ES3028014T3 - Aldehyde and ketone receptor modification of graphene - Google Patents

Abstract

Las realizaciones de este documento se refieren a sensores químicos basados en la modificación superficial no covalente del grafeno con compuestos que contienen grupos funcionales hidracina o hidroxilamina para la detección de analitos que contienen aldehídos y cetonas. En una realización, se incluye un dispositivo médico con un varactor de grafeno que incluye una capa de grafeno y una monocapa autoensamblada dispuesta sobre la superficie exterior de la capa de grafeno mediante interacciones electrostáticas entre una carga parcial positiva en los átomos de hidrógeno de uno o más hidrocarburos de la monocapa autoensamblada y un sistema de electrones π de grafeno. La monocapa autoensamblada puede incluir uno o más compuestos con uno o más grupos hidracina o hidroxilamina, grupos hidracina o hidroxilamina sustituidos, o derivados de los mismos. También se incluyen otras realizaciones. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Modificación del receptor de aldehido y cetona del grafeno

Esta solicitud reivindica prioridad con respecto a la solicitud provisional de EE. UU. n.° 63/161.640 presentada el 16 de marzo de 2021 y a la solicitud de EE. U<u>. n.° 17/689.760, presentada el 8 de marzo de 2022.

Campo

La presente invención se refiere a un dispositivo médico que comprende un varactor de grafeno y a un método para su preparación.

Más específicamente, la invención se refiere a sensores químicos basados en la modificación superficial no covalente del grafeno con compuestos que contienen grupos funcionales hidrazina o hidroxilamina para la detección de analitos portadores de aldehídos y cetonas.

Antecedentes

La detección precisa de enfermedades puede permitir a los médicos proporcionar intervenciones terapéuticas adecuadas. La detección precoz de enfermedades puede conducir a mejores resultados del tratamiento. Las enfermedades se pueden detectar utilizando muchas técnicas diferentes, incluido el análisis de muestras de tejido, el análisis de diversos fluidos corporales, exploraciones de diagnóstico, secuenciación genética y similares.

El documento US 2019/331661 A1 se refiere a un dispositivo médico que comprende un varactor de grafeno. El varactor de grafeno incluye una capa de grafeno y una monocapa autoensamblada con metaloporfirinas sustituidas dispuestas sobre una superficie exterior de la capa de grafeno.

Algunos estados patológicos dan como resultado la producción de compuestos químicos específicos. En algunos casos, los compuestos orgánicos volátiles (COV) liberados en una muestra gaseosa de un paciente pueden ser característicos de ciertas enfermedades. En particular, los compuestos orgánicos volátiles pueden incluir aldehídos y cetonas, que son conocidos biomarcadores de enfermedades y pueden detectarse en una muestra gaseosa. La detección de estos compuestos o la detección diferencial de los mismos puede permitir la detección precoz de estados patológicos particulares.

Sumario

En un primer aspecto, la presente invención se refiere a un dispositivo médico que tiene un varactor de grafeno. El varactor de grafeno incluye una capa de grafeno, que tiene una monocapa autoensamblada dispuesta en una superficie exterior de la capa de grafeno mediante interacciones electrostáticas entre una carga positiva parcial de los átomos de hidrógeno de uno o más hidrocarburos de la monocapa autoensamblada y un sistema de electrones n del grafeno. La monocapa autoensamblada incluye uno o más compuestos que pueden incluir uno o más grupos hidrazina o grupos hidroxilamina, grupos hidrazina o hidroxilamina sustituidos, o derivados de los mismos.

El dispositivo médico de la presente invención se define en la reivindicación 1.

Además, la presente invención se refiere a un método para modificar una superficie de grafeno con el fin de crear un varactor de grafeno. El método de la presente invención se define en la reivindicación 15.

En un segundo aspecto, además de uno o más de los aspectos anteriores o siguientes, o como alternativa a algunos aspectos, la monocapa autoensamblada proporciona un valor theta de Langmuir de al menos 0,9.

En un tercer aspecto, además de uno o más de los aspectos anteriores o siguientes, o como alternativa a algunos aspectos, la monocapa autoensamblada proporciona una cobertura sobre el grafeno del 50 % al 150 % en superficie. En un cuarto aspecto, además de uno o más de los aspectos anteriores o siguientes, o como alternativa a algunos aspectos, la monocapa autoensamblada incluye además un compuesto ácido eficaz para catalizar una reacción entre los grupos hidrazina o hidroxilamina y un aldehído o una cetona.

En un quinto aspecto, además de uno o más de los aspectos anteriores o siguientes, o como alternativa a algunos aspectos, la monocapa autoensamblada puede incluir compuestos de fórmula:

en donde Z incluye NH u O, en donde R1 incluye (CH<2>)mCH<3>, en donde 50 > m > 5, en donde X incluye CH<2>, O, NH, N(CH2)nCHa, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, -C(=O)N((CH2)nCH3)-, -N((CH2)nCH3)C(=O)-, -S, -S(=O)-, -S(=O)<2>-, -S(=O)<20>-,-OS(=O)<2>-, -S(=O)<2>NH-, -NHS(=O)<2>-, -S(=O)2N((CH2)nCH3)-, -N((CH2)nCH3)S(=O)2- y en donde n es 0, o de 1 a 20, en donde Y incluye (C<6>H<4>)p o (CH<2>)p, en donde p es 0, 1 o 2, en donde W incluye H, (CH<2>)qOH, (CH<2>)qCOOH, (CH<2>)qSO2OH, o (CH<2>)qPO2OH, en donde q es 0, 1 o 2, en donde V incluye H, NO, NO2, Cl, Br, I, F, CF<3>, -CN, -NC, C<6>H<5>(fenilo), OR, -C(=O)R, SR, COOR, OCOOR, -S(=O)R, -S(=O)<2>R, -S(=O)<2>OR, -OS(=O)<2>R, -S(=O)<2>NHR, -NHS(=O)<2>R, -S(=O)<2>NRR2, -NR2S(=O)<2>R, en donde R y R2 incluyen (CH<2>XCH<3>y k es 0, 1 o 2, en donde R1X y V pueden estar presentes en cualquier posición de anillo respecto a un grupo YZNH<2>y W está presente en una posición alfa relativa al YZNH<2>para proporcionar proximidad entre W y YZNH<2>, y cualquiera de sus tautómeros.

En un sexto aspecto, además de uno o más de los aspectos anteriores o siguientes, o como alternativa a algunos aspectos, en donde W está presente en la posición alfa eficaz para permitir la interacción de un átomo de hidrógeno ácido en W con una molécula de aldehído para catalizar una reacción del aldehído con el grupo hidrazina o el grupo hidroxilamina.

En un séptimo aspecto, además de uno o más de los aspectos anteriores o siguientes, o como alternativa a algunos aspectos, la fórmula incluye más de un resto R1X eficaz para inducir el autoensamblaje del compuesto.

En un octavo aspecto, además de uno o más de los aspectos anteriores o siguientes, o como alternativa a algunos aspectos, la fórmula incluye más de un resto V eficaz para proporcionar densidad electrónica al compuesto.

En un noveno aspecto, además de uno o más de los aspectos anteriores o siguientes, o como alternativa a algunos aspectos, la monocapa autoensamblada puede incluir compuestos de la fórmula:

en donde R1 incluye (CH<2>)mCH<3>, en donde 50 > m > 5, en donde X incluye CH<2>, O, NH, N(CH<2>)nCH<3>, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, -C(=O)N((CH2)nCH3)-, -N((CH2)nCH3)C(=O)-, -S, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)2O-, -OS(=O)<2>-, -S(=O)<2>NH-, -NHS(=O)<2>-, -S(=O)<2>N((CH<2>)nCH<3>)-, -N((CH<2>)nCH<3>)S(=O)<2>-, y en donde n es 0, o de 1 a 20, en donde W incluye H, (CH<2>)qOH, (CH<2>)qCOOH, (CH<2>)qSO2OH, o (CH<2>)qPO2OH, en donde q es 0, 1 o 2, en donde V incluye H, NO, NO2, Cl, Br, I, F, CF<3>, -CN, -NC, CaHs (fenilo), OR, -C(=O)R, SR, COOR, OCOOR, -S(=O)R, -S(=O)<2>R, -S(=O)<2>OR, -OS(=O)<2>R, -S(=O)<2>NHR, -NHS(=O)<2>R, -S(=O)<2>NRR2, -NR<2>S(=O)<2>R, en donde R y R2 incluyen (CH<2>)kCH<3>y k es 0, 1 o 2, en donde R1X y V pueden estar presentes en cualquier posición de anillo con respecto a un grupo NNH<2>y W está presente en una posición alfa con respecto al grupo NNH<2>, y cualquiera de sus tautómeros.

En un décimo aspecto, además de uno o más de los aspectos anteriores o siguientes, o como alternativa a algunos aspectos, en donde W está presente en la posición alfa eficaz para permitir la interacción de un átomo de hidrógeno ácido en W con una molécula de aldehído para catalizar una reacción del aldehído con el grupo hidrazina o el grupo hidroxilamina.

En un decimoprimer aspecto, además de uno o más de los aspectos anteriores o siguientes, o como alternativa a algunos aspectos, la monocapa autoensamblada puede incluir compuestos de la fórmula:

Z-NHo

/

A r-Y

en donde Z incluye NH u O, donde Y incluye (CH<2>)p, en donde p es de 0 a 20, en donde Ar incluye un sustituyente aromático con 16 o más carbonos aromáticos, y cualquiera de sus tautómeros.

En un decimosegundo aspecto, además de uno o más de los aspectos anteriores o siguientes, o como alternativa a algunos aspectos, el sustituyente aromático incluye el naftaceno, benzantraceno, criseno, pentaceno, dibenzantraceno, trifenileno, pireno, benzopireno, piceno, perileno, benzoperileno, pentafeno, pentaceno, antantreno, coroneno, ovaleno, o derivados de los mismos.

En un decimotercer aspecto, además de uno o más de los aspectos anteriores o siguientes, o como alternativa a algunos aspectos, el sustituyente aromático incluye además uno o más sustituyentes que incluyen (CH<2>)qOH, (CH<2>)qCOOH, (CH<2>)qSO2OH, o (CH<2>)qPO2OH, en una posición alfa respecto a un grupo YZNH<2>eficaz para permitir la interacción de un átomo de hidrógeno ácido en la sustitución con una molécula de aldehído a fin de catalizar una reacción del aldehído con el grupo hidrazina o hidroxilamina.

En un decimocuarto aspecto, además de uno o más de los aspectos anteriores o siguientes, o como alternativa a algunos aspectos, la monocapa autoensamblada puede incluir compuestos de la fórmula:

en donde Ar incluye un sustituyente aromático con 16 o más carbonos aromáticos, y cualquiera de sus tautómeros.

En un decimoquinto aspecto, además de uno o más de los aspectos anteriores o siguientes, o como alternativa a algunos aspectos, el sustituyente aromático incluye el naftaceno, benzantraceno, criseno, pentaceno, dibenzantraceno, trifenileno, pireno, benzopireno, piceno, perileno, benzoperileno, pentafeno, pentaceno, antantreno, coroneno, ovaleno, o derivados de los mismos.

En un decimosexto aspecto, además de uno o más de los aspectos anteriores o siguientes, o como alternativa a algunos aspectos, el sustituyente aromático incluye además uno o más sustituyentes que incluyen (CH<2>)qOH, (CH<2>)qCOOH, (CH<2>)qSO2OH, o (CH<2>)qPO2OH, en una posición alfa respecto a un grupo NNH<2>eficaz para permitir la interacción de un átomo de hidrógeno ácido en la sustitución con una molécula de aldehído.

En un decimoséptimo aspecto, se incluye un método para modificar una superficie de grafeno para crear un varactor de grafeno, incluyendo el método la formación de una monocapa autoensamblada dispuesta sobre una superficie exterior de la capa de grafeno mediante interacciones electrostáticas entre una carga positiva parcial sobre átomos de hidrógeno de más hidrocarburos de la monocapa autoensamblada y un sistema de electrones n del grafeno, la monocapa autoensamblada puede incluir uno o más compuestos que pueden incluir grupos hidrazina o hidroxilamina, grupos hidrazina o hidroxilamina sustituidos, o derivados de los mismos.

En un decimoctavo aspecto, además de uno o más de los aspectos anteriores o siguientes, o como alternativa a algunos aspectos, el método puede incluir además cuantificar el alcance de la cobertura de superficie de la monocapa autoensamblada usando goniometría de ángulo de contacto, espectroscopia Raman o espectroscopia fotoelectrónica de rayos X.

En un decimonoveno aspecto, se incluye un método para detectar un analito, incluyendo el método recoger una muestra gaseosa de un paciente, poner en contacto la muestra gaseosa con uno o más varactores de grafeno, cada uno de los uno o más varactores de grafeno puede incluir una capa de grafeno, una monocapa autoensamblada dispuesta en una superficie exterior de la capa de grafeno mediante interacciones electrostáticas entre una carga positiva parcial en átomos de hidrógeno de más hidrocarburos de la monocapa autoensamblada y un sistema de electrones n del grafeno, y en donde la monocapa autoensamblada incluye al menos uno seleccionado del grupo que consiste en compuestos que pueden incluir grupos hidrazina o hidroxilamina, grupos hidrazina o hidroxilamina sustituidos, o derivados de los mismos.

En un vigésimo aspecto, además de uno o más de los aspectos anteriores o siguientes, o como alternativa a algunos aspectos, el método puede incluir además medir una respuesta diferencial en una propiedad eléctrica de uno o más varactores de grafeno debida a la unión de uno o más analitos presentes en la muestra gaseosa. Este sumario es una descripción general de algunas de las enseñanzas de la presente solicitud y no pretende ser un tratamiento exclusivo o exhaustivo de la presente materia objeto. Se encuentran detalles adicionales en la descripción detallada y en las reivindicaciones adjuntas. Otros aspectos serán evidentes para los expertos en la materia al leer y comprender la siguiente descripción detallada y ver los dibujos que forman parte de la misma, cada uno de los cuales no debe tomarse en un sentido limitativo.

Breve descripción de las figuras

Los aspectos pueden comprenderse mejor en relación con las siguientes figuras (FIGURAS.), en las que:

La figura 1 es una vista en perspectiva esquemática de un varactor de grafeno de acuerdo con diversas realizaciones del presente documento.

La figura 2 es una vista en sección transversal esquemática de una porción de un varactor de grafeno de acuerdo con diversas realizaciones del presente documento.

La figura 3 es una vista en planta superior esquemática de un elemento sensor químico de acuerdo con diversas realizaciones del presente documento.

La figura 4 es un diagrama esquemático de una porción de una zona de medición de acuerdo con varias realizaciones del presente documento.

La figura 5 es un diagrama de circuito de un circuito sensor pasivo y una porción de un circuito de lectura de acuerdo con varias realizaciones del presente documento.

La figura 6 es un diagrama esquemático de circuitos para medir la capacitancia de una pluralidad de varactores de grafeno discretos de acuerdo con diversas realizaciones del presente documento.

La figura 7 es una vista esquemática de un sistema de detección de analitos gaseosos de acuerdo con diversas realizaciones del presente documento.

La figura 8 es una vista esquemática de un sistema de detección de analitos gaseosos de acuerdo con diversas realizaciones del presente documento.

La figura 9 es una vista en sección transversal esquemática de una porción de un elemento sensor químico de acuerdo con varias realizaciones del presente documento.

La figura 10 es un espectro de RMN de 1H representativo de una reacción ilustrativa de acuerdo con diversas realizaciones del presente documento.

La figura 11 es un espectro de RMN representativo de una reacción ilustrativa de acuerdo con diversas realizaciones del presente documento.

La figura 12 es una serie de espectros de RMN de una reacción ilustrativa de acuerdo con varias realizaciones del presente documento.

La figura 13 es un espectro de RMN de 1H representativo de un compuesto ilustrativo de acuerdo con diversas realizaciones del presente documento.

La figura 14 es una serie de espectros de RMN de una reacción ilustrativa de acuerdo con varias realizaciones del presente documento.

La figura 15 es un espectro de RMN de 1H representativo de un compuesto ilustrativo de acuerdo con diversas realizaciones del presente documento.

La figura 16 es un gráfico representativo de la concentración de reactivo con respecto al tiempo para una reacción ilustrativa de acuerdo con varias realizaciones del presente documento.

La figura 17 es un gráfico representativo de la concentración de reactivo con respecto al tiempo para una reacción ilustrativa de acuerdo con varias realizaciones del presente documento.

La figura 18 es un gráfico representativo de la cobertura de superficie relativa en función del logaritmo de la concentración, de acuerdo con diversas realizaciones del presente documento.

Mientras que las realizaciones son susceptibles de diversas modificaciones y formas alternativas, los detalles específicos de las mismas se han mostrado mediante ejemplos y dibujos, y se describirán en detalle. Se debe entender, sin embargo, que el ámbito de aplicación del presente documento no se limita a los aspectos particulares descritos.

Descripción detallada

Los aldehídos y las cetonas son dos clases principales de compuestos orgánicos y prevalecen en una gran variedad de muestras, especialmente las muestras gaseosas. Algunos aldehídos, tal como el formaldehído, pueden afectar negativamente a la salud de las personas, y varios aldehídos y cetonas son conocidos biomarcadores de enfermedades que pueden detectarse como analitos en el aliento humano. En un ejemplo, los niveles elevados de aldehidos C1-C10 en el aliento humano pueden ser un marcador de cáncer de pulmón, y en particular un aldehído, hexanal (C<6>H<12>O), es conocido por ser uno de los biomarcadores predominantes del estrés oxidativo en los tumores. En otro ejemplo, las cetonas en el aliento, tales como la acetona, pueden ser indicativas del estado metabólico de un paciente o de ciertos estados patológicos tales como la cetoacidosis diabética.

De acuerdo con diversas realizaciones del presente documento, la determinación de la presencia de analitos en muestras gaseosas se lleva a cabo mediante la derivatización de ciertas clases de compuestos químicos con reactividad específica con aldehídos y cetonas. Por ejemplo, agentes de derivatización específicos del carbonilo, cuya diana son los aldehídos y las cetonas, pueden incluir grupos que contengan nitrógeno, tales como las aminas, hidroxilaminas o hidrazinas, que reaccionan con lo grupos carbonilo de los aldehídos y cetonas en una reacción de condensación para formar iminas, oximas e hidrazonas, respectivamente. A modo de ejemplo, las realizaciones del presente documento pueden incluir sensores químicos que tienen funcionalización de superficie con monocapas autoensambladas que incluyen uno o más de a) aminas, b) 9-hidroxilaminas, y c) hidrazinas que detectan aldehídos mediante las siguientes reacciones generales de condensación:

Las realizaciones del presente documento se refieren a sensores químicos, dispositivos y sistemas médicos que incluyen los mismos, y métodos relacionados para detectar compuestos químicos en muestras gaseosas, tales como, pero sin limitación, en el aliento de un paciente. En algunas realizaciones, los sensores químicos descritos en el presente documento pueden basarse en la modificación superficial no covalente del grafeno. En diversas realizaciones, los compuestos que contienen grupos funcionales hidrazina e hidroxilamina se usan en el autoensamblaje de tales compuestos sobre superficies de grafeno. El autoensamblaje se consigue mediante la inclusión de largas cadenas alquílicas (p. ej., C1-C50) en los compuestos que contienen hidrazina e hidroxilamina, que proporcionan interacciones CH-n entre el grafeno y los compuestos, además de las interacciones electrostáticas y las interacciones de apilamiento n-n.

El grafeno es una forma de carbono que contiene una sola capa de átomos de carbono en una red hexagonal. El grafeno tiene una alta resistencia y estabilidad debido a sus orbitales sp2 hibridados altamente compactados, donde cada átomo de carbono forma un enlace sigma (a) cada uno con sus tres átomos de carbono vecinos y tiene un orbital p proyectado fuera del plano hexagonal. Los orbitales p de la red hexagonal pueden hibridarse para formar un enlace n en la superficie del grafeno que es adecuado para la interacción electrostática no covalente y las interacciones de apilamiento n -n con otras moléculas.

Sin desear quedar ligados a teoría alguna en particular, se cree que los átomos de hidrógeno dentro de los grupos de hidrocarburos (p. ej., cadenas alquílicas) pueden interactuar con el sistema de electrones n en la superficie del grafeno mediante interacciones electrostáticas. Los átomos de hidrógeno tienen baja electronegatividad, y como tal, tienen parcialmente carga positiva. La carga positiva parcial de los átomos de hidrógeno de las cadenas alquílicas puede participar en interacciones electrostáticas con el sistema de electrones n de la banda n de la superficie del grafeno. Las cadenas alquílicas pueden adsorberse en la superficie del grafeno en una conformación totalmentetransa lo largo del esqueleto carbono-carbono, de tal manera que todos los átomos de carbono caen en un plano que es perpendicular o paralelo a la superficie del grafeno.

A modo de ejemplo, la conformacióntransde una cadena alquílica que tiene una orientación perpendicular de su cadena principal carbono-carbono a lo largo de la superficie del grafeno crea una configuración en la que cada segundo grupo -CH<2>- de la cadena alquílica tiene sus átomos de hidrógeno apuntando hacia el grafeno. En este sentido, las cadenas alquílicas pueden orientarse con respecto a la superficie del grafeno de forma que los hidrógenos -CH<2>- de grupos -CH<2>- alternantes estén dispuestos a la misma distancia de la superficie del grafeno y se maximicen las interacciones hidrógeno-grafeno. A modo de otro ejemplo, la conformacióntransde una cadena alquílica que tiene una orientación paralela de su cadena principal carbono-carbono a lo largo de la superficie del grafeno crea una configuración en la que cada grupo -CH<2>- de la cadena alquílica tiene un átomo de hidrógeno apuntando hacia el grafeno. En este sentido, las cadenas alquílicas también pueden orientarse con respecto a la superficie del grafeno de forma que los hidrógenos -CH<2>- de los grupos -CH<2>- alternantes estén dispuestos a la misma distancia de la superficie del grafeno y se maximicen las interacciones hidrógeno-grafeno. En cualquier conformación, la cadena alquílica puede interactuar con la superficie del grafeno a lo largo de la cadena alquílica. También se cree que los átomos de hidrógeno de las cadenas alquenilo y alquinilo, y derivados de los mismos, pueden interactuar de forma similar con la superficie del grafeno.

La funcionalización no covalente del grafeno con una monocapa autoensamblada no afecta significativamente a la estructura atómica del grafeno y proporciona un sensor estable basado en grafeno con alta sensibilidad hacia una serie de compuestos orgánicos volátiles (COV) en las partes por niveles de mil millones (ppb) o partes por millón (ppm). En este sentido, las realizaciones del presente documento se pueden utilizar para detectar COV y/o patrones de unión diferenciales de los mismos que, a su vez, se pueden utilizar para identificar estados patológicos.

En el presente documento se contemplan diversos varactores basados en grafeno que contienen una única capa de átomos de carbono. Con referencia ahora a la figura 1, se muestra una vista esquemática de un condensador 100 variable basado en grafeno (o varactor de grafeno) de acuerdo con las realizaciones descritas en el presente documento. Se apreciará que los varactores de grafeno se pueden preparar de diversas maneras con diversas geometrías y que el varactor de grafeno mostrado en la figura 1 es solo un ejemplo de acuerdo con las realizaciones del presente documento.

El varactor de grafeno 100 puede incluir una capa aislante 102, un electrodo de control 104 (o "contacto de control"), una capa dieléctrica (no mostrada en la figura<1>), una o más capas de grafeno, tales como las capas de grafeno 108a y 1086 y un electrodo de contacto 110 (o "contacto de grafeno"). En algunas realizaciones, la(s) capa(s) de grafeno 108a-6 pueden ser contiguas, mientras que en otras realizaciones la(s) capa(s) de grafeno 108a-6 pueden ser no contiguas. El electrodo de control 104 puede depositarse dentro de una o más depresiones formadas en la capa aislante 102. La capa aislante 102 puede formarse a partir de un material aislante tal como dióxido de silicio, formado sobre un sustrato de silicio (oblea) y similares. El electrodo de control 104 puede estar formado por un material eléctricamente conductor tal como cromo, cobre, oro, plata, wolframio, aluminio, titanio, paladio, platino, iridio y cualquier combinación o aleación de los mismos, que puede depositarse encima o incrustarse dentro de la capa aislante 102. La capa dieléctrica puede disponerse sobre una superficie de la capa aislante 102 y el electrodo de control 104. La(s) capa(s) de grafeno 108a-6 se pueden disponer sobre la capa dieléctrica. La capa dieléctrica se analizará con más detalle a continuación en referencia a la figura 2.

El varactor de grafeno 100 incluye ocho dedos de electrodo de control 106a-106h. Se apreciará que aunque el varactor de grafeno 100 muestra ocho dedos de electrodo de control 106a-106h, se puede contemplar cualquier número de configuraciones de dedos del electrodo de control. En algunas realizaciones, un varactor de grafeno individual puede incluir menos de ocho dedos de electrodo de control. En algunas realizaciones, un varactor de grafeno individual puede incluir más de ocho dedos de electrodo de control. En otras realizaciones, un varactor de grafeno individual puede incluir dos dedos de electrodo de control. En algunas realizaciones, un varactor de grafeno individual puede incluir 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 o más dedos de electrodo de control.

El varactor de grafeno 100 puede incluir uno o más electrodos de contacto 110 dispuestos en porciones de las capas de grafeno 108a y 1086. El electrodo de contacto 110 puede formarse a partir de un material eléctricamente conductor tal como cromo, cobre, oro, plata, wolframio, aluminio, titanio, paladio, platino, iridio y cualquier combinación o aleación de los mismos. Se pueden encontrar aspectos adicionales de la construcción de un varactor de grafeno ilustrativa en la patente de EE.UU. N.° 9.513.244.

Los varactores de grafeno descritos en el presente documento pueden incluir aquellos en los que una única capa de grafeno ha sido modificada en su superficie mediante interacciones electrostáticas no covalentes entre el grafeno y moléculas sustituidas con grupos hidrocarburos, tales como, por ejemplo, los compuestos que contienen grupos funcionales hidrazina e hidroxilamina como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, la superficie de una única capa de grafeno puede modificarse mediante interacciones no covalentes entre el grafeno y uno cualquiera de una serie de compuestos con sustituyentes aromáticos que contengan 16 o más átomos de carbono aromático y que contengan grupos funcionales hidrazina e hidroxilamina. El sustituyente aromático puede incluir naftaceno, benzantraceno, criseno, pentaceno, dibenzantraceno, trifenileno, pireno, benzopireno, piceno, perileno, benzoperileno, pentafeno, pentaceno, antantreno, coroneno, ovaleno, o derivados de los mismos. A continuación se describen adicionalmente sustituciones de los compuestos adecuados para usar en el presente documento. Los detalles sobre los varactores de grafeno y las moléculas ricas en electrones n adecuadas para su uso en el presente documento se analizarán con más detalle a continuación.

Con referencia ahora a la figura 2, se muestra una vista en sección transversal esquemática de una porción de un varactor de grafeno 200 de acuerdo con diversas realizaciones del presente documento. El varactor de grafeno 200 puede incluir una capa aislante 102 y un electrodo de control 104 incrustado en la capa aislante 102. El electrodo de control 104 se puede formar depositando un material eléctricamente conductor en la depresión de la capa aislante 102, como se describe en el presente documento con referencia a la figura 1. Se puede formar una capa dieléctrica 202 sobre una superficie de la capa aislante 102 y el electrodo de control 104. En algunos ejemplos, la capa dieléctrica 202 puede estar formada por un material, tales como, dióxido de silicio, óxido de aluminio, dióxido de hafnio, dióxido de circonio, silicato de hafnio o silicato de circonio.

El varactor de grafeno 200 puede incluir una única capa de grafeno 204 que puede disponerse sobre una superficie de la capa dieléctrica 202. La capa de grafeno 204 puede modificarse en superficie con una monocapa autoensamblada 206. La monocapa autoensamblada 206 puede formarse a partir de una población homogénea de moléculas ricas en electrones n dispuestas en una superficie exterior de la capa de grafeno 204 mediante interacciones electrostáticas no covalentes. A continuación se describen con más detalle ejemplos de moléculas ricas en electrones n. La monocapa autoensamblada 206 puede proporcionar al menos un 90 % de cobertura de superficie (por área) de la capa de grafeno 204. En algunas realizaciones, la monocapa autoensamblada 206 puede proporcionar al menos un 95 % de cobertura de superficie de la capa de grafeno 204. En otras realizaciones, la monocapa autoensamblada 206 puede proporcionar al menos un 98 % de cobertura de superficie de la capa de grafeno 204.

En algunas realizaciones, la monocapa autoensamblada puede proporcionar al menos un 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 81 %, 82 %, 83 %, 84 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99% o 100% de cobertura de superficie (por área) de la capa de grafeno. Se apreciará que la monocapa autoensamblada puede proporcionar una cobertura de superficie que se encuentre dentro de un intervalo en el que cualquiera de los porcentajes anteriores puede servir como límite inferior o superior del intervalo, siempre que el límite inferior del intervalo sea un valor menor que el límite superior del intervalo.

En algunas realizaciones, se apreciará que el autoensamblaje de moléculas ricas en electrones n en la superficie de la capa de grafeno puede incluir el autoensamblaje en más de una monocapa, tal como una multicapa. Las multicapas se pueden detectar y cuantificar mediante técnicas tales como microscopía de efecto túnel (STM) y otras microscopias de sonda de barrido. Las referencias en el presente documento a un porcentaje de cobertura superior al 100% se referirán a la circunstancia en la que una parte de la superficie está cubierta por más de una monocapa, tal como cubierta por dos, tres o potencialmente más capas del compuesto utilizado. Por lo tanto, una referencia al 105 % de cobertura en el presente documento indicará que aproximadamente el 5 % del área de superficie incluye más que una cobertura monocapa sobre la capa de grafeno. En algunas realizaciones, las superficies de grafeno pueden incluir 101 %, 102 %, 103 %, 104 %, 105 %, 110 %, 120 %, 13 %, 140 %, 150 % o 175 % de cobertura de superficie de la capa de grafeno. Se apreciará que la cobertura de superficie multicapa de la capa de grafeno puede caer dentro de una gama de coberturas de superficie, en donde cualquiera de los porcentajes anteriores puede servir como límite inferior o superior del intervalo, siempre que el límite inferior del intervalo sea un valor menor que el límite superior del intervalo. Por ejemplo, los intervalos de cobertura pueden incluir, pero sin limitación, de 50 % a 150 % por superficie, de 80 % a 120 % por superficie, de 90 % a 110 % o de 99 % a 120 % por área de superficie.

En algunas realizaciones, las monocapas autoensambladas adecuadas para su uso en el presente documento pueden proporcionar cobertura de la superficie de grafeno con una monocapa cuantificada por el valor theta de Langmuir de al menos algún valor umbral mínimo, pero evita cubrir la mayor parte de la superficie del grafeno con una multicapa más gruesa que una monocapa. Los detalles sobre los valores theta de Langmuir y su determinación para una monocapa autoensamblada particular usando la teoría de adsorción de Langmuir se describen con más detalle a continuación. En algunas realizaciones, las monocapas autoensambladas adecuadas para su uso en el presente documento proporcionan un valor theta de Langmuir de al menos 0,95. En algunas realizaciones, las monocapas autoensambladas adecuadas para su uso en el presente documento proporcionan un valor theta de Langmuir de al menos 0,98. En algunas realizaciones, las monocapas autoensambladas pueden proporcionar un valor theta de Langmuir de al menos 0,85, 0,86, 0,87, 0,88, 0,89, 0,90, 0,91, 0,92, 0,93, 0,94, 0,95, 0,96, 0,97, 0,98, 0,99 o 1,0. Se apreciará que la monocapa autoensamblada puede proporcionar una gama de valores theta de Langmuir, en donde cualquiera de los valores theta de Langmuir anteriores puede servir como límite inferior o superior del intervalo, siempre que el límite inferior del intervalo sea un valor menor que el límite superior del intervalo.

Con referencia ahora a la figura 3, se muestra una vista en planta superior esquemática de un elemento sensor químico 300 de acuerdo con diversas realizaciones del presente documento. El elemento sensor químico 300 puede incluir un sustrato 302. Se apreciará que el sustrato puede formarse a partir de muchos materiales diferentes. A modo de ejemplo, el sustrato puede estar formado a partir de silicio, vidrio, cuarzo, zafiro, polímeros, metales, vidrios, cerámica, materiales celulósicos, materiales compuestos, óxidos metálicos y similares. El espesor del sustrato puede variar. En algunas realizaciones, el sustrato tiene suficiente integridad estructural para ser manipulado sin una flexión excesiva que podría dañar los componentes del mismo. En algunas realizaciones, el sustrato puede tener un espesor de aproximadamente 0,05 mm a aproximadamente 5 mm. La longitud y la anchura del sustrato también pueden variar. En algunas realizaciones, la longitud (o eje mayor) puede ser de aproximadamente 0,2 cm a aproximadamente 10 cm. En algunas realizaciones, la longitud (o eje mayor) puede ser de aproximadamente 20 pm a aproximadamente 1 cm. En algunas realizaciones, la anchura (perpendicular al eje mayor) puede ser de aproximadamente 0,2 cm a aproximadamente 8 cm. En algunas realizaciones, la anchura (perpendicular al eje mayor) puede ser de aproximadamente 20 |jm a aproximadamente 0,8 cm. En algunas realizaciones, el sensor químico a base de grafeno puede ser desechable.

Se puede disponer una primera zona de medición 304 sobre el sustrato 302. En algunas realizaciones, la primera zona de medición 304 puede definir al menos una porción de una primera trayectoria de flujo de gas. La primera zona de medición (o zona de muestra de gas) 304 puede incluir una pluralidad de condensadores variables discretos basados en grafeno (o varactores de grafeno) que pueden detectar analitos en una muestra gaseosa, tal como una muestra de aliento. Una segunda zona de medición (o zona de muestra ambiental) 306, separada de la primera zona de medición 304, también se puede disponer sobre el sustrato 302. La segunda zona de medición 306 puede definir al menos una porción de una segunda trayectoria de flujo de gas. En algunas realizaciones, la segunda trayectoria de flujo de gas puede estar separada de la primera trayectoria de flujo de gas.

La segunda zona de medición 306 también puede incluir una pluralidad de varactores de grafeno discretos. En algunas realizaciones, la segunda zona de medición 306 puede incluir los mismos (en tipo y/o número) varactores de grafeno discretos que están dentro de la primera zona de medición 304. En algunas realizaciones, la segunda zona de medición 306 puede incluir solo un subconjunto de los varactores de grafeno discretos que están dentro de la primera zona de medición 304. En funcionamiento, los datos recopilados de la primera zona de medición 304, que pueden reflejar la muestra gaseosa analizada, se pueden corregir o normalizar en función de los datos recopilados de la segunda zona de medición, que pueden ser un reflejo de los analitos presentes en el medio ambiente.

En algunas realizaciones, también puede disponerse una tercera zona de medición (control de deriva o zona testigo) 308 sobre el sustrato. La tercera zona de medición 308 puede incluir una pluralidad de varactores de grafeno discretos. En algunas realizaciones, la tercera zona de medición 308 puede incluir los mismos (en tipo y/o número) varactores de grafeno discretos que están dentro de la primera zona de medición 304. En algunas realizaciones, la tercera zona de medición 308 puede incluir solo un subconjunto de los varactores de grafeno discretos que están dentro de la primera zona de medición 304. En algunas realizaciones, la tercera zona de medición 308 puede incluir varactores de grafeno discretos que son diferentes a los de la primera zona de medición 304 y la segunda zona de medición 306. Aspectos de la tercera zona de medición se describen con mayor detalle a continuación. La tercera zona de medición 308 puede definir al menos una porción de una tercera trayectoria de flujo de gas. En algunas realizaciones, la tercera trayectoria de flujo de gas puede estar separada de la primera trayectoria de flujo de gas y de la segunda trayectoria de flujo de gas.

La primera zona de medición 304, la segunda zona de medición 306 y la tercera zona de medición 308 pueden ser del mismo tamaño o pueden ser de diferentes tamaños. El elemento sensor químico 300 también puede incluir un componente 310 para almacenar datos de referencia. El componente 310 para almacenar datos de referencia puede ser un dispositivo electrónico de almacenamiento de datos, un dispositivo óptico de almacenamiento de datos, un dispositivo de almacenamiento de datos impresos (tal como un código impreso), o similares. Los datos de referencia pueden incluir, pero sin limitación, datos relativos a la tercera zona de medición 308 (descrita con mayor detalle a continuación).

En algunas realizaciones, los elementos de sensor químico incorporados en el presente documento pueden incluir contactos eléctricos (no mostrados) que pueden usarse para proporcionar energía a los componentes en el elemento de sensor químico 300 y/o pueden usarse para leer datos relacionados con las zonas de medición y/o datos del componente almacenado 3 l0. Sin embargo, en otras realizaciones no hay contactos eléctricos externos en el elemento sensor químico 300.

Con referencia ahora a la figura 4, se muestra un diagrama esquemático de una porción de una zona de medición 400 de acuerdo con diversas realizaciones del presente documento. Se puede disponer una pluralidad de varactores de grafeno discretos 402 dentro de la zona de medición 400 en una matriz. En algunas realizaciones, un elemento sensor químico puede incluir una pluralidad de varactores de grafeno configurados en una matriz dentro de una zona de medición. En algunas realizaciones, la pluralidad de varactores de grafeno puede ser idéntica, mientras que en otras realizaciones la pluralidad de varactores de grafeno pueden ser diferentes entre sí.

En algunas realizaciones, los varactores de grafeno discretos pueden ser heterogéneos en el sentido de que todos son diferentes entre sí en términos de su comportamiento de unión o especificidad con respecto a un analito particular. En algunas realizaciones, algunos varactores de grafeno discretos se pueden duplicar con fines de validación, pero por lo demás son heterogéneos de otros varactores de grafeno discretos. En otras realizaciones adicionales, los varactores de grafeno discretos pueden ser homogéneos. Mientras que los varactores de grafeno discretos 402 de la figura 4 se muestran como cuadros organizados en una cuadrícula, se apreciará que los varactores de grafeno discretos pueden adoptar muchas formas diferentes (incluyendo, aunque no de forma limitativa, varios polígonos, círculos, óvalos, formas irregulares y similares) y, a su vez, los grupos de varactores de grafeno discretos se pueden organizar en muchos patrones diferentes (incluidos, aunque no de forma limitativa, patrones de estrellas, patrones en zigzag, patrones radiales, patrones simbólicos y similares).

En algunas realizaciones, el orden de varactores de grafeno discretos específicos 402 a lo largo de la longitud 412 y la anchura 414 de la zona de medición puede ser sustancialmente aleatorio. En otras realizaciones, el orden puede ser específico. Por ejemplo, en algunas realizaciones, se puede ordenar una zona de medición de modo que los varactores de grafeno discretos específicos 402 para analitos que tienen un peso molecular más bajo estén ubicados más lejos del flujo de gas entrante en relación con los varactores de grafeno discretos específicos 402 para analitos que tienen un peso molecular más alto que están ubicados más cerca del flujo de gas entrante. En este sentido, los efectos cromatográficos que pueden servir para proporcionar separación entre compuestos químicos de diferente peso molecular se pueden aprovechar para proporcionar una unión óptima de compuestos químicos a los correspondientes varactores de grafeno discretos.

El número de varactores de grafeno discretos dentro de una zona de medición particular puede ser de aproximadamente 1 a aproximadamente 100.000. En algunas realizaciones, el número de varactores de grafeno discretos puede ser de aproximadamente 1 a aproximadamente 10.000. En algunas realizaciones, el número de varactores de grafeno discretos puede ser de aproximadamente 1 a aproximadamente 1.000. En algunas realizaciones, el número de varactores de grafeno discretos puede ser de aproximadamente 2 a aproximadamente 500. En algunas realizaciones, el número de varactores de grafeno discretos puede ser de aproximadamente 10 a aproximadamente 500. En algunas realizaciones, el número de varactores de grafeno discretos puede ser de aproximadamente 50 a aproximadamente 500. En algunas realizaciones, el número de varactores de grafeno discretos puede ser de aproximadamente 1 a aproximadamente 250. En algunas realizaciones, el número de varactores de grafeno discretos puede ser de aproximadamente 1 a aproximadamente 50.

Cada uno de los varactores de grafeno discretos adecuados para su uso en el presente documento puede incluir al menos una parte de uno o más circuitos eléctricos. A modo de ejemplo, en algunas realizaciones, cada uno de los varactores de grafeno discretos puede incluir uno o más circuitos eléctricos pasivos. En algunas realizaciones, los varactores de grafeno se pueden incluir de forma que se integren directamente en un circuito electrónico. En algunas realizaciones, los varactores de grafeno se pueden incluir de manera que estén unidos mediante oblea al circuito. En algunas realizaciones, los varactores de grafeno pueden incluir electrónica de lectura integrada, tal como un circuito integrado de lectura (ROIC). Las propiedades eléctricas del circuito eléctrico, incluyendo la resistencia o la capacitancia, pueden cambiar tras la unión, tal como unión específica y/o no específica, con un componente de una muestra de gas.

Se apreciará que los elementos sensores químicos incorporados en el presente documento pueden incluir aquellos que son compatibles con la detección inalámbrica pasiva. En la figura 5 se muestra un diagrama esquemático del circuito sensor pasivo 502 y una porción de un circuito de lectura 522 y se analiza con más detalle a continuación. En la disposición de detección inalámbrica pasiva, el(los) varactor(es) de grafeno se pueden integrar con un inductor de manera que un terminal del varactor de grafeno entre en contacto con un extremo del inductor, y un segundo terminal del varactor de grafeno entre en contacto con un segundo terminal del inductor. En algunas realizaciones, el inductor puede ubicarse en el mismo sustrato que el varactor de grafeno, mientras que, en otras realizaciones, el inductor puede ubicarse en una ubicación fuera del chip.

Con referencia ahora a la figura 5, se muestra un diagrama esquemático de un circuito sensor pasivo 502 y una porción de un circuito de lectura 522 de acuerdo con varios aspectos del presente documento. En algunas realizaciones, el circuito sensor pasivo 502 puede incluir un varactor de óxido metálico-grafeno 504 (en donde RS representa la resistencia en serie y CG representa el condensador varactor) acoplado a un inductor 510. Los varactores de grafeno se pueden preparar de diversas formas y con diversas geometrías. A modo de ejemplo, en algunos aspectos, se puede incrustar un electrodo de control en una capa aislante como se muestra como electrodo de control 104 en la figura 1. Se puede formar un electrodo de control grabando una depresión en la capa aislante y luego depositando un material eléctricamente conductor en la depresión para formar el electrodo de control. Se puede formar una capa dieléctrica sobre una superficie de la capa aislante y el electrodo de control. En algunos ejemplos, la capa dieléctrica puede estar formada por un óxido metálico tal como, óxido de aluminio, dióxido de hafnio, dióxido de circonio, dióxido de silicio u otro material tal como silicato de hafnio o silicato de circonio. Se puede disponer una capa de grafeno de superficie modificada sobre la capa dieléctrica. Los electrodos de contacto también se pueden disponer sobre una superficie de la capa de grafeno de superficie modificada, también mostrada en la figura 1 como electrodo de contacto 110.

En diversas realizaciones, la capa de grafeno funcionalizado (por ejemplo, funcionalizado para incluir receptores de unión a analitos), que forma parte del varactor de grafeno y, por tanto, de un circuito sensor, tal como un circuito sensor pasivo, está expuesto a la muestra de gas que fluye sobre la superficie de la zona de medición. El circuito sensor pasivo 502 también puede incluir un inductor 510. En algunas realizaciones, sólo se incluye un único varactor con cada circuito sensor pasivo 502. En otras realizaciones, se incluyen múltiples varactores, tal como en paralelo, con cada circuito sensor pasivo 502.

En el circuito sensor pasivo 502, la capacitancia del circuito eléctrico cambia al unirse un analito en la muestra de gas y el varactor de grafeno. El circuito sensor pasivo 502 puede funcionar como un circuito resonador LRC, en donde la frecuencia resonante del circuito resonador LRC cambia al unirse con un componente de una muestra de gas.

El circuito de lectura 522 se puede usar para detectar las propiedades eléctricas del circuito sensor pasivo 502. A modo de ejemplo, el circuito de lectura 522 se puede usar para detectar la frecuencia resonante del circuito resonador LRC y/o cambios en el mismo. En algunas realizaciones, el circuito de lectura 522 puede incluir una bobina de lectura que tiene una resistencia 524 y una inductancia 526. Cuando el circuito LRC del lado del sensor está en su frecuencia de resonancia, un gráfico de la fase de la impedancia del circuito de lectura frente a la frecuencia tiene un mínimo (o frecuencia de caída de fase). La detección puede ocurrir cuando la capacitancia del varactor varía en respuesta a la unión de analitos, que cambia la frecuencia de resonancia y/o el valor de la frecuencia de caída de fase.

También se contemplan otros tipos de circuitos de lectura para los varactores de grafeno. Por ejemplo, con referencia ahora a la figura 6, se muestra un diagrama esquemático de otra realización de circuitos para medir la capacitancia de una pluralidad de varactores de grafeno discretos de acuerdo con varias realizaciones del presente documento. Los circuitos pueden incluir un convertidor de capacitancia a digital (CDC) 602 en comunicación eléctrica con un multiplexor 604. El multiplexor 604 puede proporcionar una comunicación eléctrica selectiva con una pluralidad de varactores de grafeno 606. La conexión con el otro lado de los varactores de grafeno 606 puede ser controlada por un interruptor 603 (controlado por el CDC) y puede proporcionar comunicación eléctrica selectiva con un primer convertidor digital a analógico (DAC) 605 y un segundo convertidor digital a analógico (DAC) 607. El otro lado de los DAC 605, 607 puede conectarse a un dispositivo de bus 610, o en otros casos, al CDC 602. Los circuitos pueden incluir además un microcontrolador 612, lo que se explicará con más detalle a continuación.

En este caso, la señal de excitación procedente del CDC controla la conmutación entre las tensiones de salida de los dos convertidores de digital a analógico (DAC) programables. La diferencia de tensión programada entre los DAC determina la amplitud de excitación, proporcionando un factor de escala programable adicional a la medición y permitiendo la medición de una gama de capacitancias más amplia que la especificada por el CDC. La tensión de polarización a la que se mide la capacitancia es igual a la diferencia entre la tensión de polarización en la entrada CDC (a través del multiplexor, normalmente igual a VCC/2, donde VCC es la tensión de alimentación) y la tensión promedio de la señal de excitación, que es programable. En algunas realizaciones, se pueden usar amplificadores de buffer y/o capacitancia de bypass en las salidas DAC para mantener tensiones estables durante la conmutación. Se pueden usar muchos intervalos diferentes de tensiones de polarización de CC. En algunas realizaciones, el intervalo de tensiones de polarización de CC puede ser de -3 V a 3 V, o de -1 V a 1 V, o de -0,5 V a 0,5 V.

A partir de los datos de capacitancia se pueden calcular muchos aspectos diferentes. Por ejemplo, entre los aspectos que pueden calcularse se incluye la pendiente máxima de la capacitancia respecto a la tensión, cambio en la pendiente máxima de la capacitancia respecto a la tensión respecto a un valor de referencia, pendiente mínima de la capacitancia con respecto a la tensión, cambio en la pendiente mínima de la capacitancia respecto a la tensión respecto a un valor de referencia, capacitancia mínima, cambio de la capacitancia mínima con respecto a un valor de referencia, tensión a la capacitancia mínima (punto de Dirac), cambio de tensión a la capacitancia mínima, capacitancia máxima, cambio en la capacitancia máxima, relación entre la capacitancia máxima y la capacitancia mínima, constantes de tiempo de respuesta, y relaciones de cualquiera de las anteriores entre distintos varactores de grafeno discretos y en particular entre distintos varactores de grafeno discretos que tienen especificidad para distintos analitos.

Con referencia ahora a la figura 7, se muestra una vista esquemática de un sistema 700 para detectar analitos gaseosos de acuerdo con diversas realizaciones del presente documento. El sistema 700 puede incluir una carcasa 718. El sistema 700 puede incluir una boquilla 702 en la que un sujeto a evaluar puede soplar una muestra de aliento. La muestra de aliento gaseoso puede pasar a través de un conducto de entrada 704 y pasar a través de un puerto de entrada de la muestra de evaluación (muestra del paciente) 706. El sistema 700 también puede incluir un puerto de entrada de la muestra de control (entorno) 708. El sistema 700 también puede incluir una cámara de elemento sensor 710, en el que se pueden colocar elementos sensores desechables. El sistema 700 también puede incluir una pantalla de visualización 714 y un dispositivo de entrada de usuario 716, tal como un teclado. El sistema también puede incluir un puerto de salida de gas 712. El sistema 700 también puede incluir sensores de flujo en comunicación fluida con el flujo de gas asociado con uno o más del puerto de entrada de la muestra de evaluación 706 y el puerto de entrada de la muestra de control 708. Se apreciará que se pueden utilizar muchos tipos diferentes de sensores de flujo. En algunas realizaciones, se puede utilizar un anemómetro de hilo caliente para medir el flujo de aire. En algunas realizaciones, el sistema puede incluir un sensor de CO2en comunicación fluida con el flujo de gas asociado con uno o más del puerto de entrada de la muestra de evaluación 706 y el puerto de entrada de la muestra de control 708.

En algunas realizaciones, el puerto de entrada de la muestra de evaluación 706 puede estar en comunicación fluida con la primera zona de medición 304 y la vía de flujo de gas. En diversas realizaciones, el puerto de entrada de la muestra de control 708 puede estar en comunicación fluida con la segunda zona de medición 306 y la segunda vía de flujo de gas o la tercera zona de medición 308 y la tercera vía de flujo de gas.

En diversas realizaciones, el sistema 700 también puede incluir otros componentes funcionales. A modo de ejemplo, el sistema 700 puede incluir un módulo de control de humedad 740 y/o un módulo de control de temperatura 742. El módulo de control de humedad puede estar en comunicación fluida con el flujo de gas asociado con uno o más del puerto de entrada de la muestra de evaluación 706 y el puerto de entrada de la muestra de control 708 para ajustar la humedad de una o ambas corrientes de flujo de gas para hacer la humedad relativa de las dos corrientes es sustancialmente la misma para evitar un impacto adverso en las lecturas obtenidas por el sistema. El módulo de control de la temperatura puede estar en comunicación fluida con el flujo de gas asociado con uno o más del puerto de entrada de la muestra de evaluación 706 y el puerto de entrada de la muestra de control 708 para ajustar la temperatura de una o ambas corrientes de flujo de gas para hacer que la humedad relativa de las dos corrientes sea sustancialmente la misma para evitar un impacto adverso en las lecturas obtenidas por el sistema. A modo de ejemplo, el aire que fluye hacia el puerto de entrada de la muestra de control se puede llevar hasta 37 grados Celsius o más para igualar o superar la temperatura del aire proveniente de un paciente. El módulo de control de la humedad y el módulo de control de la temperatura pueden estar aguas arriba de los puertos de entrada, dentro de los puertos de entrada, o aguas abajo de los puertos de entrada en la carcasa 718 del sistema 700. En algunas realizaciones, se pueden integrar el módulo de control de la humedad 740 y el módulo de control de la temperatura 742.

En algunas realizaciones (no mostradas), el puerto de entrada de la muestra de control 708 del sistema 700 también puede conectarse a una pieza de muestreo ambiental 722. En algunas realizaciones, la pieza de muestreo ambiental 722 puede incluir una válvula de flujo de aire de conmutación de tal manera que cuando el paciente está inspirando, el aire fluye desde el puerto de entrada de la muestra de control 708 a la boquilla, y el sistema está configurado para que esto haga que el aire ambiente fluya a través de la zona de medición de control apropiada (tal como la segunda zona de medición). Luego, cuando el paciente exhala, la válvula de flujo de aire de conmutación puede cambiar de modo que una muestra de aliento del paciente fluya desde la boquilla 702 a través del conducto de entrada ambiental 724 y hacia el puerto de entrada de la muestra de evaluación 706 y a través de la zona de medición de la muestra apropiada (muestra del paciente) (tal como la primera zona de medición 304) en el elemento sensor desechable. En otras realizaciones, el sistema puede configurarse para aspirar activamente aire ambiente hacia la pieza de muestreo ambiental 722 de tal manera que esto provoque que el aire ambiente fluya a través de la zona de medición de control apropiada (tal como la segunda zona de medición).

En una realización, se incluye un método para fabricar un elemento sensor químico. El método puede incluir depositar una o más zonas de medición sobre un sustrato. El método puede incluir además depositar una pluralidad de varactores de grafeno discretos dentro de las zonas de medición sobre el sustrato. El método puede incluir generar uno o más varactores de grafeno discretos modificando una superficie de una capa de grafeno con moléculas ricas en electrones n para formar una monocapa autoensamblada en una superficie exterior de la capa de grafeno a través de interacciones electrostáticas. El método puede incluir cuantificar el alcance de la cobertura de superficie de la monocapa autoensamblada usando goniometría de ángulo de contacto, espectroscopia Raman o espectroscopia fotoelectrónica de rayos X. El método puede incluir seleccionar capas de grafeno derivatizado que presenten un valor theta de Langmuir de al menos 0,9, como se analizará con más detalle a continuación. El método puede incluir además depositar un componente para almacenar datos de referencia sobre el sustrato. En algunas realizaciones, todas las zonas de medición se pueden colocar en el mismo lado del sustrato. En otras realizaciones, las zonas de medición se pueden colocar en diferentes lados del sustrato.

En una realización, se incluye un método para analizar una o más muestras de gas. El método puede incluir insertar un elemento sensor químico en una máquina sensora. El elemento sensor químico puede incluir un sustrato y una primera zona de medición 304 que comprende una pluralidad de varactores de grafeno discretos. La primera zona de medición 304 puede definir una porción de una primera trayectoria de flujo de gas. El elemento sensor químico puede incluir además una segunda zona de medición 306 separada de la primera zona de medición 304. La segunda zona de medición 306 también puede incluir una pluralidad de varactores de grafeno discretos. La segunda zona de medición 306 puede estar dispuesta fuera de la primera vía de flujo de gas. En diversas realizaciones, la primera zona de medición 304 puede estar en comunicación fluida con el puerto de entrada de la muestra de evaluación 706 para definir la primera trayectoria de flujo de gas, y la segunda zona de medición 306 está en comunicación fluida con el puerto de entrada de muestra ambiental 708 para definir la segunda trayectoria de flujo de gas separada de la primera.

El método puede incluir además solicitar a un sujeto que sople aire en la máquina sensora para seguir la primera trayectoria del flujo de gas. En algunas realizaciones, el contenido de CO2del aire del sujeto se controla y se realiza un muestreo con el elemento sensor desechable durante la meseta del contenido de CO2, ya que se cree que el aire procedente de los alvéolos del paciente tiene el contenido más rico en compuestos químicos para el análisis, tales como compuestos orgánicos volátiles. En algunas realizaciones, el método puede incluir monitorizar el flujo de masa total de la muestra de aliento y la muestra de aire de control (o ambiental) usando sensores de flujo. El método puede incluir además analizar los varactores de grafeno discretos para determinar su estado de unión al analito. El método puede incluir además desechar el elemento sensor desechable al finalizar el muestreo.

Con referencia ahora a la figura 8, se muestra una vista esquemática de un sistema 800 para detectar analitos gaseosos de acuerdo con diversas realizaciones del presente documento. En esta realización, el sistema está en formato portátil. El sistema 800 puede incluir una carcasa 818. El sistema 800 puede incluir una boquilla 802 en la que un sujeto a evaluar puede soplar una muestra de aliento. El sistema 800 también puede incluir una pantalla de visualización 814 y un dispositivo de entrada de usuario 816, tal como un teclado. El sistema también puede incluir un puerto de salida de gas 812. El sistema también puede incluir otros componentes diversos, tales como los descritos con referencia a la figura 7 arriba.

En algunas realizaciones, una de las zonas de medición se puede configurar para indicar cambios (o deriva) en el elemento del sensor químico que podrían ocurrir como resultado del envejecimiento y la exposición a condiciones variables (tal como exposición al calor, exposición a la luz, exposición al oxígeno molecular, exposición a la humedad, etc.) durante el almacenamiento y manipulación antes de su uso. En algunas realizaciones, la tercera zona de medición se puede configurar para este fin.

Con referencia ahora a la figura 9, se muestra una vista en sección transversal esquemática de una porción de un elemento sensor químico 900 de acuerdo con diversas realizaciones del presente documento. El elemento sensor químico 900 puede incluir un sustrato 902 y un varactor de grafeno discreto 904 dispuesto sobre el mismo que forma parte de una zona de medición. Opcionalmente, en algunas realizaciones, el varactor de grafeno discreto 904 puede encapsularse mediante un material inerte 906, tal como nitrógeno gaseoso o un líquido o sólido inerte. De esta manera, el varactor de grafeno discreto 904 para la tercera zona de medición puede protegerse del contacto con muestras de gas y, por lo tanto, puede usarse como control o referencia para controlar específicamente la deriva del sensor que puede ocurrir entre el momento de fabricación y el momento de uso del elemento sensor desechable. En algunas realizaciones, tal como en el caso del uso de un gas o líquido inerte, el detector de unión discreto también puede incluir una capa de barrera 908, que puede ser una capa de un material polimérico, una lámina o similar. En algunos casos, la capa de barrera 908 se puede retirar justo antes de su uso.

En una realización, se incluye un método para detectar uno o más analitos. El método puede incluir recoger una muestra gaseosa de un paciente. En algunas realizaciones, la muestra gaseosa puede incluir aliento exhalado. En otras realizaciones, la muestra gaseosa puede incluir aliento extraído de los pulmones de un paciente mediante un catéter u otro dispositivo de extracción similar. En algunas realizaciones, el dispositivo de extracción puede incluir un endoscopio, un broncoscopio o traqueoscopio. El método también puede incluir el contacto de un varactor de grafeno con la muestra gaseosa, donde el varactor de grafeno incluye una capa de grafeno y una monocapa autoensamblada dispuesta en una superficie exterior de la capa de grafeno mediante interacciones electrostáticas. En algunas realizaciones, la monocapa autoensamblada puede proporcionar un valor theta de Langmuir de al menos 0,9. Los valores theta de Langmuir se analizarán con más detalle a continuación. En algunas realizaciones, el método puede incluir medir una respuesta diferencial en una capacitancia del reactor de grafeno debido a la unión de uno o más analitos presentes en la muestra gaseosa, que a su vez puede utilizarse para identificar estados patológicos.

Varactores de grafeno

Los varactores de grafeno descritos en el presente documento se pueden usar para detectar uno o más analitos en una muestra gaseosa, tales como, por ejemplo, el aliento de un paciente. Los varactores de grafeno incorporados en el presente documento pueden presentar una alta sensibilidad por los compuestos orgánicos volátiles (COV) que se encuentran en muestras gaseosas en niveles de partes por millón (ppm) o partes por mil millones (ppb) o cerca de ellos. La adsorción de COV en la superficie de los varactores de grafeno puede cambiar la resistencia, capacitancia o capacitancia cuántica de tales dispositivos, y puede usarse para detectar los COV y/o patrones de unión por los mismos que, a su vez, se pueden utilizar para identificar estados patológicos como cáncer, enfermedades cardíacas, infecciones, esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y similares. Los varactores de grafeno se pueden utilizar para detectar analitos individuales en mezclas de gases, así como patrones de respuestas en mezclas altamente complejas. En algunas realizaciones, se pueden incluir uno o más varactores de grafeno para detectar el mismo analito en una muestra gaseosa. En algunas realizaciones, se pueden incluir uno o más varactores de grafeno para detectar diferentes analitos en una muestra gaseosa. En algunas realizaciones, se pueden incluir uno o más varactores de grafeno para detectar una multitud de analitos en una muestra gaseosa. En diversas realizaciones, uno o más varactores de grafeno pueden ser adecuados para detectar uno o más compuestos aldehídicos. En algunas realizaciones, los compuestos aldehídicos pueden incluir, pero sin limitación, pentanal (C<5>H<10>O), hexanal (C<6>H<12>O), heptanal (C<7>H<14>O) octanal (C<6>H<16>O) y nonanal (CgH-ieO). En algunas realizaciones, los compuestos cetónicos pueden incluir, pero sin limitación, acetona (C<3>H<6>O), 2-butanona (C<4>H<8>O), 2-pentanona (C<5>H<10>O), 3-pentanona (C<5>H<10>O), 2-hexanona (C<6>H<12>O), 3-hexanona (C<6>H<12>O), 2-heptanona (C<7>H<14>O), 3-heptanona (C<7>H<14>O) o 4-heptanona (C<7>H<14>O).

Un varactor de grafeno ilustrativo puede incluir una capa de grafeno y una monocapa autoensamblada dispuesta sobre una superficie exterior de la capa de grafeno, interactuando con esta última a través de interacciones electrostáticas, como se ha mostrado y analizado anteriormente en referencia a la figura 2. Las monocapas autoensambladas adecuadas para su uso en el presente documento pueden proporcionar un valor theta de Langmuir de al menos 0,9. La determinación del valor theta de Langmuir para una monocapa autoensamblada particular utilizando la teoría de adsorción de Langmuir se describe con más detalle a continuación. En algunas realizaciones, las monocapas autoensambladas adecuadas para su uso en el presente documento proporcionan un valor theta de Langmuir de al menos 0,95. En algunas realizaciones, las monocapas autoensambladas adecuadas para su uso en el presente documento proporcionan un valor theta de Langmuir de al menos 0,98.

Los varactores de grafeno descritos en el presente documento pueden incluir aquellos en los que una única capa de grafeno ha sido modificada en superficie mediante interacciones electrostáticas no covalentes con uno o más compuestos que contienen grupos funcionales hidrazina o hidroxilamina, como se describe en cualquier otra parte del presente documento. Los compuestos que contienen grupos funcionales de hidrazina o hidroxilamina descritos en cualquier otro sitio del presente documento, pueden incluir adicionalmente sustituciones, que incluyen, aunque no de forma limitativa cualquier número de grupos funcionales descritos a continuación, que incluyen, aunque no de forma limitativa, grupos alquilo, grupos alquenilo, alquinilo, grupos heteroalquilo, grupos heteroalquenilo, y/o grupos heteroalquinilo.

Como se utiliza en el presente documento, el término "alquilo" se refiere a cualquier grupo funcional hidrocarburo lineal o ramificado que contiene en cualquier parte de 1 a 50 átomos de carbono (es decir, alquilo C<1>-C<50>). En algunas realizaciones, los grupos alquilo del presente documento pueden contener cualquier grupo funcional hidrocarburo lineal o ramificado que contenga en cualquier parte de 6 a 32 átomos de carbono (es decir, alquilo C<6>-C<32>). En otras realizaciones, los grupos alquilo del presente documento pueden contener cualquier grupo funcional hidrocarburo lineal o ramificado que contenga en cualquier parte de 12 a 26 átomos de carbono (es decir, alquilo C<12>-C<26>). Los grupos alquilo descritos en el presente documento tienen la fórmula general CnH<2>n+i, a menos que se indique lo contrario.

Como se utiliza en el presente documento, la expresión "alquenilo" se refiere a cualquier grupo funcional hidrocarburo lineal o ramificado que contenga en cualquier parte de 1 a 50 átomos de carbono, en donde el grupo alquenilo contiene al menos un doble enlace carbono-carbono (es decir, alquenilo C<1>-C<50>). En algunas realizaciones, los grupos alquenilo pueden contener cualquier grupo funcional hidrocarburo lineal o ramificado que contenga en cualquier parte de 6 a 32 átomos de carbono, en donde el grupo alquenilo contiene al menos un doble enlace carbono-carbono (es decir, alquenilo C<6>-C<32>). En otras realizaciones, los grupos alquenilo pueden contener cualquier grupo funcional hidrocarburo lineal o ramificado que contenga en cualquier parte de 12 a 26 átomos de carbono, en donde el grupo alquenilo contiene al menos un doble enlace carbono-carbono (es decir, alquenilo C<12>-C<26>). Los grupos alquenilo descritos en el presente documento tienen la fórmula generalCnH(2n+i-2x),donde x es el número de dobles enlaces presentes en el grupo alquenilo, a menos que se indique lo contrario.

Como se utiliza en el presente documento, el término "alquinilo" se refiere a cualquier grupo funcional hidrocarburo lineal o ramificado que contenga en cualquier parte de 1 a 50 átomos de carbono, incluyendo uno o más enlaces triples carbono-carbono (es decir, alquinilo C<1>-C<50>). En algunas realizaciones, los grupos alquinilo pueden contener cualquier grupo funcional hidrocarburo lineal o ramificado que contenga en cualquier parte de 6 a 32 átomos de carbono, incluyendo uno o más enlaces triples carbono-carbono (es decir, alquinilo C<6>-C<32>). En otras realizaciones, los grupos alquilo pueden contener cualquier grupo funcional hidrocarburo lineal o ramificado que contenga en cualquier parte de 12 a 26 átomos de carbono, incluyendo uno o más enlaces triples carbono-carbono (es decir, alquinilo C<12>-C<26>).

Como se utiliza en el presente documento, el término "heteroalquilo" se refiere a cualquier grupo funcional hidrocarburo lineal o ramificado que contenga en cualquier parte de 1 a 50 átomos de carbono, y uno o más heteroátomos, que incluyen, pero sin limitación, N, O, P, S, Si, Se, y B, y/o cualquier combinación de los mismos (es decir, heteroalquilo C<1>-C<50>). En algunas realizaciones, los grupos heteroalquilo del presente documento pueden contener cualquier grupo funcional hidrocarburo lineal o ramificado que contenga en cualquier parte de 6 a 32 átomos de carbono y uno o más heteroátomos, que incluyen, pero sin limitación, N, O, P, S, Si, Se, y B, y/o cualquier combinación de los mismos (es decir, heteroalquilo C<6>-C<32>). En otras realizaciones, los grupos heteroalquilo del presente documento pueden contener cualquier grupo funcional hidrocarburo lineal o ramificado que contenga en cualquier parte de 12 a 26 átomos de carbono y uno o más heteroátomos, que incluyen, pero sin limitación, N, O, P, S, Si, Se, y B, y/o cualquier combinación de los mismos (es decir, heteroalquilo C<12>-C<26>). En algunas realizaciones, los grupos heteroalquilo del presente documento pueden tener la fórmula general -RZR, -ZRZR, o -RZRZR, donde R puede incluir, pero sin limitación, cualquier alquilo C<1>-C<50>, lineal o ramificado, idéntico o diferente, o una combinación de los mismos; y Z puede incluir uno o más heteroátomos incluyendo, pero sin limitación, N, O, P, S, Si, Se, y B, o cualquier combinación de los mismos.

En algunas realizaciones, el grupo heteroalquilo puede incluir, pero sin limitación, grupos alcoxi, grupos alquil amida, grupos alquil tioéter, grupos alquil éster y similares. Los ejemplos de grupos heteroalquilo adecuados para usar en el presente documento pueden incluir, pero sin limitación, los seleccionados de -ROH, -RC(O)OH, -RC(O)OR, -ROR, -RSR, -RCHO, -RX, -RC(O)NH<2>, -RC(O)NR,-RNH<3>+, -RNH<2>, -RNO2, -RNR, -RNRR, -RB(OH)<2>, o cualquier combinación de los mismos; donde R puede incluir, pero sin limitación, cualquier alquilo C<1>-C<50>, lineal o ramificado, idéntico o diferente, o una combinación de los mismos; y X puede ser un halógeno, incluido F, Cl, Br, I, o At.

Como se utiliza en el presente documento, el término "heteroalquenilo" se refiere a cualquier grupo funcional hidrocarburo lineal o ramificado que contenga en cualquier parte de 1 a 50 átomos de carbono, incluyendo uno o más dobles enlaces carbono-carbono, y uno o más heteroátomos incluyendo, pero sin limitación, N, O, P, S, Si, Se, y B, y/o cualquier combinación de los mismos (es decir, heteroalquenilo C<1>-C<50>). En algunas realizaciones, los grupos heteroalquenilo del presente documento pueden contener cualquier grupo funcional hidrocarburo lineal o ramificado que contenga en cualquier parte de 6 a 32 átomos de carbono, incluyendo uno o más dobles enlaces carbono-carbono, y uno o más heteroátomos, que incluyen, pero sin limitación, N, O, P, S, Si, Se, y B, y/o cualquier combinación de los mismos (es decir, heteroalquenilo C<6>-C<32>). En otras realizaciones, los grupos heteroalquenilo del presente documento pueden contener cualquier grupo funcional hidrocarburo lineal o ramificado que contenga en cualquier parte de 12 a 26 átomos de carbono, incluyendo uno o más dobles enlaces carbono-carbono, y uno o más heteroátomos, que incluyen, pero sin limitación, N, O, P, S, Si, Se, y B, y/o cualquier combinación de los mismos (es decir, heteroalquenilo C<12>-C<26>). En algunas realizaciones, los grupos heteroalquenilo del presente documento pueden tener la fórmula general -RZR, -ZRZR, o -RZRZR, donde R puede incluir, pero sin limitación, cualquier alquilo C<1>-C<50>o alquenilo C<1>-C<50>, lineal o ramificado, idéntico o diferente, siempre que al menos un doble enlace carbono-carbono esté presente en al menos un grupo R, o una combinación de los mismos; y Z puede incluir uno o más heteroátomos incluyendo, pero sin limitación, N, O, P, S, Si, Se, y B, o cualquier combinación de los mismos.

En algunas realizaciones, el grupo heteroalquenilo puede incluir, pero sin limitación, grupos alquenoxi, alquenil aminas, grupos alquenil tioéster, grupos éster alquenilo, y similares. Los ejemplos de grupos heteroalquenilo adecuados para usar en el presente documento pueden incluir, pero sin limitación, los seleccionados de -ROH, -RC(O)OH, -RC(O)OR, -ROR, -RSR, -RCHO, -RX, -RC(O)NH<2>, -RC(O)NR,-RNH<3>+, -RNH<2>, -RNO2, -RNR, -RNRR, -RB(OH)<2>, o cualquier combinación de los mismos; donde R puede incluir, pero sin limitación, cualquier alquenilo C<1>-C<50>, lineal o ramificado, idéntico o diferente, o una combinación de los mismos; y X puede ser un halógeno, incluido F, Cl, Br, I, o At.

Como se utiliza en el presente documento, el término "heteroalquinilo" se refiere a cualquier grupo funcional hidrocarburo lineal o ramificado que contenga en cualquier parte de 1 a 50 átomos de carbono, incluyendo uno o más triples enlaces carbono-carbono, y uno o más heteroátomos incluyendo, pero sin limitación, N, O, P, S, Si, Se, y B, y/o cualquier combinación de los mismos (es decir, heteroalquinilo C<1>-C<50>). En algunas realizaciones, los grupos heteroalquinilo del presente documento pueden contener cualquier grupo funcional hidrocarburo lineal o ramificado que contenga en cualquier parte de 6 a 32 átomos de carbono, incluyendo uno o más triples enlaces carbono-carbono, y uno o más heteroátomos, que incluyen, pero sin limitación, N, O, P, S, Si, Se, y B, y/o cualquier combinación de los mismos (es decir, heteroalquinilo C<6>-C<32>). En otras realizaciones, los grupos heteroalquinilo pueden contener cualquier grupo funcional hidrocarburo lineal o ramificado que contenga en cualquier parte de 12 a 26 átomos de carbono, incluyendo uno o más triples enlaces carbono-carbono, y uno o más heteroátomos, que incluyen, pero sin limitación, N, O, P, S, Si, Se, y B, y/o cualquier combinación de los mismos (es decir, heteroalquinilo C<12>-C<26>). En algunas realizaciones, los grupos heteroalquinilo del presente documento pueden tener la fórmula general -RZR, -ZRZR, o -RZRZR, donde R puede incluir, pero sin limitación, cualquier alquilo C<1>-C<50>, -alquenilo C<1>-C<50>o -alquinilo C<1>-C<50>lineal o ramificado, idéntico o diferente, siempre que al menos un triple enlace carbono-carbono esté presente en al menos un grupo R o una combinación de los mismos; y Z puede incluir uno o más heteroátomos incluyendo, pero sin limitación, N, O, P, S, Si, Se, y B, o cualquier combinación de los mismos.

En algunas realizaciones, el grupo heteroalquinilo puede incluir, pero sin limitación, grupos alquiniloxi, alquinil aminas, grupos alquinil tioéster, grupos alquinil éster y similares. Ejemplos de grupos heteroalquinilo adecuados para usar en el presente documento pueden incluir, pero sin limitación, los seleccionados de -ROH, -RC(O)OH, -RC(O)OR, -ROR, -RSR, -RCHO, -RX, -RC(O)NH<2>, -RC(O)NR,-RNH<3>+, -RNH<2>, -RNO2, -RNR, -RNRR, -RB(OH)<2>, o cualquier combinación de los mismos; donde R puede incluir, pero sin limitación, cualquier alquinilo C<1>-C<50>, lineal o ramificado, idéntico o diferente, o una combinación de los mismos; y X puede ser un halógeno, incluido F, Cl, Br, I, o At.

En algunas realizaciones, los compuestos adecuados para las monocapas autoensambladas descritas en el presente documento pueden incluir moléculas sensoras que tienen la fórmula general (1):

y cualquiera de sus tautómeros; donde Z incluye NH u O; donde R1 incluye (CH<2>)mCH<3>y 50 > m > 5; donde X incluye CH<2>, O, NH, N(CH<2>)nCH<3>, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, -C(=O)N((CH2)nCH3)-, -N((CH<2>)nCH<3>)C(=O)-, -S, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)2O-, -OS(=O)2-, -S(=O)2NH-, -NHS(=O)2-, -S(=O)2N((CH2)nCH3)-, -N((CH2)nCH3)S(=O)2-y n es 0, o de 1 a 20; donde Y incluye (C<6>H<4>o (CH<2>)p y p es 0, 1 o 2; donde W incluye H, (CH<2>)qOH, (CH<2>)qCOOH, (CH<2>)qSO2OH, o (CH<2>)qPO2OH, y q es 0, 1, o 2;

donde V incluye a H, NO, NO2, Cl, Br, I, F, CF<3>, -CN, -NC, C<6>H<5>(fenilo), OR,

-C(=O)R, SR, COOR, OCOOR, -S(=O)R, -S(=O)2R, -S(=O)2OR, -OS(=O)2R, -S(=O)2NHR, -NHS(=O)2R, -S(=O)2NRR2, -NR2S(=O)<2>R, y donde R y R2 comprenden (CH<2>XCH<3>y k es 0, 1, o 2; y

donde R1X y V pueden estar presentes en cualquier posición de anillo con respecto a un grupo YZNH<2>y W está presente en una posición alfa con respecto al YZNH<2>para proporcionar proximidad entre W e YZNH<2>. Se apreciará que cuando W está presente en una posición alfa con respecto al YZNH<2>, el posicionamiento es eficaz para permitir la interacción de un hidrógeno ácido en W y un átomo de oxígeno del aldehido entrante. La configuración de W en la posición alfa de YZNH<2>está configurada para ser eficaz para permitir la interacción de un átomo de hidrógeno ácido en W con una molécula de aldehido para catalizar una reacción del aldehido con el grupo hidrazina o hidroxilamina. En diversas realizaciones, la monocapa autoensamblada incluye además un compuesto ácido eficaz para catalizar una reacción entre los grupos hidrazina o hidroxilamina y un aldehido o una cetona.

En otras realizaciones, la protonación del grupo NH<2>en el grupo hidrazina o hidroxilamina, o en el grupo NH, cuando Z es NH, producirá un NH<3>+ o NH<2>+, respectivamente, para atraer grupos aniónicos para equilibrar la electroneutralidad. Igualmente, el resto V puede incluir uno o más grupos donadores o extractores de electrones que controlan la densidad electrónica y, por tanto, influyen en la actividad del grupo YZNH<2>. En diversas realizaciones, los compuestos del presente documento pueden incluir uno o más grupos R1X para ser utilizados en el autoensamblaje con grafeno. En diversas realizaciones, la fórmula comprende más de un resto R1X eficaz para inducir el autoensamblaje del compuesto.

En algunas realizaciones, los compuestos adecuados para las monocapas autoensambladas descritas en el presente documento pueden incluir moléculas sensoras que tienen la fórmula general (2):

donde Z incluye NH u O; donde R1 incluye (CH<2>)mCH<3>y 50 > m > 5; y donde X incluye CH<2>, O, NH, N(CH<2>)nCH<3>, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, -C(=O)N((CH2)nCH3)-, -N((CH2)nCH3)C(=O)-, -S, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)<2>O-, -OS(=O)<2>-, -S(=O)<2>NH-, -NHS(=O)<2>-, -S(=O)<2>N((CH<2>)nCH<3>)-, -((CH<2>)nCH<3>)S(=O)<2>- y n es 0, o de 1 a 20.

En diversas realizaciones, la monocapa autoensamblada descrita en el presente documento incluye la molécula sensora 4-hexadecilfenilhidrazina que tiene la fórmula (3):

En algunas realizaciones, los compuestos adecuados para las monocapas autoensambladas descritas en el presente documento pueden incluir moléculas sensoras que tienen la fórmula general (4):

y cualquiera de sus tautómeros; donde R1 incluye (CH<2>)mCH<3>, donde 50 > m > 5; donde X incluye CH<2>, O, NH, N(CH<2>)nCH<3>, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, -C(=O)N((CH<2>)nCH<3>)-, -N((CH<2>)nCH<3>)C(=O)-, -S, -S(=O)-, -S(=O)<2>-, -S(=O)<2>O-, -OS(=O)<2>-, -S(=O)<2>NH-, -NHS(=O)<2>-, -S(=O)2N((CH2)nCH3)-, -N((CH2)nCH3)S(=O)2-y n es 0, o de 1 a 20;

donde W incluye H, (CH<2>)qOH, (CH<2>)qCOOH, (CH<2>)qSO2OH, o (CH<2>)qPO2OH, y q es 0, 1 o 2;

en donde V incluye H, NO, NO2, Cl, Br, I, F, CF<3>, -CN, -NC, CaHs (fenilo), OR, -C(=O)R, SR, COOR, OCOOR, -S(=O)R, -S(=O)<2>R, -S(=O)<2>OR, -OS(=O)<2>R, -S(=O)<2>NHR, -NHS(=O)<2>R, -S(=O)<2>NRR2, -NR2S(=O)<2>R, y donde R y R2 incluyen (CH<2>XCH<3>y k es 0, 1 o 2; y

donde R1X y V pueden estar presentes en cualquier posición de anillo con respecto a un grupo NNH<2>y W está presente en una posición alfa con respecto al grupo NNH<2>. Se apreciará que cuando W está presente en una posición alfa relativa al grupo NNH<2>el posicionamiento es eficaz para permitir la interacción de un hidrógeno ácido en W y un átomo de oxígeno aldehido entrante. La configuración de W en la posición alfa de YZNH<2>está configurada para ser eficaz para permitir la interacción de un átomo de hidrógeno ácido en W con una molécula de aldehido para catalizar una reacción del aldehído con el grupo hidrazina o hidroxilamina. En diversas realizaciones, la monocapa autoensamblada incluye además un compuesto ácido eficaz para catalizar una reacción entre los grupos hidrazina o hidroxilamina y un aldehído o una cetona. Igualmente, el resto V puede incluir uno o más grupos donadores o extractores de electrones que controlan la densidad electrónica y, por tanto, influyen en la actividad del grupo NNH<2>. En diversas realizaciones, los compuestos del presente documento pueden incluir uno o más grupos R1X para ser utilizados en el autoensamblaje con grafeno. En diversas realizaciones, la fórmula comprende más de un resto R1X eficaz para inducir el autoensamblaje del compuesto.

En algunas realizaciones, los compuestos adecuados para las monocapas autoensambladas descritas en el presente documento pueden incluir moléculas sensoras que tienen la fórmula general (5):

/Z-NHo

A r-Y

y cualquiera de sus tautómeros; donde Z incluye NH u O; donde Y incluye (CH<2>)p y p es de 0 a 20; y donde Ar comprende un sustituyente aromático con 16 o más carbonos aromáticos. El sustituyente aromático puede incluir, pero sin limitación, naftaceno, benzantraceno, criseno, pentaceno, dibenzantraceno, trifenileno, pireno, benzopireno, piceno, perileno, benzoperileno, pentafeno, pentaceno, antantreno, coroneno, ovaleno, o derivados de los mismos. El sustituyente aromático comprende además sustituyentes que incluyen (CH<2>)qOH, (CH<2>)qCOOH„ (CH<2>)qSO2OH, o (CH<2>)qPO2OH donde q es 0, 1 o 2, en una posición alfa respecto a un grupo YZNH<2>eficaz para permitir la interacción de un átomo de hidrógeno ácido en la sustitución con una molécula de aldehído. En diversas realizaciones, Ar comprende un sustituyente aromático con 16 o más carbonos aromáticos que tienen uno o más sustituyentes, donde uno o más sustituyentes pueden incluir H, OH, un halógeno, NO2, COOH, SO<3>H, PO<3>H, NH<2>, CN, O-NH<2>, S-NH<2>, N-NH<2>, OR, -C(=O)R, SR, COOR, OCOOR, -S(=O)R, -S(=O)<2>R, -S(=O)<2>OR, -OS(=O)<2>R, -S(=O)<2>NHR, -NHS(=O)<2>R, -S(=O)<2>NRR2, -NR2S(=O)<2>R, y donde R y R2 son alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, alquilo halogenado, heteroalquilo halogenado, alquenilo halogenado, heteroalquenilo halogenado, alquinilo halogenado o heteroalquinilo halogenado, como se describe en cualquier otra parte del presente documento.

En algunas realizaciones, los compuestos adecuados para las monocapas autoensambladas descritas en el presente documento pueden incluir moléculas sensoras que tienen la fórmula general (6):

y cualquiera de sus tautómeros, donde Ar comprende un sustituyente aromático con 16 o más carbonos aromáticos. El sustituyente aromático puede incluir, pero sin limitación, naftaceno, benzantraceno, criseno, pentaceno, dibenzantraceno, trifenileno, pireno, benzopireno, piceno, perileno, benzoperileno, pentafeno, pentaceno, antantreno, coroneno, ovaleno, o derivados de los mismos. El sustituyente aromático comprende además sustituyentes que incluyen (CH<2>)qOH, (CH<2>)qCOOH, (CH<2>)qSO2OH, o (CH<2>)qPO2OH donde q es 0, 1 o 2, en una posición alfa respecto a un grupo NNH<2>eficaz para permitir la interacción de un átomo de hidrógeno ácido en la sustitución con una molécula de aldehído. En diversas realizaciones, Ar comprende un sustituyente aromático con 16 o más carbonos aromáticos que tienen uno o más sustituyentes, donde uno o más sustituyentes pueden incluir H, OH, un halógeno, NO2, COOH, SO3H, PO3H, NH2, CN, O-NH2, S-NH2, N-NH2, OR, -C(=O)R, SR, COOR, OCOOR, -S(=O)R, -S(=O)2R, -S(=O)2OR, -OS(=O)<2>R, -S(=O)<2>NHR, -NHS(=O)<2>R, -S(=O)<2>NRR2, -NR2S(=O)<2>R, y donde R y R2 son alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, alquilo halogenado, heteroalquilo halogenado, alquenilo halogenado, heteroalquenilo halogenado, alquinilo halogenado o heteroalquinilo halogenado, como se describe en cualquier otra parte del presente documento.

Las realizaciones del presente documento incluyen específicamente cualquiera de los compuestos adecuados para las monocapas autoensambladas como se describe en el presente documento. Es decir, las realizaciones del presente documento incluyen los propios compuestos, incluso cuando no forman parte de una monocapa autoensamblada sobre una capa de grafeno. Por lo tanto, en diversas realizaciones, se incluye un compuesto para modificar una capa de grafeno, en donde el compuesto comprende cualquiera de los compuestos descritos en el presente documento para ser adecuado para la formación de una monocapa de autoensamblaje en una superficie de grafeno. En una realización, se incluye un compuesto para modificar una capa de grafeno, comprendiendo el compuesto cualquiera de las fórmulas 1,2, 3, 4, 5 o 6 como se ha descrito anteriormente.

Goniometría de ángulo de contacto

La goniometría de ángulo de contacto se puede utilizar para determinar la humectabilidad de una superficie sólida por un líquido. La humectabilidad o humectación, puede resultar de las fuerzas intermoleculares en el área de contacto entre un líquido y una superficie sólida. El grado de humectación se puede describir mediante el valor del ángulo de contacto0formado entre el área de contacto entre el líquido y la superficie sólida y una línea tangente a la interfaz líquido-vapor. Cuando la superficie de un sólido es hidrófila y se utiliza agua como líquido de prueba, (es decir, un alto grado de humectabilidad), el valor para0puede estar dentro de un intervalo de 0 a 90 grados. Cuando la superficie de un sólido es de moderadamente hidrófila a hidrófoba, (es decir, un grado medio de humectabilidad), el valor para0para agua como líquido de prueba puede estar dentro de un intervalo de 85 a 105 grados. Cuando la superficie de un sólido es altamente hidrófoba, (es decir, un bajo grado de humectabilidad), el valor para0con agua como líquido de prueba puede estar dentro de un intervalo de 90 a 180 grados. Por lo tanto, un cambio en el ángulo de contacto puede reflejar un cambio en la química de la superficie de un sustrato.

Las superficies de grafeno y las modificaciones realizadas en las superficies de grafeno se pueden caracterizar mediante goniometría de ángulo de contacto. La goniometría del ángulo de contacto puede proporcionar información cuantitativa sobre el grado de modificación de la superficie del grafeno. Las mediciones del ángulo de contacto son altamente sensibles a los grupos funcionales presentes en las superficies de las muestras y pueden usarse para determinar la formación y el alcance de la cobertura de superficie de monocapas autoensambladas. Un cambio en el ángulo de contacto de una superficie de grafeno desnuda en comparación con una que ha sido sumergida en una solución de autoensamblaje que contiene moléculas ricas en electrones n, se puede utilizar para confirmar la formación de la monocapa autoensamblada en la superficie del grafeno.

Los tipos de disolventes adecuados para su uso en la determinación de mediciones de ángulos de contacto, también llamados soluciones humectantes, son aquellos que maximizan la diferencia entre el ángulo de contacto de la solución sobre el grafeno desnudo y el ángulo de contacto sobre el grafeno modificado, mejorando así la precisión de los datos para las mediciones de isotermas de unión. En algunas realizaciones, las soluciones humectantes pueden incluir, pero sin limitación, agua desionizada (DI), solución acuosa de NaOH, tampón de borato (pH 9,0), otros tampones de pH, trifluoroetanol (CF3CH2OH), y similares. En algunas realizaciones, las soluciones humectantes son polares. En algunas realizaciones, las soluciones humectantes son no polares.

Teoría de la adsorción de Langmuir

Sin desear quedar ligados a teoría alguna en particular, se cree que según la teoría de la adsorción de Langmuir, la modificación de la monocapa de grafeno se puede controlar variando la concentración del adsorbato en la mayor parte de la solución de autoensamblaje de acuerdo con:

(1)

K * C

0= -----------------1+ K * C

donde9es la cobertura de superficie fraccionaria, C es la concentración del adsorbato en la mayor parte de la solución de autoensamblaje yKes la constante de equilibrio para la adsorción del adsorbato en el grafeno. Experimentalmente, la cobertura de la superficie se puede expresar mediante el cambio en el ángulo de contacto entre el grafeno desnudo y el grafeno modificado según:

(2)

dónde0(i)es el ángulo de contacto del grafeno modificado en función de la concentración en la solución de autoensamblaje,0(desnudo)es el ángulo de contacto del grafeno desnudo y0(sat.)es el ángulo de contacto del grafeno modificado con una monocapa completa de moléculas receptoras (es decir, cobertura de superficie del 100 % o9= 1,0). Inserción de9de la ec. (2) en la ec. (1) y resolviendo para0(i)se obtiene la ec. (3)

Por lo tanto, los valores de0(f)observados experimentalmente se pueden ajustar en función de la concentración del receptor en la solución de autoensamblaje, utilizando los dos parámetros de ajusteKy0(sat.).Una vez determinados estos dos parámetros, las coberturas de superficie relativas en diferentes concentraciones de autoensamblaje se pueden predecir a partir de la ec. (1), usandoK.

Los datos se pueden ajustar con el modelo de adsorción de Langmuir para determinar las constantes de equilibrio para la adsorción superficial y las concentraciones de soluciones de autoensamblaje necesarias para formar monocapas densas que tengan una cobertura de superficie del 90 % o más (es decir,9 >0,9) sobre grafeno. En algunas realizaciones, se desea una cobertura de superficie de al menos el 90 %

o más. En algunas realizaciones, se desea una cobertura de superficie de al menos el 95 % o más. En algunas realizaciones, se desea una cobertura de superficie de al menos el 98 % o más.

Espectroscopía de fotoelectrones de rayos X

La espectroscopía de fotoelectrones de rayos X (XPS) es una técnica espectroscópica altamente sensible que puede medir cuantitativamente la composición elemental de una superficie de un material. El proceso de XPS implica la irradiación de una superficie con rayos X al vacío, mientras mide la energía cinética y la liberación de electrones dentro de los 0 a 10 nm superiores de un material. Sin desear quedar ligados a teoría alguna en particular, se cree que la XPS se puede utilizar para confirmar la presencia de una monocapa autoensamblada formada en la superficie del grafeno.

Las concentraciones superficiales de los tipos de átomos en los que consiste la monocapa, el grafeno y el sustrato subyacente (como se determina a partir de la XPS) dependen del valor theta de Langmuir de la monocapa o, en otras palabras, la densidad de superficie de las moléculas monocapa del grafeno. Por ejemplo, las concentraciones de superficie de carbono, oxígeno y cobre (es decir, el % de C, el % de O y el % de Cu, según se determina a partir de XPS) para las monocapas de cualquier 4-alquilfenilhidrazina dada sobre un sustrato de cobre recubierto de grafeno depende de la concentración de esa 4-hexadecilfenilhidrazina en la solución de autoensamblaje. Debido a un error experimental, un valor ligeramente diferente de la constante de equilibrio, K, para la adsorción superficial resultará cuando los datos del % de C, el % de O o el % de Cu se ajustan por separado. Sin embargo, dado que el % de C, el % de O o el % de Cu caracterizan el mismo equilibrio, sólo hay un valor verdadero paraK.Por lo tanto, los datos de XPS no sólo se pueden ajustar por separado para el % de C, el % de O y el % de Cu, sino también como un conjunto combinado de datos. El ajuste de los datos combinados para varios tipos de átomos en los que consiste la monocapa, el grafeno, y el sustrato subyacente da las estimaciones más precisas del verdadero valor deK.Para ello, puede usarse la siguiente ecuación, donde cada punto de datos consiste en un vector que comprende (i) un índice, (ii) la concentración de la solución de autoensamblaje, y (iii) la concentración de carbono, oxígeno o cobre determinada por XPS.

Delta de Kronecker[1 —índiceJ *(C%(desnudo>

+ Delta de Kronecker[2 —índice<] * { 0 % (desnudo)>

K *C onc*[0% (s a t.) -0 % (desnudo)

l+ K *C o n c

+ Delta de Kronecker[3 —Indice ]* {Cu% (desnudo)

K *C o n c*[C u %( s a f .) - C lí% (desnudo)

l+ K * C o n c '

El índice 1 se utilizó para los datos de % de C, 2 para los datos de % de O y 3 para los datos de % de Cu. La salida del delta de Kronecker para la entrada 0 es 1 y es 0 para cualquier otra entrada. Este procedimiento de ajuste proporciona en una etapa las concentraciones superficiales máximas de carbono, oxígeno y cobre (es decir, % de C (sat.), % de O (sat.) y % de Cu (sat.), respectivamente) junto con un único valor paraKpara las tres isotermas de adsorción.

En el ejemplo anterior, el valor deKse ajusta a partir de 3 isotermas de adsorción, es decir, las concentraciones de superficie de 3 tipos de átomos. El mismo tipo de ajuste también se puede realizar para isotermas de adsorción de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 o más tipos diferentes de átomos.

La constante de equilibrio K, según lo determinado por el ajuste de los datos de XPS, se puede utilizar en el modelo de adsorción de Langmuir para determinar el valor de9para superficies de grafeno modificadas con varias moléculas que forman monocapas sobre grafeno, tales como compuestos que contienen grupos funcionales hidrazina o hidroxilamina, y sus tautómeros y derivados.

Métodos

Las realizaciones del presente documento incluyen métodos para modificar la superficie del grafeno. En una realización, el método puede incluir modificar una superficie de grafeno para crear un varactor de grafeno que incluye la formación de una monocapa autoensamblada dispuesta en una superficie exterior de la capa de grafeno mediante interacciones electrostáticas entre una carga positiva parcial de átomos de hidrógeno de más hidrocarburos de la monocapa autoensamblada y un sistema de electrones n del grafeno. La monocapa autoensamblada puede incluir uno o más compuestos que comprenden grupos hidrazina o hidroxilamina, grupos hidrazina o hidroxilamina sustituidos, o derivados de los mismos. En algunas realizaciones, el método puede incluir cuantificar el alcance de la cobertura de superficie de la monocapa autoensamblada usando goniometría de ángulo de contacto, espectroscopia Raman o espectroscopia fotoelectrónica de rayos X. En diversas realizaciones, el método puede incluir seleccionar capas de grafeno derivatizado que presenten un valor theta de Langmuir de al menos 0,9. En otras realizaciones, el método puede incluir seleccionar capas de grafeno derivatizado que presenten un valor theta de Langmuir de al menos 0,98.

En diversas realizaciones, los métodos descritos en el presente documento pueden incluir detectar un analito mediante la recogida de una muestra gaseosa de un paciente y el contacto de la muestra gaseosa con uno o más varactores de grafeno. El uno o más varactores de grafeno incluyen una capa de grafeno y una monocapa autoensamblada dispuesta en una superficie exterior de la capa de grafeno a través de interacciones electrostáticas entre una carga positiva parcial de átomos de hidrógeno de más hidrocarburos de la monocapa autoensamblada y un sistema de electrones n del grafeno. La monocapa autoensamblada puede incluir al menos uno seleccionado del grupo que incluye compuestos que comprenden grupos hidrazina o hidroxilamina, grupos hidrazina o hidroxilamina sustituidos, o derivados de los mismos. El método puede incluir además medir una respuesta diferencial en una propiedad eléctrica de uno o más varactores de grafeno debido a la unión de uno o más analitos presentes en la muestra gaseosa, donde la propiedad eléctrica se selecciona del grupo que incluye la capacitancia o la resistencia. En diversas realizaciones, la monocapa autoensamblada proporciona un valor theta de Langmuir de al menos 0,98. En otras realizaciones, la monocapa autoensamblada proporciona un valor theta de Langmuir de al menos 0,9.

Los aspectos pueden entenderse mejor con referencia a los siguientes ejemplos. Estos ejemplos pretenden ser representativos de realizaciones específicas, pero no pretenden limitar el alcance general de las realizaciones del presente documento.

Ejemplos

Ejemplo 1: Materiales

Anilina, clorhidrato de O-fenilhidroxilamina, fenilhidrazina, benzaldehído, tetrahidrofurano-da (THF-da), y ácido trifluoroacético (TFA) se adquirieron a Sigma Aldrich. El agua desionizada (agua DI, resistencia específica de 0,18 MQ m) se obtuvo mediante purificación con un sistema de agua de calidad de reactivo Milli-Q PLUS (Millipore, Billerica, MA). El ciclohexano (15 milimolar (mM), salvo que se especifique lo contrario) se usó como patrón interno. Todos los compuestos autoensamblados se evaluaron mediante espectroscopía de RMN de 1H a un equivalente molar de 1,1, de 15-25 mM.

Ejemplo 2: Preparación de reactivos

El clorhidrato deO-fenilhidroxilamina se neutralizó antes de usarlo en estudios de RMN de 1H. A una suspensión de clorhidrato de O-fenilhidroxilamina en agua, se añadió gota a gota una solución acuosa 1 M de bicarbonato sódico hasta que cesó la formación de burbujas. La solución acuosa se extrajo a continuación tres veces con diclorometano. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio y el disolvente se evaporó en una corriente de nitrógeno, dejando un aceite marrón de O-fenilhidroxilamina. La RMN confirmó la identidad del producto deseado. Todos los demás reactivos se usaron tal como se compraron.

Ejemplo 3: Métodos de espectroscopía de RMN de 1H

Se preparó una solución madre de disolvente THF-da que contenía H<2>O (5 % v/v) y TFA (5 % molar) con respecto a la concentración de la sonda utilizada) y ciclohexano 15 mM como patrón interno. Se prepararon soluciones de sonda de anilina (30 mM), fenilhidrazina (40 mM) y O-fenilhidroxilamina (116 mM) y una solución de benzaldehído (30 mM) con la solución madre de THF-cfe. Inmediatamente antes de la medición de los espectros de RMN, se añadieron 300 |jl de solución de sonda y 300 j l de solución de benzaldehído a un tubo de RMN con una jeringa, que a continuación se invirtió dos veces para mezclar. Se registraron espectros de RMN de 1H a diferentes intervalos de tiempo. Los espectros de referencia del benzaldehído, fenilhidrazina, O-fenilhidroxilamina y anilina se prepararon mezclando 300 j l de cada solución con 300 j l de la solución madre de disolvente. Todos los experimentos de RMN de 1H se realizaron en un Bruker Advance III (500 MHz).

Ejemplo 4: Ejemplo comparativo de condensación de anilina registrada por espectroscopia de RMN de 1H

La reacción de condensación de la anilina y el benzaldehído forma un producto imina como se muestra en el siguiente esquema de reacción:

Se preparó una mezcla de reacción de anilina/benzaldehído (equivalentes molares 1,1:1) y se registraron espectros de RMN de 1H (500 MHz) cada cinco minutos durante un total de 40 minutos. Los espectros de RMN de 1H 1100 de la reacción anilina/benzaldehído (equivalentes molares 1,1:1) (THF-cfe, H<2>O 5 % v/v, THF 5 % molar) a las 2 horas (figura 10) y a las 24 horas (figura 11). Después de 2 horas, el espectro de RMN de 1H 1000 revela que la reacción de anilina y benzaldehído en las condiciones especificadas favorece a los reactantes anilina y benzaldehído, como demuestran los picos de RMN de 1H correspondientes a la anilina 1002, benzaldehído 1004. También está presente una pequeña cantidad del producto imina 1006, como se muestra en la figura 10. Después de 24 horas, el espectro de RMN de 1H 1000 revela que la reacción de anilina y benzaldehído en las condiciones especificadas sigue favoreciendo a los reactantes anilina y benzaldehído. Como se muestra en la figura 11, los picos de RMN de 1H correspondientes a la anilina 1102, benzaldehído 1104, y el producto imina 1106 revelan poco o ningún cambio en comparación con la reacción después de 2 horas. Los datos presentados en la figura 10 y la figura 11 sugieren que los compuestos a base de anilina, aunque son adecuados para usar en algunos dispositivos analíticos para la medición de aldehídos, los compuestos a base de anilina revelan una reacción incompleta y lenta con el benzaldehído durante 24 horas en comparación con otros compuestos de hidrazina e hidroxilamina analizados en el presente documento.

Ejemplo 5: Condensación de O-fenilhidroxil amina registrada por espectroscopía de RMN de 1H

La reacción de condensación de (O-fenilhidroxilamina y benzaldehído forma un producto oxima como se muestra:

Se preparó una mezcla de reacción de O-fenilhidroxilamina 58 mM y benzaldehído 26 mM y se registraron espectros de RMN de 1H cada cinco minutos durante un total de 40 minutos. Se obtuvo una serie de espectros de RMN de 1H 1200 de la región aromática (500 MHz) de la reacción de O-fenilhidroxiamina/benzaldehído (equivalentes molares 2:1) en THF-cfe con patrón interno de ciclohexano 15 mM, TFA 5 % molar TFA y H<2>O 5 % v/v y se muestra en la figura 12.

Como se muestra en la figura 12, el pico de HCO 1202 del benzaldehído a 10,2 ppm muestra una disminución en el transcurso de 40 minutos cuando se utiliza una relación 2:1 (equivalentes molares) de los reactivos O-fenilhidroxilamina y benzaldehído. Al mismo tiempo, el pico de HCN 1204 de la oxima a 8,5 ppm muestra un aumento en el transcurso de 40 minutos cuando se usaba una relación 2:1 (equivalentes molares) de los reactantes (9-fenilhidroxilamina a benzaldehído. La disminución de benzaldehído desde los 3 minutos (abajo) hasta los 38 minutos (arriba) indica la conversión de los reactantes en el producto oxima. El aumento del producto oxima desde 3 minutos (abajo) hasta 38 minutos (arriba) indica además la conversión de los reactantes en el producto oxima. Los resultados muestran solapamiento de picos y patrones de división en los picos del producto oxima que son indicativos de que la reacción produce una mezcla de isómerosEy Z. Después de 24 horas, los reactantes O-fenilhidroxilamina y benzaldehído permanecían en el sistema, lo que indicaba que aún no se había alcanzado el equilibrio.

En la figura 13 se muestra un espectro de RMN de 1H 1300 con varios picos de producto oxima marcados. El espectro de RMN de 1H (500 MHz) de la reacción O-fenilhidroxilamina/benzaldehído (1:1,1 equivalentes molares) (THF-cfe, H<2>O 5 % v/v, THF 5 % molar) de la figura 13 se obtuvo a los 20 minutos. Los marcajes de los picos corresponden a la estructura marcada del producto oxima (incrustación 1302), donde los respectivos átomos de hidrógeno están marcados como H, Ha, Hb, Hc, Hd, He, Hf, Hg y Hh. Los picos adicionales marcados como B y P corresponden al benzaldehído sin reaccionar y a la O-fenilhidroxilamina, respectivamente.

Ejemplo 6: Condensación de fenilhidrazina registrada mediante espectroscopía de RMN de 1H

La reacción de condensación de la fenilhidrazina y el benzaldehído forma un producto de hidrazona como se muestra:

Se preparó una mezcla de reacción de fenilhidrazina 23 mM y benzaldehído 17 mM, y se registraron espectros de RMN de 1H cada cinco minutos durante un total de 35 minutos. Una serie espectros de RMN de 1H 1400 (500 MHz) de la reacción fenilhidrazina/benzaldehído (equivalentes molares 1,4:1) en THF-cfe con patrón interno de ciclohexano 15 mM, TFA 5 % molar y H<2>O 5 % en vol se muestra en la figura 14.

Como se muestra en la figura 14, el pico de HCO 1402 del benzaldehído a 10,2 ppm disminuye en el transcurso de 35 minutos cuando se utiliza una relación 1,4:1 (equivalentes molares) de los reactantes fenilhidrazina y benzaldehído. Al mismo tiempo, el pico de HCN 1404 a 9,8 ppm correspondiente al producto hidrazona aumenta con el tiempo y muestra un aumento en el transcurso de 35 minutos cuando se utiliza una relación 1,4:1 (equivalentes molares) de los reactantes fenilhidrazina y benzaldehído. Los datos de RMN de 1H revelan que una relación molar 1,4:1 entre fenilhidrazina y benzaldehído en esta reacción favorece la formación del producto hidrazona. La disminución de benzaldehído desde los 3 minutos (abajo) hasta los 33 minutos (arriba) indica la conversión de los reactantes en el producto hidrazona. En el producto de reacción de hidrazona se observó una mezcla de isómerosEyZ.

En la figura 15 se muestra un espectro de RMN de 1H 1500 con varios picos de productos de hidrazona marcados. El espectro de RMN de 1H (500 MHz) de la reacción fenilhidrazina/benzaldehído (equivalentes molares 1,4:1) (THF-cfe, H<2>O 5 % v/v, THF 5 % molar) de la figura 14 se obtuvo a los 20 minutos. El pico marcado Ha, Hb, Hc, Hd, He, Hf, Hg, y Hh corresponde a la estructura del producto hidrazona (incrustación 1502).

Ejemplo 7: Determinación de las constantes de velocidad iniciales

Para determinar la cinética de reacción de la O-fenilhidroxilamina y la fenilhidrazina con benzaldehído, cada reacción se controló mediante espectroscopía de RMN de 1H. La integración de cada pico se representó gráficamente a lo largo del tiempo. Usando la cinética de reacción de segundo orden, se desarrolló un modelo y los datos de tiempo y concentración tanto de la sonda como del aldehído se ajustaron simultáneamente para determinar la constante de velocidad inicial de la reacción (k<o>).

Con referencia ahora a las figuras 16 y 17, los gráficos representativos de la concentración de reactante con respecto al tiempo para el benzaldehído (figura 16) y la fenilhidrazina (figura 17). La línea 1602 de la figura 17 y la línea 1702 de la figura 17 representan el ajuste del modelo para dar la constante de velocidad inicial (k<o>) para cada reacción. El modelo se desarrolló utilizando un software matemático y se utilizó para relacionar el tiempo con la concentración de cada especie conkocomo variable. Los valores de las constantes en la ecuación se determinaron utilizando las concentraciones iniciales de las especies de reacción y los datos se ajustaron a éstas para determinar la mediakopara cada sonda de interés (Tabla 1).

Tabla 1.Constantes de velocidad iniciales,ko,y las desviaciones estándar relativas determinadas a partir de datos de RMN de 1H para la reacción de O-fenilhidroxilamina o fenilhidrazina con benzaldehído.

Sondako(L mol-1s-1) Desviación estándar

O-fenilhidroxilamina 0,0062 0,0002

fenilhidrazina 0,128 0,006

Los resultados muestran que la reacción de la fenilhidrazina con el benzaldehído es más rápida que la reacción de la O-fenilhidroxilamina con el benzaldehído, mostrando además que el equilibrio favorece la formación del producto hidrazona en la reacción de fenilhidrazina con benzaldehído.

Ejemplo 8: Síntesis de 4-hexadecilfenilhidrazina

La síntesis de la sonda de detección 4-hexadecilfenilhidrazina, se realizó de acuerdo con el siguiente esquema de reacción:

La síntesis se realizó de la siguiente manera: En un matraz de fondo redondo enfriado, se añadió ácido clorhídrico concentrado (3 ml) y ácido acético (9 ml), 4-hexadecilanilina (1 mmol, 0,32 g). La suspensión se agitó enérgicamente a 0 °C durante 30 min, seguido de la adición gota a gota de una solución acuosa de NaNO2(1,8 mmol, 0,12 g. en agua desionizada, 1 ml) durante 5 minutos. Tras agitar a 0 °C durante 15 minutos más, la mezcla de reacción se añadió gota a gota a una solución agitada a temperatura ambiente de cloruro de estaño (II) dihidratado (SnChH<2>O, 3 mmol, 0,7 g) en 5 ml de ácido clorhídrico concentrado, dando como resultado la formación de un precipitado de color blanco. Después de agitar durante 1 h, el precipitado blanco se recogió mediante filtración al vacío y se enjuagó con agua desionizada. A continuación, el producto recogido se suspendió en NaOH 2 M (10 ml), se filtró de nuevo y se enjuagó con agua desionizada para obtener un producto bruto de color naranja claro, que se secó al vacío.

Ejemplo 9: Purificación de 4-hexadecilfenilhidrazina

La 4-hexadecilfenilhidrazina bruta de color naranja claro se disolvió en tetrahidrofurano (THF) y se enfrió a 0 °C mientras se añadía HCl concentrado gota a gota para dar lugar a la precipitación de una sal clorhidrato blanca. La sal clorhidrato blanca se filtró, se enjuagó con THF para eliminar cualquier producto secundario residual, y se enjuagó tres veces con solución de NaOH al 5 % para neutralizar. El sólido blanco resultante se secó al vacío y se repitió la precipitación, según sea necesario, para obtener un producto analíticamente puro que tiene el siguiente perfil RMN de 1H (500 MHz, THF-cfe, 8): 9,46 (s, 1 H), 6,93 (d, 2H,J=6,94 Hz), 6,72 (d, 2 H,J=6,71 Hz), 5,82 (s, 2H), 1,32 (s, 30H), 0,92 (t, 3H,J=0,92 Hz). ESI-MS 333,4 m/z.

Ejemplo 10: Modificación del grafeno con 4-hexadecilfenilhidrazina

Las mediciones del ángulo de contacto del grafeno modificado con 4-hexadecilfenilhidrazina se realizaron con un goniómetro de ángulo de contacto (Erma, Tokio, Japón). Se colocó una gota de 4 microlitros (pl), 8 pl, o 12 pl de un disolvente apropiado, tal como se describe en otra parte del presente documento, sobre la superficie de grafeno, y el ángulo de contacto medio se obtuvo a partir de 6 lecturas de ángulo de contacto de avance en dos puntos. El logaritmo de la concentración en función de la cobertura de superficie relativa para la adsorción de 4-hexadecilfenilhidrazina al grafeno se muestra en la figura 18. La cobertura de superficie relativa (0) determinada por goniometría de ángulo de contacto para grafeno modificado con 4-hexadecilfenilhidrazina es, 0 (sat) = 76,6° ± 0,2° (K = 8548 ± 500 M-1; Log(K) = 3,93 Log (M'1)).

Cabe señalar que, como se usan en la presente memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular "un/uno", "uno/a", y "el" o "la", incluyen las referencias en plural a menos que el contenido dicte claramente lo contrario. Por lo tanto, por ejemplo, la referencia a una composición que contiene "un compuesto" incluye una mezcla de dos o más compuestos. También debe tenerse en cuenta que el término "o" se emplea en general en su sentido que incluye "y/o", a menos que el contenido indique claramente lo contrario.

Como se utiliza en el presente documento, las menciones de intervalos numéricos por puntos finales incluyen todos los números incluidos dentro de ese intervalo (por ejemplo, 2 a 8 incluye 2,1, 2,8, 5,3, 7, etc.).

Los encabezamientos utilizados en el presente documento se proporcionan por coherencia con las sugerencias en virtud del 37 CFR 1.77 o de otro modo para proporcionar claves de organización. No se considerará que estos encabezamientos limitan o caracterizan la(s) invención(es) establecida(s) en cualquiera de las reivindicaciones que puedan derivarse de esta divulgación.

Claims (15)

1. REIVINDICACIONES 1. Un dispositivo médico que comprende: un varactor de grafeno que comprende: una capa de grafeno; una monocapa autoensamblada dispuesta en una superficie exterior de la capa de grafeno mediante interacciones electrostáticas entre una carga positiva parcial de los átomos de hidrógeno de uno o más hidrocarburos de la monocapa autoensamblada y un sistema de electrones n del grafeno; y en donde la monocapa autoensamblada comprende uno o más compuestos que comprenden uno o más grupos hidrazina o grupos hidroxilamina, grupos hidrazina o hidroxilamina sustituidos, o derivados de los mismos.
2. 2. El dispositivo médico de cualquiera de las reivindicaciones 1, en donde la monocapa autoensamblada incluye además un compuesto ácido eficaz para catalizar una reacción entre los grupos hidrazina o grupos hidroxilamina y un aldehido o una cetona.
3. 3. El dispositivo médico de cualquiera de las reivindicaciones 1-2, comprendiendo la monocapa autoensamblada compuestos de fórmula:

   en donde R1 comprende (CH<2>)mCH<3>, en donde 50 > m > 5; en donde X comprende CH<2>, O, NH, N(CH<2>)nCH<3>, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, -C(=O)N((CH<2>)nCH3)-, -N((CH2)nCH3)C(=O)-, -S, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)2O-, -OS(=O)2-, -S(=O)2NH-, -NHS(=O)2-, -S(=O)2N((CH2)nCH3)-, -N((CH<2>)nCH<3>)s(=O)<2>-, y en donde n es 0, o de 1 a 20; en donde Y comprende (C<6>H<4>)p o (CH<2>)p, en donde p es 0, 1 o 2; en donde W comprende H, (cH<2>)qOH, (CH<2>)qCOOH, (CH<2>)qSO2OH, o (CH<2>)qPO2OH, en donde q es 0, 1 o 2; en donde V comprende H, NO, NO2, Cl, Br, I, F, CF<3>, -CN, -NC, CaHs (fenilo), OR, -C(=O)R, SR, COOR, OCOOR, -S(=O)R, -S(=O)<2>R, -S(=O)<2>OR, -OS(=O)<2>R, -S(=O)<2>NHR, -NHS(=O)<2>R, -S(=O)<2>NRR2, -NR2S(=O)<2>R, en donde R y R2 comprenden (CH<2>XCH<3>y k es 0, 1 o 2; en donde R1X y V pueden estar presentes en cualquier posición de anillo respecto a un grupo YZNH<2>y W está presente en una posición alfa relativa al YZNH<2>para proporcionar proximidad entre W y YZNH<2>; y cualquiera de sus tautómeros.
4. 4. El dispositivo médico de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde W está presente en la posición alfa eficaz para permitir la interacción de un átomo de hidrógeno ácido en W con una molécula de aldehido para catalizar una reacción del aldehido con el grupo hidrazina o el grupo hidroxilamina.
5. 5. El dispositivo médico de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde la fórmula comprende más de un resto R1X eficaz para inducir el autoensamblaje del compuesto.
6. 6. El dispositivo médico de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde la fórmula comprende más de un resto V eficaz para proporcionar densidad electrónica al compuesto.
7. 7. El dispositivo médico de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, comprendiendo la monocapa autoensamblada compuestos de la fórmula:

   en donde R1 comprende (CH<2>)mCH<3>, en donde 50 > m > 5; en donde X comprende CH<2>, O, NH, N(CH<2>)nCH3, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, -C(=O)N((CH<2>)nCH3), -N((CH2)nCHa)C(=O)- -S, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)2O-, -OS(=O)2-, -S(=O)2NH-, -NHS(=O)2-, -S(=O)2N((CH2)nCHa)-, -N((CH<2>)nCH<3>)S(=O)<2>- y en donde n es 0, o de 1 a 20; en donde W comprende H, (CH<2>)qOH, (CH<2>)qCOOH, (CH<2>)qSO2OH, o (CH<2>)qPO2OH, en donde q es 0, 1 o 2; en donde V comprende H, NO, NO2, Cl, Br, I, F, CF<3>, -CN, -NC, CaHa (fenilo), OR, -C(=O)R, SR, COOR, OCOOR, -S(=O)R, -S(=O)<2>R, -S(=O)<2>OR, -OS(=O)<2>R, -S(=O)<2>NHR, -NHS(=O)<2>R, -S(=O)<2>NRR2, -NR2S(=O)<2>R, en donde R y R2 comprenden (CH<2>XCH<3>y k es 0, 1 o 2; en donde R1X y V pueden estar presentes en cualquier posición de anillo con respecto a un grupo NNH<2>y W está presente en una posición alfa con respecto al grupo NNH<2>; y cualquiera de sus tautómeros.
8. 8. El dispositivo médico de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde W está presente en la posición alfa eficaz para permitir la interacción de un átomo de hidrógeno ácido en W con una molécula de aldehido para catalizar una reacción del aldehido con el grupo hidrazina o el grupo hidroxilamina.
9. 9. El dispositivo médico de cualquiera de las reivindicaciones 1-8, comprendiendo la monocapa autoensamblada compuestos de la fórmula: Z-NHo / A r-Y en donde Z comprende NH u O; donde Y comprende (CH<2>)p, en donde p es de 0 a 20; en donde Ar comprende un sustituyente aromático con 16 o más carbonos aromáticos; y cualquiera de sus tautómeros.
10. 10. El dispositivo médico de cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde el sustituyente aromático comprende naftaceno, benzantraceno, criseno, pentaceno, dibenzantraceno, trifenileno, pireno, benzopireno, piceno, perileno, benzoperileno, pentafeno, pentaceno, antantreno, coroneno, ovaleno, o derivados de los mismos.
11. 11. El dispositivo médico de cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde el sustituyente aromático comprende además uno o más sustituyentes que incluyen (CH<2>)qOH, (CH<2>)qCOOH, (CH<2>)qSO2OH, o (CH<2>)qPO2OH, en una posición alfa respecto a un grupo YZNH<2>eficaz para permitir la interacción de un átomo de hidrógeno ácido en la sustitución con una molécula de aldehido a fin de catalizar una reacción del aldehido con el grupo hidrazina o un grupo hidroxilamina.
12. 12. El dispositivo médico de cualquiera de las reivindicaciones 1-11, comprendiendo la monocapa autoensamblada compuestos de la fórmula:

    en donde Ar comprende un sustituyente aromático con 16 o más carbonos aromáticos; y cualquiera de sus tautómeros.
13. 13. El dispositivo médico de cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en donde el sustituyente aromático comprende naftaceno, benzantraceno, criseno, pentaceno, dibenzantraceno, trifenileno, pireno, benzopireno, piceno, perileno, benzoperileno, pentafeno, pentaceno, antantreno, coroneno, ovaleno, o derivados de los mismos.
14. 14. El dispositivo médico de cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en donde el sustituyente aromático comprende además uno o más sustituyentes que incluyen (CH<2>)qOH, (CH<2>)qCOOH, (CH<2>)qSO2OH, o (CH<2>)qPO2OH, en una posición alfa respecto a un grupo NNH<2>eficaz para permitir la interacción de un átomo de hidrógeno ácido en la sustitución con una molécula de aldehido.
15. 15. Un método para modificar una superficie de grafeno para crear un varactor de grafeno, comprendiendo el método: formar una monocapa autoensamblada dispuesta en una superficie exterior de la capa de grafeno mediante interacciones electrostáticas entre una carga positiva parcial de los átomos de hidrógeno de más hidrocarburos de la monocapa autoensamblada y un sistema de electrones n del grafeno; la monocapa autoensamblada que comprende uno o más compuestos que comprenden grupos hidrazina o hidroxilamina, grupos hidrazina o hidroxilamina sustituidos, o derivados de los mismos.