ES2997334T3

ES2997334T3 - Inhalable nicotine formulations, and methods of making and using thereof

Info

Publication number: ES2997334T3
Application number: ES16847315T
Authority: ES
Inventors: Alex Stenzler; Noe Zamel; Arthur Slutsky; Steven Ellis
Original assignee: Philip Morris Products SA
Current assignee: Philip Morris Products SA
Priority date: 2015-09-16
Filing date: 2016-09-15
Publication date: 2025-02-17
Anticipated expiration: 2036-09-15
Also published as: PL3349599T3; KR20180077150A; PH12018500544A1; IL258143A; EP3349599B1; JP2018528966A; EP3349599C0; AU2016323317A1; EP3349599A4; CN106539794A; BR112018005145A2; EP3349599A1; RU2018113460A; BR112018005145B1; RU2719228C2; JP7575183B2; HK1258016A1; RU2018113460A3; ZA201801569B; MX394985B

Abstract

La presente invención proporciona formulaciones de polvo seco que comprenden nicotina, métodos para utilizarlas y métodos para fabricarlas. Las formulaciones de polvo seco pueden comprender además excipientes, agentes terapéuticos y componentes de sabor. Las formulaciones de polvo seco pueden fabricarse mediante procesos secos y procesos húmedos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Formulaciones de nicotina inhalables, y métodos para la fabricación y uso de estas

Antecedentes de la invención

El hábito de fumar es adictivo y se ha determinado que es un factor contribuyente o causante en una serie de enfermedades, que incluyen enfermedades respiratorias tales como el enfisema, la bronquitis crónica, las infecciones pulmonares y el cáncer de pulmón, pero también en diversas patologías cardiacas. Con una mayor conciencia pública de los efectos perjudiciales de la nicotina en la salud humana, se produjo un aumento en el número de fumadores que intentan abandonar el hábito. Ahora se acepta en gran medida en la comunidad científica y médica que la nicotina en el humo del cigarrillo crea una adicción a través de los efectos que tiene sobre los receptores de nicotina en el cerebro. La mayoría de los fumadores habituales se vuelven adictos o dependientes de los efectos farmacológicos de la nicotina en el humo de tabaco. Una estrategia común para superar la adicción a la nicotina en general, y las ansias de nicotina en particular, es la imitación de los efectos de la acción de fumar un cigarrillo, seguida de una reducción gradual y, finalmente, de una eliminación completa.

Existen varios efectos del tabaquismo que una posible formulación o método terapéutico buscaría imitar. Entre los efectos más importantes del tabaquismo se encuentran el impacto químico y mecánico del humo de cigarrillo en las vías respiratorias del fumador y la absorción de nicotina en la sangre del fumador. El impacto químico y mecánico del humo de cigarrillo en las vías respiratorias del fumador da como resultado un cierto nivel de satisfacción experimentado por el fumador. La absorción de nicotina en la sangre del fumador da como resultado que la nicotina alcance diversos receptores en el sistema nervioso del fumador, que a su vez afecta las ansias de nicotina percibidas por el fumador. Ambos efectos pueden potencialmente ser imitados mediante la administración de dosis de formulaciones de nicotina a un sujeto que busca la terapia de cesación para dejar de fumar. Al reducir gradualmente las dosis, hasta lograr la eliminación completa, se puede tratar la adicción a la nicotina.

La leucina es un aminoácido que tiene una cadena lateral alifática isobutilo. Como resultado, la leucina se clasifica típicamente como un aminoácido hidrófobo. La leucina es un aminoácido esencial porque el cuerpo humano no puede sintetizarlo y debe proporcionarse a partir de fuentes externas. La leucina tiene varios roles metabólicos, y participa, entre otros, en la formación de esteroides y en la estimulación de la síntesis de proteínas musculares. La lactosa es un disacárido que se encuentra en la leche, que tiene dos residuos: una galactosa y una glucosa. La lactosa se usa en aplicaciones farmacéuticas, por ejemplo, como un relleno, debido a sus propiedades físicas (por ejemplo, compresibilidad). El ácido tartárico es un ácido diprótico, que se produce naturalmente en muchas plantas, por ejemplo, las uvas y los plátanos. Los tartratos son sales de ácido tartárico con compuestos básicos, tales como la nicotina.

El mentol es un analgésico, descongestionante y supresor de la tos tópico conocido y ampliamente utilizado. Casi todos los cigarrillos contienen mentol para ajustar el sabor y reducir la tos. Cuando la concentración de mentol en los cigarrillos supera el 3 %, se etiqueta como un cigarrillo de mentol. Los métodos para usar mentol en los cigarrillos incluyen la adición a la hoja de tabaco. Una bola de plástico rellena con mentol puede almacenarse en el filtro de un cigarrillo, y luego triturarse antes de fumar el cigarrillo. Al encender el cigarrillo, el humo calentado actúa para volatilizar y transportar el mentol hacia las vías respiratorias del fumador.

El documento WO 02/035034 se refiere a fórmulas farmacológicas para la administración nasal e insufladores rellenos con dicha fórmula. También se refiere a métodos para hacer que dichas fórmulas estén disponibles, así como también a partículas primarias para obtener aglomerados quiméricos que pueden usarse en dichas fórmulas. El documento WO 2008/069970 se refiere a formulaciones, composiciones, aerosoles y kits usados para proporcionar a los usuarios habituales de tabaco productos, métodos y aparatos para reducir y eventualmente terminar su dependencia de productos que contienen nicotina. Más específicamente, se refiere a un medicamento a base de nicotina y formas de presentación de este que se formula de tal manera que reduzca o elimine efectivamente las sensaciones de ansiedad asociadas con el uso adictivo de nicotina.

El documento WO 2014/047569 se refiere a una composición que comprende un material que contiene nicotina y un agente anticanceroso que es usable en el tratamiento y/o la prevención o reducción del riesgo de cáncer y afecciones precoces, así como para prevenir o reducir el riesgo de recurrencia del cáncer.

El documento WO2006/056812 se refiere a un método para preparar una formulación en polvo, en donde las partículas activas se trituran conjuntamente con un material aditivo, las partículas portadoras se trituran conjuntamente por separado con un material aditivo, y las partículas activas y portadoras trituradas conjuntamente se combinan.

El documento WO03/035034A2 se refiere a fórmulas farmacéuticas para la administración nasal e insufladores rellenos con dicha fórmula, métodos para hacer dichas fórmulas disponibles, así como también partículas primarias para obtener aglomerados quiméricos que pueden usarse en dichas fórmulas.

El documento WO2008/069970A2 se refiere a formulaciones, composiciones, aerosoles y kits usados para proporcionar a los usuarios habituales de tabaco productos, métodos y aparatos para reducir y eventualmente terminar su dependencia de productos que contienen nicotina. Más específicamente, a un medicamento a base de nicotina y formas de dosificación de este formuladas de tal manera que reduzcan o eliminen efectivamente las sensaciones de ansiedad asociadas con el uso adictivo de nicotina.

El documento WO2007/057714A2 se refiere a composiciones farmacéuticas y sus usos en la terapia. En particular, a composiciones que comprenden metotrexato, preferentemente en donde las composiciones son para la administración a través de la vía inhalada o intranasal.

El documento WO2006/056812A1 se refiere a un refinamiento del procesamiento de partículas que van a formar una formulación de polvo seco que se va a administrar a los pulmones mediante el uso de un dispositivo inhalador de polvo seco (DPI). En particular, el procesamiento de partículas de material activo y partículas de material portador en presencia de material aditivo para proporcionar una composición en polvo que exhibe excelentes propiedades en polvo y que es económica de producir.

Existe una necesidad en la técnica de formulaciones mejoradas de nicotina, especialmente formulaciones de polvo seco adecuadas para la inhalación. La presente invención satisface esta necesidad.

Resumen de la invención

Se describe una formulación de nicotina en polvo seco adecuada para la inhalación. La formulación comprende partículas de nicotina y partículas de componente supresor de la tos. La formulación incluye de 0,5 % a 10 % de nicotina y de 50 % a 99 % de al menos un azúcar. Las partículas de componente supresor de la tos tienen un diámetro aerodinámico mediano de masa de al menos 5 micrómetros.

En una modalidad, la nicotina incluye al menos una sal de nicotina. En otra modalidad, la al menos una sal de nicotina es tartrato de nicotina. En otra modalidad, la concentración de nicotina está entre aproximadamente 0,7 % y aproximadamente 5 %. En otra modalidad, la concentración de nicotina es de aproximadamente 0,5 %. En otra modalidad, la concentración de nicotina es de aproximadamente 0,7 %. En otra modalidad, la concentración de nicotina es de aproximadamente 1 %. En otra modalidad, la concentración de nicotina es de aproximadamente 1,5 %. En otra modalidad, la concentración de nicotina es de aproximadamente 2 %. En otra modalidad, la concentración de nicotina es de aproximadamente 2,5 %. En otra modalidad, la concentración de nicotina es de aproximadamente 3 %. En otra modalidad, la concentración de nicotina es de aproximadamente 3,5 %. En otra modalidad, la concentración de nicotina es de aproximadamente 4 %. En otra modalidad, la concentración de nicotina es de aproximadamente 4,5 %. En otra modalidad, la concentración de nicotina es de aproximadamente 5 %. En otra modalidad, la concentración de nicotina es de aproximadamente 10 %. En una modalidad, el al menos un azúcar es lactosa. En una modalidad, la concentración de lactosa está entre aproximadamente 50 % y aproximadamente 80 %. En otra modalidad, la concentración de lactosa está entre aproximadamente 50 % y aproximadamente 99 %. En otra modalidad, la concentración de lactosa es de al menos aproximadamente 50 %. En otra modalidad, la concentración de lactosa es de aproximadamente 85 %. En otra modalidad, la concentración de lactosa es de aproximadamente 90 %. En una modalidad, la formulación comprende leucina. En una modalidad, la concentración de leucina está entre aproximadamente 0,5 % y aproximadamente 10 %. En una modalidad, la concentración de leucina es de aproximadamente 10 %. En una modalidad, la formulación incluye además al menos un componente de sabor. En una modalidad, el componente supresor de la tos es mentol, y la concentración de mentol está entre aproximadamente 0,5 % y aproximadamente 20 %. En una modalidad, la formulación incluye además menta. En una modalidad, la concentración de menta está entre aproximadamente 0,5 % y aproximadamente 20 %. En una modalidad, la concentración de menta es de aproximadamente 0,5 %.

Breve descripción de las figuras

La siguiente descripción detallada de las modalidades preferidas de la invención se entenderá mejor cuando se lea junto con los dibujos anexos. Con el fin de ilustrar la invención, se muestran en los dibujos modalidades que actualmente se prefieren. Sin embargo, debe entenderse que la invención no se limita a las disposiciones e instrumentalidades precisas de las modalidades que se muestran en los dibujos.

La Figura 1 es un diagrama de flujo que representa un método para suministrar una cantidad deseada de nicotina y una cantidad deseada de mentol a un sujeto.

La Figura 2 es un diagrama de flujo que representa un método para suministrar dosis reducidas o aumentadas de nicotina a un sujeto durante una serie de dosis, mientras se mantiene un nivel constante de mentol por dosis. La Figura 3 es un gráfico que representa formulaciones ilustrativas de la presente invención que suministran cantidades constantes de nicotina mientras aumentan la cantidad de mentol.

La Figura 4 es un gráfico que representa formulaciones ilustrativas de la presente invención que suministran cantidades decrecientes de nicotina mientras mantienen una cantidad constante de mentol.

La Figura 5 es un diagrama de flujo que representa un método de fabricación ilustrativo de una formulación de la presente invención que comprende mezclado en seco.

La Figura 6 es un diagrama de flujo que representa un método de fabricación ilustrativo de una formulación de la presente invención que comprende mezclado húmedo.

Descripción detallada

La presente invención proporciona formulaciones de polvo seco que comprende nicotina. Las formulaciones de polvo seco pueden comprender además excipientes. Las formulaciones de polvo seco pueden comprender además agentes terapéuticos y componentes saborizantes. Las formulaciones de polvo seco pueden fabricarse mediante procesos secos y húmedos.

Definiciones

A menos que se defina de otra manera, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente descripción tienen el mismo significado que entiende comúnmente un experto en la técnica a la que pertenece esta invención. Aunque cualquier método y material similar o equivalente a los descritos en la presente descripción pueden usarse en la práctica o prueba de la presente invención, se describen los métodos y materiales preferidos.

Como se usa en la presente descripción, cada uno de los siguientes términos tiene el significado asociado con el mismo en esta sección.

Los artículos “un” y “una” se usan en la presente descripción para referirse a uno o a más de uno (es decir, a al menos uno) del objeto gramatical del artículo. A manera de ejemplo, “un elemento” significa un elemento o más de un elemento.

“Aproximadamente” como se usa en la presente descripción cuando se refiere a un valor medible tal como una cantidad, una duración temporal y similares, se entiende que abarca variaciones de ±20 %, ±10 %, ±5 %, ±1 % y ±0,1 % desde el valor especificado, ya que tales variaciones son apropiadas.

Como se usa en la presente descripción, el término “composición” se refiere a una mezcla de al menos un compuesto o molécula útil dentro de la invención con uno o más compuestos, moléculas o materiales diferentes. Como se usa en la presente descripción, el término “cantidad de formulación” se refiere a la cantidad total o parcial de una formulación de nicotina en polvo seca empaquetada en un contenedor desechable, tal como una cápsula o un empaque blíster, para usarse con un inhalador de nicotina en polvo seco, o a la cantidad total o parcial de una formulación de nicotina en polvo seco a granel que puede cargarse en una cámara o compartimento de suministro de un inhalador de nicotina en polvo seco.

Como se usa en la presente descripción, el término “inhalación” se refiere al acto de inhalar una cantidad de una formulación de polvo seco de nicotina, típicamente desde un inhalador de polvo seco, y puede significar, por ejemplo, una inhalación única o múltiples inhalaciones.

Como se usa en la presente descripción, un “material de instrucción” incluye una publicación física o electrónica, una grabación, un diagrama, o cualquier otro medio de expresión que puede usarse para comunicar la utilidad de la composición y el método de la invención para su uso designado. El material de instrucción del kit de la invención puede, por ejemplo, fijarse a un contenedor que contiene la composición o enviarse junto con un contenedor que contiene la composición. Alternativamente, el material de instrucción puede suministrarse por separado del contenedor con la intención de que el material de instrucción y la composición sean usados cooperativamente por el receptor.

El término “farmacéuticamente aceptable” se refiere a aquellas propiedades y/o sustancias que son aceptables para el paciente desde un punto de vista farmacológico/toxicológico y para el químico farmacéutico de fabricación desde un punto de vista físico/químico en relación con la composición, formulación, estabilidad, aceptación por el paciente y biodisponibilidad. “Farmacéuticamente aceptable” también puede referirse a un portador, lo que significa un medio que no interfiere con la efectividad de la actividad biológica del(de los) ingrediente(s) activo(s) y no es tóxico para el huésped al que se administra. Otros ingredientes adicionales que pueden incluirse en las composiciones farmacéuticas usadas en la práctica de la invención se conocen en la técnica y se describen, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences (Genaro, Ed., Mack Publishing Co., 1985, Easton, PA).

A menos que se indique de cualquier otra manera, el tamaño o intervalo de tamaño descrito de una partícula debe considerarse como el diámetro aerodinámico mediano de masa (MMAD) de la partícula o conjunto de partículas. Tales valores se basan en la distribución de los diámetros de partículas aerodinámicos definidos como el diámetro de una esfera con una densidad de 1 g/cm3 que tiene el mismo comportamiento aerodinámico que la partícula que se caracteriza. Debido a que las partículas descritas en la presente descripción pueden tener una variedad de densidades y formas, el tamaño de partícula se expresa como el MMAD y no el diámetro real de las partículas. A lo largo de esta descripción, varios aspectos de la invención pueden presentarse en un formato de intervalo. Debe entenderse que la descripción en formato de intervalo es solamente por conveniencia y brevedad y no debe interpretarse como una limitación inflexible en el alcance de la invención. En consecuencia, debe considerarse que la descripción de un intervalo ha descrito específicamente todos los posibles subintervalos, así como también los valores numéricos individuales dentro de ese intervalo. Por ejemplo, la descripción de un intervalo tal como de 1 a 6 debe considerarse que ha descrito específicamente subintervalos tales como de 1 a 3, de 1 a 4, de 1 a 5, de 2 a 4, de 2 a 6, de 3 a 6, etc., así como también números individuales dentro de ese intervalo, por ejemplo, 1, 2, 2,7, 3, 4, 5, 5,3, 6, y cualquier aumento entero y parcial entre ellos. Esto se aplica independientemente de la amplitud del intervalo.

Composiciones y compuestos

La invención se refiere a una formulación de nicotina en polvo seco adecuada para la inhalación. La formulación comprende partículas de nicotina y partículas de componente supresor de la tos. La formulación incluye de 0,5 % a 10 % de nicotina y de 50 % a 99 % de al menos un azúcar. Las partículas de componente supresor de la tos tienen un diámetro aerodinámico mediano de masa de al menos 5 micrómetros.

En una modalidad, la nicotina está presente en la formulación como una base libre. En otra modalidad, la formulación comprende una sal de nicotina. En una de tales modalidades, la sal de nicotina es tartrato de nicotina. En otra modalidad, la sal de nicotina es tartrato de hidrógeno de nicotina. En otras modalidades, la sal de nicotina puede prepararse a partir de cualquier ácido adecuadamente no tóxico, que incluye ácidos inorgánicos, ácidos orgánicos, solvatos, hidratos o clatratos de los mismos. Ejemplos de tales ácidos inorgánicos son clorhídrico, hidrobrómico, yodhídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, acético, hexafluorofosfórico, cítrico, glucónico, benzoico, propiónico, butírico, sulfosalicílico, maleico, láurico, málico, fumárico, succínico, tartárico, amsónico, pamoico, ptoluenosulfónico y mesílico. Los ácidos orgánicos apropiados pueden seleccionarse, por ejemplo, de las clases alifática, aromática, carboxílica y sulfónica de ácidos orgánicos, ejemplos de los cuales son fórmico, acético, propiónico, succínico, alcanforsulfónico, cítrico, fumárico, glucónico, isetiónico, láctico, málico, múcico, tartárico, para-toluenosulfónico, glicólico, glucurónico, maleico, furoico, glutámico, benzoico, antranílico, salicílico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metanosulfónico, etanosulfónico, pantoténico, bencenosulfónico (besilato), esteárico, sulfanílico, algínico, galacturónico y similares.

En una modalidad, el azúcar es un disacárido. En una modalidad, el disacárido se selecciona del grupo que consiste en sacarosa, lactosa, maltosa, trehalosa y celobiosa. En una modalidad, el azúcar es lactosa.

En un aspecto, la invención se refiere a una formulación de nicotina en polvo seco adecuada para la inhalación que comprende además un aminoácido. En una modalidad, el aminoácido se selecciona del grupo que consiste en histidina, alanina, isoleucina, arginina, leucina, asparagina, lisina, ácido aspártico, metionina, cisteína, fenilalanina, ácido glutámico, treonina, glutamina, triptófano, glicina, valina, pirrolisina, prolina, selenocisteína, serina y tirosina. En una modalidad, el aminoácido es leucina.

En un aspecto, la formulación de nicotina en polvo seco puede comprender además un componente de sabor. En una modalidad, el componente de sabor se deriva de sustancias saborizantes naturales, sustancias saborizantes idénticas a la naturaleza, o sustancias saborizantes artificiales. Los ejemplos no limitativos de componentes saborizantes, o sabores, incluyen plátano, cereza, canela, fruta, uva, naranja, pera, piña, vainilla, gaulteria, fresa y menta. En una modalidad, el componente de sabor es mentol. En otra modalidad, el componente de sabor es menta. Como entendería un experto en la técnica, la menta se refiere generalmente, pero sin limitarse a, todos los sabores asociados con el género de plantas en la familia Lamiaceae. En una modalidad, la menta es un extracto natural. En otra modalidad, la menta es una formulación disponible comercialmente, tal como por ejemplo el Polvo Saborizante Trusil Coolmint, suministrado por International Flavors & Fragrances. En una modalidad, la menta es una sustancia. En otra modalidad, la menta es una mezcla de sustancias. En una modalidad, la menta comprende mentol. En otra modalidad, la menta comprende trans-mentona. En otra modalidad, la menta comprende pineno. En otra modalidad, la menta comprende isomentona. En otra modalidad, la menta comprende limoneno. En otra modalidad, la menta comprende eucaliptol. En otra modalidad, la menta comprende pin-2(3)-eno. En otra modalidad, la menta comprende acetato de mentilo. En otra modalidad, la menta comprende cineol. En otra modalidad, la menta comprende 4,5,6,7-tetrahidro-3,6-dimetilbenzofurano. En otra modalidad, la menta comprende pin-2(10)-eno. En otra modalidad, la menta comprende dipenteno. En otra modalidad, la menta comprende d-limoneno. En otra modalidad, la menta comprende (R)-p-menta-1,8-dieno.

En una modalidad, el supresor de la tos es mentol. En otra modalidad, el supresor de la tos es menta.

Como un experto en la técnica entendería, el mentol y/o la menta pueden desempeñar múltiples funciones en una formulación. En una modalidad, el mentol es un componente de sabor. En otra modalidad, el mentol es un agente terapéutico, tal como por ejemplo un supresor de la tos. En una modalidad, la menta es un componente de sabor. En otra modalidad, la menta es un agente terapéutico, tal como por ejemplo un supresor de la tos.

Formulaciones

La invención se refiere a una formulación de nicotina en polvo seco adecuada para la inhalación. La formulación comprende partículas de nicotina y partículas de componente supresor de la tos. La formulación incluye de 0,5 % a 10%de nicotina y de 50 % a 99 % de al menos un azúcar. Las partículas de componente supresor de la tos tienen un diámetro aerodinámico mediano de masa de al menos 5 micrómetros.

En otra modalidad, la formulación comprende además excipientes. En otra modalidad, la formulación comprende además agentes terapéuticos. En otra modalidad, la formulación comprende además componentes saborizantes.

Como se contempla en la presente descripción, cualquier forma de nicotina puede usarse como el componente basado en nicotina. Preferentemente la forma de nicotina usada es una que logra la rápida captación en los pulmones del paciente. Es preferible una forma de nicotina que puede formarse en partículas. También puede usarse una forma de nicotina que puede triturarse o triturarse junto con un azúcar u otros componentes. En otra modalidad, la nicotina se mezcla con un azúcar u otros componentes. En una modalidad, la nicotina es una sal, que, a temperatura ambiente, es un sólido. La nicotina puede ser además un análogo o derivado farmacológicamente activo de la nicotina o una sustancia que imita el efecto de la nicotina, ya sea sola o en combinación con otras sustancias activas. Si la nicotina es una base, entonces puede añadirse a un portador líquido, tal como agua, y mezclarse para producir una mezcla líquida generalmente homogénea, que luego puede secarse por diversos métodos para formar una formulación de partículas seca. En otras modalidades también puede usarse una forma de nicotina que es soluble en o miscible con un portador líquido. Por ejemplo, la nicotina puede ser una base de nicotina, que, a temperatura ambiente, es un líquido que es miscible en agua. Alternativamente, la base de nicotina puede ser una formulación de aceite.

En una modalidad, la concentración de nicotina está entre aproximadamente 0,7 % y aproximadamente 5 %. En una modalidad, la concentración de nicotina es de aproximadamente 0,5 %. En una modalidad, la concentración de nicotina es de aproximadamente 0,7 %. En otra modalidad, la concentración de nicotina es de aproximadamente 1 %. En otra modalidad, la concentración de nicotina es de aproximadamente 1,5 %. En otra modalidad, la concentración de nicotina es de aproximadamente 2 %. En otra modalidad, la concentración de nicotina es de aproximadamente 2,5 %. En otra modalidad, la concentración de nicotina es de aproximadamente 3 %. En otra modalidad, la concentración de nicotina es de aproximadamente 3,5 %. En otra modalidad, la concentración de nicotina es de aproximadamente 4 %. En otra modalidad, la concentración de nicotina es de aproximadamente 4,5 %. En otra modalidad, la concentración de nicotina es de aproximadamente 5 %. En otra modalidad, la concentración de nicotina es de aproximadamente 5,5 %. En otra modalidad, la concentración de nicotina es de aproximadamente 6 %. En otra modalidad, la concentración de nicotina es de aproximadamente 6,5 %. En otra modalidad, la concentración de nicotina es de aproximadamente 7 %. En otra modalidad, la concentración de nicotina es de aproximadamente 7,5 %. En otra modalidad, la concentración de nicotina es de aproximadamente 8 %. En otra modalidad, la concentración de nicotina es de aproximadamente 8,5 %. En otra modalidad, la concentración de nicotina es de aproximadamente 9 %. En otra modalidad, la concentración de nicotina es de aproximadamente 9,5 %. En otra modalidad, la concentración de nicotina es de aproximadamente 10 %.

En una modalidad, la formulación incluye partículas de nicotina (también denominadas en la presente descripción como el componente a base de nicotina) de un tamaño que oscila esencialmente entre aproximadamente 1-10 micras, en base a la MMD de las partículas. En aún otra modalidad, la formulación incluye partículas de nicotina que se dimensionan esencialmente entre aproximadamente 1-7 micras. En otra modalidad, la formulación incluye partículas de nicotina que se dimensionan esencialmente entre aproximadamente 2-5 micras. En aún otra modalidad, la formulación incluye partículas de nicotina que se dimensionan esencialmente entre aproximadamente 2-3 micras. Al limitar o excluir selectivamente las partículas de nicotina por debajo de aproximadamente 1 micrón de tamaño, o por debajo de aproximadamente 2 micras de tamaño, las formulaciones de la presente invención eliminan o al menos reducen la capacidad de un sujeto de exhalar nicotina de vuelta al medio ambiente, reduciendo o eliminando de esta manera la producción de la nicotina contenida en el humo de segunda mano. Además, al limitar o excluir selectivamente las partículas de nicotina no respirables, las formulaciones de la presente invención reducen la irritación no deseada causada por las partículas de nicotina atrapadas en las vías respiratorias más grandes, orofaringe, las cuerdas vocales de la glotis y otras regiones anatómicas más proximales o cercanas a la boca. En consecuencia, en algunas modalidades, las partículas más pequeñas dentro del intervalo de tamaño de partícula de nicotina son al menos aproximadamente 1 micra, al menos aproximadamente 1,1 micras, al menos aproximadamente 1,2 micras, al menos aproximadamente 1,3 micras, al menos aproximadamente 1,4 micras, al menos aproximadamente 1,5 micras, al menos aproximadamente 1,6 micras, al menos aproximadamente 1,7 micras, al menos aproximadamente 1,8 micras, al menos aproximadamente 1,9 micras, o al menos aproximadamente 2 micras. En algunas modalidades, las partículas más grandes dentro del intervalo de tamaño de partícula de nicotina no son mayores de aproximadamente 10 micras, no mayores de aproximadamente 7 micras, no mayores de aproximadamente 6 micras, no mayores de aproximadamente 5 micras, no mayores de aproximadamente 4,5 micras, no mayores de aproximadamente 4 micras, no mayores de aproximadamente 3,5 micras, o no mayores de aproximadamente 3 micras. En ciertas modalidades, no más de aproximadamente 10 % de las partículas de nicotina son de menos de aproximadamente 1 micrón. En ciertas modalidades, no más de aproximadamente 10 % de las partículas de nicotina son de menos de aproximadamente 2 micras. En otras modalidades, al menos 90 % de las partículas de nicotina son de menos de aproximadamente 10 micras. En otras modalidades, al menos 90 % de las partículas de nicotina son de menos de aproximadamente 7 micras. En otras modalidades, al menos 90%de las partículas de nicotina son de menos de aproximadamente 5 mieras. En una modalidad, no más de aproximadamente 10 % de las partículas de nicotina son de menos de aproximadamente 1 micrón y al menos 90 % de las partículas de nicotina son de menos de aproximadamente 10 micrones. En una modalidad, no más de aproximadamente 10 % de las partículas de nicotina son de menos de aproximadamente 1 micrón y al menos 90 % de las partículas de nicotina son de menos de aproximadamente 7 micrones. En una modalidad, no más de aproximadamente 10 % de las partículas de nicotina son de menos de aproximadamente 2 micras y al menos 90 % de las partículas de nicotina son de menos de aproximadamente 5 micras. En una modalidad, no más de aproximadamente 10 % de las partículas de nicotina son de menos de aproximadamente 2 micras y al menos 90 % de las partículas de nicotina son de menos de aproximadamente 3 micras.

Como entenderá un experto en la técnica, los intervalos de tamaño de partícula descritos en la presente descripción no son intervalos absolutos. Por ejemplo, una mezcla de partículas de nicotina de la presente invención con un intervalo de tamaño de aproximadamente 2-5 micras puede contener una porción de partículas que son más pequeñas o más grandes que el intervalo de aproximadamente 2-5 micras. En una modalidad, el valor del tamaño de partícula como se presenta para cualquier componente particular de las formulaciones de la presente invención representa un valor<d>90, en donde el 90 % de los tamaños de partículas de la mezcla son menores que el valor D90. En otra modalidad, el intervalo de tamaño de partícula representa una distribución de tamaño de partícula (PSD) en donde un porcentaje de las partículas de la mezcla se encuentra dentro del intervalo enumerado. Por ejemplo, un intervalo de tamaño de partícula de nicotina de aproximadamente 2-5 micras puede representar una mezcla de partículas de nicotina que tienen al menos 50 % de las partículas en el intervalo de aproximadamente 2-5 micras, pero con mayor preferencia un porcentaje más alto, tal como, pero sin limitarse a: 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 %, 97 %, 98 % o incluso 99 %.

Se debe apreciar que las partículas de componente a base de nicotina pueden ser esféricas o de cualquier otra forma deseada. En una modalidad, las partículas pueden tener una superficie irregular o “abollada”. En tales modalidades, la superficie irregular puede aumentar la capacidad de los componentes adicionales para adherirse a las partículas de nicotina y producir un recubrimiento uniforme. Por ejemplo, el componente adicional puede ser un terapéutico tal como el mentol que garantiza que cada partícula de nicotina que golpea un receptor de la tos se recubra con mentol que suprimirá el reflejo de la tos. La superficie irregular también puede producir una turbulencia relativa a medida que las partículas viajan a través del aire, lo que proporciona a las partículas un levantamiento aerodinámico. En tales modalidades, las partículas que tienen tal forma pueden incorporarse más fácilmente y permanecer incorporadas, en el aire inhalado por un sujeto, mejorando de esta manera la capacidad de las partículas de componente basado en nicotina para desplazarse y retenerse en los alvéolos y vías respiratorias del sujeto.

En una modalidad, la formulación incluye un aminoácido. En una modalidad, el aminoácido es leucina. En una modalidad, la leucina actúa como un estabilizador, al reducir en cualquier grado la degradación de una composición de la invención. En otra modalidad, la leucina evita la degradación de una composición de la invención al actuar como un tampón en virtud de sus capacidades de amortiguación. En otra modalidad, la leucina actúa como un potenciador del flujo de polvo. En otra modalidad, la leucina en una composición de la invención mejora el flujo del polvo. En otra modalidad, la leucina en una composición de la invención hace que las partículas de la formulación en polvo se arrastren más fácilmente y permanezcan en la corriente de aire inhalada por un sujeto, mejorando de esta manera la capacidad de las partículas de composición para desplazarse y permanecer en los alvéolos y vías respiratorias. En una modalidad, el porcentaje de leucina en la formulación está entre el 0,5 % y el 10 %. En algunas modalidades, el porcentaje de leucina en la formulación está entre el 1,5 % y el 2,5 %. En otras modalidades, el porcentaje de leucina en la formulación está entre 0,5 % y 2,5 %. En aún otras modalidades, el porcentaje de leucina en la formulación está entre el 1,5 % y el 5 %. En una modalidad, el porcentaje de leucina en la formulación es de aproximadamente 2,5 %. En otra modalidad, el porcentaje de leucina en la formulación es de aproximadamente 5 %. En otra modalidad, el porcentaje de leucina en la formulación es de aproximadamente 7,5 %. En otra modalidad, el porcentaje de leucina en la formulación es de aproximadamente 10 %.

En una modalidad, la formulación comprende además excipientes. Como se contempla en la presente descripción, una modalidad de un excipiente es un agente de volumen. Los agentes de volumen pueden incluir azúcares inhalables que son generalmente sólidos a temperatura ambiente. El azúcar puede triturarse en una formulación de partículas, ya sea por sí mismo, o se tritura junto con un componente de nicotina. El azúcar también puede ser soluble en un portador líquido, tal como agua. Sin limitación, ejemplos de azúcares adecuados son lactosa, sacarosa, rafinosa, trehalosa, fructosa, dextrosa, glucosa, maltosa, lecitina, manitol o sus combinaciones. En una modalidad, el azúcar es lactosa. En otra modalidad, la lactosa es lactosa gruesa. En otra modalidad, el azúcar es lactosa monohidratada alfa. El azúcar puede ser un azúcar natural o sintético, y puede incluir cualquier análogo o derivado de los azúcares. Debe apreciarse que cualquier forma de azúcar aprobado como excipiente puede usarse como portador en la producción del componente basado en nicotina. Aunque no es necesario, el azúcar es preferentemente de grado farmacéutico como lo entenderán los expertos en la técnica. Preferentemente, el azúcar de grado farmacéutico usado se trituraba por sí mismo, se trituraba junto con un componente de nicotina o para crear la mezcla fluida es un azúcar no esferonizado. El azúcar de grado farmacéutico puede prepararse en una forma no esferonizada antes de la mezcla seca o húmeda con nicotina. Por ejemplo, el azúcar de grado farmacéutico puede prepararse primero en una forma no esferonizada mediante liofilización, molienda, micronizado o similar. En ciertas modalidades, el azúcar de grado farmacéutico puede someterse a molienda, aplastamiento, trituración, trituración, corte, tamizado u otro proceso de degradación física entendido por los expertos en la técnica, que finalmente reduce el tamaño de partícula del azúcar y da como resultado un azúcar no esferonizado.

Debe apreciarse que la relación real de nicotina con respecto al azúcar usado se basará en la concentración de nicotina deseada en las partículas de componente a base de nicotina. En una modalidad, la concentración de azúcar es de aproximadamente 85 %. En otra modalidad, la concentración de azúcar es de aproximadamente 90 %.

En otra modalidad, la formulación puede comprender además un excipiente que es cualquier material, composición o portador farmacéuticamente aceptable, tal como un relleno líquido o sólido, estabilizador, agente dispersor, agente de suspensión, diluyente, agente espesante, solvente o material de encapsulación, implicado en el transporte o transporte de un compuesto útil dentro de la invención dentro o al sujeto de manera que pueda realizar su función prevista. En una modalidad, la formulación comprende además un agente estabilizante. Cada material debe ser “aceptable” en el sentido de que sea compatible con los otros ingredientes de la formulación, que incluye nicotina, y no sea perjudicial para el sujeto. Algunos materiales que pueden ser útiles en la formulación de la presente invención incluyen portadores farmacéuticamente aceptables, por ejemplo azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones, tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa, y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes, tales como manteca de cacao y ceras de supositorio; aceites, tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; glicoles, tales como propilenglicol; polioles, tales como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; ésteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes tampones, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; agentes surfactantes; aminoácidos, tales como leucina, L-leucina, D-leucina, DL-leucina, isoleucina, lisina, valina, arginina, ácido aspártico, treonina, metionina, fenilalanina; ácido algínico; derivados de aminoácidos, como el derivado de un aminoácido, por ejemplo aspartame o acesulfame K; agua libre de pirógenos; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico; soluciones de tampones de fosfato; y otras sustancias compatibles no tóxicas empleadas en las formulaciones farmacéuticas. Otros materiales farmacéuticamente aceptables que pueden ser útiles en la formulación incluyen todos y cada uno de los recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, y agentes retardadores de la absorción, y similares que son compatibles con la actividad de la nicotina o cualquier otro compuesto útil dentro de la invención, y son fisiológicamente aceptables para el sujeto. Los compuestos activos suplementarios, que incluyen las sales farmacéuticamente aceptables de esos compuestos, también pueden incorporarse en las composiciones. Otros ingredientes adicionales que pueden incluirse en las composiciones usadas en la práctica de la invención se conocen en la técnica y se describen, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences (Genaro, Ed., Mack Publishing Co., 1985, Easton, PA).

En una modalidad, la formulación de la presente invención puede comprender además agentes terapéuticos. En una modalidad, el componente supresor de la tos adicional es mentol. En una modalidad, la concentración de mentol en la formulación está entre aproximadamente 0,5 % y aproximadamente 20 %. Como se contempla en la presente descripción, cualquier forma de mentol, tal como una forma sólida de mentol puede usarse para procesar en partículas de mentol, polvo, solución o suspensión útil dentro de la presente invención. Los ejemplos no limitantes de formas sólidas de mentol incluyen polvos, cristales, destilado solidificado, escamas y artículos prensados. En una modalidad, el mentol tiene forma de cristales. El mentol puede procesarse en partículas de un tamaño que varía de aproximadamente 5 micras (|jm) a aproximadamente l0 |jm mediante el uso de cualquier método conocido en la técnica. En algunas modalidades, el mentol se mezcla con otros aditivos líquidos o sólidos para su procesamiento. Además, pueden usarse también aditivos en forma de partículas. En una modalidad, el mentol se mezcla con dióxido de silicio. En otra modalidad, el mentol se mezcla con un azúcar, tal como lactosa. En algunas modalidades del proceso húmedo, el mentol se procesa en un portador líquido. En otra modalidad, el componente supresor de la tos adicional es menta. En una modalidad, la concentración de menta en la formulación es de entre aproximadamente 0,5 % y aproximadamente 20 %. En otra modalidad, la concentración de menta en la formulación es de aproximadamente 0,5 %. Como se contempla en la presente descripción, cualquier forma de menta, tal como una forma sólida de menta puede usarse para procesarla en partículas de menta, polvo, solución o suspensión útil dentro de la presente invención.

En una modalidad, el componente supresor de la tos puede tener partículas dimensionadas esencialmente entre 5 y 10 micras. En otra modalidad, el componente supresor de la tos adicional puede incluir benzocaína. Debe apreciarse que el componente supresor de la tos adicional puede incluir cualquier compuesto aprobado para suprimir la tos. Al incluir selectivamente partículas de mentol entre 5-10 micras, estas partículas de mentol no respirables pueden reducir la tos en las vías respiratorias superiores del sujeto. En consecuencia, en algunas modalidades, las partículas más pequeñas dentro del intervalo de tamaño de partícula de componente supresor de la tos adicional son al menos aproximadamente 5 micras, al menos aproximadamente 6 micras, al menos aproximadamente 7 micras, o al menos aproximadamente 8 micras. En algunas modalidades, las partículas más grandes dentro del intervalo de tamaño de partícula del componente supresor de la tos adicional no son mayores de aproximadamente 10 micras, no mayores de aproximadamente 9 micras, no mayores de aproximadamente 8 micras o no mayores de aproximadamente 7 micras. En ciertas modalidades, no más de aproximadamente 10 % de las partículas de supresor de la tos adicionales son de menos de aproximadamente 5 micras. En otras modalidades, al menos 90 % de las partículas de supresor de la tos adicionales son de menos de aproximadamente 10 micras. En otras modalidades, al menos 90%de las partículas de supresor de la tos adicionales son de menos de aproximadamente 8 micras. En una modalidad, no más de aproximadamente 10 % de las partículas de supresor de la tos adicionales son de menos de 4 micras y al menos 90 % de las partículas de supresor de la tos adicionales son de menos de aproximadamente 10 micras. En una modalidad, no más de aproximadamente 10 % de las partículas de supresor de la tos adicionales son de menos de aproximadamente 5 micras y al menos 90 % de las partículas de supresor de la tos adicionales son de menos de aproximadamente 8 micras. Aunque en la modalidad preferida el componente supresor de la tos adicional se compone de partículas esencialmente en el intervalo de 5-10 micras, el componente supresor de la tos adicional puede comprender partículas en un intervalo más amplio. En una modalidad, el componente supresor de la tos adicional puede comprender partículas en el intervalo de 5-25 micras. En otra modalidad, el componente supresor de la tos adicional comprende partículas esencialmente en el intervalo de 5-50 micras. En aún otra modalidad, el componente supresor de la tos adicional comprende partículas esencialmente en el intervalo de 5-100 micras.

En otra modalidad, el componente supresor de la tos tiene un tamaño de partícula esencialmente entre 10-200 micras. Este componente supresor de la tos puede añadirse a la formulación en lugar de, o además, del componente supresor de la tos adicional en el intervalo de 5-10 mencionado anteriormente. En consecuencia, la formulación de la presente invención puede comprender dos componentes supresores de la tos adicionales, en donde cada componente supresor de la tos adicional tiene una distribución de tamaño de partícula esencialmente diferente. El componente supresor de la tos adicional de 10-200 micras puede reducir la tos causada por la irritación de la orofaringe, las cuerdas vocales de la glotis y otras regiones anatómicas más proximales o cercanas a la boca que contienen receptores que pueden provocar la tos o provocar otras sensaciones no deseadas. Como se contempla en la presente descripción, se prohíbe esencialmente la entrada de estas partículas más grandes en las vías respiratorias subglóticas. En consecuencia, en algunas modalidades, las partículas más pequeñas dentro del intervalo de tamaño de partícula de componente supresor de la tos adicional son de al menos aproximadamente 10 micras, al menos aproximadamente 12 micras, al menos aproximadamente 20 micras, al menos aproximadamente 30 micras, o al menos aproximadamente 50 micras. En algunas modalidades, las partículas más grandes dentro del intervalo de tamaño de partícula del componente supresor de la tos adicional no son mayores de aproximadamente 200 micras, no mayores de aproximadamente 150 micras, no mayores de aproximadamente 120 micras, no mayores de aproximadamente 100 micras, no mayores de aproximadamente 90 micras o no mayores de aproximadamente 80 micras. En ciertas modalidades, no más de aproximadamente 10 % de las partículas de componente supresor de la tos adicionales son de menos de aproximadamente 10 micras. En ciertas modalidades, no más de aproximadamente 10 % de las partículas de componente supresor de la tos adicionales son de menos de aproximadamente 20 micras. En otras modalidades, al menos 90 % de las partículas de componente supresor de la tos adicional son de menos de aproximadamente 200 micras. En otras modalidades, al menos 90 % de las partículas de componente supresor de la tos adicional son de menos de aproximadamente 150 micras. En otras modalidades, al menos 90 % de las partículas de componente supresor de la tos adicional son de menos de aproximadamente 100 micras. En una modalidad, no más de aproximadamente 10 % de las partículas de componente supresor de la tos adicionales son de menos de 10 micras y al menos 90 % de las partículas de componente supresor de la tos adicionales son de menos de aproximadamente 200 micras. En una modalidad, no más de aproximadamente 10 % de las partículas de componente supresor de la tos adicionales son de menos de aproximadamente 12 micras y al menos 90 % de las partículas de componente supresor de la tos adicionales son de menos de aproximadamente 100 micras. En una modalidad, el componente supresor de la tos adicional incluye partículas de mentol de entre aproximadamente 10-200 micras de tamaño. En otra modalidad, el componente supresor de la tos adicional que tiene partículas de entre aproximadamente 10-200 micras de tamaño puede incluir benzocaína. Se debe apreciar que el componente supresor de la tos adicional que tiene partículas de entre aproximadamente 10-200 micras de tamaño puede incluir cualquier compuesto aprobado para suprimir la tos. En otro ejemplo, la adición de al menos un componente en la formulación de la presente invención distinta del componente de nicotina puede actuar para diluir las partículas que contienen nicotina y disminuir la tos causada por la nicotina que irrita el oro-faringe, las cuerdas vocales y otras regiones anatómicas proximales a la tráquea.

En una modalidad, las formulaciones de la presente invención pueden incluir opcionalmente un componente de sabor que tiene partículas dimensionadas esencialmente entre aproximadamente 10-1000 micras. En una modalidad, el componente de sabor se compone de partículas esencialmente en el intervalo de aproximadamente 10-200 micras. En una modalidad preferida, el componente de sabor se compone de partículas esencialmente en el intervalo de aproximadamente 10-100 micras. Este componente de sabor utiliza tales partículas más grandes incorporadas que pueden afectar al sujeto en la cavidad oral para producir un sabor deseado. Además, al limitar tales partículas de componente de sabor a más de aproximadamente 10 micras de tamaño, estas partículas se limitan en su capacidad para entrar en los pulmones del sujeto. En consecuencia, en algunas modalidades, las partículas más pequeñas dentro del intervalo de tamaño de partícula del componente de sabor son al menos aproximadamente 10 micras, al menos aproximadamente 12 micras, al menos aproximadamente 20 micras, al menos aproximadamente 30 micras, o al menos aproximadamente 50 micras. En algunas modalidades, las partículas más grandes dentro del intervalo de tamaño de partícula del componente de sabor no son mayores de aproximadamente 1000 micras, no mayores de aproximadamente 500 micras, no mayores de aproximadamente 200 micras, no mayores de aproximadamente 150 micras, no mayores de aproximadamente 120 micras, no mayores de aproximadamente 100 micras, no mayores de aproximadamente 90 micras, o no mayores de aproximadamente 80 micras. En ciertas modalidades, no más de aproximadamente 10 % de las partículas de componente de sabor son de menos de aproximadamente 10 mieras. En ciertas modalidades, no más de aproximadamente 10%de las partículas de componente de sabor son de menos de aproximadamente 20 micras. En otras modalidades, al menos 90 % de las partículas de componente de sabor son de menos de aproximadamente 1000 micras. En otras modalidades, al menos 90 % de las partículas de componente de sabor son de menos de aproximadamente 500 micras. En otras modalidades, al menos 90 % de las partículas de componente de sabor son de menos de aproximadamente 200 micras. En otras modalidades, al menos 90 % de las partículas de componente de sabor son de menos de aproximadamente 150 micras. En otras modalidades, al menos 90 % de las partículas de componente de sabor son de menos de aproximadamente 100 micras. En una modalidad, no más de aproximadamente 10 % de las partículas de componente de sabor son de menos de 10 micras y al menos 90 % de las partículas de componente de sabor son de menos de aproximadamente 1000 micras. En una modalidad, no más de aproximadamente 10 % de las partículas de componente de sabor son de menos de 10 micras y al menos 90 % de las partículas de componente de sabor son de menos de aproximadamente 200 micras. En una modalidad, no más de aproximadamente 10 % de las partículas de componente de sabor son de menos de aproximadamente 10 micras y al menos 90 % de las partículas de componente de sabor son de menos de aproximadamente 100 micras. En una modalidad, el componente de sabor es menta. En otra modalidad, el componente de sabor es mentol. En otras modalidades, el componente de sabor puede incluir tabaco, sabores de frutas o saborizantes de grado alimenticio usados en dulces o repostería. Se debe apreciar que el compuesto saborizante puede ser cualquier compuesto saborizante conocido en la técnica, preferentemente un compuesto saborizante aprobado por las autoridades reguladoras.

En varias modalidades, el porcentaje en peso relativo de cada componente en la formulación de la presente invención puede variarse para lograr diferentes características. Por lo tanto, como un experto en la técnica entendería, los porcentajes de peso relativos de los componentes pueden modificarse por diversas razones, por ejemplo, pero sin limitarse a: lograr un cierto nivel de concentración de nicotina en sangre mientras se modula el nivel de aspereza en las vías respiratorias del sujeto, lograr un cierto nivel de aspereza mientras se modula el nivel de satisfacción percibido por el sujeto de la terapia, lograr una mejor captación de nicotina en los pulmones del paciente, lograr una cinética de nicotina en sangre más rápida, optimizar el rendimiento del supresor de la tos de la formulación, variar o mejorar el sabor de la formulación, y ajustar la dosis relativa de nicotina. En ciertas modalidades, la formulación puede ser aproximadamente 1-20 % en peso del componente de sabor, con un peso preferido de 1-5 % del componente de sabor. En ciertas modalidades, la formulación puede ser de aproximadamente 1 % a aproximadamente 10 % en peso de un supresor de la tos, con un peso preferido de aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 5 % de un supresor de la tos. En varias modalidades, la porción restante de la formulación, aparte de cualquier componente de sabor, componentes supresores de la tos, portadores u otros componentes, es el componente de nicotina. En una modalidad, la formulación puede ser aproximadamente 10 % del componente de nicotina. En otra modalidad, la formulación puede ser de aproximadamente 0,7 % del componente de nicotina. En otra modalidad, la formulación puede ser de aproximadamente 0,75 % del componente de nicotina. En otra modalidad, la formulación puede ser de aproximadamente 1,5 % del componente de nicotina. En otra modalidad, la formulación puede ser de aproximadamente 5 % del componente de nicotina.

En una modalidad, el porcentaje de lactosa en la formulación está entre el 50 % y el 99 %. En una modalidad, el porcentaje de lactosa en la formulación está entre el 50 % y el 80 %. En algunas modalidades, el porcentaje de lactosa en la formulación está entre el 75 % y el 90 %. En otras modalidades, el porcentaje de lactosa en la formulación está entre el 75 % y el 85 %. En aún otras modalidades, el porcentaje de lactosa en la formulación está entre el 80 % y el 90 %. En aún otras modalidades, el porcentaje de lactosa en la formulación está entre el 80 % y el 99 %. En una modalidad, el porcentaje de lactosa en la formulación es de aproximadamente 50 %. En una modalidad, el porcentaje de lactosa en la formulación es de aproximadamente 60 %. En una modalidad, el porcentaje de lactosa en la formulación es de aproximadamente 70 %. En una modalidad, el porcentaje de lactosa en la formulación es de aproximadamente 80 %. En una modalidad, el porcentaje de lactosa en la formulación es de aproximadamente 85 %. En otra modalidad, el porcentaje de lactosa en la formulación es de aproximadamente 90 %. En otra modalidad, el porcentaje de lactosa en la formulación es de aproximadamente 95 %. En otra modalidad, el porcentaje de lactosa en la formulación es de aproximadamente 99 %.

En una modalidad, el porcentaje de mentol en la formulación está entre 0 % y 20 %. En algunas modalidades, el porcentaje de mentol en la formulación está entre el 5 % y el 20 %. En otras modalidades, el porcentaje de mentol en la formulación está entre el 5 % y el 15 %. En aún otras modalidades, el porcentaje de mentol en la formulación está entre el 10 % y el 20 %. En una modalidad, el porcentaje de mentol en la formulación es de aproximadamente 0,5 %. En una modalidad, el porcentaje de mentol en la formulación es de aproximadamente 5 %. En otra modalidad, el porcentaje de mentol en la formulación es de aproximadamente 20 %.

En una modalidad, el porcentaje de menta en la formulación está entre 0 % y 20 %. En algunas modalidades, el porcentaje de menta en la formulación está entre el 5 % y el 20 %. En otras modalidades, el porcentaje de menta en la formulación está entre el 5 % y el 15 %. En aún otras modalidades, el porcentaje de menta en la formulación está entre el 10 % y el 20 %. En una modalidad, el porcentaje de menta en la formulación es de aproximadamente 0,5 %. En otra modalidad, el porcentaje de menta en la formulación es de aproximadamente 5 %. En otra modalidad, el porcentaje de menta en la formulación es de aproximadamente 20 %.

Métodos de uso

En un ejemplo que no está dentro del alcance de las reivindicaciones, se proporcionan métodos para controlar la cantidad de nicotina y la cantidad de mentol que se inhala por un sujeto, que incluyen aumentar, disminuir o mantener la cantidad de nicotina y la cantidad de mentol en la formulación de polvo que se inhala por un sujeto. Por ejemplo, como se muestra en la Figura 1, el método 100 incluye las etapas de identificar una concentración de nicotina para un sujeto para inhalar 110, identificar la dosis total de nicotina para un sujeto para inhalar 120, identificar una concentración de mentol para un sujeto para inhalar 130, identificar la dosis total de mentol para un sujeto para inhalar 140. Finalmente, la etapa 150 proporciona a un sujeto una cantidad de una formulación que comprende partículas de nicotina que tienen la concentración identificada de nicotina y que comprende partículas de mentol que tienen la concentración identificada de mentol, de manera que la cantidad total de partículas de nicotina y partículas de mentol en la formulación es igual a la dosis total de nicotina y la dosis total de mentol.

En otro ejemplo que no está dentro del alcance de las reivindicaciones, como se muestra en la Figura 2, el método 200 comprende etapas para disminuir la cantidad de nicotina mientras se mantiene la cantidad de mentol inhalado por un sujeto. El método 200 incluye las etapas de identificar una concentración de nicotina en una formulación de nicotina para inhalar que tiene una concentración de mentol base 210, proporcionar una primera dosis que comprende una cantidad de una formulación que comprende partículas de nicotina que tienen la concentración de nicotina identificada y partículas de mentol que tienen la concentración de mentol base 220, y proporcionar al menos una dosis adicional que comprende una cantidad de una formulación que comprende partículas de nicotina, en donde la al menos una dosis adicional comprende menos partículas de nicotina que la formulación en la primera dosis y comprende la misma concentración de mentol base en la primera dosis 230.

Con referencia ahora a la Figura 3, se describen tres formulaciones diferentes, donde cada formulación está diseñada para suministrar la misma dosis de nicotina (1 mg). Para lograr un nivel base de suministro de nicotina (Formulación 1), la dosis total de nicotina forma parte de una formulación total de 20 mg de polvo que comprende 5 % de leucina y 90 % de lactosa, lo que resulta en una concentración de nicotina de 5 % en la formulación. Suponiendo que aproximadamente 1 mg de polvo se puede inhalar por una inhalación única, entonces aproximadamente 0,05 mg de nicotina se inhala por una inhalación única, y la dosis total de nicotina se administra después de completar aproximadamente 20 inhalaciones únicas para absorber los 20 mg de polvo de formulación. Para lograr un mayor nivel de suministro de mentol al suministrar 1 mg de nicotina, la dosis total de nicotina es parte de una formulación de 20 mg de cantidad total de polvo que comprende 5 % de leucina, 85 % de lactosa y 5 % de mentol, lo que resulta en una concentración de nicotina del 5 % (Formulación 2). Suponiendo que aproximadamente 1 mg de polvo puede inhalarse por inhalación única, entonces aproximadamente 0,05 mg de nicotina se inhalan por inhalación única, y la dosis total de nicotina se administra después de completar aproximadamente 20 inhalaciones únicas para absorber los 20 mg de polvo de formulación. Al tomar una cantidad de mentol por inhalación, el usuario experimenta un mayor nivel de supresión de la tos en comparación con la Formulación 1. Para lograr un nivel adicional aumentado de supresión de la tos al suministrar 1 mg de nicotina, la dosis total de nicotina forma parte de una formulación de 20 mg de cantidad de polvo que comprende 5 % de leucina, 70 % de lactosa y 20 % de mentol, lo que resulta en una concentración de nicotina del 5 % (Formulación 3). Suponiendo que aproximadamente 1 mg de polvo puede inhalarse por inhalación única, entonces aproximadamente 0,05 mg de nicotina se inhalan por inhalación única, y la dosis total de nicotina se administra después de completar aproximadamente 20 inhalaciones únicas para absorber los 20 mg de polvo de formulación. Al tomar una cantidad aumentada de mentol por inhalación, el usuario experimenta un aumento en el nivel de supresión de la tos en comparación con las Formulaciones 1 y 2.

En otra modalidad, la dosis total de nicotina puede reducirse gradualmente. Por ejemplo, como se muestra en la Figura 4, se describen tres formulaciones diferentes, donde cada formulación está diseñada para suministrar una dosis total diferente (menor) de nicotina mientras mantiene la misma cantidad de supresión de la tos. A partir de la formulación 4, una dosis total de 1 mg de nicotina forma parte de una cantidad de formulación total de 20 mg de polvo que comprende 5 % de leucina, 80 % de lactosa y 10 % de mentol, lo que da como resultado una concentración de nicotina del 5 %. Suponiendo que aproximadamente 1 mg de polvo puede inhalarse por una inhalación única, esto significa que aproximadamente 0,05 mg de nicotina se inhalan por una inhalación única, y la dosis total de nicotina se administra después de completar aproximadamente 20 inhalaciones únicas a la dosis inicial de nicotina. La formulación 5 está diseñada para suministrar una dosis total de 0,5 mg de nicotina con el mismo nivel de supresión de la tos. En consecuencia, una dosis total de 0,5 mg de nicotina puede formar parte de una cantidad de formulación total de 20 mg de polvo que comprende 5 % de leucina, 82,5 % de lactosa y 10 % de mentol, lo que da como resultado una concentración de nicotina de aproximadamente 2,5 %. Suponiendo que aproximadamente 1 mg de polvo puede inhalarse por una inhalación única, esto significa que aproximadamente 0,025 mg de nicotina se inhalan por una inhalación única, y la dosis total de nicotina se administra después de completar aproximadamente 20 inhalaciones únicas con el mismo nivel de supresión de la tos. La formulación 6 se diseña para suministrar una dosis total de 0,3 mg de nicotina con el mismo nivel de supresión de la tos. En consecuencia, una dosis total de 0,3 mg de nicotina puede formar parte de una cantidad de formulación total de 20 mg de polvo que comprende 5 % de leucina, 83,5 % de lactosa y 10 % de mentol, lo que da como resultado una concentración de nicotina de aproximadamente 1,5 %. Suponiendo que aproximadamente 1 mg de polvo puede inhalarse por una inhalación única, esto significa que aproximadamente 0,015 mg de nicotina se inhalan por una inhalación única, y la dosis total de nicotina se administra después de completar aproximadamente 20 inhalaciones únicas con el mismo nivel de supresión de la tos. Por lo tanto, un sujeto puede reducir gradualmente la dosis total de nicotina administrada al administrar posteriormente las Formulaciones 4-6, mientras experimenta un nivel constante de supresión de la tos a lo largo de la reducción en la nicotina suministrada. En una modalidad, las formulaciones de concentraciones de nicotina decrecientes pueden usarse en un régimen de cese del humo. De manera similar, un sujeto puede aumentar gradualmente la dosis total de nicotina administrada al administrar posteriormente formulaciones de concentraciones de nicotina crecientes, mientras experimenta un nivel constante de supresión de la tos a lo largo del aumento de la nicotina suministrada.

Debe apreciarse que cualquier manera de aumentar, disminuir o mantener la dosis total de nicotina en una formulación de nicotina puede combinarse con cualquier manera de aumentar, disminuir o mantener la cantidad de mentol en la formulación.

Como se contempla en la presente descripción, no existe una limitación a la cantidad de formulación de polvo particular o a la concentración de nicotina dentro de la cantidad total de formulación, sino que la presente invención se refiere a la capacidad de alterar uno o ambos de estos parámetros cuando se suministra una dosis total de nicotina a un sujeto por medio de un inhalador de polvo seco. Además, no existe una limitación a la cantidad real de polvo inhalado por cada inhalación. Tales cantidades pueden depender de la funcionalidad del inhalador de polvo seco usado, o pueden depender del rendimiento del usuario, donde un usuario elige tomar una inhalación más superficial, o más profunda, a través del inhalador de polvo seco usado. Además, al administrar la dosis total de nicotina a través de múltiples inhalaciones, el sujeto puede garantizar más consistentemente la absorción de la dosis total de nicotina, ya que cualquier error del usuario que se produzca durante una inhalación única se corrige finalmente a través de una o más inhalaciones posteriores.

Métodos de fabricación

La presente invención se refiere, además, a métodos para fabricar las formulaciones de la presente invención. En una modalidad, los métodos comprenden la mezcla en seco. En una modalidad, los métodos comprenden la mezcla en húmedo.

Con referencia ahora a la Figura 5, se representa un proceso o método seco ilustrativo 300 para producir una cualquiera de las formulaciones descritas en la presente descripción. Por ejemplo, en la etapa 310, el tartrato de nicotina se muele en seco. En la etapa 312, la nicotina se mezcla con lactosa y leucina. Opcionalmente en la etapa 313, se añade un terapéutico tal como mentol. En algunas modalidades, la nicotina o sal de nicotina no se une a ningún otro componente de la formulación. Es decir, la formulación contiene partículas distintas de nicotina o una sal de nicotina, y partículas distintas de otros componentes de la formulación, tal como un azúcar. En una modalidad, la nicotina no se une a las partículas de lactosa y leucina. En otra modalidad, la nicotina no se une a las partículas de mentol. En otra modalidad, la nicotina se une al menos parcialmente a las partículas de mentol. Alternativamente, el tartrato de nicotina, la lactosa y la leucina pueden mezclarse primero en seco, tal como en la etapa 314, y molerse conjuntamente en la etapa 316. En otra modalidad, el tartrato de nicotina, la lactosa, la leucina y un terapéutico tal como el mentol se mezclan primero en seco, tal como en la etapa 318, y se trituran conjuntamente en la etapa 320. En la etapa 330, las partículas de la formulación resultante se filtran, tal como con un tamiz, para eliminar cualquier partícula más grande que un valor de tamaño umbral. En la etapa 340, las partículas de la formulación resultante se filtran nuevamente para eliminar cualquier partícula más pequeña que un valor de tamaño de umbral, lo que da como resultado la formulación de polvo seco final 350. En algunas modalidades, solo se necesita una etapa de filtrado. En otras modalidades, se necesitan dos o más etapas de filtrado. Opcionalmente en la etapa 360, un componente de sabor puede añadirse a la formulación final 350. La etapa 360 puede contener cualquier número de etapas de procesamiento necesarias para obtener el tamaño de partícula deseado (por ejemplo, 10-1000 micras) para el componente de sabor que se añade.

Aquí se contempla cualquier método de mezcla de partículas en y para los métodos y formulaciones de la presente invención. La mezcla puede realizarse en una o más etapas, en un proceso continuo, por lotes o semilotes. Por ejemplo, si se usan dos o más excipientes, pueden mezclarse entre sí antes, o al mismo tiempo que, se mezclan con las micropartículas del agente farmacéutico.

La mezcla puede llevarse a cabo mediante el uso de esencialmente cualquier técnica o dispositivo adecuado para combinar las micropartículas con uno o más de otros materiales (por ejemplo, excipientes) efectivos para lograr la uniformidad de la mezcla. El proceso de mezclado puede realizarse mediante el uso de una variedad de mezcladores. Los ejemplos representativos de mezcladores adecuados incluyen mezcladores en V, mezcladores de cono inclinado, mezcladores de cubo, mezcladores de contenedor, mezcladores continuos estáticos, mezcladores continuos dinámicos, mezcladores de tornillo orbital, mezcladores planetarios, mezcladores de Forberg, mezcladores de doble brazo horizontales, mezcladores de alta intensidad horizontales, mezcladores de alta intensidad verticales, mezcladores de agitación, mezcladores de cono gemelos, mezcladores de tambor y mezcladores de volteo. El mezclador es preferentemente de un diseño sanitario estricto requerido para los productos farmacéuticos.

Los mezcladores de volteo se prefieren a menudo para la operación por lotes. En una modalidad, la mezcla se lleva a cabo al combinar de manera aséptica dos o más componentes (que pueden incluir tanto componentes secos como porciones pequeñas de componentes líquidos) en un contenedor adecuado. Un ejemplo de un mezclador de volteo es el TURBULA™, distribuido por Glen Mills Inc., Clifton, N.J., Estados Unidos, y fabricado por Willy A. Bachofen AG, Maschinenfabrik, Basilea, Suiza.

Para una operación continua o semicontinua, el mezclador puede proporcionarse opcionalmente con un alimentador giratorio, una cinta transportadora de tornillo, u otro mecanismo alimentador para la introducción controlada de uno o más de los componentes en polvo secos en el mezclador.

Se usa una etapa de molienda para fracturar y/o desaglomerar las partículas mezcladas, para lograr un tamaño de partícula y una distribución de tamaño deseados, así como también para mejorar la distribución de las partículas dentro de la mezcla. Cualquier método de molienda puede usarse para formar las partículas de la invención, como entiende un experto en la técnica. Se pueden usar una variedad de procesos y equipos de molienda conocidos en la técnica. Los ejemplos incluyen molinos de martillo, molinos de bolas, molinos de rodillos, trituradoras de disco, molienda por chorro y similares. Preferentemente, se usa un proceso de molienda en seco.

Con referencia ahora a la Figura 6, se representa un proceso o método húmedo ilustrativo 400 para producir una cualquiera de las formulaciones descritas en la presente descripción. Por ejemplo, en la etapa 410, el tartrato de nicotina se mezcla con excipientes, tales como lactosa y leucina, para formar una mezcla fluida. En la etapa 412, la mezcla se atomiza. Alternativamente, en la etapa 414, el tartrato de nicotina puede mezclarse con excipientes, tales como lactosa y leucina, así como también con un agente terapéutico, tal como mentol, para formar una mezcla fluida. Como se contempla en la presente descripción, cualquier portador líquido puede usarse en el proceso de producción de la solución o suspensión. En una modalidad, el portador líquido es agua. Preferentemente, el portador líquido es uno en el que los componentes de la formulación son solubles o suspendibles. En consecuencia, el portador líquido puede ser cualquier líquido o líquidos con los cuales los componentes de la formulación, solos o en combinación, forman una mezcla o suspensión fluida que es preferentemente de una composición generalmente uniforme.

En la etapa 416, la mezcla se atomiza. En la etapa 420, la mezcla se seca, tal como mediante un secador por atomizado. Alternativamente, el proceso puede realizarse opcionalmente por secado en lecho de fluido, en donde el tartrato de nicotina puede secarse en su lugar por atomizado sobre una mezcla de excipientes. En la etapa 430, las partículas de nicotina resultantes se filtran, tal como con un tamiz, para eliminar cualquier partícula que sea mayor que un valor de tamaño umbral. En la etapa 440, las partículas de nicotina resultantes se filtran nuevamente para eliminar cualquier partícula más pequeña que un valor de tamaño umbral, lo que da como resultado la formulación de polvo seco final 450. En algunas modalidades, solo se necesita una etapa de filtrado. En otras modalidades, se necesitan dos o más etapas de filtrado. Opcionalmente en la etapa 460, un componente de sabor puede añadirse a la formulación final 450. La etapa 460 puede contener cualquier número de etapas de procesamiento necesarias para obtener el tamaño de partícula deseado (por ejemplo, 10-1000 micras) para el componente de sabor que se añade.

Las mezclas fluidas se secan, tal como mediante un secador por atomizado, para producir partículas compuestas de las mezclas fluidas que son adecuadas para suministrarse a los alvéolos y vías respiratorias inferiores de un sujeto. Debe apreciarse que no existe limitación en el método de secado de las mezclas fluidas. Mientras que un método preferido utiliza un secador por atomizado, pueden usarse otras técnicas de secado capaces de producir partículas del tamaño adecuado, tal como el secado en lecho fluidizado. En una modalidad, la mezcla se divide finamente mediante el paso a través de un orificio al entrar en un secador por atomizado. En otra modalidad, la mezcla fluida puede pasarse a través de un atomizador, tal como un atomizador giratorio, para alimentar el líquido fluido en un secador por atomizado. Aún más, puede usarse cualquier velocidad de secado (por ejemplo, secado a una velocidad lenta o rápida), siempre que tal velocidad de secado dé como resultado la formación de partículas secas del intervalo de tamaño deseado. Antes de la segregación del tamaño de partícula deseado del componente a base de nicotina, las partículas resultantes formadas a través del secador por atomizado pueden tener un tamaño de partícula de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5 micras.

La segregación/filtro adicional de los tamaños de partículas seleccionados puede realizarse tanto en el proceso seco como en el húmedo. En el proceso húmedo, las condiciones de operación del secador por atomizado pueden ajustarse para producir partículas que se dimensionan para poder viajar a los alvéolos y vías aéreas más pequeñas de los pulmones. Por ejemplo, un atomizador giratorio puede funcionar a una velocidad de alimentación de líquido de aproximadamente 2 a aproximadamente 20 ml/min, o de 2 a aproximadamente 10 ml/min, o de aproximadamente 2 a aproximadamente 5 ml/min. Además, el atomizador giratorio puede funcionar de aproximadamente 10 000 a aproximadamente 30000 rpm, de aproximadamente 15000 a aproximadamente 25000 rpm, o de aproximadamente 20000 a aproximadamente 25000 rpm. Se debe apreciar que las partículas de diversos tamaños pueden obtenerse mediante secado por atomizado, y las partículas que tienen el tamaño de partícula deseado pueden seleccionarse más específicamente cuando se filtran, tal como mediante una o más etapas de tamizado, como se describe en otra parte en la presente descripción. El secador por atomizado puede funcionar a temperaturas suficientemente altas como para hacer que el portador líquido evolucione rápidamente sin elevar la temperatura del azúcar y la nicotina dentro de la mezcla hasta un punto en el que comienzan a degradarse estos compuestos. En consecuencia, el secador por atomizado puede funcionar con una temperatura de entrada de aproximadamente 120 °C a aproximadamente 170 °C, y una temperatura de salida de aproximadamente 70 °C a aproximadamente 100 °C.

Debe apreciarse que no existe limitación en el método de secado de las mezclas fluidas. Los ejemplos de métodos para secar las mezclas fluidas incluyen, pero no se limitan a, secado por atomizado, secado al vacío y secado por congelación. Aún más, puede usarse cualquier velocidad de secado (por ejemplo, secado a una velocidad lenta o rápida), siempre que tal velocidad de secado dé como resultado la formación de partículas secas del intervalo de tamaño deseado.

Como se mencionó anteriormente, en el proceso húmedo el portador líquido se seca, tal como mediante un secador de lecho fluidizado, para producir partículas compuestas de nicotina recubiertas con mentol que son adecuadas para suministrarse a los alvéolos y vías respiratorias inferiores de un sujeto. Debe apreciarse que no existe limitación en el método de secado de la mezcla fluida. Mientras que un método preferido utiliza un secador de lecho fluidizado, pueden usarse otras técnicas de secado capaces de eliminar el portador líquido y dejar un recubrimiento uniforme de mentol en las partículas de nicotina.

Como se contempla en la presente descripción, las partículas de la presente invención pueden producirse en intervalos de tamaño relativamente estrechos mediante el uso de al menos una etapa de tamizado. En tal modalidad, la etapa de tamizado incluye usar un tamiz correspondiente al mínimo o máximo del intervalo de tamaño de partícula deseado para eliminar partículas de la mezcla que son más pequeñas o más grandes que el intervalo deseado. Por ejemplo, para obtener partículas de nicotina en el intervalo de aproximadamente 1-5 micras, puede proporcionarse una mezcla de partículas de nicotina producidas mediante el uso del proceso de molienda descrito en la presente descripción. La mezcla de partículas de nicotina tendrá una distribución de tamaño que depende de las condiciones de molienda usadas y/o las características de la mezcla de entrada al molino. La mezcla de partículas de nicotina puede pasarse primero a través de un tamiz de 5 micras, en donde esencialmente todas las partículas más pequeñas que 5 micras pasan a través del tamiz y se recogen. Las partículas que pasan a través de la malla pueden transferirse entonces a una malla de 1 micra, en donde esencialmente todas las partículas que son mayores que 1 micra no pasan a través de la malla. Las partículas de más de 1 micra pueden recolectarse del tamiz, en donde las partículas recolectadas tendrán un tamaño esencialmente en el intervalo de 1-5 micras. En consecuencia, tal proceso puede usarse para estrechar el intervalo de cualquier mezcla de partículas a cualquiera de los intervalos de tamaño de partícula deseados como se describe en la presente descripción a lo largo

En otra modalidad, se puede proporcionar una mezcla de partículas que cumpla esencialmente con el criterio mínimo o máximo del intervalo de tamaño de partícula deseado. Por ejemplo, si se desea un intervalo de tamaño de partícula de nicotina de aproximadamente 2-5 micras, se puede proporcionar una mezcla de partículas de nicotina en donde esencialmente todas las partículas son de menos de 5 micras. Tal mezcla puede producirse al modificar las condiciones de molienda, o cuando las partículas se secan por atomización, al moler el material secado por atomizado para dar como resultado una mezcla de partículas que generalmente son menos de 5 micras. La mezcla puede transferirse entonces a través de un tamiz de 2 micras, en donde se recogen las partículas que no pasan a través del tamiz, y en donde las partículas recolectadas están esencialmente dentro del intervalo deseado de 2-3 micras.

Se contempla que el porcentaje de partículas que caen dentro del intervalo de tamaño de partícula deseado para cualquiera de los componentes de la formulación de la presente invención puede depender de la técnica usada para producir ese componente. Por ejemplo, si el tamaño objetivo del componente de nicotina está en el intervalo de 2-5 micras, se entiende que más del 90 % de ese componente caerá dentro del intervalo deseado cuando se use una técnica de producción de secado por atomizado en una escala relativamente pequeña. Sin embargo, el uso de una técnica de producción de molienda de escala relativamente grande puede producir solo más del 70 % del componente de nicotina dentro de dicho intervalo objetivo.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una formulación de nicotina en polvo seco adecuada para la inhalación, la formulación comprende partículas de nicotina y partículas de componente supresor de la tos,

en donde la formulación comprende: de 0,5 % a 10 % de nicotina y de 50 % a 99 % de al menos un azúcar, y en donde las partículas de componente supresor de la tos tienen un diámetro aerodinámico mediano de masa de al menos 5 micrómetros.

2. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, en donde la nicotina comprende al menos una sal de nicotina.

3. La formulación de conformidad con la reivindicación 2, en donde la al menos una sal de nicotina es una sal de nicotina y un ácido orgánico seleccionado de fórmico, acético, propiónico, succínico, alcanforsulfónico, cítrico, fumárico, glucónico, isetiónico, láctico, málico, múcico, tartárico, para-toluenosulfónico, glicólico, glucurónico, maleico, furoico, glutámico, benzoico, antranílico, salicílico, fenilacético, bencenosulfónico (besilato), esteárico, sulfanílico, algínico y galacturónico.

4. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, en donde el al menos un azúcar se selecciona de lactosa, sacarosa, rafinosa, trehalosa, fructosa, dextrosa, glucosa, maltosa, lecitina, manitol y sus combinaciones.

5. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, que comprende además leucina.

6. La formulación de conformidad con la reivindicación 5, en donde la concentración de leucina está entre aproximadamente 0,5 % y aproximadamente 10 %.

7. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, que comprende además al menos un componente de sabor.

8. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, en donde las partículas de componente supresor de la tos son de mentol, y en donde la concentración de mentol está entre aproximadamente 0,5 % y aproximadamente 20 %.

9. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, que comprende además menta, en donde la concentración de menta está entre aproximadamente 0,5 % y aproximadamente 20 %.

10. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, en donde las partículas de componente supresor de la tos tienen un diámetro aerodinámico mediano de masa entre 10 micrómetros y 200 micrómetros.

11. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, en donde la formulación se prepara mediante el uso de un proceso húmedo que comprende preparar una mezcla húmeda de azúcar, nicotina y leucina; y atomizar y secar la mezcla mediante secado por atomizado.