ES3056807T3 - Compositions of amorphous calcium carbonate for inhalation, sublingual or buccal administration - Google Patents

Compositions of amorphous calcium carbonate for inhalation, sublingual or buccal administration

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Abstract

La presente invención proporciona composiciones que contienen carbonato de calcio amorfo (ACC), aptas para su administración por inhalación, y métodos para su uso en el tratamiento de enfermedades y afecciones sensibles al ACC. Además, se proporcionan composiciones de ACC aptas para administración bucal o sublingual. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN
[0003] Composiciones de carbonato de calcio amorfo para inhalación, administración sublingual o bucal
[0005] CAMPO DE LA INVENCIÓN
[0006] La presente invención proporciona composiciones que comprenden carbonato de calcio amorfo (ACC) estabilizado por al menos un estabilizador, adecuadas para ser administradas por inhalación, por administración bucal o sublingual.
[0007] ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
[0008] El calcio se considera uno de los minerales más importantes del cuerpo humano. Es necesario para mantener la densidad mineral ósea, es esencial para la exocitosis de neurotransmisores, participa en la contracción de las células musculares, reemplaza al sodio como mineral despolarizante en el corazón y participa en muchas otras funciones fisiológicas.
[0009] El calcio utilizado en los suplementos actuales, ya sea obtenido de fuentes naturales o de precipitados sintéticos, puede estar compuesto por sales de calcio tanto orgánicas como inorgánicas. El carbonato de calcio, una sal inorgánica de calcio, es el principal compuesto utilizado comercialmente en el mercado de suplementos nutricionales. El carbonato de calcio tiene seis polimorfos conocidos, tres de los cuales son cristalinos anhidros (es decir, calcita, aragonito y vaterita), dos de los cuales son hidratados (es decir, monohidrocalcita cristalina e ikaíta) y uno de los cuales es amorfo hidratado, es decir, el carbonato de calcio amorfo (ACC). La más estable termodinámicamente de estas fases es la calcita, mientras que la menos estable es el ACC. El ACC es una forma que precipita de una solución sobresaturada; si no se estabiliza con algún elemento o compuesto, el ACC cristalizará rápida y completamente en uno de los cinco polimorfos más estables en cuestión de segundos. Los estudios de solubilidad sugieren diferencias dramáticas entre los polimorfos de carbonato de calcio. Aunque las fases cristalinas se consideran poco solubles, la forma amorfa es mucho más soluble.
[0010] En la naturaleza, el ACC es utilizado por varios organismos, principalmente crustáceos y otros invertebrados que desarrollaron capacidades para estabilizar el ACC en sitios de deposición mineral transitoria. Estos organismos requieren una fuente mineral excepcionalmente eficiente para la movilización, absorción y precipitación periódica del calcio. En algunos crustáceos, como el cangrejo de río de agua dulce, el ACC se almacena en grandes cantidades en órganos de almacenamiento transitorio especializados, llamados gastrolitos.
[0011] Se han divulgado diversas formulaciones de administración oral que comprenden carbonato de calcio amorfo. Por ejemplo, la solicitud de patente internacional publicada como WO 2005/115414 está dirigida al uso de los órganos gastrolíticos, molidos hasta obtener un polvo fino, en composiciones de calcio farmacéuticas y nutracéuticas. Se reveló además que el consumo oral diario de composiciones que comprenden componentes gastrolíticos mejora drásticamente una variedad de afecciones tales como trastornos óseos, fracturas óseas y cáncer (WO 2008/041236). En el documento WO 2009/053967 se divulgan composiciones farmacéuticas y nutracéuticas que comprenden ACC y péptidos o aminoácidos fosforilados para tratar diversos trastornos y afecciones. Sin embargo, la administración oral no siempre es factible ni suficiente. Existe la necesidad de métodos adicionales para la administración de ACC.
[0012] RESUMEN DE LA INVENCIÓN
[0013] Téngase en cuenta que las referencias a los métodos de tratamiento mediante terapia de esta descripción deben interpretarse como referencias a compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para el uso de esos métodos.
[0014] La presente invención proporciona composiciones que comprenden carbonato de calcio amorfo (ACC) como agente activo, formuladas para ser administradas por inhalación, depósitos que comprenden unidades de dosis medidas de dichas composiciones, inhaladores que comprenden dichos depósitos y su uso para tratar enfermedades y afecciones sensibles al ACC tal como se define en la reivindicación 1, incluido el cáncer.
[0015] También se proporcionan composiciones que comprenden ACC formuladas para administración bucal y/o sublingual y gingival. Las composiciones formuladas para inhalación y las composiciones formuladas para administración bucal y/o sublingual y/o gingival pueden administrarse por separado o en combinación entre sí.
[0016] Según un aspecto, la presente invención proporciona una composición que comprende un carbonato de calcio amorfo (ACC) como agente activo, estabilizado por al menos un estabilizador, en donde el ACC está en forma de partículas, y en donde la composición está formulada para un modo de administración seleccionado del grupo que consiste en inhalación, administración bucal, sublingual y gingival.
[0017] [0009]Según algunas realizaciones el ACC es ACC natural. Según otra realización, el ACC es un ACC sintético estabilizado por al menos un estabilizador. Según algunas realizaciones, el estabilizador se selecciona del grupo que consiste en un polifosfato, bisfosfonato, aminoácido fosforilado, ácido cítrico y cualquier combinación de los mismos.
[0018] Según algunas realizaciones, la composición es un sólido. Según una realización, la composición está en forma de polvo seco. Dicho polvo seco, según ciertas realizaciones, comprende menos del 30 % en peso de agua.
[0019] Según una realización, la composición se formula como una dispersión sólida. Según otra realización, dicha dispersión comprende además un agente de carga.
[0020] Según otra realización, la composición se formula en forma de una suspensión de ACC en un vehículo líquido. Según alguna realización, el vehículo líquido es agua, agua para inyección o solución salina. Según otras realizaciones, el ACC permanece estable en dicha suspensión durante al menos 1 hora, 1 día, 7 días, 14 días, 1 mes o al menos 3 meses.
[0021] Cualquier composición según la presente invención puede comprender además al menos un agente activo adicional.
[0022] La composición según la presente invención está, en algunas realizaciones, formulada para administración mediante inhalación. En algunas realizaciones, al menos el 90% de la partícula de ACC estabilizada con al menos un agente estabilizador de dicha composición tiene un tamaño de partícula de 20 µm o menos. En otras realizaciones, al menos el 90 % de las partículas tienen un tamaño de partícula de 5 µm o menos. Según algunas realizaciones, la composición formulada para administración mediante inhalación está en forma de un polvo seco configurado para inhalación de polvo seco.
[0023] Según otro aspecto, la composición de la presente invención es una composición farmacéutica.
[0024] Según un aspecto adicional, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende la composición de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o una afección que responde a un tratamiento con carbonato de calcio, en donde dicha composición farmacéutica está formulada para un modo de administración seleccionado del grupo que consiste en inhalación, administración bucal, gingival y sublingual. Según la invención, la enfermedad o condición se selecciona del grupo que consiste en dolor, enfermedades hiperproliferativas, trastornos inmunológicos, enfermedades cardiovasculares, enfermedades pulmonares, enfermedades infecciosas y enfermedades dentales.
[0025] En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica se utiliza para tratar el dolor mediante inhalación. En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica se utiliza para tratar el cáncer o al menos un síntoma del mismo mediante inhalación. En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica es para uso en el tratamiento de sarcomas, carcinomas, linfomas y melanomas. Cada posibilidad representa una realización separada de la invención. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica es para uso en el tratamiento del carcinoma. En algunas realizaciones, dicho carcinoma es un carcinoma de pulmón. En algunas realizaciones, dicho carcinoma es un carcinoma de mama. En otras realizaciones, dicho carcinoma de mama tiene metástasis en otros órganos, incluidos, entre otros, los pulmones. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica es para uso en combinación con ACC administrable por vía oral.
[0026] Según algunas realizaciones, la composición farmacéutica de la presente invención está formulada para administración mediante inhalación. Según algunas realizaciones, la composición farmacéutica se formula como una suspensión.
[0027] En otro aspecto, la presente invención proporciona un depósito que comprende al menos una dosis medida de la composición farmacéutica descrita anteriormente, envasada en un embalaje configurado para ser utilizado con un inhalador de polvo seco.
[0028] En cierto aspecto, la presente invención proporciona un inhalador que comprende el depósito de la presente invención, configurado para permitir la administración mediante inhalación de al menos una dosis medida de la composición farmacéutica. El depósito que comprende al menos una dosis medida de la composición farmacéutica descrita anteriormente, envasada en un embalaje configurado para ser utilizado con un inhalador de polvo seco.
[0029] En otro aspecto más, la presente invención proporciona un método para tratar una enfermedad o una condición que responde a un tratamiento con carbonato de calcio en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto un ACC estabilizado por al menos un estabilizador a través de una vía de administración seleccionada entre administración mediante inhalación, administración bucal, administración sublingual, administración gingival y cualquier combinación de las mismas. Según algunas realizaciones, el método comprende administrar al sujeto la composición o la composición farmacéutica de la presente invención. La enfermedad o condición se selecciona del grupo que consiste en dolor, enfermedades hiperproliferativas, trastornos inmunológicos, enfermedades cardiovasculares, enfermedades pulmonares, enfermedades infecciosas y problemas dentales.
[0030] Según algunas realizaciones, el método comprende administrar por inhalación una composición que comprende de 0,1 a 5 % de ACC estabilizado por al menos un estabilizador en una dosis de aproximadamente 8 ml.
[0031] Según otra realización, la dosis de ACC administrada por vía bucal y/o sublingual es de hasta 2000 mg/día.
[0032] En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de una composición de acuerdo con la presente invención en la preparación de un medicamento formulado para administración a través de una administración seleccionada entre administración mediante inhalación, administración bucal, sublingual y gingival, para tratar una enfermedad o una condición que responde al tratamiento con carbonato de calcio, como se define en la reivindicación 1.
[0033] DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
[0034] En un aspecto, la presente invención proporciona una composición que comprende un carbonato de calcio amorfo (ACC) como agente activo, estabilizado por al menos un estabilizador, en donde el ACC está en forma de partículas, y en donde la composición está formulada para una administración seleccionada del grupo que consiste en administración mediante inhalación, administración bucal, sublingual y gingival.
[0035] Los términos “carbonato de calcio amorfo” y “ACC” se utilizan aquí indistintamente y se refieren al polimorfo amorfo y menos estable del carbonato de calcio.
[0036] El término "agente activo" como se utiliza en este documento se refiere a cualquier compuesto o mezcla de compuestos que produce un resultado fisiológico, por ejemplo, un resultado beneficioso o útil, al entrar en contacto con un organismo vivo, por ejemplo, un mamífero, como un ser humano. Los agentes activos se distinguen de otros componentes de las composiciones de administración, como vehículos, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, colorantes, etc. En algunas realizaciones, el agente activo es ACC. En algunas realizaciones, la composición o la composición farmacéutica incluye una combinación de ACC con un agente activo adicional. En ciertas realizaciones, dicho agente activo adicional es bisfosfonato. En algunas realizaciones, un agente activo también podría proporcionar la función de otro componente de las composiciones de administración, tales como vehículos, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, colorantes, etc.
[0037] El término “partículas” tal como se utiliza en el presente documento se refiere a una micropartícula discreta o una nanopartícula de ACC estabilizada por el estabilizador tal como se define anteriormente, así como a los agregados o aglomerados de las mismas. Según algunas realizaciones, las partículas son partículas primarias del ACC estabilizado. Las nanopartículas básicas están en el rango de 5 a 500 nm o 10 a 300 nm o 20 a 100 nm. En muchos casos, estas nanopartículas se aglomeran y agregan inmediatamente en partículas secundarias mucho más grandes. Estas agregaciones y aglomeraciones pueden luego romperse mediante técnicas de molienda y disolución en partículas más pequeñas. Según otras realizaciones, las partículas son aglomerados o agregados de las partículas primarias, es decir partículas secundarias.
[0038] El término “tamaño de partícula” como se utiliza en este documento se refiere a una medición de un diámetro representativo de la partícula, tal como un agregado, en al menos una dimensión.
[0039] Según una realización, la administración se selecciona del grupo que consiste en administración mediante inhalación, administración bucal, sublingual y gingival.
[0040] Los términos “formulado para inhalación” y “formulación para inhalación” como se utilizan aquí se refieren indistintamente a cualquier formulación que pueda ser absorbida por el cuerpo cuando se administra al tracto respiratorio de un sujeto.
[0041] Según algunas realizaciones el ACC es ACC natural. Según otra realización, el ACC es ACC sintético.
[0042] El término “ACC natural” tal como se utiliza en este documento se refiere a cualquier ACC aislado o derivado de una fuente natural. Ejemplos no limitativos de fuentes naturales de ACC incluyen gastrolitos de crustáceos de agua dulce.
[0043] En ciertas realizaciones, el ACC se produce a partir de una fuente de ACC de origen natural. En ciertas realizaciones, la fuente de ACC de origen natural incluye órganos gastrolíticos, o una porción de los mismos molidos hasta obtener un polvo fino, esencialmente como se describe en WO 2005/115414. Opcionalmente, el ACC comprende una combinación de ACC natural y sintetizado.
[0044] El término “ACC sintético” como se utiliza en este documento generalmente se refiere a cualquier ACC producido por el hombre ex vivo.
[0045] En ciertas realizaciones, el ACC se produce sintéticamente. De acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores, el ACC está estabilizado por al menos un estabilizador.
[0046] El término “estabilizador” como se utiliza en este documento se refiere a cualquier sustancia que contribuya a preservar el carbonato de calcio en su estado amorfo, durante la producción, formulación y/o almacenamiento de ACC. En ciertas realizaciones, el agente estabilizador puede ser un agente único. En otras realizaciones se abarca el uso de varios agentes estabilizadores.
[0047] Estabilizadores ACC
[0048] El estabilizador puede comprender una molécula que tiene uno o más grupos funcionales seleccionados entre, pero sin limitarse a, grupos hidroxilo, carboxilo, éster, amina, fosfino, fosfono, fosfato, sulfonilo, sulfato o sulfino. Los compuestos que contienen hidroxilo, combinados con el hidróxido, opcionalmente también tienen otras funciones como carboxilo, etc. pero el hidroxilo no está esterificado.
[0049] Según algunas realizaciones, el estabilizador tiene baja toxicidad o ninguna toxicidad para las células u organismos de mamíferos, y en particular para un ser humano. Según alguna realización, el estabilizador es de grado alimentario, nutracéutico o farmacéutico.
[0050] En ciertas realizaciones, el agente estabilizador de ACC es, independientemente en cada aparición, un ácido orgánico; un compuesto orgánico fosforilado, fosfonado, sulfatado o sulfonado; un éster fosfórico o sulfúrico de un ácido carboxílico hidroxilo; un compuesto de organoamina; un compuesto orgánico que comprende un hidroxilo; un compuesto organofosforado o una sal del mismo; aminoácidos fosforilados y derivados de los mismos, un compuesto de bisfosfonato; un compuesto de organofosfato; un compuesto de organofosfonato; un ácido fosforoso inorgánico, un compuesto orgánico que tiene múltiples grupos funcionales como se definió anteriormente; un compuesto de fosfato y polifosfato inorgánico; un compuesto orgánico que tiene una cadena de polifosfato; un surfactante orgánico; un ion inorgánico bioesencial; o cualquier combinación de los mismos.
[0051] Según algunas realizaciones, el polifosfato es una sal de polifosfato soluble en agua, fisiológicamente compatible, seleccionada del grupo que consiste en sodio, potasio y cualquier otro catión esencial de polifosfato. Los ejemplos no limitantes de polifosfatos incluyen pirofosfato, trifosfato, hexametafosfato y combinaciones de los mismos. En una realización, el polifosfato es polifosfato orgánico o inorgánico.
[0052] Los ejemplos no limitantes de bifosfonatos adecuados incluyen ácido etidrónico, ácido zoledrónico, ácido medrónico y combinaciones de los mismos.
[0053] Los ácidos orgánicos pueden seleccionarse entre ácido ascórbico, cítrico, láctico o acético, ácido oxálico, ácido malónico, ácido glutacónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido láctico, ácido aconítico, y opcionalmente incluyen compuestos que tienen al menos dos grupos carboxílicos y un peso molecular no mayor de 250 g/mol, tales como ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico, etc.
[0054] En otra realización, el éster fosfórico de ácidos carboxílicos hidroxilados es un fosfoenolpiruvato. En otra realización, los ésteres fosfóricos o sulfúricos de ácidos carboxílicos hidroxilados comprenden aminoácidos. Ejemplos de dichos ésteres son fosfoserina, fosfotreonina, sulfoserina, sulfotreonina y fosfocreatina.
[0055] Los compuestos que contienen hidroxilo combinados con hidróxido pueden comprender, por ejemplo, mono-, di-, tri-, oligo- y polisacáridos como sacarosa u otros polioles como el glicerol. Los compuestos portadores de hidroxilo pueden comprender además hidroxiácidos como ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico, etc., o aminoácidos portadores de hidroxilo como serina o treonina. Cada posibilidad representa una realización separada de la presente invención.
[0056] Algunos ejemplos específicos ilimitados de dichos estabilizadores de ACC que fueron aprobados para el consumo alimentario, que se encuentran en alimentos naturales o en seres humanos, incluyen ácido fítico, ácido cítrico, pirofosfato dibásico de sodio, sal sódica de adenosina 5'-monofosfato (AMP), sal sódica de adenosina 5'-difosfato (ADP) e hidrato de sal disódica de adenosina 5'-trifosfato (ATP), fosfoserina, aminoácidos fosforilados, surfactantes de grado alimenticio, estearoil lactilato de sodio y combinaciones de los mismos.
[0057] Según algunas realizaciones, el estabilizador comprende al menos un componente seleccionado entre ésteres fosfóricos o sulfúricos de ácidos carboxílicos hidroxilados, tales como fosfoenolpiruvato, fosfoserina, fosfotreonina, sulfoserina o sulfotreonina y compuestos orgánicos que llevan hidroxilo, seleccionados entre mono-, di-, tri-, oligo- y polisacáridos, por ejemplo, sacarosa, manosa, glucosa. El compuesto portador de hidroxilo puede comprender además al menos un hidróxido alcalino, tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y similares. Los ácidos fosforilados pueden estar presentes en oligopéptidos y polipéptidos. En otras realizaciones de la invención, el estabilizador es un ácido orgánico seleccionado entre ácido monocarboxílico o ácido carboxílico múltiple, por ejemplo, ácido dicarboxílico o ácido tricarboxílico. Cada posibilidad representa una realización separada de la invención. El ácido orgánico puede ser como se define anteriormente.
[0058] [0048]En algunas realizaciones de la invención, el estabilizador ACC se selecciona entre aminoácidos fosforilados, polioles y combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, el ACC estable comprende un compuesto fosforilado como estabilizador en donde la fosforilación se realiza en el grupo hidroxilo de un compuesto orgánico. En algunas realizaciones, el ACC estable comprende un estabilizador seleccionado del grupo que consiste en ácido cítrico, fosfoserina, fosfotreonina y combinaciones de los mismos. Los ejemplos no limitantes de estabilizadores que contienen grupos fosfato, fosfito, fosfonato y sales o ésteres de los mismos incluyen ácido fítico, fosfato de dimetilo, fosfato de trimetilo, pirofosfato de sodio, pirofosfato de tetraetilo, bisfosfato de ribulosa, ácido etidrónico y otros bisfosfonatos médicos, sal de ácido 3-fosfoglicérico, gliceraldehído 3-fosfato, sal sódica de 1-desoxi-D-xilulosa-5-fosfato, ácido dietilentriamina pentakis(metilfosfónico), ácido nitrilotri(metilfosfónico), sal pentasódica de 5-fosfo-D-ribosa 1-difosfato, sal sódica de adenosina 5'-difosfato, sal disódica de adenosina 5'-trifosfato hidratada, α-D-galactosamina 1-fosfato, sal trisódica de ácido 2-fosfo-L-ascórbico, α-D-galactosa 1-fosfato dipotásico sal pentahidratada, α-D-galactosamina 1-fosfato, O-fosforiletanolamina, sal disódica hidratada, sal pentasódica del ácido 2,3-difosfo-D-glicérico, sal monosódica hidratada del ácido fosfo(enol)pirúvico, D-gliceraldehído 3-fosfato, sal de litio de sn-glicerol 3-fosfato, sal disódica del ácido D-(−)-3-fosfoglicérico, sal sódica de D-glucosa 6-fosfato, ácido fosfatídico, sal sódica del ibandronato, ácido fosfonoacético, ácido DL-2-amino-3-fosfonopropiónico o combinaciones de los mismos. Los iones inorgánicos bioesenciales pueden incluir, entre otros, Na, K, Mg, Zn, Fe, P, S, N; P o S en la fase de óxidos; o N como grupos amoníaco o nitro.
[0059] Opcionalmente, el ACC se estabiliza mediante una combinación de fosfoserina y ácido cítrico.
[0060] El ACC estabilizado puede estabilizarse mediante más de un estabilizador, por ejemplo, dos estabilizadores. En algunas realizaciones, el primer estabilizador y el segundo estabilizador son similares. En otras realizaciones, el primer estabilizador y el segundo estabilizador son estabilizadores diferentes. El primer y el segundo estabilizador pueden ser cada uno independientemente como se define anteriormente. El ACC estable puede comprender más de dos estabilizadores, pudiendo ser estos iguales o diferentes. El ACC estable puede comprender más de dos estabilizadores, en donde uno o más estabilizadores se agregan al ACC durante la formación y precipitación del ACC;
[0061] Según algunas realizaciones, el ACC es un ACC sintético y está estabilizado por al menos un estabilizador como se define anteriormente.
[0062] Según algunas realizaciones, el al menos un estabilizador se selecciona del grupo que consiste en un polifosfato, bisfosfonato, aminoácido fosforilado, ácido cítrico y cualquier combinación de los mismos. En algunas realizaciones se añaden más de un estabilizador, por ejemplo, 2, 3 o 4 estabilizadores.
[0063] Según algunas realizaciones, el estabilizador es un polifosfato o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Los ejemplos no limitativos del término “polifosfato” tal como se utiliza en este documento se refieren a ésteres poliméricos de PO<4>. Según algunas realizaciones, el polifosfato es una sal de polifosfato soluble en agua fisiológicamente compatible seleccionada del grupo que consiste en polifosfato de sodio y potasio. En algunas realizaciones, el polifosfato es un polifosfato inorgánico o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Ejemplos no limitativos de dichas sales son Na, K, Mg, Mn y Zn. Según algunas realizaciones, el fosfato inorgánico comprende de 2 a 10 grupos fosfato, por ejemplo, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 grupos fosfato. Según algunas realizaciones, el polifosfato se selecciona entre pirofosfato, trifosfato y hexametafosfato. Según una realización, el estabilizador es pirofosfato o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, tales como pirofosfato de sodio. Según otra realización, el estabilizador es trifosfato o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, tales como trifosfato de sodio. Los términos "trifosfato" y "tripolifosfato" se utilizan aquí indistintamente. Según una realización adicional, el estabilizador es hexametafosfato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como hexametafosfato de sodio.
[0064] Según alguna realización, el estabilizador es un bisfosfonato o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Los ejemplos no limitativos de sal son Na, K, Mg, Mn y Zn.
[0065] El término “bisfosfonato” tal como se utiliza en este documento se refiere a compuestos orgánicos que tienen dos grupos fosfonato (PO(OH)2). El término se relaciona además con compuestos que tienen una cadena principal de PO3-PO3 orgánico. Lo más típico es una serie de bifosfonatos que se utilizan como productos farmacéuticos para tratar la osteoporosis. Según algunas realizaciones, el bisfosfonato se selecciona del grupo que consiste en ácido etidrónico, ácido zoledrónico, ácido medrónico, ácido alendrónico y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Según algunas realizaciones, el estabilizador es un ácido etidrónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Según otra realización, el estabilizador es un ácido zoledrónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Según una realización adicional, el estabilizador es un ácido medrónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Según ciertas realizaciones, el estabilizador es ácido alendrónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0066] Según ciertas realizaciones, el estabilizador es un aminoácido fosforilado. Según una realización, el aminoácido fosforilado es fosfoserina. Según otra realización, el aminoácido fosforilado es fosfotreonina.
[0067] Según algunas realizaciones, el estabilizador es un ácido orgánico. Según ciertas realizaciones, el ácido orgánico se selecciona de ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido acético, ácido oxálico, ácido malónico, ácido glutacónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido láctico, ácido aconítico, y opcionalmente incluye compuestos que tienen al menos dos grupos carboxílicos y un peso molecular no mayor de 250 g/mol, tales como ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico, etc. Según una realización particular, el estabilizador es ácido cítrico.
[0068] Según algunas realizaciones, la composición de ACC comprende una combinación de los estabilizadores descritos anteriormente.
[0069] [0059]Según algunas realizaciones, el estabilizador es polifosfato o un bisfosfonato como se definió anteriormente, y la relación molar entre los átomos de P del estabilizador y los átomos de Ca del ACC (relación molar P:Ca) es de aproximadamente 1:90 a 1:1. En una realización, la relación molar P:Ca es de aproximadamente 1:40 a aproximadamente 1:1. En una realización adicional, la relación molar P:Ca es de aproximadamente 1:35 a aproximadamente 1:2. En ciertas realizaciones, la relación molar P:Ca es de aproximadamente 1:30 a aproximadamente 1:3. En ciertas realizaciones, la relación molar P:Ca es de aproximadamente 1:28 a aproximadamente 1:3. En otra realización, la relación molar P:Ca es de aproximadamente 1:25 a aproximadamente 1:4. En otra realización, la relación molar P:Ca es de aproximadamente 1:20 a aproximadamente 1:5. En otra realización, la relación molar P:Ca es de aproximadamente 1:20 a aproximadamente 1:6. En una realización particular, la relación molar P:Ca es de aproximadamente 1:15 a aproximadamente 1:5. En otra realización particular, la relación molar P:Ca es de aproximadamente 1:25 a aproximadamente 1:5. Según algunas realizaciones, dicho polifosfato es pirofosfato, trifosfato, hexametafosfato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Según otras realizaciones, el bisfosfonato es ácido alendrónico, ácido etidrónico, ácido zoledrónico o ácido medrónico y la relación molar P:Ca es como se define anteriormente.
[0070] Según algunas realizaciones, el contenido de calcio (contenido de Ca) de dichas composiciones que comprenden polifosfato o bisfosfonato como estabilizador es de aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 39 % en peso, de aproximadamente 5 % en peso a aproximadamente 39 % en peso, de aproximadamente 10 % a aproximadamente 39 % en peso, de aproximadamente 15 % a aproximadamente 39 % en peso, de aproximadamente 20 % en peso a aproximadamente 38 % en peso, de aproximadamente 25 % en peso a aproximadamente 38 % en peso, o de aproximadamente 30 a aproximadamente 38. Los términos "contenido de Ca" y "contenido de calcio" se utilizan aquí indistintamente y se refieren al contenido de calcio del ACC en la composición final.
[0071] En ciertas realizaciones, la relación molar P:Ca es de aproximadamente 1:40 a aproximadamente 1:1, y el contenido de Ca es de aproximadamente 20 % en peso a aproximadamente 39 % en peso. En algunas realizaciones, la relación molar es de 1:28 a aproximadamente 1:3, y el contenido de Ca es de aproximadamente 30 % en peso a aproximadamente 38 % en peso. En otra realización, la relación molar es de 1:25 a aproximadamente 1:5, y el contenido de Ca es de aproximadamente 30 % en peso a aproximadamente 36 % en peso.
[0072] Según algunas realizaciones, el ACC es ACC natural.
[0073] Según cualquiera de las realizaciones anteriores, la composición es sólida. Según otra realización dicha composición está en forma de polvo seco.
[0074] Según una realización, la composición de la presente invención está en forma de un polvo seco, formulado para administración mediante inhalación, administración bucal, sublingual o gingival, comprende un estabilizador seleccionado del grupo que consiste en polifosfato, tal como pirofosfato, trifosfato y hexametafosfato; bisfosfonato, tal como ácido alendrónico, ácido etidrónico, ácido zoledrónico y ácido medrónico; fosfoserina; fosfotreonina; ácido cítrico; y cualquier combinación de los mismos. En una realización, la composición comprende polifosfato o bisfosfonato, como se define en este documento, como estabilizador y tiene una relación molar P:Ca de aproximadamente 1:40 a aproximadamente 1:1. En una realización adicional, la relación molar P:Ca es de aproximadamente 1:35 a aproximadamente 1:2. En ciertas realizaciones, la relación molar P:Ca es de aproximadamente 1:30 a aproximadamente 1:3. En otra realización, la relación molar P:Ca es de aproximadamente 1:25 a aproximadamente 1:4. En otra realización particular, la relación molar P:Ca es de aproximadamente 1:25 a aproximadamente 1:5. En otras realizaciones, el contenido de Ca de dichas composiciones es de aproximadamente 20 % en peso a 39 % en peso, de aproximadamente 30 % a aproximadamente 38 %, de aproximadamente 32 % en peso a aproximadamente 38 % en peso o de aproximadamente 30 % en peso a aproximadamente 36 % en peso. En ciertas realizaciones, la relación molar P:Ca es de aproximadamente 1:40 a aproximadamente 1:1, y el contenido de Ca es de aproximadamente 20 % en peso a aproximadamente 38 % en peso. En algunas realizaciones, la relación molar es de 1:28 a aproximadamente 1:3, y el contenido de Ca es de aproximadamente 30 % en peso a aproximadamente 38 % en peso.
[0075] Según una realización, la composición de la presente invención está en forma de un polvo seco y el ACC es ACC natural.
[0076] Según algunas realizaciones, el contenido de agua del polvo seco no supera el 30%. Por tanto, en algunas realizaciones, el contenido de agua del polvo seco es inferior al 20 % p/p, inferior al 15 % p/p o inferior al 10 % p/p. En algunas realizaciones, la composición de polvo seco comprende menos del 5 % de agua. En otras realizaciones, la composición de polvo seco comprende aproximadamente entre un 5 % en peso y aproximadamente un 30 % en peso, o aproximadamente entre un 5 % y aproximadamente un 25 % en peso de agua. Según otra realización, la composición comprende entre aproximadamente un 10 % en peso y aproximadamente un 20 % en peso de agua. Según otras realizaciones, la composición comprende entre aproximadamente un 10 % en peso y aproximadamente un 25 % en peso de agua. En ciertas realizaciones, la composición descrita anteriormente es un polvo seco que comprende entre 1 y 99 % de ACC en peso.
[0077] Según cualquiera de las realizaciones anteriores la composición es estable.
[0078] [0068]El término "estable" se utiliza en este documento para indicar que el carbonato de calcio permanece en estado amorfo durante un período de tiempo, por ejemplo, durante aproximadamente al menos 7 días en forma sólida que tiene menos de o aproximadamente 30 % de carbonato de calcio cristalino. En algunas realizaciones, el ACC no cristaliza en absoluto. Según otras realizaciones, parte del ACC se convierte en un carbonato de calcio cristalino. En algunas realizaciones, no más del 30 % de ACC se convierte en la forma cristalina y, por lo tanto, la composición comprende menos del 30 % de carbonato de calcio cristalino (CCC) del carbonato de calcio total. En ciertas realizaciones, la composición comprende menos del 25%, menos del 20%, menos del 15%, menos del 10% o menos del 5% de CCC del carbonato de calcio total. Según alguna realización, la composición es estable durante al menos 1 mes. Según otras realizaciones la composición es estable durante al menos 3 meses. Según una realización adicional, la composición es estable durante 6 meses. Según cierta realización, la composición es estable durante al menos 1 año. Según una realización particular, la composición es estable durante al menos 2 años.
[0079] Según algunas realizaciones, la composición según cualquiera de las realizaciones anteriores está en forma de una dispersión sólida o una suspensión.
[0080] El término “dispersión sólida” como se utiliza en este documento se refiere a la composición sólida de la presente invención en un portador o matriz inerte en estado sólido e incluye sistemas de mezcla sólida.
[0081] El término "suspensión" tal como se utiliza en este documento se refiere a una composición de partículas sólidas dispersas en un vehículo líquido.
[0082] Los términos "vehículo líquido" y "vehículo acuoso" tal como se utilizan en este documento se refieren indistintamente al vehículo acuoso en el que se suspende el agente activo, por ejemplo, ACC, que se va a administrar. Los ejemplos no limitantes de vehículo acuoso incluyen agua y soluciones a base de agua (por ejemplo, solución salina).
[0083] En una realización, la composición está en forma de una dispersión sólida. Tal composición comprende la composición sólida de la presente invención, por ejemplo, una composición en forma de polvo, y comprende además un agente de carga.
[0084] El término "agente de carga" como se utiliza en este documento se refiere a uno o más ingredientes que pueden combinarse con uno o más agentes activos descritos en este documento (es decir, ACC) para aumentar la facilidad con la que el agente activo puede manipularse, medirse y/o administrarse. Opcionalmente, el agente de carga tiene partículas que tienen propiedades de tamaño y peso similares al agente activo o la composición de ACC. En una realización, el agente de carga es inerte e inhalable.
[0085] Según algunas realizaciones, la dispersión sólida comprende aproximadamente entre un 1 % en peso y aproximadamente un 99 % en peso del ACC estabilizado por al menos un estabilizador, como se define anteriormente. Según otras realizaciones, la dispersión sólida comprende aproximadamente entre un 5 % en peso y aproximadamente un 95 % en peso del ACC. Según otras realizaciones, la dispersión sólida comprende aproximadamente entre un 10 % en peso y aproximadamente un 90 % en peso del ACC. Según otras realizaciones, la dispersión sólida comprende aproximadamente entre un 15 % en peso y aproximadamente un 85 % en peso del ACC. Según otras realizaciones, la dispersión sólida comprende aproximadamente entre un 20 % en peso y aproximadamente un 80 % en peso del ACC. Según otras realizaciones, la dispersión sólida comprende aproximadamente entre un 25 % en peso y aproximadamente un 75 % en peso del ACC. Según otras realizaciones, la dispersión sólida comprende aproximadamente entre un 30 % en peso y aproximadamente un 70 % en peso del ACC. Según otras realizaciones, la dispersión sólida comprende aproximadamente entre un 35 % en peso y aproximadamente un 65 % en peso del ACC. Según otras realizaciones, la dispersión sólida comprende aproximadamente entre un 40 % en peso y aproximadamente un 60 % en peso del ACC. Según otras realizaciones, la dispersión sólida comprende aproximadamente entre un 45 % en peso y aproximadamente un 55 % en peso de ACC.
[0086] Según una realización, la composición está en forma de una suspensión del ACC en un vehículo líquido.
[0087] Según algunas realizaciones, el vehículo líquido comprende al menos 80 % en peso de agua. En ciertas realizaciones, el vehículo líquido comprende al menos 85 % de agua en peso. En ciertas realizaciones, el vehículo líquido comprende al menos 90 % de agua en peso. En ciertas realizaciones, el vehículo líquido comprende al menos 95 % de agua en peso o incluso hasta 99,9 % de agua en peso. Opcionalmente, el vehículo líquido es una solución salina filológica o cualquier otra composición farmacéutica aceptable para inhalación.
[0088] Según una realización, el ACC de la composición en forma de suspensión permanece estable durante al menos 1 hora. Según otras realizaciones el ACC de la composición en forma de suspensión permanece estable durante al menos 1, 7, 14 días, 1, 3 o 6 meses. Según una realización, el ACC de la composición en forma de suspensión permanece estable durante al menos 1 día. Según otra realización, la composición es estable durante al menos 2 o 3 días. Según una realización adicional, el ACC de la composición en forma de suspensión permanece estable durante al menos 7 días. Según ciertas realizaciones, el ACC de la composición en forma de suspensión permanece estable durante al menos 14 días. Según otra realización más, el ACC de la composición en forma de suspensión permanece estable durante al menos 1 mes. Según algunas realizaciones, el ACC de la composición en forma de suspensión permanece estable durante al menos 3 meses.
[0089] [0079]Según algunas realizaciones, la composición en forma de suspensión como se define anteriormente comprende aproximadamente 0,01 % en peso a aproximadamente 40 % en peso p/p de ACC estabilizado por al menos un estabilizador. En otras realizaciones, la composición en forma de suspensión comprende de aproximadamente un 0,1 % en peso a aproximadamente un 30 % en peso del ACC. Según otra realización, la composición en forma de suspensión comprende aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 15 % en peso, aproximadamente 2 % en peso a aproximadamente 10 % en peso o aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 5 % en peso del ACC. En ciertas realizaciones, la suspensión comprende aproximadamente el 1% del ACC. Según algunas otras realizaciones, la composición en forma de suspensión comprende al menos 0,1 % en peso, al menos 1 % en peso, al menos 5 % en peso o al menos 10 % en peso del ACC.
[0090] Según cualquiera de las realizaciones anteriores, la composición puede comprender además al menos un agente activo adicional.
[0091] Según cualquiera de las realizaciones anteriores, la composición está formulada para administración mediante inhalación.
[0092] Ejemplos de tales formulaciones son sólidos, suspensiones, dispersiones sólidas, un polvo seco o una suspensión aerosolizable.
[0093] Según alguna realización, la composición está formulada para administración mediante inhalación y el ACC es ACC natural.
[0094] Según alguna realización, la composición está formulada para administración mediante inhalación y el ACC es un ACC sintético.
[0095] Así, según una realización, la composición según la presente invención comprende ACC estabilizado por al menos un estabilizador seleccionado del grupo que consiste en polifosfato, tal como pirofosfato, trifosfato y hexametafosfato; bisfosfonato, tal como ácido alendrónico, ácido etidrónico, ácido zoledrónico y ácido medrónico; fosfoserina; fosfotreonina; un ácido orgánico con múltiples funcionalidades tal como ácido cítrico; y cualquier combinación de los mismos, y la composición está formulada para administración mediante inhalación. Según algunas realizaciones, dicha composición formulada para administración mediante inhalación comprende como estabilizador un polifosfato. En una realización, el polifosfato es un polifosfato inorgánico tal como pirofosfato, trifosfato o hexametafosfato. Según algunas realizaciones, el ACC se estabiliza mediante cualquier combinación de dichos estabilizadores.
[0096] Según algunas realizaciones, dicha composición formulada para administración mediante inhalación comprende como estabilizador un bisfosfonato. En otras realizaciones, el bisfosfonato se selecciona entre ácido alendrónico, ácido etidrónico, ácido zoledrónico y ácido medrónico.
[0097] En una realización, la composición formulada para administración mediante inhalación comprende polifosfato o bisfosfonato, como se define en este documento, como estabilizador, y la relación molar P:Ca es de aproximadamente 1:40 a aproximadamente 1:1. En una realización adicional, la relación molar P:Ca es de aproximadamente 1:35 a aproximadamente 1:2. En ciertas realizaciones, la relación molar P:Ca es de aproximadamente 1:30 a aproximadamente 1:3. En otra realización, la relación molar P:Ca es de aproximadamente 1:28 a aproximadamente 1:4. En otra realización particular, la relación molar P:Ca es de aproximadamente 1:25 a aproximadamente 1:5.
[0098] En otras realizaciones, el contenido de Ca de la composición formulada para administración mediante inhalación es de aproximadamente 20 % en peso a 39 % en peso, de aproximadamente 30 % a aproximadamente 38 %, de aproximadamente 32 % en peso a aproximadamente 38 % en peso o de aproximadamente 30 % en peso a aproximadamente 36 % en peso. En ciertas realizaciones, la relación molar P:Ca es de aproximadamente 1:40 a aproximadamente 1:1, y el contenido de Ca es de aproximadamente 20 % en peso a aproximadamente 38 % en peso. En algunas realizaciones, la relación molar es de 1:28 a aproximadamente 1:3, y el contenido de Ca es de aproximadamente 30 % en peso a aproximadamente 38 % en peso. En otra realización, la relación molar es de 1:25 a aproximadamente 1:5, y el contenido de Ca es de aproximadamente 30 % en peso a aproximadamente 36 % en peso.
[0099] Según algunas realizaciones, la composición formulada para administración mediante inhalación comprende ACC estabilizado por un aminoácido fosforilado. Según otra realización, el estabilizador es fosfoserina. Según otra realización, el estabilizador es fosfotreonina.
[0100] Según otra realización más, la composición formulada para administración mediante inhalación comprende ACC estabilizado por un ácido orgánico con múltiples funcionalidades de unión. Según una realización, la composición comprende ACC estabilizado con ácido cítrico.
[0101] [0091]Según algunas realizaciones, dicha composición formulada para administración mediante inhalación es sólida como se define aquí anteriormente. En una realización particular, la composición está en forma de polvo seco. Según algunas realizaciones, el contenido de agua del polvo seco no supera el 30%. En algunas realizaciones, el contenido de agua del polvo seco es inferior al 20 % p/p, inferior al 15 % p/p o inferior al 10 % p/p. En algunas realizaciones, la composición de polvo seco comprende aproximadamente entre un 5 % en peso y aproximadamente un 30 % en peso, o aproximadamente entre un 5 % y aproximadamente un 25 % en peso de agua. Según otra realización, la composición comprende entre aproximadamente un 10 % en peso y aproximadamente un 20 % en peso de agua. Según otras realizaciones, la composición comprende entre aproximadamente un 10 % en peso y aproximadamente un 25 % en peso de agua.
[0102] Según algunas realizaciones, la composición, y en particular la composición sólida, formulada para administración mediante inhalación es estable durante al menos 1 mes. Según otras realizaciones la composición es estable durante al menos 3 meses. Según una realización adicional, la composición es estable durante 6 meses. Según cierta realización, la composición es estable durante al menos 1 año. Según una realización particular, la composición es estable durante al menos 2 años.
[0103] Según algunas realizaciones, la composición formulada para administración mediante inhalación comprende menos del 30 % de carbonato de calcio cristalino (CCC) del carbonato de calcio total. En ciertas realizaciones, la composición comprende menos del 25%, menos del 20%, menos del 15%, menos del 10% o menos del 5% de CCC del carbonato de calcio total.
[0104] Según algunas realizaciones, la composición formulada para administración mediante inhalación está en forma de una dispersión o suspensión sólida como se define aquí anteriormente. En una realización, la composición está en forma de una dispersión sólida. Tal composición comprende la composición sólida de la presente invención, por ejemplo, una composición en forma de polvo, y comprende además un agente de carga.
[0105] En otra realización, la composición formulada para administración mediante inhalación está en forma de una suspensión de la composición sólida de acuerdo con la presente invención en un vehículo líquido como se define anteriormente. Según algunas realizaciones, el ACC en la composición en forma de suspensión permanece estable durante al menos 1 hora, al menos 1, 7, 14 días, 1, 3 o 6 meses.
[0106] Según algunas realizaciones, la composición para administración mediante inhalación comprende además al menos un agente activo adicional.
[0107] Como se define anteriormente, el ACC estabilizado por al menos un estabilizador de la composición formulada para administración mediante inhalación está en forma de partículas. Según algunas realizaciones, las partículas son partículas primarias.
[0108] En ciertas realizaciones, al menos el 70% de las partículas de la composición tienen un tamaño de partícula de 20 µm o menos. En ciertas realizaciones, al menos el 80% de las partículas tienen un tamaño de partícula de 20 µm o menos. En ciertas realizaciones, al menos el 90% de las partículas tienen un tamaño de partícula de 20 µm o menos. En ciertas realizaciones, al menos el 95% de las partículas tienen un tamaño de partícula de 20 µm o menos.
[0109] En ciertas realizaciones, al menos el 70% de las partículas tienen un tamaño de partícula de 15 µm o menos. En ciertas realizaciones, al menos el 80% de las partículas tienen un tamaño de partícula de 15 µm o menos. En ciertas realizaciones, al menos el 90% de las partículas tienen un tamaño de partícula de 15 µm o menos. En ciertas realizaciones, al menos el 95% de las partículas tienen un tamaño de partícula de 15 µm o menos.
[0110] En ciertas realizaciones, al menos el 70% de las partículas tienen un tamaño de partícula de 10 µm o menos. En ciertas realizaciones, al menos el 80% de las partículas tienen un tamaño de partícula de 10 µm o menos. En ciertas realizaciones, al menos el 90% de las partículas tienen un tamaño de partícula de 10 µm o menos. En ciertas realizaciones, al menos el 95% de las partículas tienen un tamaño de partícula de 10 µm o menos.
[0111] En ciertas realizaciones, al menos el 70% de las partículas tienen un tamaño de partícula de 5 µm o menos. En ciertas realizaciones, al menos el 80% de las partículas tienen un tamaño de partícula de 5 µm o menos. En ciertas realizaciones, al menos el 90% de las partículas tienen un tamaño de partícula de 5 µm o menos. En ciertas realizaciones, al menos el 95% de las partículas tienen un tamaño de partícula de 5 µm o menos.
[0112] En ciertas realizaciones, al menos el 80% de las partículas tienen un tamaño de partícula de 10 a 20 µm o menos. En ciertas realizaciones, al menos el 90% de las partículas tienen un tamaño de partícula de 10 a 20 µm o menos. En ciertas realizaciones, al menos el 80% de las partículas tienen un tamaño de partícula de 5 a 10 µm o menos. En ciertas realizaciones, al menos el 90% de las partículas tienen un tamaño de partícula de 5 a 10 µm o menos.
[0113] Según algunas realizaciones, la composición formulada para administración mediante inhalación está en forma de un polvo seco configurado para inhalación de polvo seco.
[0114] El ACC para inhalación de polvo seco es un polvo seco que comprende ACC que tiene un tamaño de partícula inferior a 10 µm o incluso inferior a 5 µm para al menos el 90 % de las partículas.
[0115] [0105]La preparación de ACC para inhalación de polvo seco se puede realizar secando la materia apelmazada producida como se describe a continuación y moliéndola para alcanzar el tamaño de partícula deseado. También se pueden aplicar otros métodos conocidos para preparar formulaciones de ACC. Opcionalmente, el ACC se prepara secando y moliendo ACC natural (por ejemplo, un gastrolito de crustáceo).
[0117] De acuerdo con los principios de la presente invención, el polvo comprende entre 1 y 99 % en peso de ACC. En algunas realizaciones, el polvo se proporciona como una pluralidad de dosis únicas envasadas individualmente (por ejemplo, 100-500 mg de ACC por dosis o 200-300 mg de ACC/dosis) aisladas de la humedad externa. Por ejemplo, las dosis pueden proporcionarse como cápsulas que se deben abrir (por ejemplo, cortar o romper) para liberar el polvo para su uso. Opcionalmente, el polvo comprende un agente de carga (por ejemplo, lactosa) y se almacena en un recipiente sellado. Opcionalmente, el polvo comprende aditivos para evitar aglomeraciones. Opcionalmente, el polvo comprende un agente lubricante para ayudar a la administración del polvo durante la operación de inhalación. Opcionalmente todos los componentes del polvo son inhalables, teniendo un tamaño de partícula de menos de 20 µm o incluso menos de 10 µm para al menos el 90% de las partículas.
[0119] Según algunas realizaciones, la composición en forma de suspensión como se define anteriormente está formulada para inhalación. Dicha composición es una suspensión a base de agua que comprende partículas de ACC estabilizadas por al menos un estabilizador y que tienen un tamaño de partícula inferior a 10 µm o incluso inferior a 5 µm para al menos el 90 % de las partículas. Opcionalmente, la suspensión incluye una relación ACC/agua p/p de entre 0,01% a 20%.
[0121] La preparación de ACC para inhalación en suspensión se puede realizar suspendiendo uno o más de los polvos de ACC mencionados anteriormente en un volumen de agua, agua para inyección o solución salina.
[0123] Opcionalmente, las partículas de ACC pueden recolectarse en cualquier momento después de formarse el ACC pero antes del secado y suspenderse sin secar. En este caso se muelen las suspensiones o los ACC apelmazados.
[0125] Opcionalmente, el ACC se proporciona en forma seca y se suspende en agua antes de su uso.
[0127] Según cualquiera de las realizaciones anteriores, la composición comprende además uno o más estabilizadores secundarios además del estabilizador definido anteriormente. Dichos estabilizadores adicionales pueden ser compuestos orgánicos conocidos por servir como estabilizadores para ACC, por ejemplo, compuestos orgánicos que contienen grupos carboxílicos, aminas, fosfatos, fosfonatos y otros grupos funcionales que tienden a unirse, quelarse o formar complejos con iones Ca como ácido cítrico, lactato, fosfoserina, gluconato, etc. Según algunas realizaciones, el estabilizador secundario es el primer estabilizador.
[0129] Según ciertas realizaciones, la composición según la presente invención comprende ACC estabilizado por al menos un estabilizador seleccionado del grupo que consiste en polifosfato, tal como pirofosfato, trifosfato y hexametafosfato; bisfosfonato, tal como ácido alendrónico, ácido etidrónico, ácido zoledrónico y ácido medrónico; fosfoserina; fosfotreonina; ácido cítrico; y cualquier combinación de los mismos, en donde dicho ACC está en forma de partículas de las cuales al menos el 90% de las partículas tienen un tamaño de partícula de 10 µm o menos y la composición está formulada para administración mediante inhalación. Según algunas realizaciones, las partículas tienen un tamaño de partícula de 5 µm o menos. Según algunas realizaciones, el contenido de agua del polvo seco no supera el 30%. En algunas realizaciones, el contenido de agua del polvo seco es inferior al 20 % p/p, inferior al 15 % p/p o inferior al 10 % p/p. En algunas realizaciones, la composición de polvo seco comprende aproximadamente entre un 5 % en peso y aproximadamente un 30 % en peso, o aproximadamente entre un 5 % y aproximadamente un 25 % en peso de agua. Según otra realización, la composición comprende entre aproximadamente un 10 % en peso y aproximadamente un 20 % en peso de agua. Según otras realizaciones, la composición comprende entre aproximadamente un 10 % en peso y aproximadamente un 25 % en peso de agua. Según una realización, dicha composición está en forma de una suspensión en un vehículo acuoso formulado para administración mediante inhalación o en forma de una dispersión sólida que comprende un agente de carga. Según una realización, dicha composición está en forma de una suspensión en un vehículo acuoso formulada para administración mediante inhalación o en forma de una dispersión sólida que comprende un agente de carga.
[0131] [0113]Según ciertas realizaciones, la composición según la presente invención es una composición sólida en forma de polvo seco que comprende ACC estabilizado con pirofosfato, trifosfato o hexametafosfato; en donde dicho ACC está en forma de partículas de las cuales al menos el 90% de las partículas tienen un tamaño de partícula de 10 µm o menos y la composición está formulada para administración mediante inhalación y tiene una relación molar P:Ca de aproximadamente 1:25 a aproximadamente 1:3. Según algunas realizaciones, las partículas tienen un tamaño de partícula de 5 µm o menos. En otra realización, la relación molar P:Ca es de aproximadamente 1:25 a aproximadamente 1:4. En otra realización, la relación molar P:Ca es de aproximadamente 1:20 a aproximadamente 1:5. En otra realización particular, la relación molar P:Ca es de aproximadamente 1:25 a aproximadamente 1:5. En otras realizaciones, el contenido de Ca de dichas composiciones es de aproximadamente 20 % en peso a 38 % en peso, o de aproximadamente 30 % en peso a aproximadamente 38 % en peso. En ciertas realizaciones, la relación molar P:Ca es de aproximadamente 1:25 a aproximadamente 1:3, y el contenido de Ca es de aproximadamente 30 % en peso a aproximadamente 38 % en peso. En algunas realizaciones, la relación molar es de 1:28 a aproximadamente 1:3, y el contenido de Ca es de aproximadamente 30 % en peso a aproximadamente 38 % en peso. En algunas realizaciones, el contenido de agua del polvo seco es inferior al 20 % p/p, inferior al 15 % p/p o inferior al 10 % p/p. En algunas realizaciones, la composición de polvo seco comprende aproximadamente entre un 5 % en peso y aproximadamente un 30 % en peso, o aproximadamente entre un 5 % y aproximadamente un 25 % en peso de agua. Según otra realización, la composición comprende entre aproximadamente un 10 % en peso y aproximadamente un 20 % en peso de agua. Según otras realizaciones, la composición comprende entre aproximadamente un 10 % en peso y aproximadamente un 20 % en peso de agua. Según una realización, dicha composición está en forma de una suspensión en un vehículo acuoso formulada para administración mediante inhalación o en forma de una dispersión sólida que comprende un agente de carga.
[0133] Según ciertas realizaciones, la composición según la presente invención es una composición sólida en forma de polvo seco, que comprende ACC estabilizado con fosfoserina; en donde dicho ACC está en forma de partículas de las cuales al menos el 90% de las partículas tienen un tamaño de partícula de 10 µm o menos y la composición está formulada para administración mediante inhalación. Según algunas realizaciones, las partículas tienen un tamaño de partícula de 5 µm o menos. En algunas realizaciones, el contenido de agua del polvo seco es inferior al 20 % p/p, inferior al 15 % p/p o inferior al 10 % p/p. En algunas realizaciones, la composición de polvo seco comprende aproximadamente entre un 5 % en peso y aproximadamente un 30 % en peso, o aproximadamente entre un 5 % y aproximadamente un 25 % en peso de agua. Según otra realización, la composición comprende entre aproximadamente un 10 % en peso y aproximadamente un 20 % en peso de agua. Según otras realizaciones, la composición comprende entre aproximadamente un 10 % en peso y aproximadamente un 20 % en peso de agua. Según una realización, dicha composición está en forma de una suspensión en un vehículo acuoso formulada para administración mediante inhalación o en forma de una dispersión sólida que comprende un agente de carga.
[0135] Según ciertas realizaciones, la composición según la presente invención es una composición sólida en forma de un polvo seco que comprende ACC estabilizado con ácido etidrónico, ácido zoledrónico o ácido medrónico; en donde dicho ACC está en forma de partículas de las cuales al menos el 90% de las partículas tienen un tamaño de partícula de 10 µm o menos y la composición está formulada para administración mediante inhalación y tiene una relación molar P:Ca de aproximadamente 1:25 a aproximadamente 1:3. Según algunas realizaciones, las partículas tienen un tamaño de partícula de 5 µm o menos. En otra realización, la relación molar P:Ca es de aproximadamente 1:25 a aproximadamente 1:4. En otra realización, la relación molar P:Ca es de aproximadamente 1:20 a aproximadamente 1:5. En otra realización particular, la relación molar P:Ca es de aproximadamente 1:25 a aproximadamente 1:5. En otras realizaciones, el contenido de Ca de dichas composiciones es de aproximadamente 20 % en peso a 39 % en peso o de aproximadamente 30 % en peso a aproximadamente 38 % en peso. En ciertas realizaciones, la relación molar P:Ca es de aproximadamente 1:30 a aproximadamente 1:3, y el contenido de Ca es de aproximadamente 30 % en peso a aproximadamente 38 % en peso. En algunas realizaciones, la relación molar es de 1:28 a aproximadamente 1:3, y el contenido de Ca es de aproximadamente 30 % en peso a aproximadamente 38 % en peso. En algunas realizaciones, el contenido de agua del polvo seco es inferior al 20 % p/p, inferior al 15 % p/p o inferior al 10 % p/p. En algunas realizaciones, la composición de polvo seco comprende aproximadamente entre un 5 % en peso y aproximadamente un 30 % en peso, o aproximadamente entre un 5 % y aproximadamente un 25 % en peso de agua. Según otra realización, la composición comprende entre aproximadamente un 10 % en peso y aproximadamente un 20 % en peso de agua. Según otras realizaciones, la composición comprende entre aproximadamente un 10 % en peso y aproximadamente un 25 % en peso de agua. Según una realización, dicha composición está en forma de una suspensión en un vehículo acuoso formulada para administración mediante inhalación o en forma de una dispersión sólida que comprende un agente de carga.
[0137] Según ciertas realizaciones, la composición según la presente invención es una composición sólida en forma de polvo seco, que comprende ACC estabilizado con fosfoserina, en donde dicho ACC está en forma de partículas de las cuales al menos el 90% de las partículas tienen un tamaño de partícula de 5 µm o menos, la composición está formulada para administración mediante inhalación y el contenido de agua del polvo seco es inferior al 20% p/p. En algunas realizaciones, el contenido de agua del polvo seco es inferior al 15 % p/p o inferior al 10 % p/p. En algunas realizaciones, la composición de polvo seco comprende aproximadamente entre un 5 % en peso y aproximadamente un 20 % en peso, o aproximadamente entre un 5 % y aproximadamente un 15 % en peso de agua. Según otra realización, la composición comprende entre aproximadamente un 10 % en peso y aproximadamente un 20 % en peso de agua. Según una realización, dicha composición está en forma de una suspensión en un vehículo acuoso formulada para administración mediante inhalación o en forma de una dispersión sólida que comprende un agente de carga.
[0139] [0117]De acuerdo con ciertas realizaciones, la composición de acuerdo con la presente invención es una composición sólida en forma de polvo seco, que comprende ACC estabilizado con trifosfato, en donde dicho ACC está en forma de partículas de las cuales al menos el 90% de las partículas tienen un tamaño de partícula de 5 µm o menos, el contenido de agua del polvo seco es inferior al 20% p/p, la relación molar P:Ca es de aproximadamente 1:25 a aproximadamente 1:3, y la composición está formulada para administración mediante inhalación. En otra realización, la relación molar P:Ca es de aproximadamente 1:25 a aproximadamente 1:4. Según ciertas realizaciones, la composición según la presente invención es una composición sólida en forma de polvo seco, que comprende ACC estabilizado con hexametafosfato, en donde dicho ACC está en forma de partículas de las cuales al menos el 90% de las partículas tienen un tamaño de partícula de 5 µm o menos, el contenido de agua del polvo seco es inferior al 20% p/p, la relación molar P:Ca es de aproximadamente 1:25 a aproximadamente 1:3, y la composición está formulada para administración mediante inhalación. Según ciertas realizaciones, la composición según la presente invención es una composición sólida en forma de polvo seco, que comprende ACC estabilizado con pirofosfato, en donde dicho ACC está en forma de partículas de las cuales al menos el 90% de las partículas tienen un tamaño de partícula de 5 µm o menos, el contenido de agua del polvo seco es inferior al 20% p/p, la relación molar P:Ca es de aproximadamente 1:25 a aproximadamente 1:3, y la composición está formulada para administración mediante inhalación. En otra realización, la relación molar P:Ca es de aproximadamente 1:25 a aproximadamente 1:4. En otra realización, la relación molar P:Ca es de aproximadamente 1:20 a aproximadamente 1:5. En otra realización particular, la relación molar P:Ca es de aproximadamente 1:25 a aproximadamente 1:5. En otras realizaciones, el contenido de Ca de dichas composiciones es de aproximadamente 30 % en peso a aproximadamente 38 % en peso. En ciertas realizaciones, la relación molar P:Ca es de aproximadamente 1:30 a aproximadamente 1:3, y el contenido de Ca es de aproximadamente 30 % en peso a aproximadamente 38 % en peso. En algunas realizaciones, la relación molar es de 1:28 a aproximadamente 1:3, y el contenido de Ca es de aproximadamente 30 % en peso a aproximadamente 38 % en peso. En algunas realizaciones, la composición de polvo seco comprende aproximadamente entre un 5 % en peso y aproximadamente un 20 % o aproximadamente entre un 5 % y aproximadamente un 15 % en peso de agua. Según otra realización, la composición comprende entre aproximadamente un 10 % en peso y aproximadamente un 20 % en peso de agua. Según una realización, dicha composición está en forma de una suspensión en un vehículo acuoso formulada para administración mediante inhalación o en forma de una dispersión sólida que comprende un agente de carga.
[0140] De acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores, la composición formulada para administración mediante inhalación está en forma de un polvo seco configurado para inhalación de polvo seco.
[0141] Según cualquiera de las realizaciones anteriores, la composición está formulada para administración bucal, sublingual o gingival.
[0142] Según cualquiera de las realizaciones anteriores, la composición está formulada para administración bucal.
[0143] Tal como se utiliza en el presente documento, el término "administración bucal" significa la administración de una composición a un usuario mediante su administración en la boca y la retención de la composición en la cavidad bucal durante un período de tiempo lo suficientemente largo para permitir que al menos parte de la composición sea absorbida por el tejido bucal. Los ejemplos incluyen colocar una composición en forma de polvo o gel o líquido o semisólido o sólido en la cavidad bucal. Opcionalmente, después de un período de tiempo (por ejemplo, entre 30 segundos y 10 minutos, por ejemplo, unos 3 a 6 minutos), cualquier material restante en la boca puede ser desechado o tragado por el usuario con o sin la adición de, por ejemplo, un líquido (por ejemplo, agua).
[0144] Los ejemplos de composiciones formuladas para administraciones bucales son tabletas adhesivas, parches, pastillas, geles, discos, obleas y láminas.
[0145] Según alguna realización, la composición está formulada para administración bucal y el ACC es ACC natural.
[0146] Según alguna realización, la composición está formulada para administración bucal y el ACC es ACC sintético.
[0147] Tal como se utiliza en este documento, el término “sublingual” significa literalmente “debajo de la lengua” y se refiere a un método de administración de sustancias a través de la boca de tal manera que las sustancias se absorben rápidamente debajo de la lengua en lugar de a través del tracto digestivo.
[0148] Según algunas realizaciones, la composición para administración sublingual puede formularse como comprimidos, tiras, gotas, aerosoles o pastillas.
[0149] Según cualquiera de las realizaciones anteriores, la composición está formulada para administración sublingual.
[0150] Según algunas realizaciones, la composición está formulada para administración sublingual y el ACC es ACC natural.
[0151] Según algunas realizaciones, la composición está formulada para administración sublingual y el ACC es ACC sintético.
[0152] Así, según una realización, la composición según la presente invención comprende ACC estabilizado por al menos un estabilizador seleccionado del grupo que consiste en polifosfato, tal como trifosfato, pirofosfato y hexametafosfato; bisfosfonato, tal como ácido alendrónico, ácido etidrónico, ácido zoledrónico y ácido medrónico; fosfoserina; fosfotreonina; ácido cítrico; y cualquier combinación de los mismos, y la composición está formulada para administración bucal, sublingual o gingival. Según algunas realizaciones, dicha composición formulada para administración bucal, sublingual o gingival comprende como estabilizador un polifosfato. En una realización, el polifosfato es un polifosfato inorgánico tal como pirofosfato, trifosfato o hexametafosfato.
[0153] Según algunas realizaciones, dicha composición formulada para administración bucal, sublingual o gingival comprende como estabilizador un bisfosfonato. En otras realizaciones, el bisfosfonato se selecciona entre ácido alendrónico, ácido etidrónico, ácido zoledrónico y ácido medrónico.
[0154] [0132]En una realización, la composición formulada para administración bucal, sublingual o gingival comprende polifosfato o bisfosfonato, como se define en este documento, como estabilizador, y la relación molar P:Ca es de aproximadamente 1:40 a aproximadamente 1:1. En una realización adicional, la relación molar P:Ca es de aproximadamente 1:35 a aproximadamente 1:2. En ciertas realizaciones, la relación molar P:Ca es de aproximadamente 1:30 a aproximadamente 1:3. En otra realización, la relación molar P:Ca es de aproximadamente 1:28 a aproximadamente 1:4. En otra realización, la relación molar P:Ca es de aproximadamente 1:20 a aproximadamente 1:5. En otra realización, la relación molar P:Ca es de aproximadamente 1:20 a aproximadamente 1:6. En una realización particular, la relación molar P:Ca es de aproximadamente 1:15 a aproximadamente 1:5. En ciertas realizaciones, la relación molar P:Ca es de aproximadamente 1:25 a aproximadamente 1:1. En otra realización particular, la relación molar P:Ca es de aproximadamente 1:25 a aproximadamente 1:5.
[0155] En otras realizaciones, el contenido de Ca de la composición formulada para administración bucal, sublingual o gingival es de aproximadamente 20 % en peso a 38 % en peso, de aproximadamente 30 % en peso a aproximadamente 38 % en peso, de aproximadamente 32 % en peso a aproximadamente 38 % en peso o de aproximadamente 30 % en peso a aproximadamente 36 % en peso. En ciertas realizaciones, la relación molar P:Ca es de aproximadamente 1:40 a aproximadamente 1:1, y el contenido de Ca es de aproximadamente 20 % en peso a aproximadamente 38 % en peso. En algunas realizaciones, la relación molar es de 1:28 a aproximadamente 1:3, y el contenido de Ca es de aproximadamente 30 % en peso a aproximadamente 38 % en peso. En otra realización, la relación molar es de 1:25 a aproximadamente 1:5, y el contenido de Ca es de aproximadamente 30 % en peso a aproximadamente 36 % en peso.
[0156] Según algunas realizaciones, la composición formulada para administración bucal, sublingual o gingival comprende ACC estabilizado por un aminoácido fosforilado. Según otra realización, el estabilizador es fosfoserina. Según otra realización, el estabilizador es fosfotreonina.
[0157] Según otra realización más, la composición formulada para administración bucal, sublingual o gingival comprende ACC estabilizado con ácido cítrico.
[0158] Según algunas realizaciones, dicha composición formulada para administración bucal, sublingual o gingival es sólida como se define aquí anteriormente. En una realización particular, la composición sólida está en forma de polvo seco. Según algunas realizaciones, el contenido de agua del polvo seco no supera el 30%. En algunas realizaciones, el contenido de agua del polvo seco es inferior al 20 % p/p, inferior al 15 % p/p o inferior al 10 % p/p. En algunas realizaciones, la composición de polvo seco comprende aproximadamente entre un 5 % en peso y aproximadamente un 30 % en peso, o aproximadamente entre un 5 % y aproximadamente un 25 % en peso de agua. Según otra realización, la composición comprende entre aproximadamente un 10 % en peso y aproximadamente un 20 % en peso de agua. Según otras realizaciones, la composición comprende entre aproximadamente un 10 % en peso y aproximadamente un 25 % en peso de agua.
[0159] Según algunas realizaciones, la composición, y en particular la composición sólida, formulada para administración bucal, sublingual o gingival es estable durante al menos 1 mes. Según otras realizaciones la composición es estable durante al menos 3 meses. Según una realización adicional, la composición es estable durante 6 meses. Según cierta realización, la composición es estable durante al menos 1 año. Según una realización particular, la composición es estable durante al menos 2 años.
[0160] Según algunas realizaciones, la composición formulada para administración bucal, sublingual o gingival comprende menos del 30 % de carbonato de calcio cristalino (CCC) del carbonato de calcio total. En ciertas realizaciones, la composición comprende menos del 25%, menos del 20%, menos del 15%, menos del 10% o menos del 5% de CCC del carbonato de calcio total.
[0161] Según algunas realizaciones, la composición formulada para administración bucal, sublingual y gingival está en forma de una dispersión o suspensión sólida como se define aquí anteriormente. En una realización, la composición está en forma de una dispersión sólida. Tal composición comprende la composición sólida de la presente invención, por ejemplo, una composición en forma de polvo, y comprende además un agente de carga.
[0162] En otra realización, la composición formulada para administración bucal, sublingual o gingival está en forma de una suspensión de la composición sólida de acuerdo con la presente invención en un vehículo líquido como se define anteriormente. Según algunas realizaciones, el ACC en la composición en forma de suspensión permanece estable durante al menos 1 hora, al menos 1, 7, 14 días, 1, 3 o 6 meses.
[0163] Según algunas realizaciones, la composición para administración mediante inhalación comprende además al menos un agente activo adicional.
[0164] [0142]Según ciertas realizaciones, la composición según la presente invención es una composición sólida en forma de polvo seco, que comprende ACC estabilizado con fosfoserina, en donde dicho ACC está en forma de partículas de las cuales al menos el 90% de las partículas tienen un tamaño de partícula de 10 µm o menos, la composición está formulada para administración bucal o sublingual, y el contenido de agua del polvo seco es inferior al 20% p/p. En algunas realizaciones, el contenido de agua del polvo seco es inferior al 15 % p/p o inferior al 10 % p/p. En algunas realizaciones, la composición de polvo seco comprende aproximadamente entre un 5 % en peso y aproximadamente un 20 % en peso, o aproximadamente entre un 5 % y aproximadamente un 15 % en peso de agua. Según otra realización, la composición comprende entre aproximadamente un 10 % en peso y aproximadamente un 20 % en peso de agua. Según otra realización, al menos el 90% de las partículas tienen un tamaño de partícula de 5 µm o menos. Según una realización, dicha composición está en forma de una suspensión en un vehículo acuoso formulada para administración mediante inhalación o en forma de una dispersión sólida que comprende un agente de carga.
[0165] De acuerdo con ciertas realizaciones, la composición de acuerdo con la presente invención es una composición sólida en forma de polvo seco, que comprende ACC estabilizado con trifosfato, en donde dicho ACC está en forma de partículas de las cuales al menos el 90% de las partículas tienen un tamaño de partícula de 10 µm o menos, el contenido de agua del polvo seco es inferior al 20% p/p, la relación molar P:Ca es de aproximadamente 1:25 a aproximadamente 1:3, y la composición está formulada para administración bucal o sublingual. Según algunas realizaciones, las partículas tienen un tamaño de partícula de 5 µm o menos. En otra realización, la relación molar P:Ca es de aproximadamente 1:25 a aproximadamente 1:4. En otra realización, la relación molar P:Ca es de aproximadamente 1:20 a aproximadamente 1:5. En otra realización particular, la relación molar P:Ca es de aproximadamente 1:25 a aproximadamente 1:5. En otras realizaciones, el contenido de Ca de dichas composiciones es de aproximadamente 20 % en peso a aproximadamente 38 % en peso o de aproximadamente 30 % en peso a aproximadamente 38 % en peso. En ciertas realizaciones, la relación molar P:Ca es de aproximadamente 1:25 a aproximadamente 1:3, y el contenido de Ca es de aproximadamente 30 % en peso a aproximadamente 38 % en peso. En algunas realizaciones, la relación molar es de 1:28 a aproximadamente 1:3, y el contenido de Ca es de aproximadamente 30 % en peso a aproximadamente 38 % en peso. En algunas realizaciones, la composición de polvo seco comprende aproximadamente entre un 5 % en peso y aproximadamente un 20 % o aproximadamente entre un 5 % y aproximadamente un 15 % en peso de agua. Según otra realización, la composición comprende entre aproximadamente un 10 % en peso y aproximadamente un 20 % en peso de agua. Según una realización, dicha composición está en forma de una suspensión en un vehículo acuoso formulada para administración mediante inhalación o en forma de una dispersión sólida que comprende un agente de carga.
[0166] Según cualquiera de las realizaciones anteriores, la composición está formulada para administración gingival.
[0167] Según cualquiera de las realizaciones anteriores, la composición es una composición farmacéutica. Por tanto, queda comprendido dentro de los principios de la presente invención que la composición de la presente invención es una composición farmacéutica y/o está formulada como una composición farmacéutica.
[0168] Según alguna realización, la composición de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o una afección que responde a un tratamiento con carbonato de calcio, en donde dicha composición farmacéutica está formulada para una administración seleccionada del grupo que consiste en administración mediante inhalación, administración bucal, gingival y sublingual.
[0169] El término “composición farmacéutica” como se utiliza en este documento se refiere a cualquier composición que comprende al menos un agente farmacéuticamente activo y, opcionalmente, al menos un vehículo, estabilizador y/o agente de carga farmacéuticamente aceptable adicional.
[0170] El término "vehículo farmacéuticamente aceptable" o "excipiente farmacéuticamente aceptable" como se utiliza en este documento se refiere a todos y cada uno de los disolventes, medios de dispersión, conservantes, antioxidantes, recubrimientos, agentes isotónicos y retardantes de la absorción, surfactantes y similares, que sean compatibles con la administración farmacéutica. El uso de dichos medios y agentes para sustancias farmacéuticamente activas es bien conocido en la técnica. Las composiciones pueden contener otros compuestos activos que proporcionen funciones terapéuticas suplementarias, adicionales o mejoradas.
[0171] Los términos "farmacéuticamente aceptable" y "farmacológicamente aceptable" incluyen entidades moleculares y composiciones que no producen reacciones adversas, alérgicas u otras reacciones indeseables cuando se administran a un animal o a un ser humano, según corresponda.
[0172] De acuerdo con algunas realizaciones, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende ACC estabilizado por al menos un estabilizador, como se define anteriormente, en donde el ACC está en forma de partículas, y en donde la composición está formulada para una administración seleccionada del grupo que consiste en administración mediante inhalación, administración bucal, sublingual y gingival como se define anteriormente. Según alguna realización, el ACC es un ACC natural. Según otra realización, el ACC es un ACC sintético estabilizado por al menos un estabilizador.
[0173] Así, según una realización, la composición farmacéutica según la presente invención comprende ACC estabilizado por al menos un estabilizador seleccionado del grupo que consiste en polifosfato, tal como pirofosfato, trifosfato y hexametafosfato; bisfosfonato, tal como ácido alendrónico, ácido etidrónico, ácido zoledrónico y ácido medrónico; fosfoserina; fosfotreonina; ácido cítrico; y cualquier combinación de los mismos, y la composición está formulada para administración mediante inhalación.
[0174] Según algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende como estabilizador un polifosfato. En una realización, el polifosfato es un polifosfato inorgánico tal como pirofosfato, trifosfato o hexametafosfato.
[0175] [0153]Según algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende como estabilizador un bisfosfonato. En otras realizaciones, el bisfosfonato se selecciona entre ácido alendrónico, ácido etidrónico, ácido zoledrónico y ácido medrónico.
[0176] En una realización, la composición farmacéutica formulada para administración mediante inhalación, para administración bucal o sublingual, comprende polifosfato o bisfosfonato, como se define en este documento, como estabilizador, y la relación molar P:Ca es como se define anteriormente, por ejemplo, aproximadamente 1:40 a aproximadamente 1:1. En una realización adicional, la relación molar P:Ca es de aproximadamente 1:35 a aproximadamente 1:2. En ciertas realizaciones, la relación molar P:Ca es de aproximadamente 1:30 a aproximadamente 1:3. En otra realización, la relación molar P:Ca es de aproximadamente 1:28 a aproximadamente 1:4. En otra realización, la relación molar P:Ca es de aproximadamente 1:20 a aproximadamente 1:5. En otra realización, la relación molar P:Ca es de aproximadamente 1:20 a aproximadamente 1:6. En una realización particular, la relación molar P:Ca es de aproximadamente 1:15 a aproximadamente 1:5. En ciertas realizaciones, la relación molar P:Ca es de aproximadamente 1:25 a aproximadamente 1:1. En otra realización particular, la relación molar P:Ca es de aproximadamente 1:25 a aproximadamente 1:5.
[0177] En otras realizaciones, el contenido de Ca de la composición farmacéutica es de aproximadamente 20 % en peso a 39 % en peso, de aproximadamente 30 % en peso a aproximadamente 38 % en peso, de aproximadamente 32 % en peso a aproximadamente 38 % en peso o de aproximadamente 30 % en peso a aproximadamente 36 % en peso. En ciertas realizaciones, la relación molar P:Ca es de aproximadamente 1:40 a aproximadamente 1:1, y el contenido de Ca es de aproximadamente 20 % en peso a aproximadamente 38 % en peso. En algunas realizaciones, la relación molar es de 1:28 a aproximadamente 1:3, y el contenido de Ca es de aproximadamente 30 % en peso a aproximadamente 38 % en peso. En otra realización, la relación molar es de 1:25 a aproximadamente 1:5, y el contenido de Ca es de aproximadamente 30 % en peso a aproximadamente 36 % en peso.
[0178] Según algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende ACC estabilizado por un aminoácido fosforilado. Según otra realización, el estabilizador es fosfoserina. Según otra realización, el estabilizador es fosfotreonina.
[0179] Según otra realización más, la composición farmacéutica comprende ACC estabilizado con ácido cítrico.
[0180] Según algunas realizaciones, la composición farmacéutica es sólida como se define aquí anteriormente. En una realización particular, la composición farmacéutica sólida está en forma de polvo seco. Según algunas realizaciones, el contenido de agua del polvo seco no supera el 30%. En algunas realizaciones, el contenido de agua del polvo seco es inferior al 20 % p/p, inferior al 15 % p/p o inferior al 10 % p/p. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica en polvo seco comprende aproximadamente entre un 5 % en peso y aproximadamente un 30 % en peso, o aproximadamente entre un 5 % y aproximadamente un 25 % en peso de agua. Según otra realización, la composición farmacéutica comprende aproximadamente entre un 10 % en peso y aproximadamente un 20 % en peso de agua. Según otras realizaciones, la composición farmacéutica comprende entre aproximadamente un 10 % en peso y aproximadamente un 25 % en peso de agua.
[0181] Según algunas realizaciones, el ACC en la composición farmacéutica es estable durante al menos 1 mes. Según otras realizaciones, el ACC en la composición farmacéutica es estable durante al menos 3 meses. Según una realización adicional, el ACC en la composición farmacéutica es estable durante 6 meses. Según cierta realización, el ACC en la composición farmacéutica es estable durante al menos 1 año. Según una realización particular, el ACC en la composición farmacéutica es estable durante al menos 2 años.
[0182] Según algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende menos del 30 % de carbonato de calcio cristalino (CCC) del carbonato de calcio total. En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica comprende menos del 25%, menos del 20%, menos del 15%, menos del 10% o menos del 5% de CCC del carbonato de calcio total.
[0183] Según algunas realizaciones, la composición farmacéutica está en forma de una dispersión o suspensión sólida como se define aquí anteriormente. En una realización, la composición farmacéutica está en forma de una dispersión sólida. Una composición farmacéutica de este tipo comprende la composición farmacéutica sólida de la presente invención, por ejemplo, una composición farmacéutica en forma de polvo, y comprende además un agente de carga.
[0184] En otra realización, la composición farmacéutica está en forma de una suspensión de la composición farmacéutica sólida según la presente invención en un vehículo líquido como se define anteriormente. Según algunas realizaciones, el ACC en la composición farmacéutica en forma de suspensión permanece estable durante al menos 1 hora, al menos 1, 7, 14 días, 1, 3 o 6 meses.
[0185] Según algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende además al menos un agente activo adicional.
[0186] Según una realización, la composición farmacéutica está formulada para administración sublingual. Según otra realización, la composición farmacéutica está formulada para administración bucal. Según otra realización más, la composición farmacéutica está formulada para administración mediante inhalación.
[0187] [0165]El ACC estabilizado por al menos un estabilizador de la composición farmacéutica formulada para administración vía inhalación se encuentra en forma de partículas. En ciertas realizaciones, al menos el 70% o al menos el 80%, al menos el 90% o al menos el 95% de las partículas tienen un tamaño de partícula de 20 µm o menos. En ciertas realizaciones, al menos el 70%, al menos el 80%, al menos el 90% o al menos el 95% de las partículas tienen un tamaño de partícula de 15 µm o menos. En ciertas realizaciones, al menos el 70%, al menos el 80%, al menos el 90% o al menos el 95% de las partículas tienen un tamaño de partícula de 10 µm o menos.
[0188] En ciertas realizaciones, al menos el 70% de las partículas tienen un tamaño de partícula de 5 µm o menos. En ciertas realizaciones, al menos el 80% de las partículas tienen un tamaño de partícula de 5 µm o menos. En ciertas realizaciones, al menos el 90% de las partículas tienen un tamaño de partícula de 5 µm o menos. En ciertas realizaciones, al menos el 95% de las partículas tienen un tamaño de partícula de 5 µm o menos.
[0189] En ciertas realizaciones, al menos el 80% o al menos el 90% de las partículas tienen un tamaño de partícula de 10-20 µm o menos. En ciertas realizaciones, al menos el 80% o al menos el 90% de las partículas tienen un tamaño de partícula de 5-10 µm o menos.
[0190] Según algunas realizaciones, la composición farmacéutica formulada para administración mediante inhalación está en forma de un polvo seco configurado para inhalación de polvo seco.
[0191] Según otro aspecto, la presente invención proporciona un depósito, que comprende al menos una dosis medida de la composición farmacéutica de la presente invención formulada para administración mediante inhalación, envasada en un envase configurado para ser utilizado con un inhalador de polvo seco.
[0192] Según cierto aspecto, la presente invención proporciona un inhalador que comprende el depósito según la presente invención, configurado para permitir la administración mediante inhalación de al menos una dosis medida de la composición farmacéutica según la presente invención.
[0193] Según algunas otras realizaciones, la presente invención proporciona una composición farmacéutica como se define anteriormente, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o una condición que responde a un tratamiento con carbonato de calcio, en donde dicha composición farmacéutica está formulada para una administración seleccionada del grupo que consiste en administración mediante inhalación, administración bucal, gingival y sublingual.
[0194] Según con ciertas realizaciones, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una composición de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o una afección que responde a un tratamiento con carbonato de calcio, en donde dicha composición farmacéutica está formulada para una administración seleccionada del grupo que consiste en administración mediante inhalación, administración bucal, gingival y sublingual. Según alguna realización, dicho uso comprende además la administración oral de un ACC estabilizado.
[0195] Según la invención, la enfermedad o condición se selecciona del grupo que consiste en dolor, enfermedades hiperproliferativas, trastornos inmunológicos, enfermedades cardiovasculares, enfermedades pulmonares, enfermedades infecciosas y enfermedades dentales. En una realización particular, la enfermedad es cáncer. Por tanto, en una realización, la composición de la presente invención formulada como una composición farmacéutica o una composición farmacéutica que comprende la composición de la presente invención es para su uso en el tratamiento del cáncer. Según una realización particular, la enfermedad o condición es dolor. Según otra realización, la enfermedad o condición es cáncer. Según algunas realizaciones, el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de pulmón, de mama y de hueso. Según otra realización particular, la enfermedad es una enfermedad infecciosa.
[0196] Según algunas realizaciones, la composición farmacéutica según la presente invención está formulada para administración mediante inhalación. Según otras realizaciones, la composición farmacéutica está formulada para administración bucal. Según ciertas realizaciones, la composición farmacéutica está formulada para administración sublingual.
[0197] Según algunas realizaciones, el uso comprende administrar ACC mediante inhalación en una dosis de 8 ml de aproximadamente 0,1 a 5 % de ACC.
[0198] Según otra realización, el uso comprende administrar ACC por vía bucal y/o sublingual en una dosis de ACC de hasta 2000 mg/día de ACC. Según otra realización la dosis de ACC es de hasta 1200 mg/día.
[0199] Según otro aspecto, la presente invención proporciona un depósito, que comprende al menos una dosis medida de la composición farmacéutica de la presente invención formulada para administración mediante inhalación, envasada en un envase configurado para ser utilizado con un inhalador de polvo seco.
[0200] Según cierto aspecto, la presente invención proporciona un inhalador que comprende el depósito según la presente invención, configurado para permitir la administración mediante inhalación de al menos una dosis medida de la composición farmacéutica según la presente invención.
[0201] El término “depósito” tal como se utiliza en este documento se refiere a un artículo de almacenamiento, adaptado para almacenar uno o más elementos.
[0202] El término “dosis medida” como se utiliza en este documento se refiere a una cantidad específica de una composición farmacéutica según la presente invención.
[0203] Según un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para tratar una enfermedad o una condición que responde a un tratamiento con carbonato de calcio en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto un ACC estabilizado por al menos un estabilizador, a través de una vía de administración seleccionada entre administración mediante inhalación, administración bucal, administración sublingual, administración gingival y cualquier combinación de las mismas.
[0204] Según una realización, el método comprende administrar la composición de la presente invención. Según otra realización, el método comprende administrar la composición según cualquiera de las realizaciones anteriores.
[0205] De acuerdo con ciertas realizaciones, el método comprende administrar una composición que comprende ACC como agente activo, estabilizado por al menos un estabilizador, en donde el ACC está en forma de partículas, y en donde la composición está formulada para una administración seleccionada del grupo que consiste en administración mediante inhalación, administración bucal, sublingual y gingival.
[0206] Según una realización, la administración es mediante inhalación. Según otra realización la administración es bucal. Según una realización adicional, la administración es sublingual. Según otra realización más, la administración es gingival. Según algunas realizaciones, la administración es por inhalación y por administración bucal. En algunas realizaciones, la administración bucal incluye la administración sublabial.
[0207] Según alguna realización, la administración comprende además la administración oral de un ACC estabilizado. Según algunas realizaciones, la dosis de ACC administrada por vía oral es de hasta 1200 mg/día. Se debe entender que la presente invención abarca métodos de administración de composiciones que comprenden ACC mediante inhalación, en donde dichas composiciones se pueden administrar en combinación con ACC administrado por otras vías de administración, tales como, pero no limitadas a, administración bucal, sublingual y/u oral.
[0208] Según algunas realizaciones, el ACC es un ACC natural o sintético como se define anteriormente. Según una realización, el ACC es un ACC natural.
[0209] Según otra realización, el ACC es un ACC sintético. Según algunas realizaciones, el ACC se estabiliza mediante al menos un estabilizador como se define anteriormente. Según algunas realizaciones, el estabilizador se selecciona del grupo que consiste en un polifosfato, bisfosfonato, aminoácido fosforilado, ácido cítrico y cualquier combinación de los mismos.
[0210] Según algunas realizaciones, el estabilizador es un polifosfato o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Según ciertas realizaciones, el polifosfato se selecciona entre pirofosfato, trifosfato y hexametafosfato.
[0211] Según alguna realización, el estabilizador es bisfosfonato o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
[0212] Según algunas realizaciones, la composición comprende más de un estabilizador como se define anteriormente.
[0213] Según algunas realizaciones, el estabilizador es polifosfato o un bisfosfonato como se definió anteriormente, y la relación molar entre los átomos de P del estabilizador y los átomos de Ca del ACC (relación molar P:Ca) es de aproximadamente 1:90 a 1:1. En una realización, la relación molar P:Ca es de aproximadamente 1:40 a aproximadamente 1:1. En una realización adicional, la relación molar P:Ca es de aproximadamente 1:35 a aproximadamente 1:2. En ciertas realizaciones, la relación molar P:Ca es de aproximadamente 1:30 a aproximadamente 1:3. En ciertas realizaciones, la relación molar P:Ca es de aproximadamente 1:28 a aproximadamente 1:3. En otra realización, la relación molar P:Ca es de aproximadamente 1:25 a aproximadamente 1:4. En otra realización, la relación molar P:Ca es de aproximadamente 1:20 a aproximadamente 1:5. En otra realización, la relación molar P:Ca es de aproximadamente 1:20 a aproximadamente 1:6. En una realización particular, la relación molar P:Ca es de aproximadamente 1:15 a aproximadamente 1:5. En otra realización particular, la relación molar P:Ca es de aproximadamente 1:25 a aproximadamente 1:5.
[0214] [0192]Según algunas realizaciones, el contenido de calcio de las composiciones administradas es como se define anteriormente, por ejemplo, aproximadamente 20 % en peso a aproximadamente 39 % en peso. En otras realizaciones, el contenido de Ca es de aproximadamente 25 % en peso a 39 % en peso, de aproximadamente 25 % a aproximadamente 38 %, de aproximadamente 30 % en peso a aproximadamente 38 % en peso, de aproximadamente 32 % en peso a aproximadamente 38 % en peso o de aproximadamente 30 % en peso a aproximadamente 36 % en peso. En ciertas realizaciones, la relación molar P:Ca es de aproximadamente 1:40 a aproximadamente 1:1, y el contenido de Ca es de aproximadamente 20 % en peso a aproximadamente 38 % en peso. En algunas realizaciones, la relación molar es de 1:28 a aproximadamente 1:3, y el contenido de Ca es de aproximadamente 30 % en peso a aproximadamente 38 % en peso. En otra realización, la relación molar es de 1:25 a aproximadamente 1:5, y el contenido de Ca es de aproximadamente 30 % en peso a aproximadamente 36 % en peso.
[0215] Según ciertas realizaciones, el estabilizador es un aminoácido fosforilado. Según una realización, el aminoácido fosforilado es fosfoserina. Según otra realización, el aminoácido fosforilado es fosfotreonina.
[0216] Según algunas realizaciones, el estabilizador es un ácido orgánico. Según ciertas realizaciones, el ácido orgánico se selecciona entre ácido ascórbico, cítrico, láctico o acético, ácido oxálico, ácido malónico, ácido glutacónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido láctico, ácido aconítico, y opcionalmente incluye compuestos que tienen al menos dos grupos carboxílicos y un peso molecular no mayor de 250 g/mol, tales como ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico, etc. Según una realización particular, el estabilizador es ácido cítrico.
[0217] Según cualquiera de las realizaciones anteriores, la composición es sólida. Según otra realización dicha composición está en forma de polvo seco.
[0218] Según algunas realizaciones, el contenido de agua del polvo seco no supera el 30%. Por tanto, en algunas realizaciones, el contenido de agua del polvo seco es inferior al 20 % p/p, inferior al 15 % p/p o inferior al 10 % p/p. En algunas realizaciones, la composición de polvo seco comprende menos del 5 % de agua. En otras realizaciones, la composición de polvo seco comprende aproximadamente entre un 5 % en peso y aproximadamente un 30 % en peso, o aproximadamente entre un 5 % y aproximadamente un 25 % en peso de agua. Según otra realización, la composición comprende entre aproximadamente un 10 % en peso y aproximadamente un 20 % en peso de agua. Según otras realizaciones, la composición comprende entre aproximadamente un 10 % en peso y aproximadamente un 20 % en peso de agua. En ciertas realizaciones, la composición descrita anteriormente es un polvo seco que comprende entre 1 y 99 % de ACC en peso.
[0219] Según algunas realizaciones, la composición comprende menos del 30 % de carbonato de calcio cristalino (CCC) del carbonato de calcio total. En ciertas realizaciones, la composición comprende menos del 25%, menos del 20%, menos del 15%, menos del 10% o menos del 5% de CCC del carbonato de calcio total. Según alguna realización, la composición es estable durante al menos 1 mes. Según otras realizaciones la composición es estable durante al menos 3 meses. Según una realización adicional, la composición es estable durante 6 meses. Según cierta realización, la composición es estable durante al menos 1 año. Según una realización particular, la composición es estable durante al menos 2 años.
[0220] Según algunas realizaciones, la composición según cualquiera de las realizaciones anteriores está en forma de una dispersión sólida o una suspensión.
[0221] En una realización, la composición está en forma de una dispersión sólida. Tal composición comprende la composición sólida de la presente invención, por ejemplo, una composición en forma de polvo, y comprende además un agente de carga.
[0222] En ciertas realizaciones, la composición está en forma de una suspensión del ACC en un vehículo líquido. Según algunas realizaciones, el vehículo líquido comprende al menos un 80 % en peso de agua. En ciertas realizaciones, el vehículo líquido comprende al menos 85 % de agua en peso. En ciertas realizaciones, el vehículo líquido comprende al menos 90 % de agua en peso. En ciertas realizaciones, el vehículo líquido comprende al menos 95 % de agua en peso o incluso hasta 99,9 % de agua en peso. Opcionalmente, el vehículo líquido es una solución salina filológica o cualquier otra composición farmacéutica aceptable para inhalación.
[0223] Según una realización, el ACC en la composición en forma de suspensión permanece estable durante al menos 1 hora. Según otras realizaciones la composición es estable durante al menos 1, 7, 14 días, 1, 3 o 6 meses.
[0224] Según algunas realizaciones, la composición en forma de suspensión como se define anteriormente comprende aproximadamente entre un 0,01 % y un 30 % p/p de ACC. En otras realizaciones, la composición en forma de suspensión comprende de aproximadamente 0,1 % en peso a aproximadamente 5 % en peso de ACC. En ciertas realizaciones, la suspensión comprende aproximadamente 1 % de ACC.
[0225] Según cualquiera de las realizaciones anteriores, la composición puede comprender además al menos un agente activo adicional.
[0226] Como se define anteriormente, el ACC estabilizado de la composición formulada para administración por inhalación está en forma de partículas. En ciertas realizaciones, al menos el 70% o al menos el 80%, al menos el 90% o al menos el 95% de las partículas tienen un tamaño de partícula de 20 µm o menos. En ciertas realizaciones, al menos el 70%, al menos el 80%, al menos el 90% o al menos el 95% de las partículas tienen un tamaño de partícula de 15 µm o menos. En ciertas realizaciones, al menos el 70%, al menos el 80%, al menos el 90% o al menos el 95% de las partículas tienen un tamaño de partícula de 10 µm o menos.
[0227] [0205]En ciertas realizaciones, al menos el 70% de las partículas tienen un tamaño de partícula de 5 µm o menos. En ciertas realizaciones, al menos el 80% de las partículas tienen un tamaño de partícula de 5 µm o menos. En ciertas realizaciones, al menos el 90% de las partículas tienen un tamaño de partícula de 5 µm o menos. En ciertas realizaciones, al menos el 95% de las partículas tienen un tamaño de partícula de 5 µm o menos.
[0228] En ciertas realizaciones, al menos el 80% o al menos el 90% de las partículas tienen un tamaño de partícula de 10-20 µm o menos. En ciertas realizaciones, al menos el 80% o al menos el 90% de las partículas tienen un tamaño de partícula de 5-10 µm o menos.
[0229] Según algunas realizaciones, la composición formulada para administración mediante inhalación está en forma de un polvo seco configurado para inhalación de polvo seco.
[0230] Según algunas realizaciones, la composición está formulada para administración bucal. Según otra realización, la composición es una formulación para administración sublingual.
[0231] El término "sensible a un tratamiento con carbonato de calcio" se refiere a cualquier enfermedad que pueda tratarse con carbonato de calcio. Según la invención, la enfermedad o condición se selecciona del grupo que consiste en dolor, enfermedades proliferativas, trastornos inmunológicos, enfermedades cardiovasculares, enfermedades pulmonares, enfermedades infecciosas y enfermedades dentales. Según una realización particular, la enfermedad o condición es dolor. Según otra realización, la enfermedad o condición es cáncer. Según algunas realizaciones, el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de pulmón, de mama y de hueso. Según otra realización particular, la enfermedad es una enfermedad infecciosa.
[0232] El dolor del cáncer es característico de las personas que padecen cáncer. En ciertas otras realizaciones, la composición según la invención mejora el estado de pacientes con cáncer de pulmón. En ciertas otras realizaciones, la composición según la invención mitiga el dolor óseo asociado con las enfermedades proliferativas. En ciertas realizaciones, la composición según la invención mejora el bienestar de los pacientes que padecen enfermedades malignas. En algunas realizaciones, la composición provoca la reducción de tumores y/o el alivio de al menos un síntoma de cáncer con una dosis diaria de una suspensión de ACC para inhalación al menos una vez al día y/o opcionalmente, inhalación de polvo seco, y/o la administración de ACC para administración bucal y/o una forma de dosificación oral de ACC. En ciertas realizaciones, la composición de acuerdo con la invención provoca la reducción de tumores y/o el alivio de al menos un síntoma de cáncer con una dosis diaria de dos porciones de 8 ml de suspensión de ACC al 1% para inhalación y/o inhalación de polvo seco y opcionalmente dosis de 600 a 2000 mg de ACC para administración bucal y/o forma de dosificación oral sólida de ACC.
[0233] En ciertas realizaciones, una composición de acuerdo con la invención mejora el estado de pacientes con cáncer de mama con metástasis en otros órganos, en donde la mejora se selecciona del grupo que consiste en reducción de los tumores, aumento de la masa ósea, renovación del crecimiento de las uñas después de la radioterapia y valores sanguíneos de laboratorio mejorados. Cada posibilidad representa una realización separada de la invención.
[0234] El tratamiento del cáncer puede incluir uno o más de los siguientes: reducir la tasa de crecimiento de al menos un tumor; reducir el tamaño de al menos un tumor o incluso eliminarlo; prevenir la metástasis o reducir su tasa o gravedad; y prevenir, reducir o eliminar al menos un síntoma asociado con la enfermedad (por ejemplo, dolor).
[0235] Según otra realización, la enfermedad es una enfermedad infecciosa.
[0236] Según otra realización, el tratamiento comprende la administración bucal de la composición que comprende ACC como se define anteriormente. Según cierta realización, el tratamiento comprende la administración sublingual de la composición que comprende ACC como se define anteriormente. Según una realización adicional, el tratamiento comprende la administración gingival de la composición que comprende ACC como se define anteriormente. Según algunas realizaciones, el tratamiento comprende la administración bucal de ACC y la administración de ACC mediante inhalación.
[0237] Según algunas realizaciones, el ACC se administra mediante inhalación en una dosis de 8 ml de aproximadamente 0,1 a 5 % de ACC.
[0238] Según otra realización, la dosis de ACC administrada por vía bucal y/o sublingual es de hasta 2000 mg/día of ACC.
[0239] Según ciertas realizaciones, el método comprende además la administración oral de ACC estabilizado por al menos un agente estabilizador. Según algunas realizaciones, el ACC para administración oral es ACC natural o sintético.
[0240] En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de una composición de acuerdo con la presente invención en la preparación de un medicamento formulado para administración a través de una administración seleccionada entre administración por inhalación, administración bucal, sublingual y gingival, para tratar una enfermedad o una condición que responde al tratamiento con carbonato de calcio. La enfermedad o condición se selecciona del grupo que consiste en dolor, enfermedades proliferativas, trastornos inmunológicos, enfermedades cardiovasculares, enfermedades pulmonares, enfermedades infecciosas y enfermedades dentales. Según una realización particular, la enfermedad o condición es dolor. Según otra realización, la enfermedad o condición es cáncer. Según algunas realizaciones, el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de pulmón, de mama y de hueso.
[0241] Según una realización, la administración es mediante inhalación. Según otra realización la administración es bucal. Según una realización adicional, la administración es sublingual. Según otra realización más, la administración es gingival. Según algunas realizaciones, la administración es por inhalación y por administración bucal.
[0242] Según alguna realización, el medicamento se administra junto con una formulación oral de ACC estabilizado.
[0243] Según algunas realizaciones, el tratamiento comprende administrar ACC mediante inhalación en una dosis de 8 ml de aproximadamente 0,1 a 5 % de ACC.
[0244] Tal como se utiliza en el presente documento, el término "aproximadamente", cuando se refiere a un valor medible, como una cantidad, una duración temporal y similares, pretende abarcar variaciones de /-10%, /-5%, /-1% o incluso /-0,1% con respecto al valor especificado. En una realización, el término "que comprende" incluye "que consiste".
[0245] Los siguientes ejemplos se presentan con el fin de ilustrar más completamente algunas realizaciones de la invención. Sin embargo, en ningún caso deben interpretarse como limitantes del amplio alcance de la invención.
[0246] EJEMPLOS
[0247] Materiales y métodos
[0248] Los materiales utilizados en los experimentos son: cloruro de calcio (78%); carbonato de sodio; ácido cítrico; fosfoserina (PS); trifosfato de sodio (90%); hexametafosfato de sodio (HMP) (90%); etanol (95%); pirofosfato de sodio (Pyr) (90%); fosfato de sodio monobásico (anhidro), ácido etidrónico (ET) (solución acuosa al 60%); ácido zoledrónico (ZA); ácido medrónico (MA) y ácido clorhídrico.
[0249] Definición de una concentración estabilizadora
[0250] La concentración de un estabilizador en todos los ejemplos proporcionados a continuación se define de la siguiente manera:
[0251] % de un estabilizador = (cantidad de estabilizador añadido inicialmente (en g)/cantidad de CaCl2 añadido inicialmente (en g))×100
[0252] La correlación entre diferentes concentraciones de estabilizadores y la relación molar P:Ca se resume en laTabla 2.
[0253] Evaluación de estabilidad
[0254] La estabilidad del ACC en suspensión o como polvo se probó tomando muestras a diferentes intervalos de tiempo y evaluando la cantidad de carbonato de calcio cristalino como porcentaje de la cantidad inicial. La cantidad de fase cristalina de carbonato de calcio en la muestra se estimó utilizando el método de difracción de rayos X (DRX).
[0255] Colección de difracción de rayos X - sección experimental
[0256] Los datos de rayos X se recogen en un difractómetro de polvo Panalytical (Philips 1050/70 o Empyrean), equipado con monocromador de grafito en haz difractado que proporciona radiación Cu-K y que opera a V = 40 kV, I = 30 mA. Los escaneos se ejecutan en un rango de 2 de 15-50 o 24-36° con un paso igual a ~0,03°. Este intervalo contiene picos principales de Calcita (reflexión (104) a 2 theta grados = 29,3° ± 0,2°) y Vaterita (reflexiones (100), (101) y (102) a 2 theta grados iguales a 24,8°, 27,0° y 32,7° ± 0,2° respectivamente).
[0257] Los datos de rayos X se recogen en un difractómetro de polvo Rigaku (MiniFlex 600 Benchtop), equipado con monocromador de grafito en haz difractado que proporciona radiación Cu-K y que opera a V = 40 kV, I = 15 mA. Los escaneos se ejecutan en un rango de 2 de 26 a 34 con un paso igual a ~0,02<o>. Este intervalo contiene picos principales de Calcita (reflexión (104) a 2 theta grados = 29,3° ± 0,2°) y Vaterita (reflexiones (101) y (102) a 2 theta grados iguales a 24,8°, 27,0° y 32,7° ± 0,2° respectivamente).
[0258] Las muestras se compararon con una gráfica de calibración construida utilizando muestras estándar que comprendían cantidades y proporciones conocidas de carbonato de calcio amorfo y cristalino (como calcita o vaterita).
[0259] Ejemplo 1. Estabilidad de composiciones en polvo de ACC estabilizadas con polifosfatos, fosfato monobásico o ácido cítrico
[0260] Se prepararon composiciones en polvo de ACC estabilizadas con diferentes estabilizadores (trifosfato (TP), hexametafosfato (HMP), pirofosfato (Pyr), fosfato monobásico (PM) o ácido cítrico (CA)). En un procedimiento típico, se mezclaron soluciones de calcio (300 ml de agua, 24 g de cloruro de calcio y un estabilizador) y una solución de carbonato (200 ml de agua y 17,3 g de carbonato de sodio) para precipitar el ACC. Se agregó una solución estabilizadora (100 ml de agua y estabilizador; el contenido de los estabilizadores en la solución de calcio y estabilizador se presenta en laTabla1
; la correlación entre diferentes concentraciones de estabilizadores y la relación molar P:Ca se resume en laTabla 2) a la suspensión de ACC creando una suspensión de ACC estabilizada. Luego se filtró el ACC utilizando un embudo Buchner y la torta se lavó con agua. Polvo obtenido al secar la torta. La estabilidad del ACC en el polvo se probó mediante XRD como se describe en la parte de materiales y métodos.
[0261] Tabla 1.El contenido de los estabilizadores en diferentes composiciones de ACC
[0264]
[0267] Se ha demostrado que el ACC estabilizado con más del 1% de trifosfato se mantuvo estable durante al menos un mes (en concentraciones más altas, como 4% y más, el ACC se mantuvo estable durante más de 3 meses).
[0268] Tabla 2.Correlación entre la concentración del estabilizador (en %) y la relación molar P:Ca
[0271]
[0274] * la concentración de PS es del 6,8%.
[0275] Ejemplo 2. Estabilidad del ACC resuspendido estabilizado mediante una combinación de ácido cítrico con HMP, TP o PS
[0276] Se prepararon dos composiciones en polvo (denominadas 6%HMP-1%CA y 10%HMP-1%CA) de ACC estabilizado con ácido cítrico y HMP de la siguiente manera: las soluciones de calcio (100 ml de agua, 11,76 g de cloruro de calcio, 0,12 g de ácido cítrico y 0,35 g o 0,59 g de HMP) y la solución de carbonato (100 ml de agua y 8,48 g de carbonato de sodio) se mezclaron para precipitar el ACC. Se añadió la solución estabilizadora (20 ml de agua y 0,35 g o 0,59 g de HMP) a las suspensiones de ACC creando una suspensión de ACC estabilizada (la suspensión de 6 % HMP-1 % CA y de 10 % HMP-1 % CA comprendía 0,7 y 1,18 g de HMP, respectivamente). Luego se filtró el ACC utilizando un embudo Buchner y la torta se lavó con agua.
[0277] Se prepararon dos composiciones en polvo (denominadas 6,8 % PS - 6 % CA - Et-OH y 5 % PS - 6 % CA - Et-OH) de ACC estabilizado con ácido cítrico y fosfoserina de la siguiente manera: las soluciones de calcio (100 ml de agua, 11,76 g de cloruro de calcio, 0,12 g de ácido cítrico y 0,8 g o 0,59 g de fosfoserina (para la composición 6,8 % PS - 6 % CA y 6 % PS - 6 % CA, respectivamente)) y la solución de carbonato (100 ml de agua y 8,48 g de carbonato de sodio) se mezclaron para precipitar el ACC. Se agregaron la solución estabilizadora (20 ml de agua y 0,59 de ácido cítrico) y 50 ml de etanol a la suspensión de ACC creando una suspensión de ACC estabilizada. Luego se filtró el ACC utilizando un embudo Buchner y la torta se lavó con etanol.
[0278] El polvo resultante se dispersó en 1100 ml de agua para obtener una suspensión y se probó la estabilidad del ACC como se describe en material y métodos.
[0279] Se prepararon composiciones en polvo (10% TP - 1% CA) de ACC estabilizado con ácido cítrico y fosfoserina de la siguiente manera: las soluciones de calcio (300 ml de agua, 24 g de cloruro de calcio, 0,24 g de ácido cítrico y 1,2 g de trifosfato) y la solución de carbonato (200 ml de agua y 17,3 g de carbonato de sodio) se mezclaron para precipitar el ACC. Se añadió la solución estabilizadora (100 ml de agua y 1,2 g de trifosfato) a la suspensión de ACC creando una suspensión de ACC estabilizada. Luego se filtró el ACC utilizando un embudo Buchner y la torta se lavó con agua. El polvo resultante se dispersó en 792 ml de agua para obtener una suspensión y se probó la estabilidad del ACC como se describe en material y métodos.
[0280] Se prepararon composiciones en polvo (5%PS-5%CA) de ACC estabilizado con ácido cítrico y fosfoserina de la siguiente manera: las soluciones de calcio (100 ml de agua, 11,76 g de cloruro de calcio, 0,12 g de ácido cítrico y 0,6 g de fosfoserina) y una solución de carbonato (100 ml de agua y 8,48 g de carbonato de sodio) se mezclaron para precipitar el ACC. Se agregaron la solución estabilizadora (20 ml de agua y 0,48 de ácido cítrico) y 50 ml de etanol a la suspensión de ACC creando una suspensión de ACC estabilizada. Luego se filtró el ACC utilizando un embudo Buchner y la torta se lavó con etanol. Polvo obtenido al secar la torta. Se resuspendieron 8 g de polvo ACC en 792 g de agua.
[0281] Se demostró que todas las composiciones eran eficaces para estabilizar el ACC durante al menos una semana. HMP-10%-1%CA y 5%PS-5%CA-Et-OH podrían estabilizar la composición durante más de un mes con solo una ligera cristalización (no más del 5%).
[0282] Ejemplo 3. Efecto de diferentes polifosfatos sobre la estabilidad del ACC resuspendido
[0283] Se prepararon tres composiciones de polvo (denominadas 10 % HMP, 10 % Pyr y 10 % TP) de manera similar a la enseñanza del Ejemplo 1. El polvo resultante se dispersó en 1100 ml de agua para obtener una suspensión y se probó la estabilidad. Todas las composiciones preservaron la estabilidad del ACC durante al menos 2 semanas con solo un 15-20% de cristalización.
[0284] Ejemplo 4. Estabilidad del ACC estabilizado con Bifosfonatos
[0285] Se prepararon varias suspensiones de ACC estabilizado con diferentes contenidos de estabilizantes. En un procedimiento típico, las soluciones de calcio (100 ml o 200 ml de agua, 12 g de cloruro de calcio y estabilizador) y la solución de carbonato (100 ml de agua y 8,65 g de carbonato de sodio) se mezclaron para precipitar el ACC. La solución estabilizadora (300 ml de agua y estabilizador; el contenido de los estabilizadores en calcio y solución estabilizadora se presenta en laTabla 3) se agregó a la suspensión de ACC creando una suspensión de ACC estabilizada. Luego se filtró el ACC utilizando un embudo Buchner y la torta se lavó con agua. Suspensión obtenida dispersando la torta con agua. El polvo resultante se dispersó en 1100 ml de agua y se probó la estabilidad del ACC en una suspensión. Se ha demostrado que todas las composiciones conservaron ACC en su estado amorfo durante más de 2 semanas sin ningún signo de cristalización.
[0286] Tabla 3.Contenido de estabilizador en diferente composición
[0289]
[0292] Ejemplo 5. Estabilidad del ACC resuspendido estabilizado con ácidos cítrico y etidrónico
[0293] En un procedimiento típico, la solución de calcio contenía 100 ml de agua, 11,76 g de cloruro de calcio, 0,12 g de ácido cítrico y 0,59 g de ácido etidrónico. La solución de carbonato contenía 100 ml de agua y 8,48 g de carbonato de sodio. La solución estabilizadora contenía 20 ml de agua y 0,59 g de ácido cítrico. Se utilizaron 50 ml de etanol como disolvente orgánico. Las soluciones de calcio y carbonato se mezclaron para precipitar el ACC, se agregó la solución estabilizadora y el etanol a la suspensión de ACC creando una suspensión de ACC estabilizada. Luego se filtró el ACC utilizando un embudo Buchner y la torta se lavó con etanol. Suspensión obtenida dispersando la torta con agua. Se probó la estabilidad del ACC. Se ha descubierto que la composición conservó el ACC en su estado amorfo durante más de un mes sin ningún signo de cristalización.
[0294] Ejemplo 6. El contenido de un polvo de ACC seco
[0295] Se probó el contenido de diferentes compuestos como átomos de fosfato y calcio en la preparación en polvo de ACC estabilizada con diferentes estabilizadores y preparada como se describe en el Ejemplo 1 utilizando el método de plasma acoplado por inductividad (ICP). Los resultados se resumen en laTabla 4.
[0296] Tabla 4.La relación molar P:Ca, el contenido de calcio y el contenido de átomos de P en composiciones de ACC secas determinadas mediante ICP.
[0299]
[0302] Se puede observar que el contenido de Ca de la composición de polvo sólido de ACC estabilizado con diferentes estabilizadores es de aproximadamente 30-40 % en peso.
[0303] Ejemplo 7. Producción a gran escala de polvo ACC-TP10%
[0304] En un procedimiento típico, la solución de calcio contenía 11 L de agua, 1,2 kg de cloruro de calcio y 60 g de trifosfato. La solución de carbonato contenía 10 L de agua y 864 g de carbonato de sodio. La solución estabilizadora contenía 1L de agua y 60g de trifosfato. Las soluciones de calcio y carbonato se mezclaron para precipitar el ACC y se agregó la solución estabilizadora a la suspensión de ACC creando una suspensión de ACC estabilizada. Luego se filtró el ACC utilizando un embudo de filtro Nutsche y la torta se lavó con agua. Polvo obtenido al secar la torta. La estabilidad del polvo resultante se presenta en laTabla 5.
[0305] Tabla 5.Estabilidad del polvo ACC-TP10%
[0308]
[0310] Ejemplo 8. Contenido de agua de un ACC sólido estabilizado por diferentes estabilizadores
[0311] Se utilizó un análisis termogravimétrico para determinar el contenido de agua de preparaciones sólidas de ACC estabilizadas con diferentes estabilizadores. El instrumento TGA Q500 V20.13 / Universal V4.5A TA se utilizó con el siguiente programa de calentamiento: RT-1000ºC, velocidad de calentamiento: 10ºC/min. Flujo N<2>: 80mL/min. Peso de la muestra: ~10-15 mg, una repetición.
[0312] En las curvas TGA se encuentran dos procesos aparentes de pérdida de peso: el primero podría atribuirse al agua liberada desde RT hasta unos 300<o>C y el segundo en un rango de temperatura de unos 500-800<o>C a la descomposición del carbonato de calcio. Se podría estimar que el contenido de agua en las muestras de ACC-TP era de alrededor del 17-18%. Los resultados se resumen en laTabla 6.
[0313] Tabla 6.Contenido de agua de un ACC sólido estabilizado según lo medido por TGA
[0315]
[0316] Ejemplo 9. Preparación de composición en polvo formulada para administración por inhalación.
[0317] El ACC para inhalación de polvo seco es un polvo seco que comprende ACC que tiene un tamaño de partícula inferior a 10 µm o incluso inferior a 5 µm para al menos el 90 % de las partículas.
[0318] La preparación de ACC para polvo seco se realizó secando materia apelmazada producida mediante cualquiera de los procedimientos analizados anteriormente, por ejemplo, en el Ejemplo 1, y moliéndola de manera tal que al menos el 90 % de las partículas tuvieran un tamaño de partícula de 5 µm o menos. También se pueden aplicar otros métodos conocidos para preparar formulaciones de ACC. Opcionalmente, el ACC se prepara secando y moliendo ACC natural (por ejemplo, un gastrolito de crustáceo).
[0319] Ejemplo 10. Estudio de toxicidad por inhalación
[0320] El ACC es altamente soluble y consta de nanopartículas en el rango de 40 a 100 nm. Estas propiedades únicas del ACC permiten su administración única por inhalación, lo que proporciona una acción tópica pulmonar y/o acción sistémica y, por lo tanto, puede ser una vía eficiente para que el ACC entre en el sistema sanguíneo. Dicha administración puede ser útil en el tratamiento de diversas enfermedades, incluido, entre otras, el cáncer.
[0321] El principio del estudio fue comprobar la toxicidad de la administración crónica de ACC por inhalación en ratones sanos no expuestos. Los ratones fueron sometidos a inhalación de ACC dos veces al día, 5 días a la semana durante 4 semanas. Esto es común y suficiente para la evaluación de la toxicidad. El estudio examinó ratones machos y hembras (un total de 12 ratones en un grupo). Se probaron tres concentraciones diferentes de ACC (0,5 %, 1 % y 2 %) en tres grupos diferentes de ratones. El grupo de control fue sometido únicamente a inhalación de solución salina, el vehículo de la suspensión de ACC.
[0322] Materiales y métodos
[0323] Se mezclaron 25, 50 o 100 mg de ACC con solución salina para crear concentraciones de 0,5 %, 1 % y 2 % p/p de suspensión para inhalación de ACC, respectivamente. Se generaron aerosoles ACC utilizando un nebulizador de chorro (PariBoy) y se administraron, manteniendo una concentración de aerosol específica, en jaulas de plástico selladas que contenían el grupo de ratones evaluados. En la nebulización neumática los aerosoles se generan mediante ondas estacionarias. Este es el resultado de aplicar corriente de aire a través de soluciones medicinales. Los aerosoles se diluyeron con aire de suministro hasta que se alcanzaron las concentraciones de aerosol deseadas en la cámara. En concreto, se cargaron 5 ml de suspensión de ACC en el nebulizador, operando a un caudal de aire de 4 l/min. El tiempo máximo de funcionamiento se fijó en 20 min. Las temperaturas se monitorizaron continuamente dentro de un rango aceptable de 18-22 °C.
[0324] Los puntos finales del estudio se basaron en las diferencias en la puntuación de los signos clínicos, la mortalidad de los ratones, el peso corporal de los ratones, el análisis de sangre clínico de los ratones (general y bioquímico), la patología macroscópica de los órganos y la histopatología pulmonar.
[0325] Resultados
[0326] No se encontraron cambios significativos en el tamaño de las partículas de aglomerados de ACC, es decir, su diámetro aerodinámico medio de masa (MMAD) a lo largo de la sesión de inhalación. Se encontró que la mediana de MMAD de los aerosoles de ACC al 1% fue < 1 µm, mientras que la mediana de MMAD de los aerosoles de ACC al 2% fue < 3 µm, al inicio y al final de la sesión de inhalación (Tablas 7y8).
[0327] Tabla 7.Caracterización del ACC nebulizado al 1%.
[0330]
[0333] Tabla 8.Caracterización del ACC nebulizado al 2%.
[0336]
[0339] No se observaron cambios físicos ni de comportamiento y no se encontró mortalidad en ninguno de los grupos de ratones durante toda la duración del estudio. Además, todos los grupos aumentaron de peso durante el período de estudio y demostraron equilibrios de peso corporal similares.
[0340] Todos los resultados de la química clínica sanguínea (glucosa, nitrógeno ureico, creatinina, proteína total, albúmina, fosfatasa alcalina (AP), aspartato transaminasa (ASP), alanina transaminasa (ALT), calcio, sodio, potasio, fósforo, magnesio y colinesterasa) se encontraron dentro del rango normal. Además, al comparar cada grupo con el grupo de control, no se encontró ninguna diferencia significativa mediante el análisis estadístico de la prueba T; todos los valores P fueron > 0,05.
[0341] No se detectaron signos patológicos en el examen patológico macroscópico. Además, no se encontraron diferencias estadísticas significativas (con valores P de > 0,05) al comparar los pesos húmedos de los órganos internos de los ratones (corazón, pulmón, hígado, bazo y riñón) con el grupo de control.
[0342] No se observó ninguna lesión relacionada con el tratamiento en ninguno de los órganos examinados mediante histopatología. Se observaron lesiones incidentales en el hígado y los riñones, todas ellas lesiones que se producen de forma espontánea en ratones no tratados. Se detectaron hemorragias intraalveolares por artefactos en los pulmones de los ratones debido al método de terminación del animal (dislocación del cuello). Estos no se consideran relacionados con la administración del compuesto de prueba. Además, no se observaron otros signos de daño alveolar difuso (DAD), como edema pulmonar, membranas hialinas y destrucciones de la pared alveolar.
[0343] Conclusión
[0344] De todo lo anterior se puede concluir que las inhalaciones de aerosol de ACC no indujeron ninguna toxicidad observada y pueden utilizarse como vía de administración de ACC.
[0345] Ejemplo 11. Administración bucal de ACC a un paciente con cáncer
[0346] Una mujer presentó un quiste en la base de la lengua y fue diagnosticada como neoplasia maligna de la base de la lengua. Se extirpó el quiste para realizar una biopsia y se diagnosticó como carcinoma adenoide quístico. El tratamiento recomendado fue cirugía.
[0347] La mujer comenzó a tomar ACC mediante administración oral y/o bucal. Tomó 200 mg dos veces al día (un total de 400 mg por día). Se administró ACC en forma de tableta (DensityTM, Amorphical Ltd., Israel) que se masticaba durante unos 5 minutos. Todo el material restante fue ingerido (opcionalmente con la ayuda de alguna bebida o comida). Durante este período no se proporcionó ningún otro tratamiento.
[0348] Después de un período de 2 meses de administración de ACC, como preparación para la cirugía, se encontró y se confirmó mediante biopsia que el tumor había desaparecido.
[0349] Ejemplo 12. Administración de ACC por inhalación combinada con administración oral a pacientes con cáncer.
[0350] Se lleva a cabo un estudio de cuidados de apoyo clínico compasivo, de un solo brazo y abierto para evaluar la mejora del bienestar de pacientes con cáncer sólido en fase terminal y avanzada (con o sin afectación pulmonar) mediante el tratamiento con carbonato de calcio amorfo (ACC), administrado por vía oral y concomitantemente por inhalación.Población de estudio:
[0351] Se inscribieron 20 sujetos con neoplasias malignas sólidas, con o sin metástasis pulmonares, que no respondieron al tratamiento anticanceroso.
[0352] Régimen de dosificación
[0353] Forma de dosificación oral
[0354] DENSITY está formulado como un comprimido que contiene ACC, así como celulosa microcristalina, Plasdone K-25, ácido esteárico y estearato de magnesio como excipientes inactivos.
[0355] Cada comprimido DENSITY contiene 666 mg de ACC como API (es decir, CaCO3 amorfo Aerosil estabilizadores de principios activos) que corresponde a 500 mg de CaCO3 y equivale a 200 mg de calcio elemental (en adelante, la dosis se refiere a la cantidad de calcio elemental). Se administran hasta nueve comprimidos de DENSITY al día para una dosis máxima de calcio de 1800 mg/día.
[0356] Forma farmacéutica para inhalación
[0357] La formulación para inhalación está formada por 1% de ACC (es decir, 0,3% de calcio) agua para inyección, como una suspensión estéril (8 mL, dos veces al día).
[0358] Todos los sujetos comienzan con una dosis de DENSIDAD de 600 mg por día y se aumenta hasta una dosis diaria total de hasta 1800 mg e inhalan 1 % de ACC en 8 ml de agua, dos veces al día.
[0359] Procedimientos de estudio
[0360] Se inscriben veinte (20) sujetos diagnosticados con cáncer sólido en etapa avanzada (con o sin afectación pulmonar) que no respondieron a otros tratamientos contra el cáncer y se les administra ACC oral hasta 1800 mg en forma de DENSITY además de una solución inhalada de ACC al 1% estabilizada con un polifosfato.
[0361] Dosis inicial: ACC oral 600 mg (3 comprimidos, un comprimido tomado tres veces al día) aumentado en 200 mg cada dos días hasta alcanzar una dosis máxima de 1800 mg. ACC inhalado; 1 % de ACC en 8 ml de solución salina una vez al día y se aumenta después de 3 días hasta una dosis máxima de ACC inhalado al 1 % en 8 ml de solución salina dos veces al día
[0362] Los niveles de calcio se evalúan utilizando pruebas de calcio sérico corregido para el valor de albúmina (CA) antes de cada aumento de dosis.
[0363] Puntos finales
[0364] Programa de cuidados de apoyo compasivo clínico que evalúa la mejora del bienestar del sujeto, determinada mediante la evaluación de:
[0365] Reducción del dolor según la puntuación VAS
[0366] Abstinencia de opiáceos por dosis y/o número de productos analgésicos
[0367] Mejora funcional basada en ECOG PS
[0368] Supervivencia en comparación con la estimación del médico o los datos históricos del hospicio
[0369] Cambio en la saturación de oxígeno arterial determinado por el oxímetro de pulso
[0370] Puntos finales de evaluación (seguridad):
[0371] Porcentaje de sujetos con DLT de hipercalcemia por dosis
[0372] Porcentaje de sujetos con cualquier DLT por dosis
[0373] Signos vitales
[0374] La altura y el peso se miden según el protocolo. (Inserte la posición y los horarios en que se realizan dichas evaluaciones, por ejemplo, X minutos después del descanso).
[0375] Durante todas las fases del estudio, se obtienen los signos vitales (temperatura, presión arterial periférica, frecuencia cardíaca y frecuencia respiratoria) después de que el sujeto haya descansado durante 5 minutos.
[0376] La temperatura se obtiene mediante termómetro durante todas las fases del estudio.
[0377] La presión arterial periférica (sistólica, diastólica) se obtiene mediante esfigmomanometría durante todas las fases del estudio.
[0378] La frecuencia cardíaca se obtiene utilizando dispositivos de medición estándar calibrados.
[0379] La frecuencia respiratoria se obtiene observando las excursiones del tórax durante un mínimo de 30 segundos.
[0380] El examen físico se realiza en todos los sistemas orgánicos principales, excluyendo los exámenes rectal y pélvico. El peso y la altura se miden y registran según el protocolo.
[0381] El investigador utilizará el juicio clínico para determinar la importancia clínica de cualquier hallazgo del examen físico.
[0382] Examen físico
[0383] El investigador o una persona designada calificada realizará y documentará un examen físico. Cualquier hallazgo anormal, evaluado por el investigador como clínicamente significativo, debe registrarse en los módulos CRF pertinentes (por ejemplo, evento adverso, historial médico).
[0384] Al monitorear al paciente para obtener resultados positivos y negativos, se acepta como mejoría uno o más de los siguientes:
[0385] • Mejora funcional basada en ECOG PS;
[0386] • Supervivencia prolongada en comparación con al menos una estimación del médico o datos históricos del hospicio
[0387] • Aumento de la saturación de oxígeno arterial determinada mediante oxímetro de pulso.
[0388] • Reducción del dolor (escala EVA), en al menos uno de intensidad, frecuencia y duración.
[0389] Al seleccionar un régimen de dosificación de ACC, las mediciones de calcio en sangre o los cambios en las mismas pueden usarse como un factor según el cual ajustar una dosis para un paciente determinado. Por ejemplo, un aumento o incluso el desarrollo de hipercalcemia puede provocar una reducción de la dosis diaria y/o la distribución de la dosis de ACC a dosis más pequeñas tomadas con mayor frecuencia.
[0390] Ejemplo 13.Administración de ACC por inhalación a un paciente con cáncer
[0391] A una mujer de 43 años se le diagnosticó cáncer de mama avanzado con metástasis, que se estima que existía unos 3-4 años antes del diagnóstico.
[0392] Tres años y medio después del diagnóstico, y a pesar del tratamiento, se encontraron tres tumores en uno de sus pulmones y una pluralidad de tumores más pequeños en el otro pulmón. La mujer sufría fracturas de pelvis, una fractura de codo y un tumor disperso en los pulmones y la cabeza. Recibió radioterapia para el tumor en la cabeza.
[0393] Además, sufría fuertes dolores en los pulmones y gran dificultad en las funciones básicas, capacidad respiratoria limitada, reducción del habla y dificultad para moverse.
[0394] [0286]Luego fue hospitalizada por fuertes dolores y finalmente dada de alta sin recibir tratamiento, limitándose su expectativa de vida a dos a seis semanas. En ese momento su saturación de oxígeno en sangre era de aproximadamente 80% y se le proporcionó constantemente una máscara de oxígeno, aunque todavía estaba sin aliento, con el habla y el movimiento reducidos y sufriendo de un dolor intenso.
[0395] La mujer inició una terapia oral de 2 pastillas 3 veces al día, con un total de 1200 mg de ACC, con ACC disponible comercialmente (DensityTM, de Amorphical Ltd. Israel. Cada comprimido DENSITY contiene 666 mg (CaCO3 amorfo Aerosil estabilizadores de sustancias farmacológicas) que corresponden a 500 mg de CaCO3 y equivalen a 200 mg de calcio elemental.
[0396] para la reducción del dolor. Después de varios días de terapia oral, la paciente también comenzó la inhalación de una suspensión de ACC. La inhalación se realizó dos veces al día, con 8 ml de ACC al 1% preparado con polifosfato suspendido en agua estéril. No se proporcionó ningún otro tratamiento contra el cáncer durante la administración de ACC.
[0397] A los pocos días de comenzar la inhalación de ACC, se produjo una drástica reducción del dolor. A las pocas semanas de comenzar la inhalación (la máxima expectativa de vida que se predijo para esta paciente), la saturación de oxígeno en sangre era casi normal (95%) sin máscara de oxígeno y la capacidad de hablar mejoró enormemente. También le resultó mucho más fácil cambiar entre la postura sentada y reclinada, sentada y de pie, etc. Al mismo tiempo, el dolor en el pecho desapareció por completo.
[0398] A los dos meses de iniciado el tratamiento con ACC, la paciente recuperó la capacidad de caminar. En las imágenes, 2 de los 3 tumores grandes en un pulmón ya no eran detectables y el otro se redujo de tamaño. En el otro pulmón, todos los tumores se redujeron drásticamente.

Claims (15)

1. REIVINDICACIONES
1. Una composición que comprende carbonato de calcio amorfo (ACC) como agente activo estabilizado por al menos un estabilizador, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o una afección que responde al tratamiento con carbonato de calcio, en donde el ACC está en forma de partículas y dicha composición se formula y administra a través de un modo de administración seleccionado del grupo que consiste en inhalación, administración bucal, gingival y sublingual y en donde la enfermedad o la afección se selecciona del grupo que consiste en dolor, enfermedades hiperproliferativas, trastornos inmunológicos, enfermedades cardiovasculares, enfermedades pulmonares, enfermedades infecciosas y enfermedades dentales.
2. La composición para uso según la reivindicación 1, en la que la enfermedad es cáncer.
3. La composición para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en las que
el estabilizador se selecciona del grupo que consiste en un polifosfato, un aminoácido fosforilado, un bisfosfonato, ácido cítrico, ácido tartárico y cualquier combinación de los mismos, de preferencia en donde el polifosfato se selecciona del grupo que consiste en trifosfato, pirofosfato y hexametafosfato, el aminoácido fosforilado es fosfoserina o fosfotreonina; y el bisfosfonato se selecciona del grupo que consiste en alendronato, ácido etidrónico, ácido zoledrónico y ácido medrónico, aún de preferencia en donde el estabilizador es polifosfato o bisfosfonato y la relación molar entre los átomos de P del estabilizador y los átomos de Ca del ACC es de aproximadamente 1:90 a 1:1, de aproximadamente 1:30 a aproximadamente 1:3 o de 1:25 a aproximadamente 1:5.
4. Composición para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la composición está en forma de un polvo seco, preferiblemente en la que el contenido de agua en el polvo seco no excede el 30 % p/p, menos del 20 % p/p, menos del 15 % p/p o menos del 10 % p/p.
5. Composición para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que la composición está formulada como una dispersión sólida, que opcionalmente comprende además un agente de carga y/o al menos un agente activo adicional.
6. Composición farmacéutica para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que la composición está en forma de una suspensión de ACC en un vehículo líquido, preferiblemente en la que el vehículo líquido comprende al menos 80 % en peso de agua, y en la que la composición comprende además opcionalmente al menos un agente activo adicional.
7. Composición para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, formulada y administrada por inhalación.
8. Composición para uso según la reivindicación 7, en la que la composición está en forma de un polvo seco configurado para inhalación de polvo seco.
9. Composición para uso según la reivindicación 7 u 8, en la que:
(i) al menos el 70 %, al menos el 80 %, al menos el 90 % o al menos el 95 % de las partículas tienen un tamaño de partícula de 20 µm o menos;
(ii) al menos el 70 %, al menos el 80 %, al menos el 90 % o al menos el 95 % de las partículas tienen un tamaño de partícula de 15 µm o menos;
(iii) al menos el 70 %, al menos el 80 %, al menos el 90 % o al menos el 95 % de las partículas tienen un tamaño de partícula de 10 µm o menos;
(iv) al menos el 70% de las partículas tienen un tamaño de partícula de 5 µm o menos;
(v) al menos el 80% de las partículas tienen un tamaño de partícula de 5 µm o menos; o
(vi) al menos el 90% de las partículas tienen un tamaño de partícula de 5 µm o menos;
10. Composición para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que dicho uso comprende la administración de ACC estabilizado por inhalación en una dosis de 8 ml de ACC al 0,1 a 5 %, o la administración bucal y/o sublingual de hasta 2000 mg/día de ACC estabilizado.
11. Composición para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la que la composición se administra en combinación con ACC estabilizado administrado en un modo de administración diferente adicional seleccionado entre administración oral, bucal, sublingual, gingival y una combinación de las mismas.
12. Composición para uso según la reivindicación 7, en la que la composición se administra en combinación con una administración oral o sublingual de ACC estabilizado.
13. Composición para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la que la composición es una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable.
14. Un depósito, que comprende al menos una dosis medida de la composición farmacéutica de la reivindicación 1 formulada para administración mediante inhalación en forma de un polvo seco, envasada en un embalaje configurado
para ser utilizada con un inhalador de polvo seco.
15. Un inhalador que comprende el depósito de la reivindicación 14, configurado para permitir la administración mediante inhalación de al menos una dosis medida de la composición farmacéutica.
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