ES3058367T3 - Un compuesto antimicrobiano de ortosomicina para su uso en métodos de tratamiento de mastitis - Google Patents

Description

[0001] DESCRIPCIÓN

[0002] Un compuesto antimicrobiano de ortosomicina para su uso en métodos de tratamiento de mastitis

[0003] Campo técnico

[0004] Esta invención se refiere a compuestos para su uso en métodos de tratamiento y prevención de mastitis en animales.

[0005] Antecedentes

[0006] La mastitis es uno de los problemas más graves de la industria láctea que afecta la producción, composición y calidad de la leche y el bienestar animal.

[0007] La mastitis es una inflamación de la glándula mamaria y, a menudo, es causada por patógenos que pasan a través del canal del pezón. A pesar del cuidado preventivo mediante la cría selectiva, la tecnología de ordeño y las medidas de higiene, a menudo es imposible prevenir infecciones, la mayoría de las cuales son causadas por patógenos bacterianos.

[0008] Hay dos periodos principales durante los que esto puede ocurrir: durante el periodo de lactancia o durante el periodo sin lactancia (seco).

[0009] Durante el periodo de lactancia, la invasión del pezón generalmente se produce durante el ordeño. Después del ordeño, el canal del pezón permanece dilatado durante 1-2 horas mientras que el canal de un pezón dañado puede permanecer parcialmente abierto de forma permanente. Esto facilita que los patógenos del entorno o los que se encuentran en la piel lesionada entren en el canal del pezón. La adherencia de tales patógenos a los tejidos que recubren las cisternas y los conductos puede evitar el lavado durante el ordeño y ayudar a establecer infecciones. Al final del periodo de lactancia y una vez que se ha detenido el ordeño durante la temporada, el canal del pezón se cierra mediante la formación de un tapón de queratina natural en el pezón. Este es el llamado periodo seco y el animal se denomina "vaca seca". Esto ocurre típicamente durante un periodo de 2-3 semanas. Sin embargo, antes de la formación de este tapón del pezón, el canal del pezón está abierto y es altamente susceptible a la infección bacteriana. También puede darse el caso de que, si el tapón del pezón está poco desarrollado, exista la posibilidad de una infección en curso.

[0010] Por lo tanto, el tratamiento de la mastitis se administra típicamente en dos etapas diferentes en el ciclo de lactancia de la vaca: el periodo seco o etapa de vaca seca (DC) y el periodo de lactancia o etapa de vaca en ordeño o lactante (LC).

[0011] Para tratar infecciones existentes en un animal lactante, un tratamiento de mastitis debe administrarse por vía intramamaria entre el ordeño o por vía parenteral con antimicrobianos que alcanzan la glándula mamaria sistémicamente a través de la sangre. Para evitar nuevos casos de mastitis durante el periodo seco, generalmente se usan productos antimicrobianos convencionales o un producto sellador de pezones o una combinación de ambos. Se conocen varios productos antimicrobianos y están disponibles comercialmente para su uso en ambos periodos. Sin embargo, son deseables opciones de tratamiento alternativas.

[0012] Un problema recurrente con los antimicrobianos existentes que se usan en la técnica anterior para el tratamiento de la mastitis es que los patógenos pueden desarrollar resistencia a los antimicrobianos. Por lo tanto, los nuevos ingredientes farmacéuticos activos son importantes para soluciones novedosas y sostenibles para el tratamiento de la mastitis.

[0013] Solicitud de patente internacional WO2014/121343 describe la administración intramamaria de antimicrobianos ionóforos de poliéter para el tratamiento o prevención de mastitis.

[0014] La presente invención tiene el objeto de proporcionar compuestos eficaces para tales tratamientos en uno de los periodos o ambos periodos, que son activos contra las principales causas bacterianas de mastitis y son adecuados para tratar y/o prevenir la mastitis. Preferiblemente, los compuestos también son activos contra cepas resistentes de estos patógenos bacterianos. La invención actual aborda estas necesidades.

[0015] Sumario de la invención

[0016] De acuerdo con un aspecto de la invención, se proporciona un compuesto antimicrobiano de ortosomicina para su uso en un método para el tratamiento o prevención de mastitis en un animal.

[0017] De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto antimicrobiano de ortosomicina y un vehículo farmacéuticamente aceptable para su uso en un método para el tratamiento o prevención de mastitis en un animal. En una realización particular, el compuesto antimicrobiano de ortosomicina es el único compuesto antimicrobiano en una composición farmacéutica de este tipo.

[0018] La administración puede ser por administración intramamaria, tal como por inyección o infusión intramamaria a través del canal del pezón.

[0019] Características adicionales de la invención proporcionan que el compuesto antimicrobiano de ortosomicina se seleccione del grupo que comprende evernimicina y avilamicina.

[0020] En una realización preferida, el animal puede ser una vaca lactante. En otra realización preferida, el animal es una vaca seca.

[0021] De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un inyector intramamario que comprende un compuesto antimicrobiano de ortosomicina como el único ingrediente activo antibiótico en un vehículo farmacéuticamente aceptable.

[0022] Breve descripción de los dibujos

[0023] Fig. 1. Muestra el porcentaje de cuartos libres de S. uberis después del tratamiento con avilamicina (n=10) y vehículo (n=9) durante el periodo de observación.

[0024] Descripción detallada

[0025] General

[0026] Antes de describir la presente invención en detalle, debe entenderse que la invención no se limita a métodos o composiciones ejemplificados particulares divulgados en el presente documento. También debe entenderse que la terminología usada en el presente documento es para el fin de describir realizaciones particulares de la invención únicamente y no pretende ser limitante.

[0027] Además, la realización de la presente invención hace uso, a menos que se indique lo contrario, de técnicas microbiológicas convencionales dentro de la experiencia en la materia. Tales técnicas convencionales son conocidas por el experto en la materia.

[0028] Como se usa en el presente documento, y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una" y "el" incluyen el plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario.

[0029] A lo largo de esta memoria descriptiva, a menos que el contexto requiera lo contrario, se entenderá que la palabra "comprende" o variaciones tales como "comprende" o "que comprende", implican la inclusión de un número entero o grupo de números enteros indicado, pero no la exclusión de cualquier otro número entero o grupo de números enteros.

[0030] La invención descrita en el presente documento puede incluir uno o más intervalos de valores (por ejemplo, tamaño, concentración, dosis, etc.). Se entenderá que un intervalo de valores incluye todos los valores dentro del intervalo, incluidos los valores que definen el intervalo, y los valores adyacentes al intervalo que conducen al mismo o sustancialmente al mismo resultado que los valores inmediatamente adyacentes a ese valor que definen el límite del rango.

[0031] Definiciones

[0032] En general, la expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" como se usa en el presente documento, se refiere a una cantidad no tóxica pero suficiente de la composición para proporcionar el resultado biológico, terapéutico y/o profiláctico deseado.

[0033] Es decir, la referencia a la administración de la cantidad terapéuticamente eficaz de compuestos antimicrobianos de ortosomicina se refiere a un efecto terapéutico en el que su actividad bactericida o bacteriostática provoca una inhibición sustancial de patógenos en la ubre de un animal tratado.

[0034] Esto significa una cantidad suficiente del compuesto para tratar o prevenir la mastitis y las infecciones bacterianas con patógenos que están causando la mastitis, en una relación beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento veterinario.

[0035] Un bactericida o bactericida es una sustancia antibiótica que mata bacterias, incluyendo patógenos causantes de mastitis diana deseados. Bacteriostático significa que un compuesto antibiótico es capaz de inhibir el crecimiento o la reproducción de bacterias (patógenas diana deseadas).

[0036] La expresión "inhibición del crecimiento" indica que se reduce la velocidad de aumento del número de una población de una determinada bacteria. Por lo tanto, el término incluye situaciones en las que la población bacteriana aumenta pero a un ritmo reducido, así como situaciones en las que se detiene el crecimiento de la población, así como situaciones en las que el número de bacterias (patógenas objetivo deseadas) en la población es reducida o incluso eliminada la población. Si se usa un ensayo de actividad enzimática para seleccionar inhibidores, se pueden realizar modificaciones en la absorción/eflujo, solubilidad, vida media, etc. a los compuestos para correlacionar la inhibición enzimática con la inhibición del crecimiento de las bacterias patógenas deseadas.

[0037] Una cantidad terapéuticamente eficaz en cualquier caso individual puede determinarse por un experto en la materia usando experimentación de rutina.

[0038] Los inventores encontraron que los compuestos antimicrobianos de ortosomicina se pueden usar con éxito para tratar o prevenir la mastitis en animales. Se ha descubierto que los compuestos antimicrobianos de ortosomicina representativos inhiben con éxito los patógenos bacterianos causantes de mastitis y disminuyen los signos clínicos de mastitis.

[0039] Las ortosomicinas son moléculas de oligosacárido que contienen dos enlaces de sacárido ortoéster. Muchas ortosomicinas conocidas tienen actividad antimicrobiana. El término "compuesto antimicrobiano" se refiere a compuestos que tienen actividad bactericida o bacteriostática contra ciertas bacterias. Por lo tanto, las ortosomicinas a veces se denominan compuestos antimicrobianos de ortosomicina.

[0040] La estructura general de las ortosomicinas se ilustra a continuación. Los residuos de sacárido en la ortosomicina anterior están marcados A-H y las características clave de las ortosomicinas, los enlaces ortoéster se indican a continuación.

[0043]

[0045] Los compuestos de ortosomicina conocidos pueden clasificarse ampliamente en dos clases: (1) las everninomicinas que contienen un residuo amino- o nitroazúcar en la posición terminal de la cadena de oligosacárido, es decir, en donde R es evernitrosa en la molécula anterior; y (2) las avilamicinas, curamicinas y flambamicinas que no contienen un residuo de amino- o nitroazúcar en la posición terminal, es decir, en donde R es hidrógeno en la molécula anterior. Dentro de la segunda clase de ortosomicinas, las avilamicinas y las curamicinas difieren solo en la naturaleza de la cadena lateral de acilo que se encuentra en el enlace éster al grupo hidroxilo C45 del residuo de azúcar G. Ni las avilamicinas ni las curamicinas llevan un grupo metilo simple en este hidroxilo. Las flambamicinas difieren de las avilamicinas solo en la posición C23 del residuo de azúcar D, w que tiene una sustitución de metilo en las avilamicinas pero lleva un grupo hidroxilo adicional en las flambamicinas. Las eveminomicinas pueden llevar o no un hidroxilo en esta posición.

[0046] Un compuesto antimicrobiano de ortosomicina preferido es la avilamicina con el número CAS 69787-79-7.

[0047] La avilamicina es un complejo antibiótico de ortosomicina producido por la fermentación de Streptomyces viridochromogenes. La avilamicina está destinada a su uso como medicamento veterinario en pollos, pavos, cerdos y conejos para controlar las infecciones entéricas bacterianas. Presenta una buena actividad antimicrobiana contra importantes patógenos grampositivos veterinarios (por ejemplo, Clostridium perfringens) y no tiene moléculas relacionadas en su clase en uso humano. Por lo tanto, se ha desarrollado avilamicina para tratar la enteritis necrótica en aves de corral y la enfermedad entérica en cerdos y conejos.

[0048] Otro compuesto antimicrobiano de ortosomicina preferido es la evernimicina con el número CAS 109545-84-8.

[0049] La evernimicina es un antibiótico de ortosomicina oligosacárido que se une a la subunidad ribosómica grande 50S. La eternimicina se puede obtener por fermentación a partir de Micromonospora carbonaceae (véase, entre otros, Chu et al. J.Nat. prod. 2002, 65, 1588-1593 o Wagman et al. Agentes antimicrobianos y quimioterapia 1964, 10, 33-37).

[0050] La estructura química de la evernimicina se representa a continuación:

[0053]

[0055] Los procesos de fabricación para obtener evernimicina se han descrito en la técnica anterior.

[0056] Los compuestos de esta invención exhiben una actividad antibacteriana inesperadamente alta contra Staphylococcus spp., Streptococcus spp, y/o Trueperella pyogenes. Por ejemplo, se ensayaron compuestos representativos (avilamicina y evernimicina) frente a coag, neg. Staph, Staphylococcus spp., Streptococcus spp, y/o Trueperella pyogenes. usando el ensayo de dilución en caldo convencional y leche. Las concentraciones inhibitorias mínimas (MIC) de compuestos representativos contra estas especies se resumen en la Tabla 1 y 2.

[0057] Sorprendentemente, se ha encontrado que los antimicrobianos de poliéter ionóforo de la solicitud de patente internacional de la técnica anterior WO2014/121343, tales como salinomicina, lasalocid y monensina que eran activos contra diferentes aislados de S. aureus en caldo bacteriológico perdieron cualquier actividad cuando se investigaron en leche como se muestra en la Tabla 4.

[0058] El mantenimiento del efecto antibacteriano en la leche es un requisito importante para un uso exitoso para el tratamiento o control de la mastitis después de la administración intramamaria que expone el compuesto a la leche. La avilamicina como representante de los compuestos antimicrobianos de ortosomicina mantuvo su actividad en la leche y el Ejemplo 3 confirma que inhibe in vivo importantes patógenos causantes de mastitis. Por lo tanto, se descubrió que estos compuestos eran útiles para el tratamiento de la mastitis.

[0059] El término "tratar", como se usa en el presente documento, se refiere a revertir, aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir el trastorno o afección al que se aplica dicho término, o uno o más síntomas de tal trastorno o afección. El término "tratamiento", como se usa en el presente documento, se refiere al acto de tratar, como "tratar" se define inmediatamente anteriormente. Por ejemplo, en el tratamiento de mastitis, el tratamiento elimina o previene total o parcialmente los signos de mastitis.

[0060] Los tipos de animales que pueden beneficiarse de la práctica de la invención incluyen cualquiera que sea susceptible de infección por un agente etiológico de mastitis. Adecuadamente, el animal que se trata de acuerdo con la invención es un mamífero hembra.

[0061] Los animales ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, miembros de la subfamilia biológica bovinae que incluye ungulados de tamaño mediano a grande, tales como ganado doméstico, bisontes, búfalos africanos, búfalos de agua, etc. Los animales pueden denominarse ganado criado en un entorno agrícola para la producción de productos lácteos; o puede elevarse para realizar un trabajo; o puede estar en otra configuración, p. ej. en un zoológico, reserva de animales, etc., o criados por alguna otra razón, p. ej. como mascotas, animales de exposición, con fines de reproducción, etc.

[0062] Se prefiere especialmente el uso de los compuestos de la presente invención en vacas lecheras que se usan para la producción de leche.

[0063] Otros animales ilustrativos que pueden tratarse con los compuestos y composiciones de la presente invención son pequeños rumiantes, tales como ovejas o cabras o pseudorumiantes, tales como, por ejemplo, camellos o llamas.

[0064] De acuerdo con el tratamiento por los compuestos de la presente invención y/o realizaciones de la misma, las infecciones bacterianas se tratan o previenen en un animal administrando al animal una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención, en tales cantidades y durante el tiempo que es necesario para lograr el resultado deseado. Sin embargo, se entenderá que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente invención lo decidirá el veterinario a cargo dentro del alcance del buen juicio médico.

[0065] El compuesto antimicrobiano de ortosomicina se administra a la glándula mamaria (dos o cuatro de las cuales forman la ubre en un rumiante) del animal a una dosis seleccionada del grupo que comprende de 5 mg/glándula a 2.000 mg/glándula, preferentemente de 20 mg/glándula a 900 mg/ glándula, más preferentemente de 40 mg/glándula a 600 mg/glándula, lo más preferentemente de 50 mg/glándula a 500 mg/glándula.

[0066] En una realización de la invención, el compuesto antimicrobiano de ortosomicina se administra al animal en una dosis total por canal del pezón (glándula mamaria) seleccionada del grupo que consiste en entre 1 mg y 1000 mg; entre 10 mg y 500 mg; entre 10 mg y 400 mg; entre 10 mg y 300 mg; entre 10 mg y 200 mg; entre 10 mg y 100 mg; y entre 50 mg y 100 mg.

[0067] En una realización de la invención, el antimicrobiano de ortosomicina se administra a cada glándula mamaria a través del canal del pezón, es decir, intramamariamente usando un dispositivo intramamaria, tal como un inyector/jeringa intramamaria. Esta es una ruta preferida en el tratamiento de mastitis en rumiantes.

[0068] Se ha encontrado sorprendentemente (véase el Ejemplo 3) que la administración intramamaria del compuesto antimicrobiano de ortosomicina avilamicina no dio como resultado concentraciones sanguíneas sistémicas del compuesto. Se entenderá que la exposición sistémica de un sujeto a tratar de acuerdo con los métodos de tratamiento de la invención debe minimizarse para minimizar los efectos secundarios sistémicos de la exposición a cantidades terapéuticamente eficaces de compuesto antimicrobiano de ortosomicina.

[0069] Se apreciará que la barrera mamaria/sanguínea funciona como una barrera física para la absorción de cantidades terapéuticamente eficaces de oligosacárido ortosomicina antimicrobiano cuyos compuestos permanecen localizados dentro de los tejidos y fluidos de la glándula mamaria para una actividad antimicrobiana localizada y efectos tóxicos reducidos.

[0070] En una realización, la mastitis está provocada por Staphylococcus spp., Streptococcus spp, y/o Trueperella spp. patógenos.

[0071] En particular, la mastitis puede ser causada por patógenos seleccionados de Staphylococcus aureus, estafilococos coagulasa negativos, Streptococcus uberis, Streptococcus dysgalacticae y/o Streptococcus agalacticae o por infecciones por más de uno de estos patógenos.

[0072] Además, la mastitis puede ser causada por Trueperella pyogenes. Además, la mastitis puede ser causada por Corynebacterium bovis.

[0073] Más preferentemente, el agente bacteriano es una cepa sensible a los antimicrobianos o una cepa resistente a los antimicrobianos. Los ejemplos de cepas resistentes a los antimicrobianos incluyen MRSA y resistentes a la tetraciclina Streptococcus spp. En una realización preferida, el agente bacteriano es MRSA.

[0074] En una realización, el agente bacteriano se selecciona del grupo que comprende, pero sin limitación, Staphylococcuss coagulasa negativos (CNS).

[0075] En otra realización, el agente bacteriano se selecciona de Staphylococcuss coagulasa positivos.

[0076] En una realización más preferida, el agente bacteriano es Staphylococcus aureus.

[0077] En otra realización, el agente bacteriano es de la Streptococcus género. Por ejemplo, el agente bacteriano puede seleccionarse del grupo que comprende, pero sin limitación, Streptococcus uberis, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus bovis. Las bacterias pueden aislarse de mastitis bovina.

[0078] En otra realización, el agente bacteriano es de la bacilo género. Por ejemplo, el agente bacteriano puede seleccionarse del grupo que comprende, pero sin limitación, Bacillus melaninogenicus, Bacillus pumilus, Bacillus licheniformis, Bacillus cereus, Bacillus subtilis. Las bacterias pueden aislarse de mastitis bovina.

[0079] En algunas realizaciones, se usa uno o más, preferentemente un compuesto antimicrobiano de ortosomicina para tratar la mastitis provocada por una infección por un patógeno, que es resistente a uno o más de otros compuestos antimicrobianos convencionales. En algunas realizaciones, el compuesto de acuerdo con esta invención es activo contra un patógeno, que es resistente a uno o más de antibióticos macrólidos, aminoglucósidos, fluoroquinolonas o beta lactamas, cefalosporinas, especialmente uno o más seleccionados del grupo de cefquinoma, ceftiofur o penicilinas.

[0080] En general, las infecciones intramamarias por tales patógenos causantes de mastitis pueden dar como resultado una mastitis subclínica o clínica en animales infectados.

[0081] En una realización, los compuestos de ortosomicina o las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se usan en el tratamiento o prevención de mastitis, especialmente mastitis bovina, en donde la mastitis es una mastitis subclínica.

[0082] La mastitis subclínica abarca una infección sin signos aparentes de inflamación local o afectación sistémica y puede dar como resultado episodios transitorios de inflamación anormal de la leche o la ubre, que generalmente son asintomáticos.

[0083] Por lo tanto, es difícil identificar los animales afectados de manera temprana en el curso de la mastitis. La detección puede llevarse a cabo mediante el examen de la leche para recuentos de células somáticas usando pruebas convencionales conocidas en la técnica, tales como la Prueba de Mastitis de California. Los recuentos de células somáticas generalmente indican la presencia de infección. El agente causante de la infección puede identificarse mediante cultivo bacteriano de leche de acuerdo con procedimientos estándar conocidos en la técnica.

[0084] En una realización, los compuestos de ortosomicina o las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se usan en el tratamiento o prevención de mastitis, especialmente mastitis bovina, en donde la mastitis es una mastitis clínica.

[0085] La mastitis clínica (también denominada mastitis clínicamente manifiesta) abarca una respuesta inflamatoria a la infección que provoca leche visiblemente anormal. Las indicaciones de inflamación pueden incluir cambios en la ubre (hinchazón, calor, dolor, enrojecimiento). Los casos clínicos leves incluyen únicamente signos locales. Los casos clínicos graves incluyen afectación sistémica (fiebre, anorexia, shock) y un inicio rápido.

[0086] Se prefiere el tratamiento o prevención de mastitis clínicamente manifiesta.

[0087] El tratamiento de la mastitis se administra típicamente en dos etapas diferentes en el ciclo de lactancia de la vaca: la etapa de vaca seca (DC) y la etapa de vaca lechera o lactante (LC).

[0088] Terapia de vaca seca

[0089] La terapia de vaca seca se administra a una vaca seca, es decir, a una vaca que ya no se ordeña durante el periodo de tiempo aproximado de 4 a 10 semanas inmediatamente anterior al parto de un ternero.

[0090] La terapia de vaca Dy se administra para eliminar las infecciones acumuladas durante la etapa de lactancia, para evitar el traslado a la siguiente lactancia y para reducir el número de nuevas infecciones contraídas durante el periodo seco.

[0091] Las infecciones ya pueden estar presentes en la ubre en el momento del secado o pueden acceder durante el periodo seco y pueden trasladarse a la lactancia posterior causando mastitis clínica o subclínica.

[0092] Por lo tanto, en la técnica anterior se han realizado ampliamente los denominados tratamientos de vaca seca. Este tratamiento de vaca seca es, por lo tanto, una prevención de mastitis (que de otro modo aparecería en la siguiente lactancia). Se desean productos de vaca seca con una buena tolerancia local, un espectro suficientemente amplio y una duración de la actividad.

[0093] La infusión de agentes antibacterianos en cada cuarto inmediatamente después del último ordeño de la lactancia, con el fin de tratar infecciones existentes y proporcionar profilaxis contra nuevas infecciones, se ha practicado durante muchos años.

[0094] El tratamiento de vacas secas puede llevarse a cabo mediante la administración de productos antimicrobianos o la aplicación intramamaria de un sellador de pezones o una combinación de ambos tratamientos. El producto antimicrobiano se administra convencionalmente a través de una jeringa que se inserta parcialmente en el canal del pezón y el antimicrobiano se masajea hacia arriba del pezón y dentro y por toda la cisterna glandular.

[0095] La prevención de la mastitis depende de que se retenga suficiente antimicrobiano en el canal del pezón para eliminar cualquier bacteria que pueda entrar en el canal del pezón durante el periodo seco. Para evitar nuevas infecciones durante el periodo seco, el mecanismo de defensa natural de la vaca incluye la formación de un tapón de queratina natural que sella el pezón. El tapón de queratina proporciona una barrera eficaz contra la entrada de bacterias desde el canal del pezón durante el periodo seco. El retraso o el fallo absoluto en la formación natural de un tapón de queratina completo durante el periodo seco pone a la vaca en riesgo de experimentar nuevas infecciones de mastitis.

[0096] Las composiciones farmacéuticas para el tratamiento de infecciones por patógenos existentes o la prevención de la mastitis en vacas secas al final de la lactancia (es decir, el comienzo del periodo seco) y, por lo tanto, la prevención de la mastitis en la siguiente lactancia pueden comprender además excipientes destinados a gelificar o solidificar de otro modo el formular y sellar el canal del pezón y/o incluir un agente que estimule la formación del tapón de queratina.

[0097] El tratamiento eficaz de las vacas secas requiere preparaciones intramamarias que permitan concentraciones intramamarias sostenidas y eficaces de agentes antibacterianos durante un periodo prolongado, preferentemente durante todo el periodo seco. Por ejemplo, la persistencia de sales insolubles de penicilina (especialmente cloxacilina benzatina) formuladas en un gel de monoestearato de aluminio y diluidas en aceite mineral. Un método para complementar las defensas naturales del pezón y para garantizar que el canal se sella de manera eficiente durante todo el periodo seco es mediante el uso de un sellador interno del pezón.

[0098] Se conoce el uso de un sellador interno del pezón y hay productos comerciales disponibles tales como, p. Orbeseal de Zoetis.

[0099] Más comúnmente, el sello interno del pezón es una sal de bismuto en una base que se infunde en el canal del pezón al secarse. No tiene propiedades antibacterianas y, por lo tanto, es esencial una higiene estricta durante la administración. Sin embargo, la inclusión de sustancias antimicrobianas dentro de la composición de sellado interno del pezón puede tratar infecciones existentes y mejorar la probabilidad de prevención de nuevas infecciones.

[0100] La composición puede estar en forma de un sellador de pezones que comprende un compuesto antimicrobiano de ortosomicina como se describe en el presente documento, junto con una sustancia gelificante como las que se usan comúnmente en la técnica.

[0101] Por ejemplo, subnitrato de bismuto al 65 % (p/p) en una base de gel de aceite de parafina, o subnitrato de bismuto, parafina líquida, estearato de aluminio y una base de gel.

[0102] En una realización de la invención, el antimicrobiano de ortosomicina se administra a una vaca seca usando un régimen de dosificación de una vez por periodo seco o dos veces por periodo seco.

[0103] Terapia de vacas lactantes

[0104] La terapia de vacas lactantes se administra a vacas lactantes, es decir, a vacas que están en la leche, esto significa que se ordeñan regularmente, al menos una vez al día.

[0105] La formulación de preparaciones para vacas lactantes busca equilibrar dos factores opuestos. La formulación debe proporcionar concentraciones efectivas del compuesto antimicrobiano en toda la glándula mamaria dondequiera que estén presentes los agentes infecciosos (es decir, el sitio de infección) durante el mayor tiempo posible, incluso ante el ordeño continuo dos o más veces cada día mientras se minimiza el periodo que la leche debe retenerse debido a la persistencia de concentraciones inaceptables de residuos de compuestos antimicrobianos en la leche después de que se haya administrado un producto antimicrobiano.

[0106] En general, las preparaciones para su uso en vacas lactantes proporcionan altas concentraciones durante horas o días y se formulan en bases acuosas u oleosas (minerales o vegetales) de liberación rápida.

[0107] Las composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la mastitis en animales lactantes, especialmente vacas, pueden comprender además excipientes destinados a una liberación rápida de modo que una formulación no se retenga en la glándula mamaria del animal/vaca lactante.

[0108] Preferiblemente, en animales lactantes tales como vacas lactantes, el antimicrobiano de ortosomicina se administra a través del canal del pezón a cada cuarto o mitad infectados de la glándula mamaria del sujeto (tal como una ubre), inmediatamente después del ordeño.

[0109] Por ejemplo, si el animal se ordeña dos veces al día, el antimicrobiano de ortosomicina se administra inmediatamente después de cada ordeño.

[0110] En una realización preferida, el antimicrobiano de ortosomicina se administra al sujeto durante la lactancia dos veces al día, inmediatamente después de cada ordeño durante 2 días, 3 días, 7 días, 14 días, 21 días y un mes, o hasta que los signos de mastitis ya no sean detectable; o, en el caso de aplicación a bovinos, a vacas cuando se secan al final de la lactancia.

[0111] De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un método para tratar la mastitis en un animal, incluyendo el método la etapa de administrar una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto antimicrobiano de ortosomicina a la glándula mamaria del animal que muestra signos de mastitis clínica, porta patógenos causantes de mastitis en la leche o está en riesgo de infección por dichos patógenos causantes de mastitis.

[0112] De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un método para prevenir la mastitis en un animal, incluyendo el método la etapa de administrar una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto antimicrobiano de ortosomicina a la glándula mamaria del animal.

[0113] De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto antimicrobiano de ortosomicina en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de mastitis en un animal.

[0114] En general, los compuestos antimicrobianos de ortosomicina se administran en una composición farmacéutica. En una realización preferida, la composición farmacéutica se adapta específicamente a la administración intramamaria. El compuesto antimicrobiano de ortosomicina puede administrarse en diversas formas de dosificación. El término "forma de dosificación" significa que los compuestos de acuerdo con esta invención se formulan en un producto adecuado para administrar al animal a través de la vía de dosificación prevista. Tales formas de dosificación a veces se denominan en el presente documento formulaciones o composición farmacéutica.

[0115] Tales composiciones farmacéuticas comprenden el compuesto antimicrobiano de ortosomicina y un vehículo farmacéuticamente aceptable que facilita la administración al animal.

[0116] Como se usa en el presente documento, la expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable" significa una carga semisólida o líquida, disolvente, diluyente, excipiente de material de encapsulación o auxiliar de formulación no tóxico e inerte de cualquier tipo.

[0117] El vehículo se selecciona para que no sea tóxico, sea aceptable para los veterinarios, sea compatible con el compuesto antimicrobiano de ortosomicina y tenga una viscosidad que permita la administración, usando una jeringa/inyector intramamario a temperatura ambiente, mientras se controlan las características de liberación del compuesto.

[0118] La composición veterinaria de acuerdo con la presente invención puede comprender además excipientes farmacéuticos adicionales conocidos en la técnica. Dichos excipientes farmacéuticos se describen, por ejemplo, en "Gennaro, Remington: The Science and Practice of Pharmacy" (20. Edición, 2000).

[0119] Las composiciones farmacéuticas para su uso en la presente invención pueden estar en forma de soluciones líquidas, emulsiones o suspensiones, o formulaciones semisólidas tales como, p. geles, pastas u otras formas conocidas en la técnica, especialmente para administración intramamaria.

[0120] La presente invención divulga una composición farmacéutica que comprende del 1 al 30 % en peso del compuesto antimicrobiano de ortosomicina. Preferentemente, la composición farmacéutica comprende del 2 al 15 %, más preferentemente del 4 al 10 % en peso del compuesto antimicrobiano de ortosomicina, especialmente avilamicina. Por "en peso" en esta solicitud de patente se entiende un porcentaje en peso de la composición total.

[0121] Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden estar en forma de soluciones espesadas (o de viscosidad modificada), geles, ungüentos, suspensiones, pastas o cualquier otra forma de dosificación adecuada. Por ejemplo, la formulación puede ser un gel, que es seguro y fácil de administrar a y a través de los pezones de una vaca lechera.

[0122] La viscosidad de un gel de este tipo puede ajustarse mediante cualquier modificador de reología/viscosidad veterinario o farmacéuticamente seguro y eficaz. En una realización, el gel veterinario puede ser tixotrópico, en el sentido de que su viscosidad disminuye cuando se aplica una fuerza de cizalla (por ejemplo, apretar un tubo de pasta de dientes permite que la pasta fluya). Por lo tanto, en una realización, las composiciones pueden diluirse por cizallamiento.

[0123] En los casos en los que la composición se administra al ganado lechero al final de la lactancia (es decir, al comienzo del periodo seco), puede ser deseable incluir un agente que estimule la formación del tapón de queratina.

[0124] En los casos en los que el músculo del esfínter del pezón de la vaca está comprometido, se pueden usar composiciones de viscosidades algo más altas para mejorar la retención en la glándula mamaria.

[0125] El compuesto antimicrobiano de ortosomicina antimicrobiana también se puede añadir a otras composiciones de pasta o gel de periodo seco actualmente conocidas, o aún por desarrollar. La viscosidad de las composiciones se puede medir, por ejemplo, usando un viscosímetro digital Brookfield LV-E; se pueden usar diferentes velocidades de medición.

[0126] La composición también se puede espesar hasta el punto en el que se considera una "pasta". Se puede lograr una consistencia de pasta agregando una cantidad suficiente de sílice u otro material espesante adecuado. Los agentes mucoadhesivos y formadores de pasta pueden facilitar tiempos de retención de ubre más largos, en particular, para la aplicación de "vaca seca". En una realización particular, el agente mucoadhesivo puede ser un polímero a base de ácido acrílico reticulado, policarbófilo, quitosano (o derivados del mismo, tal como quitosano trimetilado), óxido de polietileno o combinaciones de los mismos.

[0127] En una realización, la composición de pasta puede comprender al menos una sal de metal pesado no tóxica, que incluye subnitrato de bismuto. Una pasta adecuada también puede comprender una base de gel (que comprende parafina líquida), estearato de aluminio y dióxido de silicio. Sílice pirogénica, tal como AEROSIL<®>, es un TRM particularmente útil y un agente tixotrópico. Sin embargo, en la práctica de la invención puede usarse cualquier óxido de metal de combustión farmacéutica o veterinariamente aceptable.

[0128] En una realización particular, el modificador de reología puede seleccionarse de 12-hidroxiestearina (THIXCIN<®>), estearato de aluminio, derivados de celulosa (por ejemplo, hidroxipropilcelulosa (HPC); hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC); hidroxietilcelulosa (HEC); etilcelulosa (EC N50)), cera de abejas, aceite de cacahuete hidrogenado, aceite de ricino, parafina dura/blanda, sales metálicas de ácidos grasos y combinaciones de los mismos.

[0129] Las composiciones descritas en el presente documento pueden estar en forma de una formulación líquida. La formulación líquida puede comprender una solución que incluye un agente terapéutico, tal como un compuesto antimicrobiano de ortosomicina, especialmente avilamicina disuelta en un disolvente.

[0130] En general, se puede usar cualquier disolvente que tenga el efecto deseado en el que se disuelva dicho agente terapéutico y que se pueda administrar a un sujeto.

[0131] En general, puede usarse cualquier concentración de agente terapéutico que tenga el efecto deseado. La formulación en algunas variaciones es una solución que está insaturada, una solución saturada o sobresaturada. El disolvente puede ser un disolvente puro o puede ser una mezcla de componentes disolventes líquidos. En algunas variaciones, la solución formada es una formulación gelificante in situ.

[0132] Los disolventes y los tipos de soluciones que pueden usarse son bien conocidos por los expertos en tales tecnologías de administración de fármacos.

[0133] La composición farmacéutica puede ser una suspensión, preferentemente una suspensión acuosa que comprende el agente terapéutico, especialmente un compuesto antimicrobiano de ortosomicina, especialmente partículas de avilamicina que tienen un tamaño de partícula promedio efectivo de menos de aproximadamente 450 nm, y opcionalmente un tensioactivo.

[0134] El tamaño de partícula promedio efectivo del compuesto antimicrobiano de ortosomicina, especialmente avilamicina, puede ser inferior a aproximadamente 450 nm o inferior a 400 nm, inferior a aproximadamente 350 nm o inferior a aproximadamente 300 nm.

[0135] En otra realización, el tamaño de partícula promedio efectivo del compuesto antimicrobiano de ortosomicina, especialmente avilamicina, es menor que aproximadamente 250 nm menor que aproximadamente 200 nm.

[0136] En una realización, el tamaño de partícula promedio efectivo del compuesto antimicrobiano de ortosomicina, especialmente avilamicina, está entre aproximadamente 50 nm y 450 nm, aproximadamente 100 nm y 400 nm o entre aproximadamente 150 y 350 nm.

[0137] Como se usa en el presente documento, tamaño de partícula se refiere a un tamaño de partícula promedio en número medido por técnicas de medición de tamaño de partícula convencionales bien conocidas por los expertos en la materia, tales como dispersión láser, fraccionamiento de flujo de campo de sedimentación, espectroscopia de correlación de fotones o centrifugación de disco.

[0138] La medición del tamaño de partícula se puede realizar con un Malvern Mastersizer 2000 con la celda de medición Hydro 20000, o con un analizador de distribución de tamaño de partícula de dispersión láser Horiba LA-910.

[0139] Por "un tamaño de partícula promedio efectivo de menos de aproximadamente 450 nm" se entiende que al menos el 90 % de las partículas tienen un tamaño de partícula promedio en peso (D90) de menos de 450 nm cuando se mide mediante las técnicas indicadas anteriormente.

[0140] Los métodos para preparar composiciones farmacéuticas son bien conocidos en la técnica y se divulgan, por ejemplo, en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 20ª edición (2000).

[0141] Aunque el compuesto antimicrobiano de ortosomicina, especialmente la avilamicina, es preferentemente el único antibiótico en la composición farmacéutica de acuerdo con la invención (esto significa que no hay ningún otro compuesto antimicrobiano, excepto los componentes que tienen, además de su función normal como excipiente, un efecto antibacteriano/desinfectante limitado tal como, por ejemplo, el colorante de acriflavina etc.), el compuesto antimicrobiano de ortosomicina se puede coadministrar con otros agentes terapéuticos que se seleccionan por su utilidad particular contra la afección que se está tratando.

[0142] En una realización, el compuesto antimicrobiano de ortosomicina es el único antibiótico, que tiene propiedades bactericidas o bacteriostáticas significativas, y al menos un componente farmacológicamente activo no antibiótico adicional destinado al tratamiento de la mastitis se incluye en el tratamiento de la mastitis.

[0143] Tal componente puede ser, por ejemplo, un inmunoestimulante específico o no específico o un probiótico, una bacteriocina, un bacteriófago o un cóctel de bacteriófagos, endolisinas de fago o cualquier otro componente que influya positivamente en el mecanismo de defensa corporal del animal objetivo.

[0144] Tal inmunoestimulante o no antibiótico puede estar presente en la misma composición farmacéutica. Como alternativa, el inmunoestimulante o no antibiótico se puede administrar al animal objetivo en paralelo al compuesto de ortosomicina o después o antes de la administración del compuesto de ortosomicina como parte de un régimen de tratamiento.

[0145] Tal inmunoestimulante o no antibiótico puede administrarse al animal localmente (por ejemplo, por vía tópica o por infusión intramamaria) o sistémicamente, tal como por vía oral o por inyección.

[0146] Otros ingredientes activos contemplados que pueden administrarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen, por ejemplo, antiinflamatorios, preparaciones dermatológicas (por ejemplo, antisépticos y desinfectantes) e inmunobiológicos (por ejemplo, vacunas y antisueros) para la prevención de enfermedades. Combinación significa que el ingrediente o ingredientes activos coadministrados se administran en una formulación común con el compuesto antibacteriano de ortosomicina, especialmente avilamicina.

[0147] Como alternativa, el ingrediente o ingredientes activos coadministrados se administran al animal en paralelo (con no más de aproximadamente 30 minutos de diferencia) del compuesto antibacteriano de ortosomicina.

[0148] La presente invención prueba un método para tratar o prevenir la mastitis en un mamífero hembra, preferentemente un mamífero no humano, preferentemente una vaca, oveja, camello o cabra, preferentemente una vaca.

[0149] La invención se refiere además al uso de un compuesto antimicrobiano de ortosomicina para su uso en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir la mastitis en un animal.

[0150] El compuesto antimicrobiano de ortosomicina es preferentemente avilamicina o evernimicina y se administra por vía intramamaria, especialmente se administra una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto antimicrobiano de ortosomicina a la glándula mamaria de una vaca.

[0151] El animal que necesita tratamiento de mastitis, mastitis clínica o subclínica es preferentemente un mamífero lactante, preferentemente una vaca lactante.

[0152] Preferentemente, se administra una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto antimicrobiano de ortosomicina a la glándula mamaria de una vaca, preferentemente a una vaca con mastitis clínicamente manifiesta, preferentemente cuando la mastitis es causada por Staphylococcus spp., Streptococcus spp, y/o Trueperella pyogenes.

[0153] El animal que necesita prevención de mastitis, mastitis clínica o subclínica es preferentemente un animal al final de la lactancia, al secarse, mamífero, preferentemente una vaca seca, especialmente cuando el animal tiene o está en riesgo de una infección por Staphylococcus spp., Streptococcus spp, y/o Trueperella pyogenes.

[0154] El compuesto antimicrobiano de ortosomicina puede administrarse en paralelo con un componente farmacológicamente activo no antibiótico adicional que está dirigido al tratamiento de la mastitis.

[0155] Tal componente farmacológicamente activo no antibiótico adicional puede ser un inmunoestimulante específico o no específico o un probiótico, una bacteriocina, un bacteriófago o un cóctel de bacteriófagos, endolisinas de fago o cualquier otro componente que influya positivamente en el mecanismo de defensa corporal del animal.

[0156] Otro aspecto de la presente invención es un inyector intramamario que comprende un compuesto antimicrobiano de ortosomicina como el único ingrediente activo antibiótico en un vehículo farmacéuticamente aceptable.

[0157] Un inyector o jeringa intramamaria es un dispositivo que se usa para insertar el material directamente en el canal del pezón a través de la abertura en la base del pezón. La cánula del inyector/jeringa es muy elástica y no daña los pezones de la ubre.

[0158] La composición farmacéutica que comprende un compuesto antimicrobiano de ortosomicina como único ingrediente activo antibiótico en un vehículo farmacéuticamente aceptable puede introducirse en los envases de inyector o jeringa del tipo convencional para la administración intramamaria, es decir, provista de una boquilla de cánula para su inserción en el pezón para permitir la extrusión directamente en la glándula mamaria a través del canal del pezón. Como alternativa, la composición farmacéutica comprende otro compuesto antibiótico, como se describe a continuación.

[0159] Si hay un antibiótico adicional presente, la composición farmacéutica puede comprender un antibiótico, que está clasificado por el Grupo de Expertos ad hoc de Asesoramiento Antimicrobiano (AMEG) 2018 de la Unión Europea en la categoría D ("Prudencia") que es la categoría de riesgo más bajo. Los ejemplos son aminopenicilinas, sin inhibidores de beta-lactamasa tales como, p. amoxicilina, ampicilina; polipéptidos cíclicos tales como bacitracina; derivados de nitrofurano tales como furazolidona; nitroimidazoles tales como metronidazol; penicilinas: penicilinas antiestafilocócicas (penicilinas resistentes a betalactamasas) tales como cloxacilina; penicilinas: penicilinas naturales de espectro estrecho (penicilinas sensibles a beta-lactamasa) tales como bencilpenicilina, fenoximetilpenicilina; aminoglucósidos: espectinomicina; antibacterianos esteroides tales como ácido fusídico; sulfonamidas, inhibidores de dihidrofolato reductasa y combinaciones tales como sulfadiazina, trimetoprima; o tetraciclinas tales como oxitetraciclina o doxiciclina.

[0160] Si hay un antibiótico adicional presente, la composición farmacéutica puede comprender un antibiótico que es nuevo o no está clasificado por el Grupo de Expertos ad hoc de Asesoramiento Antimicrobiano (AMEG) 2018 de la Unión Europea.

[0161] Una dosis única contendrá normalmente de 1 a 10 gramos, preferentemente de 3 a 8 gramos de la composición. En una realización preferida, el inyector intramamario comprende de 25 a 1000 mg del compuesto antimicrobiano de ortosomicina.

[0162] En otra realización preferida, el inyector intramamario comprende una formulación de sellado del pezón para formar una barrera física en el canal del pezón de una vaca seca.

[0163] Ejemplos

[0164] Ejemplo 1 Actividad antibacteriana in vitro de avilamicina contra patógenos de mastitis de vaca Se determinó la actividad antimicrobiana de avilamicina contra patógenos que causan mastitis de vaca.

[0165] Métodos

[0166] Las concentraciones inhibitorias mínimas (MIC) se determinaron en caldo bacteriológico de acuerdo con la directriz VET01-A4 del Clinical and Laboratory Standard Institute (CLSI) [1]. Los resultados de MIC se interpretaron de acuerdo con el documento de CLSI VET01-S3 [2].

[0167] Para la determinación de MIC en leche, se determinó la actividad in vitro midiendo las concentraciones inhibitorias mínimas (MIC) de acuerdo con el documento de CLSI VET01-A4 [1] usando leche UHT entera como medio de ensayo. Aproximadamente 2 h antes del final de la incubación, 10 µL de alamar Blue<®>se añadió a cada pocillo de las bandejas de microdilución, lo que resultó en una concentración final del 10 % de alamar Blue<®>. El color azul del medio indicaba que no había células vivas (sin crecimiento bacteriano) y el color rojo/rosado a blanco del medio indicaba células vivas (crecimiento bacteriano). Los resultados de MIC se interpretaron de acuerdo con el documento de CLSI VET01-S3 [2].

[0168] Resultados

[0169] Se determinó una buena actividad antimicrobiana de avilamicina y evernimicina contra patógenos causantes de mastitis (Tablas. 1, 2).

[0170] Tabla 1: Actividad antibacteriana de avilamicina contra patógenos causantes de mastitis. MIC en µg/mL S. coa-neg Strep. Strep. S. Truep.

[0171] aureus Staph. agalactiae dysgalactiae uberis pyogenes ≤ 0,063 17 1 29

[0172] 0,125 13 23 1 1

[0173] 0,25 5 12

[0174] 0,5 17

[0175] (continuación)

[0177]

[0179] MIC: concentración inhibitoria mínima.

[0180] Tabla 2: Actividad antibacteriana de la evernimicina contra patógenos causantes de mastitis

[0183]

[0185] En la leche, la MIC<90>de avilamicina contra S. aureus fue significativamente menor a medida que la MIC<90>de penicilina G, un antibiótico indicado para el tratamiento de la mastitis bovina (Tab 3) 2.

[0186] La MIC<90>de evernimicina era idéntica a la penicilina G.

[0187] Tabla 3: Distribución de MIC de avilamicina evernimicina enicilina G ara S. aureus en la leche

[0190]

[0192] Se ha encontrado sorprendentemente que los antimicrobianos de poliéter ionóforo de Solicitud de patente internacional WO2014/121343, tales como salinomicina, lasalocid y monensina fueron activos contra diferentes aislados de S. aureus en caldo bacteriológico pero no mostraron actividad cuando se investigaron en leche como se muestra a continuación en la Tabla 4.

[0193] Tabla 4: MIC de S. aureus de salinomicina lasalocida monensina en caldo bacteriológico y leche

[0196]

[0197] n in i n

[0200]

[0202] Ejemplo 2. Eficacia clínica de la avilamicina en un modelo experimental de infección por mastitis

[0203] La eficacia de la avilamicina para tratar la mastitis en vacas se demostró en un modelo de infección experimental en vacas lactantes.

[0204] Métodos

[0205] En resumen, los cuartos traseros de 10 vacas sanas se infectaron con Streptococcus uberis por aplicación intramamaria de 100 bacterias por cuarto. A la aparición de signos clínicos de los cuartos desafiados (aspecto anormal de la leche, cuarto hinchado/duro, dolor a la palpación) se trató un cuarto trasero de cada vaca con una suspensión oleosa de avilamicina a una dosis de 200 mg/cuarto en tres veces consecutivas después ordeño. Además, el cuarto de indicio infectado vecino que mostraba signos clínicos se trató de forma simulada con vehículo de formulación en el mismo volumen de dosis y programa. Las muestras de leche se analizaron para S. uberis durante un periodo de 21 días.

[0206] Resultado

[0207] La proporción de cuartos libres de S. uberis fue sustancialmente mayor en los cuartos tratados con avilamicina en comparación con los cuartos tratados con vehículo durante todo el periodo de observación (Fig.1).

[0208] Ejemplo 3. Farmacocinética de avilamicina tras aplicación intramamaria

[0209] La absorción sistémica de antibióticos después de la aplicación intramamaria conduce a tiempos de retirada prolongados. Por lo tanto, se favorecen los antimicrobianos que mantienen altas concentraciones en la ubre enferma en ausencia de distribución sistémica.

[0210] Para evaluar la exposición sistémica de avilamicina después del tratamiento intramamario, se aplicó avilamicina por vía intramamaria a un cuarto de cada una de 4 vacas sanas a una dosis de 200 mg/cuarto en una suspensión oleosa. Se tomaron muestras de sangre antes del tratamiento (0 h) y 1, 3 y 10 h después del tratamiento. Se generó plasma y se evaluó para avilamicina usando espectrometría de masas.

[0211] Como se muestra en la Tab. 3, no se detectó avilamicina en ningún momento en el plasma de las vacas tratadas.

[0212] Tabla 5. Niveles plasmáticos de avilamicina después de la aplicación intramamaria

[0215]

Claims (17)

1. REIVINDICACIONES

1. Un compuesto antimicrobiano de ortosomicina para su uso en un método para tratar o prevenir la mastitis en un animal.

2. El compuesto antimicrobiano de ortosomicina para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto antimicrobiano de ortosomicina es avilamicina.

3. El compuesto antimicrobiano de ortosomicina para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto antimicrobiano de ortosomicina es evernimicina.

4. El compuesto antimicrobiano de ortosomicina para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el compuesto antimicrobiano de ortosomicina se administra por vía intramamaria.

5. El compuesto antimicrobiano de ortosomicina para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el animal es una vaca seca.

6. El compuesto antimicrobiano de ortosomicina para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el animal es una vaca lactante.

7. El compuesto antimicrobiano de ortosomicina para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la mastitis es causada por Staphylococcus spp., Streptococcus spp, y/o Trueperella pyogenes.

8. El compuesto antimicrobiano de ortosomicina para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde se administra una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto antimicrobiano de ortosomicina a la glándula mamaria de una vaca.

9. El compuesto antimicrobiano de ortosomicina para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el compuesto antimicrobiano de ortosomicina se administra a una vaca con mastitis clínicamente manifiesta.

10. El compuesto antimicrobiano de ortosomicina para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde al animal se le administra en paralelo un componente farmacológicamente activo no antibiótico adicional que está dirigido al tratamiento de la mastitis.

11. El compuesto antimicrobiano de ortosomicina para su uso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde un componente farmacológicamente activo no antibiótico adicional es un inmunoestimulante específico o no específico o un probiótico, una bacteriocina, un bacteriófago o un cóctel de bacteriófagos, endolisinas de fago o cualquier otro componente que influye positivamente en el mecanismo de defensa corporal del animal.

12. Una composición farmacéutica para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto antimicrobiano de ortosomicina y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

13. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 12, en donde el compuesto antimicrobiano de ortosomicina es el único compuesto antimicrobiano.

14. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 12, en donde un antibiótico adicional, que está dirigido al tratamiento de la mastitis, está presente en la composición.

15. Un inyector intramamario que comprende la composición farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 12 a 14.

16. El inyector intramamario de acuerdo con la reivindicación 15 que comprende de 25 a 1000 mg del compuesto antimicrobiano de ortosomicina.

17. El inyector intramamario de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 16, en donde el inyector comprende una formulación de sellado del pezón para formar una barrera física en el canal del pezón de una vaca seca.