud. Un “sello RTV” es un sello de vulcanización a temperatura ambiente. TABLA 2

[0181]

[0182]

[0185] El rendimiento de liberación de fármacosin vitrode las 24 configuraciones de los dispositivos de suministro de fármacos se midió colocando los dispositivos en 300 ml de agua desionizada a 37 °C. A continuación, se recogió un punto temporal diario tomando una muestra de 1 ml de agua y sustituyéndola por 1 ml de agua desionizada. El tamaño de la muestra probado para cada configuración fue de 3.

[0187] En general, se observó que, a medida que disminuía el porcentaje sobredimensionado de los tapones de retención cilíndricos, el porcentaje de fármaco liberado por los dispositivos aumentaba y se volvía más consistente. Por ejemplo, los dispositivos de las configuraciones 16 y 12 liberaron el fármaco sustancialmente, de forma consistente, durante el período de prueba de 14 días y, al final del período de prueba, los dispositivos de ambas configuraciones liberaron aproximadamente el 60 % del fármaco. Por el contrario, los dispositivos de las configuraciones 6 y 3 liberan el fármaco de una manera más inconsistente durante el período de prueba de 14 días. Al final del período de prueba, los 3 dispositivos de la configuración 6 liberaron de aproximadamente el 45 % a aproximadamente el 64 % del fármaco, y los 3 dispositivos de la configuración 3 liberaron de aproximadamente el 43 % a aproximadamente el 48 % del fármaco. De forma interesante, se expulsó un tapón de retención de 2 de los 3 dispositivos de la configuración 19 y de 1 de los 3 dispositivos de la configuración 15 el día 2 del período de prueba de 14 días. Las configuraciones 19 y 15 incluían tapones de retención cilíndricos sobredimensionados al 15 %, y estos fueron los únicos tapones de retención cilíndricos que se expulsaron de los dispositivos durante las pruebas de este ejemplo.

[0189] Con respecto al porcentaje de fármaco liberado durante el período de prueba de 14 días, se observó en general que los dispositivos que tenían un único tapón de retención y un extremo sellado funcionaban de forma similar a los que tenían dos tapones de retención,es decir,uno en cada extremo del dispositivo. Por ejemplo, lafigura 16representa el porcentaje de fármaco liberado por tres dispositivos de configuración 4. Los tres dispositivos de la configuración 4 liberaron, de forma consistente, porcentajes casi idénticos de fármaco, especialmente desde los días 4 a 14 del período de prueba. Cuando el período de prueba finalizó después de 14 días, cada uno de los 3 dispositivos de configuración 4 había liberado aproximadamente el 60 % del fármaco.

[0190] Tres dispositivos de la configuración 22 funcionaron de forma similar a los de la configuración 4 (mostrados en lafigura 16) a pesar del hecho de que los dispositivos de la configuración 22 incluían un tapón de retención en ambos extremos de los dispositivos. El rendimiento de los tres dispositivos de la configuración 22 se muestra en lafigura 17.

[0191] Lafigura 17muestra que los dispositivos de la configuración 22 funcionaron de forma similar, pero no de la misma consistencia que los de la configuración 4. Esto se indica por el hecho de que los tres dispositivos de configuración 22 liberaron de aproximadamente el 57 % a aproximadamente el 61 % del fármaco al final del período de prueba de 14 días. Por el contrario, cada uno de los dispositivos de la configuración 4 liberó aproximadamente el 60 % del fármaco al final del período de prueba de 14 días, como se muestra en lafigura 16.

[0192] También se observó en general que las bolas de zafiro tenían más probabilidades de ser expulsadas de los dispositivos que los tapones de retención cilíndricos. Por ejemplo, se probaron 3 dispositivos de la configuración 13 y las bolas de zafiro de cada uno de los 3 dispositivos se expulsaron el día 2 del período de prueba de 14 días.

[0193] En general, los datos indicaron que los dispositivos sin orificios pueden liberar lidocaína de forma predecible y consistente. La liberación de lidocaína puede ser impulsada por la hinchazón del tubo de silicona debido a la presión osmótica. Los datos también indicaron que el grado de ajuste por interferencia entre el espaciador y el tubo puede afectar a la liberaciónin vitro.

[0194] Ejemplo 4- Efecto de la irradiación gamma

[0195] Se probó el efecto de la irradiación gamma (25 kGy) sobre la liberación de fármaco desde un dispositivo de suministro de fármacos.

[0196] Se desarrollaron cuatro grupos de prueba de dispositivos para este ejemplo. Cada dispositivo de este ejemplo se fabricó a partir de un tubo de silicona de doble lumen (silicona con durómetro Shore A de 50). Uno de los lúmenes era un lumen de marco de retención que alojaba un marco de retención de forma bio-ovalada, y el otro lumen era un lumen de depósito de fármaco que tenía un diámetro interior de 2,16 mm y un grosor de pared de 0,20 mm. La composición de los comprimidos del fármaco dispuestos en el tubo de silicona fue de un 89,5 % de clorhidrato de lidocaína, un 2,5 % de PVP y un 8 % de PEG 8000. La masa del comprimido cargado en cada dispositivo era de aproximadamente 650 mg, y la longitud combinada del comprimido era de aproximadamente 15,7 cm.

[0197] Se selló un extremo de cada dispositivo y se insertó un tapón de retención en el otro extremo de cada dispositivo. Los dispositivos de este ejemplo incluían tapones de retención fabricados de uno de dos materiales diferentes: silicona y copolímero de acetato etilo-vinilo (EVA). Los tapones de retención de silicona (silicona con durómetro Shore A de 80) tenían un diámetro exterior de 2,27 mm y una longitud de 5 mm. Los tapones de EVA tenían un diámetro exterior de 2,34 mm, una longitud de 5 mm y estaban fabricados de un cordón de soporte (Elvax<®>760, copolímero de EVA) (tubos médicos FBK, Stirling, NJ).

[0198] Ambos extremos de los tapones sustancialmente cilíndricos eran planos y, en vista de las dimensiones descritas anteriormente, los tapones de silicona y los tapones de EVA estaban sobredimensionados en un 5 % y un 8 %, respectivamente, en comparación con el diámetro interior del tubo de silicona de 2,16 mm.

[0199] Se realizó una irradiación gamma a 25 kGy para los dispositivos de los grupos 1 y 3 de los 4 grupos de prueba. Las combinaciones se muestran en la tabla 3 a continuación.

[0200] Tabla 3(el grupo 1 de prueba no está según la invención)

[0202]

[0204] La liberaciónin vitrodel fármaco se probó en agua desionizada a 37 °C. Lafigura 18representa la tasa de liberación diaria de lidocaína para los grupos de prueba 1 y 2, que contenían los tapones de retención de silicona sobredimensionados al 5 %. Lafigura 19representa la tasa de liberación diaria de lidocaína para los grupos de prueba 3 y 4, que contenían los tapones de retención de EVA sobredimensionados al 8 %. El tamaño de la muestra para cada grupo en lasfiguras 18y19fue de 3. Las barras de error de lasfiguras 18y19indican la desviación estándar alrededor de la media.

[0205] Como se muestra en lafigura 18,los dispositivos que tenían los tapones de retención de silicona expuestos a una irradiación gamma de 25 kGy (grupo de prueba 1) no liberaron ninguna cantidad sustancial de fármaco. En los dispositivos del grupo de prueba 1, ocurrió cierta adherencia entre los tapones de retención de silicona y el tubo de silicona después de una exposición a irradiación gamma de 25 kGy. La adherencia pareció permanecer sustancialmente intacta a medida que aumentaba la presión osmótica en el tubo de silicona.

[0206] Como se muestra en lafigura 19,no hubo ninguna diferencia sustancial en las tasas de liberación del fármaco de los grupos de prueba 3 y 4. Por lo tanto, la exposición de los tapones de retención de EVA a una irradiación gamma de 25 kGy no afectó sustancialmente a la tasa de liberación del fármaco. Sin embargo, en cada uno de los grupos de prueba 3 y 4, se expulsó un tapón de retención de EVA de un dispositivo de la muestra de tres dispositivos fuera del tubo de silicona. En el grupo de prueba 3, el tapón de retención de EVA se expulsó fuera del dispositivo el día 1 de la prueba, y en el grupo de prueba 4, el tapón de retención de EVA se expulsó fuera del dispositivo en el día 4 de la prueba. Por lo tanto, se probaron otros diseños de tapones de EVA, incluido el diseño del siguiente ejemplo.

[0207] Ejemplo 5: Diseño de tapón de EVA

[0208] Se probaron dispositivos de suministro de fármacos que tenían dos configuraciones para determinar cómo los tapones de retención de diferentes tamaños afectaban a la liberación de lidocaína de los dispositivos de suministro de fármacos. Como se explica en el ejemplo 4, exponer el tapón de retención de EVA a una irradiación gamma de 25 kGy no afectó a la tasa de liberación de la lidocaína, pero la presión osmótica expulsó el tapón de retención de EVA fuera de 2 de las 6 unidades probadas (1 unidad del grupo de prueba 3 y 1 unidad del grupo de prueba 4). Por lo tanto, los tapones de retención de EVA sustancialmente cilíndricos que tenían extremos planos del ejemplo anterior se reemplazaron por tapones de retención de EVA que tenían el diseño de tapón mostrado en lafigura 20A.

[0209] El tapón1900de retención de lafigura 20Aes un tapón de retención sustancialmente cilíndrico que tiene una parte angulada1920.La presencia de la parte angulada1920crea un tapón de retención que tiene un extremo1930sustancialmente semicircular y una base1910sustancialmente circular. La base circular1910,en este ejemplo particular, se insertó en el tubo de silicona1950de los dispositivos de modo que la base circular1910estuviera en comunicación con el depósito1960de fármaco del dispositivo de suministro de fármacos, como se muestra en lafigura 20B.Se colocó un adhesivo1970en el espacio vacío creado por la parte angulada1920del tapón1900de retención. Sin embargo, en otras realizaciones, el extremo1930semicircular puede insertarse en el tubo de silicona de los dispositivos de modo que el extremo1930semicircular esté en comunicación con el interior del dispositivo de suministro de fármacos.

[0210] En cada dispositivo de suministro de fármacos de este ejemplo, los dispositivos se fabricaron a partir de un tubo de silicona de doble lumen (durómetro Shore A de 50). Un lumen era un lumen de marco de retención que sostenía un marco de retención de forma biovalada, y el otro lumen era el lumen del depósito de fármaco. El lumen del depósito de fármaco tenía un diámetro interior de 2,16 mm y un grosor de pared de 0,20 mm. Cada dispositivo se cargó con comprimidos de fármaco de la siguiente composición: 89,5 % de LHM, 2,5 % de PVP y 8 % de PEG 8000. La masa del comprimido cargada en cada dispositivo era de aproximadamente 650 mg, y la longitud combinada del comprimido era de aproximadamente 15,4 cm.

[0211] En la primera configuración, ambos extremos del lumen del depósito de fármaco del tubo de silicona estaban sellados, y el lumen del depósito de fármaco del tubo de silicona tenía una apertura perforada con láser que tenía un diámetro de 0,15 mm. La apertura se perforó con láser sustancialmente en el medio del dispositivo, es decir, sustancialmente equidistante entre los extremos.

[0212] En la segunda configuración, el lumen del depósito de fármaco no tenía una apertura y solo estaba sellado un extremo del lumen del depósito de fármaco. El otro extremo del lumen del depósito de fármaco albergaba un tapón de retención que tenía una longitud de aproximadamente 5 mm. Se fabricaron y probaron tres dispositivos de la segunda configuración.

[0213] Los tres dispositivos de la segunda configuración incluían tapones de retención que tenían diámetros de 2,18 mm, 2,21 mm y 2,34 mm, respectivamente, por lo que los tapones de retención de los tres dispositivos estaban sobredimensionados en un 1 %, un 2 % y un 8 %, respectivamente, en vista del diámetro interior de 2,16 mm del lumen del depósito de fármaco del tubo de silicona.

[0214] Los tapones de retención se fabricaron con cordones de soporte (tubos médica FBK, Stirling, NJ) de copolímero EVA Elvax® 760. Los tapones de retención se colocaron en los extremos de los lúmenes del depósito de fármaco. Los extremos sustancialmente circulares de los tapones de retención fueron las primeras partes de los tapones de retención colocadas en los lúmenes del depósito de fármaco. Como resultado, los espacios vacíos creados por las superficies angulares de los tapones de retención fueron accesibles desde los extremos de los dispositivos después de insertar los tapones de retención. Los espacios vacíos se llenaron con adhesivo de silicona, como se muestra en lafigura 20B.El adhesivo de silicona, en este ejemplo, sirvió como un tope para evitar el desprendimiento y la expulsión de los tapones de retención a medida que aumentaba la presión osmótica en los dispositivos.

[0215] Para cada dispositivo, se probó la liberación in vitro del fármaco en agua desionizada a 37 °C. Se probaron las cuatro configuraciones de dispositivos descritas anteriormente y el tamaño de la muestra fue de tres por configuración. Lafigura 21muestra los resultados de los experimentos de liberación del fármaco, y las barras de error indican la desviación estándar alrededor de la media. Durante la prueba de 14 días, ninguno de los tapones de retención se desprendió ni se expulsó fuera de los dispositivos.

[0217] Antes del día 3 de la prueba, como se muestra en lafigura 21,el dispositivo de suministro de fármacos que tiene una abertura y el dispositivo que tiene un tapón de retención sobredimensionado al 1 % liberan lidocaína a una tasa mayor que los dispositivos que tienen tapones de retención sobredimensionados al 2 % y el 8 %. En o cerca del día 3 de la prueba, las tasas de liberación del fármaco desde cada uno de los dispositivos de suministro de fármacos, independientemente de la configuración, se volvieron sustancialmente similares y permanecieron así durante el resto del período de 14 días.

Claims

1. REIVINDICACIONES

1. Un dispositivo de suministro de fármacos, que comprende:

un cuerpo que tiene al menos una pared permeable al agua que limita un depósito definido dentro del cuerpo, en donde el cuerpo comprende una parte elástica;

una formulación de fármaco que comprende un fármaco, estando dispuesta la formulación de fármaco dentro del depósito; y

al menos un tapón de retención que cierra una abertura del cuerpo, estando la abertura en comunicación fluida con el depósito,

en donde al menos una pared permeable al agua permite que el agua entre en el dispositivo de suministro de fármacos y entre en contacto con la formulación de fármaco ubicada en el depósito, ycaracterizado porqueel al menos un tapón de retención entra en contacto con la parte elástica del cuerpo y controla la liberación del fármaco desde el dispositivo mediante la formación transitoria de uno o más microcanales entre la parte elástica del cuerpo y el al menos un tapón de retención.

2. El dispositivo de suministro de fármaco de la reivindicación 1, en donde:

el al menos un tapón de retención tiene un diámetro exterior,

la parte elástica del cuerpo define una abertura que tiene un diámetro interior, y

en donde el diámetro exterior del tapón de retención supera el diámetro interior de la parte elástica del cuerpo en al menos un 3 %.

3. El dispositivo de suministro de fármacos de la reivindicación 2, en donde el diámetro exterior del tapón de retención supera el diámetro interior de la parte elástica del cuerpo en al menos un 5 %.

4. El dispositivo de suministro de fármacos de la reivindicación 1, en donde el cuerpo comprende además una parte inelástica.

5. El dispositivo de suministro de fármacos de la reivindicación 1, en donde el al menos un tapón de retención está asegurado dentro de la abertura de la parte elástica del cuerpo con un adhesivo.

6. El dispositivo de suministro de fármacos de la reivindicación 1, en donde la formulación de fármaco está en una forma sólida.

7. El dispositivo de suministro de fármacos de la reivindicación 1, en donde el fármaco comprende lidocaína u otro agente anestésico.

8. El dispositivo de suministro de fármacos de la reivindicación 1, que comprende además un agente osmótico.

9. El dispositivo de suministro de fármacos de la reivindicación 8, en donde el agente osmótico es un componente de la formulación de fármaco.

10. El dispositivo de suministro de fármacos de la reivindicación 1, en donde el al menos un tapón de retención es sustancialmente cilíndrico.

11. El dispositivo de suministro de fármacos de la reivindicación 1, en donde el al menos un tapón de retención comprende una superficie en forma de cuña, cónica, angulada o redondeada.

12. El dispositivo de suministro de fármacos de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde el durómetro Shore de la parte elástica del cuerpo indica de aproximadamente 40A a aproximadamente 60A, y el durómetro Shore del al menos un tapón de retención indica de aproximadamente 70A a aproximadamente 100A.

13. El dispositivo de suministro de fármacos de la reivindicación 1, en donde el dispositivo es elásticamente deformable entre una forma relativamente recta adecuada para insertar a través de un lumen en una cavidad corporal de un paciente y una forma de retención adecuada para retener el dispositivo dentro de la cavidad corporal.

14. El dispositivo de suministro de fármacos de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde el cuerpo está formado por un tubo elastomérico.

15. El dispositivo de suministro de fármacos de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde la parte del cuerpo que define el depósito para el fármaco está formada por un material que es tanto elastomérico como permeable al agua.