ES3058587T3 - Pyrazole derivatives as h4 antagonist compounds - Google Patents

Abstract

Las divulgaciones aquí se refieren a nuevos compuestos de fórmula (1): y sales de los mismos, donde A; X; n; R1 y R2 se definen aquí, y su uso en el tratamiento, prevención, mejora, control o reducción del riesgo de trastornos asociados con los receptores H4. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN

[0002] Derivados de pirazol como compuestos antagonistas de H4

[0003] Esta solicitud se refiere a compuestos novedosos y a su uso como antagonistas del receptor de histamina H4. Los compuestos descritos en el presente documento pueden ser útiles en el tratamiento o prevención de enfermedades en las que están implicados los receptores H4. La solicitud también se dirige a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y a la fabricación y uso de estos compuestos y composiciones en la prevención o tratamiento de dichas enfermedades en las que están implicados los receptores H4.

[0004] Antecedentes de la invención

[0005] La histamina es una amina biogénica de acción corta que se genera en los mastocitos, donde se almacena en gránulos citosólicos y es liberada en respuesta a diversos estímulos inmunológicos y no inmunológicos. La liberación de histamina de los mastocitos se ha asociado tradicionalmente con signos y síntomas de leves a graves que caracterizan las reacciones de hipersensibilidad, incluyendo eritema, urticaria, picor, taquicardia, hipotensión, fibrilaciones ventriculares, broncoespasmo y paro cardíaco y respiratorio. Hasta la fecha, se han identificado numerosas fuentes adicionales, incluidos basófilos, neuronas y células cancerosas. Además de modular una amplia variedad de procesos fisiológicos, la histamina está implicada en afecciones patológicas que incluyen alergias y anafilaxis, asma e inflamación crónica, trastornos autoinmunitarios, cardiovasculares, neuropsiquiátricos y endocrinos, así como el cáncer.

[0006] La histamina ejerce sus acciones pleiotrópicas principalmente mediante la unión a cuatro tipos de receptores acoplados a proteínas G (GPCR), denominados H1-H4, que se expresan diferencialmente en varios tipos de células y presentan variaciones considerables entre especies. El receptor H2 es responsable de la secreción de ácido gástrico; el receptor H3 controla la liberación de histamina y otros neuromoduladores en el SNC y el receptor H1 está asociado con la vigilia y la respuesta inflamatoria.

[0007] Identificado en el 2000, el receptor H4 de alta afinidad presenta actividad constitutiva y se expresa principalmente, pero no exclusivamente, en células del sistema inmunitario, incluidos mastocitos, monocitos, células dendríticas, eosinófilos, basófilos, neutrófilos y células T. Este descubrimiento condujo a la atractiva perspectiva de un nuevo objetivo farmacológico con potencial terapéutico en la inflamación aguda y crónica, enfermedades autoinmunitarias, defensa del hospedante y dolor neuropático.

[0008] El H4R comparte solo 40% de homología con su vecino más cercano, el H3R, y ni los antagonistas del H2 ni del H1 mostraron inhibir la quimiotaxis de eosinófilos inducida por la histamina. Se ha mostrado que la histamina inhibe las respuestas de cAMP inducidas por la forskolina de una manera sensible a la toxina pertussis (PTx), lo que sugiere que el H4R señaliza a través de proteínas Gαi/o heterotriméricas. La expresión transitoria del H4R en sistemas celulares heterólogos (p. ej., células HEK293) es un método ampliamente utilizado para medir la señalización y unión del ligando H4 para generar estimaciones de la potencia funcional y la afinidad del receptor, respectivamente.

[0009] El descubrimiento de antagonistas del H4R que usan estas técnicas y su estudio en varios modelos de enfermedades animales incluyendo el asma, prurito crónico, dermatitis, artritis reumatoide, ulcerogénesis gástrica y colitis, han confirmado que el antagonismo del H4R conduce a un profundo efecto antiinflamatorio y ha validado el beneficio terapéutico de dirigirse a este receptor. Ya se ha llevado a cabo el primer ensayo clínico de fase 2a con antagonistas del H4R en pacientes que padecen dermatitis atópica de moderada a grave, confirmando más al H4 como un objetivo farmacológico en los pacientes

[0010] A pesar de una serie de ligandos del H4R publicados, sigue existiendo la necesidad de desarrollar nuevos antagonistas del H4R con buena calidad como candidato a fármaco. Estos antagonistas deberían presentar excelentes afinidad y potencia nM baja con una selectividad total frente a los receptores H1-H3. No deben mostrar actividad agonista debido a los riesgos asociados con la inducción de respuestas proinflamatorias, e idealmente deben presentar un perfil farmacológico similar en todas las especies para apoyar la PK/PD en varios modelos animales de enfermedad. Deben ser metabólicamente estables, con excelente PK, no tóxicos y mostrar una excelente especificidad para H4 en un amplio perfil de panel de seguridad.

[0011] El gen relacionado con el éter-a-go-go humano (hERG) codifica la subunidad formadora de poro del canal de potasio rectificador retardado de rápida activación (IKr), que desempeña un papel importante en la repolarización ventricular y en la determinación del intervalo QT del electrocardiograma, siendo el intervalo QT el tiempo necesario para la despolarización y repolarización ventriculares. Se reconoce ampliamente que el hERG es altamente susceptible a la inhibición por una amplia variedad de compuestos estructuralmente diversos. Cuando la capacidad de los canales para conducir la corriente eléctrica a través de la membrana celular es inhibida o está comprometida por la aplicación de fármacos, puede dar como resultado un trastorno potencialmente mortal llamado síndrome QT. Varios fármacos clínicamente exitosos en el mercado han tenido tendencia a inhibir el hERG y crear un riesgo concomitante de muerte súbita, como efecto secundario, lo que ha convertido la inhibición del hERG en un importante antiobjetivo que debe evitarse durante el desarrollo del fármaco.

[0012] Los compuestos de la invención son antagonistas del receptor H4. Ciertos compuestos tienen una baja inhibición del hERG, lo que los hace particularmente beneficiosos.

[0013] La invención

[0014] La presente invención proporciona compuestos que tienen actividad como antagonistas del receptor H4. Más particularmente, la invención proporciona compuestos que combinan el antagonismo del receptor H4 con una baja actividad en hERG.

[0015] Por consiguiente, en una realización la invención proporciona un compuesto de la fórmula (1).

[0018]

[0020] o una sal del mismo, en donde:

[0021] X es CH o N;

[0022] n es 1 o 2;

[0023] R<1>se selecciona de H o alquilo C<1-3>, en donde el grupo alquilo C<1-3>puede formar ciclo de nuevo sobre el anillo al que está unido NHR<1>para formar un segundo anillo;

[0024] R<2>es H o metilo; y

[0025] A representa un anillo de pirazol opcionalmente sustituido como se define en las reivindicaciones adjuntas. El anillo A representa un anillo de pirazol opcionalmente sustituido, como se define en las reivindicaciones adjuntas, que está unido al anillo que contiene X por un enlace carbono-carbono.

[0026] Los compuestos particulares incluyen un compuesto de fórmula (1a):

[0029]

[0031] o sales de los mismos, en donde A, X, R<1>y R<2>son como se definen anteriormente.

[0032] Los compuestos particulares también incluyen compuestos de fórmula (2a), (2b) y (2c):

[0035]

[0036] o una sal de los mismos, en donde A y X son como se definen anteriormente.

[0037] Los isómeros particulares incluyen compuestos de fórmula (3a), (3b) y (3c):

[0040]

[0042] o una sal de los mismos, en donde A y X son como se definen anteriormente.

[0043] Los compuestos particulares incluyen un compuesto de fórmula (1b):

[0046]

[0048] o una sal del mismo, en donde A, X, R<1>y R<2>son como se definen anteriormente.

[0049] Los compuestos particulares también incluyen compuestos de fórmula (2d) y (2e):

[0052]

[0054] o una sal de los mismos, en donde A y X son como se definen anteriormente.

[0055] En los compuestos del presente documento, R<1>puede ser H o alquilo C<1-3>.

[0056] En los compuestos del presente documento, R<1>puede ser metilo, etilo, propilo, isopropilo o ciclopropilo. En los compuestos del presente documento, R<1>puede ser alquilo C<1-3>, en donde el grupo alquilo C<1-3>forma ciclo de nuevo sobre el anillo al que está unido el NHR<1>para formar un segundo anillo.

[0057] En los compuestos del presente documento, R<2>puede ser H o metilo.

[0058] El anillo A representa un anillo de pirazol opcionalmente sustituido, como se define en las reivindicaciones adjuntas.

[0059] El anillo A puede representar un anillo seleccionado de:

[0062]

[0064] o un tautómero del mismo.

[0065] El anillo A puede representar un anillo seleccionado de:

[0068]

[0071] en donde R<3>se selecciona de H; un grupo hidrocarburo de cadena lineal, cadena ramificada o cíclico no aromático C<1-6>opcionalmente sustituido con 1 a 6 átomos de flúor; (CH<2>)<m>R<6>, en donde m es de 1 a 3 y R<6>se selecciona de CN, OH, alcoxi C<1>-C<3>y un grupo SR<8>o formas oxidadas del mismo, en donde R<8>es alquilo C<1>-C<3>; un anillo heterocíclico saturado de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene 1 heteroátomo seleccionado de O y N, en donde el sustituyente opcional es CO<2>R<7>, en donde R<7>es alquilo C<1-3>; en donde R<4>y R<5>se seleccionan independientemente de: un grupo hidrocarburo de cadena lineal, cadena ramificada o cíclico no aromático C<1>-<6>opcionalmente sustituido con 1 a 6 átomos de flúor; (CH<2>)<p>R<9>, en donde p es de 0 a 3 y R<9>se selecciona de CN, halógeno, OH, alcoxi C<1>-C<3>y un grupo SR<8>o formas oxidadas del mismo, en donde R<8>es alquilo C<1>-C<3>; o R<4>y R<5>pueden estar unidos opcionalmente para formar un anillo condensado de 5 o 6 miembros ; o R<4>y R<3>pueden estar unidos opcionalmente para formar un anillo condensado de 5 o 6 miembros. Los compuestos se pueden usar como antagonistas del receptor H4. Los compuestos se pueden usar en la fabricación de medicamentos. Los compuestos o medicamentos se pueden usar en el tratamiento, prevención, mejora, control o reducción del riesgo de trastornos inflamatorios que incluyen asma, prurito crónico, dermatitis, artritis reumatoide, ulcerogénesis gástrica y colitis.

[0072] Descripción detallada de la invención

[0073] La invención se refiere a nuevos compuestos. La invención también se refiere al uso de nuevos compuestos como antagonistas del receptor H4. La invención se refiere además al uso de nuevos compuestos en la fabricación de medicamentos para usar como antagonistas del receptor H4 o para el tratamiento de la disfunción del sistema H4. La invención se refiere además a compuestos, composiciones y medicamentos que son antagonistas selectivos del receptor H4.

[0074] La invención se refiere además a compuestos, composiciones y medicamentos útiles para el tratamiento de la inflamación aguda y crónica, enfermedades autoinmunitarias, trastornos de defensa del hospedante y dolor neuropático.

[0075] Los compuestos de la invención incluyen compuestos según la fórmula (1)

[0078]

[0080] o una sal del mismo, en donde:

[0081] X es CH o N;

[0082] n es 1 o 2;

[0083] R<1>se selecciona de H o alquilo C<1-3>, en donde el grupo alquilo C<1-3>puede formar ciclo de nuevo sobre el anillo al que está unido NHR<1>para formar un segundo anillo;

[0084] R<2>es H o metilo; y

[0085] A representa un anillo de pirazol opcionalmente sustituido que está unido al anillo que contiene X por un enlace carbono-carbono, como se define en las reivindicaciones.

[0086] En los compuestos del presente documento, X puede ser CH o N. X puede ser CH. X puede ser N.

[0087] En los compuestos del presente documento, n puede ser 1 o 2. n puede ser 1. n puede ser 2.

[0088] En los compuestos del presente documento R<1>puede ser H o alquilo C<1-3>. El grupo alquilo C<1-3>puede formar ciclo de nuevo sobre el anillo al que está unido el NHR<1>para formar un segundo anillo.

[0089] En los compuestos del presente documento R<2>puede ser H o metilo. R<2>puede ser H. R<2>puede ser metilo. Los compuestos de ejemplo pueden incluir

[0092]

[0094] en donde A representa un anillo de pirazol opcionalmente sustituido.

[0095] En los compuestos del presente documento A se puede seleccionar de:

[0098]

[0100] .

[0101] o un tautómero del mismo.

[0102] El anillo A puede representar un anillo seleccionado de:

[0105]

[0107] en donde R<3>se selecciona de H; un grupo hidrocarburo de cadena lineal, cadena ramificada o cíclico no aromático C<1-6>opcionalmente sustituido con 1 a 6 átomos de flúor; (CH<2>)<m>R<6>, en donde m es de 1 a 3 y R<6>se selecciona de CN, OH, alcoxi C<1>-C<3>y un grupo SR<8>o formas oxidadas del mismo, en donde R<8>es alquilo C<1>-C<3>; un anillo heterocíclico saturado de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene 1 heteroátomo seleccionado de O y N, en donde el sustituyente opcional es CO<2>R<7>, en donde R<7>es alquilo C<1-3>; en donde R<4>y R<5>se seleccionan independientemente de: un grupo hidrocarburo de cadena lineal, cadena ramificada o cíclico no aromático C<1-6>opcionalmente sustituido con 1 a 6 átomos de flúor; (CH<2>)<p>R<9>, en donde p es de 0 a 3 y R<9>se selecciona de CN, halógeno, OH, alcoxi C<1>-C<3>y un grupo SR<8>o formas oxidadas del mismo, en donde R<8>es alquilo C<1>-C<3>; o R<4>y R<5>pueden estar unidos opcionalmente para formar un anillo condensado de 5 o 6 miembros ; o R<4>y R<3>pueden estar unidos opcionalmente para formar un anillo condensado de 5 o 6 miembros. Los sustituyentes particulares para el anillo A incluyen uno o más de metilo, etilo, isopropilo, difluorometilo, trifluorometilo, 1,1,1-trifluoroetilo, 1-hidroxietilo, ciclopropilo, ciclobutilo, fluoro, cloro, bromo, ciano, hidroxilo, metoxi, tiometilo, 1-metioxietilo, cianoetilo, 1-cianoetilo, oxetano, piperidina o un anillo condensado. El anillo condensado puede ser un anillo aromático de 6 miembros. El anillo condensado puede ser un anillo alifático de 5 o 6 miembros. El sustituyente de piperidina puede ser 3 N-etil-carboxilato. Cuando A está sustituido con dos o tres grupos, cada sustituyente puede ser igual o diferente.

[0108] En los compuestos del presente documento, R<3>se puede seleccionar de H, metilo, CF<3>, CF<2>H, etilo, ciclopropilo, ciclobutilo, CH<2>CF<3>, CH<2>CH<2>OH, CH<2>CH<2>OCH<3>, CH<2>CH<2>CN, CH<2>CN, oxetano, etil-piperidina-carboxilato o R<4>y R<3>pueden estar unidos para formar un anillo condensado de 5 miembros. R<4>y R<3>pueden estar unidos para formar un anillo alifático condensado de 5 miembros.

[0109] En los compuestos del presente documento R<4>o R<5>se pueden seleccionar de metilo, etilo, ciclopropilo, ciclobutilo, propilo, isopropilo, CF<3>, CF<2>H, fluoro, cloro, bromo, ciano, hidroxi, metoxi, tiometilo o R<4>y R<5>están unidos para formar un anillo condensado de 5 o 6 miembros. R<4>y R<5>pueden estar unidos para formar un anillo alifático o aromático condensado de 5 o 6 miembros. R<4>y R<5>pueden estar unidos para formar un anillo alifático condensado de 5 o 6 miembros. R<4>y R<5>pueden estar unidos para formar un anillo aromático condensado de 5 o 6 miembros.

[0110] En los compuestos del presente documento A se puede seleccionar del grupo que consiste en:

[0113]

[0114]

[0117] 

[0118]

[0120] Los compuestos de ejemplo pueden incluir

[0123]

[0126] en donde n es 1 o 2;

[0127] R<1>se selecciona de H o alquilo C<1-3>, en donde el grupo alquilo C<1-3>puede formar ciclo de nuevo sobre el anillo al que está unido NHR<1>para formar un segundo anillo; y

[0128] R<2>es H o metilo.

[0129] El compuesto se puede seleccionar del grupo que consiste en:

[0130]

[0131]

[0132]

[0135] 

[0136]

[0139] 

[0140]

[0142] y sales del mismo.

[0143] Los ejemplos específicos de compuestos incluyen aquellos que tienen baja actividad en hERG.

[0144] Los compuestos particulares incluyen:

[0147]

[0149] Definiciones

[0150] En esta solicitud, se aplican las siguientes definiciones, a menos que se indique lo contrario.

[0151] El término "tratamiento", en relación con los usos de cualquiera de los compuestos descritos en el presente documento, incluidos los de la fórmula (1) o fórmula (1a), se usa para describir cualquier forma de intervención donde un compuesto se administra a un sujeto que padece, o está en riesgo de padecer, o potencialmente en riesgo de padecer la enfermedad o trastorno en cuestión. Por lo tanto, el término "tratamiento" cubre tanto el tratamiento preventivo (profiláctico) como el tratamiento donde se presentan síntomas medibles o detectables de la enfermedad o trastorno.

[0152] La expresión "cantidad terapéutica eficaz" como se usa en el presente documento (por ejemplo, en relación con los métodos de tratamiento de una enfermedad o afección) se refiere a una cantidad del compuesto que es eficaz para producir un efecto terapéutico deseado. Por ejemplo, si la afección es dolor, entonces la cantidad terapéutica eficaz es una cantidad suficiente para proporcionar un nivel deseado de alivio del dolor. El nivel deseado de alivio del dolor puede ser, por ejemplo, la eliminación completa del dolor o una reducción de la gravedad del dolor.

[0153] La expresión "grupo hidrocarburo no aromático", como en "grupo hidrocarburo no aromático C<1-6>", se refiere a un grupo que consiste en átomos de carbono e hidrógeno y que no contiene anillos aromáticos. El grupo hidrocarbonado puede estar completamente saturado o puede contener uno o más dobles enlaces carbonocarbono o triples enlaces carbono-carbono, o mezclas de enlaces dobles y triples. El grupo hidrocarbonado puede ser un grupo de cadena lineal o cadena ramificada o puede consistir en o contener un grupo cíclico. Por lo tanto, la expresión hidrocarburo no aromático incluye alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, etc.

[0154] El término "saturado" se refiere a un grupo hidrocarbonado que no contiene dobles o triples enlaces carbonocarbono. El grupo hidrocarburo saturado puede ser, por lo tanto, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilalquilo, un grupo alquilcicloalquilo o un grupo alquilcicloalquilalquilo. Los ejemplos de grupos hidrocarbonados saturados incluyen ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopropilmetilo.

[0155] Los ejemplos de anillos heterocíclicos saturados de 4 a 6 miembros que contienen 1 heteroátomo seleccionado de O y N incluyen oxetano, azetidina, tetrahidrofurano, pirrolidina, tetrahidropirano y piperidina.

[0156] En la medida en que cualquiera de los compuestos descritos tenga centros quirales, la presente invención se extiende a todos los isómeros ópticos de dichos compuestos, ya sea en forma de racematos o enantiómeros resueltos. La invención descrita en el presente documento se refiere a todas las formas cristalinas, solvatos e hidratos de cualquiera de los compuestos descritos, independientemente de cómo se preparen. En la medida en que cualquiera de los compuestos descritos en el presente documento tenga centros ácidos o básicos tales como grupos carboxilatos o amino, entonces se incluyen en el presente documento todas las formas de sales de dichos compuestos. En el caso de usos farmacéuticos, la sal debe considerarse que es una sal farmacéuticamente aceptable.

[0158] Las sales o sales farmacéuticamente aceptables que se pueden mencionar incluyen sales de adición de ácidos y sales de adición de bases. Dichas sales pueden formarse por medios convencionales, por ejemplo por reacción de una forma de ácido libre o base libre de un compuesto con uno o más equivalentes de un ácido o base apropiado, opcionalmente en un disolvente, o en un medio en el que la sal es insoluble, seguido de la eliminación de dicho disolvente o dicho medio, usando técnicas convencionales (p. ej., con vacío, por liofilización o por filtración). Las sales también se pueden preparar intercambiando un contraión de un compuesto en forma de una sal con otro contraión, por ejemplo, usando una resina de intercambio iónico adecuada.

[0160] Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácido derivadas de ácidos minerales y ácidos orgánicos, y sales derivadas de metales tales como sodio, magnesio, potasio y calcio.

[0161] Los ejemplos de sales de adición de ácido incluyen sales de adición de ácido formadas con ácidos acético, 2,2-dicloroacético, adípico, algínico, arilsulfónico (p. ej., bencenosulfónico, naftaleno-2-sulfónico, naftaleno-1,5-disulfónico y p-toluenosulfónico), ácidos ascórbico (p. ej., L-ascórbico), L-aspártico, benzoico, 4-acetamidobenzoico, butanoico, (+) canfórico, canforsulfónico, (+)-(1S)-canfor-10-sulfónico, cáprico, caproico, caprílico, cinámico, cítrico, ciclámico, dodecilsulfúrico, etano-1,2-disulfónico, etanosulfónico, 2-hidroxietanosulfónico, fórmico, fumárico, galactárico, gentísico, glucoheptónico, glucónico (p. ej., D-glucónico), glucurónico (p. ej., D-glucurónico), glutámico (p. ej., L-glutámico), α-oxoglutárico, glicólico, hipúrico, bromhídrico, clorhídrico, yodhídrico, isetiónico, láctico (p. ej., (+)-L-láctico y (±)-DL-láctico), lactobiónico, maleico, málico (p. ej. (-)-L-málico), malónico, (±)-DL-mandélico, metafosfórico, metanosulfónico, 1-hidroxi-2-naftoico, nicotínico, nítrico, oleico, orótico, oxálico, palmítico, pamoico, fosfórico, propiónico, L-piroglutámico, salicílico, 4-amino-salicílico, sebácico, esteárico, succínico, sulfúrico, tánico, tartárico (p. ej. (+)-L-tartárico), tiociánico, undecilénico y valérico.

[0163] También están abarcados cualquier solvato de los compuestos y sus sales. Los solvatos preferidos son solvatos formados por la incorporación en la estructura de estado sólido (p. ej., estructura cristalina) de los compuestos de la invención de moléculas de un disolvente farmacéuticamente aceptable no tóxico (denominado más adelante el disolvente de solvatación). Los ejemplos de dichos disolventes incluyen agua, alcoholes (tales como etanol, isopropanol y butanol) y dimetilsulfóxido. Los solvatos se pueden preparar recristalizando los compuestos de la invención con un disolvente o mezcla de disolventes que contienen el disolvente de solvatación. Se puede determinar si se ha formado o no un solvato en cualquier caso determinado sometiendo los cristales del compuesto a análisis usando técnicas convencionales y bien conocidas, tales como análisis termogravimétrico (TGA), calorimetría diferencial de barrido (DSC) y cristalografía de rayos X.

[0165] Los solvatos pueden ser solvatos estequiométricos o no estequiométricos. Los solvatos particulares pueden ser hidratos, y los ejemplos de hidratos incluyen hemihidratos, monohidratos y dihidratos. Para un análisis más detallado de los solvatos y los métodos usados para prepararlos y caracterizarlos, véase Bryn et al., Solid-State Chemistry of Drugs, segunda edición, publicado por SSCI, Inc de West Lafayette, IN, EE. UU., 1999, ISBN 0-967-06710-3.

[0167] La expresión "composición farmacéutica" en el contexto de esta invención significa una composición que comprende un agente activo y que comprende adicionalmente uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. La composición puede contener además ingredientes seleccionados de, por ejemplo, diluyentes, adyuvantes, excipientes, vehículos, agentes conservantes, cargas, agentes disgregantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes de suspensión, agentes edulcorantes, agentes de sabor, agentes perfumantes, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, agentes lubricantes y agentes dispersantes, dependiendo de la naturaleza del modo de administración y las formas farmacéuticas. Las composiciones pueden tomar la forma, por ejemplo, de comprimidos, grageas, polvos, elixires, jarabes, preparaciones líquidas que incluyen suspensiones, aerosoles, inhalantes, comprimidos, pastillas, emulsiones, soluciones, sellos, gránulos, cápsulas y supositorios, así como preparaciones líquidas para inyecciones, incluidas preparaciones de liposomas.

[0169] Los compuestos de la invención pueden contener una o más sustituciones isotópicas, y una referencia a un elemento particular incluye dentro de su alcance todos los isótopos del elemento. Por ejemplo, una referencia al hidrógeno incluye dentro de su alcance<1>H,<2>H (D) y<3>H (T). Del mismo modo, las referencias al carbono y oxígeno incluyen dentro de su alcance, respectivamente,<12>C,<13>C y<14>C y<16>O y<18>O. De manera análoga, una referencia a un grupo funcional particular también incluye dentro de su alcance variaciones isotópicas, a menos que el contexto indique lo contrario. Por ejemplo, una referencia a un grupo alquilo, tal como un grupo etilo, o un grupo alcoxi, tal como un grupo metoxi, también cubre variaciones en las que uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo están en forma de un isótopo de deuterio o tritio, p. ej., como en un grupo etilo en el que los cinco átomos de hidrógeno están en la forma isotópica de deuterio (un grupo perdeuteroetilo) o un grupo metoxi en el que los tres átomos de hidrógeno están en la forma isotópica de deuterio (un grupo trideuterometoxi). Los isótopos pueden ser radiactivos o no radiactivos.

[0170] Las dosis terapéuticas se pueden variar dependiendo de los requisitos del paciente, la gravedad de la afección que se está tratando y el compuesto que se emplea. La determinación de la dosis adecuada para una situación particular está dentro de los conocimientos de la técnica. En general, el tratamiento se inicia con las dosis más pequeñas que son inferiores a la dosis óptima del compuesto. Después, la dosis se incrementa en pequeños incrementos hasta que se alcanza el efecto óptimo dadas las circunstancias. Por conveniencia, la dosis diaria total se puede dividir y administrar en porciones durante el día si se desea.

[0171] La magnitud de una dosis eficaz de un compuesto variará, por supuesto, con la naturaleza de la gravedad de la afección a tratar y con el compuesto particular y su vía de administración. La selección de las dosis apropiadas está dentro de la competencia de un experto en la técnica, sin una carga excesiva. En general, el intervalo de dosis diaria puede ser de aproximadamente 10 µg a aproximadamente 30 mg por kg de peso corporal de un ser humano y animal no humano, preferiblemente de aproximadamente 50 µg a aproximadamente 30 mg por kg de peso corporal de un ser humano y animal no humano, por ejemplo de aproximadamente 50 µg a aproximadamente 10 mg por kg de peso corporal de un ser humano y animal no humano, por ejemplo de aproximadamente 100 µg a aproximadamente 30 mg por kg de peso corporal de un ser humano y animal no humano, por ejemplo de aproximadamente 100 µg a aproximadamente 10 mg por kg de peso corporal de un ser humano y animal no humano y lo más preferiblemente de aproximadamente 100 µg a aproximadamente 1 mg por kg de peso corporal de un ser humano y animal no humano.

[0172] Métodos para la preparación de compuestos de la fórmula (1)

[0173] Los compuestos de la fórmula (1) se pueden preparar de acuerdo con métodos sintéticos bien conocidos por el experto en la técnica y como se describe en el presente documento.

[0174] Por consiguiente, en otra realización, la invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto como se define en la fórmula (1) anterior, cuyo procedimiento comprende:

[0175] (A) la reacción de un compuesto de la fórmula (10):

[0178]

[0180] con un compuesto de la fórmula (11):

[0183]

[0185] en condiciones de SNAr o condiciones de acoplamiento catalizado por metal de transición; en donde A, R<1>, R<2>, X y n son como se definen en la fórmula (1) anterior, y LG representa un grupo saliente adecuado; o (B) la reacción de un compuesto de la fórmula (12):

[0188]

[0189] con un compuesto de la fórmula (13):

[0191] A-M

[0193] (13)

[0194] en condiciones de acoplamiento catalizado por metal de transición o en condiciones de SNAr; en donde A, R<1>, R<2>, X y n son como se definen en la fórmula (1) anterior, LG representa un grupo saliente adecuado y M, que puede estar presente o ausente, representa un metal o no metal adecuadamente sustituido; o

[0195] (C) convertir un compuesto de la fórmula (1) en otro compuesto de la fórmula (1).

[0196] En la variante del procedimiento (A), el compuesto de fórmula (10) se puede hacer reaccionar con el compuesto de fórmula (11) en condiciones de SNAr. La reacción SNAr se lleva a cabo típicamente usando un exceso del compuesto de fórmula (11) o una cantidad estequiométrica del compuesto de fórmula (11) en presencia de una base que puede ser una base amina terciaria tal como TEA o DIPEA o una base inorgánica tal como K<2>CO<3>, Cs<2>CO<3>o NaHCO<3>, opcionalmente en un disolvente adecuado tal como H<2>O, MeCN, 1,4-dioxano, THF, MeOH, EtOH, IPA, BuOH, DMF, NMP o DMSO, o una combinación de disolventes adecuados, a una temperatura entre aproximadamente temperatura ambiente y aproximadamente 200 °C, usando calentamiento convencional u opcionalmente por calentamiento con irradiación de microondas, en un recipiente abierto u opcionalmente en un recipiente sellado, opcionalmente a una presión mayor que la presión atmosférica, opcionalmente en presencia de un aditivo tal como KF o una sal de plata. Opcionalmente, el compuesto de fórmula (11) puede estar presente en la reacción como una sal de ácido tal como una sal de HCl, HBr o TFA, opcionalmente en presencia de una base terciaria tal como TEA o DIPEA. El grupo saliente LG en el compuesto de fórmula (10) puede ser un halógeno tal como F, Cl o Br; un grupo alcoxi tal como OMe; un grupo ariloxi tal como pentafluorofenoxi; un grupo sulfenilo tal como SMe, un grupo sulfinilo tal como SOMe, un grupo sulfonilo tal como SO<2>Me, un grupo sulfoniloxi tal como OTs, OMs, ONs u OTf; o un grupo saliente generado por reacción de un grupo hidroxi con un reactivo de acoplamiento peptídico tal como BOP, PyBOP o HATU.

[0197] Alternativamente, en la variante del procedimiento (A), el compuesto de fórmula (10) se puede hacer reaccionar con el compuesto de fórmula (11) en condiciones de acoplamiento catalizado por metal de transición. La reacción de acoplamiento catalizada por metal de transición se lleva a cabo típicamente usando el compuesto de fórmula (11) en presencia de una base inorgánica tal como NaO<t>Bu, KO<t>Bu, K<3>PO<4>, K<2>CO<3>o Cs<2>CO<3>, en un disolvente adecuado tal como 1,4-dioxano, THF, DME o tolueno, o una combinación de disolventes adecuados, en presencia de una cantidad subestequiométrica de un catalizador de metal de transición tal como como Pd(OAc)<2>, Pd<2>(dba)<3>, Pd(dppf)Cl<2>, Pd(PPh<3>)<2>Cl<2>o Pd(PPh<3>)<4>, opcionalmente en presencia de una cantidad subestequiométrica de un ligando fosfina, tal como PPh<3>, PBu<3>, P<t>Bu<3>, XPhos, Xantphos o BINAP, a una temperatura entre aproximadamente temperatura ambiente y aproximadamente 200 °C, usando calentamiento convencional u opcionalmente por calentamiento con irradiación de microondas, en un recipiente abierto u opcionalmente en un recipiente sellado, opcionalmente a una presión mayor que la presión atmosférica. El grupo saliente LG en el compuesto de fórmula (10) puede ser un halógeno tal como Cl, Br o I, o un grupo sulfoniloxi tal como OTs, OMs, ONs u OTf.

[0198] Los compuestos de fórmula (10) se pueden preparar por la reacción mostrada en el siguiente esquema 1:

[0201]

[0204] Esquema 1

[0205] Por lo tanto, un compuesto de fórmula (14), en donde X es como se define en la fórmula (1) anterior, y LG y LG<1>pueden ser iguales o diferentes y representan grupos salientes adecuados, se puede hacer reaccionar con un compuesto de fórmula (13), en donde A es como se define en la fórmula (1) anterior, y M, que puede estar presente o ausente, representa un metal o no metal adecuadamente sustituido, en condiciones de acoplamiento catalizado por metal de transición o en condiciones de SNAr para formar un compuesto de fórmula (10). La reacción de acoplamiento catalizada por metal de transición o la reacción de SNAr se lleva a cabo típicamente como se describe más adelante en la variante del procedimiento (B), y los compuestos de fórmula (13) y fórmula (14) pueden estar disponibles en el mercado o prepararse fácilmente por métodos convencionales descritos en la bibliografía publicada a partir de materiales de partida simples conocidos por el experto en la técnica. Ocasionalmente, debido a su inestabilidad, puede ser necesario generar compuestos de fórmula (13), en los que M está presente,in situa bajas temperaturas, p. ej., entre aproximadamente -78 °C y temperatura ambiente, y hacerlos reaccionar adicionalmente en una reacción de acoplamiento catalizada por metal de transición, sin su aislamiento previo. Los detalles de dichos métodos se conocen en la bibliografía publicada, p. ej., como describen Oberli y Buchwald enOrg. Lett., 2012, vol.14, núm.17, pág.4606.

[0207] Alternativamente, los compuestos de fórmula (10), en donde X representa N y LG representa Cl, se pueden preparar típicamente por la secuencia de reacciones que se muestra en el siguiente esquema 2:

[0210]

[0213] Por lo tanto, un ácido carboxílico de fórmula (15) se puede homologar al correspondiente beta-cetoéster (16) activándolo primero mediante una serie de métodos convencionales conocidos por el experto en la técnica, p. ej., por reacción con CDI en un disolvente adecuado tal como MeCN, y luego haciéndolo reaccionar con un derivado de ácido malónico tal como 3-etoxi-3-oxopropanoato de potasio en presencia de un ácido de Lewis tal como MgCl<2>. Una vez formado, el beta-cetoéster (16) se puede ciclar para dar el análogo de aminohidroxipirimidina (17) por reacción con guanidina, o una sal de guanidina apropiada, en presencia de una base adecuada, tal como KO<t>Bu, en un disolvente adecuado tal como MeOH. El análogo de aminohidroxipirimidina (17) así formado se puede hacer reaccionar luego con POCl<3>en presencia o ausencia de un disolvente adecuado para formar un compuesto de fórmula (18). Los compuestos de fórmula (15) pueden estar disponibles en el mercado o prepararse fácilmente por métodos convencionales descritos en la bibliografía publicada a partir de materiales de partida simples conocidos por el experto en la técnica.

[0215] Los compuestos de fórmula (11) pueden estar disponibles en el mercado o prepararse fácilmente por métodos convencionales descritos en la bibliografía publicada a partir de materiales de partida simples conocidos por el experto en la técnica.

[0217] En la variante del procedimiento (B), el compuesto de fórmula (12) se puede hacer reaccionar con el compuesto de fórmula (13) en condiciones de acoplamiento catalizado por metal de transición. La reacción de acoplamiento catalizada por metal de transición se lleva a cabo típicamente usando el compuesto de fórmula (13) en donde está presente M. Por ejemplo, cuando M representa un ácido borónico -B(OH)<2>, o un éster borónico tal como -B(OMe)<2>, -B(OiPr)<2>o Bpin, o un trialquilborato de litio tal como -B(OiPr)<3>Li, entonces la reacción de acoplamiento catalizada por metal de transición se lleva a cabo típicamente en presencia de una base inorgánica tal como NaHCO<3>, Na<2>CO<3>, K<2>CO<3>, Cs<2>CO<3>o K<3>PO<4>, en un disolvente adecuado tal como H<2>O, MeCN, 1,4-dioxano, THF, Et<2>O, DME, EtOH, IPA, DMF, NMP o tolueno, o una combinación de disolventes adecuados, en presencia de una cantidad subestequiométrica de un catalizador de metal de transición tal como Pd(OAc)<2>, Pd<2>(dba)<3>, Pd(dppf)Cl<2>, Pd(PPh<3>)<2>Cl<2>, Pd(PPh<3>)<4>, o un precatalizador de metal de transición, tal como XPhos Pd G2, opcionalmente en presencia de una cantidad subestequiométrica de un ligando fosfina, tal como PPh<3>, P<t>Bu<3>, PCy<3>o xPhos, a una temperatura entre aproximadamente la temperatura ambiente y aproximadamente 200 °C, usando calentamiento convencional u opcionalmente por calentamiento con irradiación de microondas, en un recipiente abierto u opcionalmente en un recipiente sellado, opcionalmente a una presión mayor que la presión atmosférica. El grupo saliente LG en el compuesto de fórmula (12) puede ser un halógeno tal como Cl, Br o I, o un grupo sulfoniloxi tal como OTs, OMs u OTf.

[0219] Alternativamente, cuando M representa una sal de trifluoroborato BF<3>-, entonces la reacción de acoplamiento catalizada por metal de transición se lleva a cabo típicamente en presencia de una base inorgánica tal como Na<2>CO<3>, K<2>CO<3>, Cs<2>CO<3>o K<3>PO<4>, en un disolvente adecuado tal como H<2>O, MeCN, 1,4-dioxano, THF, MeOH o EtOH, o una combinación de disolventes adecuados, en presencia de una cantidad subestequiométrica de un catalizador de metal de transición tal como Pd(OAc)<2>, Pd<2>(dba)<3>, opcionalmente en presencia de una cantidad subestequiométrica de un ligando fosfina tal como PPh<3>, PCy<3>o RuPhos a una temperatura entre aproximadamente la temperatura ambiente y aproximadamente 200 °C, usando calentamiento convencional u opcionalmente por calentamiento con irradiación de microondas, en un recipiente abierto u opcionalmente en un recipiente sellado, opcionalmente a una presión mayor que la presión atmosférica. El grupo saliente LG en el compuesto de fórmula (12) puede ser un halógeno tal como Cl, Br o I.

[0221] Alternativamente, cuando M representa un grupo trialquilestaño tal como SnMe<3>o SnBu<3>, entonces la reacción de acoplamiento catalizada por metal de transición se lleva a cabo normalmente en un disolvente adecuado, tal como 1,4-dioxano, THF, DMF o tolueno, o una combinación de disolventes adecuados, en presencia de una cantidad subestequiométrica de un catalizador de metal de transición, tal como Pd(OAc)<2>, Pd<2>(dba)<3>, Pd(PPh<3>)<2>Cl<2>o Pd(PPh<3>)<4>, opcionalmente en presencia de una base inorgánica tal como K<2>CO<3>o CsF, opcionalmente en presencia de un aditivo tal como LiCl, CuI, Bu<4>NBr o Et<4>NCl a una temperatura entre aproximadamente la temperatura ambiente y aproximadamente 200 °C, usando calentamiento convencional u opcionalmente por calentamiento con irradiación de microondas, en un recipiente abierto u opcionalmente en un recipiente sellado, opcionalmente a una presión mayor que la presión atmosférica. El grupo saliente LG en el compuesto de fórmula (12) puede ser un halógeno tal como Cl, Br o I.

[0223] Alternativamente, cuando M está ausente, entonces la reacción de acoplamiento catalizada por metal de transición se lleva a cabo normalmente en presencia de una base inorgánica tal como NaOtBu, KOtBu, K<3>PO<4>, K<2>CO<3>o Cs<2>CO<3>, en un disolvente adecuado tal como 1,4-dioxano, THF, DME o tolueno, o una combinación de disolventes adecuados, en presencia de una cantidad subestequiométrica de un catalizador de metal de transición tal como Pd(OAc)<2>, Pd<2>(dba)<3>, Pd(dppf)Cl<2>, Pd(PPh<3>)<2>Cl<2>o Pd(PPh<3>)<4>, opcionalmente en presencia de una cantidad subestequiométrica de un ligando fosfina tal como PPh<3>, PBu<3>, PtBu<3>, XPhos, Xantphos o BINAP, a una temperatura entre aproximadamente la temperatura ambiente y aproximadamente 200 °C, mediante calentamiento convencional u opcionalmente por calentamiento con irradiación de microondas, en un recipiente abierto u opcionalmente en un recipiente sellado, opcionalmente a una presión mayor que la presión atmosférica. El grupo saliente LG en el compuesto de fórmula (12) puede ser un halógeno tal como Cl, Br o I, o un grupo sulfoniloxi tal como OTs, OMs, ONs u OTf.

[0225] Alternativamente, cuando M está ausente, entonces la reacción de acoplamiento catalizada por metal de transición normalmente se lleva a cabo en presencia de una base inorgánica tal como K<3>PO<4>, K<2>CO<3>o Cs<2>CO<3>, en un disolvente adecuado tal como 1,4-dioxano, DMF, DMSO o tolueno, o una combinación de disolventes adecuados, en presencia de una cantidad subestequiométrica de un catalizador de metal de transición tal como Cul, opcionalmente en presencia de una cantidad subestequiométrica de una amina tal como (S)-prolina otrans-N1,N2-dimetilciclohexano-1,2-diamina a una temperatura entre aproximadamente la temperatura ambiente y aproximadamente 200 °C, usando calentamiento convencional u opcionalmente por calentamiento con irradiación de microondas, en un recipiente abierto u opcionalmente en un recipiente sellado, opcionalmente a una presión mayor que la presión atmosférica. El grupo saliente LG en el compuesto de fórmula (12) puede ser un halógeno tal como Cl, Br o I.

[0227] Alternativamente, cuando M está ausente, entonces la reacción de acoplamiento catalizada por metal de transición se lleva a cabo típicamente en presencia de una base orgánica tal como nBu<4>OAc, en un disolvente adecuado tal como 1,4-dioxano, en presencia de una cantidad subestequiométrica de un precatalizador de metal de transición tal como XPhos Pd G2, opcionalmente en presencia de una cantidad subestequiométrica de un ligando fosfina tal como XPhos, a una temperatura entre aproximadamente temperatura ambiente y aproximadamente 200 °C, usando calentamiento convencional u opcionalmente por calentamiento con irradiación de microondas, en un recipiente abierto u opcionalmente en un recipiente sellado, opcionalmente a una presión mayor que la presión atmosférica. El grupo saliente LG en el compuesto de fórmula (12) puede ser un halógeno tal como Cl.

[0229] Alternativamente, en la variante del procedimiento (B), el compuesto de fórmula (12) se puede hacer reaccionar con el compuesto de fórmula (13) en condiciones de SNAr. La reacción de SNAr se lleva a cabo típicamente usando el compuesto de fórmula (13) en donde M está ausente, en presencia de una base amina terciaria tal como TEA o DIPEA o una base inorgánica tal como K<2>CO<3>, Cs<2>CO<3>, KOtBu o NaH en un disolvente adecuado tal como THF, DMF, H2O, DMSO o NMP, o una combinación de disolventes adecuados, a una temperatura entre aproximadamente temperatura ambiente y aproximadamente 200 °C, usando calentamiento convencional u opcionalmente por calentamiento con irradiación de microondas, en un recipiente abierto u opcionalmente en un recipiente sellado, opcionalmente a una presión mayor que la presión atmosférica. El grupo saliente LG en el compuesto de fórmula (12) puede ser un halógeno tal como F, Cl o Br; un grupo alcoxi tal como OMe; un grupo ariloxi tal como pentafluorofenoxi; un grupo sulfenilo tal como SMe, un grupo sulfinilo tal como SOMe, un grupo sulfonilo tal como SO<2>Me, o un grupo sulfoniloxi tal como OTs, OMs, ONs u OTf.

[0230] El compuesto de fórmula (12) se puede preparar por la secuencia de reacciones que se muestra en el siguiente esquema 3:

[0231]

[0233] Esquema 3

[0234] Por lo tanto, un compuesto de fórmula (14), en donde X es como se define en la fórmula (1) anterior, y LG y LG<1>pueden ser iguales o diferentes y representan grupos salientes adecuados, se puede hacer reaccionar con un compuesto de fórmula (11), en donde R<1>, R<2>y n son como se definen en la fórmula (1) anterior, en condiciones de SNAr o en condiciones de acoplamiento catalizado por metal de transición para formar un compuesto de fórmula (12). La reacción de SNAr o la reacción de acoplamiento catalizada por metal de transición se lleva a cabo típicamente como se describe anteriormente en la variante del procedimiento (A). En la variante del procedimiento (C), un compuesto de la fórmula (1) se puede convertir en otro compuesto de la fórmula (1) por métodos bien conocidos por el experto en la técnica. Los ejemplos de procedimientos sintéticos para convertir un grupo funcional en otro grupo funcional se exponen en textos convencionales tales comoMarch's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure,7ª Edición, Michael B. Smith, John Wiley, 2013, (ISBN: 978-0-470-46259-1),Organic Syntheses,Edición en línea, www.orgsyn.org, (ISSN 2333-3553) yFiesers’ Reagents for Organic Synthesis,Volúmenes 1-17, John Wiley, editado por Mary Fieser (ISBN: 0-471-58283-2).

[0235] En muchas de las reacciones descritas anteriormente, puede ser necesario proteger uno o más grupos para evitar que la reacción tenga lugar en un sitio no deseado de la molécula. Se pueden encontrar ejemplos de grupos protectores y métodos para proteger y desproteger grupos funcionales enGreene's Protective Groups in Organic Synthesis,Quinta edición, Editor: Peter G. M. Wuts, John Wiley, 2014, (ISBN: 9781118057483). En particular, un grupo protector útil para manipular los compuestos de fórmula (10) o fórmula (12) incluye el grupo 2,5-dimetil-1H-pirrol; los grupos protectores útiles para manipular los compuestos de fórmula (11) o fórmula (12) incluyen BOC y CBZ; y los grupos protectores útiles para manipular los compuestos de fórmula (13) incluyen SEM y THP.

[0236] Los compuestos preparados mediante los métodos anteriores se pueden aislar y purificar por cualquiera de una variedad de métodos bien conocidos por los expertos en la técnica y los ejemplos de dichos métodos incluyen técnicas cromatográficas y de recristalización tales como la cromatografía en columna (p. ej., cromatografía ultrarrápida), HPLC y SFC.

[0237] Formulaciones farmacéuticas

[0238] Aunque el compuesto activo se puede administrar solo, es preferible presentarlo como una composición farmacéutica (p. ej., formulación).

[0239] Por consiguiente, en otra realización de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la fórmula (1) como se define anteriormente junto con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

[0240] La composición puede ser una composición en comprimidos.

[0241] La composición puede ser una composición en cápsulas.

[0242] El(los) excipiente(s) farmacéuticamente aceptable(s) se pueden seleccionar de, por ejemplo, vehículos (p. ej., un vehículo sólido, líquido o semisólido), adyuvantes, diluyentes (p. ej., diluyentes sólidos tales como rellenos o agentes de carga; y diluyentes líquidos tales como disolventes y codisolventes), agentes de granulación, aglutinantes, adyuvantes de flujo, agentes de recubrimiento, agentes de control de la liberación (p. ej., polímeros o ceras que retardan o retrasan la liberación), agentes aglutinantes, disgregantes, agentes de tamponamiento, lubricantes, conservantes, agentes antifúngicos y antibacterianos, antioxidantes, agentes de tamponamiento, agentes de ajuste de la tonicidad, agentes espesantes, agentes aromatizantes, edulcorantes, pigmentos, plastificantes, agentes enmascaradores del sabor, estabilizantes o cualquier otro excipiente usado convencionalmente en composiciones farmacéuticas.

[0243] La expresión "farmacéuticamente aceptable" como se usa en el presente documento significa compuestos, materiales, composiciones y/o formas farmacéuticas que, dentro del alcance del buen criterio médico, son adecuados para usar en contacto con los tejidos de un sujeto (p. ej., un sujeto humano) sin una toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación excesivos, en proporción con una relación beneficio/riesgo razonable. Cada excipiente también debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los demás ingredientes de la formulación.

[0244] Las composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de la fórmula (1) se pueden formular de acuerdo con técnicas conocidas, véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, EE. UU.

[0245] Las composiciones farmacéuticas pueden estar en cualquier forma adecuada para la administración oral, parenteral, tópica, intranasal, intrabronquial, sublingual, oftálmica, ótica, rectal, intravaginal o transdérmica. Las formas farmacéuticas adecuadas para administración oral incluyen comprimidos (recubiertos o no recubiertos), cápsulas (de cubierta dura o blanda), comprimidos oblongos, píldoras, pastillas, jarabes, soluciones, polvos, gránulos, elixires y suspensiones, comprimidos sublinguales, obleas o parches tales como parches bucales.

[0246] Las composiciones de comprimidos pueden contener una dosis unitaria de compuesto activo junto con un diluyente o vehículo inerte, tal como un azúcar o alcohol de azúcar, p. ej., lactosa, sacarosa, sorbitol o manitol; y/o un diluyente no derivado de azúcar, tal como carbonato de sodio, fosfato de calcio, carbonato de calcio o una celulosa o derivado de la misma, tal como celulosa microcristalina (MCC), metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y almidones tales como almidón de maíz. Los comprimidos también pueden contener ingredientes convencionales tales como agentes aglutinantes y de granulación tales como polivinilpirrolidona, disgregantes (p. ej., polímeros reticulados hinchables tales como carboximetilcelulosa reticulada), agentes lubricantes (p. ej., estearatos), conservantes (p. ej., parabenos), antioxidantes (p. ej., BHT), agentes de tamponamiento (por ejemplo, tampones de fosfato o citrato) y agentes efervescentes tales como mezclas de citrato/bicarbonato. Dichos excipientes son bien conocidos y no es necesario analizarlos en detalle aquí. Los comprimidos se pueden diseñar para liberar el fármaco al entrar en contacto con los fluidos del estómago (comprimidos de liberación inmediata) o para la liberación de manera controlada (comprimidos de liberación controlada) a lo largo de un período prolongado de tiempo o con una región específica del tracto GI.

[0247] Las composiciones farmacéuticas comprenden normalmente de aproximadamente 1% (p/p) a aproximadamente 95%, preferiblemente % (p/p) de principio activo y de 99% (p/p) a 5% (p/p) de un excipiente farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, como se define anteriormente) o combinación de dichos excipientes. Preferiblemente, las composiciones comprenden de aproximadamente 20% (p/p) a aproximadamente 90% (p/p) de principio activo y de 80% (p/p) a 10% de un excipiente farmacéutico o combinación de excipientes. Las composiciones farmacéuticas comprenden de aproximadamente 1% a aproximadamente 95%, preferiblemente de aproximadamente 20% a aproximadamente 90%, de principio activo. Las composiciones farmacéuticas según la invención pueden estar, por ejemplo, en forma de dosis unitaria, tal como en forma de ampollas, viales, supositorios, jeringas precargadas, grageas, polvos, comprimidos o cápsulas.

[0248] Los comprimidos y las cápsulas pueden contener, por ejemplo, 0-20% de disgregantes, 0-5% de lubricantes, 0-5% de adyuvantes de flujo y/o 0-99% (p/p) de rellenos/o agentes de carga (dependiendo de la dosis del fármaco). También pueden contener 0-10% (p/p) de aglutinantes poliméricos, 0-5% (p/p) de antioxidantes y 0-5% (p/p) de pigmentos. Los comprimidos de liberación lenta contendrían además típicamente 0-99% (p/p) de polímeros que controlan la liberación (p. ej., retardantes) (dependiendo de la dosis). Los recubrimientos de película del comprimido o cápsula contienen normalmente 0-10% (p/p) de polímeros, 0-3% (p/p) de pigmentos y/o 0-2% (p/p) de plastificantes.

[0249] Las formulaciones parenterales contienen típicamente 0-20% (p/p) de tampones, 0-50% (p/p) de codisolventes y/o 0-99% (p/p) de agua para inyección (WFI) (dependiendo de la dosis y de si se liofilizan). Las formulaciones para depósitos intramusculares también pueden contener 0-99% (p/p) de aceites.

[0250] Las formulaciones farmacéuticas pueden presentarse a un paciente en "envases para pacientes" que contienen un ciclo completo de tratamiento en un solo envase, normalmente un envase blíster.

[0251] Los compuestos de la fórmula (1) se presentarán generalmente en forma farmacéutica unitaria y, como tal, normalmente contendrán suficiente compuesto para proporcionar un nivel deseado de actividad biológica. Por ejemplo, una formulación puede contener de 1 nanogramo a 2 gramos de principio activo, p. ej., de 1 nanogramo a 2 miligramos de principio activo. Dentro de estos intervalos, los subintervalos particulares del compuesto son de 0,1 miligramos a 2 gramos de principio activo (más habitualmente de 10 miligramos a 1 gramo, p. ej., de 50 miligramos a 500 miligramos), o de 1 microgramo a 20 miligramos (por ejemplo, de 1 microgramo a 10 miligramos, p. ej., de 0,1 miligramos a 2 miligramos de principio activo).

[0252] Para composiciones orales, una forma farmacéutica unitaria puede contener de 1 miligramo a 2 gramos, más típicamente de 10 miligramos a 1 gramo, por ejemplo, de 50 miligramos a 1 gramo, p. ej., de 100 miligramos a 1 gramo, de compuesto activo.

[0253] El compuesto activo se administrará a un paciente que lo necesite (por ejemplo, un paciente humano o animal) en una cantidad suficiente para lograr el efecto terapéutico deseado (cantidad eficaz). Las cantidades precisas de compuesto administradas pueden ser determinadas por un médico supervisor de acuerdo con procedimientos convencionales.

[0254] Ejemplos

[0255] La invención se ilustrará ahora, pero no se limitará, haciendo referencia a las realizaciones específicas descritas en los siguientes ejemplos.

[0256] Ejemplos 1-1 a 18-1

[0257] Se han preparado los compuestos de los ejemplos 1-1 a 18-1 mostrados en la Tabla 1 siguiente. Sus propiedades de RMN y LCMS y los métodos usados para prepararlos se exponen en la Tabla 3. Los materiales de partida para cada uno de los ejemplos se indican en la Tabla 2.

[0258] Tabla 1 - Compuestos de ejemplo

[0260]

[0261]

[0262]

[0263]

[0264]

[0267] Procedimientos generales

[0269] Cuando no se incluyen rutas preparativas, el producto intermedio relevante está disponible comercialmente. Los reactivos comerciales se utilizaron sin purificación adicional. La temperatura ambiente (TA) se refiere a aproximadamente 20-27°C. Los espectros de RMN de<1>H se registraron a 400 MHz en un instrumento Bruker o Jeol. Los valores de desplazamiento químico se expresan en partes por millón (ppm), es decir, valores (δ). Se utilizan las siguientes abreviaturas para la multiplicidad de las señales de RMN: s=singlete, br=ancho, d=doblete, t=triplete, q=cuartete, quint=quintete, td=triplete de dobletes, tt= triplete de tripletes, qd=cuartete de dobletes, ddd=doblete de doblete de dobletes, ddt=doblete de doblete de tripletes, m=multiplete. Las constantes de acoplamiento se indican como valoresJ, medidas en Hz. Los resultados de RMN y espectroscopía de masas se corrigieron para tener en cuenta los picos de fondo. La cromatografía se refiere a la cromatografía en columna llevada a cabo usando gel de sílice de malla 60-120 y realizada en condiciones de presión de nitrógeno (cromatografía ultrarrápida). La cromatografía en columna llevada a cabo usando "sílice básica" se refiere al uso de gel de sílice Biotage® KP-NH. La cromatografía en columna llevada a cabo en condiciones de fase inversa usando "sílice C18" se refiere al uso de gel de sílice Biotage® KP-C18. La TLC para vigilar las reacciones se refiere a la TLC realizada usando la fase móvil especificada y gel de sílice F254 como fase estacionaria de Merck. Las reacciones mediadas por microondas se llevaron a cabo en reactores de microondas Biotage Initiator o CEM Discover.

[0271] Análisis de LCMS

[0273] El análisis de LCMS de los compuestos se llevó a cabo en condiciones de electropulverización usando los instrumentos y métodos dados en las siguientes tablas:

[0275]

[0276]

[0279] 

[0281] 

[0282] Los datos de LCMS de la sección experimental y las tablas 2 y 3 se dan en el formato: (Sistema de instrumentos, método): Masa molecular, tiempo de retención, longitud de onda de detección UV.

[0283] Purificación de compuestos

[0284] La purificación final de los compuestos se realizó por HPLC preparativa de fase inversa, HPLC quiral o SFC quiral usando los instrumentos y métodos detallados a continuación, donde los datos se dan en el siguiente formato: Técnica de purificación: [fase (descripción de la columna, longitud de la columna × diámetro interno, tamaño de partículas), caudal del disolvente, gradiente - expresado como % de la fase móvil B en la fase móvil A (a lo largo del tiempo), fase móvil (A), fase móvil (B)].

[0285] Purificación por HPLC preparativa:

[0286] Sistema binario Shimadzu LC-20AP con detector UV SPD-20A

[0287] Sistema HPLC semipreparativo Gilson con bomba 321, manipulador de líquidos GX-271 y DAD Gilson 171 controlado con el software Gilson Trilution

[0288] Purificación por HPLC quiral:

[0289] Sistema binario Shimadzu LC-20AP con detector UV SPD-20A

[0290] Purificación SFC quiral:

[0291] Waters SFC 200

[0292] Método de purificación A

[0293] HPLC prep.: [Fase inversa (X-BRIDGE C-18, 250 × 19 mm, 5 µm), 15 ml/min, gradiente 0 - 50 % (durante 18 minutos), 100 % (durante 2 minutos), 100 % - 0 % (durante 3 minutos), fase móvil (A): bicarbonato amónico 5 mM amoniaco al 0,1 % en agua, (B): acetonitrilo: metanol (50 : 50)].

[0294] Método de purificación B

[0295] HPLC prep.: [Fase inversa (X-BRIDGE C-18, 150 × 19 mm, 5 µm), 15 ml/min, gradiente 0 - 15 % (durante 21 minutos), 15 % - 15 % (durante 3 minutos), 100 % (durante 2 minutos), 100 - 0 % (durante 2 minutos), fase móvil (A): bicarbonato amónico 5 mM amoniaco al 0,1 % en agua, (B): 100 % de acetonitrilo].

[0296] Método de purificación C

[0297] HPLC prep.: [Fase inversa (Gemini-NX C-18, 100 × 30 mm, 5 µm), 30 ml/min, gradiente 40 % - 60 % (durante 8,7 min), 60 % (durante 0,5 min), 60 % - 100 % (durante 0,2 min), 100 % (durante 1 min), 100 % - 40 % (durante 0,2 min), 40 % (durante 0,9 min), fase móvil (A): 2,5 l de agua 5 ml de solución de amoniaco al 28 % en agua, (B): 100 % de acetonitrilo].

[0298] Método de purificación D

[0299] HPLC prep.: [Fase inversa (X-BRIDGE C-18, 250 × 50 mm, 5 µm), 65 ml/min, gradiente 0 % - 25 % (durante 30 min), 25 % - 25 % (durante 1 min), 100 % (durante 2 min), 100 % - 0 % (durante 5 min), fase móvil (A): bicarbonato amónico 5 mM amoniaco al 0,1 % en agua, (B): 100 % de acetonitrilo].

[0300] Método de purificación E

[0301] HPLC prep.: [Fase inversa (Gemini-NX C-18, 100 × 30 mm, 5 µm), 30 ml/min, gradiente 60 % - 100 % (durante 8,7 min), 100 % (durante 1,7 min), 100 % - 60 % (durante 0,2 min), 60 % (durante 0,9 min), fase móvil (A): 2,5 l de agua 5 ml de solución de amoniaco al 28 % en agua, (B): 100 % de acetonitrilo].

[0302] Método de purificación F

[0303] HPLC prep.: [Fase inversa (Kromasil eternity C-18, 250 × 21,2 mm, 5 µm), 15 ml/min, gradiente 7 % - 20 % (durante 27 min), 100 % (durante 2 min), 100 % - 7 % (durante 3 min), fase móvil (A): Ácido trifluoroacético al 0,1 % en agua, (B): 100 % de acetonitrilo].

[0304] Método de purificación G

[0305] HPLC prep.: [Fase inversa (X-BRIDGE C-8, 150 × 19 mm, 5 µm), 16 ml/min, gradiente 0 % - 25 % (durante 20 min), 25 % - 25 % (durante 3 min), 100 % (durante 2 min), 100 % - 0 % (durante 5 min), fase móvil (A): bicarbonato amónico 5 mM amoniaco al 0,1 % en agua, (B): 100 % de acetonitrilo].

[0306] Método de purificación H

[0307] HPLC prep.: [Fase inversa (Gemini-NX C-18, 100 × 30 mm, 5 µm), 30 ml/min, gradiente 40 % - 70 % (durante 8,7 min), 70 % (durante 0,5 min), 70 % - 100 % (durante 0,2 min), 100 % (durante 1 min), 100 % - 40 % (durante 0,2 min), 40 % (durante 0,9 min), fase móvil (A): 2,5 l de agua 5 ml de solución de amoniaco al 28 % en agua, (B): 100 % de acetonitrilo].

[0308] Método de purificación I

[0309] HPLC prep.: [Fase inversa (Gemini-NX C-18, 100 × 30 mm, 5 µm), 30 ml/min, gradiente 5 % - 95 % (durante 8,7 min), 95 % (durante 0,5 min), 95 % - 100 % (durante 0,2 min), 100 % (durante 1 min), 100 % - 5 % (durante 0,2 min), 5 % (durante 0,9 min), fase móvil (A): 2,5 l de agua 5 ml de solución de amoniaco al 28 % en agua, (B): 100 % de acetonitrilo].

[0310] Método de purificación J

[0311] HPLC prep.: [Fase inversa (Gemini-NX C-18, 100 × 30 mm, 5 µm), 30 ml/min, gradiente 5 % - 35 % (durante 8,7 min), 35 % (durante 0,5 min), 35 % - 100 % (durante 0,2 min), 100 % (durante 1 min), 100 % - 5 % (durante 0,2 min), 5 % (durante 0,9 min), fase móvil (A): 2,5 l de agua 5 ml de solución de amoniaco al 28 % en agua, (B): 100 % de acetonitrilo].

[0312] Método de purificación K

[0313] HPLC prep.: [Fase inversa (Gemini-NX C-18, 100 × 30 mm, 5 µm), 30 ml/min, gradiente 60 % - 100 % (durante 8,7 min), 100 % (durante 1,7 min), 100 % - 60 % (durante 0,2 min), 60 % (durante 0,9 min), fase móvil (A): 2,5 l de agua 5 ml de solución de amoniaco al 28 % en agua, (B): 100 % de acetonitrilo].

[0314] Método de purificación L

[0315] HPLC prep.: [Fase inversa (X-BRIDGE C-18, 250 × 19 mm, 5 µm), 10 ml/min, gradiente 0 % - 20 % (durante 30 min), 20 % - 20 % (durante 9 min), 100 % (durante 3 min), 100 % - 0 % (durante 8 min), fase móvil (A): bicarbonato amónico 5 mM amoniaco al 0,1 % en agua, (B): 100 % de acetonitrilo].

[0316] Método de purificación M

[0317] HPLC prep.: [Fase inversa (X-BRIDGE C-18, 150 × 19 mm, 5 µm), 13 ml/min, gradiente 0 % - 35 % (durante 18 min), 100 % (durante 3 min), 100 % - 0 % (durante 4 min), fase móvil (A): bicarbonato amónico 5 mM amoniaco al 0,1 % en agua, (B): 100 % de acetonitrilo].

[0318] Método de purificación N

[0319] HPLC quiral: [Fase normal (CHIRALPAK IG, 250 × 21 mm, 5 µm), 18 ml/min, isocrático (A : B) 70 : 30 (durante 40 min), fase móvil (A): dietilamina al 0,1 % en hexano, (B): dietilamina al 0,1 % en isopropanol: metanol (50:50)].

[0320] Método de purificación O

[0321] HPLC prep.: [Fase inversa (X-BRIDGE C-18, 150 × 19 mm, 5 µm), 15 ml/min, gradiente 10 % - 35 % (durante 20 min), 35 % (durante 3 min), 100 % (durante 2 min), 100 % - 10 % (durante 3 min), fase móvil (A): bicarbonato amónico 5 mM amoniaco al 0,1 % en agua, (B): acetonitrilo: metanol (1 : 1)].

[0322] Método de purificación P

[0323] SFC: [(CHIRALPAK IC, 250 x 21 mm, 5 µm), 80 ml/min, Isocrático (A : B) 65:35 (durante 23 min), fase móvil (A): 100 % de CO<2>líquido, (B): dietilamina al 0,1 % en isopropanol : acetonitrilo (50 : 50)].

[0324] Método de purificación Q

[0325] HPLC prep.: [Fase inversa (Gemini-NX C-18, 100 × 30 mm, 5 µm), 30 ml/min, gradiente 30 % - 60 % (durante 8,7 min), 60 % (durante 0,5 min), 60 % - 100 % (durante 0,2 min), 100 % (durante 1 min), 100 % - 30 % (durante 0,2 min), 30 % (durante 0,9 min), fase móvil (A): 2,5 l de agua 5 ml de solución de amoniaco al 28 % en agua, (B): 100 % de acetonitrilo].

[0326] Abreviaturas

[0327] CDI = carbonildiimidazol

[0328] DAST = trifluoruro de dietilaminoazufre

[0329] DCM = diclorometano

[0330] DIPEA =N,N-diisopropiletilamina

[0331] ESI = ionización por electropulverización

[0332] EtOAc = acetato de etilo

[0333] h = hora(s)

[0334] H<2>O = agua

[0335] HCl = cloruro de hidrógeno, ácido clorhídrico

[0336] HPLC = cromatografía líquida de alta resolución

[0337] IPA = propan-2-ol

[0338] LC = cromatografía líquida

[0339] MeCN = acetonitrilo

[0340] MeOH = metanol

[0341] min(s) = minuto(s)

[0342] MS = espectrometría de masas

[0343] nm = nanómetro(s)

[0344] RMN = resonancia magnética nuclear

[0345] POCl<3>= oxicloruro de fósforo

[0346] TA = temperatura ambiente

[0347] sat. = saturado

[0348] SFC = cromatografía de fluidos supercríticos

[0349] TEA = trietilamina

[0350] TFA = ácido trifluoroacético

[0351] THF = tetrahidrofurano

[0352] TLC = cromatografía en capa fina

[0353] Síntesis de compuestos intermedios:

[0354] Ruta 1

[0355] Procedimiento típico para la preparación de pirazoles, como se ilustra por la preparación del compuesto intermedio 12, 5-bromo-3-(difluorometil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol

[0356]

[0358] A una solución de 5-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-3-carbaldehído (compuesto intermedio 11) (800 mg, 2,60 mmol) disuelto en DCM (8,7 ml) y enfriado a 0 °C se añadió trifluoruro de dietilaminoazufre (0,86 ml, 6,51 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó luego a 0 °C durante 23 horas, dejando que se calentara lentamente a TA. La mezcla de reacción después se enfrió a 0 °C por la adición de una solución saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla resultante se extrajo usando DCM (x 2). Las fases orgánicas combinadas se filtraron a través de un separador de fases y se concentraron a presión reducida. Después el producto bruto se purificó usando cromatografía en columna (sílice, diclorometano en éter de petróleo 0 - 50 %) para dar el 5-bromo-3-(difluorometil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol (compuesto intermedio 12) (716 mg, 84 %). Los datos para el compuesto intermedio 12 están en la Tabla 2.

[0359] Ruta 2

[0360] Procedimiento típico para la preparación de pirazoles, como se ilustra por la preparación del compuesto intermedio 15, ácido 3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico

[0363]

[0365] Se disolvió 3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (compuesto intermedio 14) (1,50 g, 7,21 mmol) en MeOH (15 ml) y se añadió NaOH acuoso (2 M, 10 ml) gota a gota. La mezcla de reacción resultante se agitó a 70 °C durante 14 h, después se concentró al vacío. El residuo se disolvió en agua (5 ml), se acidificó con HCl acuoso (1 M) a pH = 2 - 3 y se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na<2>SO<4>) y el disolvente se separó al vacío para dar el producto bruto que se trituró con pentano (separando el disolvente por decantación) y se secó con alto vacío para dar el ácido 3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (compuesto intermedio 15) (1,30 g, 100 %) en forma de un sólido.

[0366] Los datos del compuesto intermedio 15 están en la Tabla 2.

[0367] Ruta 3

[0368] Procedimiento típico para la preparación de pirazoles, como se ilustra por la preparación del compuesto intermedio 22, 4-etil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol

[0371]

[0374] Se añadió suspensión de hidruro de sodio en aceite mineral (60 %, 624 mg, 15,6 mmol) en pequeñas cantidades a una solución de 4-etil-1H-pirazol (compuesto intermedio 20) (1,0 g, 10,4 mmol) en THF (5,2 ml), preenfriada a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 45 min antes de añadir gota a gota (2-(clorometoxi)etil)trimetilsilano (compuesto intermedio 21) (2,0 ml, 11,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, después se inactivó a 0 °C por adición de agua y se extrajo en acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo adicionalmente usando acetato de etilo (x 2), y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se filtraron a través de un separador de fases y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó usando cromatografía en columna (sílice, acetato de etilo en éter de petróleo 0 - 10 %) para dar el 4-etil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol, (compuesto intermedio 22) (1,50 g, 63 %). Los datos para el compuesto intermedio 22 están en la Tabla 2.

[0375] Ruta 4

[0376] Procedimiento típico para la preparación de pirimidinas, como se ilustra por la preparación del compuesto intermedio 26, (R)-(1-(6-cloro-2-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato deterc-butilo

[0378]

[0381] Una mezcla de 4,6-dicloropirimidin-2-amina (compuesto intermedio 1) (18,54 g, 113 mmol), hexano-2,5-diona (compuesto intermedio 25) (26,5 ml, 226 mmol) y ácido p-toluenosulfónico monohidrato (215 mg, 1,13 mmol) en tolueno seco (500 ml) se calentó a reflujo en condiciones de Dean-Stark durante 17 h (durante la noche). La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se lavó con solución sat. de bicarbonato de sodio. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se filtraron a través de un separador de fases y se concentraron. El residuo se filtró luego a través de un tapón de sílice, se lavó con DCM y se concentró para dar la 4,6-dicloro-2-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)pirimidina (24,9 g, 91 %).

[0382] RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) δ 7,19 (s, 1H), 5,91 (s, 2H), 2,42 (s, 6H).

[0383] A una solución de 4,6-dicloro-2-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)pirimidina (3,0 g, 12,4 mmol) disuelta en DCM (20 ml) se añadióN,N-diisopropiletilamina (6,48 ml, 37,2 mmol) seguida de (R)-metil(pirrolidin-3-il)carbamato deterc-butilo (compuesto intermedio 3) (2,61 g, 13,0 mmol) disuelto en DCM (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h, después se inactivó por adición de HCl acuoso (1 M) y se extrajo usando DCM (x 2). Las fases orgánicas combinadas se filtraron a través de un separador de fases y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó después usando cromatografía en columna (sílice, acetato de etilo en éter de petróleo 0-25 %) para dar el (R)-(1-(6-cloro-2-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato deterc-butilo (compuesto intermedio 26) (3,87 g, 77 %).

[0384] Los datos para el compuesto intermedio 26 están en la Tabla 2.

[0385] Ruta 5

[0386] Procedimiento típico para la preparación de pirazoles, como se ilustra por la preparación del compuesto intermedio 31, ácido 1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxílico

[0389]

[0392] Se disolvió 5-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (compuesto intermedio 30) (2,0 g, 0,01 mol) en DMF (15 ml) y se añadió en porciones suspensión de hidruro de sodio en aceite mineral (60 %, 1,5 g, 0,03 mol) en atmósfera de nitrógeno a 0 °C. La mezcla se agitó durante 1 h, después se añadió yoduro de metilo (3,6 g, 0,02 mol) gota a gota en atmósfera de nitrógeno y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se repartió entre H<2>O (25 ml) y EtOAc (15 ml). La capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (3 x 15 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na<2>SO<4>) y el disolvente se separó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice de malla 60-120 de fase normal, MeOH en DCM de 0 a 3 %) para dar el 1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (2,0 g, 96 %) en forma de una goma.

[0393] LCMS (Sistema 1, Método B): m/z 169 (M+H)<+>(ESI vo), a 1,42 min, 230 nm.

[0394] Se suspendieron 1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (2,0 g, 0,01 mol) y LiOH.H<2>O (1,4 g, 0,03 mol) en THF (5 ml) y agua (2 ml) y se agitaron a 0 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se repartió entre H<2>O (25 ml) y EtOAc (15 ml), y el extracto orgánico se descartó. La capa acuosa se acidificó a pH 1-2 usando HCl acuoso (1 M) y la mezcla resultante se volvió a extraer con EtOAc (3 x 15 ml). Los extractos combinados se secaron (Na<2>SO<4>) y el disolvente se separó al vacío para dar el ácido 1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxílico (compuesto intermedio 31) ( 1,3 g, 81 %) en forma de una goma.

[0395] Los datos para el compuesto intermedio 31 están en la Tabla 2.

[0396] Ruta 6

[0397] Procedimiento típico para la preparación de pirazoles, como se ilustra por la preparación del compuesto intermedio 36, ácido 1-(difluorometil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxílico

[0400]

[0402] El 4-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (compuesto intermedio 33) (1,0 g, 6,49 mmol) se disolvió en DMF : H<2>O (9,0 ml : 1,0 ml) y se añadieron K<2>CO<3>(3,58 g, 25,9 mmol) y 2-cloro-2,2-difluoroacetato de sodio (compuesto intermedio 35) (3,94 g, 25,9 mmol) a 0 °C y luego la mezcla se calentó a 130 °C durante 20 min. La mezcla de reacción se enfrió a TA y se añadió agua helada. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice de malla 60-120 de fase normal, EtOAc al 25 % en hexanos) para dar el 1-(difluorometil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (325 mg, 25 %) en forma de un sólido.

[0403] LCMS (Sistema 3, Método D): m/z 205 (M+H)<+>(ESI vo), a 3,77 min, 202 nm.

[0404] Se disolvió 1-(difluorometil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (325 mg, 1,59 mmol) en MeOH : H<2>O (9 : 1, 10 ml), se añadió LiOH.H<2>O (334 mg, 7,96 mol) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche. El disolvente se separó a presión reducida y se añadió agua helada. La mezcla se neutralizó con HCl acuoso diluido y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución de salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron para dar el ácido 1-(difluorometil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxílico (compuesto intermedio 36) (251 mg, 96 %) en forma de un sólido.

[0405] Los datos para el compuesto intermedio 36 están en la Tabla 2.

[0406] Ruta 7

[0407] Procedimiento típico para la preparación de pirazoles, como se ilustra por la preparación del compuesto intermedio 63, 3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de etilo

[0408]

[0410] Se disolvió 3-oxopiperidina-1-carboxilato deterc-butilo (compuesto intermedio 60) (1,30 g, 6,53 mmol) en metanol (20 ml) y se añadió NaBH<4>(750 mg, 19,6 mmol) en porciones a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, después se repartió entre H<2>O (50 ml) y EtOAc (20 ml). La capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 x 20 ml), y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na<2>SO<4>) y el disolvente se separó al vacío para dar el producto bruto. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice de malla 60-120 de fase normal, EtOAc en hexanos de 0 a 50 %) para dar el 3-hidroxipiperidina-1-carboxilato deterc-butilo (1,00 g, 76 %) en forma de un sólido.

[0411] LCMS (Sistema 1, Método B): m/z 202 (M+H)<+>(ESI vo), a 1,50 min, 202 nm.

[0412] Se disolvieron 3-hidroxipiperidina-1-carboxilato deterc-butilo (1,00 g, 4,98 mmol) y TEA (2,1 ml, 14,9 mmol) en DCM (15 ml) a 0 °C, se añadió cloruro de metanosulfonilo (850 mg, 7,45 mmol) gota a gota a 0 °C y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se repartió entonces entre H<2>O (50 ml) y DCM (20 ml), y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na<2>SO<4>) y el disolvente se separó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice de malla 60-120 de fase normal, EtOAc en hexanos de 0 a 30 %) para dar el 3-((metilsulfonil)oxi)piperidina-1-carboxilato deterc-butilo (1,03 g, 94 %) en forma de una goma.

[0413] LCMS (Sistema 1, Método B): m/z 280 (M+H)<+>(ESI vo), a 1,61 min, 202 nm.

[0414] Se disolvió 4-bromo-1H-pirazol (compuesto intermedio 61) (526 mg, 3,58 mmol) en DMF (10 ml), se añadió una suspensión de hidruro de sodio en aceite mineral (60 %, 260 mg, 6,45 mmol) a 0 °C y la mezcla resultante se agitó durante 30 min. Se añadió 3-((metilsulfonil)oxi)piperidina-1-carboxilato deterc-butilo (1,00 g, 3,58 mmol) en forma de una solución en DMF (5 ml) gota a gota a 0 °C y la mezcla se agitó a 120 °C durante 1 h usando calentamiento por microondas. La mezcla de reacción se repartió entre H<2>O (50 ml) y EtOAc (20 ml) y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na<2>SO<4>) y el disolvente se separó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice de malla 60-120 de fase normal, MeOH en DCM de 0 a 3 %) para dar el 3-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato deterc-butilo (1,10 g, 93 %) en forma de una goma.

[0415] LCMS (Sistema 1, Método B): m/z 274/276 (M-56+H)<+>(ESI vo), a 1,82 min, 230 nm.

[0416] Se disolvió 3-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato deterc-butilo (700 mg, 2,12 mmol) en una solución de HCl en 1,4-dioxano (4 M, 15 ml) a 0 °C y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se trituró después con éter dietílico (2 x 10 ml) para dar la sal de hidrocloruro de la 3-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)piperidina (400 mg, 71 %) en forma de un sólido. LCMS (Sistema 2, Método E): m/z 230/232 (M+H)<+>(ESI vo), a 2,54 min, 230 nm.

[0417] La sal de hidrocloruro de la 3-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)piperidina (500 mg, 2,17 mmol) y TEA (0,90 ml, 6,52 mmol) se disolvieron en DCM (15 ml) a 0 °C y se añadió gota a gota cloroformiato de etilo (compuesto intermedio 62) (350 mg, 3,26 mmol) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente, después se repartió entre H<2>O (20 ml) y DCM (10 ml). La capa acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (2 x 10 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na<2>SO<4>) y el disolvente se separó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice de malla 60-120 de fase normal, MeOH en DCM de 0 a 2 %) para dar el 3-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de etilo (400 mg, 61 %) en forma de una goma.

[0418] LCMS (Sistema 1, Método B): m/z 302/304 (M+H)<+>(ESI vo), a 1,67 min, 233 nm.

[0419] Se disolvieron 3-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de etilo (400 mg, 1,32 mmol), bis(pinacolato)diboro (compuesto intermedio 8) (400 mg, 1,59 mmol) y acetato de potasio (450 mg, 4,63 mmol) en DMSO (5 ml) en atmósfera de nitrógeno y la solución resultante se desgasificó durante 15 min. Se añadió complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II)-diclorometano (CAS: 95464-05-4) (378 mg, 0,46 mmol) y la mezcla se calentó a 90 °C durante 16 h. La mezcla de reacción después se repartió entre H<2>O (25 ml) y EtOAc (15 ml), y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 x 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na<2>SO<4>) y el disolvente se separó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice de malla 60-120 de fase normal, MeOH en DCM de 0 a 2 %) para dar el 3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de etilo (compuesto intermedio 63) (200 mg, 43 %) en forma de una goma.

[0420] Los datos para el compuesto intermedio 63 están en la Tabla 2.

[0421] Ruta 8

[0422] Procedimiento típico para la preparación de pirazoles, como se ilustra por la preparación del compuesto intermedio 71, 4-bromo-3-etil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol

[0425]

[0427] Se disolvió 4-bromo-3-etil-1H-pirazol (compuesto intermedio 69) (500 mg, 2,8 mmol) en 1,2-dicloroetano (5 ml) y se añadió 3,4-dihidropirano (compuesto intermedio 70) (482 mg, 5,7 mmol). Después se añadió ácido trifluoroacético (2-3 gotas) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 24 h. Se evaporó el disolvente y el residuo se repartió entre acetato de etilo (25 ml) y agua (15 ml). La capa orgánica se separó, se secó (Na<2>SO<4>) y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice de malla 60-120, acetato de etilo en hexano 0-20 %) para dar el 4-bromo-3-etil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol (compuesto intermedio 71) (700 mg, 97 %) como una goma.

[0428] Los datos para el compuesto intermedio 71 están en la Tabla 2.

[0429] Ruta 9

[0430] Procedimiento típico para la preparación de pirrolidinas, como se ilustra por la preparación del compuesto intermedio 88, hidrocloruro de metil(3-metilpirrolidin-3-il)carbamato de bencilo

[0431]

[0434] Se disolvió 3-amino-3-metilpirrolidina-1-carboxilato deterc-butilo (compuesto intermedio 86) (600 mg, 3,00 mmol) en THF (8 ml) y se añadió una solución de NaHCO<3>(504 mg, 6,00 mmol) en agua (8 ml). La mezcla se enfrió a 0 °C y se añadió cloroformiato de bencilo (compuesto intermedio 87) en forma de una solución en tolueno (50 %, 1,1 ml, 3,30 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se repartió después entre H<2>O (30 ml) y acetato de etilo (20 ml), y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na<2>SO<4>) y el disolvente se separó al vacío. El residuo se purificó triturando con pentano para dar el 3-((benciloxi)carbonil)amino)-3-metilpirrolidina-1-carboxilato deterc-butilo (900 mg, 90 %) en forma de una goma.

[0435] LCMS (Sistema 3, Método D): m/z 333 (M-H)<->(ESI -vo), a 4,68 min, 202 nm.

[0436] Se disolvió 3-(((benciloxi)carbonil)amino)-3-metilpirrolidina-1-carboxilato deterc-butilo (900 mg, 2,69 mmol) en THF (15 ml) y la solución se enfrió a 0 °C. Se añadió una suspensión de hidruro de sodio en aceite mineral (60 %, 323 mg, 8,08 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min. Se añadió yoduro de metilo (573 mg, 4,04 mmol) a 0 °C y la mezcla de reacción resultante se agitó a 25 °C durante 4 h. La mezcla después se repartió entre H<2>O (40 ml) y EtOAc (25 ml), y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na<2>SO<4>) y el disolvente se eliminó al vacío para dar el producto bruto, que se purificó triturando con pentano para dar el 3-(((benciloxi)carbonil)(metil)amino)-3-metilpirrolidina-1-carboxilato deterc-butilo (910 mg, 97 %) en forma de una goma.

[0437] LCMS (Sistema 3, Método D): m/z 349 (M+H)<+>(ESI vo), a 5,05 min, 202 nm.

[0438] Se disolvió 3-(((benciloxi)carbonil)(metil)amino)-3-metilpirrolidina-1-carboxilato deterc-butilo (900 mg, 2,59 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) y se enfrió a 0 C. Se añadió una solución de HCl en 1,4-dioxano (4 M, 10 ml) en una atmósfera de nitrógeno y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. La mezcla de reacción se concentró y la sal del producto bruto se purificó por trituración con pentano (2 x 2 ml) para dar el hidrocloruro de metil(3-metilpirrolidin-3-il)carbamato de bencilo (compuesto intermedio 88) (640 mg, 100 %) en forma de una goma.

[0439] Los datos para el compuesto intermedio 88 están en la Tabla 2.

[0440] Ruta 10

[0441] Procedimiento típico para la preparación de pirazoles, como se ilustra por la preparación del compuesto intermedio 111, ácido 4-(difluorometil)-1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-3-carboxílico

[0444]

[0445] Se disolvió 4-formil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (compuesto intermedio 109) (1 g, 5,95 mmol) en DMF (10 ml), seguido de la adición de 1-(clorometil)-4-metoxibenceno (compuesto intermedio 110) (1,02 g, 6,54 mmol) a temperatura ambiente. A esto se le añadieron luego carbonato de potasio (904 mg, 6,54 mmol) y yoduro de potasio (10 mg) y la reacción se agitó a 80 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se repartió entre H<2>O (250 ml) y EtOAc (500 ml) y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 x 150 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron y se concentraron al vacío. El producto resultante se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice de malla 60 a 120 de fase normal, EtOAc en hexano de 0 a 50 %) para dar el 4-formil-1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (1,0 g, 58 %).

[0446] LCMS (Sistema 1, Método B): m/z 289 (M+H)<+>(ESI vo), a 1,61 min, 275 nm.

[0447] Se disolvió 4-formil-1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (0,8 g, 2,77 mmol) en DCM (8 ml). La mezcla de reacción se enfrió a -70°C y a esta se le añadió después gota a gota trifluoruro de dietilaminoazufre (1,11 g, 6,94 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a TA y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se repartió entre solución acuosa saturada de NaHCO<3>(250 ml) y EtOAc (500 ml). La capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 x 150 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron y se concentraron al vacío. El producto resultante se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice de fase normal de malla 60-120, EtOAc en hexano de 0 a 18 %) para dar 4-(difluorometil)-1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (0,8 g, 93 %).

[0448] LCMS (Sistema 1, Método B): m/z 311 (M+H)<+>(ESI vo), a 1,71 min, 230 nm.

[0449] Se disolvió 4-(difluorometil)-1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (0,8 g, 2,58 mmol) en THF (4 ml) y MeOH (4 ml). A esto se añadió NaOH acuoso (2 M, 6,45 ml, 12,9 mmol) y se agitó a TA durante 16 h. El disolvente orgánico se separó al vacío y la solución resultante se enfrió a 10°C. La mezcla de reacción se acidificó a pH 2 usando HCl acuoso 6 M y el precipitado resultante se recogió por filtración y se secó al vacío para dar el ácido 4-(difluorometil)-1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-3-carboxílico (compuesto intermedio 111) (0,7 g, 96 %).

[0450] Los datos para el compuesto intermedio 111 están en la Tabla 2.

[0451] Ruta 11

[0452] Procedimiento típico para la desprotección parcial de pirimidinas, como se ilustra por la preparación del compuesto intermedio 118, (R)-(1-(2-amino-6-(4-fluoro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-5-il)pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato deterc-butilo

[0455]

[0458] Una mezcla de (R)-(1-(2-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)-6-(4-fluoro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-5-il)pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato deterc-butilo (compuesto intermedio 117) (226 mg, 0,39 mmol), hidrocloruro de hidroxilamina (268 mg, 3,86 mmol) y trietilamina (0,06 ml, 0,42 mmol) en etanol (8 ml) y agua (4 ml) se calentó a 100 °C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (x 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se pasaron a través de un separador de fases y se concentraron para dar el (R)-(1-(2-amino-6-(4-fluoro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-5-il)pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato deterc-butilo (compuesto intermedio 118) (189 mg, 96 %) en forma de una goma.

[0459] Los datos para el compuesto intermedio 118 están en la Tabla 2.

[0460] Ruta 12

[0461] Procedimiento típico para la preparación de pirazoles, como se ilustra por la preparación del compuesto intermedio 121, ácido 4-(metiltio)-1H-pirazol-3-carboxílico

[0462]

[0464] Se disolvió 4-amino-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (compuesto intermedio 120) (4,00 g, 2,57 mmol) en ACN (40,0 ml), después se añadió nitrito de isopentilo (10,39 ml) seguido de la adición de disulfuro de dimetilo (6,87 ml, 7,73 mmol) gota a gota en atmósfera de nitrógeno a 0 °C y se agitó durante 1 h. Después la reacción se calentó a 80 °C con agitación durante 16 h. Una vez que se logró el consumo completo del material de partida, la mezcla de reacción se enfrió a aproximadamente 15 °C y se repartió entre H<2>O (100 ml) y EtOAc (50 ml), la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 x 50 ml); todas las capas orgánicas se combinaron, se secaron (Na<2>SO<4>) y el disolvente se separó al vacío para dar el producto bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna, gel de sílice (malla 60-120) y gradiente de EtOAc en hexanos de 0 a 50 %. El disolvente se separó por destilación para dar el 4-(metiltio)-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (3,0 g, 62,5 %) en forma de una goma amarilla.

[0465] LCMS (Sistema 1, Método B): m/z 187 (M+H)<+>(ESI vo), a 1,39 min, 230 nm.

[0466] El 4-(metiltio)-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (3,5 g, 1,87 mmol) se disolvió en metanol (25 ml), seguido de la adición gota a gota de solución acuosa de NaOH 2 N (28 ml, 5,63 mmol) y se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con agua helada (pequeña cantidad), se acidificó con HCl diluido y la suspensión resultante se agitó durante 20-30 min adicionales. El compuesto sólido se recogió por filtración. El sólido se secó a presión reducida para dar el ácido 4-(metiltio)-1H-pirazol-3-carboxílico (2,5 g, 84,17 %) en forma de un sólido blanco.

[0467] Los datos para el compuesto intermedio 121 están en la Tabla 2.

[0468] Ruta 13

[0469] Procedimiento típico para la preparación de pirazoles, como se ilustra por la preparación del compuesto intermedio 127, ácido 4-metoxi-5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-3-carboxílico.

[0472]

[0474] El 5-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (compuesto intermedio 30) (4,00 g, 25,9 mmol) se disolvió en DCM (100 ml), seguido de la adición de N-yodosuccinimida (7,09 g, 31,1 mmol) en porciones y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se repartió entre H<2>O (60 ml) y EtOAc (30 ml), la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 x 30 ml); las capas orgánicas combinadas se combinaron, se secaron (Na<2>SO<4>) y el disolvente se separó al vacío para dar el producto bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice de malla 60-120, metanol en DCM de 0 a 4 %) para dar el 4-yodo-5-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (6,80 g, 93,53 %) en forma de una goma incolora.

[0475] LCMS (Sistema 1, Método B): m/z 281 (M+H)<+>(ESI vo), a 1,49 min, 229 nm

[0476] Se disolvieron 4-yodo-5-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (3,10 g, 11,1 mmol) y 3,4-dihidro-2H-pirano (1,39 g, 16,6 mmol) en DCM (50,0 ml), seguido de la adición de p-toluenosulfonato de piridinio (0,28 g, 1,11 mmol) en porciones y se agitó durante 16 h a 40 °C. La mezcla de reacción se repartió entre H<2>O (50 ml) y EtOAc (20 ml), la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 x 20 ml), todas las capas orgánicas se combinaron, se secaron (Na<2>SO<4>) y el disolvente se separó al vacío para dar el producto bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice de malla 60-120, metanol en DCM de 0 a 2 %) para dar el 4-yodo-5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (3,20 g, 79,40 %) en forma de un sólido blanco. LCMS (Sistema 1, Método B): m/z 365 (M+H)<+>(ESI vo), a 1,73 min, 235 nm

[0477] Se añadieron 4-yodo-5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (3,20 g, 8,80 mmol) y CuI (0,50 g, 2,64 mmol) a una solución de metóxido de sodio recién preparada (30,0 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h a 80 °C. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se concentró. La mezcla de reacción concentrada se vertió en agua (20 ml) y se acidificó por adición de una solución de HCl 1 N (pH~4,0) y se extrajo con MeOH en DCM al 10 % (3 x 30 ml), todas las capas orgánicas se combinaron, se secaron (Na<2>SO<4>) y el disolvente se separó al vacío para dar el ácido 4-metoxi-5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-3-carboxílico (2,45 g, 100 % p/p) en forma de una goma amarilla.

[0478] Los datos para el compuesto intermedio 127 están en la Tabla 2.

[0479] Procedimientos sintéticos generales:

[0480] Ruta A

[0481] Procedimiento típico para la preparación de pirimidinas como se ilustra por la preparación del ejemplo 1-1, (R)-4-(3-(metilamino)pirrolidin-1-il)-6-(1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina

[0484]

[0487] Se disolvieron 4,6-dicloropirimidin-2-amina (compuesto intermedio 1) (250 mg, 1,52 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (compuesto intermedio 2) (354 mg, 1,82 mmol) y K<3>PO<4>(970 mg, 4,50 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) y agua (0,5 ml) en atmósfera de nitrógeno y se desgasificaron durante 20 min. Luego se añadió complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II)-diclorometano (CAS: 95464-05-4) (124 mg, 0,15 mmol) en una atmósfera de nitrógeno y la mezcla resultante se agitó a 90 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se repartió entre H<2>O (25 ml) y EtOAc (15 ml), y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 x 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na<2>SO<4>) y el disolvente se separó al vacío para dar el producto bruto, que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice de malla 60-120 de fase normal, MeOH en DCM de 0 a 6 %) para dar la 4-cloro-6-(1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina (75 mg, 25 %) en forma de un sólido.

[0488] LCMS (Sistema 1, Método B): m/z 196 (M+H)<+>(ESI vo), a 1,38 min, 240 nm.

[0489] Se disolvieron 4-cloro-6-(1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina (75 mg, 0,38 mmol) y (R)-metil(pirrolidin-3-il)carbamato deterc-butilo (compuesto intermedio 3) (76 mg, 0,38 mmol) en trietilamina (3 ml) y se agitaron a 90 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró y después se repartió entre H<2>O (25 ml) y EtOAc (15 ml). La capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 x 15 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na<2>SO<4>) y el disolvente se separó al vacío para dar el producto bruto, que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice de malla 60-120 de fase normal, MeOH en DCM de 0 a 3 %) para dar el (R)-(1-(2-amino-6-(1H-pirazol-5-il)pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato deterc-butilo (75 mg, 54 %) en forma de un sólido.

[0490] LCMS (Sistema 1, Método B): m/z 360 (M+H)<+>(ESI vo), a 1,44 min, 220 nm.

[0491] Se disolvió (R)-(1-(2-amino-6-(1H-pirazol-5-il)pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato deterc-butilo (75 mg, 0,20 mmol) en solución de HCl en 1,4-dioxano (4 M, 2 ml) en atmósfera de nitrógeno a 0 °C y se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y se trituró con éter dietílico (2 x 5 ml) para dar el producto bruto, que se purificó mediante el método de purificación A para dar la (R)-4-(3-(metilamino)pirrolidin-1-il)-6-(1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina, ejemplo 1-1 (21 mg, 39 %) en forma de una goma incolora.

[0492] Los datos para el ejemplo 1-1 están en la Tabla 3.

[0493] Ruta B

[0494] Procedimiento típico para la preparación de pirimidinas como se ilustra por la preparación del ejemplo 1-2, dihidrocloruro de (R)-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-6-(3-(metilamino)pirrolidin-1-il)pirimidin-2-amina

[0497]

[0499] Se disolvieron 4,6-dicloropirimidin-2-amina (compuesto intermedio 1) (5,5 g, 33,5 mmol) y (R)-metil(pirrolidin-3-il)carbamato deterc-butilo (compuesto intermedio 3) (7,3 g, 40,2 mmol) en trietilamina (13 ml) y la solución resultante se agitó a 90 °C durante 3 h. Durante el proceso de reacción, el producto precipitó y se separó por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para dar el (R)-(1-(2-amino-6-cloropirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato deterc-butilo (compuesto intermedio 4) (10,1 g, 92 %) en forma de un sólido blanquecino. Los datos para el compuesto intermedio 4 están en la Tabla 2.

[0500] Se disolvieron (R)-(1-(2-amino-6-cloropirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato deterc-butilo (compuesto intermedio 4) (150 mg, 0,46 mmol), 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (compuesto intermedio 5) (115 mg, 0,55 mmol) y K<2>CO<3>(126 mg, 0,92 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) y agua (2 ml) en atmósfera de nitrógeno y se desgasificaron durante 20 min. Se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (CAS: 95464-05-4) (26 mg, 0,02 mmol) en una atmósfera de nitrógeno y la mezcla resultante se agitó a 90 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se repartió entre H<2>O (25 ml) y EtOAc (15 ml), y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 x 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na<2>SO<4>) y el disolvente se separó al vacío para dar el producto bruto, que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice de malla 60-120 de fase normal, MeOH en DCM de 0 a 3 %) para dar el (R)-(1-(2-amino-6-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato deterc-butilo (100 mg, 58 %) en forma de una goma.

[0501] LCMS (Sistema 1, Método A): m/z 374 (M+H)<+>(ESI vo), a 1,40 min, 296 nm.

[0502] Se disolvió (R)-(1-(2-amino-6-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato deterc-butilo (100 mg, 0,27 mmol) en solución de HCl en 1,4-dioxano (4 M, 4 ml) en atmósfera de nitrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. La mezcla de reacción se concentró y luego se trituró con éter dietílico (2 x 10 ml) para dar el dihidrocloruro de (R)-4-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-6-(3-(metilamino)pirrolidin-1-il)pirimidin-2-amina, ejemplo 1-2 (59 mg, 81 %) en forma de un sólido.

[0503] Los datos para el ejemplo 1-2 están en la Tabla 3.

[0504] Ruta C

[0505] Procedimiento típico para la preparación de pirimidinas como se ilustra por la preparación del ejemplo 2-1, (R)-4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-6- (3-(metilamino)pirrolidin-1-il)pirimidin-2-amina

[0506]

[0508] Se disolvieron (R)-(1-(2-amino-6-cloropirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato deterc-butilo (compuesto intermedio 4) (150 mg, 0,45 mmol), 1-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (compuesto intermedio 6) (114 mg, 0,54 mmol) y K<3>PO<4>(291 mg, 0,13 mmol) en 1,4-dioxano (12 ml) y agua (3 ml) en atmósfera de nitrógeno y se desgasificaron durante 20 min. Después se añadió complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II)-diclorometano (CAS: 95464-05-4) (37 mg, 0,04 mmol) en una atmósfera de nitrógeno y la mezcla resultante se agitó a 90 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se repartió entre H<2>O (40 ml) y EtOAc (25 ml), y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (3 x 25 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (Na<2>SO<4>) y el disolvente se separó al vacío para dar el producto bruto, que se purificó por cromatografía en columna (alúmina activada en fase normal, MeOH en DCM de 2 % a 4 %) para dar el (R)-(1-(2-amino-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato deterc-butilo (169 mg, 99 %) en forma de un sólido.

[0509] LCMS (Sistema 2, Método E): m/z 374 (M+H)<+>(ESI vo), a 3,31 min, 254 nm.

[0510] Se disolvió (R)-(1-(2-amino-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato deterc-butilo (169 mg, 0,45 mmol) en una mezcla de TFA (2 ml) y DCM (4 ml) en atmósfera de nitrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y luego se trituró con pentano (2x2 ml) para dar el producto bruto, que se purificó mediante el método de purificación B para dar la (R)-4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-6-(3-(metilamino)pirrolidin-1-il)pirimidin-2-amina, ejemplo 2-1 (94 mg, 76 %) en forma de un sólido. Los datos para el ejemplo 2-1 están en la Tabla 3.

[0511] Ruta D

[0512] Procedimiento típico para la preparación de pirimidinas como se ilustra por la preparación del ejemplo 2-2, dihidrocloruro de (R)-4-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)-6-(3-(metilamino)pirrolidin-1-il)pirimidin-2-amina

[0513]

[0515] Una mezcla de complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II)-diclorometano (CAS: 95464-05-4) (61 mg, 0,08 mmol), bis(pinacolato)diboro (compuesto intermedio 8) (267 mg, 1,05 mmol), 3-bromo-1-(difluorometil)-1H-pirazol (compuesto intermedio 7) (148 mg, 0,75 mmol) y acetato de potasio (294 mg, 3 mmol) en 1,4-dioxano (2,5 ml) se calentó́ a 110 °C y se mantuvo a esa temperatura durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y el producto se usó directamente en la siguiente etapa de síntesis sin aislamiento o purificación adicional. Se supone rendimiento de 100 %.

[0516] LCMS (Sistema 4, Método F): m/z 245 (M+H)<+>(ESI vo), a 0,14 min, 254 nm.

[0517] Una mezcla de carbonato de potasio (138 mg, 1,0 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (CAS: 95464-05-4) (58 mg, 0,05 mmol), 1-(difluorometil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol 183 mg, 0,75 mmol, rendimiento supuesto de la etapa anterior) y (R)-(1-(2-amino-6-cloropirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato deterc-butilo (compuesto intermedio 4) (164 mg, 0,50 mmol) en 1,4-dioxano (2,2 ml) y agua (0,26 ml) se calentó a 110 °C y se mantuvo a esa temperatura durante la noche. La mezcla de reacción después se repartió entre EtOAc (5 ml) y agua (5 ml) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (3 x 5 ml) y todas las fases orgánicas se combinaron y concentraron para dar el producto bruto, que se purificó mediante el método de purificación C para dar el (R)-(1-(2-amino-6-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato deterc-butilo (83 mg, 41 %) en forma de un sólido.

[0518] LCMS (Sistema 4, Método F): m/z 410 (M+H)<+>(ESI vo), a 2,06 min, 254 nm.

[0519] El (R)-(1-(2-amino-6-(1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-il)pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato deterc-butilo (83 mg, 0,20 mmol) se disolvió en DCM (2 ml), se añadió una solución de HCl en 1,4-dioxano (4 M, 0,25 ml, 1,01 mmol) y la mezcla resultante se agitó a TA durante una noche. Después de este tiempo, se aisló el precipitado blanco para dar dihidrocloruro de 4-[1-(difluorometil)pirazol-3-il]-6-[(3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il]pirimidin-2-amina, ejemplo 2-2 (69 mg, 98 %).

[0520] Los datos para el ejemplo 2-2 están en la Tabla 3.

[0521] Ruta E

[0522] Procedimiento típico para la preparación de pirimidinas como se ilustra por la preparación del ejemplo 3-1, (R)-4-(3-metil-1H-pirazol-5-il)-6-(3-(metilamino)pirrolidin-1-il)pirimidin-2-amina

[0523]

[0526] Se disolvieron (R)-(1-(2-amino-6-cloropirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato deterc-butilo (compuesto intermedio 4) (1,0 g, 3,0 mmol), 3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (compuesto intermedio 9) (1,06 g, 3,63 mmol) y K<3>PO<4>(1,90 g, 9,0 mol) en 1,4-dioxano (16 ml) y agua (4 ml) en atmósfera de nitrógeno y se desgasificaron durante 20 min. Después se añadió complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II)-diclorometano (CAS: 95464-05-4) (245 mg, 0,3 mol) en una atmósfera de nitrógeno y la mezcla resultante se agitó a 90 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se repartió entre H<2>O (50 ml) y EtOAc (30 ml) y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na<2>SO<4>) y el disolvente se separó al vacío para dar el producto bruto, que se purificó por cromatografía en columna (alúmina neutra de fase normal, MeOH en DCM al 9 %) para dar el ((3R)-1-(2-amino-6-(3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato deterc-butilo (1,2 g, 86 %) en forma de un sólido.

[0527] LCMS (Sistema 2, Método E): m/z 458 (M+H)<+>(ESI vo), a 3,96 min, 313 nm.

[0528] Se disolvió ((3R)-1-(2-amino-6-(3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato deterc-butilo (1,2 g, 0,26 mmol) en DCM (20 ml) y se enfrió a 0 ºC. Se añadió gota a gota solución de HCl en 1,4-dioxano (4 M, 25 ml) y la mezcla de reacción resultante se agitó a 25 °C durante 2 h. Los disolventes se separaron al vacío y el residuo se coevaporó con tolueno (2 × 30 ml) para dar el producto bruto, que se purificó mediante el método de purificación D para dar la (R)-4-(3-metil-1H-pirazol-5-il)-6-(3-(metilamino)pirrolidin-1-il)pirimidin-2-amina, ejemplo 3-1 (520 mg, 73 %) en forma de un sólido.

[0529] Los datos para el ejemplo 3-1 están en la Tabla 3.

[0530] Ruta F

[0531] Procedimiento típico para la preparación de pirimidinas como se ilustra por la preparación del ejemplo 3-3, (R)-4-(3-(difluorometil)-1H-pirazol-5-il)-6-(3-(metilamino)pirrolidin-1-il)pirimidin-2-amina

[0534]

[0535] En un vial de microondas purgado con nitrógeno se añadió 5-bromo-3-(difluorometil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol (compuesto intermedio 12) (100 mg, 0,31 mmol) disuelto en THF (0,40 ml) y la solución se enfrió a -78 °C en una atmósfera de nitrógeno. Después se añadió gota a gota una solución de n-butil-litio en hexanos (2,5 M, 0,13 ml, 0,34 mmol) a la solución antes de la adición gota a gota de borato de triisopropilo (compuesto intermedio 13) (0,08 ml, 0,34 mmol). La mezcla de reacción se agitó luego a -78 °C durante 1 h. Después se añadió K<3>PO<4>acuoso (0,5 M, 0,79 ml, 0,40 mmol) a la mezcla de reacción, seguido de (R)-(1-(2-amino-6-cloropirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato deterc-butilo (compuesto intermedio 4) (70 mg, 0,21 mmol) y precatalizador XPhos Pd G2 (CAS: 1310584-14-5) (7 mg, 0,009 mmol). Después, el vial de microondas se cerró herméticamente y se calentó a 40 °C (calentamiento convencional) con agitación durante 18 h. La mezcla de reacción se añadió a una solución de agua (20 ml) y solución acuosa saturada de NH<4>Cl (0,4 ml) y se extrajo usando acetato de etilo. La capa acuosa después se volvió a extraer usando acetato de etilo (x 2). Los extractos orgánicos combinados se filtraron a través de un separador de fases y se concentraron a presión reducida, y el residuo se purificó usando cromatografía en columna (sílice básica, acetato de etilo en éter de petróleo 0-50 %) para dar el producto bruto (37 mg) en forma de un sólido. El sólido se purificó adicionalmente mediante el método de purificación E para dar el (R)-(1-(2-amino-6-(3-(difluorometil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-5-il)pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato deterc-butilo (9 mg, 5 %).

[0536] LCMS (Sistema 4, Método F): m/z 540 (M+H)<+>(ESI vo), a 2,70 min, 254 nm.

[0537] A una solución de (R)-(1-(2-amino-6-(3-(difluorometil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-5-il)pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato deterc-butilo (8 mg, 0,01 mmol) disuelto en 1,4-dioxano (0,55 ml) se añadió solución de HCl en 1,4-dioxano (4 M, 0,05 ml, 0,22 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 h, después se concentró a presión reducida y el residuo se coevaporó con tolueno. Después el producto bruto se purificó usando cromatografía en columna de fase inversa (sílice C18, MeCN en NH<3>en agua al 0,2 %, 0 - 10 %) para dar la (R)-4-(3-(difluorometil)-1H-pirazol-5-il)-6-(3-(metilamino)pirrolidin-1-il)pirimidin-2-amina, ejemplo 3-3 (2 mg, 47 %).

[0538] Los datos para el ejemplo 3-3 están en la Tabla 3.

[0539] Ruta G

[0540] Procedimiento típico para la preparación de pirimidinas como se ilustra por la preparación del ejemplo 3-4, ditrifluoroacetato de (R)-4-(3-(difluorometil)-1H-pirazol-5-il)-6-(3- (metilamino)pirrolidin-1-il)pirimidin-2-amina

[0543]

[0545] Se disolvió ácido 3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (compuesto intermedio 15) (1,30 g, 7,20 mmol) en acetonitrilo (20 ml), se añadió CDI (1,40 g, 8,66 mmol) en porciones y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después se añadieron 3-etoxi-3-oxopropanoato de potasio (compuesto intermedio 16) (1,22 g, 7,20 mmol) y MgCl<2>(823 mg, 7,20 mmol) y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 14 h. La mezcla se concentró al vacío, el residuo se repartió entre H<2>O (40 ml) y EtOAc (30 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 x 30 ml), las capas orgánicas combinadas se secaron (Na<2>SO<4>) y el disolvente se separó al vacío. El producto bruto se purificó por trituración con pentano (separando el disolvente por decantación) y se secó con alto vacío para dar el 3-oxo-3-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)propanoato de etilo (1,20 g, 67 %) en forma de una goma.

[0546] LCMS (Sistema 2, Método E): m/z 249 (M-H)’ (ESI -vo), a 4,47 min, 241 nm.

[0547] Se disolvieron 3-oxo-3-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)propanoato de etilo (1,20 g, 4,80 mmol) e hidrocloruro de guanidina (compuesto intermedio 17) (1,37 g, 14,4 mmol) en metanol (20 ml) en atmósfera de nitrógeno a 0 °C y se agitaron durante 10 min. Se añadió lentamenteterc-butóxido de potasio (806 mg, 7,20 mmol) en una atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción resultante se agitó a 60 °C durante 16 h. El disolvente orgánico se separó al vacío para dar el producto bruto, que se purificó triturando con pentano (separando el disolvente por decantación) y se secó con alto vacío para dar el 2-amino-6-(3-trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)pirimidin-4-ol (2,0 g, bruto) en forma de una goma.

[0548] LCMS (Sistema 2, Método E): m/z 246 (M+H)<+>(ESI vo), a 3,47 min, 237 nm.

[0549] Una mezcla de 2-amino-6-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)pirimidin-4-ol (2,0 g, 8,16 mmol) y POCl<3>(5 ml) se agitó a 0 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se vertió sobre una mezcla de hielo y NaHCO<3>acuoso, después se repartió entre H<2>O (50 ml) y EtOAc (40 ml) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 x 40 ml) y todas las capas orgánicas se combinaron, se secaron (Na<2>SO<4>) y el disolvente se separó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (alúmina activada neutra de fase normal, MeOH en DCM de 20 % a 30 %) para dar la 4-cloro-6-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il) pirimidin-2-amina (350 mg, 16 %) en forma de una goma.

[0550] LCMS (Sistema 2, Método E): m/z 264/266 (M+H)<+>(ESI vo), a 4,57 min, 239 nm.

[0551] Se disolvió 4-cloro-6-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina (200 mg, 0,76 mmol) en trietilamina (5 ml) y se añadió (R)-metil(pirrolidin-3-il)carbamato deterc-butilo (compuesto intermedio 3) (228 mg, 1,14 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 90 °C durante 6 h, después se repartió entre H<2>O (40 ml) y EtOAc (30 ml) y las fases se separaron. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 x 30 ml), las capas orgánicas combinadas se secaron (Na<2>SO<4>) y el disolvente se separó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (alúmina activada neutra de fase normal, MeOH en EtOAc de 5 % a 10 %) para dar el (R)-(1-(2-amino-6-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato deterc-butilo (315 mg, 97 %) en forma de una goma.

[0552] LCMS (Sistema 2, Método E): m/z 428 (M+H)<+>(ESI vo), a 4,13 min, 243 nm.

[0553] Se disolvió (R)-(1-(2-amino-6-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato deterc-butilo (310 mg, 0,73 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml) y la solución se enfrió a 0 °C. Se añadió una solución de HCl en 1,4-dioxano (4 M, 8 ml) y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 7 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se trituró con pentano (2 x 3 ml) para dar el producto bruto en forma de una sal de HCl. La sal de HCl bruta se purificó mediante el método de purificación F para dar la sal de ditrifluoroacetato de (R)-4-(3-(metilamino)pirrolidin-1-il)-6-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina, ejemplo 3-4 (60 mg, 19 %) en forma de una goma.

[0554] Los datos para el ejemplo 3-4 están en la Tabla 3.

[0555] Ruta H

[0556] Procedimiento típico para la preparación de pirimidinas como se ilustra por la preparación del ejemplo 4-1, (R)-4-(4-metil-1H-pirazol-5-il)-6-(3-(metilamino)pirrolidin-1-il)pirimidin-2-amina

[0557]

[0560] Se disolvieron 4,6-dicloropirimidin-2-amina (compuesto intermedio 1) (250 mg, 1,52 mmol), 4-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (compuesto intermedio 19) (443 mg, 1,52 mmol) y K<2>CO<3>(629 mg, 4,56 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) y agua (5 ml) en atmósfera de nitrógeno y se desgasificaron durante 20 min. Luego se añadió complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II)-diclorometano (CAS: 95464-05-4) (124 mg, 0,15 mmol) en una atmósfera de nitrógeno y la mezcla resultante se agitó a 90 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se repartió entre H<2>O (40 ml) y EtOAc (25 ml), y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (3 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na<2>SO<4>) y el disolvente se separó al vacío para dar el producto bruto, que se purificó por cromatografía en columna (Al<2>O<3>activada de fase normal, acetato de etilo en hexanos al 30 %) para dar la 4-cloro-6-(4-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina (255 mg, 57 %) en forma de un sólido.

[0561] LCMS (Sistema 2, Método E): m/z 294 (M+H)<+>(ESI vo), a 3,53 min, 234 nm.

[0562] Se disolvieron 4-cloro-6-(4-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2-amina (255 mg, 0,87 mmol) y (R)-metil(pirrolidin-3-il)carbamato deterc-butilo (compuesto intermedio 3) en TEA (4 ml) en una atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción resultante se calentó a 130 °C en un microondas CEM y se agitó a esa temperatura durante 12 h. La mezcla de reacción después se repartió entre H<2>O (25 ml) y EtOAc (15 ml), y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 x 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na<2>SO<4>) y el disolvente se separó al vacío para dar el producto bruto, que se purificó por cromatografía en columna (alúmina activada neutra, fase normal, MeOH en DCM de 1 a 2 %) para dar el ((3R)-1-(2-amino-6-(4-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato deterc-butilo (101 mg, 25 %) en forma de una goma.

[0563] LCMS (Sistema 2, Método E): m/z 458 (M+H)<+>(ESI vo), a 3,98 min, 278 nm.

[0564] Se disolvió ((3R)-1-(2-amino-6-(4-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato deterc-butilo (100 mg, 0,22 mmol) en DCM (5 ml), se añadió TFA (0,5 ml) a 0 °C en una atmósfera de nitrógeno y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se trituró con pentano (2x2 ml) para dar el producto bruto, que se purificó mediante el método de purificación G para dar la (R)-4-(4-metil-1H-pirazol-5-il)-6-(3-(metilamino)pirrolidin-1-il)pirimidin-2-amina, ejemplo 4-1 (17 mg, 28 %) en forma de un sólido.

[0565] Los datos para el ejemplo 4-1 están en la Tabla 3.

[0566] Ruta I

[0567] Procedimiento típico para la preparación de pirimidinas como se ilustra por la preparación del Ejemplo 4-2, (R)-4-(4-etil-1H-pirazol-5-il)-6-(3-(metilamino)pirrolidin-1-il)pirimidin-2-amina

[0568]

[0570] En un vial de microondas purgado con nitrógeno se añadió 4-etil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol (compuesto intermedio 22) (500 mg, 2,21 mmol) disuelto en THF (2,9 ml) y la solución se enfrió a -78 °C. A esta solución se le añadió después una solución de n-butil-litio en hexanos (2,5 M, 0,97 ml, 2,43 mmol), gota a gota a lo largo de un período de 10 minutos, seguida de borato de triisopropilo (compuesto intermedio 13) (0,56 ml, 2,43 mmol) añadido gota a gota de manera similar. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 1 h, después se añadió K<3>PO<4>acuoso (0,5 M, 5,74 ml, 2,87 mmol), seguido de carbamato de (R)-(1-(2-amino-6-cloropirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato deterc-butilo (compuesto intermedio 4) (217 mg, 0,66 mmol) y precatalizador XPhos Pd G2 (CAS: 1310584-14-5) (52 mg, 0,04 mmol). El vial de microondas después se cerró herméticamente y se calentó a 40 °C (calentamiento convencional) con agitación durante 19 h. La mezcla de reacción se añadió a una solución de agua (49 ml) y solución acuosa saturada de NH<4>Cl (1 ml) y se extrajo usando acetato de etilo. La capa acuosa se volvió a extraer luego usando acetato de etilo (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados después se filtraron luego a través de un separador de fases, se concentraron a presión reducida y el residuo se purificó usando cromatografía en columna (sílice, acetato de etilo en éter de petróleo 0 - 100 %) para dar el (R)-(1-(2-amino-6-(4-etil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-5-il)pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato deterc-butilo (87 mg, 25 %).

[0571] LCMS (Sistema 4, Método F): m/z 518 (M+H)<+>(ESI vo), a 2,58 min, 254 nm.

[0572] A una solución de (R)-(1-(2-amino-6-(4-etil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-5-il)pirimidin-4-il)pirrlidin-3-il)(metil)carbamato deterc-butilo (87 mg, 0,17 mmol) disuelto en 1,4-dioxano (4 ml) se añadió solución de HCl en 1,4-dioxano (4 M, 1,26 ml, 5,04 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 min, después se concentró a presión reducida y el residuo se coevaporó con tolueno. El residuo se purificó mediante el método de purificación H para dar la (R)-4-(4-etil-1H-pirazol-5-il)-6-(3-(metilamino)pirrolidin-1-il)pirimidin-2-amina, ejemplo 4-2 (16 mg, 33 %).

[0573] Los datos para el ejemplo 4-2 están en la Tabla 3.

[0574] Ruta J

[0575] Procedimiento típico para la preparación de pirimidinas, como se ilustra por la preparación del ejemplo 4-3, (R)-4-(4-cloro-1H-pirazol-5-il)-6-(3-(metilamino)pirrolidin-1-il)pirimidin-2- amina

[0576]

[0578] En un vial de microondas purgado con nitrógeno se añadió 4-cloro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol (compuesto intermedio 24) (646 mg, 2,78 mmol) disuelto en THF (3,7 ml). La solución se enfrió a -78 °C y se añadió gota a gota una solución de n-butil-litio en hexanos (2,5 M, 1,22 ml, 3,05 mmol) a lo largo de un período de 10 minutos antes de añadir borato de triisopropilo (compuesto intermedio 13) (0,7 ml, 3,05 mmol), añadido gota a gota de manera similar. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 1 hora. Después se añadió K<3>PO<4>acuoso acuoso (0,5 M, 7,22 ml, 3,61 mmol) a la mezcla de reacción, seguido de (R)-(1-(6-cloro-2-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato deterc-butilo (compuesto intermedio 26) (338 mg, 0,83 mmol) y precatalizador XPhos Pd G2 (CAS: 1310584-14-5) (66 mg, 0,08 mmol). A continuación, el vial de microondas se cerró herméticamente y se calentó a 40 °C de forma convencional con agitación durante 1,5 h. La mezcla de reacción se añadió a una solución de agua (49 ml) y solución acuosa saturada de NH<4>Cl (1 ml) y se extrajo usando acetato de etilo (50 ml). La capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (2 x 50 ml) y las fases orgánicas combinadas se filtraron a través de un separador de fases y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó después usando cromatografía en columna (sílice, acetato de etilo en éter de petróleo 0 - 25 %) para dar el (R)-(1-(6-(4-cloro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-5-il)-2-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato deterc-butilo (440 mg, 87 %).

[0579] LCMS (Sistema 4, Método F): m/z 602/604 (M+H)+ (ESI vo), a 3,13 min, 254 nm.

[0580] A una solución de (R)-(1-(6-(4-cloro-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-5-il)-2-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato de terc-butilo (50 mg, 0,08 mmol) disuelto en MeCN (0,83 ml) se añadió HCl acuoso (4 M, 1,25 ml, 5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h y a 40 °C durante 2 h. Se llevó a cabo una reacción idéntica en la misma escala en paralelo, por lo que la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Las dos mezclas de reacción se combinaron y se concentraron a presión reducida. El residuo se coevaporó con tolueno para separar los restos de agua y luego se purificó mediante el método de purificación I para dar la (R)-4-(4-cloro-1H-pirazol-5-il)-6-(3-(metilamino)pirrolidin-1-il)pirimidin-2-amina, ejemplo 4-3 (3,7 mg, 8 %).

[0581] Los datos para el ejemplo 4-3 están en la Tabla 3.

[0582] Ruta K

[0583] Procedimiento típico para la preparación de pirimidinas como se ilustra por la preparación del ejemplo 4-4, (R)-4-(4-metoxi-1H-pirazol-5-il)-6- (3-(metilamino)pirrolidin-1-il)pirimidin-2-amina

[0584]

[0586] El 1,4-dioxano se desgasificó haciendo pasar una corriente de nitrógeno a través del líquido durante 15 min. Un vial de microondas de 5 ml que contenía una barra agitadora se lavó por barrido con una corriente de nitrógeno durante 5 min y luego se tapó. Al vial de microondas se añadió (en este orden): (R)-(1-(6-cloro-2-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato deterc-butilo (compuesto intermedio 26) (107 mg, 0,26 mmol), 4-metoxi-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol (compuesto intermedio 28) (102 mg, 0,45 mmol), acetato de tetrabutilamonio (198 mg, 0,66 mmol) (¡muy higroscópico!), XPhos (CAS: 564483-18-7) (13 mg, 0,03 mmol) y el precatalizador XPhos Pd G2 (CAS: 1310584-14-5) (9 mg, 0,01 mmol). El vial se volvió a lavar brevemente con una corriente de nitrógeno y se añadió el 1,4-dioxano desgasificado (3 ml). El vial se cerró herméticamente y se calentó con agitación a 100 °C en una placa calefactora durante 66 h. La reacción se repitió en una escala similar y las dos soluciones de reacción se combinaron usando acetato de etilo y se concentraron sobre sílice ultrarrápida (10 ml) al vacío. El polvo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO<2>, EtOAc en isohexano 20 % - 60 %) para dar el (R)-(1-(2-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)-6-(4-metoxi-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-5-il)pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato deterc-butilo (197 mg, 63 %) como un aceite.

[0587] LCMS (Sistema 5, Método H): m/z 598 (M+H)<+>(ESI vo), a 2,21 min, 205 nm.

[0588] Se preparó una mezcla de ácido trifluoroacético (2,7 ml) y agua (0,3 ml) y se añadió a (R)-(1-(2-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)-6-(4-metoxi-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-5-il)pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato deterc-butilo (197 mg, 0,33 mmol) para dar una solución, que se agitó a TA en una atmósfera de nitrógeno durante 24 h La solución de color rojo oscuro/negro se diluyó con un volumen igual de tolueno y se concentró al vacío. El residuo se coevaporó con tolueno para dar un aceite oscuro que solidificó lentamente al reposar para dar un sólido rojo/negro. El sólido se purificó mediante el método de purificación J para dar la (R)-4-(4-metoxi-1H-pirazol-5-il)-6-(3-(metilamino)pirrolidin-1-il)pirimidin-2-amina, ejemplo 4-4 (17 mg, 17 %) en forma de un sólido.

[0589] Los datos para el ejemplo 4-4 están en la Tabla 3.

[0590] Ruta L

[0591] Procedimiento típico para la preparación de pirimidinas, como se ilustra por la preparación del ejemplo 7-1, dihidrocloruro de (R)-4-(3,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-6-(3-(metilamino)pirrolidin-1-il)pirimidin-2-amina

[0592]

[0595] Se disolvió 3,4-dimetil-1H-pirazol (496 mg, 5,0 mmol) en THF (20 ml), se añadió una suspensión de hidruro de sodio en aceite mineral (60 %, 400 mg, 10 mmol) y la reacción se agitó a 0 °C durante 1 h. Se añadió (2-(clorometoxi)etil)trimetilsilano (compuesto intermedio 21) (1,15 ml, 6,5 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche. La mezcla de reacción se repartió entre agua (25 ml) y EtOAc (40 ml) y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se concentraron y el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (SiO<2>fase normal, EtOAc en isohexano de 0 % a 100 %) para dar una mezcla ~1:1 de 3,4-dimetil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol y 4,5-dimetil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol (compuesto intermedio 44) (1100 mg, 97 %) en forma de un aceite.

[0596] Los datos para el compuesto intermedio 44 están en la Tabla 2.

[0597] Una solución de una mezcla ~1:1 de 3,4-dimetil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol y 4,5-dimetil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol (compuesto intermedio 44) (453 mg, 2,0 mmol) disuelta en THF (10 ml) se enfrió a -78 °C. A esta solución se añadió una solución de n-butil-litio en hexanos (2,5 M, 2,0 ml, 5,0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 1 h. A la mezcla de reacción se añadió después borato de triisopropilo (compuesto intermedio 13) (1,21 ml, 6,0 mmol) como una solución en THF (1 ml) a -78 °C, y la mezcla resultante se agitó durante 1 h y luego se dejó calentar a TA durante una noche. Se añadió 2,3-dimetilbutano-2,3-diol (compuesto intermedio 38) (355 mg, 3,0 mmol) seguido de ácido acético (0,34 ml, 6,0 mmol) añadido 10 minutos más tarde y la mezcla resultante se agitó durante 10 min más. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró para dar una mezcla regioisomérica de 3,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol y 4,5-dimetil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol en forma de un aceite, que se usó directamente en la siguiente reacción.

[0598] LCMS (Sistema 4, Método F): m/z 252 (ácido borónico-18)<+>(ES<+>), a 2,72 min, 254 nm.

[0599] Una mezcla de carbonato de potasio (276 mg, 2,0 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (CAS: 95464-05-4) (116 mg, 0,10 mmol), una mezcla regioisomérica de 3,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol y 4,5-dimetil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol (352 mg, 1,0 mmol) y (R)-(1-(2-amino-6-cloropirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato deterc-butilo (compuesto intermedio 4) (328 mg, 1,0 mmol) en 1,4-dioxano (2,2 ml) y agua (0,10 ml) se calentó a 110 °C y se mantuvo a esa temperatura durante la noche. La mezcla de reacción se repartió entonces entre DCM (5 ml) y agua (5 ml), y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (3x5 ml). Las fases orgánicas combinadas se concentraron y el residuo se purificó mediante el método de purificación K para dar el (R)-(1-(2-amino-6-(4,5-dimetil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-3-il)pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato deterc-butilo o (R)-(1-(2-amino-6-(3,4-dimetil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-5-il)pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato deterc-butilo o una mezcla de ambos isómeros (6 mg, 1 %).

[0600] LCMS (Sistema 4, Método F): m/z 518 (M+H)<+>(ES<+>), a 2,55 min, 254 nm.

[0601] Se disolvió (R)-(1-(2-amino-6-(4,5-dimetil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-3-il)pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato deterc-butilo o (R)-(1-(2-amino-6-(3,4-dimetil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-5-il)pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato deterc-butilo o una mezcla de ambos isómeros (6 mg, 0,01 mmol) en DCM (2 ml) y se añadió una solución de HCl en 1,4-dioxano (4 M, 0,01 ml, 0,0400 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y el precipitado resultante se separó por filtración para dar el dihidrocloruro de (R)-4-(3,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-6-(3-(metilamino)pirrolidin-1-il)pirimidin-2-amina, ejemplo 7-1 (3 mg, 72 %).

[0602] Los datos para el ejemplo 7-1 están en la Tabla 3.

[0603] Ruta M

[0604] Procedimiento típico para la preparación de pirimidinas como se ilustra por la preparación del ejemplo 11-1, ((R)-4-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-6-(3-(metilamino)pirrolidin-1-il)pirimidin-2-amina

[0607]

[0609] Se disolvieron (R)-(1-(2-amino-6-cloropirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato deterc-butilo (compuesto intermedio 4) (1,0 g, 3,00 mmol), 1,3-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (compuesto intermedio 80) (0,87 g, 3,90 mmol), K<2>CO<3>(1,65 g, 12,0 mmol) y agua (4,0 ml) en 1,4-dioxano (16,0 ml) en atmósfera de nitrógeno y se desgasificaron durante 20 min. Se añadieron triciclohexilfosfina (0,12 g, 0,4 mmol) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (CAS: 51364-51-3) (274 mg, 0,32 mmol) en una atmósfera de nitrógeno y la mezcla se agitó a 90 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se repartió entre H<2>O (40 ml) y EtOAc (25 ml), y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (3 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na<2>SO<4>) y el disolvente se separó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (Al<2>O<3>activada de fase normal, MeOH en DCM de 0 % a 10 %) para dar (R)-(1-(2-amino-6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato deterc-butilo (1,0 g, 86 %) en forma de un sólido.

[0610] LCMS (Sistema 3, Método D): m/z 388 (M+H)<+>(ESI vo), a 3,53 min, 202 nm.

[0611] Se disolvió (R)-(1-(2-amino-6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato deterc-butilo (1,0 g, 2,58 mmol) en DCM (20 ml), se añadió TFA (5 ml) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla se concentró y el residuo se trituró con pentano (2 x 10 ml). El residuo se purificó mediante el método de purificación L para proporcionar la ((R)-4-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-6-(3-(metilamino)pirrolidin-1-il)pirimidin-2-amina, ejemplo 11-1 (500 mg, 68 %) en forma de un sólido.

[0612] Los datos para el ejemplo 11-1 están en la Tabla 3.

[0613] Ruta N

[0614] Procedimiento típico para la preparación de pirimidinas como se ilustra por la preparación del ejemplo 11-7, 4-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-6-(3-metil-3-(metilamino)pirrolidin-1-il)pirimidin-2-amina

[0615]

[0617] Se disolvieron 4,6-dicloropirimidin-2-amina (compuesto intermedio 1) (500 mg, 3,06 mmol), 1,3-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (compuesto intermedio 80) (0,68 g, 3,07 mmol) y NaHCO<3>(0,967 g, 9,20 mmol) en una mezcla de 1,4-dioxano (10 ml) y agua (2 ml) en atmósfera de nitrógeno y la mezcla resultante se desgasificó durante 20 min. Se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (CAS: 95464-05-4) (0,355 g, 0,306 mmol) en una atmósfera de nitrógeno y la mezcla resultante se agitó a 50-70 °C durante 12 h. La mezcla de reacción después se repartió entonces entre H<2>O (40 ml) y EtOAc (40 ml), y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na<2>SO<4>) y el disolvente se separó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (Al<2>O<3>activada de fase normal, acetato de etilo en hexano al 20 %) para dar la 4-cloro-6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amina (compuesto intermedio 89) (250 mg, 22 %) en forma de un sólido.

[0618] Los datos para el compuesto intermedio 89 están en la Tabla 2.

[0619] Se disolvieron hidrocloruro de metil(3-metilpirrolidin-3-il)carbamato de bencilo (compuesto intermedio 88) (222 mg, 0,78 mmol) y 4-cloro-6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amina (compuesto intermedio 89) enN-metil-2-pirrolidinona (8 ml) en una atmósfera de nitrógeno y se añadió fluoruro de potasio (156 mg, 2,68 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 160 °C durante 4 h usando un microondas CEM. La mezcla después se repartió entre H<2>O (35 ml) y EtOAc (25 ml), y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na<2>SO<4>) y el disolvente se separó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (Al<2>O<3>activada neutra de fase normal, MeOH en EtOAc de 2 % a 6 %) para dar el (1-(2-amino-6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-4-il)-3-metilpirrolidin-3-il)(metil)carbamato de bencilo (190 mg, 49 %) en forma de un sólido.

[0620] LCMS (Sistema 3, Método E): m/z 436 (M+H)<+>(ESI vo), a 3,83 min, 247 nm.

[0621] Se disolvió (1-(2-amino-6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-4-il)-3-metilpirrolidin-3-il)(metil)carbamato de bencilo (190 mg, 0,44 mmol) en MeOH (15 ml) y se añadió hidróxido de paladio al 10 % sobre carbono (50 % de humedad, 100 mg). Después, el recipiente se purgó con hidrógeno y se agitó en una atmósfera de hidrógeno a 25 °C durante 6 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, lavando el catalizador con MeOH y el filtrado se concentró al vacío para dar el producto bruto, que se trituró con pentano (2 x 2 ml) para eliminar las impurezas no polares. El producto se purificó mediante el método de purificación M seguido del método de purificación N para dar la 4-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-6-(3-metil-3-(metilamino)pirrolidin-1-il)pirimidin-2-amina, ejemplo 11-7 isómero 1 (19 mg, 15 %) en forma de un sólido y 4-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-6-(3-metil-3-(metilamino)pirrolidin-1-il)pirimidin-2-amina, ejemplo 11-7 isómero 2 (20 mg, 15 %)en forma de un sólido. Los datos para el Ejemplo 11-7 isómero 2 están en la Tabla 3.

[0622] Ruta O

[0623] Procedimiento típico para la preparación de pirimidinas como se ilustra por la preparación del ejemplo 11-8, 4-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-6-(octahidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)pirimidin-2-amina

[0624]

[0626] Se disolvió 4-cloro-6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amina (compuesto intermedio 89) (150 mg, 0,672 mmol) en MeCN: TEA (1:1, 10 ml) y se añadió octahidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridina-1-carboxilato deterc-butilo (compuesto intermedio 90) (228 mg, 1,01 mmol) a TA. La mezcla se agitó a 120 °C durante 6 h usando un microondas CEM. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna (Al<2>O<3>neutra, de 0 % a 10 % MeOH: DCM) para dar el 6-(2-amino-6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-4-il)octahidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridina-1-carboxilato deterc-butilo en forma de un sólido (150 mg, 54 %).

[0627] LCMS (Sistema 3, Método D): m/z 414 (M+H)<+>(ESI vo), a 3,75 min, 254 nm.

[0628] Se disolvió 6-(2-amino-6-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-4-il)octahidro-1H-pirrolo[3,4-b]piridina-1-carboxilato deterc-butilo (150 mg, 3,63 mmol) en DCM (10 ml) y se añadió TFA (2 ml) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, después se concentró al vacío y el residuo se trituró con pentano (2x10 ml) para dar el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante el método de purificación O seguido del método de purificación P para dar la 4-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-6-(octahidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)pirimidin-2-amina, ejemplo 11-8 Isómero 1 (20 mg, 18 %) y 4-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-6-(octahidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)pirimidin-2-amina, ejemplo 11-8 Isómero 2 (10 mg, 9 %).

[0629] Los datos para el ejemplo 11-7, isómero 1 e isómero 2, están en la Tabla 3.

[0630] Ruta P

[0631] Procedimiento típico para la preparación de piridinas como se ilustra por la preparación del ejemplo 14-1, dihidrocloruro de (R)-6-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-4-(3- (metilamino)pirrolidin-1-il)piridin-2-amina

[0634]

[0636] En un vial de microondas purgado con nitrógeno que contenía XPhos (CAS): 564483-18-7) (93 mg, 0,19 mmol), 4-cloro-6-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-amina (compuesto intermedio 99) (210 mg, 0,94 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) ( CAS: 51364-51-3) (86 mg, 0,09 mmol) y (R)-metil(pirrolidin-3-il)carbamato (compuesto intermedio 3) (208 mg, 1,04 mmol) se añadió tolueno (5 ml). El recipiente de reacción se purgó con nitrógeno y se añadióterc-butóxido de sodio (272 mg, 2,83 mmol). Después el recipiente se cerró herméticamente y se calentó convencionalmente a 110 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc (5 ml) y agua (5 ml) y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (3 x 5 ml). Las fases orgánicas combinadas se concentraron y el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (SiO<2>fase normal, MeOH en DCM de 0 % a 10 %) para dar el producto bruto que se purificó adicionalmente mediante el método de purificación Q para dar el (R)-(1-(2-amino-6-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato deterc-butilo (5 mg, 1 %) en forma de un aceite.

[0637] LCMS (Sistema 4, Método F): m/z 387 (M+H)<+>(ES<+>), a 2,07 min, 254 nm.

[0638] Se disolvió (R)-(1-(2-amino-6-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)piridin-4-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato deterc-butilo (5 mg, 0,010 mmol) en DCM (2 ml), se añadió solución de HCl en 1,4-dioxano (4 M, 0,01 ml, 0,06 mmol) y la mezcla resultante se agitó a TA durante la noche. Después de este tiempo, el precipitado blanco se filtró para dar el dihidrocloruro de (R)-6-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-4-(3-(metilamino)pirrolidin-1-il)piridin-2-amina, Ejemplo 14-1 (3 mg, 78 %).

[0639] Tabla 2 — Compuestos intermedios

[0640]

[0641]

[0642]

[0643]

[0644]

[0645]

[0646]

[0647]

[0648]

[0649]

[0650]

[0652] 

[0655] 

[0658] 

[0659]

[0660]

[0661]

[0662]

[0663]

[0664]

[0665]

[0666]

[0668] 

[0670]  Actividad biológica

[0671] Ejemplo A

[0672] Ensayo funcional de cAMP Gi de antagonistas de H4

[0673] Se infectaron células HEKf durante la noche usando baculovirus que expresaban el receptor H4 humano, luego se centrifugaron a 1200 rpm durante 5 min, se congelaron en medio de congelación celular (Sigma) y se almacenaron a -150 °C. El día del ensayo, las células se descongelaron y se resuspendieron en HBSS con IBMX 500 nM para alcanzar una densidad de 1500 células/pocillo. Los ligandos H4 se prepararon en DMSO y se estamparon por dosificación acústica LabCyte ECHO en 25 nl en placas de bajo volumen. Se sembraron 10 µl/pocillo de células en presencia de forskolina 1 µM, se sometieron a centrifugación a 1200 rpm durante 1 min y se incubaron durante 30 min antes de añadir los reactivos de detección de cAMP de Cisbio hasta un volumen total de 20 µl/pocillo. Para el ensayo del antagonista, las células se preincubaron con ligandos antagonistas de H4 durante 30 min antes de la adición de la concentración EC80 de histamina y una incubación adicional de 30 min. Tras la adición del reactivo de detección y agitación a temperatura ambiente durante 60 min, se midió la acumulación de cAMP usando HTRF en un lector de placas PheraStar. Los valores de CE50 se generaron usando una ecuación de ajuste logístico de 4 parámetros para cuantificar potencias agonistas. Los valores de afinidad de antagonistas funcionales se generaron usando la ecuación de Cheng-Prusoff para calcular un valor de pKb usando los datos del ensayo de antagonistas.

[0674] Ensayo de redistribución de masa dinámica funcional de antagonistas de H4

[0675] Se infectaron células HEKf usando baculovirus que expresaban el receptor H4 humano, se sembraron en placas EPIC recubiertas con fibronectina a una densidad de 10.000 células/pocillo y se incubaron durante la noche a 37 °C. El medio de las células se cambió a 30 µl de HBSS con HEPES 20 mM por pocillo y se añadieron 30 nl de DMSO por pocillo mediante dispensación acústica LabCyte ECHO. Tras 2 h de equilibrio a temperatura ambiente, se estamparon 30 nl de ligandos de H4 preparados en DMSO por dispensación acústica LabCyte ECHO en placas EPIC sembradas y se vigiló la redistribución dinámica de la masa celular usando un lector de placas EPIC de Corning. Tras 45 minutos de medición, se añadieron 30 nl/pocillo de histamina EC80 y se vigiló para obtener los datos del ensayo de antagonistas. Se usaron las respuestas máximas corregidas según la línea base en pm para generar curvas de respuesta a la concentración. Los valores de CE50 se generaron usando una ecuación de ajuste logístico de 4 parámetros para cuantificar potencias agonistas. Los valores de afinidad de antagonistas funcionales se generaron usando la ecuación de Cheng-Prusoff para calcular un valor de pKb usando los datos del ensayo de antagonistas.

[0676] Ensayo de hERG

[0677] Los datos del ensayo de hERG fueron determinados por Metrion Biosciences, Cambridge, Reino Unido, usando los protocolos experimentales detallados a continuación:

[0678] Se cultivó una línea celular de ovario de hámster chino (CHO) que expresaba de manera estable el gen relacionado con éter-a-go-go humano y se sometió a pases en condiciones de cultivo estándar. Las células se prepararon para los ensayos usando protocolos de disociación diseñados para optimizar la salud celular, rendimiento y calidad del sellado y del ensayo. Las muestras de ensayo se proporcionaron como soluciones madre 10 mM en DMSO al 100 %. Toda la manipulación de muestras y las diluciones en serie se realizaron usando recipientes de vidrio y placas revestidas de vidrio. Se preparó una concentración máxima de trabajo 30 µM a partir de la solución madre de muestra 10 mM usando una dilución de 1:333 veces en solución de registro externa (DMSO al 0,3 % v/v). En el ensayo de concentración única, las muestras de ensayo se examinaron a 30 µM contra un mínimo de tres células separadas. En el ensayo de pIC<50>, las muestras de ensayo se examinaron a 1, 3, 10 y 30 µM contra un mínimo de tres células separadas. Cada curva de concentraciónrespuesta de cuatro puntos se construyó usando adiciones acumulativas de doble muestra de cada concentración a la misma célula.

[0679] Todos los experimentos se realizaron en la plataforma de fijación en parche de membrana automatizada de gigasello QPatch. La composición de las soluciones de registro externas e internas para los experimentos de QPatch se muestra en la Tabla A a continuación. Todas las soluciones se filtraron (0,2 µm) antes de cada experimento.

[0680] Tabla A: La composición de las soluciones externas e internas (en mM) usadas en el estudio de Herg

[0682]

[0683]

[0686] Todos los registros se realizaron en la configuración convencional de células completas y se realizaron a temperatura ambiente (~ 21 °C) usando chips estándar de un solo orificio (Rchip 1,5-4 MΩ). La resistencia en serie (4-15 MΩ) se compensó en > 80 %. Las corrientes se produjeron a partir de un potencial de reposo de -90 mV usando el protocolo de voltaje "+40 / -40" estándar de la industria, como se muestra en la figura A a continuación; esto se aplicó a una frecuencia de estímulo de 0,1 Hz.

[0689]

[0692] Figura A: Esquema del protocolo de voltaje QPatch usado para el ensayo de hERG.

[0694] Cuando se lograba la configuración de célula completa, se aplicó el vehículo (DMSO al 0,3 % v/v en la solución de registro externa) a cada célula en dos adiciones en bolo con un período de registro de dos minutos entre cada adición para permitir lograr registros estables. Tras el período del vehículo, ya sea:

[0696] i) Para el ensayo de concentración única - se aplicó una sola concentración de muestra de ensayo de 30 µM en forma de cinco adiciones en bolo por concentración de ensayo a intervalos de dos minutos; o

[0698] ii) Para el ensayo de pIC<50>- se aplicaron cuatro concentraciones de muestra de ensayo de 1 µM a 30 µM como dos adiciones en bolo por concentración de ensayo a intervalos de dos minutos;

[0700] y luego se midieron los efectos sobre la amplitud de la corriente de cola del hERG durante el período de registro de cuatro minutos. Para cada barrido del protocolo de voltaje, la corriente de la membrana y las propiedades pasivas de las células individuales se registraron mediante el software de ensayo QPatch (versión 5,0). La amplitud máxima de la corriente de cola de salida producida durante el pulso de ensayo a -40 mV se midió respecto a la corriente de fuga instantánea medida durante la etapa inicial previa al pulso a -40 mV. Para fines de QC, la amplitud de corriente mínima para el ensayo es > 200 pA de corriente máxima de salida, medida al final del período del vehículo. El software de análisis QPatch calcula la corriente máxima media de los tres últimos barridos al final de cada período de aplicación de concentración y los datos se exportan a Excel y se interrogan usando un paquete de programas bioinformáticos desarrollado en Pipeline Pilot (Biovia, EE. UU.). La plantilla calcula el porcentaje de inhibición para cada período de aplicación de la concentración de ensayo como la reducción de la carga o corriente máxima media en relación al valor medido al final del período de control (es decir, vehículo). Los valores porcentuales de inhibición de cada célula se usan para construir curvas de concentración-respuesta empleando un ajuste logístico de cuatro parámetros con niveles de inhibición de 0 y 100 % fijados a concentraciones muy bajas y muy altas, respectivamente, y un factor de pendiente de Hill libre. A continuación, se determinan la IC<50>(concentración inhibitoria de 50 %) y el coeficiente de Hill, pero solo se incluyen los datos de las células con pendientes de Hill dentro de 0,5 > nH < 2,0. Los datos de IC<50>que se muestran a continuación representan la media de al menos tres células distintas (N ≥ 3). Por convención, una muestra de ensayo que no logre un bloqueo > 40 % en la concentración máxima dará un valor de IC<50>ambiguo debido a un ajuste deficiente o sin restricciones. En este caso, se devuelve un valor arbitrario de IC<50>que está 0,5 unidades logarítmicas por encima de la concentración más alta ensayada. Por ejemplo, si una muestra no demuestra una inhibición media del bloqueo de > 40 % a una concentración máxima de 30 µM, entonces se indica un valor de IC<50>de 100 µM, es decir, pIC<50>≤ 4,0.

[0701] Para los compuestos que contienen una amina de pirrolidina, la gran mayoría de los ejemplos se han preparado como enantiómeros individuales con estereoquímica (R). Sin embargo, algunos compuestos se han preparado como racematos y después los enantiómeros se han separado usando las técnicas de HPLC quiral o SFC quiral. Para estos compuestos, la asignación de isómeros (isómero 1, isómero 2) se basa en el tiempo de retención del compuesto usando la técnica de separación que se realizó en la etapa final de separación quiral. Por deducción, este podría ser un tiempo de retención de HPLC quiral o SFC quiral, y esto variará de un compuesto a otro.

[0702] Tabla 4 - Actividad en H4 y hERG

[0704]

[0705]

[0706]

[0709] 1 Changlu Liu et al.,J Pharmacol Exp Ther., 299, (2001), 121-130.

[0710] 2 Jennifer D. Venable et al.,J. Med. Chem., 48, (2005), 8289-8298.

[0711] 3 Brad M. Savall et al.,J. Med. Chem., 57, (2014), 2429-2439.

[0712] 4 Robin L Thurmond et al.,Ann Pharmacol Pharm., 2, (2017), 1-11.

[0713] 5 Charles E. Mowbray et al.,Bioorg. Med. Chem. Lett., 21, (2011), 6596-6602.

[0714] 6 Rogier A. Smits et al.,Bioorg. Med. Chem. Lett., 23, (2013), 2663-2670.

[0715] 7 Chan-Hee Park et al.,J. Med. Chem., 61, (2018), 2949-2961.

Claims (14)

1. REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de la fórmula (1):

o una sal del mismo, en donde:

X es CH o N;

n es 1 o 2;

R<1>se selecciona de H o alquilo C<1-3>, en donde el grupo alquilo C<1-3>puede formar ciclo de nuevo sobre el anillo al que está unido NHR<1>para formar un segundo anillo;

R<2>es H o metilo; y

A representa un anillo de pirazol opcionalmente sustituido que está unido al anillo que contiene X mediante un enlace carbono-carbono, en donde:

(i) A es un anillo de pirazol opcionalmente sustituido seleccionado de

en donde R<3>se selecciona de H; un grupo hidrocarburo de cadena lineal, cadena ramificada o cíclico no aromático C<1-6>opcionalmente sustituido con 1 a 6 átomos de flúor; (CH<2>)<m>R<6>, en donde m es de 1 a 3 y R<6>se selecciona de CN, OH, alcoxi C<1>-C<3>y un grupo SR<8>o formas oxidadas del mismo, en donde R<8>es alquilo C<1>-C<3>; un anillo heterocíclico saturado de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene 1 heteroátomo seleccionado de O y N, en donde el sustituyente opcional es CO<2>R<7>, en donde R<7>es alquilo C<1>-<3>; en donde R<4>y R<5>se seleccionan independientemente de: un grupo hidrocarburo de cadena lineal, cadena ramificada o cíclico no aromático C<1>-<6>opcionalmente sustituido con 1 a 6 átomos de flúor; (CH<2>)<p>R<9>, en donde p es de 0 a 3 y R<9>se selecciona de CN, halógeno, OH, alcoxi C<1>-C<3>y un grupo SR<8>o formas oxidadas del mismo, en donde R<8>es alquilo C<1>-C<3>; o R<4>y R<5>pueden estar unidos opcionalmente para formar un anillo condensado de 5 o 6 miembros; o R<4>y R<3>pueden estar unidos opcionalmente para formar un anillo condensado de 5 o 6 miembros; o

(ii) A se selecciona del grupo que consiste en:

2. El compuesto según la reivindicación 1, en donde X es N.

3. El compuesto según la reivindicación 1 o reivindicación 2, en donde R<1>es H o metilo.

4. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R<2>es H.

5. El compuesto según la reivindicación 1, que es un compuesto de fórmula (2a), (2b), (2c), (2d) o (2e):

o una sal del mismo.

6. El compuesto según la reivindicación 5, que es un compuesto de fórmula (3a), (3b) o (3c):

o una sal del mismo.

7. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde R<3>se puede seleccionar de H, metilo, CF<3>, CF<2>H, etilo, ciclopropilo, ciclobutilo, CH<2>CF<3>, CH<2>CH<2>OH, CH<2>CH<2>OCH<3>, CH<2>CH<2>CN, CH<2>CN, oxetano, etil-piperidina-carboxilato o R<4>y R<3>están unidos para formar un anillo alifático condensado de 5 miembros.

8. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde R<4>o R<5>se seleccionan de metilo, etilo, ciclopropilo, ciclobutilo, propilo, isopropilo, CF<3>, CF<2>H, fluoro, cloro, bromo, ciano, metoxi, o R<4>y R<5>están unidos para formar un anillo condensado de 5 o 6 miembros o R<4>y R<3>están unidos para formar un anillo alifático condensado de 5 miembros.

9. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde A es:

10. El compuesto según la reivindicación 1, que se selecciona del grupo que consiste en:



o una sal del mismo.

11. El compuesto según la reivindicación 1, que se selecciona de:

o una sal del mismo.

12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

13. El compuesto o composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para uso en medicina.

14. El compuesto o composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para uso en el tratamiento

de trastornos inflamatorios que incluyen asma, prurito crónico, dermatitis, artritis reumatoide, ulcerogénesis gástrica y colitis.