ES2980476T3 - Derivados de tienopiridina y composición farmacéutica que los contiene - Google Patents

Derivados de tienopiridina y composición farmacéutica que los contiene Download PDF

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Sun Chul Hur
Jai-Hee Moon
Jae-Sik Shin
Seung-Woo Hong
Yoon-Sun Park
Joseph Kim
Sohee Lee
Hyojin Kim
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Abstract

Un compuesto derivado de tienopiridina representado por la Fórmula 1 o sales farmacéuticamente aceptables del mismo tienen un excelente efecto inhibidor sobre la actividad de la proteína quinasa y, en consecuencia, las composiciones farmacéuticas que lo comprenden se pueden utilizar de manera útil para la prevención o el tratamiento de una enfermedad asociada con la actividad de una proteína quinasa. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de tienopiridina y composición farmacéutica que los contiene
Campo técnico
La presente invención se refiere a derivados de tienopiridina y a una composición farmacéutica que comprende los mismos. Más específicamente, la presente invención pertenece a los derivados nuevos de la tienopiridina que inhiben la actividad de una proteína cinasa y, por lo tanto, se puede utilizar para la prevención o el tratamiento de las enfermedades asociadas a la actividad de la proteína cinasa, y a una composición farmacéutica que comprende los mismos.
Antecedentes de la técnica
Las proteínas cinasas son enzimas que fosforilan otras proteínas para regular su actividad, localización y función, controlando así sus diversos procesos intracelulares. Las proteínas cinasas de ejemplo incluyen Ab1, ACK, ALK, Arg, ARKS, Aurora, Ax1, Bmx, BTK, CDK, CHK, c-Kit, c-MET, c-RAF, c-SRC, EGFR, FAK, Fes, FGFR, Flt3, GSK3, IGF, IKK, JAK, Lck, LIMK, Lyn, MEK, Mer, MK-2, P38alfa, PDGFR, PDK, Pim, PKA, PKB, PKCR, Plk-1/3, Ret, Ron, Ros, Rse, Tie, Trk, Tyro3, VEGFR, YES, y similares. Las anomalías en la función de control de estas proteínas cinasas están estrechamente relacionadas con los mecanismos de enfermedades tales como el cáncer, las enfermedades inmunitarias, las enfermedades neurológicas, las enfermedades metabólicas y las infecciones.
c-MET es un receptor de membrana celular esencial para el desarrollo embrionario y la cicatrización de heridas. El HGF (factor de crecimiento de hepatocitos) es un ligando del receptor c-MET y promueve el crecimiento, la angiogénesis, la invasión y la metástasis de los tumores (Bottaro DP et al., Science 1991, 251 (4995): 802 804). La activación anormal de c-MET en las células cancerosas está estrechamente relacionada con el agravamiento del pronóstico de la quimioterapia, y la sobreexpresión y mutación de c-MET se observaron en diversas enfermedades cancerosas tales como el cáncer de pulmón de células no pequeñas. Dado que la invasión tumoral y la metástasis son la principal causa de muerte en pacientes con cáncer, la inhibición de la señalización de c-MET puede ser eficaz en el tratamiento del cáncer.
Por otro lado, RON (recepteur d'origine nantais) es un receptor proteico perteneciente a la familia c-MET, y es un receptor para la proteína estimulante de macrófagos (MSP) secretada por el hígado y que regula la acción de los macrófagos (Zhou YQ et al., Oncogene 2003, 22 (2): 186-197). Se ha informado de que la actividad del RON tiene funciones importantes en la tumorigénesis y la progresión y metástasis tumorales, y que la sobreexpresión o hiperactividad en el cáncer colorrectal y el cáncer de mama conduce a la invasión y metástasis tumorales e inhibe la apoptosis (Faham N. et. al., Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 2016; Wagh PK et al., Adv Cancer Res. 2008; Wang MH et al., Acta Pharmacologica Sinica. 2006; Camp ER et al., Ann Surg Oncol. 2005).
El documento KR101350006 divulga compuestos y composiciones farmacéuticas que, mediante la inhibición de la actividad de la proteína cinasa, pueden utilizarse para la prevención y el tratamiento de enfermedades asociadas con la actividad de la proteína cinasa.
De acuerdo con lo anterior, se ha demandado un agente anticancerígeno de base molecular y un agente anticancerígeno de anticuerpos que inhiban la actividad de la cinasa RON en diversos tipos de cáncer, incluido el cáncer colorrectal.
Divulgación de la invención
Problema técnico
Los inventores de la presente invención han estado estudiando compuestos que pueden utilizarse como inhibidores de la proteína cinasa, y han llevado a cabo la presente invención confirmando que los derivados de tienopiridina que tienen estructuras específicas inhiben eficazmente la actividad de una proteína cinasa y, de esta manera, pueden utilizarse eficazmente para la prevención o el tratamiento de enfermedades asociadas a la misma.
De acuerdo con lo anterior, un objeto de la presente invención es proporcionar nuevos derivados de tienopiridina que puedan inhibir la actividad de una proteína cinasa y, por lo tanto, puedan utilizarse útilmente en el tratamiento de enfermedades asociadas con la misma, y una composición farmacéutica que comprenda los mismos.
Solución al problema
Para lograr el objeto anterior, la presente invención proporciona un compuesto derivado de tienopiridina representado por la fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. De acuerdo con lo anterior, en un primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto según la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Ri y R2 son cada uno independientemente H, halógeno, alcoxi C1-10, o halo alquilo C1-10;
X es -C(-Ra)= o -N=;
R3 y R4 son cada uno independientemente H, halógeno, alquilo C1-10, o alcoxi C1.10;
R5 es H, halógeno o alquilo C1-10; y
R6 y R7 son cada uno independientemente H, alquilo C1-6, - alquileno C1.6 -O- alquilo C1.10, o - C(=O)-O- alquilo C1.10, pero no simultáneamente H, o R6y R7, tomados junto con el átomo de N al que están unidos, forman
en la que Ra y Rb son cada uno independientemente alquileno C1-3, A es -N(-Rg)- u -O-, y R9 es alquilo C1.6. En un segundo aspecto, la presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto representado por la fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según el primer aspecto, y un aditivo farmacéuticamente aceptable.
La presente divulgación también proporciona un uso del compuesto representado por la fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para inhibir la actividad de una proteína cinasa; y un uso del mismo para la fabricación de un medicamento para el mismo.
En un tercer aspecto, la presente invención también proporciona un compuesto representado por la fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según el primer aspecto, o una composición farmacéutica según el segundo aspecto, para su uso en la prevención o el tratamiento de una enfermedad asociada con la actividad de una proteína cinasa; en la que la enfermedad asociada con la actividad de la proteína cinasa es cáncer, psoriasis, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal o enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
En un cuarto aspecto, la presente invención también proporciona un compuesto según el primer aspecto, o una composición farmacéutica según el segundo aspecto, para su uso en la prevención o tratamiento de una enfermedad asociada con la actividad de la tirosina cinasa RON, en la que la enfermedad es cáncer, psoriasis, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal o enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
En un quinto aspecto, la presente invención también proporciona un compuesto según el primer aspecto, o una composición farmacéutica según el segundo aspecto, para su uso en la prevención o tratamiento de un cáncer seleccionado del grupo que consiste en cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de estómago, cáncer de próstata, cáncer de útero, cáncer de ovario, cáncer de riñón, cáncer de páncreas, cáncer de hígado, cáncer colorrectal, cáncer de piel, cáncer de cabeza y cuello, y cáncer de tiroides.
Efectos ventajosos de la invención
Los compuestos derivados de tienopiridina representados por la fórmula 1 o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos tienen un excelente efecto inhibidor sobre la actividad de una proteína cinasa y, según lo anterior, las composiciones farmacéuticas que los comprenden se utilizan de forma útil para la prevención o el tratamiento de una enfermedad asociada con la actividad de una proteína cinasa.
Breve descripción de los dibujos
Las figuras 1 y 2 son gráficos que muestran las tasas de muerte celular (%) en función de las concentraciones (1|jM y 5|jM) de los compuestos de ensayo en las líneas celulares de cáncer de colon activadas por RON (<k>M12C) y mutadas por<r>O<n>(HT29), respectivamente.
Mejor modo de llevar a cabo la invención
En lo que sigue se describirá en detalle la presente invención.
El término "halógeno" utilizado en el presente documento se refiere a F, Cl, Br o I, a menos que se indique lo contrario.
El término "alquilo", a menos que se especifique lo contrario, se refiere a un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado. Por ejemplo, "alquilo C-<mo>" se refiere a un alquilo que tiene un esqueleto que consta de 1 a 10 átomos de carbono. Concretamente, alquilo C-mo puede incluir metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo, n-pentilo, i-pentilo, t-pentilo, sec-pentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, y similares.
El término "haloalquilo" se refiere a un alquilo sustituido con uno o más átomos de halógeno. Concretamente, el haloalquilo puede ser un alquilo sustituido con dos o más átomos de halógeno del mismo tipo o sustituido con dos o más tipos de átomos de halógeno.
El término "heterociclo" se refiere a un anillo aromático o no aromático que tiene uno o más heteroátomos, que puede ser saturado o insaturado y puede ser monocíclico o policíclico. Por ejemplo, "heterociclo de 4 a 10 miembros" se refiere a un heterociclo que comprende un total de 4 a 10 átomos que constituyen el esqueleto, incluyendo heteroátomo(s) y átomos de carbono. Concretamente, los ejemplos de heterociclo de 4 a 10 miembros pueden incluir azetidina, diazetidina, pirrolidina, pirrol, imidazolidina, imidazol, pirazolidina, pirazol, oxazolidina, oxazol, isoxazolidina, isoxazol, tiazolidina, tiazol, isotiazolidina, isotiazol, piperidina, piridina, piperazina, diazina, morfolina, tiomorfolina, azepano, diazepano y similares.
El término "heteroátomo" se refiere a un átomo distinto del carbono (C), específicamente nitrógeno (N), oxígeno (O) o azufre (S).
El término "sustitución" se refiere al reemplazo de un átomo de hidrógeno en una estructura molecular por un sustituyente, de tal manera que no se exceda la valencia en el átomo designado, y de tal manera que de la sustitución resulte un compuesto químicamente estable. Por ejemplo, "el grupo A está sustituido por el sustituyente B" significa que un átomo de hidrógeno unido a un átomo como un átomo de carbono que constituye el esqueleto del grupo A se sustituye por el sustituyente B, y el grupo A y el sustituyente B forman un enlace covalente.
La presente invención proporciona un compuesto representado por la siguiente fórmula 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Ri y R2 son cada uno independientemente H, halógeno, alcoxi C1-10, o halo alquilo C1-10;
X es -C(-R3)= o -N=;
R3 y R4 son cada uno independientemente H, halógeno, alquilo C1-10, o alcoxi C1.10;
R5 es H, halógeno o alquilo C1-10; y
R6 y R7 son cada uno independientemente H, alquilo C1-6, - alquileno C1.6 -O- alquilo C1-10, o - C(=O)-O- alquilo C1.10, pero no simultáneamente H, o R6y R7, tomados junto con el átomo de N al que están unidos, forman
en la que Ra y Rb son cada uno independientemente alquileno C1-3, A es -N(-Rg)- u -O-, y R9 es alquilo C1-6. Además, el alquilo C1.10 puede incluir alquilo C1-6, alquilo C1.3, alquilo C3-10, alquilo C3-6, alquilo C6-10, y similares. Además, el alcoxi C1-10 puede incluir alcoxi C1.6, alcoxi C1-3, alcoxi C3-10, alcoxi C3-6, alcoxi C6-10 y similares. Además, el heterociclo de 4 a 10 miembros puede incluir heterociclo de 4 a 7 miembros, heterociclo de 4 a 6 miembros, heterociclo de 5 a 7 miembros, heterociclo de 5 o 6 miembros, y similares.
Según una realización, en la fórmula 1, R1 y R2 son cada uno independientemente H, halógeno, metoxi, o -CF3, en la que el halógeno puede ser F, Cl, Br, o I.
Según otra realización, en la fórmula 1, R3 y R4 son cada uno independientemente H, halógeno, metilo, metoxi, o etoxi, en la que el halógeno puede ser F, Cl, Br, o I.
Según una realización adicional, en la fórmula 1, X es -C(-R3)=; y R3 y R4 son cada uno independientemente H, halógeno, metilo, metoxi o etoxi, pero no simultáneamente H.
Según otra realización más, en la fórmula 1, X es -N=; y R4 es halógeno, metilo, metoxi o etoxi, en la que el halógeno puede ser F, Cl, Br o I.
Según otra realización más, en la fórmula 1, R5 es H o halógeno, en la que el halógeno puede ser F, Cl, Br, o
Según otra realización más, en la fórmula 1, R6 y R7 son cada uno independientemente H, alquilo C1-6, -alquileno C1-6 -O-alquilo C1-10, o -C(=O)-O-alquilo C1-10, pero no simultáneamente H. Además, el alquileno C1-6 puede ser -CH2 -, -C2H4 -, -C3H6 -, -C4H8 -, -C5H10 -, -C6H12 -, y similares. Además, el alquilo C1-10 puede ser metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo, n-pentilo, i-pentilo, t-pentilo, sec-pentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo y similares.
Según otra realización, en la fórmula 1, R6 y R7, junto con el átomo de N al que están unidos, forman
en la que Ra y Rb son cada uno independientemente alquileno C1-3, A es -N(-Rg)- u -O-, y Rg es alquilo C1-6. Como ejemplos específicos, R6 y R7, junto con el átomo N al que están unidos, pueden formar un grupo heterociclo tal como azetidinilo, diazetidinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, imidazolidinilo, imidazolilo, pirazolidinilo, pirazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, isoxazolidinilo, isoxazolilo, tiazolidinilo, tiazolilo, isotiazolidinilo, isotiazolilo, piperidinilo, piridinilo, piperazinilo, diazinilo, morfolino, tiomorfolino, azepanilo y diazepanilo, que está opcionalmente sustituido con alquilo C1-6. Además, Ra y Rb pueden ser cada uno independientemente -CH2 -, -C2H4 -, o -C3H6 -. Además, Rg puede ser metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo, n-pentilo, ipentilo, t-pentilo, sec-pentilo, neopentilo, hexilo y similares.
Según otra realización más, en la fórmula 1, R1 y R2 son cada uno independientemente H, halógeno, metoxi o -CF3; R3 y R4 son cada uno independientemente H, halógeno, metilo, metoxi o etoxi; R5 es H o halógeno; y R6 es -C2H4-O-CH3 y R7 es H, metilo o t-butoxicarbonilo, o R6 y R7 están unidos entre sí para formar un grupo morfolino o metilpiperazinilo. Dicho halógeno puede ser F, Cl, Br o I.
Según una realización, el compuesto de fórmula 1 puede estar representado por la siguiente fórmula 1a.
en la que R1 a R7 son los mismos que se definen en la fórmula 1 anterior.
Concretamente, en la fórmula 1a anterior, R1 y R2 pueden ser cada uno independientemente H, halógeno o -CF3. Además, R3 y R4 pueden ser cada uno independientemente H, halógeno, metilo, metoxi o etoxi, pero no son simultáneamente H. Además, R5 puede ser H o halógeno. R6 puede ser -alquileno C1-6 -O-alquilo C1-10, y R7 puede ser H, alquilo C1-6, o -C(=O)-O-alquilo C1-10.
Más específicamente, en la fórmula 1a anterior, R1 y R2 pueden ser cada uno independientemente H, halógeno o -CF3; R3 y R4 pueden ser cada uno independientemente H, halógeno, metilo, metoxi o etoxi; R5 puede ser H o halógeno; R6 puede ser -C2H4-O-CH3; y R7 puede ser H, metilo o t-butoxicarbonilo.
Según otra realización, el compuesto de fórmula 1 puede estar representado por la siguiente fórmula 1b.
en la que Ri a R7 son los mismos que se definen en la fórmula 1 anterior.
Concretamente, en la fórmula 1b anterior, Ri y R2 pueden ser cada uno independientemente H, halógeno o -CF3. Además, R4 puede ser halógeno, metilo, metoxi o etoxi. Además, R5 puede ser H o halógeno. R6 puede ser -alquileno C1-6 -O- alquilo C1-10, y R7 puede ser H, alquilo C1-6, o -C(=O)-O- alquilo C1-10.
Más específicamente, en la fórmula 1b anterior, R1 y R2 pueden ser cada uno independientemente H, halógeno o -CF3; R4 puede ser halógeno, metilo, metoxi o etoxi; R5 puede ser H o halógeno; R6 puede ser -C2H4-O-CH3; y R7 puede ser H, metilo o t-butoxicarbonilo.
Según una realización adicional, el compuesto de fórmula 1 puede estar representado por la siguiente fórmula 1c.
en la que Ri a R5 son los mismos que se definen en la fórmula 1 anterior; Ra y Rb pueden ser, cada uno por separado, alquileno C1-3; A puede ser -N(-Rg)-, u -O-; y Rg puede ser alquilo C1-6.
Concretamente, en la fórmula 1c anterior, Ri y R2 pueden ser cada uno independientemente H, halógeno o -CF3. Además, R3 y R4 pueden ser cada uno independientemente H, halógeno, metilo, metoxi o etoxi, pero no son simultáneamente H. Además, R5 puede ser H o halógeno. Además, Ra y Rb pueden unirse para formar un grupo morfolino o metilpiperazinilo.
Según otra realización más, el compuesto de fórmula 1 puede estar representado por la siguiente fórmula 1d.
en la que Ri a R5 son los mismos que se definen en la fórmula 1 anterior; Ra y Rb pueden ser, cada uno por separado, alquileno C1-3; A puede ser -N(-Rg)- u -O-; y Rg puede ser alquilo C1-6.
Concretamente, en la fórmula id anterior, Ri y R2 pueden ser cada uno independientemente H, halógeno o -CF3. Además, R4 puede ser halógeno, metilo, metoxi o etoxi. Además, R5 puede ser H o halógeno. Además, Ra y Rb pueden unirse para formar un grupo morfolino o metilpiperazinilo.
La presente invención incluye sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula 1.
Las sales farmacéuticamente aceptables deben tener baja toxicidad para los seres humanos y no deben tener ningún efecto adverso sobre la actividad biológica y las propiedades fisicoquímicas del compuesto original.
Por ejemplo, la sal farmacéuticamente aceptable puede ser una sal de adición ácida formada por un ácido libre farmacéuticamente aceptable.
Como ácido libre, pueden utilizarse ácidos inorgánicos o ácidos orgánicos. El ácido inorgánico puede ser ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido perclórico, ácido bromhídrico y similares. El ácido orgánico puede ser ácido acético, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido malónico, ácido ftálico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido tartárico, ácido salicílico, ácido málico, ácido oxálico, ácido benzoico, ácido embónico, ácido aspártico, ácido glutámico y similares.
La sal de adición ácida puede obtenerse por un método convencional, por ejemplo, disolviendo el compuesto de fórmula 1 en una cantidad en exceso de una solución acuosa ácida y precipitando la sal utilizando un disolvente orgánico miscible en agua, tal como metanol, etanol, acetona o acetonitrilo.
Además, la sal farmacéuticamente aceptable puede ser una sal de metal alcalino (por ejemplo, sal de sodio) o una sal de metal alcalinotérreo (por ejemplo, sal de potasio).
La sal de metal alcalino o la sal de metal alcalinotérreo puede obtenerse, por ejemplo, disolviendo el compuesto de fórmula 1 en una cantidad excesiva de hidróxido de metal alcalino o de solución de hidróxido de metal alcalinotérreo, filtrando la sal compuesta no disuelta, y evaporando y secando el filtrado.
Además, los compuestos de la presente invención pueden tener un centro de carbono quiral y de esta manera pueden existir en forma de isómeros R o S, compuestos racémicos, enantiómeros individuales o mezclas de los mismos, diastereómeros individuales o mezclas de los mismos. Todos estos estereoisómeros y mezclas de los mismos pueden incluirse en el alcance de la presente invención.
Además, los compuestos de la presente invención pueden incluir hidratos y solvatos del compuesto de fórmula 1. Los hidratos y los solvatos pueden prepararse utilizando métodos conocidos y son preferiblemente no tóxicos y solubles en agua. En particular, los hidratos y los solvatos pueden combinarse preferiblemente con una a cinco moléculas de agua y un disolvente alcohólico (en particular, etanol, etc.), respectivamente.
A continuación se enumeran ejemplos específicos del compuesto de fórmula 1:
1) 4-Etoxi-N-(3-fluoro-4-{[2-(5-{[(2-metoxietil)amino]metil}piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il]oxi}fenil)-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
2) N-(3-fluoro-4-{[2-(5-{[(2-metoxietil)amino]metil}piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il]oxi}fenil)-1-(4-fluorofenil)-4-metoxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
3) N-(3-fluoro-4-{[2-(5-{[(2-metoxietil)amino]metil}piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il]oxi}fenil)-4-metoxi-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
4) N-(3-fluoro-4-{[2-(5-{[(2-metoxietil)amino]metil}piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il]oxi}fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
5) N-(3-fluoro-4-{[2-(5-{[(2-metoxietil)amino]metil}piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il]oxi}fenil)-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
6) {[6-(7-{4-[4-etoxi-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamido]-2-fluorofenoxi}tieno[3,2-b]piridin-2-il)piridin-3-il]metil}(2-metoxietil)carbamato de t-butilo;
7) 4-etoxi-N-(3-fluoro-4-{[2-(5-{[(2-metoxietil)amino]metil}piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il]oxi}fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
8) 1-(4-clorofenil)-4-etoxi-N-(3-fluoro-4-{[2-(5-{[(2-metoxietil)amino]metil}piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il]oxi}fenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
g
9) N-(3-doro-4-{[2-(5-{[(2-metoxietil)amino]metil}piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il]oxi}fenil)-1-(4-fluorofenil)-4-metoxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
10) N-(2-doro-4-{[-2-(5-{[(2-metoxietil)amino]metil}piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il]oxi}fenil)-1-(4-fluorofenil)-4-metoxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
11) 1-(4-fluorofenil)-4-metoxi-N-(4-{[2-(5-{[(2-metoxietil)amino]metil}piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il)oxi)fenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
12) 4-etoxi-N-(3-fluoro-4-{[2-(5-{[(2-metoxi-etil)amino]metil}piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il]oxi}fenil)-2-oxo-1-(4-(trifluorometil)fenil)-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
13) 1-(4-dorofenil)-N-(3-fluoro-4-{[2-(5-{[(2-metoxietil)amino]metil}piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il]oxi}fenil)-4-metoxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
14) 4-etoxi-N-(3-fluoro-4-{[2-(5-{[(2-metoxietil)amino]metil}piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il]oxi}fenil)-1-(3-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
15) 4-etoxi-N-(3-fluoro-4-{[2-(5-{[(2-metoxietil)amino]metil}piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il]oxi}fenil)-1-(4-metoxifenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
16) 4-etoxi-N-(3-fluoro-4-{[2-(5-{[(2-metoxietil)amino]metil}piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il]oxi}fenil)-1-(3-metoxifenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
17) N-(3-fluoro-4-{[2-(5-{[(2-metoxietil)amino]metil}piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il]oxi}fenil)-2-(4-fluorofenil)-5-metil-3-oxo-2,3-dihidropiridazina-4-carboxamida;
18) N-(3-fluoro-4-{[2-(5-{[(2-metoxietil)amino]metil}piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il]oxi}fenil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-dihidropiridazina-4-carboxamida;
19) N-(3-fluoro-4-{[2-(5-{[(2-metoxietil)amino]metil}piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il]oxi}fenil)-3-oxo-2-fenil-2,3-dihidropiridazina-4-carboxamida;
20) N-(3-fluoro-4-[{2-(5-[{(2-metoxietil)amino}metil]piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il}oxi]fenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazina-4-carboxamida;
21) N-(3-fluoro-4-{[2-(5-{[(2-metoxietil)amino]metil}piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il]oxi}fenil)-6-metil-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
22) N-(3-fluoro-4-{[2-(5-{[(2-metoxietil)amino]metil}piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il]oxi}fenil)-1-(4-fluorofenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
23) 5-Bromo-N-(3-fluoro-4-{[2-(5-{[(2-metoxietil)amino]metil}piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il]oxi}fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
24) 5-Cloro-N-(3-fluoro-4-{[2-(5-{[(2-metoxietil)amino]metil}piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il]oxi}fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
25) N-(3-fluoro-4-{[2-(5-{[(2-metoxietil)amino]metil}piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il]oxi}fenil)-1-(4-fluorofenil)-4-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
26) N-(2-doro-4-{[2-(5-{[(2-metoxietil)amino]metil}piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il]oxi}fenil)-4-etoxi-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
27) N-(3-fluoro-4-([2-(5-{[(2-metoxietil)amino)metil]piridin-2-il}tieno[3,2-b]piridin-7-il)oxi]fenil}-1-(4-fluorofenil)-5,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
28) N-(3-fluoro-4-{[-2-(5-{[(2-metoxietil)amino]metil}piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il]oxi}fenil)-4-metil-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
29) N-(3-fluoro-4-{[-2-(5-{[(2-metoxietil)amino]metil}piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il]oxi}fenil)-1-(4-fluorofenil)-5-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
30) 4-Etoxi-N-(3-fluoro-4-{[2-(5-{[(2-metoxietil)(metil)amino]metil}piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il]oxi}fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
31) 4-etoxi-N-[3-fluoro-4-({2-[5-(morfolinometil)piridin-2-il]tieno[3,2-b]piridin-7-il}oxi)fenil]-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
32) 4-etoxi-N-[3-fluoro-4-({2-[5-(morfolinometil)piridin-2-il]tieno[3,2-b]piridin-7-il}oxi)fenil]-2-oxo-1 -fenil-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
33) 4-etoxi-N-{3-fluoro-4-[(2-{5-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]piridin-2-il}tieno[3,2-b]piridin-7-il)oxi]fenil}-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
34) 4-etoxi-N-{3-fluoro-4-[(2-{5-[(-metilpiperazin-1-il)metil]piridin-2-il}tieno[3,2-b]piridin-7-il)oxi]fenil}-2-oxo-1 -fenil-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida;
35) 1-(4-dorofenil)-4-etoxi-N-[3-fluoro-4-({ 2-[5-(morfolinometil)piridin-2-il]tieno[3,2-b]piridin-7-il}oxi)fenil]-2-oxo-1.2- dihidropiridin-3-carboxamida;
36) N-[3-doro-4-({2-[5-(morfolinometil)piridin-2-il]tieno[3,2-b]piridin-7-il}oxi)fenil]-4-etoxi-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1.2- dihidropiridin-3-carboxamida; y
37) N-[2-doro-4-({2-[5-(morfolinometil)piridin-2-il]tieno[3,2-b]piridin-7-il}oxi)fenil]-4-etoxi-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1.2- dihidropiridin-3-carboxamida.
La presente divulgación también proporciona procesos para preparar los compuestos de fórmula 1.
Preferiblemente, los compuestos de fórmula 1 pueden prepararse por los métodos mostrados en los siguientes esquemas de reacción, pero los métodos de preparación no están limitados a los mismos. En particular, los expertos en la técnica apreciarán plenamente que los compuestos de fórmula 1 de la presente invención pueden prepararse mediante una variedad de métodos utilizando las técnicas bien conocidas en la técnica.
Los esquemas de reacción 1 y 2 a continuación ilustran por etapas el procedimiento de preparación de los compuestos representativos según la presente invención. Varios compuestos de la presente invención pueden prepararse cambiando los reactivos y disolventes utilizados en las siguientes etapas de preparación o cambiando la secuencia de reacción. Además, algunos compuestos de los ejemplos de la presente invención se prepararon según un procedimiento no incluido en el alcance de los siguientes esquemas de reacción, y los procedimientos de preparación de estos compuestos se describen en detalle en los ejemplos respectivos.
Un compuesto de fórmula 1 puede prepararse según el procedimiento del esquema de reacción 1 a continuación.
En el esquema de reacción 1 anterior, Ri a R7 y X son los mismos que se definen en la fórmula 1, y L es un grupo saliente.
El esquema de reacción 1 anterior da el compuesto de fórmula 1 a través de un total de cinco etapas, partiendo de un compuesto aldehído que está disponible comercialmente o se prepara por un método conocido.
En lo que sigue, se describirá en detalle cada etapa del esquema de reacción 1.
En la etapa 1, un compuesto 2 de aldehído se somete a una reacción general de aminación reductora con un compuesto 3 de amina sustituido para preparar un compuesto 4 de amina. Esta reacción puede llevarse a cabo usando una base tal como trimetilamina y diisopropiletilamina, pero generalmente se lleva a cabo usando cianoborohidruro de sodio disponible comercialmente, triacetoxiborohidruro de sodio o similares bajo una condición ácida débil sin usar una base. Como disolvente de la reacción puede utilizarse 1,2-dicloroetano, diclorometano, metanol, etanol, isopropanol o similares que no afecten negativamente a la reacción. La temperatura de reacción no está particularmente limitada, pero en general, la reacción puede llevarse a cabo a una temperatura que oscila entre una temperatura fría y una temperatura templada. Preferiblemente, la reacción puede llevarse a cabo a una temperatura que oscila entre una temperatura fría y una temperatura ambiente.
En la etapa 2, el compuesto 4 de amina preparado en la etapa 1 anterior se somete a una reacción de acoplamiento carbono-carbono con tieno[3,2-b]piridina 5 disponible comercialmente para preparar un compuesto 6 de tienopiridina. Esta reacción puede llevarse a cabo en presencia de un catalizador organometálico que puede utilizarse para una reacción de acoplamiento carbono-carbono común. Ejemplos de catalizadores organometálicos que pueden utilizarse para este fin incluyen níquel (0 ), paladio (0 ) y similares. En esta reacción, el paladio (0) puede utilizarse por lo general como catalizador organometálico y, por ejemplo, tetrakis(trifenilfosfina) paladio, acetato de paladio o similares pueden utilizarse solos o en combinación con nbutil litio y cloruro de zinc (II) para llevar a cabo la reacción. Además, la reacción anterior puede llevarse a cabo preferiblemente en un disolvente que no afecte negativamente a la reacción, tal como N,N-dimetilformamida, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano y similares. La temperatura de reacción no está particularmente limitada, pero en general, la reacción puede llevarse a cabo a una temperatura que oscila entre una temperatura fría y una temperatura templada.
En la etapa 3, el compuesto 6 de tienopiridina preparado en la etapa 2 anterior se hace reaccionar con un compuesto fenólico disponible comercialmente en presencia de una base tal como carbonato de potasio para preparar un compuesto fenoxi 7. Esta reacción es una reacción general de formación de éter de un compuesto fenólico y se lleva a cabo en presencia de una base que puede utilizarse para la reacción de formación de éter. Ejemplos de la base que puede usarse para este propósito incluyen hidrato de sodio (NaH), carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio, alcóxido de sodio, alcóxido de potasio, y similares. Además, la reacción anterior se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente que no afecte negativamente a la reacción, y ejemplos del disolvente incluyen diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, éter dietílico, tolueno, N,N-dimetilformamida, acetonitrilo, éter difenílico, y similares. La temperatura de reacción no está particularmente limitada, pero en general, la reacción puede llevarse a cabo a una temperatura que oscila entre una temperatura fría y una temperatura templada. Preferiblemente, la reacción puede llevarse a cabo a una temperatura templada.
En la etapa 4, el grupo nitro del compuesto 7 fenoxi preparado en la etapa 3 anterior se reduce en presencia de hierro y cloruro de amonio para preparar un compuesto 8 de amina. Esta reacción es una reacción de reducción de un compuesto nitro a una amina, y puede llevarse a cabo utilizando diversos agentes reductores tales como hidrógeno, hierro, cloruro de estaño (II), zinc y similares. Además, la reacción anterior puede llevarse a cabo preferiblemente utilizando un disolvente que no afecte negativamente a la reacción, como diclorometano, acetato de etilo, metanol, etanol, tetrahidrofurano, N, N-dimetilformamida y similares. Si es necesario, puede utilizarse agua como codisolvente. La temperatura de reacción no está particularmente limitada, pero en general, la reacción puede llevarse a cabo a una temperatura que oscila entre la temperatura ambiente y una temperatura cálida. Preferiblemente, la reacción puede llevarse a cabo a una temperatura templada.
En la etapa 5, el compuesto 8 de amina preparado en la etapa 4 anterior se somete a una reacción de amidación general con un compuesto 9 de ácido carboxílico, disponible comercialmente o preparado mediante un método conocido, utilizando un reactivo de acoplamiento para preparar el compuesto de fórmula 1. Como reactivo de acoplamiento, puede utilizarse 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), 1,3-diclohexilcarbodiimida (DCC), 1,1-carbonildiimidazol y similares, disponibles en el mercado. Esta reacción puede llevarse a cabo sin utilizar una base, pero también puede ser llevado a cabo en la presencia de una base general que puede ser utilizada para una reacción de amidación, como 4-dimetilaminopiridina, piridina, trietilamina, dietilisopropilamina, N-metilmorfolina, dimetilfenilamina, y similares. Además, la reacción anterior se puede llevar a cabo preferiblemente en un disolvente qué no afecte negativamente la reacción, como acetonitrilo, dimetilformamida, diclorometano, y similares. La temperatura de reacción no está particularmente limitada, pero en general, la reacción puede llevarse a cabo a una temperatura que oscila entre una temperatura fría y una temperatura templada. Preferiblemente, la reacción puede llevarse a cabo a temperatura ambiente.
Un compuesto de fórmula 1 puede prepararse según el procedimiento del esquema de reacción 2 a continuación.
En el esquema de reacción 2 anterior, R1 a R7 y X son los mismos que se definen en la fórmula 1, y n es un número entero de 1 a 3.
El esquema de reacción 2 anterior proporciona el compuesto de fórmula 1 a través de un total de cinco etapas, partiendo de un compuesto de acetal que está disponible comercialmente o se prepara mediante un método conocido.
En lo que sigue, se describirá en detalle cada etapa del esquema de reacción 2.
En la etapa 1', un compuesto 10 de acetal-amina, que puede prepararse fácilmente utilizando el método de la Publicación de Patente Internacional No. WO 2009/026717, se somete a una reacción de amidación con un compuesto 9 de ácido carboxílico utilizando un reactivo de acoplamiento para preparar un compuesto 11 acetalamida. Esta reacción se lleva a cabo generalmente en las mismas condiciones que en la reacción de amidación para producir el compuesto de fórmula 1 a partir del compuesto amina 8 en la etapa 5 del esquema de reacción 1 anterior.
En la etapa 2', el compuesto 11 acetal-amida preparado en la etapa 1' anterior se somete a una reacción de desprotección general conocida en la técnica de la síntesis orgánica en condiciones ácidas tales como ácido clorhídrico, ácido trifluoroacético y similares para preparar un compuesto aldehído 12.
En la etapa 3', el compuesto 12 de aldehido preparado en la etapa 2' anterior se reduce a un compuesto 13 de alcohol utilizando un agente reductor. Ejemplos del agente reductor incluyen hidruro de litio y aluminio (LAH), triacetoxiborohidruro de sodio, borohidruro de sodio (NaBH4), hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL-H), y similares, que están disponibles comercialmente. La reacción se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente que no afecte negativamente a la reacción. Ejemplos de disolventes que pueden utilizarse para este fin incluyen tetrahidrofurano, éter dietílico, 1,2-dicloroetano, alcohol y similares. La temperatura de reacción no está particularmente limitada, pero en general, la reacción puede llevarse a cabo a una temperatura que oscila entre una temperatura fría y una temperatura cálida. Preferiblemente, la reacción puede llevarse a cabo a temperatura ambiente.
En la etapa 4', el compuesto 13 de alcohol preparado en la etapa 3' anterior se somete a una reacción de halogenación para preparar un compuesto 14 de halógeno. En este momento, la conversión al compuesto de halógeno puede llevarse a cabo generalmente utilizando tribromofosfina, tetrabromometano, cloruro de tionilo o similares que sustituyan un átomo de halógeno por un grupo hidroxilo. Además, la reacción puede llevarse a cabo preferiblemente en un disolvente que no afecte negativamente a la reacción, tal como cloroformo, acetonitrilo, diclorometano, alcoholes (por ejemplo, metanol y etanol), y similares. La temperatura de reacción no está particularmente limitada, pero en general, la reacción puede llevarse a cabo a una temperatura que oscila entre una temperatura fría y temperatura ambiente.
En la etapa 5', el compuesto 14 de halógeno preparado en la etapa 4' anterior se somete a una reacción de aminación general para preparar el compuesto de fórmula 1. Las bases de ejemplo generalmente utilizadas en la reacción de aminación pueden incluir aminas orgánicas tales como piridina, trietilamina, dietilisopropilamina, y similares, y sales metálicas tales como carbonato de potasio, y similares. Además, la reacción preferiblemente puede llevarse a cabo en un disolvente que no afecte negativamente la reacción, como diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, éter dietílico, tolueno, N,N-dimetilformamida, acetonitrilo, y similares. La temperatura de reacción no está particularmente limitada, pero en general, la reacción puede llevarse a cabo a una temperatura que oscila entre una temperatura fría y una temperatura templada. Preferiblemente, la reacción puede llevarse a cabo a una temperatura que oscila entre temperatura ambiente y temperatura templada.
Los compuestos deseados producidos en los esquemas de reacción anteriores pueden separarse y purificarse por un método convencional tal como cromatografía en columna, recristalización y similares.
Dado que el compuesto de fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tiene un excelente efecto de inhibición de la actividad de una proteína cinasa, el compuesto o una composición farmacéutica que lo comprenda puede utilizarse de forma útil para prevenir o tratar enfermedades asociadas con la actividad de una proteína cinasa.
Como se utiliza en el presente documento, el término "prevención" se refiere a cualquier acción que inhiba o retrase la aparición, progresión y recurrencia de las enfermedades anteriores, y el término "tratamiento" se refiere a cualquier acción que mejore o altere beneficiosamente los síntomas de la enfermedad anterior tras la administración del compuesto anterior.
La presente invención proporciona un compuesto representado por la fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en la prevención o el tratamiento de una enfermedad asociada con la actividad de una proteína cinasa, en la que la enfermedad asociada con la actividad de la proteína cinasa es cáncer, psoriasis, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal o enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
La presente divulgación también proporciona un uso de un compuesto representado por la fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para prevenir o tratar una enfermedad asociada con la actividad de una proteína cinasa.
La presente divulgación también proporciona un uso de un compuesto representado por la fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para inhibir la actividad de una proteína cinasa.
El término "un sujeto necesitado", como se utiliza en el presente documento, se refiere a cualquier animal en el que se ha desarrollado o puede desarrollarse una enfermedad asociada a la actividad de la proteína cinasa, tal como un mono, una vaca, un caballo, una oveja, un cerdo, un pollo, un pavo, una codorniz, un gato, un perro, un ratón, una rata, un conejo y una cobaya, así como un ser humano (un paciente); y específicamente, puede referirse a un mamífero. Además, el sujeto necesitado puede ser una muestra biológica.
El término "administración", como se utiliza en el presente documento, se refiere al suministro de una sustancia predeterminada a un sujeto que la necesita mediante cualquier método adecuado, y el compuesto de la presente invención puede administrarse a través de cualquier vía común siempre que pueda alcanzar el tejido diana.
La presente divulgación también proporciona una composición farmacéutica para inhibir la actividad de una proteína cinasa, que comprende un compuesto representado por la fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica para prevenir o tratar una enfermedad asociada con la actividad de una proteína cinasa; en la que la enfermedad asociada con la actividad de la proteína cinasa es cáncer, psoriasis, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal o enfermedad pulmonar obstructiva crónica, comprendiendo la composición farmacéutica un compuesto representado por la fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo.
El compuesto y la composición farmacéutica de la presente invención pueden inhibir tirosina cinasas de la familia c-MET, más específicamente tirosina cinasas RON. Además, el compuesto y la composición farmacéutica de la presente invención pueden inhibir las proteínas cinasas de tipo 2 ALK, Aurora B, AXL, DDR1, FLT3, KIT, LCK, LTK, MEK, MER, c-MET, RET, VEGFR2, TIE1, Tyro3, y similares (Purnima Wagh et al., Adv Cancer Res. 2008, 100: 1-33).
La enfermedad asociada con la actividad de una proteína cinasa puede ser cáncer, psoriasis, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal o enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Concretamente, el cáncer puede seleccionarse del grupo que consiste en cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de estómago, cáncer de próstata, cáncer de útero, cáncer de ovario, cáncer de riñón, cáncer de páncreas, cáncer de hígado, cáncer colorrectal, cáncer de piel, cáncer de cabeza y cuello y cáncer de tiroides.
La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto representado por la fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un aditivo farmacéuticamente aceptable.
La composición farmacéutica puede utilizarse para la prevención o el tratamiento de una enfermedad asociada a la actividad de una proteína cinasa. Alternativamente, la composición farmacéutica puede utilizarse para inhibir la actividad de una proteína cinasa.
La composición farmacéutica de la presente invención puede comprender como principio activo de 0.1 % en peso a 90 % en peso, específicamente de 0,1 % en peso a 75 % en peso, más específicamente de 1 % en peso a 50 % en peso de un compuesto representado por la fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, basado en el peso total de la composición.
La composición farmacéutica de la presente invención puede contener aditivos convencionales, no tóxicos, farmacéuticamente aceptables, que pueden formularse en preparaciones según los métodos convencionales. Por ejemplo, la composición farmacéutica puede comprender además un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Ejemplos de aditivos utilizados en la composición de la presente invención pueden incluir edulcorantes, aglutinantes, disolventes, solubilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, agentes isotónicos, absorbentes, desintegrantes, antioxidantes, conservantes, lubricantes, cargas, sabores y similares. Por ejemplo, el aditivo puede ser lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa, glicina, sílice, talco, ácido esteárico, estearina, estearato de magnesio, aluminosilicato de magnesio, almidón, gelatina, goma tragacanto, ácido algínico, alginato sódico, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, agar, agua, etanol, polietilenglicol, polivinilpirrolidona, cloruro de sodio, cloruro cálcico, esencia de naranja, esencia de fresa, aroma de vainilla y similares.
La composición de la presente invención puede formularse en diversas formas de preparación para administración oral (por ejemplo, comprimidos, píldoras, polvos, cápsulas, jarabes o emulsiones) o administración parenteral (por ejemplo, inyección intramuscular, intravenosa o subcutánea).
Preferiblemente, la composición de la presente invención puede formularse en preparaciones para administración oral, y ejemplos de los aditivos para este fin incluyen celulosa, silicato de calcio, almidón de maíz, lactosa, sacarosa, dextrosa, fosfato de calcio, ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio, gelatina, talco, surfactantes, agentes de suspensión, agentes emulsionantes, diluyentes y similares.
Concretamente, las preparaciones sólidas para administración oral incluyen comprimidos, píldoras, polvos, gránulos, cápsulas y similares. Tales preparaciones sólidas pueden formularse mezclando en la composición al menos un excipiente, por ejemplo, almidón, carbonato cálcico, sacarosa, lactosa, gelatina, etcétera. Además de los excipientes simples, también pueden utilizarse lubricantes tales como estearato de magnesio y talco.
Además, los ejemplos de la preparación líquida para la administración oral incluyen suspensiones, soluciones, emulsiones, jarabes y similares. Además de agua y parafina líquida, que son diluyentes simples de uso común, también pueden utilizarse diversos excipientes, como agentes humectantes, edulcorantes, conservantes y similares.
Además, las formulaciones para administración parenteral pueden incluir soluciones acuosas esterilizadas, disolventes no acuosos, suspensiones, emulsiones, preparaciones liofilizadas y supositorios. Para la solución no acuosa y la suspensión, puede utilizarse propilenglicol, polietilenglicol, aceite vegetal como el aceite de oliva, éster inyectable como el oleato de etilo, y similares. Como base del supositorio, puede utilizarse Witepsol™, macrogol, Tween™ 61, manteca de cacao, grasa de laurina, glicerogelatina y similares. Por otro lado, las inyecciones pueden incluir aditivos convencionales tales como solubilizantes, agentes isotónicos, agentes de suspensión, emulsionantes, estabilizantes, conservantes y similares.
El compuesto o composición de la presente invención puede administrarse a un paciente en una cantidad terapéuticamente eficaz o en una cantidad farmacéuticamente eficaz.
Como se utiliza en el presente documento, el término "cantidad terapéuticamente eficaz" o "cantidad farmacéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad de un compuesto o composición eficaz para prevenir o tratar una enfermedad del sujeto, que es suficiente para tratar la enfermedad con una relación beneficio/riesgo razonable aplicable al tratamiento médico, pero que no causa efectos secundarios. El nivel de la cantidad eficaz puede determinarse en función de factores como el estado de salud del paciente, el tipo y la gravedad de la enfermedad, la actividad del fármaco, la sensibilidad del paciente al fármaco, el método de administración, el momento de la administración, la vía de administración, la tasa de liberación, el periodo de tratamiento, los fármacos formulados o coadministrados y otros factores bien conocidos en la técnica médica.
El compuesto o composición de la presente invención puede administrarse como agente terapéutico individual o en combinación con otros agentes terapéuticos, puede administrarse secuencial o simultáneamente con un agente terapéutico convencional, y puede administrarse en dosis únicas o múltiples. Es importante tener en cuenta todos los factores anteriores y administrar la cantidad en la que pueda obtenerse el máximo efecto en una cantidad mínima sin efectos secundarios, y tal cantidad puede determinarse fácilmente por un experto en la técnica.
Concretamente, la cantidad eficaz del compuesto en la composición de la presente invención puede variar en función de la edad, el sexo y el peso corporal del paciente, y es generalmente de 0.1 mg a 1000 mg o de 5 mg a 200 mg por 1 kg de peso corporal al día o en días alternos. Puede administrarse una vez al día o dividida en hasta tres dosis al día. Sin embargo, la cantidad eficaz puede aumentarse o disminuirse según la vía de administración y la gravedad de la enfermedad, el sexo, el peso, la edad, etc. del paciente, y de esta forma el alcance de la presente invención no está limitado al mismo.
Preferiblemente, el compuesto o composición de la presente invención puede administrarse para terapia tumoral en combinación con quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia, terapia hormonal, trasplante de médula ósea, terapia de sustitución de células madre, otras terapias biológicas, intervención quirúrgica o combinaciones de las mismas. Por ejemplo, el compuesto o composición de la presente invención puede utilizarse como terapia adyuvante junto con otras estrategias de tratamiento que procedan a largo plazo, o puede utilizarse para mantener el estado del paciente tras la regresión tumoral o la terapia de quimioprevención en pacientes graves.
Preferiblemente, la composición farmacéutica de la presente invención puede comprender además al menos un principio activo, y el principio activo adicional puede ser compuestos antiproliferativos tales como inhibidores de la aromatasa, antiestrógenos, inhibidores de la topoisomerasa I, inhibidores de la topoisomerasa II, compuestos activos microtubulares, compuestos alquilantes, inhibidores de la histona deacetilasa, compuestos que inducen procesos de diferenciación celular, inhibidores de la ciclooxigenasa, inhibidores de la MMP, inhibidores de la mTOR, antineoplásicos, antimetabolitos, compuestos de platino, compuestos que dirigen/disminuyen la actividad de una proteína o lípido cinasa, compuestos antiangiogénicos, compuestos que dirigen, disminuyen o inhiben la actividad de una proteína o lípido fosfatasa, agonistas de la gonadorelina, antiandrógenos, inhibidores de la metionina aminopeptidasa, bifosfonatos, modificadores de la respuesta biológica, anticuerpos antiproliferativos, inhibidores de la heparanasa, inhibidores del isotipo tumorigénico Ras, inhibidores de la telomerasa, inhibidores del proteasoma, compuestos utilizados para el tratamiento de neoplasias hematológicas, compuestos que dirigen, disminuyen o inhiben la actividad de Flt-3, inhibidores de Hsp90, inhibidores de la proteína huso kinesina, inhibidores de MEK, leucovorina, agentes de unión a EDG, compuestos antileucémicos, inhibidores de la ribonucleótido reductasa, inhibidores de la S-adenosilmetionina descarboxilasa, esteroides hemostáticos, corticosteroides, otros compuestos quimioterapéuticos o compuestos fotosensibilizantes, pero sin limitarse a los mismos.
Preferiblemente, el principio activo adicional puede ser un agente anticancerígeno conocido. Ejemplos no limitantes de tal agente anticanceroso incluyen agentes alquilantes del ADN tales como mecloetamina, clorambucilo, fenilalanina, mostaza, ciclofosfamida, ifosfamida, carmustina (BCNU), lomustina (CCNU), estreptozotocina, busulfano, tiotepa, cisplatino y carboplatino; antibióticos anticancerígenos tales como dactinomicina (actinomicina D), doxorrubicina (adriamicina), daunorrubicina, idarrubicina, mitoxantrona, plicamicina, mitomicina C y bleomicina; y alcaloides vegetales tales como vincristina, vinblastina, paclitaxel, docetaxel, etopósido, tenipósido, topotecán e iridotecán, y similares.
Modalidades de la invención
En lo que sigue, la presente invención se describirá en detalle con referencia a ejemplos. Sin embargo, los siguientes ejemplos tienen únicamente fines ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de la invención.Ejemplo de preparación 1. Ácido 4-etoxi-1-(4-fluorofenM)-2-oxo-1,2-dihidropiridm-3-carboxíMco.
Etapa 1: Síntesis de 4-etoxi-2-oxo-L2-dihidropiridina-3-carboxilato de etilo
Se agregaron secuencialmente ortoacetato de trietilo (15 mL, 0.08 mol) y ácido acético (1.1 mL, 0.02 mol) a cianoacetato de etilo (4.7 mL, 0.04 mol), y la mezcla se agitó a 120 °C, durante 12 horas o más. La mezcla de reacción se concentró, se agregó N,N-dimetilformamida dietil acetal (8 mL, 0.05 mol), y la mezcla se agitó a 70 °C, durante 2 horas o más. A continuación, se agregaron 35 mL de ácido acético y 4 mL de agua destilada a la mezcla de reacción, y la mezcla se sometió a reflujo durante 12 horas o más. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se le agregó una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y agua. La mezcla se extrajo con diclorometano, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, seguido de filtración y concentración a presión reducida. Se agregaron 20 mL de acetato de etilo y se concentró la mezcla. El sólido resultante se filtró para obtener el compuesto base (2.6 g, rendimiento: 28 %, sólido de color naranja).
1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 511.64 (brs, 1H), 7.47 (d, J = 10 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 10 Hz, 1H), 4.18-4.10 (m, 4H), 1.26-1.20 (m, 6H)
Etapa 2: Síntesis de 4-etoxi-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo
El ácido 4-fluorofenilborónico (3.1 g, 22.7 mmol) y el acetato de cobre (II) anhidro (2.7 g, 15.1 mmol) se disolvieron en diclorometano, a la mezcla se le agregaron 2.4 mL de piridina y el compuesto obtenido en la etapa 1 anterior (1.6 g, 7.5 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas o más. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y se extrajo con agua y diclorometano. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto base (1.5 g, rendimiento: 65 %, sólido de color blanco).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 57.81 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.46-7.43 (m, 2H), 7.36-7.32 (m, 2H), 6.44 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.24-4.16 (m, 4H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.22 (t, J = 5.0 Hz, 3H)
Etapa 3: Síntesis del ácido 4-etoxi-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico
El compuesto obtenido en la etapa 2 anterior (1.5 g, 4.91 mmol) se disolvió en una solución mezclada de etanol (15 mL) yagua (10 mL), se agregó hidróxido de litio monohidratado (0.82 g, 19.6 mmol), y la mezcla se agitó a 70 °C, durante 3 horas o más. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida y se agregó lentamente gota a gota una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N a 0 °C para mantener el pH en 2.0. El sólido resultante se separó por filtración, se lavó con agua y se secó para dar el compuesto base (1.1 g, rendimiento: 84 %, sólido de color blanco).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 513.80 (brs, 1H), 7.97 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.52-7.50 (m, 2H), 7.49-7.36 (m, 2H), 6.60 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.30 (qt, J = 7.5 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
Ejemplo de preparación 2. Ácido 4-etoxi-1-(3-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico
Se repitió la ruta de síntesis del ejemplo de preparación 1 excepto que se utilizó ácido 3-fluorofenilborónico en lugar de ácido 4-fluorofenilborónico en la etapa 2 para obtener el compuesto base (192 mg, rendimiento: 73 %, sólido de color blanco).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 513.70 (brs, 1H), 7.99 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.43 (dt, J = 10.0 y 5.0 Hz, 1H), 7.36 (td, J = 10.0 y 5.0 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 10.0 y 5.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.30 (qt, J = 5.0 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 5.0 Hz, 3H)
Ejemplo de preparación 3. Ácido 4-etoxi-2-oxo-1-femM,2-dihidropiridm-3-carboxílico
Se repitió la ruta de síntesis del ejemplo de preparación 1, excepto que se utilizó ácido fenilborónico en lugar de ácido 4-fluorofenilborónico en la etapa 2 para obtener el compuesto base (0.7 g, rendimiento: 80 %, sólido de color blanco).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 513.87 (brs, 1H), 7.98 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.54-7.52 (m, 2H), 7.50-7.49 (m, 1H), 7.44-7.43 (m, 2H), 6.61 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.30 (qt, J = 7.5 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
Ejemplo de preparación 4. Ácido 4-etoxi-1-(4-clorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico
Se repitió la ruta de síntesis del ejemplo de preparación 1 excepto que se utilizó ácido 4-clorofenilborónico en lugar de ácido 4-fluorofenilborónico en la etapa 2 para obtener el compuesto base (121 mg, rendimiento: 41 %, sólido de color blanco).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 13.71 (brs, 1H), 7.97 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.30 (qt, J = 7.5 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
Ejemplo de preparación 5. Ácido 4-etoxi-2-oxo-1-[4-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico
Se repitió la ruta de síntesis del ejemplo de preparación 1, excepto que se utilizó ácido 4-trifluorometilbencenoborónico en lugar de ácido 4-fluorofenilborónico en la etapa 2 para obtener el compuesto base (381 mg, rendimiento: 58 %, sólido de color blanco).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 513.80 (brs, 1H), 7.98 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.39-7.35 (m, 2H), 6.61 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.30 (qt, J = 7.5 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 10 Hz, 3H)
Ejemplo de preparación 6. Ácido 4-etoxi-1-(4-metoxifenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico
Se repitió la ruta de síntesis del ejemplo de preparación 1 excepto que se utilizó ácido 4-metoxifenilborónico en lugar de ácido 4-fluorofenilborónico en la etapa 2 para obtener el compuesto base (240 mg, rendimiento: 91 %, sólido de color blanco).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 14.01 (brs, 1H), 7.96 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.36-7.33 (m, 2H), 7.08-7.04 (m, 2H), 6.59 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.30 (qt, J = 5.0 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 1.35 (t, J = 5.0 Hz, 3H)
Ejemplo de preparación 7. Ácido 4-etoxi-1-(3-metoxifeml)-2-oxo-1,2-dihidropiridm-3-carboxílico
Se repitió la ruta de síntesis del ejemplo de preparación 1, excepto que se utilizó ácido 3-metoxifenilborónico en lugar de ácido 4-fluorofenilborónico en la etapa 2 para obtener el compuesto base (188 mg, rendimiento: 69 %, sólido de color blanco).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 513.90 (brs, 1H), 7.97 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 7.07-7.03 (m, 2H), 6.99 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.30 (qt, J = 5.0 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 1.34 (t, J = 5.0 Hz, 3H)
Ejemplo de preparación 8. Ácido 1-(4-fluorofenil)-4-metoxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico.
Se repitió la ruta de síntesis del ejemplo de preparación 1 excepto que se utilizó ortoacetato de trimetilo como material de partida para obtener el compuesto base (0.1 g, rendimiento: 36.8 %, sólido de color blanco). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 513.91 (brs, 1H), 8.04 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.41-7.36 (m, 2H), 6.65 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H)
Ejemplo de preparación 9. Ácido 4-metoxi-1-(4-clorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico
Se repitió la ruta de síntesis del ejemplo de preparación 8 excepto que se utilizó ácido 4-clorofenilborónico en lugar de ácido 4-fluorofenilborónico en la etapa 2 para obtener el compuesto base (163 mg, rendimiento: 41 %, sólido de color blanco).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 13.84 (brs, 1H), 8.03 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.62-7.60 (m, 2H), 7.50-7.48 (m, 2H), 6.64 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H)
Ejemplo de preparación 10. Ácido 1-metoxi-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico
Se repitió la ruta de síntesis del ejemplo de preparación 8 excepto que se utilizó ácido fenilborónico en lugar de ácido 4-fluorofenilborónico en la etapa 2 para obtener el compuesto base (0.14 g, rendimiento: 32.4 %, sólido de color blanco).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 513.91 (brs, 1H), 8.05 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.56-7.42 (m, 5H), 6.64 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H)
Ejemplo de preparación 11. Ácido 1-(4-fluorofeml)-2-oxo-1,2-dihidropiridm-3-carboxílico
Se repitió la ruta de síntesis de las etapas 2 y 3 del ejemplo de preparación 1, excepto que se utilizó 2-hidroxinicotinato de metilo como material de partida para obtener el compuesto base (0.18 g, rendimiento: 94.7 %, sólido de color blanco).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 14.24 (brs, 1H), 8.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.65-7.60 (m, 2H), 7.45-7.41 (m, 2H), 6.80 (t, J = 5.0 Hz, 1H)
Ejemplo de preparación 12. Ácido 2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico
Se repitió la ruta de síntesis de las etapas 2 y 3 del ejemplo de preparación 1, excepto que se usaron 2-hidroxinicotinato de metilo y ácido fenilborónico como materiales de partida para obtener el compuesto base (0.15 g, rendimiento: 81.8 %, sólido de color blanco).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 14.31 (brs, 1H), 8.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.57-7.54 (m, 5H), 6.80 (t, J = 5.0 Hz, 1H)
Ejemplo de preparación 13. Ácido 6-metil-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico
Etapa 1: Síntesis de 3-oxo-3-(fenilamino)propionato de etilo
Se agregaron secuencialmente anilina (98 ^L, 1.07 mmol) y trietilamina (0.16 mL, 1.18 mmol) a 2 mL de tetrahidrofurano. La mezcla se enfrió a 0 °C, se agregó cloruro de etilmalonilo (0.15 mL, 0.18 mmol) y la mezcla se agitó a 0 °C, durante 30 minutos. La reacción se terminó con solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica separada se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto base (0.22 g, rendimiento: 99 %, sólido de color amarillo).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 9.25 (brs, 1H), 7.55 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 7.12 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.25 (qt, J = 10.0 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 1.33 (t, J = 5.0 Hz, 3H)
Etapa 2: Síntesis del ácido 6-metil-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico
A una solución de 3-oxo-3-(fenilamino)propionato de etilo (220 mg, 1.06 mmol) en 3 mL de etanol, se le agregaron secuencialmente 1,1-dimetoxi-3-butanona (0.17 mL, 1.27 mmol) y etóxido sódico (20 % en peso en EtOH, 1.2 mL) y la mezcla se agitó a 80 °C, durante 3 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. Se agregó lentamente gota a gota una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N al residuo resultante, seguido de extracción con diclorometano. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se lavó con una mezcla de acetato de etilo:hexano (1:1) y se secó para obtener el compuesto base (0.15 g, rendimiento: 62 %, sólido de color marrón).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 514.00 (brs, 1H), 8.52 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.65-7.57 (m, 3H), 7.28-7.24 (m, 2H), 6.56 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H)
Ejemplo de preparación 14. Ácido 6-metil-2-oxo-1-(4-fluorofenil)-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico.
Se repitió la ruta de síntesis del ejemplo de preparación 13 excepto que se utilizó 4-fluoroanilina en lugar de anilina en la etapa 1 para obtener el compuesto base (148 mg, rendimiento: 67 %, sólido de color marrón). 1H RMN (500 MHz, DIVISOR) 614.22 (brs, 1H), 8.40 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.53-7.51 (m, 2H), 7.46-7.43 (m, 2H), 2.09 (s, 3H)
Ejemplo de preparación 15. Ácido 5-bromo-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico.Etapa 1: Síntesis de metil-5-bromo-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxilato
Se disolvieron 2-hidroxinicotinato de metilo (500 mg, 3.27 mmol) y N-bromosuccinimida (756 mg, 4.25 mmol) en diclorometano y la mezcla se agitó a 50 °C, durante 48 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se filtró con una pequeña cantidad de diclorometano para obtener el compuesto base (0.3 g, rendimiento: 40 %, sólido de color amarillo).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 68.07 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H)
Etapa 2: Síntesis de 5-bromo-2-oxo-1-(4-fluorofenil)-1,2-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo
El compuesto preparado en la etapa 1 anterior (300 mg, 1.29 mmol) se disolvió en diclorometano, y a esta solución se le agregaron secuencialmente ácido 4-fluorofenilborónico (543 mg, 3.88 mmol), acetato de cobre (II) anhidro (469 mg, 2.58 mmol), y piridina (0.42 mL, 5.16 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite y después se extrajo con diclorometano. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto base (0.14 g, rendimiento: 36 %, sólido de color amarillo).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 68.30 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.54-7.50 (m, 2H), 7.39-7.34 (m, 2H), 3.76 (s, 3H) Etapa 3: Síntesis del ácido 5-bromo-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico
Se repitió la ruta de síntesis de la etapa 3 del ejemplo de preparación 1, excepto que el compuesto preparado en la etapa 2 anterior (142 mg, 0.44 mmol) se utilizó como material de partida para obtener el compuesto base (43.4 mg, rendimiento: 31 %, sólido de color blanco).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 68.55 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.64-7.59 (m, 2H), 7.44-7.39 (m, 2H)
Ejemplo de preparación 16. Ácido 5-cloro-1-(4-fluorofenM)-2-oxo-1,2-dihidropmdm-3-carboxflico.
Se repitió la ruta de síntesis del ejemplo de preparación 15 excepto que se utilizó N-dorosuccinimida en lugar de N-bromosuccinimida en la etapa 1 para obtener el compuesto base (53 mg, rendimiento: 20 %, sólido de color marrón).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 58.53 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.63-7.61 (m, 2H), 7.44-7.40 (m, 2H)Ejemplo de preparación 17. Ácido 4-metM-2-oxo-1-(4-fluorofeml)-1,2-dihidropiridm-3-carboxíMcoEtapa 1: Síntesis de 2-(4-fluoroanilinocarbonil)-3-metil-2-butilato de etilo
Una mezcla de 4-fluoroanilina (0.20 mL, 2.05 mmol), isopropilidenemalonato de dietilo (1.60 mL, 8.20 mmol) e imidazol (139 mg, 2.05 mmol) se agitó a 200 °C, durante 5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna para obtener el compuesto base (151 mg, rendimiento: 28 %, aceite de color amarillo).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 510.25 (s, 1H), 7.65-7.62 (m, 2H), 7.17-7.13 (m, 2H), 4.12 (qt, J = 5.0 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.16 (t, J = 5.0 Hz, 3H)
Etapa 2: Síntesis de 4-metil-2-oxo-1-(4-fluorofenil)-1,2-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo
Una mezcla del compuesto preparado en la etapa 1 anterior (96 mg, 0.36 mmol) y 1,1-dimetoxi-N,N-dimetilmetanamina (72 ^L, 0.54 mmol) se agitó a 100 °C, durante 1 hora. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna para obtener el compuesto base (34 mg, rendimiento: 34 %, sólido de color marrón).
1H RMN (500 MHz, CDCls) 57.36-7.33 (m, 2H), 7.27-7.26 (m, 1H), 7.17-7.13 (m, 2H), 6.13 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.39 (qt, J = 5.0 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.37 (t, J = 5.0 Hz, 3H)
Etapa 3: Síntesis del ácido 4-metil-2-oxo-1-(4-fluorofenil)-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico
Se repitió la ruta de síntesis de la etapa 3 del ejemplo de preparación 1, excepto que el compuesto preparado en la etapa 2 anterior (34 mg, 0.12 mmol) se utilizó como material de partida para obtener el compuesto base (29 mg, rendimiento: 100 %, sólido de color amarillo).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 57.90 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 2H), 6.56 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H)
Ejemplo de preparación 18. Ácido 4-metil-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico
Se repitió la ruta de síntesis del ejemplo de preparación 17 excepto que se utilizó anilina en lugar de 4-fluoroanilina en la etapa 1 para obtener el compuesto base (121 mg, rendimiento: 50 %, sólido de color blanco).
1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 8 14.52 (brs, 1H), 7.92 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.57-7.54 (m, 2H), 7.52-7.46 (m, 3H), 6.57 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H)
Ejemplo de preparación 19. Ácido 5-metil-2-oxo-1-(4-fluorofenil)-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico.
Etapa 1: Síntesis de 3-oxo-3-(4-fluorofenilamino)propionato de etilo
Se agregaron secuencialmente 4-fluoroanilina (0.43 mL, 4.50 mmol) y trietilamina (0.69 mL, 4.95 mmol) a 10 mL de tetrahidrofurano. La mezcla se enfrió a 0 °C, se agregó cloruro de etilmalonilo (0.63 mL, 4.95 mmol) y la mezcla se agitó a 0 °C, durante 30 minutos. La reacción se terminó con solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico, la mezcla se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica separada se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto base (0.98 g, rendimiento: 97 %, sólido de color blanco).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 810.23 (brs, 1H), 7.61-7.56 (m, 2H), 7.18-7.13 (m, 2H), 4.12 (qt, J = 5.0 Hz, 2H), 3.44 (s, 2H), 1.20 (t, J = 5.0 Hz, 3H)
Etapa 2: Síntesis de 5-metil-2-oxo-1-(4-fluorofenil)-1,2-dihidropiridin-3-carboxilato de etilo
El compuesto preparado en la etapa 1 anterior (100 mg, 0.44 mmol) se disolvió en 0.6 mL de etanol bajo atmósfera de nitrógeno, y se agregaron 3-dimetilamino-2-metilacrilaldehído (0.16 mL, 1.33 mmol) y ácido acético (0.04 mol). La mezcla se agitó a 80 °C, durante 41 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se lavó con acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso saturado, y después la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto base (39.1 mg, rendimiento: 32 %, sólido de color amarillo).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 87.98 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.37-7.34 (m, 2H), 4.21 (qt, J = 5.0 Hz, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.25 (t, J = 5.0 Hz, 3H)
Etapa 3: Síntesis del ácido 5-metil-2-oxo-1-(4-fluorofenil)-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico
Se repitió la ruta de síntesis de la etapa 3 del ejemplo de preparación 1, excepto que el compuesto preparado en la etapa 2 anterior (39 mg, 0.14 mmol) se utilizó como material de partida para obtener el compuesto base (26 mg, rendimiento: 75 %, sólido de color blanco).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 14.51 (brs, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.63-7.60 (m, 2H), 7.44-7.41 (m, 2H), 2.20 (s, 3H)
Ejemplo de preparación 20. Ácido 1-(4-fluorofenil)-5,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico.Etapa 1: Síntesis de la sal sódica de 2-metil-3-oxobutanal
Se agregó metóxido sódico (750 mg, 13.9 mmol) a 11 mL de éter dietílico y 0.2 mL de metanol, y se agregó lentamente gota a gota una solución mezclada de 2-butanona (1.42 mL, 13.9 mmol) y formiato de etilo (1.14 mL, 14.1 mmol) a 0 °C. Después de 30 minutos, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 12 horas. El sólido formado durante la reacción se filtró, se lavó con éter dietílico y se secó para obtener el compuesto base (1.29 g, rendimiento: 76 %, sólido de color blanco).
Etapa 2: Síntesis de 4-fluorofenil-2-cianoacetamida
Se disolvió cianoacetato de etilo (0.94 mL, 8.84 mmol) en N, N-dimetilformamida, se agregó 4-fluoroanilina (0.85 mL, 8.84 mmol), y la mezcla se sometió a reflujo durante 12 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se agregó lentamente una cantidad excesiva de agua y el sólido resultante se filtró y se secó para obtener el compuesto base (800 mg, rendimiento: 51 %, sólido de color marrón).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 510.35 (s, 1H), 7.58-7.54 (m, 2H), 7.20-7.15 (m, 2H), 3.89 (s, 2H)
Etapa 3: Síntesis de 1-(4-fluorofenil)-5,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carbonitrilo
El compuesto preparado en la etapa 1 (480 mg, 3.93 mmol) y el compuesto preparado en la etapa 2 (538 mg, 3.02 mmol) se disolvieron en N, N-dimetilformamida, y después se agregaron secuencialmente piperidina (0.06 mL, 0.60 mmol) y ácido acético (0.23 mL, 3.93 mmol). La mezcla se agitó a 135 °C, durante 12 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto base (411 mg, rendimiento: 56 %, sólido de color naranja).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 58.14 (s, 1H), 7.43-7.36 (m, 4H), 2.10 (s, 3H), 1.94 (s, 3H)
Etapa 4: Síntesis del ácido 1-(4-fluorofenil)-5,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico
Se agregó una solución acuosa de ácido sulfúrico (0.5 mL de ácido sulfúrico 0.5 mL de agua) al compuesto preparado en la etapa 3 anterior (100 mg, 0.41 mmol), y la mezcla se agitó a 120 °C, durante 1.5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y después se le agregó una cantidad excesiva de agua. El sólido resultante se filtró para obtener el compuesto base (80 mg, rendimiento: 74 %, sólido de color amarillo). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 514.44 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.47-7.45 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.03 (s, 3H)Ejemplo de preparación 21. Ácido 2-(4-fluorofeml)-3-oxo-2,3-dihidropindazma-4-carboxíMco
Etapa 1: Síntesis de (E)-2-[2-(4-fluorofenil)hidrazinilideno]acetaldehído
Se disolvió clorhidrato de 1-(4-Fluorofenil)hidrazina (0.50 g, 3.0 mmol) en agua y ácido acético, y se agregó una solución acuosa de glioxal (40 % en peso en H2O, 1.76 ml, 15.4 mmol). La mezcla se agitó durante 3 horas o más. El sólido resultante se filtró y se secó para obtener el compuesto base (0.43 g, rendimiento: 84 %, sólido de color marrón).
1H RMN (500 MHz, CDCls) 5 11.76 (brs, 1H), 9.47 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.23-7.17 (m, 4H)
Etapa 2: Síntesis de (E)-5-{2-[2-(4-fluorofenil)hidraziniliden]etiliden}-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona
El compuesto preparado en la etapa 1 anterior (0.43 g, 2.59 mmol) se disolvió en tolueno, y se agregó malonato de isopropilideno (0.37 g, 2.59 mmol). A continuación, a la mezcla se le agregaron 0.2 ml cada uno de piperidina y ácido acético, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas o más. El sólido resultante se filtró y se secó para obtener el compuesto base (0.73 g, rendimiento: 97 %, sólido de color rojo).
1H RMN (500 MHz, CDCls) 58.83 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.34-7.05 (m, 4H), 1.76 (6H, S)
Etapa 3: Síntesis del ácido 2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazina-4-carboxílico
El compuesto obtenido en la etapa 2 anterior (0.73 g, 2.5 mmol) se disolvió en metanol, se agregó metóxido de sodio (0.16 g, 3.0 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo durante 2 horas o más. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y el sólido resultante se filtró y se disolvió en agua purificada. La solución resultante se acidificó con una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico. El sólido reformado se filtró y se secó para obtener el compuesto base (0.36 g, rendimiento: 61 %, sólido de color amarillo).
1H RMN (500 MHz, CDCh) 58.31 (s, 2H), 7.66-7.62 (m, 2H), 7.28-7.23 (m, 2H)
Ejemplo de preparación 22. Ácido 2-(4-fluorofeml)-5-metM-3-oxo-2,3-dihidropiridazma-4-carboxíMco.
Se repitió la ruta de síntesis del ejemplo de preparación 21 excepto que se utilizó aldehido pirúvico (35~45 % en peso en H2O) como material de partida para obtener el compuesto base (0.12 g, rendimiento: 15.7 %, sólido de color blanco).
1H RMN (500 MHz, CDCh) 5 13.84 (brs, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.61-7.58 (m, 2H), 7.26-7.19 (m, 2H), 2.54 (s, 3H)Ejemplo de preparación 23. Ácido 5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-dihidropiridazina-4-carboxílico
Se repitió la ruta de síntesis del ejemplo de preparación 21 excepto que se usaron aldehido pirúvico (35~45 % en peso en H2O) y clorhidrato de fenilhidrazina como materiales de partida para obtener el compuesto base (0.13 g, rendimiento: 18.6 %, sólido de color marrón).
1H RMN (500 MHz, CDCls) 5 13.95 (brs, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.59-7.26 (m, 5H), 2.55 (s, 3H)
Ejemplo de preparación 24. Ácido 3-oxo-2-feml-2,3-dihidropiridazma-4-carboxíMco
Se repitió la ruta de síntesis del ejemplo de preparación 21 excepto que se utilizó clorhidrato de fenilhidrazina como material de partida para obtener el compuesto base (0.07 g, rendimiento: 10.8 %, sólido de color marrón).
1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 5 13.76 (brs, 1H), 8.27 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.58-7.46 (m, 5H)
Ejemplo 1. Clorhidrato de 4-etoxi-N-(3-fluoro-4-{[2-(5-{[(2-metoxietil)amino]metil}piridin-2-il)tieno (3,2-b] piridin-7-il] oxi}fenil)-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida.
Etapa 1: Síntesis de N-{(6-bromopiridin-3-il)metil}-2-metoxietanamina
Se disolvió 6-bromopiridina-3-carboxaldehído (5 g, 26.88 mmol) en 1,2-dicloroetano, se agregaron secuencialmente 2-metoxietilamina (3.5 mL, 40.32 mmol) y ácido acético (1.6 mL, 28.76 mmol), y la mezcla se agitó durante 20 minutos. Posteriormente, se agregó triacetoxiborohidruro sódico (8.5 g, 40.32 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se terminó con solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico, el pH se ajustó a 9 con solución acuosa 2 N de hidróxido sódico y la mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto base (4.05 g, rendimiento: 70 %, aceite de color rojo claro).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 58.31 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 10.0 y 5.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.37 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.60 (d, J = 5.0 Hz, 2H)
Etapa 2: Síntesis de [(6-bromopiridin-3-il)metil](2-metoxietil)carbamato de t-butilo
El compuesto preparado en la etapa 1 anterior (4.05 g, 16.52 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano, se agregó dicarbonato de di-t-butilo (3.9 mL, 17.02 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica separada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto base (5.52 g, rendimiento: 97 %, aceite incoloro).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 58.27 (s, 1H), 7.64-7.59 (m, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.40 (m, 4H), 3.21 (s, 3H), 1.42 1.31 (m, 9H)
Etapa 3: Síntesis de {[6-(7-clorotieno[3,2-b]piridin-2-il)piridin-3-il]metil}(2-metoxietil)carbamato de t-butilo
Se disolvió 7-clorotieno [3,2-b] piridina (5.4 g, 31.86 mmol) en tetrahidrofurano, se agregó lentamente una solución 2.5 M de hexano de n-butilitio (2.7 mL, 31.86 mmol) a -78 °C, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se agregó lentamente una solución 1 M de cloruro de zinc en éter dietílico (31.9 mL, 31.86 mmol) y, tras 10 minutos, se elevó gradualmente la temperatura hasta la temperatura ambiente, agitando a continuación durante 1 hora. Secuencialmente, se agregaron tetrakis(trifenilfosfina)paladio (920 mg, 0.79 mmol) y el compuesto preparado en la etapa 2 (5.5 g, 15.93 mmol) a la mezcla, que luego se sometió a reflujo durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se filtró con acetonitrilo y se secó para obtener el compuesto base (5.2 g, rendimiento: 75 %, sólido de color blanco crudo).
1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 88.66 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.29 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 10.0 y 5.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.45-3.36 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 1.45 1.34 (m, 9H)
Etapa 4: Síntesis de {[6-[7-(2-fluoro-4-nitrofenoxi)tieno[3,2-b]piridin-2-il]piridin-3-il]metil}(2-metoxietil)carbamato de t-butilo.
El compuesto preparado en la etapa 3 (2.0 g, 4.61 mmol) se disolvió en éter difenílico, se agregaron secuencialmente carbonato de potasio anhidro (765 mg, 5.53 mmol) y 2-fluoro-4-nitrofenol (1.4 g, 9.22 mmol), y la mezcla se agitó a 160 °C, durante 5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano, se le agregó dicarbonato de di-t-butilo (1.06 mL, 4.61 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna para obtener el compuesto base (1.2 g, rendimiento: 46 %, sólido de color blanco crudo).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 88.62 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.50-8.48 (m, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.28 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 10.0 y 5.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.43-3.35 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 1.44-1.33 (m, 9H)
Etapa 5: Síntesis de 1[6-[7-(4-amino-2-fluorofenoxi)tieno[3,2-b]piridin-2-il]piridin-3-il]metil}(2-metoxietil)carbamato de t-butilo
El compuesto preparado en la etapa 4 anterior (1.2 g, 2.16 mmol) se disolvió en etanol y agua, se agregaron secuencialmente hierro (363 mg, 6.49 mmol) y cloruro de amonio (1.16 g, 21.64 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se calentó a 100 °C y se agitó durante 3 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se filtró con una almohadilla de celite en caliente, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se extrajo con diclorometano. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró a presión reducida y se filtró con éter dietílico para obtener el compuesto base (833 mg, rendimiento:
73 %, sólido de color blanco crudo).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 88.51-8.49 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.24 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 10.0 y 5.0 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 15.0 y 5.0 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 10.0 y 5.0 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.43-3.33 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 1.44-1.34 (m, 9H)
Etapa 6: Síntesis de t-butil[(6-{7-[4-(4etoxi-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-carboxamido)-2-fluorofenoxi]tieno[3,2-b]piridin-2-il}piridin-3-il)metil](2-metoxietil)carbamato.
El ácido 4-etoxi-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico (0.57 g, 2.2 mmol) del ejemplo de preparación 3, el clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etil carbodiimida (0.42 g, 2.2 mmol), y el hidroxibenzotriazol (0.3 g, 2.2 mmol) se disolvieron en diclorometano, y a continuación, se agregaron secuencialmente trietilamina (0.22 g, 2.2 mmol) y el compuesto preparado en la etapa 5 (0.58 g, 1.1 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas o más. Después de terminar la reacción con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, la mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto base (0.69 g, rendimiento: 82 %, sólido de color blanco crudo).
1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 810.64 (brs, 1H), 8.52-8.51 (m, 2H), 8.33 (s, 1H), 7.95 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.56-7.40 (m, 8H), 6.71 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.27 (qt, J = 7.5 Hz, 2H), 3.43-3.36 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 1.14-1.30 (m, 12H)
Etapa 7: Síntesis de clorhidrato de 4-etoxi-N-(3-fluoro-4-{[2-(5-{[(2-metoxietil)amino]metil}piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il]oxi}fenil)-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
Se agregaron 10 mL de ácido clorhídrico 4 M en 1,4-dioxano al compuesto preparado en la etapa 6 anterior (0.69 g, 0.9 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora o más. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se disolvió en una pequeña cantidad de etanol y se le agregó éter dietílico. El sólido resultante se filtró y se secó para obtener el compuesto base (0.61 g, rendimiento: 96 %, sólido de color blanco crudo).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 810.70 (brs, 1H), 9.50 (brs, 2H), 8.80 (s, 1H), 8.69 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 10.0 y 5.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.57-7.40 (m, 7H), 6.97 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.29-4.25 (m, 4H), 3.65 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.16-3.12 (m, 2H), 1.31 (t, J = 5.0 Hz, 3H)
Ejemplo 2. Clorhidrato de N-(3-fluoro-4-{[2-(5-{[(2-metoxietil)ammo]metil}piridm-2-il)tieno[3,2-b]piridm-7-il]oxi}fenil)-1-(4-fluorofenil)-4-metoxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida.
La ruta de síntesis del ejemplo 1 se repitió excepto que el ácido 1-(4-fluorofenil)-4-metoxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico del ejemplo de preparación 8 se utilizó como material de partida de la etapa 6 para obtener el compuesto base.
Ejemplo 3. Clorhidrato de N-(3-fluoro-4-{[2-(5-{[(2-metoxietil)amino]metil}piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il]oxi} fenil)-4-metoxi-2-oxo--1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida.
La ruta de síntesis del ejemplo 1 se repitió excepto que el ácido 1-metoxi-2-oxo-1-feniM,2-dihidropiridin-3-carboxílico del ejemplo de preparación 10 se utilizó como material de partida de la etapa 6 para obtener el compuesto base.
Ejemplo 4. Clorhidrato de N-(3-fluoro-4-{[2-(5-{[(2-metoxietil)ammo]metil}piridm-2-il)tieno[3,2-b]piridm-7-il]oxi}fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida.
La ruta de síntesis del ejemplo 1 se repitió excepto que el ácido 1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico del ejemplo de preparación 11 se utilizó como material de partida de la etapa 6 para obtener el compuesto base.
Ejemplo 5. Clorhidrato de N-(3-fluoro-4-{[2-(5-{[(2-metoxietil)amino]metil}piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il]oxi}fenil)-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida.
La ruta de síntesis del ejemplo 1 se repitió excepto que el ácido 2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico del ejemplo de preparación 12 se utilizó como material de partida de la etapa 6 para obtener el compuesto base.
Ejemplo 6. {[6-(7-{4-[4-etoxi-1-(4-fluorofeml)-2-oxo-1,2-dihidropiridm-3-carboxamido]-2-fluorofenoxiltieno[3,2-b]piridin-2-il)piridin-3-il]metil}(2-metoxietil)carbamato de t-butilo.
La ruta de síntesis del ejemplo 1 se repitió excepto que el ácido 4-etoxi-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico del ejemplo de preparación 1 se utilizó como material de partida de la etapa 6 y la etapa 7 se omitió para obtener el compuesto base.
Ejemplo 7. Clorhidrato de 4-etoxi-N-(3-fluoro-4-{[2-(5-{[(2-metoxietil)ammo]metil}piridm-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il]oxi}fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida.
La ruta de síntesis del ejemplo 1 se repitió excepto que el ácido 4-etoxi-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico del ejemplo de preparación 1 se utilizó como material de partida de la etapa 6 para obtener el compuesto base.
Ejemplo 8. Clorhidrato de 1-(4-clorofeml)-4-etoxi-N-(3-fluoro-4-1[2-(5-1[(2-metoxietil)ammo]metil}piridm-2- il)tieno[3,2-b]piridin-7-il]oxi}fenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida.
La ruta de síntesis del ejemplo 1 se repitió excepto que el ácido 4-etoxi-1-(4-clorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3- carboxílico del ejemplo de preparación 4 se utilizó como material de partida de la etapa 6 para obtener el compuesto base.
Ejemplo 9. Clorhidrato de N-(3-cloro-4-{[2-(5-{[(2-metoxietil)ammo]metil}piridm-2-il)tieno[3,2-b]piridm-7-iljoxi}feml)-1-(4-fluorofeml)-4-metoxi-2-oxo-1,2-dihidropiridm-3-carboxamida.
Se repitió la ruta de síntesis del ejemplo 2 excepto que se utilizó 2-cloro-4-nitrofenol en lugar de 2-fluoro-4-nitrofenol en la etapa 4 para obtener el compuesto base.
Ejemplo 10. Clorhidrato de N-(2-cloro-4-{[-2-(5-{[(2-metoxietil)ammo]metil}piridm-2-il)tieno[3,2-b]piridm-7-il]oxi}fenil)-1-(4-fluorofenil)-4-metoxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida.
Se repitió la ruta de síntesis del ejemplo 2 excepto que se utilizó 3-cloro-4-nitrofenol en lugar de 2-fluoro-4-nitrofenol en la etapa 4 para obtener el compuesto base.
Ejemplo 11. Clorhidrato de 1-(4-fluorofeml)-4-metoxi-N-(4-{[2-(5-{[(2-metoxietil)ammo]metil}piridm-2-il)tieno[3,2-b]piridm-7-il)oxi)feml)-2-oxo-1,2-dihidropiridm-3-carboxamida.
La ruta de síntesis del ejemplo 2 se repitió excepto que se utilizó 4-nitrofenol en lugar de 2-fluoro-4-nitrofenol en la etapa 4 para obtener el compuesto base.
Ejemplo 12. Clorhidrato de 4-etoxi-N-(3-fluoro-4-{[2-(5-{[(2-metoxietil)ammo]metil}piridm-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il]oxi}fenil)-2-oxo-1-(4-(trifluorometil)fenil)-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida.
La ruta de síntesis del ejemplo 1 se repitió excepto que el ácido 4-etoxi-2-oxo-1-[4-(trifluorometil)fenil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico del ejemplo de preparación 5 se utilizó como material de partida de la etapa 6 para obtener el compuesto base.
Ejemplo 13. Clorhidrato de 1-(4-clorofenil)-N-(3-fluoro-4-{[2-(5-{[(2-metoxietil)amino]metil}piridin-2-il)tieno [3,2-b] piridin-7 -il] oxi} fenil)-4-metoxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida.
La ruta de síntesis del ejemplo 1 se repitió excepto que el ácido 4-metoxi-1-(4-clorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico del ejemplo de preparación 9 se utilizó como material de partida de la etapa 6 para obtener el compuesto base.
Ejemplo 14. Clorhidrato de 4-etoxi-N-(3-fluoro-4-{[2-(5-{[(2-metoxietil)ammo]metil}piridm-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il]oxi}fenil)-1-(3-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida.
La ruta de síntesis del ejemplo 1 se repitió excepto que el ácido 4-etoxi-1-(3-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico del ejemplo de preparación 2 se utilizó como material de partida de la etapa 6 para obtener el compuesto base.
Ejemplo 15. Clorhidrato de 4-etoxi-N-(3-fluoro-4-{[2-(5-{[(2-metoxietil)ammo]metil)piridm-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il]oxi}fenil)-1-(4-metoxifenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida.
La ruta de síntesis del ejemplo 1 se repitió excepto que el ácido 4-etoxi-1-(4-metoxifenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico del ejemplo de preparación 6 se utilizó como material de partida de la etapa 6 para obtener el compuesto base.
Ejemplo 16. Clorhidrato de 4-etoxi-N-(3-fluoro-4-{[2-(5-{[(2-metoxietil)ammo]metil}piridm-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il]oxi}fenil)-1-(3-metoxifenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida.
La ruta de síntesis del ejemplo 1 se repitió excepto que el ácido 4-etoxi-1-(3-metoxifenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico del ejemplo de preparación 7 se utilizó como material de partida de la etapa 6 para obtener el compuesto base.
Ejemplo 17. Clorhidrato de N-(3-fluoro-4-{[2-(5-{[(2-metoxietil)ammo]metil}piridm-2-il)tieno[3,2-b]piridm-7-il]oxilfenil)-2-(4-fluorofenil)-5-metil-3-oxo-2,3-dihidropiridazina-4-carboxamida.
La ruta de síntesis del ejemplo 1 se repitió excepto que el ácido 2-(4-fluorofenil)-5-metil-3-oxo-2,3-dihidropiridazina-4-carboxílico del ejemplo de preparación 22 se utilizó como material de partida de la etapa 6 para obtener el compuesto base.
Ejemplo 18. Clorhidrato de N-(3-fluoro-4-{[2-(5-{[(2-metoxietil)ammo]metil}piridm-2-il)tieno[3,2-b]piridm-7-il]oxi}fenil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-dihidropiridazina-4-carboxamida.
La ruta de síntesis del ejemplo 1 se repitió excepto que el ácido 5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-dihidropiridazina-4-carboxílico del ejemplo de preparación 23 se utilizó como material de partida de la etapa 6 para obtener el compuesto base.
Ejemplo 19. Clorhidrato de N-(3-fluoro-4-{[2-(5-{[(2-metoxietil)ammo]metil}piridm-2-il)tieno[3,2-b]piridm-7-il]oxilfenil)-3-oxo-2-fenil-2,3-dihidropiridazina-4-carboxamida.
La ruta de síntesis del ejemplo 1 se repitió excepto que el ácido 3-oxo-2-fenil-2,3-dihidropiridazina-4-carboxílico del ejemplo de preparación 24 se utilizó como material de partida de la etapa 6 para obtener el compuesto base.
Ejemplo 20. Clorhidrato de N-(3-fluoro-4-[{2-(5-[{(2-metoxietil)amino}metil]piridin-2-il)tieno [3,2-b] piridin-7-il}oxi] fenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazina-4-carboxamida.
La ruta de síntesis del ejemplo 1 se repitió excepto que el ácido 2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazina-4-carboxílico del ejemplo de preparación 21 se utilizó como material de partida de la etapa 6 para obtener el compuesto base.
Ejemplo 21. Clorhidrato de N-(3-fluoro-4-{[2-(5-{[(2-metoxietil)ammo]metil}piridm-2-il)tieno[3,2-b]piridm-7-il]oxi}fenil)-6-metil-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida.
La ruta de síntesis del ejemplo 1 se repitió excepto que el ácido 6-metil-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico del ejemplo de preparación 13 se utilizó como material de partida de la etapa 6 para obtener el compuesto base.
Ejemplo 22. Clorhidrato de N-(3-fluoro-4-{[2-(5-{[(2-metoxietil)amino]metil}piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il]oxi}fenil)-1-(4-fluorofenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida.
La ruta de síntesis del ejemplo 1 se repitió excepto que el ácido 6-metil-2-oxo-1-(4-fluorofenil)-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico del ejemplo de preparación 14 se utilizó como material de partida de la etapa 6 para obtener el compuesto base.
Ejemplo 23. Clorhidrato de 5-bromo-N-(3-fluoro-4-{[2-(5-{[(2-metoxietil)amino]metil}piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il]oxi}fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida.
La ruta de síntesis del ejemplo 1 se repitió excepto que el ácido 5-bromo-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico del ejemplo de preparación 15 se utilizó como material de partida de la etapa 6 para obtener el compuesto base.
Ejemplo 24. Clorhidrato de 5-cloro-N-(3-fluoro-4-{[2-(5-{[(2-metoxietil)ammo]metil}piridm-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il]oxi}fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida.
La ruta de síntesis del ejemplo 1 se repitió excepto que el ácido 5-cloro-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico del ejemplo de preparación 16 se utilizó como material de partida de la etapa 6 para obtener el compuesto base.
Ejemplo 25. Clorhidrato de N-(3-fluoro-4-{[2-(5-{[(2-metoxietil)ammo]metil}piridm-2-il)tieno[3,2-b]piridm-7-il]oxi}fenil)-1-(4-fluorofenil)-4-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida.
La ruta de síntesis del ejemplo 7 se repitió excepto que el ácido 4-metil-2-oxo-1 -(4-fluorofenil)-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico del ejemplo de preparación 17 se utilizó como material de partida de la etapa 6 para obtener el compuesto base.
Ejemplo 26. Clorhidrato de N-(2-cloro-4-{[2-(5-{[(2-metoxietil)ammo]metil}piridm-2-il)tieno[3,2-b]piridm-7-il]oxi}fenil)-4-etoxi-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida.
La ruta de síntesis del ejemplo 7 se repitió excepto que se utilizó 3-cloro-4-nitrofenol en lugar de 2-fluoro-4-nitrofenol en la etapa 4 para obtener el compuesto base.
Ejemplo 27. Clorhidrato de N-(3-fluoro-4-([2-(5-{[(2-metoxietil)ammo)metil]piridm-2-il}tieno[3,2-b]piridm-7-il)oxi]fenil}-1-(4-fluorofenil)-5,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida.
La ruta de síntesis del ejemplo 1 se repitió excepto que el ácido 1-(4-fluorofenil)-5,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico del ejemplo de preparación 20 se utilizó como material de partida de la etapa 6 para obtener el compuesto base.
Ejemplo 28. Clorhidrato de N-(3-fluoro-4-{[-2-(5-{[(2-metoxietil)ammo]metil}piridm-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il]oxi}fenil)-4-metil-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida.
La ruta de síntesis del ejemplo 1 se repitió excepto que el ácido 4-metil-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico del ejemplo de preparación 18 se utilizó como material de partida de la etapa 6 para obtener el compuesto base.
Ejemplo 29. Clorhidrato de N-(3-fluoro-4-{[-2-(5-{[(2-metoxietil)amino]metil}piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il]oxi}fenil)-1-(4-fluorofenil)-5-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida.
La ruta de síntesis del ejemplo 1 se repitió excepto que el ácido 5-metil-2-oxo-1-(4-fluorofenil)-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico del ejemplo de preparación 19 se utilizó como material de partida de la etapa 6 para obtener el compuesto base.
Las estructuras químicas, los rendimientos y los datos del espectro de RMN de los compuestos de los ejemplos 2 a 29 anteriores se resumen en la tabla 1 a continuación.
[Tabla 1]
Ejemplo 30. Clorhidrato de 4-etoxi-N-(3-fluoro-4-{[2-(5-{[(2-metoxietN)(metN)amino]metN}piridin-2-N)tieno[3,2-b]piridin-7-N]oxi}fenN)-1-(4-fluorofenN)-2-oxo-I,2-dihidropiridin-3-carboxamida.
Clorhidrato de 4-etoxi-N-(3-fluoro-4-{[2-(5-{[(2-metoxietil)amino]metil}piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il]oxi}fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida (34 mg, 0.05 mmol) del ejemplo 7 se disolvió en 1 mL de metanol, y se agregó formaldehído (0.02 mL, 0.28 mmol) gota a gota. Después de agitar durante 1 hora, se agregó cianohidruro sódico (12 mg, 0.19 mmol) y la mezcla se agitó durante 12 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla se extrajo con diclorometano y se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna y se usaron 0.2 mL de ácido clorhídrico 4 M en 1,4-dioxano para obtener el compuesto base (17.5 mg, rendimiento: 50.5 %, sólido de color blanco crudo).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 510.67 (s, 1H), 10.51 (brs, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.60 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.43 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.52-7.45 (m, 4H), 7.39-7.36 (m, 2H), 6.83 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.51-4.36 (m, 2H), 4.27 (q, J = 5.0 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.38-3.29 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.75 (d, J = 5.0 Hz, 3H)
Ejemplo 31. Clorhidrato de 4-etoxi-N-[3-fluoro-4-({2-[5-(morfoNnometN)piridin-2-N]tieno[3,2-b]piridin-7-il}oxi)fenil]-1 -(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida.
Etapa 1: Síntesis de N-[4-(12-[5-(1,3-dioxolan-2-il)piridin-2-il]tieno[3,2-b]piridin-7-il}oxi)-3-fluorofenil]-4-etoxi-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
Se repitió el procedimiento de la etapa 6 del ejemplo 1 excepto que 4-({2-[5-(1,3-dioxolan-2-il)piridin-2-il]tieno[3,2-b]piridin-7-il}oxi)-3-fluoroanilina, que puede prepararse fácilmente por el método de la Publicación de Patente Internacional No. WO 2009/026717, se utilizó como material de partida para obtener el compuesto base (135 mg, rendimiento: 64 %, sólido de color blanco crudo).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10.63 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.32 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 10.0 y 5.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.50-7.45 (m, 4H), 7.39-7.35 (m, 2H), 6.71 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.27 (qt, J = 5.0 H, 2H), 4.12-4.07 (m, 2H), 4.04-3.99 (m, 2H), 1.31 (t, J = 5.0 Hz, 3H)
Etapa 2: Síntesis de 4-etoxi-N-{3-fluoro-4-[2-(5-formilpiridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il]oxifenil}-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
El compuesto preparado en la etapa 1 (100 mg, 0.15 mmol) se disolvió en una solución mezclada de acetona y agua, y a continuación se agregaron gota a gota 2 mL de ácido trifluoroacético a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 60 °C, durante 12 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. El sólido resultante se filtró a presión reducida, se lavó con agua y éter dietílico y se secó para obtener el compuesto base (82 mg, rendimiento: 88 %, sólido de color blanco crudo).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10.64 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.59-8.58 (m, 2H), 8.52 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.51-7.45 (m, 4H), 7.39 7.36 (m, 2H), 6.78 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.27 (qt, J = 5.0 H, 2H), 1.31 (t, J = 5,0 Hz, 3H) Etapa 3: Síntesis de 4-etoxi-N-[3-fluoro-4-({2-[5-(hidroximetil)piridin-2-il]tieno[3,2-b]piridin-7-il}oxi)fenil]-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
El compuesto preparado en la etapa 2 (82 mg, 0.13 mmol) se disolvió en 1,2-dicloroetano, y se agregó triacetoxiborohidruro sódico (83 mg, 0.39 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 12 horas. La reacción se terminó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto base (53 mg, rendimiento: 64 %, sólido de color blanco).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10.63 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.25 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.89-7.86 (m, 2H), 7.50-7.45 (m, 4H), 7.39-7.36 (m, 2H), 6.69 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.43 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 4.27 (qt, J = 5.0 H, 2H), 1.31 (t, J = 5.0 Hz, 3H)
Etapa 4: Síntesis de N-[4-({2-[5-(clorometil)piridin-2-il]tieno[3,2-b]piridin-7-il}oxi)-3-fluorofenil]-4-etoxil-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida
El compuesto preparado en la etapa 3 (296 mg, 0.49 mmol) se disolvió en diclorometano, se agregó cloruro de tionilo (0.07 mL, 0.97 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se terminó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio a 0 °C, y la mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto base (240 mg, rendimiento: 78 %, sólido de color amarillo).
1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 5 10.63 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.32 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 10.0 y 5.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.50-7.46 (m, 4H), 7.39-7.36 (m, 2H), 6.71 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.27 (qt, J = 5.0 H, 2H), 1.31 (t, J = 5.0 Hz, 3H)
Etapa 5: Síntesis de Clorhidrato de 4-etoxi-N-[3-fluoro-4-({2-[5-(morfolinometil)piridin-2-il]tieno[3,2-b]pirdin-7-il}oxi)fenil]-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida.
El compuesto (40 mg, 0.06 mmol) preparado en la etapa 4 se disolvió en acetonitrilo, se agregaron morfolina (0.01 mL, 0.12 mmol) y carbonato de potasio (13 mg, 0.09 mmol), y la mezcla se agitó a 80 °C, durante 5 horas. Tras enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró a presión reducida y se extrajo con diclorometano y una pequeña cantidad de metanol. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna, y se utilizaron 0.2 mL de ácido clorhídrico 4 M en 1,4-dioxano para obtener el compuesto base (16.6 mg, rendimiento: 30 %, sólido de color blanco crudo).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 10.66 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.60 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.52-7.45 (m, 4H), 7.39 7.36 (m, 2H), 6.83 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.26 (qt, J = 5.0 H, 2H), 3.96-3.94 (m, 2H), 3.77 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 3.32-3.30 (m, 2H), 3.14 (qt, J = 10.02H), 1.31 (t, J = 5.0 Hz, 3H)Ejemplo 32. Clorhidrato de 4-etoxi-N-[3-fluoro-4-({2-[5-(morfolmometN)piridm-2-N]tieno[3,2-b]piridm-7-il}oxi)fenil]-2-oxo-1 -fenil-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida.
La ruta de síntesis del ejemplo 31 se repitió excepto que el ácido 4-etoxi-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico del ejemplo de preparación 3 se utilizó como material de partida en la etapa 1 para obtener el compuesto base.
Ejemplo 33. Clorhidrato de 4-etoxi-N-{3-fluoro-4-[(2-{5-[(4-metNpiperazm-1-N)metN]piridm-2-N}tieno[3,2-b]piridin-7-il)oxi]fenil}-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida.
Se repitió la ruta de síntesis del ejemplo 31 excepto que se utilizó N-metilpiperazina en lugar de morfolina en la etapa 5 para obtener el compuesto base.
Ejemplo 34. Clorhidrato de 4-etoxi-N-{3-fluoro-4-[(2-{5-[(-metNpiperazm-1-N)metil]piridm-2-M}tieno[3,2-b]piridin-7-il)oxi]fenil}-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida.
Se repitió la ruta de síntesis del ejemplo 32 excepto que se utilizó N-metilpiperazina en lugar de morfolina en la etapa 5 para obtener el compuesto base.
Ejemplo 35. Clorhidrato de 1-(4-clorofeml)-4-etoxi-N-[3-fluoro-4-({2-[5-(morfolmometil)piridm-2-N]tieno[3,2-b]piridm-7-il}oxi)feml]-2-oxo-1,2-dihidropiridm-3-carboxamida.
La ruta de síntesis del ejemplo 31 se repitió excepto que el ácido 4-etoxi-1-(4-clorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxílico del ejemplo de preparación 4 se utilizó como material de partida en la etapa 1 para obtener el compuesto base.
Ejemplo 36. Clorhidrato de N-[3-cloro-4-({2-[5-(morfolmometM)piridm-2-il]tieno[3,2-b]piridm-7-il}oxi)fenil]-4-etoxi-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida.
Se repitió la ruta de síntesis del ejemplo 31, excepto que se utilizó 4-({2-[5-(1,3-dioxolan-2-il)piridin-2-il]tieno[3,2-b]piridin-7-il}oxi)-3-cloroanilina, que puede prepararse fácilmente por el método de la Publicación de Patente Internacional No. WO 2009/026717, como material de partida para obtener el compuesto base.Ejemplo 37. Clorhidrato de N-[2-cloro-4-({2-[5-(morfolinometil)piridin-2-il]tieno[3,2-b]piridin-7-il}oxi)fenil]-4-etoxi-l-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida.
La ruta de síntesis del ejemplo 31 se repitió excepto que 4-({2-[5-(1,3-dioxolan-2-il)piridin-2-il]tieno[3,2-b]piridin-7-il}oxi)-2-cloroanilina, que puede prepararse fácilmente por el método de la Publicación de Patente Internacional No. WO 2009/026717, se utilizó como material de partida para obtener el compuesto base. Las estructuras químicas, rendimientos y datos de espectros de RMN de los compuestos de los ejemplos 32 a 37 anteriores se resumen en la tabla 2 a continuación.
[Tabla 2]
Además, se utilizaron los siguientes compuestos conocidos para comparación.
Ejemplo comparativo 1
Compuesto 1 de US 8,536,200 B2, N-{4-[(2-amino-3-doro-4-pindiml)oxi]-3-fluorofeml}-4-etoxi-1-(4-fluorofeml)-2-oxo-1,2-dihidro-3-piridinacarboxamida, que es un conocido inhibidor de RON, BMS-777607.
Ejemplo comparativo 2
Compuesto del ejemplo 73 de US 8,088,794 B2, N-(3-fluoro-4-(7-metoxiqumoNn-4-iloxi)fenN)-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxamida.
Ejemplo comparativo 3
Compuesto del ejemplo 1 de US 8,030,302 B2, N-(3-fluoro-4-(1-metil-6-(1H-pirazol-4-il)-1H-indazol-5-iloxi)fenil)-1-(4-fluorofenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida.
Ejemplo experimental 1. Medición de la actividad inhibidora enzimática de los derivados de tienopiridina
La actividad inhibidora enzimática (IC50) del derivado de tienopiridina se midió mediante la técnica FRET (transferencia de energía por resonancia de fluorescencia). La cinasa RON (Carna Bioscience) se diluyó con una solución reguladora de ensayo de cinasa (HEPES 50 mM pH 7.5, EGTA 1 mM, MgCh 10 mM, DTT 2 mM, y 0.01 % de Tween-20) a una concentración de 2x (0.4 nM) la concentración de reacción final y la dilución se agregó a una placa de 384 pocillos a 5 pL/pocillo.
Como compuestos de muestra, se utilizaron los compuestos sintetizados en los ejemplos de la presente invención y los compuestos de los ejemplos comparativos. Los compuestos de muestra se disolvieron respectivamente en DMSO al 100 % para obtener soluciones madre 1 mM, que luego se sometieron a ocho diluciones seriadas 10 veces. Los compuestos de muestra se diluyeron con la solución reguladora de ensayo de cinasa hasta una concentración de 4 veces la concentración de reacción final, y las diluciones se agregaron a la placa de 384 pocillos a 2.5 pl/pocillo. La placa se incubó a temperatura ambiente durante 15 minutos.
A continuación, se diluyó una solución de ATP 0.25 M (Sigma Aldrich) con la solución reguladora de reacción de cinasa hasta una concentración de 4x (60 pM) la concentración de reacción final, y se diluyó en ella un sustrato de péptido de tirosina (Perkin-Elmer) hasta una concentración de 4x (400 nM) la concentración de reacción final. La dilución se agregó a la placa de 384 pocillos a 2.5 pl/pocillo.
A continuación, se incubó la placa de 384 pocillos a temperatura ambiente y se dejó que la reacción prosiguiera durante 60 minutos. Después de 60 minutos, se diluyó EDTA (Sigma Aldrich) con solución reguladora de detección TR-FRET (Perkin-Elmer) hasta una concentración de 4x (40 mM) la concentración final de la reacción.
Se diluyó un anticuerpo antifosfotirosina marcado con europio (Perkin-Elmer) en la dilución EDTA anterior a una concentración de 4x (8 nM) la concentración de reacción final para preparar una solución de parada de la reacción de cinasa RON. La solución de parada se agregó a la placa de 384 pocillos a 10 pl/pocillo para terminar la reacción, y la placa se incubó a temperatura ambiente durante 60 minutos.
En lo sucesivo, se leyó la placa en el lector de placas Victor X5 (Perkin-Elmer). En este momento, la longitud de onda de excitación fue de 340 nm y las longitudes de onda de emisión fueron de 620 nm y 665 nm. Los valores de IC50 de los compuestos de muestra se determinaron mediante GraphPad Prism™ 5 expresando la energía de emisión a 665 nm en función de la concentración del compuesto de muestra. Los resultados se muestran en la tabla 3.
[Tabla 3]
Como se muestra en la tabla 3 anterior, los compuestos de los ejemplos tienen una actividad inhibitoria muy excelente sobre la tirosina cinasa RON.
Ejemplo experimental 2. Medición de la eficacia de destrucción celular de los derivados de tienopiridina en función de sus concentraciones.
Se prepararon dos líneas celulares de cáncer de colon, KM12C activada por RON (80015, KCLB, MEM 10 % de FBS) y HT-29 mutada por RON (A160) (30038, KCLB, RPMI 10 % FBS) en placas de 6 pocillos a 5 * 104 células/pocillo, respectivamente. Transcurridas 24 horas, mientras se cambiaba el medio, se agregaron a los pocillos los compuestos de muestra a una concentración de 1 pM o 5 pM y se dejaron reposar las placas durante 48 horas.
Como compuestos de muestra, se utilizaron los compuestos sintetizados en los ejemplos de la presente invención y los compuestos de los ejemplos comparativos.
Después de 48 horas, se recogieron las suspensiones celulares y se centrifugaron (1,500 rpm, 4 min.) para obtener las células, y se cuantificaron las células vivas y las células muertas (n = 2 ) mediante un ensayo de exclusión con azul tripán (15250-061, Gibco). El análisis estadístico se realizó mediante la prueba T de Excel™ de Microsoft.
Las tasas de muerte celular medidas (%) de los compuestos de los ejemplos comparativos 1 a 3 y del ejemplo 1 se muestran en las figuras 1 y 2.
Las tasas de muerte celular de los compuestos de los ejemplos y los ejemplos comparativos se midieron respectivamente y los resultados se muestran en la tabla 4 como proporciones relativas al ejemplo comparativo 1.
[Tabla 4]
Como se muestra en la tabla 4 y las figuras 1 y 2, los compuestos de los ejemplos presentaron una eficacia anticancerígena relativamente alta en las líneas celulares de cáncer de colon activadas por RON (KM12C) y mutadas por RON (HT29), en comparación con los compuestos convencionales.
Ejemplo experimental 3. Confirmación de la citotoxicidad de los derivados de tienopiridina mediante el ensayo MTS.
Para confirmar la citotoxicidad específica de los fármacos, las células cultivadas se trataron con tripsina/EDTA al 0.05 % (tripsina EDTA al 0.5 % (10X), No. de producto: 15400-054, GIBCO) para desprenderlas de la placa de cultivo, y se dispensaron 3,000 células (KM12c ) o 2,000 células (HT29, Colo 320 HSR) en cada pocillo. Después de 24 horas, los compuestos de muestra se disolvieron en DMSO (No. de producto: D8418-250ML, SIGMA) para hacer soluciones madre de 10 mM. Como compuestos de muestra, se utilizaron los compuestos sintetizados en los ejemplos de la presente invención y los compuestos de los ejemplos comparativos.
Las soluciones madre se diluyeron respectivamente con DMSO a ocho concentraciones (para KM12C) a partir de 10 mM por un factor de 1/10 y nueve concentraciones (para HT29) a partir de 10 mM por un factor de 1/2, y los compuestos de muestra diluidos tenían una concentración de 100 pM basada en la concentración más alta. Las células se trataron con las diluciones de compuestos de muestra y se cultivaron en una incubadora con 5 % de CO2 a 37 °C, durante 72 horas.
Después de esto, se dosificaron 20 pL de solución MTS (CellTiter™ 96 Aqueous One Solution Cell Proliferation Assay, Producto No.: G3581, Promega) en cada pocillo y se mezclaron bien, y las células se incubaron durante 1 a 4 horas a 37 °C en una incubadora con 5 % de CO2. A continuación, se midió la absorbancia a una longitud de onda de 490 nm utilizando el lector de placas Victor X5 (Perkin-Elmer) y se calcularon los valores de IC50 a partir de los mismos. Los resultados se muestran en la tabla 5.
[Tabla 5]
Como se muestra en la tabla 5, los compuestos de los ejemplos presentaron una eficacia anticancerígena relativamente alta en las líneas celulares de cáncer de colon activadas por RON (KM12C) y mutadas por RON (HT29), en comparación con los compuestos convencionales.

Claims (12)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto representado por la siguiente fórmula 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
    en la que R1 y R2 son cada uno independientemente H, halógeno, alcoxi C1-10, o halo alquilo C1-10; X es -C(-R3)= o -N=; R3 y R4 son cada uno independientemente H, halógeno, alquilo C1-10, o alcoxi C1-10; R5 es H, halógeno o alquilo C1-10; y R6 y R7 son cada uno independientemente H, alquilo C1-6, - alquileno C1.6-O- alquilo C1-10, o - C(=O)-O-alquilo C1.10, pero no simultáneamente H, o R6y R7, tomados junto con el átomo de N al que están unidos, forman
    en la que Ra y Rb son cada uno independientemente alquileno C1-3, A es -N(-Rg)- u -O-, y Rg es alquilo C1-6.
  2. 2. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en el que R1 y R2 son cada uno independientemente H, halógeno, metoxi o -CF3.
  3. 3. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que R3 y R4 son cada uno independientemente H, halógeno, metilo, metoxi o etoxi.
  4. 4. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que X es -C(-R3)=; y R3 y R4 son cada uno independientemente H, halógeno, metilo, metoxi o etoxi, pero no simultáneamente H.
  5. 5. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que X es -N=; y R4 es halógeno, metilo, metoxi o etoxi.
  6. 6. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R5 es H o halógeno.
  7. 7. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en el que R1 y R2 son cada uno independientemente H, halógeno, metoxi o -CF3; R3 y R4 son cada uno independientemente H, halógeno, metilo, metoxi o etoxi; R5 es H o halógeno; y R6 es -C2H4-O-CH3 y R7 es H, metilo o t-butoxicarbonilo, o R6 y R7 están unidos entre sí para formar un grupo morfolino o metilpiperazinilo.
  8. 8. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en: 1) 4-Etoxi-N-(3-fluoro-4-{[2-(5-{[(2-metoxietil)amino]metil}piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il]oxi}fenil)-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida; 2) N-(3-fluoro-4-{[2-(5-{[(2-metoxietil)amino]metil}piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il]oxi}fenil)-1-(4-fluorofenil)-4-metoxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida; 3) N-(3-fluoro-4-{[2-(5-{[(2-metoxietil)amino]metil}piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il]oxi}fenil)-4-metoxi-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida; 4) N-(3-fluoro-4-{[2-(5-{[(2-metoxietil)amino]metil}piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il]oxi}fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida; 5) N-(3-fluoro-4-{[2-(5-{[(2-metoxietil)amino]metil}piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il]oxi}fenil)-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida; 6) {[6-(7-{4-[4-etoxi-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamido]-2-fluorofenoxi}tieno[3,2-b]piridin-2-il)piridin-3-il]metil}(2-metoxietil)carbamato de t-butilo; 7) 4-etoxi-N-(3-fluoro-4-{[2-(5-{[(2-metoxietil)amino]metil}piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il]oxi}fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida; 8) 1-(4-clorofenil)-4-etoxi-N-(3-fluoro-4-{[2-(5-{[(2-metoxietil)amino]metil}piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il]oxi}fenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida; 9) N-(3-cloro-4-{[2-(5-{[(2-metoxietil)amino]metil}piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il]oxi}fenil)-1-(4-fluorofenil)-4-metoxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida; 10) N-(2-cloro-4-{[-2-(5-{[(2-metoxietil)amino]metil}piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il]oxi}fenil)-1-(4-fluorofenil)-4-metoxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida; 11) 1-(4-fluorofenil)-4-metoxi-N-(4-{[2-(5-{[(2-metoxietil)amino]metil}piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il)oxi)fenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida; 12) 4-etoxi-N-(3-fluoro-4-{[2-(5-{[(2-metoxi-etil)amino]metil}piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il]oxi}fenil)-2-oxo-1-(4-(trifluorometil)fenil)-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida; 13) 1-(4-clorofenil)-N-(3-fluoro-4-{[2-(5-{[(2-metoxietil)amino]metil}piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il]oxi}fenil)-4-metoxi-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida; 14) 4-etoxi-N-(3-fluoro-4-{[2-(5-{[(2-metoxietil)amino]metil}piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il]oxi}fenil)-1-(3-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida; 15) 4-etoxi-N-(3-fluoro-4-{[2-(5-{[(2-metoxietil)amino]metil}piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il]oxi}fenil)-1-(4-metoxifenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida; 16) 4-etoxi-N-(3-fluoro-4-{[2-(5-{[(2-metoxietil)amino]metil}piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il]oxi}fenil)-1-(3-metoxifenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida; 17) N-(3-fluoro-4-{[2-(5-{[(2-metoxietil)amino]metil}piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il]oxi}fenil)-2-(4-fluorofenil)-5-metil-3-oxo-2,3-dihidropiridazina-4-carboxamida; 18) N-(3-fluoro-4-{[2-(5-{[(2-metoxietil)amino]metil}piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il]oxi}fenil)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-dihidropiridazina-4-carboxamida; 19) N-(3-fluoro-4-{[2-(5-{[(2-metoxietil)amino]metil}piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il]oxi}fenil)-3-oxo-2-fenil-2,3-dihidropiridazina-4-carboxamida; 20) N-(3-fluoro-4-[{2-(5-[{(2-metoxietil)amino}metil]piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il}oxi]fenil)-2-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazina-4-carboxamida; 21) N-(3-fluoro-4-{[2-(5-{[(2-metoxietil)amino]metil}piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il]oxi}fenil)-6-metil-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida; 22) N-(3-fluoro-4-{[2-(5-{[(2-metoxietil)amino]metil}piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il]oxi}fenil)-1-(4-fluorofenil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida; 23) 5-Bromo-N-(3-fluoro-4-{[2-(5-{[(2-metoxietil)amino]metil}piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il]oxi}fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida; 24) 5-Cloro-N-(3-fluoro-4-{[2-(5-{[(2-metoxietil)amino]metil}piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il]oxi}fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida; 25) N-(3-fluoro-4-{[2-(5-{[(2-metoxietil)amino]metil}piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il]oxi}fenil)-1-(4-fluorofenil)-4-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida; 26) N-(2-doro-4-{[2-(5-{[(2-metoxietil)amino]metil}piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il]oxi}fenil)-4-etoxi-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida; 27) N-(3-fluoro-4-([2-(5-{[(2-metoxietil)amino)metil]piridin-2-il}tieno[3,2-b]piridin-7-il)oxi]fenil}-1-(4-fluorofenil)-5,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida; 28) N-(3-fluoro-4-{[-2-(5-{[(2-metoxietil)amino]metil}piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il]oxi}fenil)-4-metil-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida; 29) N-(3-fluoro-4-{[-2-(5-{[(2-metoxietil)amino]metil}piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il]oxi}fenil)-1-(4-fluorofenil)-5-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida; 30) 4-Etoxi-N-(3-fluoro-4-{[2-(5-{[(2-metoxietil)(metil)amino]metil}piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il]oxi}fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida; 31) 4-etoxi-N-[3-fluoro-4-({2-[5-(morfolinometil)piridin-2-il]tieno[3,2-b]piridin-7-il}oxi)fenil]-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida; 32) 4-etoxi-N-[3-fluoro-4-({2-[5-(morfolinometil)piridin-2-il]tieno[3,2-b]piridin-7-il}oxi)fenil]-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida; 33) 4-etoxi-N-{3-fluoro-4-[(2-{5-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]piridin-2-il}tieno[3,2-b]piridin-7-il)oxi]fenil}-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida; 34) 4-etoxi-N-{3-fluoro-4-[(2-[5-[(-metilpiperazin-1-il)metil]piridin-2-il}tieno[3,2-b]piridin-7-il)oxi]fenil}-2-oxo-1-fenil-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida; 35) 1-(4-clorofenil)-4-etoxi-N-[3-fluoro-4-({ 2-[5-(morfolinometil)piridin-2-il]tieno[3,2-b]piridin-7-il}oxi)fenil]-2-oxo-1.2- dihidropiridin-3-carboxamida; 36) N-[3-cloro-4-({2-[5-(morfolinometil)piridin-2-il]tieno[3,2-b]piridin-7-il}oxi)fenil]-4-etoxM-(4-fluorofenil)-2-oxo-1.2- dihidropiridin-3-carboxamida; y 37) N-[2-doro-4-({2-[5-(morfolinometil)piridin-2-il]tieno[3,2-b]piridin-7-il}oxi)fenil]-4-etoxi-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1.2- dihidropiridin-3-carboxamida.
  9. 9. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, y un aditivo farmacéuticamente aceptable.
  10. 10. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica según la reivindicación 9, para su uso en la prevención o el tratamiento de una enfermedad asociada con la actividad de una proteína cinasa; en el que la enfermedad asociada con la actividad de la proteína cinasa es cáncer, psoriasis, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal o enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
  11. 11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica según la reivindicación 9, para su uso en la prevención o el tratamiento de una enfermedad asociada con la actividad de la tirosina cinasa RON, en la que la enfermedad es cáncer, psoriasis, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal o enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
  12. 12. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica según la reivindicación 9, para su uso en la prevención o tratamiento de un cáncer seleccionado del grupo que consiste en cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de estómago, cáncer de próstata, cáncer de útero, cáncer de ovario, cáncer de riñón, cáncer de páncreas, cáncer de hígado, cáncer colorrectal, cáncer de piel, cáncer de cabeza y cuello, y cáncer de tiroides.
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