ES2593279T3 - Procesos e intermedios para preparar inhibidores de cinasa heterocíclicos condensados - Google Patents

Procesos e intermedios para preparar inhibidores de cinasa heterocíclicos condensados Download PDF

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Abstract

Un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en **Fórmula**

Description

DESCRIPCIÓN
Procesos e intermedios para preparar inhibidores de cinasa heterocíclicos condensados.
Campo de la invención. 5
Esta invención se refiere a intermedios que son útiles en la fabricación de compuestos de tipo heterocíclico condensados, en particular compuestos inhibidores de cinasa a base de tienopiridina, y a procesos e intermedios para preparar intermedios que son útiles en la fabricación de compuestos de tipo heterocíclico condensados, en particular compuestos inhibidores de cinasa a base de tienopiridina, particularmente a nivel industrial. Se ha 10 descubierto que los compuestos de tipo heterocíclico condensados son útiles para inhibir la actividad de la proteína tirosina cinasa. En particular, se ha descubierto que los compuestos de tipo heterocíclico condensados, tales como compuestos a base de tienopiridina, son útiles para inhibir la actividad de la proteína tirosina cinasa de los receptores del factor de crecimiento, dando como resultado la inhibición de la señalización de receptores, por ejemplo, la inhibición de la señalización del receptor de VEGF y la señalización del receptor de HGF. Se ha 15 descubierto que los compuestos de tipo heterocíclico condensados son útiles en el tratamiento del cáncer inhibiendo la actividad de la proteína tirosina cinasa. Las composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos también son útiles en el tratamiento de enfermedades, distintas del cáncer, que están relacionadas con las rutas de transducción de señal que operan a través de los receptores del factor de crecimiento y anti-angiogénesis, tal como c-Met. 20
Resumen de la técnica relacionada
Las tirosina cinasas pueden clasificarse como cinasas receptoras del factor del crecimiento (por ejemplo, EGFR, PDGFR, FGFR y erbB2) o no receptoras (por ejemplo, c-src y bcr-abl). Las tirosina cinasas de tipo receptor 25 constituyen aproximadamente 20 subfamilias diferentes. Las tirosina cinasas de tipo no receptor constituyen numerosas subfamilias. Estas tirosina cinasas tienen diversa actividad biológica. Las tirosina cinasas receptoras son enzimas grandes que expanden la membrana celular y poseen un dominio de unión extracelular para los factores de crecimiento, un dominio transmembrana, y una porción intracelular que actúa como una cinasa para fosforilar un residuo tirosina específico en las proteínas y, por lo tanto, para tener influencia en la proliferación celular. Una 30 actividad de la proteína cinasa aberrante o inapropiada puede contribuir a la aparición de patologías asociadas a dicha actividad de cinasa aberrante.
La angiogénesis es un componente importante de determinados procesos fisiológicos tales como embriogénesis y cicatrización de heridas pero la angiogénesis aberrante contribuye a algunos trastornos patológicos y en particular, 35 al crecimiento tumoral. El VEGF-A (factor de crecimiento endotelial vascular A) es un factor clave que estimula la neovascularización (angiogénesis) de los tumores. El VEGF induce proliferación y migración de las células endoteliales mediante señalización a través de dos receptores de afinidad, el receptor tirosina cinasa de tipo fms, Flt1 y el receptor que contiene el dominio de inserción de la cinasa, KDR. Estas respuestas de señalización dependen críticamente de la dimerización del receptor y la activación de actividad tirosina cinasa receptora 40 intrínseca (RTK). La unión del VEGF como homodímero unido a disulfuro estimula la dimerización del receptor y la activación del dominio RTK. La actividad cinasa autofosforila los residuos tirosina cinasa citoplasmáticos, que después sirven de sitios de unión para las moléculas implicadas en la propagación de una cascada de señalización. Aunque es probable que se aclaren múltiples vías para ambos receptores, la señalización de KDR es la más estudiada y se ha sugerido una respuesta mitogénica que implica las proteínas cinasa activadas por mitógeno ERK1 45 y ERK-2.
La alteración de la vía de señalización del receptor del VEGF es un atractivo agente terapéutico en el cáncer, ya que la angiogénesis es un prerrequisito para todo crecimiento de tumores sólidos y que el endotelio maduro permanece relativamente quiescente (con la excepción del sistema reproductivo femenino y la curación de heridas). Se han 50 examinado numerosos enfoques experimentales a la inhibición de la señalización del VEGF, incluido el uso de anticuerpos neutralizantes, antagonistas del receptor, receptores solubles, construcciones antisentido y estrategias negativas dominantes.
A pesar de lo atractivo de la terapia antiangiogénica únicamente mediante inhibición del VEGF, existen varios 55 problemas que limitan este enfoque. Los niveles de expresión de VEGF pueden elevarse a causa de numerosos estímulos diversos y quizá lo más importante, el estado hipóxico de los tumores producido por la inhibición del VEGFr puede dar lugar a la inducción de factores que por sí mismos estimulen la invasión tumoral y la metástasis de modo que podrían debilitar el impacto de los inhibidores del VEGF como productos terapéuticos para el cáncer.
60
El HGF (factor de crecimiento hepatocitario) y el receptor del HGF, c-Met, están implicados en la capacidad de las
células tumorales para debilitar la actividad de la inhibición del VEGF. Se ha sugerido que el HGF derivado de los fibroblastos estromales que rodean a las células tumorales o expresado por el propio tumor desempeña un papel crucial en la angiogénesis tumoral, la invasión y la metástasis. Por ejemplo, el crecimiento invasivo de determinadas células cancerosas se ve espectacularmente aumentado por las interacciones tumor-estroma en las que participa la vía de HGF/c-Met (receptor del HGF). El HGF, inicialmente identificado como potente mitógeno de los hepatocitos es 5 secretado principalmente por las células estromales y el HGF secretado puede estimular la motilidad e invasión de varias células cancerosas que expresan c-Met de un modo paracrino. La unión de HGF a c-Met conlleva la fosforilación del receptor y la activación de la vía de señalización Ras/proteína cinasa activada por mitógeno (MAPK), de modo que se potencian los comportamientos malignos de las células cancerosas. Además, la estimulación de la propia vía de HGF/c-Met puede producir la inducción de la expresión de VEGF, contribuyendo de 10 este modo directamente a actividad angiogénica.
Se ha mostrado que los agentes biológicos, tales como ribozimas, anticuerpos y ARN antisentido que se dirige a HGF o Met, inhiben la tumorogénesis (Stabile y col., (2004) Gene Therapy, 11: 325-335; Jiang y col., (2003) Clin. Cancer Res., 9: 4274-4281; y Genentech US 6.214.344). 15
El documento WO2007/054831A2 desvela inhibidores de cinasa heterocíclicos condensados. Por lo tanto, las estrategias o enfoques antiangiogénesis tumoral que se dirigen tanto a la señalización de VEGF/VEGFr como a la vía de señalización de HGF/c-met pueden eludir la capacidad de las células tumorales para superar la inhibición del VEGF solo y pueden representar mejores productos terapéuticos para el cáncer. 20
BREVE RESUMEN DE LA INVENCIÓN
Esta invención se refiere a intermedios que son útiles en la fabricación de compuestos de tipo heterocíclico condensados, en particular compuestos inhibidores de cinasa a base de tienopiridina, y a procesos e intermedios 25 para preparar intermedios que son útiles en la fabricación de compuestos de tipo heterocíclico condensados, en particular compuestos inhibidores de cinasa a base de tienopiridina.
En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en
30
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un uso de un compuesto del primer aspecto para preparar un compuesto de tipo heterocíclico condensado o intermedios que son útiles en la fabricación del compuesto de tipo heterocíclico condensado, donde el compuesto de tipo heterocíclico condensado tiene la fórmula: 35
Lo anterior resume simplemente ciertos aspectos de la invención y no pretende ser de naturaleza limitante. Estos aspectos y otros aspectos y realizaciones se describen más completamente a continuación.
40
DESCRIPCIÓN DETALLADA
Esta invención se refiere a intermedios que son útiles en la fabricación de compuestos de tipo heterocíclico condensados, en particular compuestos inhibidores de cinasa a base de tienopiridina, y a procesos e intermedios para preparar intermedios que son útiles en la fabricación de compuestos de tipo heterocíclico condensados, en 45 particular compuestos inhibidores de cinasa a base de tienopiridina. Se ha descubierto que los compuestos de tipo heterocíclicos condensados son útiles para inhibir la actividad de la proteína tirosina cinasa. En particular, se ha descubierto que los compuestos de tipo heterocíclico condensados, tales como compuestos a base de tienopiridina, son útiles para inhibir la actividad de la proteína tirosina cinasa de receptores del factor de crecimiento, dando como
resultado la inhibición de la señalización de receptores, por ejemplo, la inhibición de la señalización del receptor de VEGF y la señalización del receptor de HGF. Se ha descubierto que los compuestos de tipo heterocíclico condensados son útiles en el tratamiento del cáncer inhibiendo la actividad de la proteína tirosina cinasa. Las composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos también son útiles en el tratamiento de enfermedades, distintas de cáncer, que están asociadas a las rutas de transducción de señal que operan a través de 5 los receptores del factor de crecimiento y la anti-angiogénesis, tal como c-Met.
La bibliografía de patente y científica a la que se hace referencia en el presente documento, establece el conocimiento que está disponible para los expertos en la técnica. En el caso de inconsistencias, tiene prioridad la presente divulgación. 10
Para los fines de la presente invención, se usarán las siguientes definiciones (a menos que se indique expresamente otra cosa):
Por simplicidad, los restos químicos se definen y se hace referencia a los mismos principalmente como restos 15 químicos univalentes (por ejemplo, alquilo, arilo, etc.) No obstante, tales términos también se usan para expresar restos multivalentes correspondientes en las mismas circunstancias estructurales apropiadas evidentes para los expertos en la técnica. Por ejemplo, aunque un resto "alquilo" se refiere por lo general a un radical monovalente (por ejemplo CH3-CH2-), en ciertas circunstancias un resto de unión bivalente puede ser "alquilo", en cuyo caso los expertos en la técnica comprenderán que el alquilo será un radical divalente (por ejemplo, -CH2-CH2-), que es 20 equivalente al término "alquileno". (De igual modo, en circunstancias en las que se requiere un resto divalente y se indique que es "arilo", los expertos en la técnica comprenderán que el término "arilo" se refiere al resto divalente correspondiente, arileno). Se sobreentiende que todos los átomos tienen sus números de valencia normales para la formación de enlaces (es decir, 4 para carbono, 3 para N, 2 para O y 2, 4 o 6 para S, dependiendo del estado de oxidación del S). En ocasiones, un resto puede definirse como, por ejemplo, (A)a-B-, en el que a es 0 o 1. En tales 25 casos, cuando a es 0, el resto es B- y cuando a es 1, el resto es A-B.
Por simplicidad, la referencia a un heterociclilo "Cn-Cm" o heteroarilo "Cn-Cm" se refiere a un heterociclilo o heteroarilo que tiene de "n" a "m" átomos anulares, donde "n" y "m" son números enteros. Por lo tanto, por ejemplo, un heterociclilo C5-C6 es un anillo de 5 o 6 miembros que tiene al menos un heteroátomo, e incluye pirrolidinilo (C5) y 30 piperazinilo y piperidinilo (C6); heteroarilo C6 incluye, por ejemplo, piridilo y pirimidilo.
El término "hidrocarbilo" se refiere a un alquilo, alquenilo o alquinilo lineal, ramificado o cíclico, cada uno según se define en el presente documento. Se usa un hidrocarbilo "C0" para hacer referencia a un enlace covalente. Por lo tanto, "hidrocarbilo C0-C3" incluye un enlace covalente, metilo, etilo, etenilo, etinilo, propilo, propenilo, propinilo y 35 ciclopropilo.
El término "alquilo" pretende indicar un grupo alifático de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, como alternativa 1-8 átomos de carbono, y como alternativa 1-6 átomos de carbono. Otros ejemplos de grupos alquilo tienen de 2 a 12 átomos de carbono, como alternativa 2-8 átomos de carbono y como alternativa 2-6 40 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, sin limitación, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo y similares. Un alquilo "C0" (como en "alquilo C0-C3") es un enlace covalente.
El término "alquenilo" pretende indicar un grupo alifático insaturado de cadena lineal o ramificada con uno o más 45 dobles enlaces carbono-carbono, que tiene de 2 a 12 átomos de carbono, como alternativa 2-8 átomos de carbono, y como alternativa 2-6 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen, sin limitación, etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo y hexenilo.
El término "alquinilo" pretende indicar grupo alifático de cadena lineal o ramificada insaturado con uno o más triples 50 enlace carbono-carbono, que tiene de 2 a 12 átomos de carbono, como alternativa 2-8 átomos de carbono, y como alternativa 2-6 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen, sin limitación, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo y hexinilo.
Las expresiones "alquileno," "alquenileno" o "alquinileno" como se usan en el presente documento, pretenden 55 referirse a un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo, respectivamente, como se ha definido anteriormente en el presente documento, que se sitúa entre y sirve para conectar dos grupos químicos diferentes. Los ejemplos de grupos alquileno incluyen, sin limitación, metileno, etileno, propileno y butileno. Los ejemplos de grupos alquenileno incluyen, sin limitación, etenileno, propenileno y butenileno. Los ejemplos de grupos alquinileno incluyen, sin limitación, etinileno, propinileno y butinileno. 60
El término "carbociclo", como se emplea en el presente documento, pretende indicar un resto cicloalquilo o arilo.
El término "cicloalquilo" pretende indicar un grupo hidrocarburo mono-, bi-, tri- o poli-cíclico saturado o insaturado que tiene de aproximadamente 3 a 15 carbonos, como alternativa que tiene de 3 a 12 carbonos, como alternativa de 3 a 8 carbonos, como alternativa de 3 a 6 carbonos, y como alternativa 5 o 6 carbonos. En ciertas realizaciones, el 5 grupo cicloalquilo está condensado a un grupo arilo, heteroarilo o heterocíclico. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, sin limitación, ciclopenten-2-enona, ciclopenten-2-enol, ciclohex-2-enona, ciclohex-2-enol, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, ciclooctilo, etc.
El término "heteroalquilo" pretende indicar un grupo alifático saturado o insaturado, de cadena lineal o ramificada, en 10 el que uno o más átomos de carbono en el grupo se reemplazan independientemente por un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en O, S, y N.
El término "arilo" pretende indicar un resto aromático mono-, bi-, tri- o policíclico, por ejemplo un resto aromático C6-C14, por ejemplo, que comprende de uno a tres anillos aromáticos. Como alternativa, el grupo arilo es un grupo arilo 15 C6-C10, como alternativa un grupo arilo C6. Los ejemplos de grupos arilo incluyen, sin limitación, fenilo, naftilo, antracenilo y fluorenilo.
Las expresiones "aralquilo" o "arilalquilo" pretenden hacer referencia a un grupo que comprende un grupo arilo único covalentemente a un grupo alquilo. Si se describe un grupo aralquilo como "opcionalmente sustituido", se pretende 20 que cualquiera o ambos de los restos arilo y alquilo puedan estar independientemente opcionalmente sustituidos o sin sustituir. Como alternativa, el grupo aralquilo es alk (C1-C6)-arilo (C6-C10), incluyendo, sin limitación, bencilo, fenetilo y naftilmetilo. Por simplicidad, cuando se escribe como "arilalquilo" este término, y los términos relacionados con el mismo, pretende indicar el orden de los grupos en un compuesto as "arilo - alquilo". De forma análoga, "alquil-arilo" pretende indicar el orden de los grupos en un compuesto como "alquil-arilo". 25
Las expresiones "heterociclilo", "heterocíclico" o "heterociclo" pretenden hacer referencia a un grupo que es una estructura mono-, bi-, o policíclica que tiene de aproximadamente 3 a aproximadamente 14 átomos, donde uno o más átomos se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en N, O y S. La estructura anular puede estar saturada, insaturada o parcialmente insaturada. En ciertas realizaciones, el grupo heterocíclico no es 30 aromático, en cuyo caso el grupo se conoce como un heterocicloalquilo. En una estructura bicíclica o policíclica, uno o más de los anillos pueden ser aromáticos; por ejemplo un anillo de un heterociclo bicíclico o uno o dos anillos de un heterociclo tricíclico pueden ser aromáticos, como en indano y 9,10-dihidro antraceno. Los ejemplos de grupos heterocíclicos incluyen, sin limitación, epoxi, aziridinilo, tetrahidrofuranoílo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tiazolidinilo, oxazolidinilo, oxazolidinonilo y morfolino. En ciertas realizaciones, el grupo heterocíclico está 35 condensado a un grupo arilo, heteroarilo o cicloalquilo. Los ejemplos de dichos heterociclos condensados incluyen, sin limitación, tetrahidroquinolina y dihidrobenzofurano. Se excluyen específicamente del alcance de este término compuestos en los que un átomo O o S anular está adyacente a otro átomo O o S.
En ciertas realizaciones, el grupo heterocíclico es un grupo heteroarilo. Como se usa en este documento, el término 40 "heteroarilo" pretende indicar un grupo mono-, bi-, tri- o policíclico que tiene de 5 a 14 átomos en el anillo, como alternativa 5, 6, 9 o 10 átomos en el anillo; que tiene 6, 10 o 14 electrones pi compartidos en una disposición cíclica; y que tiene, además de los átomos de carbono, entre uno o más heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en N, O y S. Por ejemplo, un grupo heteroarilo puede ser pirimidinilo, piridinilo, bencimidazolilo, tienilo, benzotiazolilo, benzofuranilo e indolinilo. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, sin 45 limitación, tienilo, benzotienilo, furilo, benzofurilo, dibenzofurilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinoxalinilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo e isoxazolilo.
Las expresiones "arileno," "heteroarileno" o "heterociclileno" pretenden hacer referencia a un grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo, respectivamente, como se ha definido anteriormente en el presente documento, que se sitúa entre y 50 sirve para conectar dos grupos químicos diferentes.
Los ejemplos de heterociclilos y heteroarilos incluyen, pero sin limitación, azepinilo, azetidinilo, acridinilo, azocinilo, benzidolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzofurazanilo, benzofurilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benztriazolilo, benztetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, 55 bencimidazolinilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzopiranilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinnolinilo, coumarinilo, decahidroquinolinilo, 1,3-dioxolano, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofurano, dihidroisoindolilo, dihidroquinazolinilo (tal como 3,4-dihidro-4-oxo-quinazolinilo), furanilo, furopiridinilo (tal como fluor[2,3-c]piridinilo, furo[3,2-b]piridinilo o furo[2,3-b]piridinilo), furilo, furazanilo, hexahidrodiazepinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, indazolilo, 1H-indazolilo, indolenilo, indolinilo, 60 indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo,
isotiazolidinilo, isotiazolilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, metilenodioxifenilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, oxetanilo, 2-oxoazepinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolodinilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, piperonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, 5 pirazolilo, piridazinilo, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, pirrolopiridilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrahidro-1,1-dioxotienilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidrofurilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidropiranilo, tetrazolilo, tiazolidinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, tiadiazolilo (por ejemplo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo), tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, tiamorfolinil sulfona, tiantrenilo, tiazolilo, 10 tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, triazinilazepinilo, triazolilo (por ejemplo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo), y xantenilo.
El término "azolilo", como se emplea en el presente documento, pretende indicar un grupo heterocíclico de cinco miembros saturado o insaturado que contiene dos o más heteroátomos, como átomos en el anillo, seleccionados el 15 grupo que consiste en nitrógeno, azufre y oxígeno, en el que al menos uno de los heteroátomos es un átomo de nitrógeno. Los ejemplos de grupos azolilo incluyen, pero sin limitación, imidazolilo opcionalmente sustituido, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo y 1,3,4-oxadiazolilo.
20
Como se emplea en el presente documento, y a menos que se indique otra cosa, cuando un resto (por ejemplo, alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, etc.) se describe como "opcionalmente sustituido", significa que el grupo tiene opcionalmente de uno a cuatro, como alternativa de uno a tres, como alternativa uno o dos, sustituyentes no hidrógeno independientemente seleccionados. Los sustituyentes adecuados incluyen, sin limitación, grupos halo, hidroxi, oxo (por ejemplo, un -CH- anular sustituido con oxo es -C(O)-), nitro, 25 halohidrocarbilo, hidrocarbilo, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, amino, acilamino, alquilcarbamoílo, arilcarbamoílo, aminoalquilo, acilo, carboxi, hidroxialquilo, alcanosulfonilo, arenosulfonilo, alcanosulfonamido, arenosulfonamido, aralquilsulfonamido, alquilcarbonilo, aciloxi, ciano y ureido. Los ejemplos de sustituyentes, que por sí mismos no están sustituidos adicionalmente (a menos que se indique expresamente otra cosa) son: 30
(a) halo, ciano, oxo, carboxi, formilo, nitro, amino, amidino, guanidino, alquilo C1-C5 o alquenilo o arilalquilo imino, carbamoílo, azido, carboxamido, mercapto, hidroxi, hidroxialquilo, alquilarilo, arilalquilo, alquilo C1-C8, alquenilo C1-C8, alcoxi C1-C8, alquilamino C1-C8, alcoxicarbonilo C1-C8, ariloxicarbonilo, acilo C2-C8, acilamino C2-C8, alquiltio C1-C8, arilalquiltio, ariltio, alquilsulfinilo C1-C8, arilalquilsulfinilo, arilsulfinilo, 35 alquilsulfonilo C1-C8, arilalquilsulfonilo, arilsulfonilo, N-alquil C0-C6 carbamoílo, N,N-dialquilcarbamoílo C2-C15, cicloalquilo C3-C7, aroílo, ariloxi, arilalquilo éter, arilo, arilo condensado a un anillo cicloalquilo o heterociclo u otro arilo, heterociclo C3-C7, heteroarilo C5-C15 o cualquiera de estos anillos condensado o espirocondensado a un cicloalquilo, heterociclilo o arilo, donde cada uno de los anteriores está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más restos enumerados en (a), anteriormente; y 40
(b) -(CR32R33)s-NR30R31, en la que
s es de 0 (en cuyo caso el nitrógeno está unido directamente al resto que está sustituido) a 6,
cada uno de R32 y R33 es independientemente hidrógeno, halo, hidroxilo o alquilo C1-C4, y
cada uno de R30 y R31 es independientemente hidrógeno, ciano, oxo, hidroxilo, alquilo C1-C8, heteroalquilo 45 C1-C8, alquenilo C1-C8, carboxamido, alquil C1-C3-carboxamido, carboxamido-alquilo C1-C3, amidino, hidroxialquilo C2-C8, alquilarilo C1-C3, aril-alquilo C1-C3, alquilheteroarilo C1-C3, heteroaril-alquilo C1-C3, alquilheterociclilo C1-C3, heterociclil-alquilo C1-C3-alquilcicloalquilo C1-C3, cicloalquil-alquilo C1-C3, alcoxi C2-C8, alcoxi C2-C8-alquilo C1-C4, alcoxicarbonilo C1-C8, ariloxicarbonilo, aril-alcoxicarbonilo C1-C3, heteroariloxicarbonilo, heteroaril-alcoxicarbonilo C1-C3, acilo C1-C8, alquil C0-C8-carbonilo, aril-alquil C0-C8-50 carbonilo, heteroaril-alquilcarbonilo C0-C8, cicloalquil-alquil C0-C8-carbonilo, alquil C0-C8-NH-carbonilo, aril-alquil C0-C8-NH-carbonilo, heteroaril-alquil C0-C8-NH-carbonilo, cicloalquil-alquil C0-C8-NH-carbonilo, alquil C0-C8-O-carbonilo, aril-alquil C0-C8-O-carbonilo, heteroaril-alquil C0-C8-O-carbonilo, cicloalquil-alquil C0-C8-O-carbonilo, alquilsulfonilo C1-C8, arilalquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilalquilosulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquil C1-C8-NH-sulfonilo, arilalquil-NH-sulfonilo, aril-NH-sulfonilo, heteroarilalquilo-NH-sulfonilo, heteroaril-55 NH-sulfonilaroílo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, aril-alquil C1-C3-, cicloalquil-alquil C1-C3-, heterociclil-alquil C1-C3-, heteroaril-alquil C1-C3-, o grupo protector, donde cada uno de los anteriores está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más restos enumerados en (a), anteriormente; o
R30 y R31 tomados junto con el N al que están unidos, forman un heterociclilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en 60 (a) anteriormente, un grupo protector, y (X30-Y31-), en la que dicho heterociclilo también puede estar
puenteado (formando un resto bicíclico con un puente metileno, etileno o propileno); donde
X30 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-C8, alquenil C2-C8-, alquinil C2-C8-, -alquil C0-C3-alquenil C2-C8-alquilo C0-C3, alquil C0-C3-alquinil C2-C8-alquilo C0-C3, alquil C0-C3-O-alquil C0-C3-, HO-alquil C0-C3-, alquil C0-C4-N(R30)-alquil C0-C3-, N(R30)(R31)-alquil C0-C3-, N(R30)(R31)-alquenil C0-C3-, N(R30)(R11)-alquinil C0-C3-, (N(R30)(R31))2-C=N-, alquil C0-C3-S(O)0-2-alquil C0-C3-, CF3-alquil C0-C3-, heteroalquilo C1-C8, 5 arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, aril-alquil C1-C3-, cicloalquil-alquil C1-C3-, heterociclil-alquil C1-C3-, heteroaril-alquil C1-C3-, N(R30)(R31)-heterociclil-alquil C1-C3-, donde el arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes de (a); y
Y31 se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace directo, -O-, -N(R30)-, -C(O)-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -N(R30)-C(O)-, -C(O)-N(R30)-, -N(R30)-C(S)-, -C(S)-N(R30)-, -N(R30)-C(O)-N(R31)-, -N(R30)-C(NR30)-N(R31)-, -10 N(R30)-C(NR31)-, -C(NR31)-N(R30)-, -N(R30)-C(S)-N(R31)-, -N(R30)-C(O)-O-, -O-C(O)-N(R31)-, -N(R30)-C(S)-O-, -O-C(S)-N(R31)-, -S(O)0-2-, -SO2N(R31)-, -N(R31)-SO2- y -N(R30)-SO2N(R31)-.
Un resto que está sustituido es uno en el que uno o más (por ejemplo de uno a cuatro, como alternativa de uno a tres y como alternativa uno o dos) hidrógenos se han reemplazado independientemente con otro sustituyente 15 químico. Como un ejemplo no limitante, los fenilos sustituidos incluyen 2-flurofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3-cloro-4-fluoro-fenilo, 2-fluoro-3-propilfenilo. Como otro ejemplo no limitante, los n-octilos sustituidos incluyen 2,4-dimetil-5-etil-octilo y 3-ciclopentil-octilo. Se incluyen dentro de esta definición metilenos (-CH2-) sustituidos con oxígeno para formar carbonilo -CO-.
20
Cuando hay dos sustituyentes opcionales unidos a átomos adyacentes de una estructura anular, tal como, por ejemplo, un fenilo, tiofenilo o piridinilo, los sustituyentes, junto con los átomos a los que están unidos, forman opcionalmente un cicloalquilo o heterociclo de 5 o 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos anulares.
En una realización, un grupo hidrocarbilo, heteroalquilo, heterocíclico y/o arilo está sin sustituir. 25
En otra realización, un grupo hidrocarbilo, heteroalquilo, heterocíclico y/o arilo está sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados.
Los ejemplos de sustituyentes en los grupos alquilo incluyen, pero sin limitación hidroxilo, halógeno (por ejemplo, un 30 único sustituyente halógeno o múltiples sustituyentes halo; en este último casi, grupos tales como CF3 o un grupo alquilo que lleva Cl3), oxo, ciano, nitro, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, heterociclo, arilo, -ORa, -SRa, -S(=O)Re, -S(=O)2Re, -P(=O)2Re, -S(=O)2ORe, -P(=O)2ORe, -NRbRc, -NRbS(=O)2Re, -NRbP(=O)2Re, -S(=O)2NRbRc, -P(=O)2NRbRc, -C(=O)ORe, -C(=O)Ra, -C(=O)NRbRc, -OC(=O)Ra, -OC(=O)NRbRc, -NRbC(=O)ORe, -NRdC(=O)NRbRc, -NRdS(=O)2NRbRc, -NRdP(=O)2NRbRc, -NRbC(=O)Ra o -NRbP(=O)2Re, en los que Ra es hidrógeno, 35 alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, heterociclo o arilo; Rb, Rc y Rd son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclo o arilo, o dichos Rb y Rc junto con el N al que están unidos, forman opcionalmente un heterociclo; y Re es alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, heterociclo o arilo. En los sustituyentes ejemplares que se han mencionado anteriormente, los grupos tales como alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquenilo, heterociclo y arilo, pueden estar opcionalmente sustituidos. 40
Los ejemplos de sustituyentes en los grupos alquenilo y alquinilo incluyen, pero sin limitación, alquilo o alquilo sustituido, así como los grupos mencionados como ejemplos de sustituyentes alquilo.
Los ejemplos de sustituyentes en los grupos cicloalquilo incluyen, pero sin limitación, nitro, ciano, alquilo o alquilo 45 sustituido, así como los grupos mencionados anteriormente como ejemplos de sustituyentes alquilo. Otros ejemplos de sustituyentes incluyen, pero sin limitación, sustituyentes espiro-unidos o cíclicos condensados, por ejemplo cicloalquilo espiro-unido, cicloalquenilo espiro-unido, heterociclo espiro-unido (excluyendo heteroarilo), cicloalquilo condensado, cicloalquenilo condensado, heterociclo condensado, o arilo condensado, donde los sustituyentes cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo y arilo que se han mencionado anteriormente pueden estar opcionalmente 50 sustituidos.
Los ejemplos de sustituyentes en los grupos cicloalquenilo incluyen, pero sin limitación, nitro, ciano, alquilo o alquilo sustituido, así como los grupos mencionados como ejemplos de sustituyentes alquilo. Otros ejemplos de sustituyentes incluyen, pero sin limitación, sustituyentes espiro-unidos o cíclicos condensados, especialmente 55 cicloalquilo espiro-unido, cicloalquenilo espiro-unido, heterociclo espiro-unido (excluyendo heteroarilo), cicloalquilo condensado, cicloalquenilo condensado, heterociclo condensado, o arilo condensado, donde los sustituyentes cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo y arilo que se han mencionado anteriormente pueden estar opcionalmente sustituidos.
60
Los ejemplos de sustituyentes en los grupos arilo incluyen, pero sin limitación, nitro, cicloalquilo o cicloalquilo
sustituido, cicloalquenilo o cicloalquenilo sustituido, ciano, alquilo o alquilo sustituido, así como los grupos mencionados anteriormente como ejemplos de sustituyentes alquilo. Otros ejemplos de sustituyentes incluyen, pero sin limitación, grupos cíclicos condensados, especialmente cicloalquilo condensado, cicloalquenilo condensado, heterociclo condensado, o arilo condensado, donde los sustituyentes cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo y que se han mencionado anteriormente pueden estar opcionalmente sustituidos. Aún otros ejemplos de sustituyentes en los 5 grupos arilo (fenilo, como un ejemplo no limitante) incluyen, pero sin limitación, haloalquilo y los grupos mencionados como ejemplos de sustituyentes alquilo.
Los ejemplos de sustituyentes en los grupos heterocíclicos incluyen, pero sin limitación, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, nitro, oxo (es decir, =O), ciano, alquilo, alquilo sustituido, así como 10 los mencionados como ejemplos de sustituyentes alquilo. Otros ejemplos de sustituyentes en los grupos heterocíclicos incluyen, pero sin limitación, sustituyentes espiro-unidos o cíclicos condensados en cualquier punto o puntos de unión disponibles, por ejemplo cicloalquilo espiro-unido, cicloalquenilo espiro-unido, heterociclo espiro-unido (excluyendo heteroarilo), cicloalquilo condensado, cicloalquenilo condensado, heterociclo condensado y arilo condensado, donde los sustituyentes cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo y arilo que se han mencionado 15 anteriormente pueden estar opcionalmente sustituidos.
En ciertas realizaciones, un grupo heterocíclico está sustituido en carbono, nitrógeno y/o azufre en una o más posiciones. Los ejemplos de sustituyentes en nitrógeno incluyen, pero sin limitación alquilo, arilo, aralquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilcarbonilo, arilsulfonilo, alcoxicarbonilo o aralcoxicarbonilo. Los ejemplos de 20 sustituyentes en azufre incluyen, pero sin limitación, oxo y alquilo C1-6. En ciertas realizaciones, los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar independientemente opcionalmente oxidados, y los heteroátomos de nitrógeno pueden estar independientemente opcionalmente cuaternizados.
En otras realizaciones, los sustituyentes en los grupos anulares, tales como arilo, heteroarilo, cicloalquilo y 25 heterociclilo, incluyen halógeno, alcoxi y alquilo.
En otras realizaciones, los sustituyentes en los grupos alquilo incluyen halógeno e hidroxi.
Un "halohidrocarbilo", como se emplea en el presente documento, es un resto hidrocarbilo, en el que de uno a todos 30 los hidrógenos se han reemplazado con halo.
El término "halógeno" o "halo" como se emplea en el presente documento, se refiere a cloro, bromo, flúor o yodo. Como se emplea en el presente documento, el término "acilo" se refiere a un sustituyente alquilcarbonilo o arilcarbonilo. El término "acilamino" se refiere a un grupo amida unido al átomo de nitrógeno (es decir, R-CO-NH-). El 35 término "carbamoílo" se refiere a un grupo amida unido en el átomo carbonil carbono (es decir, NH2-CO-). El átomo de nitrógeno de un sustituyente acilamino o carbamoílo está adicionalmente opcionalmente sustituido. El término "sulfonamido" se refiere a un sustituyente de sulfonamida unido por el azufre o el átomo de nitrógeno. El término "amino" pretende incluir NH2, alquilamino, dialquilamino (donde los grupos alquilo se seleccionan independientemente), arilamino y amino cíclicos. El término "ureido" como se emplea en el presente documento, se 40 refiere a un resto urea sustituido o sin sustituir.
El término "radical" como se usa en el presente documento, se refiere a un resto químico que comprende uno o más electrones despareados.
45
Cuando se eligen sustituyentes opcionales entre "uno o más" grupos, se entenderá que esta definición incluye todos los sustituyentes que se eligen entre uno de los grupos especificados o los sustituyentes que se eligen entre dos o más de los grupos especificados.
Además, los sustituyentes en los restos cíclicos (es decir, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo) incluyen restos 50 monocíclicos de 5 a 6 miembros y bicíclicos de 9 a 14 miembros condensados al resto cíclico de partida para formar un sistema anular condensado bi- o tri-cíclico. Los sustituyentes en los restos cíclicos también incluyen restos monocíclicos de 5 a 6 miembros y bicíclicos de 9 a 14 miembros unidos al resto cíclico precursor mediante un enlace covalente para formar un sistema bianular bi- o tri-cíclico. Por ejemplo, un fenilo opcionalmente sustituido incluye, pero sin limitación, los siguientes: 55
Un resto "sin sustituir" (por ejemplo, cicloalquilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, etc.) se refiere a un resto como se ha definido anteriormente que no tiene ningún sustituyente opcional.
Un anillo carbocíclico saturado o insaturado de tres a ocho miembros es, por ejemplo, un anillo carbocíclico de 5 cuatro a siete miembros, como alternativa de cinco o seis miembros, saturado o insaturado. Los ejemplos de anillos carbocíclicos saturados o insaturados de tres a ocho miembros incluyen fenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
Un anillo heterocíclico saturado o insaturado de tres a ocho miembros contiene al menos un heteroátomo 10 seleccionado entre átomos de oxígeno, nitrógeno y azufre. El anillo heterocíclico saturado o insaturado de tres a ocho miembros contiene, por ejemplo, uno o dos heteroátomos, siendo los átomos que constituyen el anillo restantes átomos de carbono. El anillo heterocíclico saturado o insaturado de tres a ocho miembros es, por ejemplo, un anillo heterocíclico saturado o insaturado de cuatro a siete miembros, como alternativa, un anillo heterocíclico saturado o insaturado de cinco o seis miembros. Los ejemplos de grupos heterocíclicos saturados o insaturados de 15 tres a ocho miembros incluyen tienilo, piridilo, 1,2,3-triazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, piperazinilo, piperazino, piperidilo, piperidino, morfolinilo, morfolino, homopiperazinilo, homopiperazino, tiomorfolinilo, tiomorfolino, tetrahidropirrolilo y azepanilo.
Un grupo carboxílico y heterocíclico saturado o insaturado puede condensarse con otro grupo saturado o 20 heterocíclico para formar un grupo bicíclico, por ejemplo, un grupo carbocíclico o heterocíclico saturado o insaturado de nueve a doce miembros bicíclico. Los grupos bicíclicos incluyen naftilo, quinolilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolilo, 1,4-benzoxanilo, indanilo, indolilo y 1,2,3,4-tetrahidronaftilo.
Cuando un grupo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con dos grupos alquilo, los dos grupos alquilo pueden 25 combinarse juntos para formar una cadena alquileno, por ejemplo una cadena alquileno C1-3. Los grupos carbocíclicos o heterocíclicos que tienen esta estructura entrecruzada incluyen biciclo[2,2,2]octanilo y norbornanilo.
A lo largo de la memoria descriptiva, se identifican realizaciones particulares de uno o más sustituyentes químicos. También se incluyen combinaciones de realizaciones particulares. Por ejemplo, se describen en el presente 30 documento realizaciones particulares de D en los compuestos y se describen en el presente documento realizaciones particulares del grupo G. Por lo tanto, como ejemplo, también se contemplan compuestos en los que los ejemplos particulares de D son como se describen, y en los que los ejemplos particulares del grupo G son como se describen.
35
Se desvela en el presente documento un proceso e intermedios para preparar un compuesto que tiene la Fórmula (A)
y N-óxidos, hidratos, solvatos, sales farmacéuticamente aceptables, profármacos y complejos de los mismos, y mezclas racémicas y escalémicas, diastereómeros, tautómeros y enantiómeros de los mismos, en la que, 40
D se selecciona entre el grupo que consiste en un sistema anular cicloalquilo o heterocíclico aromático, heteroaromático, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 R38 independientemente seleccionados;
M es un resto heterocíclico condensado opcionalmente sustituido; 45
Z se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace covalente, -O-, -O-CH2-, -CH2-O-, -S(O)0-2-, -CH2-, -N(R5)-, -N(R5)-CH2- y -CH2-N(R5)-;
Ar es un sistema anular cicloalquilo, aromático, heterocíclico o heteroaromático de 5 a 7 miembros, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con 0 a 4 grupos R2; y
G es un grupo B-L-T, en la que 50
B se selecciona entre el grupo que consiste en ausente, -N(R13)-, -N(SO2R13)-, -O-, -S(O)0-2 y -C(=O)-;
L se selecciona entre el grupo que consiste en ausente, -C(=S)N(R13)-, -C(=NR14)N(R13)-, -SO2N(R13)-, -SO2-, -C(=O)N(R13)-, -N(R13)-, -C(=O)alquil C1-2-N(R13)-, -N(R13)alquil C1-2-C(=O)-, -55 C(=O)alquil C0-1-C(=O)N(R13)-, -alquileno C0-4, -C(=O)alquil C0-1-C(=O)OR3-, -C(=NR14)-alquil C0-1-
C(=O)-, -C(=O)-, -C(=O)alquil C0-1-C(=O)- y un heterociclilo de cuatro o seis miembros opcionalmente sustituido que contiene entre uno y tres heteroátomos anulares incluyendo al menos un nitrógeno, en la que un grupo alquilo del grupo L que se ha mencionado anteriormente está opcionalmente sustituido; y
T se selecciona entre el grupo que consiste en -H, -R13, -alquilo C0-5, -alquil C0-5-Q, -O-alquil C0-8-Q, 5 -alquil C0-5-O-Q, -N(R13)-alquil C0-5-Q, -alquil C0-5-SO2-alquil C0-5-Q, -C(=O)-alquil C0-5-Q, -C(=S)-alquil C0-5-Q, -C(=NR14)-alquil C0-5-Q, -alquil C0-5-N(R13)-Q, -C(=O)-N(R13)-alquil C0-5-Q, -C(=S)-N(R13)-alquil C0-5-Q, -C(=NR14)-N(R13)-alquil C0-5-Q, -(alquil C0-5-C(O))0-1-alquil C0-5-Q, en la que cada alquilo C0-5 está opcionalmente sustituido;
10
o G es un grupo
o G se selecciona entre el grupo que consiste en:
en los que
cada R38 se selecciona independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometoxi, trifluorometilo, azido, -C(O)R40, -C(O)OR40, -OC(O)R40, -OC(O)OR40, -NR36C(O)R39, -C(O)NR6R39, -NR36R39, -5 OR37, -SO2NR36R39, alquilo C1-C6, cicloalquilo (C3-C10), -(CH2)jO(CH2)iNR36R39, -(CH2)nO(CH2)iOR31, -(CH2)nOR37, -S(O)j(alquilo C1-C6), -(CH2)n(arilo C6-C10), -(CH1)n(heterociclilo de 5-10 miembros), -C(O)(CH2)n(arilo C6-C10), -(CH2)nO(CH2)j(arilo C6-C10), -(CH2)nO(CH2)i(heterociclilo de 5-10 miembros), -C(O)(CH2)n(heterociclilo de 5-10 miembros), -(CH2)jNR39(CH2)iNR36R39, -(CH2)jNR39CH2C(O)NR36R39, -(CH2)jNR39(CH2)iNR37C(O)R40, -10 (CH2)jNR39(CH2)nO(CH2)iOR37, -(CH2)jNR39(CH2)iS(O)j(alquilo C1-C6), -(CH2)jNR39(CH2)iNHSO2(alquilo C1-C6), -(CH2)jNR39(CH2)¡ SO2NH(alquilo C1-C6), -(CH2)jNR39(CH2)nR36, -SO2(CH2)n(arilo C6-C10), -SO2(CH2)n(heterociclilo de 5-10 miembros), -(CH2)nNR36R39, -NR37SO2NR36R39, SO2R36, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10 y alquilamino C1-C6, en los que cada j es un número entero que varía independientemente de 0 a 4, n es un número 15 entero que varía de 0 a 6, i es un número entero que varía de 2 a 6, los restos -(CH2)i-, -(CH2)j- y -(CH1)n- de los grupos R38 anteriores incluyen opcionalmente un doble o triple enlace carbono-carbono donde i, j y n son un número entero entre 2 y 6, y los restos alquilo, arilo y heterociclilo de los grupos R38 anteriores están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -OH, -C(O)R40, -20 C(O)OR40, -OC(O)OR40, -NR36C(O)R39, -C(O)NR36R39, -(CH2)nNR36R39, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10, -(CH2)n(arilo C6-C10), -(CH1)n(heterociclilo de 5-10 miembros), -(CH2)nO(CH2)iOR37, y -(CH2)nOR37;
R36 se selecciona entre el grupo que consiste en H, -OH, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10, -(CH2)n(arilo C6-C10), -(CH1)n(heterociclilo de 5-10 miembros), -(CH2)nO(CH2)iOR37, -25 (CH2)nCN(CH2)nOR37, -(CH2)nCN(CH2)nR37 y -(CH2)nA4R37, en los que cada n es un número entero que varía independientemente de 0 a 6, i es un número entero que varía de 2 a 6, A4 se selecciona entre el grupo que consiste en O, S, SO, SO2, NH y N(alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido), y los restos alquilo, arilo y heterociclilo de los grupos R36 anteriores están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, halo, ciano, nitro, 30 trifluorometilo, azido, -C(O)R40, -C(O)OR40, -CO(O)R40, -OC(O)OR40, -NR37C(O)R41, -C(O)NR37R41,
-NR37R41, -alquilo C1-C6, -(CH2)n(arilo C6-C10), -(CH2)n(heterociclilo de 5 a 10 miembros), -(CH2)nO(CH2)iOR37, y -(CH2)nOR37, con la condición de que cuando R36 y R39 estén ambos unidos al mismo nitrógeno, entonces R36 y R39 no esté ninguno unidos al nitrógeno directamente a través de un oxígeno;
cada R37 y R41 se selecciona independientemente entre H, -O-alquilo C1-C6, -O-cicloalquilo C3-C10, 5 -O-(CH2)n(arilo C6-C10), -O-(CH2)n(heterociclilo de 5-10 miembros), alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C10 opcionalmente sustituido, -O-(CH2)nA4-alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, -O-(CH2)nA4-alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, -O-(CH2)nA4-alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido y -O-(CH2)nA4-cicloalquilo C3-C10 opcionalmente sustituido; 10
R39 se selecciona entre el grupo que consiste en H, -OH, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10, -(CH2)n(arilo C6-C10), -(CH2)n(heterociclilo de 5-10 miembros), -(CH2)nO(CH2)iOR37, -(CH2)nCN(CH2)nOR37, -(CH2)nCN(CH2)nR37, -(CH2)nOR37, -NMe2, -NHMe, -NEt2, -SO2-alquilo C1-C6, y un grupo protector usado para proteger grupos amino secundarios, en los que n es un número entero que varía de 0 a 6, y los restos alquilo, arilo y heterociclilo de los grupos R39 anteriores 15 están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre -OH, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -C(O)R40, -C(O)OR40, -CO(O)R40, -OC(O)OR40, -NR37C(O)R41, -C(O)NR37R41, -NR37R41, -alquilo C1-C6, -(CH2)n(arilo C6-C10), -(CH1)n(heterociclilo de 5 a 10 miembros), -(CH2)nO(CH2)iOR37 y -(CH2)nOR37, con la condición de que cuando R36 y R39 estén ambos unidos al mismo nitrógeno, entonces R36 y R39 no esté ninguno unido al nitrógeno 20 directamente a través de un oxígeno;
Rz se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C1-C6, heterociclilo C1-C6 y arilo (por ejemplo bencilo y heterociclo C5-C6);
cada R40 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-C10, -(CH2)n(arilo C6-C10), cicloalquilo C3-C10, y -(CH1)n(heterociclilo de 5-10 miembros), en los que n es un número entero 25 que varía de 0 a 6;
R5 se selecciona entre el grupo que consiste en H, un acilo (C1-C5) opcionalmente sustituido y alquil C1-C6-O-C(O), en los que alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido;
R2 en cada caso se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -H, halógeno, trihalometilo, -CN, -NO2, -NH2, -OR3, -NR3R4, -S(O)0-2R3, -S(O)2NR3R3, -C(O)OR3, -C(O)NR3R3, -30 N(R3)SO2R3, -N(R3)C(O)R3, -N(R3)CO2R3, -C(O)R3, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, -O(CH2)0-6arilo, -O(CH2)0-6heteroarilo, -(CH2)0-5(arilo), -(CH2)0-5(heteroarilo), alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, -CH2(CH2)0-4-T2, en los que el arilo, heteroarilo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 y alquinilo C2-C6 están opcionalmente sustituidos;
T2 se selecciona entre el grupo que consiste en -OH, -OMe, -OEt, -NH2, -NHMe, -NMe2, -NHEt y -35 NEt2;
cada R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -H y R4;
R4 se selecciona entre el grupo que consiste en un alquilo (C1-C6), un arilo, un arilalquilo inferior, un heterociclilo y un heterociclilalquilo inferior, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido, o 40
R3 y R4, tomados junto con un nitrógeno común al que están unidos, forman un heterociclilo de cinco a siete miembros opcionalmente sustituido, conteniendo opcionalmente el heterociclilo de cinco a siete miembros opcionalmente sustituido al menos un heteroátomo anular adicional seleccionado entre el grupo que consiste en N, O, S y P;
cada R13 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -H, halógeno, 45 trihalometilo, -CN, -NO2, -NH2, -OR3, -NR3R4, -S(O)0-2R3, -S(O)2NR3R3, -C(O)OR3, -C(O)NR3R3, -N(R3)SO2R3, -N(R3)C(O)R3, -N(R3)CO2R3, -C(O)R3, -C(O)SR3, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, -O(CH2)0-6arilo, -O(CH2)0-6heteroarilo, -(CH2)0-5(arilo), -(CH2)0-5(heteroarilo), -(CH2)0-5(cicloalquilo), alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, -CH2(CH2)0-4T2, un alquilcarbonilo C1-4 opcionalmente sustituido, y un grupo carboxílico o heterocíclico de tres a siete miembros saturado 50 o insaturado, en los arilo, heteroarilo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, y alquinilo C2-C6 están opcionalmente sustituidos; o
dos R13, junto con el átomo o átomos a los que están unidos, pueden combinarse para formar un heteroalicíclico opcionalmente sustituido con entre uno y cuatro de R60, en los que el heteroalicíclico puede tener hasta cuatro heteroátomos anulares, y el heteroalicíclico puede tener 55 un arilo o heteroarilo condensado al mismo, en cuyo caso el arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro adicionales de R60;
R14 se selecciona entre el grupo -H, -NO2, -NH2, -N(R3)R4, -CN, -OR3, un alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, un heteroaliciclilalquilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un arilalquilo opcionalmente sustituido y un heteroalicíclico opcionalmente sustituido, 60
R60 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, halógeno, trihalometilo, -CN, -NO2, -NH2, -
OR3, -NR3R4, -S(O)0-2R3, -SO2NR3R3, -CO2R3, -C(O)NR3R3, -N(R3)SO2R3, -N(R3)C(O)R3, -N(R3)CO2R3, -C(O)R3, un alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilalquilo opcionalmente sustituido y un arilalquilo opcionalmente sustituido; o
dos R60, cuando se unen a un carbono no aromático, pueden ser oxo;
Q es un sistema anular de cinco a diez miembros, opcionalmente sustituido con entre cero y cuatro 5 de R20;
cada R20 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -H, halógeno, trihalometilo, -O-trihalometilo, oxo, -CN, -NO2, -NH2, -OR3, -OCF3, -NR3R4, -S(O)0-2R3, -C(O)OR3, -C(O)NR3R3, -N(R3)SO2R3, -N(R3)C(O)R3, -N(R3)C(O)OR3, -C(O)R3, -C(O)SR3, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, -O(CH2)0-6arilo, -O(CH2)0-6heteroarilo, -(CH2)0-5(arilo), -(CH2)0-5(heteroarilo), alquilo 10 C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, -CH2(CH2)0-4-T2, un alquilcarbonilo C1-4 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-4, un amino opcionalmente sustituido con alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con alcoxi C1-4 y un grupo carboxílico o heterocíclico de tres a siete miembros saturado o insaturado y en los que el arilo, heteroarilo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, y alquinilo C2-C6 están opcionalmente sustituidos, en los que el arilo, heteroarilo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, y alquinilo 15 C2-C6 están opcionalmente sustituidos;
L1 se selecciona entre el grupo que consiste en O, S y N(R14);
L2 se selecciona entre el grupo que consiste en -C(O)-, -C(S)-, -C(NH)-, >C=N(alquil C1-C6) y -CH2-;
L3 se selecciona entre el grupo que consiste en -CH-, -C(alquil C1-C6)- y N; 20
L4 se selecciona entre el grupo que consiste en -CH- y N;
n1 es un número entero de 0 a 5;
cada X se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en O, S, NH, N-alquilo, N-OH, N-O- alquilo y NCN;
R11 y R12 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, halo, 25 ciano y nitro, en los que el alquilo está opcionalmente sustituido; o
R11 y R12, tomados junto con el átomo al que están unidos, forman un cicloalquilo C3-C7;
E se selecciona entre el grupo que consiste en O, S, -CH2-, -CH(alquilo C1-C6), -N(H)-, -N(alquil C1-C6)-, -CH2N(H)- y -N(H)CH2-;
R11a y R12a se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, halógeno, -OH, -30 O-(alquilo C1-C6) sin sustituir, -O-(alquilo C1-C6) sustituido, -O-(cicloalquilo) sin sustituir, -O-(cicloalquilo) sustituido, -NH(alquilo C1-C6) sin sustituir, -NH(alquilo C1-C6) sustituido, -NH2, -SH, -S-(alquilo C1-C6) sin sustituir, -S-(alquilo C1-C6) sustituido, alquilo C1-C6 sin sustituir y alquilo C1-C6 sustituido; o
R11a y R12a tomados junto con el átomo al que están unidos, forman un sistema anular C3-C7, en el 35 que dicho sistema anular está opcionalmente sustituido;
cada R13a se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, OH, -O-(alquilo C1-C6) sin sustituir, -O-(alquilo C1-C6) sustituido; o
R12a y R13a tomados junto con los átomos a los que están unidos, forman opcionalmente un 40 sistema anular cicloalquilo o heterocíclico de 4 a 8 miembros, cuyo sistema anular está opcionalmente sustituido;
R14a, R15a, R16a y R17a se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en -H, halógeno, trihalometilo, -O-trihalometilo, -CN, -NO2, -NH2, -OR3, -OCF3, -NR3R4, -S(O)0-2R3, -S(O)2NR3R3, -C(O)OR3, -C(O)NR3R3, -N(R3)SO2R3, -N(R3)C(O)R3, -N(R3)C(O)OR3, -C(O)R3, -45 C(O)SR3, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, -O(CH2)narilo, -O(CH2)nheteroarilo, -(CH2)0-5(arilo), -(CH2)0-5(heteroarilo), alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, -CH2(CH2)0-4-T2, un alquilcarbonilo C1-4 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-4, un amino opcionalmente sustituido con alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con alcoxi C1-4 y un grupo carboxílico o heterocíclico de tres a siete miembros saturado o insaturado, en los que n es un número entero que varía de 0 a 6, y el arilo, 50 heteroarilo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, y alquinilo C2-C6 están opcionalmente sustituidos; o
R13a y R14a tomados junto con los átomos a los que están unidos, forman opcionalmente un sistema anular cicloalquilo o heterocíclico de 4 a 8 miembros, cuyo sistema anular está opcionalmente sustituido;
R18a y R19a se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, OH, halógeno, 55 NO2, -O-(alquilo C1-C6) sin sustituir, -O-(alquilo C1-C6) sustituido, CH3, CH2F, CHF2, CF3, CN, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, alquilo C1-C6 parcialmente fluorado, alquilo C1-C6 perfluorado, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido y -SO2(alquilo C1-C6); o
R18a y R19a junto con el átomo al que están unidos, forman un cicloalquilo o heterociclo de 3 a 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 4 halo, por ejemplo F; 60
W se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, -(CH2)0-5(cicloalquilo
de cinco a diez miembros), -(CH2)0-5(arilo), -(CH2)0-5(heterociclilo) y -(CH2)0-5(heteroarilo), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; y
es un enlace sencillo o doble;
X1 se selecciona entre el grupo que consiste en O, S, CH2, N-CN, N-O-alquilo, NH y N(alquilo C1-C6) cuando es un doble enlace, o 5
X1 se selecciona entre el grupo que consiste en H, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, CN, alcoxi, NH(alquilo) y alquil-tio, cuando es un enlace sencillo;
La y L1a se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en -CH-, -N-, -C(halógeno)- y -C(alquil C1-C6)-;
L2a y L3a se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en CH, CH2, N, O y S; 10
L4a se selecciona entre el grupo que consiste en ausente, CH, CH2, N, O y S; y
el grupo
es aromático o no aromático, con la condición de que dos O no sean adyacentes entre sí;
K y K1 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en -C(O)-, -C(S)-, -C(NH)-, -15 C(NCN)- y -C(R18aR19a)-;
U se selecciona entre el grupo que consiste en O, S, SO2, NH, y N(alquilo C1-C6), donde el alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en -OH, -alcoxi, amino, NH(alquilo C1-C6), N(alquil C1-C6)2,
20
y
U1 es un sistema anular seleccionado entre el grupo que consiste en cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido; 25
E1 se selecciona entre el grupo que consiste en -N(H)-, -N(alquil C1-C6)-, -CH2N(H)- y -N(H)CH2-;
E2 se selecciona entre el grupo que consiste en -N(H)-, -N(alquil C1-C6)-, -CH2N(H)- y -N(H)CH2-;
X2 se selecciona entre el grupo que consiste en O, S, NH, NOH, NOMe, NOEt y NCN; y
n2 es 0, 1, 2, 3 o 4;
30
comprendiendo el proceso
hacer reaccionar un compuesto representado por la Fórmula (A-1)
en la que
RG1 es un grupo reactivo (por ejemplo, seleccionado entre el grupo que consiste en nitro, -NH2, -NH-alquil 35 C1-C4-, -NH-alquenilo C2-C4, -NH-alquinilo C2-C4, -NH-cicloalquilo C3-C6, -OH, -SH, -NH-NH2, -NHOH, -N(Me)OH, -N(Me)NH2, -N(Me)-NHMe, -CH2NH2 y -CH2NHMe);
con un compuesto representado por la Fórmula (A-2):
en la que RG2 es un grupo funcional reactivo con -RG1, y RG2-G1 es un precursor del grupo G, de tal forma 40 que la reacción de -RG1 con RG2-G1 forma -G; y
si R38 comprende un grupo protector, eliminar el grupo protector.
En un ejemplo de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (A) D es un sistema anular aromático o heteroaromático, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R38 independientemente seleccionados, como alternativa de 1 a 3 grupos R38 independientemente seleccionados, y como alternativa 1 o 2 grupos R38 independientemente seleccionados.
5
En otro ejemplo de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (A), D está sustituido con un grupo R38.
En otro ejemplo de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (A), D es un sistema anular aromático de 5 o 6 miembros o heteroaromático de 5 o 6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R38 independientemente seleccionados, como alternativa de 1 a 3 grupos R38 independientemente 10 seleccionados, y como alternativa 1 o 2 grupos R38 independientemente seleccionados.
En otro ejemplo de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (A), D es un sistema anular aromático de 6 miembros o heteroaromático de 6 miembros heteroaromático, cada uno de los cuales que está opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R38 independientemente seleccionados, como alternativa de 1 a 3 grupos R38 independientemente 15 seleccionados, y como alternativa 1 o 2 grupos R38 independientemente seleccionados.
En otro ejemplo de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (A), D es un sistema anular aromático de 6 miembros, opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R38 independientemente seleccionados, como alternativa de 1 a 3 grupos R38 independientemente seleccionados, y como alternativa 1 o 2 grupos R38 independientemente 20 seleccionados.
En otro ejemplo de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (A), D es un sistema anular heteroaromático de 6 miembros, opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R38 independientemente seleccionados, como alternativa de 1 a 3 grupos R38 independientemente seleccionados, y como alternativa 1 o 2 grupos R38 independientemente 25 seleccionados.
En otro ejemplo de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (A), D se selecciona entre el grupo que consiste en
en el que los miembros de dicho grupo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 grupos R38 independientemente 30 seleccionados, como alternativa de 1 a 3 grupos R38 independientemente seleccionados, y como alternativa 1 o 2 grupos R38 independientemente seleccionados.
En otro ejemplo de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (A), D se selecciona entre el grupo que consiste en
en el que los miembros de dicho grupo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 grupos R38 independientemente seleccionados, como alternativa de 1 a 3 grupos R38 independientemente seleccionados, y como alternativa 1 o 2 grupos R38 independientemente seleccionados. 5
En otro ejemplo de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (A), D es fenilo o piridinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R38 independientemente seleccionados, como alternativa de 1 a 3 grupos R38 independientemente seleccionados, y como alternativa 1 o 2 grupos R38 independientemente seleccionados. 10
En otro ejemplo de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (A), D es fenilo, opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R38 independientemente seleccionados, como alternativa de 1 a 3 grupos R38 independientemente seleccionados, y como alternativa 1 o 2 grupos R38 independientemente seleccionados.
15
En otro ejemplo de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (A), D es piridina, opcionalmente sustituida con 1 a 5 grupos R38 independientemente seleccionados, como alternativa de 1 a 3 grupos R38 independientemente seleccionados, y como alternativa 1 o 2 grupos R38 independientemente seleccionados.
En otro ejemplo de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (A), D es fenilo, opcionalmente sustituido con un R38. 20
En otro ejemplo de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (A), D es piridina, opcionalmente sustituida con un R38.
En otro ejemplo de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (A), D es fenilo, sustituido con un R38. 25
En otro ejemplo de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (A), D es piridina, sustituida con un R38.
En otro ejemplo de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (A), cada R38 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -(CH1)jO(CH1)iNR36R39, -(CH1)nO(CH2)¡OR37, -(CH2)nOR37, -(CH2)nO(CH2)j(arilo C6-30 C10), -(CH2)nO(CH2)i(heterociclilo de 5-10 miembros), -(CH2)jNR39(CH2)iNR36R39, -(CH2)jNR39CH2C(O)NR36R39, -(CH2)jNR39(CH2)iNR37C(O)R40, -(CH2)jNR39(CH2)nO(CH2)iOR37, -(CH1)jNR39(CH1)¡S(O)j(alquilo C1-C6), -(CH2)jNR39(CH2)iNHSO2(alquilo C1-C6), -(CH2)jNR39(CH2)iSO2NH(alquilo C1-C6), -(CH2)jNR39(CH2)nR36, -(CH2)nNR36R39 y -NR37SO2NR36R39, como alternativa, -(CH2)jO(CH2)iNR36R39, -(CH2)nO(CH2)iOR37, -(CH2)jNR39(CH2)iNR36R39, -(CH2)jNR39CH2C(O)NR36R39, -(CH2)jNR39(CH2)iNR37C(O)R40, -35 (CH2)jNR39(CH2)nO(CH2)iOR37, -(CH2)jNR39(CH2)iS(O)j(alquilo C1-C6) y -(CH2)jNR39(CH2)nR36, y como alternativa -(CH2)jNR39(CH2)nR36.
En otro ejemplo de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (A), R36 se selecciona entre el grupo que consiste en H, -OH, alquilo C1-C6, -(CH2)nO(CH2)iOR37, -(CH2)nCN(CH2)nOR37, -(CH2)nCN(CH2)nR37, y -(CH2)nOR37, como 40 alternativa -(CH2)nOR37, en los que cada n es un número entero que varía independientemente de 0 a 6 (como alternativa de 0 a 4, como alternativa de 0 a 2, como alternativa 1 o 0, como alternativa 0), e i es un número entero que varía de 2 a 6.
En otro ejemplo de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (A), cada R38 es independientemente alquilo C1-C6, -(CH2)jNR39(CH2)nR36 o -(CH2)nNR36R39.
En otro ejemplo de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (A), cada R38 es independientemente -5 (CH1)jNR39(CH1)nR36, en la que j es 1 y n es 2.
En otro ejemplo de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (A), R39 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C1-C6, -OMe, -C(O)-alquilo C1-C6, -C(O)-O-alquilo C1-C6, -SO2-alquilo C1-C6, y un grupo protector usado para proteger grupos amino secundarios. 10
En otro ejemplo de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (A), R39 es un grupo protector usado para proteger grupos amino secundarios, donde dicho grupo protector se selecciona entre el grupo que consiste en terc-butoxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (Cbz), F-Moc, -CH2Ph, -COCF3, -C(O)-Rz y -C(O)O-Rz.
15
En otro ejemplo de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (A), R39 es H o alquilo C1-C6, como alternativa H.
En otro ejemplo de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (A), R39 se selecciona entre el grupo que consiste en
20
En otra realización, D está opcionalmente sustituido con uno o dos (como alternativa un) R38, donde cada uno de dicho R38 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6, -(CH2)jNR39(CH2)nR36 o -(CH2)nNR36R39 en la que j es un número entero de 0 a 4 (como alternativa de 1 a 4, como alternativa 1 o 2, como alternativa 1), n es un número entero de 0 a 6 (como alternativa de 2 a 6, como alternativa de 2 a 4, como alternativa, 1 o 2), R39 se selecciona 25 entre el grupo que consiste en H, -OH, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10, -C(O)-Rz y -C(O)-O-Rz, -SO2-alquilo C1-C6, y un grupo protector usado para proteger grupos amino secundarios (por ejemplo terc-butoxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (Cbz), F-Moc, -CH2Ph, -COCF3, -C(O)-Rz o -C(O)O-Rz), (como alternativa R39 es H o alquilo C1-C6, como alternativa H), y R36 se selecciona entre el grupo que consiste en H, -OH, alquilo C1-C6, -(CH2)nO(CH2)iOR37, -(CH2)nCN(CH2)nOR37, -(CH2)nCN(CH2)nR37, y -(CH2)nOR37, como alternativa -(CH2)nOR37, en 30 las que cada n es un número entero seleccionado independientemente que varía de 0 a 6 (como alternativa de 0 a 4, como alternativa de 0 a 2, como alternativa 1 o 0, como alternativa 0), R37 es H, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C10 (como alternativa H o alquilo C1-C6, como alternativa alquilo C1-C6, como alternativa alquilo C1-C2) y Rz se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C1-C6, heterociclilo C1-C6 y arilo (por ejemplo bencilo y heterociclo C5-C6). 35
En otro ejemplo de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (A), D es fenilo o piridinilo (por ejemplo, piridinilo), opcionalmente sustituido con uno o dos (por ejemplo uno) R38, donde cada uno de dicho R38 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6, -(CH2)jNR39(CH2)nR36 o -(CH2)nNR36R39 en la que j es un número entero de 0 a 4 (como alternativa de 1 a 4, como alternativa 1 o 2, como alternativa 1), n es un número entero de 0 a 6 (como 40 alternativa de 2 a 6, como alternativa de 2 a 4, como alternativa, 1 o 2), R39 se selecciona entre el grupo que consiste en H, -OH, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10, -C(O)-Rz y -C(O)-O-Rz, -SO2-alquilo C1-C6, y un grupo protector usado para proteger grupos amino secundarios (por ejemplo terc-butoxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (Cbz), F-Moc, -CH2Ph, -COCF3, -C(O)-Rz o -C(O)O-Rz), (como alternativa R39 es H o alquilo C1-C6, como alternativa H), y R36 se selecciona entre el grupo que consiste en H, -OH, alquilo C1-C6, -(CH2)nO(CH2)iOR37, -45 (CH2)nCN(CH2)nOR37, -(CH2)nCN(CH2)nR37, y -(CH2)nOR37, como alternativa -(CH2)nOR37, en las que cada n es un número entero seleccionado independientemente que varía de 0 a 6 (como alternativa de 0 a 4, como alternativa de 0 a 2, como alternativa 1 o 0, como alternativa 0), R37 es H, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C10 (como alternativa H o alquilo C1-C6, como alternativa alquilo C1-C6, como alternativa alquilo C1-C2) y Rz se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C1-C6, heterociclilo C1-C6 y arilo (por ejemplo bencilo y heterociclo C5-C6). 50
En otro ejemplo de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (A) A4 es O.
En otro ejemplo de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (A), M es una estructura seleccionada entre el grupo que consiste en 55
en los que
* representa el punto de unión a D; 5
† representa el punto de unión a Z;
A1 se selecciona entre el grupo que consiste en -CH2-, -O-, -S-, -N(H)-, -N(alquil C1-C6)-, -N-(Y-aril)-, -N-OMe, -NCH2OMe y N-Bn;
Y es un enlace o -(C(Rx)(H))t-, en la que t es un número entero de 1 a 6; y
Rx en cada caso se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-C6, en la 10 que el alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido;
A2 se selecciona entre el grupo que consiste en N y CR, en la que R se selecciona entre el grupo que consiste en -H, halógeno, -CN, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, -COOH y -C(O)Oalquilo, en la que el alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 y -C(O)Oalquilo están opcionalmente sustituidos;
A3 se selecciona entre el grupo que consiste en CH, C-D y N, como alternativa CH y N; 15
cada R80 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, halógeno, NO2, ciano, OR83, N(R13)2, CO2R83, C(O)N(R83)2, SO2R83, SO2N(R83)2, NR83SO2R83, NR83C(O)R83, NR83CO2R83, -CO(CH2)1R83, -CONH(CH2)iR83, alquilaminoalquilo, alquilaminoalquinilo, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, cicloalquilo C3-C7, cicloalquilo C3-C7 sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, hidroxialquilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, 20 heterocicloalquilo, y heterocicloalquilo sustituido; y
cada R83 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocicloalquilo, y heterocicloalquilo sustituido; o
dos R83 tomados junto con el átomo N al que están unidos, forman un anillo heterocíclico. 25
En otro ejemplo de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (A), M es una estructura seleccionada entre el grupo que consiste en
30
en la que
J es CR80 o N;
R82 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 sustituido, -Y-(arilo), -Y-(heteroarilo), -alcoxi y -CH2OMe;
en la que *, †, R80 e Y son como se han definido anteriormente.
En otro ejemplo de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (A), M es una estructura seleccionada entre el grupo 5 que consiste en
en la que
* y † son como se han definido anteriormente;
D se selecciona y es como se ha definido anteriormente; y 5
R22 se selecciona entre el grupo que consiste en -H, -alquilo C1-C6, -Y-arilo, alcoxi, -CH2-O-Me y -Bn.
En otro ejemplo de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (A), M es
10
En otro ejemplo de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (A), A1 es S.
En otro ejemplo de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (A), A2 es -CH- o -C(CN)-.
En otro ejemplo de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (A), A3 es -C(Rq)- o N, en la que Rq se selecciona 15 entre el grupo que consiste en H, halógeno, NO2, ciano, ORr, NRrRr, CO2Rr, C(O)NRrRr, SO2Rr, SO2NRrRr, NRrSO2Rr, NRrC(O)Rr, NRrCO2Rr, -CO(CH2)0-4Rr, -CONH(CH2)0-4Rr, alquilaminoalquilo, alquilaminoalquinilo, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, cicloalquilo C3-C7, cicloalquilo C3-C7 sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, hidroxialquilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heterocicloalquilo y heterocicloalquilo sustituido; en la que cada Rr se selecciona 20 independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocicloalquilo y heterocicloalquilo sustituido.
En otro ejemplo de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (A), Z se selecciona entre el grupo que consiste en -25 O-, -S- y -NR5-, en la que R5 se selecciona entre el grupo que consiste en H, un acilo (C1-C5) opcionalmente sustituido y alquil C1-C6-O-C(O), en la que alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido.
En otro ejemplo de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (A), Z es -O-.
En otro ejemplo de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (A), Ar se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, pirazina, piridazina, pirimidina y piridina, en la que cada uno de dicho fenilo, pirazina, piridazina, pirimidina y piridina está opcionalmente sustituido con 0 a 4 grupos R2.
5
En otro ejemplo de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (A), Ar es fenilo, opcionalmente sustituido con 0 a 4 grupos R2, como alternativa con entre cero y cuatro halo.
En otro ejemplo de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (A), G se selecciona entre el grupo que consiste en
10
en las que R13, R14, Q, R60 y R3 son como se han definido anteriormente;
cualquier grupo metileno está independientemente opcionalmente sustituido con R25, en la que 5
R25 se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, trihalometilo, -CN, -NO2, -NH2, 5 -OR3, -NR3,R4, -S(O)0-2R3, -SO2NR3R3, -CO2R3, -C(O)NR3R3, -N(R3)SO2R3, -N(R3)C(O)R3, -N(R3)CO2R3, -C(O)R3, un arilo opcionalmente sustituido, un arilalquilo opcionalmente sustituido, un heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, y un alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, o
dos R25, junto con el carbono o carbonos a los que están unidos, pueden combinarse para formar un 10 alicíclico o heteroalicíclico de tres a siete miembros , o
dos R25, en un carbono sencillo pueden ser oxo;
R9 se selecciona entre el grupo que consiste en un alquilo C1-6 en el que uno o más átomos de hidrógeno están opcionalmente sustituidos con -R24, -T1-R15, o -NR16R17, un resto -N(R18)(R19) y un grupo carbocíclico o heterocíclico saturado o insaturado de tres a ocho miembros que está opcionalmente sustituido con un 15 alquilo C1-6, un alcoxi C1-6, un átomo de halógeno, nitro, un trifluorometilo, un alcoxi C1-6 carbonilo, ciano, un cianoalquilo C1-6, un alquiltio C1-6, un fenoxi, un acetilo, o un anillo heterociclilo saturado o insaturado de cinco o seis miembros, en la que, cuando el grupo carbocíclico o heterocíclico de tres a ocho miembros está
sustituido con dos grupos alquilo C1-6, los dos grupos alquilo pueden combinarse juntos para formar una cadena alquileno, o el grupo carbocíclico o heterocíclico de tres a ocho miembros puede ser un grupo bicíclico condensado con otro grupo carbocíclico o heterocíclico saturado o insaturado de tres a ocho miembros,
en la que 5
T1 se selecciona entre el grupo que consiste en -O-, -S- y -NH-;
R24 representa un grupo carbocíclico o heterocíclico saturado o insaturado de tres a ocho miembros;
R15, R16, y R17, que pueden ser iguales o diferentes, representan un alquilo C1-6 o un grupo carbocíclico o heterocíclico saturado o insaturado de tres a ocho miembros; en la que el grupo carbocíclico o heterocíclico de tres a ocho miembros representado por R24, R15, R16, y R17 está opcionalmente sustituido con un alquilo 10 C1-6, un alcoxi C1-6, un átomo de halógeno, nitro, un trifluorometilo, un alcoxi C1-6 carbonilo, un ciano, un cianoalquilo C1-6, un alquiltio C1-6, un fenoxi, un acetilo, o un anillo heterociclilo saturado o insaturado de cinco o seis miembros; y en la que cuando el grupo carbocíclico o heterocíclico de tres a ocho miembros está sustituido con dos grupos alquilo C1-6, los dos grupos alquilo pueden combinarse juntos para formar una cadena alquileno; y en la que el grupo carbocíclico o heterocíclico de tres a ocho miembros puede ser 15 un grupo bicíclico condensado con otro grupo carbocíclico o heterocíclico saturado o insaturado de tres a ocho miembros; y
R18 y R19, que pueden ser iguales o diferentes, representan (1) un átomo de hidrógeno, (2) un alquilo C1-6 que está opcionalmente sustituido con un alcoxi C1-6, un alquiltio C1-6, o un grupo carbocíclico o heterocíclico saturado o insaturado de tres a ocho miembros en la que el grupo carbocíclico o heterocíclico 20 de tres a ocho miembros está opcionalmente sustituido con un alquilo C1-6, un alcoxi C1-6, un átomo de halógeno, nitro, un trifluorometilo, un alcoxi C1-6 carbonilo, ciano, un cianoalquilo C1-6, un alquiltio C1-6, un fenoxi, un acetilo, o un anillo heterociclilo saturado o insaturado de cinco o seis miembros y en la que cuando el grupo carbocíclico o heterocíclico de tres a ocho miembros está sustituido con dos grupos alquilo C1-6, los dos grupos alquilo pueden combinarse juntos para formar una cadena alquileno, o el grupo 25 carbocíclico o heterocíclico de tres a ocho miembros puede ser un grupo bicíclico condensado con otro grupo carbocíclico o heterocíclico saturado o insaturado de tres a ocho miembros, o (3) un grupo carbocíclico o heterocíclico saturado o insaturado de tres a ocho miembros que está opcionalmente sustituido con un alquilo C1-6, un alcoxi C1-6, un átomo de halógeno, nitro, un trifluorometilo, un alcoxi C1-6 carbonilo, ciano, un cianoalquilo C1-6, un alquiltio C1-6, un fenoxi, un acetilo, o un anillo heterociclilo saturado 30 o insaturado de cinco o seis miembros, y en la que, cuando el grupo carbocíclico o heterocíclico de tres a ocho miembros está sustituido con dos grupos alquilo C1-6, los dos grupos alquilo pueden combinarse juntos para formar una cadena alquileno, o el grupo carbocíclico o heterocíclico de tres a ocho miembros puede ser un grupo bicíclico condensado con otro grupo carbocíclico o heterocíclico saturado o insaturado de tres a ocho miembros; 35
cada uno de X3 y X4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -H, halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-C6, o
X3 y X4 junto con el átomo al que están unidos, forman un cicloalquilo C3-C4;
cada E3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -O-, -N(R13)-, -CH2- y -S(O)0-2;
J2 se selecciona entre el grupo que consiste en -O-, -N(R13)-, -CH2- y -C(=O)N(R13); 40
J3 representa -C(R26)(R27)-, en la que
R26 y R27 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, un alquilo C1-4, un alcoxi C1-4 y -N(R12b), en la que
R12b es un átomo de hidrógeno o un alquilo C1-4;
cada V se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en =N- y =C(H)-; 45
R21 y R23 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, halógeno, -OH, -O-(alquilo C1-C6) sin sustituir, -O-(alquilo C1-C6) sustituido, -O-(cicloalquilo) sin sustituir, -O-(cicloalquilo) sustituido, -NH(alquilo C1-C6) sin sustituir, -NH(alquilo C1-C6) sustituido, -NH2, -SH, -S-(alquilo C1-C6) sin sustituir, -S-(alquilo C1-C6) sustituido, alquilo C1-C6 sin sustituir y alquilo C1-C6 sustituido; o
R21 y R23 tomados junto con el átomo al que están unidos, forman un sistema anular C3-C7, en el que dicho 50 sistema anular está opcionalmente sustituido;
d es 0, 1, 2 o 3;
e es 0, 1, 2 o 3; y
f es 0 o 1.
55
En otro ejemplo de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (A), G se selecciona entre el grupo que consiste en
En otro ejemplo de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (A), G se selecciona entre el grupo que consiste en
en la que cada metileno en cualquiera de las fórmulas anteriores, distintas de aquellos en un anillo representado, está independientemente opcionalmente sustituido con R25;
R5a es -H o un alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido; 5
R10 es un azolilo, en la que uno o más átomos de hidrógeno están opcionalmente sustituidos con un resto seleccionado entre el grupo que consiste en un halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, trihalometilo, nitro, amino opcionalmente independientemente sustituido por uno o dos de alquilo C1-4, un alcoxicarbonil C1-4-alquilo C1-4, un alquilcarbonilo C1-4 y un alquilo C3-5 cíclico.
10
En otro ejemplo de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (A), un grupo metileno entre dos grupos carbonilo está mono- o di-sustituido con un alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido o un espirociclo opcionalmente sustituido.
En otro ejemplo de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (A), R10 se selecciona entre el grupo que consiste en
15
en las que A8 se selecciona entre el grupo que consiste en -O-, -S- y -NH-; y
R22a y R23a se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en -H, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, trihalometilo, nitro, amino opcionalmente independientemente sustituido por uno o 20 dos de alquilo C1-4, un alcoxicarbonil C1-4-alquilo C1-4, un alquilcarbonilo C1-4 y un alquilo C3-5 cíclico.
En otro ejemplo de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (A), G se selecciona entre el grupo que consiste en
En otro ejemplo de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (A), G se selecciona entre el grupo que consiste en
En otro ejemplo de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (A), G se selecciona entre el grupo que consiste en
En otro ejemplo de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (A), G se selecciona entre el grupo que consiste en
En otro ejemplo de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (A), G se selecciona entre el grupo que consiste en
En otro ejemplo de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (A), cualquiera de E, E1, E2 o E3 es independientemente -NH-.
5
En otro ejemplo de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (A), uno de R18a y R19a es -CF3 y el otro es -H.
En otro ejemplo de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (A), R11 y R12 son cada uno -H.
En otro ejemplo de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (A), X es S u O. 10
En otro ejemplo de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (A), X es S.
En otro ejemplo de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (A), R13 es H.
15
En otro ejemplo de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (A), R11, R12 y R13 son cada uno -H.
En otro ejemplo de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (A), X es O, uno de R18a y R19a es -CF3 y el otro es -H, y R11, R12 y R13 son cada uno -H.
20
En otro ejemplo de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (A), W se selecciona entre el grupo que consiste en
en las que P1 es un anillo de cinco a siete miembros, incluyendo los dos átomos de carbono compartidos del anillo aromático al que P1 está condensado, y en las que P1 contiene opcionalmente entre uno y tres heteroátomos.
5
En otro ejemplo de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (A), W se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, naftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, indanilo, benzodioxanilo, benzofuranilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, tetrahidroisoquinolilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazolidinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, tetrahidropiridinilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, triazolilo, isoxazolilo, isoxazolidinilo, tiazolilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, 10 octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, quinolilo, isoquinolilo, bencimidazolilo, tiadiazolilo, benzopiranilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, furilo, tienilo, benzotieliilo y oxadiazolilo; cada uno opcionalmente sustituido.
En otro ejemplo de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (A), W se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, naftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, indanilo, benzodioxanilo, benzofuranilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, 15 tetrahidroisoquinolilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazolidinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, tetrahidropiridinilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, triazolilo, isoxazolilo, isoxazolidinilo, tiazolilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, quinolilo, isoquinolilo, bencimidazolilo, tiadiazolilo, benzopiranilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, furilo, tienilo, benzotieliilo y oxadiazolilo; cada uno opcionalmente sustituido con uno o 20 más de R14a, R15a, R16a y R17a.
En otro ejemplo de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (A), W es fenilo, opcionalmente sustituido.
En otro ejemplo de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (A), W es fenilo, opcionalmente sustituido con uno o 25 más de R14a, R15a, R16a y R17a.
En otro ejemplo de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (A), W está sustituido con un halógeno y un alquenilo o alquinilo.
30
En otro ejemplo de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (A), W es fenilo sustituido por un halógeno y un alquenilo o alquinilo.
En otro ejemplo de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (A), Q se selecciona entre el grupo que consiste en
35
en las que P1 es un anillo de cinco a siete miembros, incluyendo los dos átomos de carbono compartidos del anillo aromático al que P1 está condensado, y en las que P1 contiene opcionalmente entre uno y tres heteroátomos.
40
En otro ejemplo de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (A), Q se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, naftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, indanilo, benzodioxanilo, benzofuranilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, tetrahidroisoquinolilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazolidinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, tetrahidropiridinilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, triazolilo, isoxazolilo, isoxazolidinilo, tiazolilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, 45 octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, quinolilo, isoquinolilo, bencimidazolilo, tiadiazolilo, benzopiranilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, furilo, tienilo, benzotieliilo y oxadiazolilo; cada uno opcionalmente sustituido con entre uno y cuatro de R20, en la que
En otro ejemplo de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (A), Q es fenilo, opcionalmente sustituido. 50
En otro ejemplo de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (A), Q es fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más de R20.
En otro ejemplo de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (A), Q está sustituido con un halógeno y un alquenilo o alquinilo. 5
En otro ejemplo de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (A),Q es fenilo sustituido por un halógeno y un alquenilo o alquinilo.
En otro ejemplo de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (A), R14a y R15a son ambos H, R16a es alquenilo C2-C7 10 o alquinilo C2-C6 y R17a es halógeno, por ejemplo flúor.
En otro ejemplo de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (A), L3 y L4 son independientemente -CH- o N.
En otro ejemplo de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (A), R39 se selecciona entre el grupo que consiste en 15 H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C1-C6, -OMe, -C(O)-alquilo C1-C6, -C(O)-O-alquilo C1-C6, -SO2-alquilo C1-C6, y un grupo protector usado para proteger grupos amino secundarios.
En otro ejemplo de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (A), R39 es un grupo protector usado para proteger grupos amino secundarios, en la que dicho grupo protector se selecciona entre el grupo que consiste en terc-20 butoxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (Cbz), F-Moc, -CH2Ph, -COCF3, -C(O)-Rz y -C(O)O-Rz.
En una realización alternativa de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (A), D es -(arilo), -(heterociclo) o -(heteroarilo), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R38 independientemente seleccionados, como alternativa de 1 a 3 grupos R38 independientemente seleccionados, y como alternativa 1 o 2 25 grupos R38 independientemente seleccionados;
Z es -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2- o -N(R5)-, por ejemplo -O-; 30
Ar es arilo o heteroarilo, por ejemplo seleccionado entre el grupo que consiste en fenilo, pirazina, piridazina, pirimidina y piridina, por ejemplo fenilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 0 a 4 grupos R2, como alternativa con entre cero y cuatro halo; y
35
en las que Q está opcionalmente sustituido con 0 a 4 (como alternativa de 0 a 2, como alternativa 1) R20 independientemente seleccionado, en la que dicho R20 es, por ejemplo, halógeno, trihalometilo, alcoxi, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido o alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, por ejemplo halógeno. 40
Por ejemplo, en tal realización, D está opcionalmente sustituido con uno o dos (como alternativa un) R38, en el que cada uno de dicho R38 es independientemente alquilo C1-C6, -(CH2)jNR39(CH2)nR36 o -(CH2)nNR36R39 en la que j es un número entero de 0 a 4 (como alternativa de 1 a 4, como alternativa 1 o 2, como alternativa 1), n es un número entero de 0 a 6 (como alternativa de 2 a 6, como alternativa de 2 a 4, como alternativa, 1 o 2), R39 se selecciona 45 entre el grupo que consiste en H, -OH, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10, -C(O)-Rz y -C(O)-O-Rz, -SO2-alquilo C1-C6, y un grupo protector usado para proteger grupos amino secundarios (por ejemplo terc-butoxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (Cbz), F-Moc, -CH2Ph, -COCF3, -C(O)-Rz o -C(O)O-Rz), (como alternativa R39 es H o alquilo C1-C6, como alternativa H), y R36 se selecciona entre el grupo que consiste en H, -OH, alquilo C1-C6, -(CH2)nO(CH2)iOR37, -(CH2)nCN(CH2)nOR37, -(CH2)nCN(CH2)nR37, y -(CH2)nOR37, como alternativa -(CH2)nOR37, en las 50 que cada n es un número entero seleccionado independientemente que varía de 0 a 6 (como alternativa de 0 a 4, como alternativa de 0 a 2, como alternativa 1 o 0, como alternativa 0), R37 es H, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C10
(como alternativa H o alquilo C1-C6, como alternativa alquilo C1-C6, como alternativa alquilo C1-C2) y Rz se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C1-C6, heterociclilo C1-C6 y arilo (por ejemplo bencilo y heterociclo C5-C6).
En un ejemplo de los compuestos de acuerdo con esta realización alternativa, D es fenilo o piridinilo (por ejemplo 5 piridinilo), opcionalmente sustituido con uno o dos (como alternativa un) R38, en el que cada uno de dicho R38 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6, -(CH2)jNR39(CH2)nR36 o -(CH2)nNR36R39 en la que j es un número entero de 0 a 4 (como alternativa de 1 a 4, como alternativa 1 o 2, como alternativa 1), n es un número entero de 0 a 6 (como alternativa de 2 a 6, como alternativa de 2 a 4, como alternativa, 1 o 2), R39 se selecciona entre el grupo que consiste en H, -OH, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10, -C(O)-Rz y -C(O)-O-Rz , -SO2-alquilo C1-C6, y un grupo 10 protector usado para proteger grupos amino secundarios (terc-butoxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (Cbz), F-Moc, -CH2Ph, -COCF3, -C(O)-Rz o -C(O)O-Rz), (como alternativa R39 es H o alquilo C1-C6, como alternativa H), y R36 se selecciona entre el grupo que consiste en H, -OH, alquilo C1-C6, -(CH2)nO(CH2)iOR37, -(CH2)nCN(CH2)nOR37, -(CH2)nCN(CH2)nR37, y -(CH2)nOR37, como alternativa -(CH2)nOR37, en las que cada n es un número entero seleccionado independientemente que varía de 0 a 6 (como alternativa de 0 a 4, como alternativa de 0 a 2, como 15 alternativa 1 o 0, como alternativa 0), R37 es H, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C10 (como alternativa H o alquilo C1-C6, como alternativa alquilo C1-C6, como alternativa alquilo C1-C2) y Rz se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C1-C6, heterociclilo C1-C6 y arilo (por ejemplo bencilo y heterociclilo C5-C6).
En otro ejemplo de los compuestos de acuerdo con esta realización alternativa, R39 se selecciona entre el grupo que 20 consiste en H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C1-C6, -OMe, -C(O)-alquilo C1-C6, -C(O)-O-alquilo C1-C6, -SO2-alquilo C1-C6, y un grupo protector usado para proteger grupos amino secundarios.
En otro ejemplo de los compuestos de acuerdo con esta realización alternativa, R39 es un grupo protector usado para proteger grupos amino secundarios, en el que dicho grupo protector se selecciona, por ejemplo, entre el grupo 25 que consiste en terc-butoxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (Cbz), F-Moc, -CH2Ph, -COCF3, -C(O)-Rz y -C(O)O-Rz.
En otra realización alternativa de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (A), D es -(arilo), -(heterociclo) o -(heteroarilo), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos R38 independientemente seleccionados, como alternativa de 1 a 3 grupos R38 independientemente seleccionados, y como alternativa 1 o 2 30 grupos R38 independientemente seleccionados;
Z es -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2- o -N(R5)-, por ejemplo -O-;
Ar es arilo o heteroarilo, por ejemplo seleccionado entre el grupo que consiste en fenilo, pirazina, piridazina, pirimidina y piridina, por ejemplo fenilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 0 a 4 grupos R2, 35 como alternativa con entre cero y cuatro halo; y
en las que dichos grupos fenilo de G están opcionalmente sustituidos con 0 a 4 (como alternativa de 0 a 2, como alternativa 1) R20 independientemente seleccionado, donde dicho R20 es, por ejemplo, halógeno, trihalometilo, alcoxi, 40 alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido o alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, por ejemplo halógeno.
En un ejemplo de los compuestos de acuerdo con esta realización alternativa, D está opcionalmente sustituido con uno o dos (como alternativa un) R38, en el que cada uno de dicho R38 se selecciona independientemente entre 45 alquilo C1-C6, -(CH2)jNR39(CH2)nR36 o -(CH2)nNR16R19 en la que j es un número entero de 0 a 4 (como alternativa de 1 a 4, como alternativa 1 o 2, como alternativa 1), n es un número entero de 0 a 6 (como alternativa de 2 a 6, como alternativa de 2 a 4, como alternativa, 1 o 2), R39 se selecciona entre el grupo que consiste en H, -OH, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10, -C(O)-Rz y -C(O)-O-Rz (como alternativa H o alquilo C1-C6, como alternativa H), -SO2-alquilo C1-C6, y un grupo protector usado para proteger grupos amino secundarios (por ejemplo terc-butoxicarbonilo (Boc), 50
benciloxicarbonilo (Cbz), F-Moc, -CH2Ph, -COCF3, -C(O)-Rz, -C(O)O-Rz), y R36 se selecciona entre el grupo que consiste en H, -OH, alquilo C1-C6, -(CH2)nO(CH2)iOR37, -(CH2)nCN(CH2)nOR37, -(CH2)nCN(CH2)nR37, y -(CH2)nOR37, como alternativa -(CH2)nOR37, en las que cada n es un número entero seleccionado independientemente que varía de 0 a 6 (como alternativa de 0 a 4, como alternativa de 0 a 2, como alternativa 1 o 0, como alternativa 0), R37 es H, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C10 (como alternativa H o alquilo C1-C6, como alternativa alquilo C1-C6, como 5 alternativa alquilo C1-C2) y Rz se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C1-C6, heterociclilo C1-C6 y arilo (por ejemplo bencilo y heterociclilo C5-C6).
En otro ejemplo de los compuestos de acuerdo con esta realización alternativa, D es fenilo o piridinilo (por ejemplo piridinilo), opcionalmente sustituido con uno o dos (como alternativa un) R38, en el que cada uno de dicho R38 se 10 selecciona independientemente entre alquilo C1-C6, -(CH2)jNR39(CH2)nR36 o -(CH2)nNR36R39 en la que j es un número entero de 0 a 4 (como alternativa de 1 a 4, como alternativa 1 o 2, como alternativa 1), n es un número entero de 0 a 6 (como alternativa de 2 a 6, como alternativa de 2 a 4, como alternativa, 1 o 2), R39 se selecciona entre el grupo que consiste en H, -OH, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10, -C(O)-Rz y -C(O)-O-Rz (como alternativa H o alquilo C1-C6, como alternativa H), -SO2-alquilo C1-C6, y un grupo protector usado para proteger grupos amino secundarios (por 15 ejemplo terc-butoxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (Cbz), F-Moc, -CH2Ph, -COCF3, -C(O)-Rz, -C(O)O-Rz), y R36 se selecciona entre el grupo que consiste en H, -OH, alquilo C1-C6, -(CH2)nO(CH2)iOR37 -(CH2)nCN(CH2)nOR37, -(CH2)nCN(CH2)nR37, y -(CH2)nOR37, como alternativa -(CH2)nOR37, en las que cada n es un número entero seleccionado independientemente que varía de 0 a 6 (como alternativa de 0 a 4, como alternativa de 0 a 2, como alternativa 1 o 0, como alternativa 0), R37 es H, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C10 (como alternativa H o alquilo C1-C6, 20 como alternativa alquilo C1-C6, como alternativa alquilo C1-C2) y Rz se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C1-C6, heterociclilo C1-C6 y arilo (por ejemplo bencilo y heterociclilo C5-C6).
En otro ejemplo de los compuestos de acuerdo con esta realización alternativa, R39 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C1-C6, -OMe, -C(O)-alquilo C1-C6, -C(O)-O-alquilo C1-C6, -SO2-alquilo C1-C6, 25 y un grupo protector usado para proteger grupos amino secundarios.
En otro ejemplo de los compuestos de acuerdo con esta realización alternativa, R39 es un grupo protector usado para proteger grupos amino secundarios, en el que dicho grupo protector se selecciona entre el grupo que consiste en terc-butoxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (Cbz), F-Moc, -CH2Ph, -COCF3, -C(O)-Rz y -C(O)O-Rz. 30
En otro ejemplo de los compuestos de acuerdo con esta realización alternativa, D es fenilo o piridinilo, sustituidos con un R38, en el que R38 es -(CH2)jNR39(CH2)nR36, en la que j es un número entero de 0 a 4, n es un número entero de 0 a 6, R39 es H o alquilo C1-C6, y R36 es -(CH2)nOR37, en la que n es un número entero que varía de 0 a 6, y R37 es H o alquilo C1-C6. 35
En otro ejemplo de los compuestos de acuerdo con esta realización alternativa, RG2 es SCN- o HO-.
En otro ejemplo de los compuestos de acuerdo con esta realización alternativa, RG1 es -NH2.
40
También se desvelan en el presente documento un proceso e intermedios que se proporcionan para preparar compuestos que tienen Fórmula (D):
y N-óxidos, hidratos, solvatos, sales farmacéuticamente aceptables, profármacos y complejos de los mismos, y mezclas racémicas y escalémicas, diastereómeros, tautómeros y enantiómeros de los mismos, 45
en la que
R38, D, M, Z y Ar son como se han definido anteriormente para cualquier realización anterior o realización alternativamente la misma o ejemplo de la misma; y
RG1 es nitro, -NH2, -NH-alquil C1-C4-, -NH-alquenilo C2-C4, -NH-alquinilo C2-C4, -NH-cicloalquilo C3-C6, -OH, 50 -SH, -NH-NH2, -NHOH, -N(Me)OH, -N(Me)NH2, -N(Me)-NHMe, -CH2NH2 o -CH2NHMe;
comprendiendo los procesos
proporcionar un grupo intermedio R38-D-LG1, en el que R38 comprende cero o más restos reactivos protegidos en el mismo, y en el que LG1 es un grupo saliente; 55
hacer reaccionar dicho grupo intermedio R38-D-LG1 o grupo intermedio protegido R38-D-LG1 con
, en el que LG2 es un grupo saliente, * representa el punto de unión del grupo R38-D-, y † representa el punto de unión del grupo Z,
para formar el intermedio (D-1)
5
y
hacer reaccionar (D-1) con el intermedio (D-2) a través del resto Zx
en el que
Zx se selecciona entre el grupo que consiste en H, -OH, -CH2-OH, -SH, -N(R5)H, y -CH2-N(R5)H, en el que R5 se 10 selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, un acilo (C1-C5) opcionalmente sustituido y alquil C1-C6-O-C(O), en la que alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido.
En un ejemplo de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (D),
D es -(arilo) o -(heteroarilo); 15
Z es -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CH2O-, -OCH2- o -N(R5)-; y
Ar es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 0 a 4 grupos R2.
En otro ejemplo de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (D), D es fenilo opcionalmente sustituido o piridinilo opcionalmente sustituido. 20
En otro ejemplo de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (D), Z es O.
En otro ejemplo de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (D), Ar es fenilo, pirazina, piridazina, pirimidina o piridina, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido. 25
En otro ejemplo de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (D), Ar es fenilo opcionalmente sustituido.
En otro ejemplo de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (D), M es
30
En otro ejemplo de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (D), R38 es alquilo C1-C6, -(CH2)jNR39(CH2)nR36 o -(CH2)nNR36R39, en la que j es un número entero de 0 a 4, n es un número entero de 0 a 6, R39 se selecciona entre el grupo que consiste en H, -OH, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10, -C(O)-Rz, -C(O)-O-Rz, -SO2-alquilo C1-C6, y un grupo protector usado para proteger grupos amino secundarios (por ejemplo terc-butoxicarbonilo (Boc), 35 benciloxicarbonilo (Cbz), F-Moc, -CH2Ph, -COCF3, -C(O)-Rz o -C(O)O-Rz), (como alternativa R39 es H o alquilo C1-C6, como alternativa H), y R36 se selecciona entre el grupo que consiste en H, -OH, alquilo C1-C6, -(CH2)nO(CH2)iOR37 -(CH2)nCN(CH2)nOR37, -(CH2)nCN(CH2)nR37, y -(CH2)nOR37, en las que cada n es un número entero seleccionado independientemente que varía de 0 a 6, i es un número entero de 2 a 6, R37 es H, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C10 y Rz se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C1-C6, 40 heterociclilo C1-C6 y arilo.
En otro ejemplo de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (D), D es fenilo o piridinilo, y R38 es alquilo C1-C6, -(CH2)jNR39(CH2)nR36 o -(CH2)nNR36R39, en la que j es un número entero de 0 a 4, n es un número entero de 0 a 6, R39 se selecciona entre el grupo que consiste en H, -OH, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10, -C(O)-R2, -C(O)-O-Rz, -45 SO1-alquilo C1-C6 y un grupo protector usado para proteger grupos amino secundarios (por ejemplo terc-butoxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (Cbz), F-Moc, -CH2Ph, -COCF3, -C(O)-Rz o -C(O)O-Rz), (como alternativa R39 es H o alquilo C1-C6, como alternativa H), y R36 se selecciona entre el grupo que consiste en H, -OH, alquilo C1-C6, -(CH2)nO(CH2)iOR37, -(CH2)nCN(CH2)nOR37, -(CH2)nCN(CH2)nR37, y -(CH2)nOR37, en las que cada n es un número
entero seleccionado independientemente que varía de 0 a 6, i es un número entero de 2 a 6, R37 es H, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C10 y Rz se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C1-C6, heterociclilo C1-C6 y arilo.
En otro ejemplo de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (D), LG1 y LG2 se seleccionan independientemente 5 entre el grupo que consiste en halo, alcoxi, triflato, mesilato, tosilato, acetato, trifluoroacetato, SO2Me, nosilato, p-nitrofenolato y similares.
En otro ejemplo de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (D), RG1 es nitro, y dicho nitro se reduce posteriormente a amino. 10
En otro ejemplo de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (D):
R38 es como se ha definido anteriormente, o como alternativa es -(CH2)nNR39(CH2)mA4R37;
D es -(arilo), -(heterociclilo) o -(heteroarilo), por ejemplo fenilo o piridinilo (por ejemplo piridinilo); 15
M es un resto heterocíclico condensado opcionalmente sustituido,
por ejemplo, seleccionado entre el grupo que consiste en
20
por ejemplo
Z es -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2- o -N(R5)-, por ejemplo -O-;
Ar es arilo o heteroarilo, por ejemplo seleccionado entre el grupo que consiste en fenilo, pirazina, piridazina, pirimidina y piridina, por ejemplo fenilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 0 a 4 grupos R2, 25 por ejemplo con entre cero y cuatro halo; y
RG1 es nitro, -NH2, -NH-alquil C1-C4-, -NH-alquenilo C2-C4, -NH-alquinilo C2-C4, -NH-cicloalquilo C3-C6, -OH, -SH, -NH-NH2, -NHOH, -N(Me)OH, -N(Me)NH2, -N(Me)-NHMe, -CH2NH2 o -CH2NHMe.
En otro ejemplo de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (D), R38 es alquilo C1-C6, -(CH2)jNR39(CH2)nR36 o -30 (CH2)nNR36R39 en la que j es un número entero de 0 a 4 (como alternativa de 1 a 4, como alternativa 1 o 2, como alternativa 1), n es un número entero de 0 a 6 (como alternativa de 2 a 6, como alternativa de 2 a 4, como alternativa, 1 o 2), R39 se selecciona entre el grupo que consiste en H, -OH, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10, -C(O)-Rz, -C(O)-O-Rz y -SO2-alquilo C1-C6, y un grupo protector usado para proteger grupos amino secundarios (terc-butoxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (Cbz), F-Moc, -CH2Ph, -COCF3, -C(O)-Rz o -C(O)O-Rz), (como alternativa 35 R39 es H o alquilo C1-C6, como alternativa H), y R36 se selecciona entre el grupo que consiste en H, -OH, alquilo C1-C6, -(CH2)nO(CH2)iOR37, -(CH2)nCN(CH2)nOR37, -(CH2)nCN(CH2)nR37, y -(CH2)nOR37, como alternativa -(CH2)nOR37, en las que cada n es un número entero seleccionado independientemente que varía de 0 a 6 (como alternativa de 0 a 4, como alternativa de 0 a 2, como alternativa 1 o 0, como alternativa 0), R37 es H, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C10 (como alternativa H o alquilo C1-C6, como alternativa alquilo C1-C6, como alternativa alquilo C1-C2) y Rz se 40
selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C1-C6, heterociclilo C1-C6 y arilo (por ejemplo bencilo y heterociclilo C5-C6).
En otro ejemplo de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (D), D es fenilo o piridinilo (por ejemplo piridinilo), R38 es alquilo C1-C6, -(CH2)jNR39(CH2)nR36 o -(CH2)nNR36R39 en la que j es un número entero de 0 a 4 (como alternativa 5 de 1 a 4, como alternativa 1 o 2, como alternativa 1), n es un número entero de 0 a 6 (como alternativa de 2 a 6, como alternativa de 2 a 4, como alternativa, 1 o 2), R39 se selecciona entre el grupo que consiste en H, -OH, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10, -C(O)-Rz, -C(O)-O-Rz, -SO2-alquilo C1-C6, y un grupo protector usado para proteger grupos amino secundarios (por ejemplo terc-butoxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (Cbz), F-Moc, -CH2Ph, -COCF3, -C(O)-Rz o -C(O)O-Rz), (como alternativa R39 es H o alquilo C1-C6, como alternativa H), y R36 se selecciona 10 entre el grupo que consiste en H, -OH, alquilo C1-C6, -(CH2)nO(CH2)iOR37, -(CH2)nCN(CH2)nOR37, -(CH2)nCN(CH2)nR37, y -(CH2)nOR37, como alternativa -(CH2)nOR37, en las que cada n es un número entero seleccionado independientemente que varía de 0 a 6 (como alternativa de 0 a 4, como alternativa de 0 a 2, como alternativa 1 o 0, como alternativa 0), R37 es H, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C10 (como alternativa H o alquilo C1-C6, como alternativa alquilo C1-C6, como alternativa alquilo C1-C2) y Rz se selecciona entre el grupo que consiste en H, 15 alquilo C1-C6, cicloalquilo C1-C6, heterociclilo C1-C6 y arilo (por ejemplo bencilo y heterociclilo C5-C6).
En otro ejemplo de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (D), R39 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C1-C6, -OMe, -C(O)-alquilo C1-C6, -C(O)-O-alquilo C1-C6, -SO2-alquilo C1-C6, y un grupo protector usado para proteger grupos amino secundarios. 20
En otro ejemplo de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (D), R39 es un grupo protector usado para proteger grupos amino secundarios, en la que dicho grupo protector se selecciona entre el grupo que consiste en terc-butoxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (Cbz), F-Moc, -CH2Ph, -COCF3, -C(O)-Rz y -C(O)O-Rz.
25
También se desvela en el presente documento un proceso para preparar un compuesto intermedios R38-D-LG1, en el que R38 comprende cero o restos reactivos protegidos en el mismo, y LG1 es un grupo saliente, comprendiendo el proceso (a) hacer reaccionar un compuesto
30
con un grupo pre-R38, y en el que la reacción del resto aldehído de D con el grupo pre-R38 da el compuesto R38-D-LG1; y (b) proteger un resto reactivo de R38.
En un ejemplo de esta realización para preparar un compuesto intermedio R38-D-LG1, R38 es -(CH2)nNR39(CH2)mA4R37. 35
En otro ejemplo de la realización para preparar un compuesto intermedio R38-D-LG1, un compuesto pre-R38 es un derivado amino de R38.
En otro ejemplo de la realización para preparar un compuesto intermedio R38-D-LG1, el precursor amina de -40 (CH2)nNR39(CH2)mA4R37 es H2N(R39)(CH2)mA4R37.
En otro ejemplo de la realización para preparar un compuesto intermedio R38-D-LG1, D es -(arilo)-, -(heterociclo)- o -(heteroarilo)-, por ejemplo fenilo o piridinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido.
45
En otro ejemplo de la realización para preparar un compuesto intermedio R38-D-LG1, R38 es alquilo C1-C6, -(CH2)jNR39(CH2)nR36 o -(CH2)nNR36R39 en la que j es un número entero de 0 a 4 (como alternativa de 1 a 4, como alternativa 1 o 2, como alternativa 1), n es un número entero de 0 a 6 (como alternativa de 2 a 6, como alternativa de 2 a 4, como alternativa, 1 o 2), R39 se selecciona entre el grupo que consiste en H, -OH, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10, -C(O)-Rz y -C(O)-O-Rz, -SO2-alquilo C1-C6, y un grupo protector usado para proteger grupos amino 50 secundarios (por ejemplo terc-butoxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (Cbz), F-Moc, -CH2Ph, -COCF3, -C(O)-Rz o -C(O)O-Rz), (como alternativa R39 es H o alquilo C1-C6, como alternativa H), y R36 se selecciona entre el grupo que consiste en H, -OH, alquilo C1-C6, -(CH2)nO(CH2)iOR37, -(CH2)nCN(CH2)nOR37, -(CH2)nCN(CH2)nR37, y -(CH2)nOR37, como alternativa -(CH2)nOR37, en las que cada n es un número entero seleccionado independientemente que varía de 0 a 6 (como alternativa de 0 a 4, como alternativa de 0 a 2, como alternativa 1 o 0, como alternativa 0), R37 es H, 55 alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C10 (como alternativa H o alquilo C1-C6, como alternativa alquilo C1-C6, como alternativa alquilo C1-C2) y Rz se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C1-C6, heterociclilo C1-C6 y arilo (por ejemplo bencilo y heterociclilo C5-C6).
En otro ejemplo de la realización para preparar un compuesto intermedio R38-D-LG1, D es fenilo o piridinilo (por ejemplo piridinilo), R38 es alquilo C1-C6, -(CH2)jNR39(CH2)nR36 o -(CH2)nNR36R39 en la que j es un número entero de 0 a 4 (como alternativa de 1 a 4, como alternativa 1 o 2, como alternativa 1), n es un número entero de 0 a 6 (como alternativa de 2 a 6, como alternativa de 2 a 4, como alternativa, 1 o 2), R39 se selecciona entre el grupo que consiste en H, -OH, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10, -C(O)-Rz y -C(O)-O-Rz, -SO2-alquilo C1-C6, y un grupo 5 protector usado para proteger grupos amino secundarios (por ejemplo terc-butoxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (Cbz), F-Moc, -CH2Ph, -COCF3, -C(O)-Rz o -C(O)O-Rz), (como alternativa R39 es H o alquilo C1-C6, como alternativa H), y R36 se selecciona entre el grupo que consiste en H, -OH, alquilo C1-C6, -(CH2)nO(CH2)iOR37, -(CH2)nCN(CH2)nOR37, -(CH2)nCN(CH2)nR37, y -(CH2)nOR37, como alternativa -(CH2)nOR37, en las que cada n es un número entero seleccionado independientemente que varía de 0 a 6 (como alternativa de 0 a 4, como alternativa de 10 0 a 2, como alternativa 1 o 0, como alternativa 0), R37 es H, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C10 (como alternativa H o alquilo C1-C6, como alternativa alquilo C1-C6, como alternativa alquilo C1-C2) y Rz se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C1-C6, heterociclilo C1-C6 y arilo (por ejemplo bencilo y heterociclilo C5-C6).
En una realización alternativa del proceso e intermedios para preparar compuestos que tienen la Fórmula (D): 15
y N-óxidos, hidratos, solvatos, sales farmacéuticamente aceptables, profármacos y complejos de los mismos, y mezclas racémicas y escalémicas, diastereómeros, tautómeros y enantiómeros de los mismos,
en la que
R38, D, M, Z y Ar son como se han definido anteriormente, en la que R38 comprende cero o más restos reactivos en 20 la misma, y RG1 es un grupo reactivo selección entre el grupo que consiste en nitro, -NH2, -NH-alquil C1-C4-, -NH-alquenilo C2-C4, -NH-alquinilo C2-C4, -NH-cicloalquilo C3-C6, -OH, -SH, -NH-NH2, -NHOH, -N(Me)OH, -N(Me)NH2, -N(Me)-NHMe, -CH2NH2 y -CH2NHMe;
el proceso comprende:
25
hacer reaccionar un intermedio
en el que LG2 es un grupo saliente, * representa el punto de unión del grupo R38-D-, y † representa el punto de unión del grupo Z con intermedio (D-2)
30
en el que Ar está opcionalmente sustituido con 0 a 4 R2,
para formar el intermedio (D-5)
en la que
Zx se selecciona entre el grupo que consiste en -OH, -CH2-OH, -SH, -N(R5)H, y -CH2-N(R5)H, en la que R5 35 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, un acilo (C1-C5) opcionalmente sustituido y alquil C1-C6-O-C(O), en la que alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido;
hacer reaccionar el intermedio (D-5) con el intermedio (D-6)
en el que LG1 es un grupo saliente, y RG2 es un grupo reactivo para construir R38, 40
para formar el intermedio (D-7)
hacer reaccionar el resto RG2 del intermedio (D-7) con un compuesto pre-R38, en el que la reacción de RG2 con el compuesto pre-R38 da el sustituyente R38; y
si está presente, proteger un resto reactivo de R38.
5
En un ejemplo de esta realización alternativa del proceso e intermedios para preparar compuestos que tienen la Fórmula (D), RG2 es -CHO o -CH2Hal; pre-R38 es NH2(CH2)mA4R37 y R38 es -(CH2)nNH(CH2)mA4R37.
En otra realización de los procesos e intermedios para preparar compuestos que tienen la Fórmula (D),
R38 es -(CH2)nNR39(CH2)mA4R37; 10
D es -(arilo) o -(heteroarilo);
RG2 es -CHO;
M se selecciona entre el grupo que consiste en
15
en las que * representa el punto de unión del grupo D y † representa el punto de unión del grupo Z;
Z es -O-;
Ar es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 0 a 4 grupos R2;
y 20
RG1 es nitro, -NH2, -NH-alquil C1-C4-, -NH-alquenilo C2-C4, -NH-alquinilo C2-C4, -NH-cicloalquilo C3-C6, -NH-NH2, -NHOH, -N(Me)OH, -N(Me)NH2, -N(Me)-NHMe, -CH2NH2 o -CH2NHMe.
En otro ejemplo de esta realización alternativa del proceso e intermedios para preparar compuestos que tienen Fórmula (D), M es 25
En otro ejemplo de esta realización alternativa del proceso e intermedios para preparar compuestos que tienen Fórmula (D), RG1 es nitro, y dicho nitro se reduce posteriormente a amino.
30
También se desvela en el presente documento un proceso e intermedios para preparar un compuesto que tiene la fórmula (E):
y N-óxidos, hidratos, solvatos, sales farmacéuticamente aceptables, profármacos y complejos del mismo, y mezclas racémicas y escalémicas, diastereómeros, tautómeros y enantiómeros del mismo,
en la que
5
D, M, Z y Ar son como se han definido anteriormente,
RG1 es nitro, -NH2, -NH-alquil C1-C4-, -NH-alquenilo C2-C4, -NH-alquinilo C2-C4, -NH-cicloalquilo C3-C6, -OH, -SH, -NH-NH2, -NHOH, -N(Me)OH, -N(Me)NH2, -N(Me)-NHMe, -CH2NH2 o -CH2NHMe;
Rk se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C4 y alquinilo C2-C4, 10
cada Rf es independientemente -O-alquilo C1-C7, o ambos Rf tomados junto con el átomo al que están unidos pueden formar un acetal cíclico (un sistema anular de 5 a 8 miembros), o un grupo carbonilo;
comprendiendo el proceso
hacer reaccionar un compuesto intermedio de Fórmula (E-1) 15
en la que
LG1 es un grupo saliente,
con
20
, en la que LG2 es un grupo saliente, * representa el punto de unión del grupo R38-D-, y † representa el punto de unión del grupo Z, para formar el compuesto intermedio (E-2)
y hacer reaccionar (E-2) con
25
a través de dicho resto Zx,
en la que
Zx se selecciona entre el grupo que consiste en H, -OH, -CH2-OH, -SH, -N(R5)H, -NH-CH3 y -CH2-N(R5)H, en la que R5 se selecciona entre el grupo que consiste en H, un acilo (C1-C5) opcionalmente sustituido y alquil C1-C6-O-C(O), en la que alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido. 30
En un ejemplo de la realización del proceso e intermedios para preparar un compuesto que tiene la Fórmula (E):
y N-óxidos, hidratos, solvatos, sales farmacéuticamente aceptables, profármacos y complejos del mismo, y mezclas racémicas y escalémicas, diastereómeros, tautómeros y enantiómeros del mismo, 35
Rk se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C4 y alquinilo C2-C4;
cada Rf es independientemente -O-alquilo C1-C7, o ambos Rf tomados junto con el átomo al que están unidos, pueden formar un acetal cíclico (un sistema anular de 5 a 8 miembros), o un grupo carbonilo; 40
D es -(arilo), -(heterociclilo) o -(heteroarilo), por ejemplo fenilo o piridinilo (por ejemplo piridinilo);
Z es -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2- o -N(R5)- por ejemplo -O-;
Ar es arilo o heteroarilo, por ejemplo seleccionado el grupo que consiste en fenilo, pirazina, piridazina, pirimidina y piridina, por ejemplo fenilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 0 a 4 grupos R2, como alternativa con entre cero y cuatro halo; y 5
RG1 es nitro, -NH2, -NH-alquil C1-C4-, -NH-alquenilo C2-C4, -NH-alquinilo C2-C4, -NH-cicloalquilo C3-C6, -OH, -SH, -NH-NH2, -NHOH, -N(Me)OH, -N(Me)NH2, -N(Me)-NHMe, -CH2NH2 y -CH2NHMe.
En otro ejemplo de esta realización del proceso e intermedios para preparar un compuesto que tiene la Fórmula (E),
D es -(arilo) o -(heteroarilo); 10
M se selecciona entre el grupo que consiste en
en las que * representa el punto de unión al grupo D y † representa el punto de unión del grupo Z; 15
Z es -O-;
Ar es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 0 a 4 grupos R2;
y
RG1 es nitro, -NH2, -NH-alquil C1-C4-, -NH-alquenilo C2-C4, -NH-alquinilo C2-C4, -NH-cicloalquilo C3-C6, -OH, -SH, -NH-NH2, -NHOH, -N(Me)OH, -N(Me)NH2, -N(Me)-NHMe, -CH2NH2 o -CH2NHMe. 20
En otro ejemplo de esta realización del proceso e intermedios para preparar un compuesto que tiene la Fórmula (E), M es
25
En otro ejemplo de esta realización del proceso e intermedios para preparar un compuesto que tiene la Fórmula (E), RG1 es nitro, en la que dicho nitro se reduce posteriormente a -NH2.
En otro ejemplo de esta realización del proceso e intermedios para preparar un compuesto que tiene la Fórmula (E), el compuesto (E-1) se prepara por la protección de un aldehído de Fórmula (E-3): OHC-D-LG1 (E-3). 30
En otro ejemplo de esta realización del proceso e intermedios para preparar un compuesto que tiene la Fórmula (E), D es fenilo o piridinilo (por ejemplo piridinilo).
También se desvelan en el presente documento un proceso e intermedios para preparar un compuesto que tiene la 35 Fórmula (F):
y N-óxidos, hidratos, solvatos, sales farmacéuticamente aceptables, profármacos y complejos del mismo, y mezclas racémicas y escalémicas, diastereómeros, tautómeros y enantiómeros del mismo,
en la que
R38, D, M, Z, Ar y G son como se definen en el presente documento, comprendiendo el proceso: 5
hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (E)
en la que
10
Rk se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C4 y alquinilo C2-C4;
cada Rf es independientemente -O-alquilo C1-C7, o ambos Rf tomados junto con el átomo al que están unidos, pueden formar un acetal cíclico (un sistema anular de 5 a 8 miembros), o un grupo carbonilo; y 15
RG1 es nitro, -NH2, -NH-alquil C1-C4-, -NH-alquenilo C2-C4, -NH-alquinilo C2-C4, -NH-cicloalquilo C3-C6, -OH, -SH, -NH-NH2, -NHOH, -N(Me)OH, -N(Me)NH2, -N(Me)-NHMe, -CH2NH2, o -CH2NHMe;
con un compuesto de Fórmula (A-2) 20
en la que RG2 es un grupo funcional que reacciona con -RG1, y RG2-G1 es un precursor del grupo G, de tal forma que la reacción de -RG1 con RG2-G1 forma -G; 25
desproteger
para producir
y 30
hacer reaccionar
con un grupo pre-R38 para proporcionar el resto R38-D- para producir un compuesto que tiene la Fórmula (F).
35
En un ejemplo de esta realización del proceso e intermedios para preparar un compuesto que tiene la Fórmula (F), la desprotección
forma el aldehído
En otro ejemplo de las realizaciones del proceso e intermedios para preparar un compuesto que tiene la Fórmula (F), 5 D es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido.
En otro ejemplo de las realizaciones del proceso e intermedios para preparar un compuesto que tiene la Fórmula (F), D es fenilo o piridinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido.
10
En otro ejemplo de las realizaciones del proceso e intermedios para preparar un compuesto que tiene la Fórmula (F), M se selecciona entre el grupo que consiste en
en las que * representa el punto de unión al grupo D y † representa el punto del grupo Z.
15
En otro ejemplo de las realizaciones del proceso e intermedios para preparar compuestos que tienen Fórmula (F), M es
En otro ejemplo de las realizaciones del proceso e intermedios para preparar un compuesto que tiene la Fórmula (F), 20 Z es O.
En otro ejemplo de las realizaciones del proceso e intermedios para preparar un compuesto que tiene la Fórmula (F), Ar es fenilo, opcionalmente sustituido con 0 a 4 R2.
25
En otro ejemplo de las realizaciones del proceso e intermedios para preparar un compuesto que tiene la Fórmula (F), G es un grupo B-L-T.
En otro ejemplo de esta realización del proceso e intermedios para preparar un compuesto que tiene la Fórmula (F), G es un grupo 30
En otro ejemplo de las realizaciones del proceso e intermedios para preparar un compuesto que tiene la Fórmula (F), G se selecciona entre el grupo que consiste en
5
En otro ejemplo de las realizaciones del proceso e intermedios para preparar un compuesto que tiene la Fórmula (F), G se selecciona entre el grupo que consiste en
5
en la que
cualquier grupo metileno está independientemente opcionalmente sustituido con R25, en la que 5
R25 se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, trihalometilo, -CN, -NO2, -NH2, -OR3, -NR3,R4, -S(O)0-2R3, -SO2NR3R3, -CO2R3, -C(O)NR3R3, -N(R3)SO2R3, -N(R3)C(O)R3, -N(R3)CO2R3, -C(O)R3, un arilo opcionalmente sustituido, un arilalquilo opcionalmente sustituido, un heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, y un alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, o 10
dos R25, junto con el carbono o carbonos a los que están unidos, pueden combinarse para formar un alicíclico o heteroalicíclico de tres a siete miembros , o
dos R25, en un carbono sencillo pueden ser oxo;
R9 se selecciona entre el grupo que consiste en un alquilo C1-6 en el que uno o más átomos de hidrógeno están opcionalmente sustituidos con -R24, -T1-R15, o -NR16R17, un resto -N(R18)(R19) y un grupo carbocíclico 15 o heterocíclico saturado o insaturado de tres a ocho miembros que está opcionalmente sustituido con un alquilo C1-6, un alcoxi C1-6, un átomo de halógeno, nitro, un trifluorometilo, un alcoxi C1-6 carbonilo, ciano, un cianoalquilo C1-6, un alquiltio C1-6, un fenoxi, un acetilo, o un anillo heterociclilo saturado o insaturado de cinco o seis miembros en la que, cuando el grupo carbocíclico o heterocíclico de tres a ocho miembros está sustituido con dos grupos alquilo C1-6, los dos grupos alquilo pueden combinarse juntos para formar una 20 cadena alquileno, o el grupo carbocíclico o heterocíclico de tres a ocho miembros puede ser un grupo bicíclico condensado con otro grupo carbocíclico o heterocíclico saturado o insaturado de tres a ocho miembros, en la que
T1 se selecciona entre el grupo que consiste en -O-, -S- y -NH-;
R24 representa un grupo carbocíclico o heterocíclico saturado o insaturado de tres a ocho miembros; 25
R15, R16, y R17, que pueden ser iguales o diferentes, representan un alquilo C1-6 o un grupo carbocíclico o heterocíclico saturado o insaturado de tres a ocho miembros; en la que el grupo carbocíclico o heterocíclico de tres a ocho miembros representado por R24, R15, R16, y R17 está opcionalmente sustituido con un alquilo C1-6, un alcoxi C1-6, un átomo de halógeno, nitro, un trifluorometilo, un alcoxi C1-6 carbonilo, un ciano, un cianoalquilo C1-6, un alquiltio C1-6, un fenoxi, un acetilo, o un anillo heterociclilo saturado o insaturado de 30 cinco o seis miembros; y en la que cuando el grupo carbocíclico o heterocíclico de tres a ocho miembros está sustituido con dos grupos alquilo C1-6, los dos grupos alquilo pueden combinarse juntos para formar una cadena alquileno; y en la que el grupo carbocíclico o heterocíclico de tres a ocho miembros puede ser un grupo bicíclico condensado con otro grupo carbocíclico o heterocíclico saturado o insaturado de tres a ocho miembros; y 35
R18 y R19, que pueden ser iguales o diferentes, representan (1) un átomo de hidrógeno, (2) un alquilo C1-6 que está opcionalmente sustituido con un alcoxi C1-6, un alquiltio C1-6, o un grupo carbocíclico o heterocíclico saturado o insaturado de tres a ocho miembros en la que el grupo carbocíclico o heterocíclico de tres a ocho miembros está opcionalmente sustituido con un alquilo C1-6, un alcoxi C1-6, un átomo de halógeno, nitro, un trifluorometilo, un alcoxi C1-6 carbonilo, ciano, un cianoalquilo C1-6, un alquiltio C1-6, un 5 fenoxi, un acetilo, o un anillo heterociclilo saturado o insaturado de cinco o seis miembros, y en la que cuando el grupo carbocíclico o heterocíclico de tres a ocho miembros está sustituido con dos grupos alquilo C1-6, los dos grupos alquilo pueden combinarse juntos para formar una cadena alquileno, o el grupo carbocíclico o heterocíclico de tres a ocho miembros puede ser un grupo bicíclico condensado con otro grupo carbocíclico o heterocíclico saturado o insaturado de tres a ocho miembros, o (3) un grupo 10 carbocíclico o heterocíclico saturado o insaturado de tres a ocho miembros que está opcionalmente sustituido con un alquilo C1-6, un alcoxi C1-6, un átomo de halógeno, nitro, un trifluorometilo, un alcoxi C1-6 carbonilo, ciano, un cianoalquilo C1-6, un alquiltio C1-6, un fenoxi, un acetilo, o un anillo heterociclilo saturado o insaturado de cinco o seis miembros y en la que, cuando el grupo carbocíclico o heterocíclico de tres a ocho miembros está sustituido con dos grupos alquilo C1-6, los dos grupos alquilo pueden combinarse juntos 15 para formar una cadena alquileno, o el grupo carbocíclico o heterocíclico de tres a ocho miembros puede ser un grupo bicíclico condensado con otro grupo carbocíclico o heterocíclico saturado o insaturado de tres a ocho miembros;
cada uno de X3 y X4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -H, halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-C6, o 20
X3 y X4 junto con el átomo al que están unidos, forman un cicloalquilo C3-C4;
cada E3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -O-, -N(R13)-, -CH2- y -S(O)0-2;
J2 se selecciona entre el grupo que consiste en -O-, -N(R13)-, -CH2- y -C(=O)N(R13);
J3 representa -C(R26)(R27)-, en la que
R26 y R27 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, un 25 alquilo C1-4, un alcoxi C1-4 y -N(R12b), en la que
R12b es un átomo de hidrógeno o a alquilo C1-4;
cada V se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en =N- y =C(H)-;
R21 y R23 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, halógeno, -OH, -O-(alquilo C1-C6) sin sustituir, -O-(alquilo C1-C6) sustituido, -O-(cicloalquilo) sin sustituir, -O-(cicloalquilo) sustituido, -30 NH(alquilo C1-C6) sin sustituir, -NH(alquilo C1-C6) sustituido, -NH2, -SH, -S-(alquilo C1-C6) sin sustituir, -S-(alquilo C1-C6) sustituido, alquilo C1-C6 sin sustituir y alquilo C1-C6 sustituido; o
R21 y R23 tomados junto con el átomo al que están unidos, forman un sistema anular C3-C7, en el que dicho sistema anular está opcionalmente sustituido;
d es 0, 1, 2 o 3; 35
e es 0, 1, 2 o 3; y
f es 0 o 1.
En otro ejemplo de las realizaciones del proceso e intermedios para preparar un compuesto que tiene la Fórmula (F), G se selecciona entre el grupo que consiste en 40
En otro ejemplo de las realizaciones del proceso e intermedios para preparar un compuesto que tiene la Fórmula (F), G se selecciona entre el grupo que consiste en
5
en las que cada metileno en cualquiera de las fórmulas anteriores, distintas de aquellas en un anillo representado, es independientemente opcionalmente sustituido con R25;
R5a es -H o un alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido;
R10 es un azolilo, en las que uno o más átomos de hidrógeno están opcionalmente sustituidos con un resto 5 seleccionado entre el grupo que consiste en un halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, trihalometilo, nitro, amino opcionalmente independientemente sustituido por uno o dos de alquilo C1-4, un alcoxicarbonil C1-4-alquilo C1-4, un alquilcarbonilo C1-4 y un alquilo C3-5 cíclico.
En otro ejemplo de las realizaciones del proceso e intermedios para preparar un compuesto que tiene la Fórmula (F), 10 G se selecciona entre el grupo que consiste en
En otro ejemplo de las realizaciones del proceso e intermedios para preparar un compuesto que tiene la Fórmula (F), G se selecciona entre el grupo que consiste en
5
En otro ejemplo de las realizaciones del proceso e intermedios para preparar un compuesto que tiene la Fórmula (F), G se selecciona entre el grupo que consiste en
En otro ejemplo de las realizaciones del proceso e intermedios para preparar un compuesto que tiene la Fórmula (F), G se selecciona entre el grupo que consiste en
En otro ejemplo de las realizaciones del proceso e intermedios para preparar un compuesto que tiene la Fórmula (F), G se selecciona entre el grupo que consiste en 5
En otro ejemplo de las realizaciones del proceso e intermedios para preparar un compuesto que tiene la Fórmula (F), R38 es -(CH2)nNH(CH2)mA4R37 o -(CH2)nNR36 R39. 5
En otro ejemplo de las realizaciones del proceso e intermedios para preparar un 2 compuesto que tiene la Fórmula (F), RG1, RG2-G1 y G se seleccionan entre las siguientes combinaciones:
También se desvelan en el presente documento un proceso e intermedios para preparar un compuesto que tiene la Fórmula (D-1): 5
comprendiendo el proceso
proporcionar un compuesto intermedio R38-D-LG1, en el que R38 comprende cero o más restos reactivos protegidos en el mismo, y LG1 es un grupo saliente; y 10
hacer reaccionar dicho compuesto intermedio R38-D-LG1 o grupo intermedio protegido R38-D-LG1 con
en el que LG2 es un grupo saliente, * representa el punto de unión del grupo R38-D-, y † representa el punto de unión del grupo Z.
En un ejemplo de la realización del proceso e intermedios para preparar un compuesto que tiene la Fórmula (D-1), D 5 es -(arilo) opcionalmente sustituido, -(heterociclilo) opcionalmente sustituido o -(heteroarilo) opcionalmente sustituido, por ejemplo fenilo opcionalmente sustituido o piridinilo opcionalmente sustituido (por ejemplo piridinilo opcionalmente sustituido).
En otro ejemplo de las realizaciones del proceso e intermedios para preparar un compuesto que tiene la Fórmula (D-10 1), M es
En otro ejemplo de las realizaciones del proceso e intermedios para preparar un compuesto que tiene la Fórmula (D-1), R38 es alquilo C1-C6, -(CH2)jNR39(CH2)nR36 o -(CH2)nNR36R39 en la que j es un número entero de 0 a 4 (como 15 alternativa de 1 a 4, como alternativa 1 o 2, como alternativa 1), n es un número entero de 0 a 6 (como alternativa de 2 a 6, como alternativa de 2 a 4, como alternativa, 1 o 2), R39 se selecciona entre el grupo que consiste en H, -OH, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10, -C(O)-RZ, -C(O)-O-RZ, -SO2-alquilo C1-C6, y un grupo protector usado para proteger grupos amino secundarios (por ejemplo terc-butoxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (Cbz), F-Moc, -CH2Ph, -COCF3, -C(O)-Rz o -C(O)O-Rz) (como alternativa R39 es H o alquilo C1-C6, como alternativa H), y R36 se selecciona 20 entre el grupo que consiste en H, -OH, alquilo C1-C6, -(CH2)nO(CH2)iOR37, -(CH2)nCN(CH2)nOR37, -(CH2)nCN(CH2)nR37, y -(CH2)nOR37, como alternativa -(CH2)nOR37, en las que cada n es un número entero seleccionado independientemente que varía de 0 a 6 (como alternativa de 0 a 4, como alternativa de 0 a 2, como alternativa 1 o 0, como alternativa 0), R37 es H, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C10 (como alternativa H o alquilo C1-C6, como alternativa alquilo C1-C6, como alternativa alquilo C1-C2) y Rz se selecciona entre el grupo que consiste en H, 25 alquilo C1-C6, cicloalquilo C1-C6, heterociclilo C1-C6 y arilo (por ejemplo bencilo y heterociclilo C5-C6).
En otro ejemplo de las realizaciones del proceso e intermedios para preparar un compuesto que tiene la Fórmula (D-1), D es fenilo o piridinilo (por ejemplo piridinilo), R38 es alquilo C1-C6, -(CF2)jNR39(CH2)nR36 o -(CH2)nNR36R39 en la que j es un número entero de 0 a 4 (como alternativa de 1 a 4, como alternativa 1 o 2, como alternativa 1), n es un 30 número entero de 0 a 6 (como alternativa de 2 a 6, como alternativa de 2 a 4, como alternativa, 1 o 2), R39 se selecciona entre el grupo que consiste en H, -OH, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10, -C(O)-Rz, -C(O)-O-RZ, -SO2-alquilo C1-C6 (como alternativa H o alquilo C1-C6, como alternativa H), y un grupo protector usado para proteger grupos amino secundarios (por ejemplo terc-butoxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (Cbz), F-Moc, -CH2Ph, -COCF3, -C(O)-RZ o -C(O)O-Rz), (como alternativa R39 es H o alquilo C1-C6, como alternativa H), y R36 se selecciona 35 entre el grupo que consiste en H, -OH, alquilo C1-C6, -(CH2)nO(CH2)iOR37, -(CH2)nCN(CH2)nOR37, -(CH2)nCN(CH2)nR37, y -(CH2)nOR37, como alternativa -(CH2)nOR37, en las que cada n es un número entero seleccionado independientemente que varía de 0 a 6 (como alternativa de 0 a 4, como alternativa de 0 a 2, como alternativa 1 o 0, como alternativa 0), R37 es H, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C10 (como alternativa H o alquilo C1-C6, como alternativa alquilo C1-C6, como alternativa alquilo C1-C2) y Rz se selecciona entre el grupo que consiste en H, 40 alquilo C1-C6, cicloalquilo C1-C6, heterociclilo C1-C6 y arilo (por ejemplo bencilo y heterociclo C5-C6).
En otro ejemplo de las realizaciones del proceso e intermedios para preparar un compuesto que tiene la Fórmula (D-1), R39 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C1-C6, -OMe, -C(O)-alquilo C1-C6, -C(O)-O-alquilo C1-C6, -SO2-alquilo C1-C6, y un grupo protector usado para proteger grupos amino secundarios. 45
En otro ejemplo de las realizaciones del proceso e intermedios para preparar un compuesto que tiene la Fórmula (D-1), R39 es un grupo protector usado para proteger grupos amino secundarios, en la que dicho grupo protector se selecciona entre el grupo que consiste en terc-butoxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (Cbz), F-Moc, -CH2Ph, -COCF3, -C(O)-Rz y -C(O)O-Rz. 50
También se desvelan en el presente documento un proceso e intermedios para preparar un compuesto que tiene la Fórmula (E-2):
en la que
Rk se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C4 y alquinilo C2-C4; 5
cada Rf es independientemente -O-alquilo C1-C7, o ambos Rf tomados junto con el átomo al que están unidos pueden formar un acetal cíclico (un sistema anular de 5 a 8 miembros), o un grupo carbonilo;
LG2 es un grupo saliente; y
D y M son como se han definido anteriormente,
10
comprendiendo el proceso
hacer reaccionar un compuesto intermedio de Fórmula (E-1):
en la que
LG1 es un grupo saliente, 15
con
, en el que, * representa el punto de unión del grupo R38-D-, y † representa el punto de unión del grupo Z.
En otro ejemplo de las realizaciones del proceso e intermedios para preparar un compuesto que tiene la Fórmula (E-20 2), D es -(arilo), -(heterociclilo) o -(heteroarilo), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido.
En otro ejemplo de las realizaciones del proceso e intermedios para preparar un compuesto que tiene la Fórmula (E-2), M es
25
En otro ejemplo de las realizaciones del proceso e intermedios para preparar un compuesto que tiene la Fórmula (E-2), LG1 y LG2 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en halo, alcoxi, triflato, mesilato, tosilato, acetato, trifluoroacetato, SO2Me, nosilato y p-nitrofenolato, y similares.
30
En otro ejemplo de las realizaciones del proceso e intermedios para preparar un compuesto que tiene la Fórmula (E-2), D es fenilo o piridinilo (por ejemplo piridinilo).
En otro ejemplo de las realizaciones del proceso e intermedios para preparar un compuesto que tiene la Fórmula (E-2), R39 se selecciona entre el grupo que consiste en 35
Ciertos compuestos de las fórmulas anteriores pueden prepararse generalmente de acuerdo con los siguientes Esquemas. También se incluyen los tautómeros y solvatos (por ejemplo, hidratos) de los compuestos de las fórmulas anteriores. Se conocen generalmente métodos de solvatación en la técnica. Por consiguiente, los compuestos 40 desvelados en el presente documento pueden estar en forma libre, hidrato o sal, y pueden obtenerse mediante métodos ilustrados por los siguientes esquemas que se muestran a continuación.
En ciertas realizaciones de los procesos proporcionados para preparar compuestos que tienen una fórmula como se
describe en el presente documento, las etapas implicadas en los procesos opcionalmente no incluyen cromatografía, tal como cromatografía en columna.
Los siguientes ejemplos y preparaciones describen la manera y el proceso de preparación y uso de la invención, y son ilustrativos en lugar de limitantes. Ha de apreciarse que puede haber otras realizaciones que estén dentro del 5 alcance de la invención como se define por las reivindicaciones adjuntas a la misma. Algunos de los siguientes ejemplos que no se incluyen por las reivindicaciones adjuntas se dan únicamente con fines comparativos.
Los compuestos se nombran usando Chemdraw Ultra versión 10.0 o la versión 8.0.3, que están disponibles a través de Cambridgesoft.com, 100 Cambridge Park Drive, Cambridge, MA 02140, o se obtienen a partir del mismo. 10
Esquemas sintéticos y procedimientos experimentales
en el que 15
cada R2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halo, ciano, CF3, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4 y cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C4, cicloalcoxi C3-C6;
cada R28 se selecciona independientemente entre R20, R14a , R15a , R16a y R17a (como alternativa halo, ciano, CF3, alcoxi C1-C4, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4 y cicloalquilo C3-C6); 20
R38 es por ejemplo alquilo C1-C6, -(CH2)jNR39(CH2)nR36 o -(CH2)nNR36R39, en el que j es un número entero de 0 a 4 (como alternativa de 1 a 4, como alternativa 1 o 2, como alternativa 1), n es un número entero de 0 a 6 (como alternativa de 2 a 6, como alternativa de 2 a 4, como alternativa aún, 2), R39 se selecciona entre el grupo que consiste en H, -OH, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10, -O-alquilo C1-C4, -NMe2, -NHMe, NEt2, -SO2-alquilo C1-C6, terc-butoxicarbonilo (Boc), F-Moc, benciloxicarbonilo (Cbz), -COCF3, -CH2Ph, -C(O)-Rz, -25 C(O)O-Rz u otros grupos protectores usados para proteger grupos amino secundarios (pueden encontrarse ejemplos de dichos grupos protectores, por ejemplo, en "Protective Groups in Organic Synthesis" T. W. Greene, Wiley, NY). Como alternativa, R39 se selecciona entre H, alquilo C1-C6, -C(O)-Rz y -C(O)-O-Rz, como alternativa H, y R36 se selecciona entre el grupo que consiste en H, -OH, alquilo C1-C6, -(CH2)nO(CH2)iOR37, -(CH2)iCN(CH2)nOR37, -(CH2)nCN(CH2)nR37, y -(CH2)nA4R37, (como alternativa -30 (CH2)nA4R37), en el que n es un número entero que varía de 0 a 6 (como alternativa de 0 a 4, como alternativa de 0 a 2, como alternativa 1 o 0), i es un número entero que varía de 2 a 6, R37 es H, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C10 (como alternativa H o alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C6), A4 es O, S, SO, SO2, NH o N(alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido) (como alternativa O, S o N(alquilo C1-C4)), y RZ se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C1-C6, heterociclilo C1-C6 y arilo (por ejemplo 35 bencilo y heterociclilo C5-C6); con la condición de que si R39 es H entonces no se requiera desprotección.
En un ejemplo, R39 es un resto cíclico seleccionado entre las estructuras que se indican a continuación:
Los compuestos de la primera realización (ilustrados en el esquema A como las entidades químicas II, III y IV) se 5 prepararon a partir de los derivados anilino Boc-protegidos I en dos etapas de acuerdo con el esquema A. Por lo tanto, los compuestos I que reaccionan con isotiocianatos de 2-arilacetilo sustituidos (a1) en una diversidad de disolventes tales como THF, acetona, tolueno, DCM, CHCl3, MeCN, DMF, DMSO, alcoholes (MeOH, EtOH, iso-PrOH etc.) (por ejemplo en THF), o en mezclas de los disolventes enumerados (por ejemplo, tolueno - EtOH, THF-acetona, IPA-MeCN) (por ejemplo en tolueno-EtOH o en IPA-MeCN) en el intervalo de temperatura de -10 ºC a 10 +120 ºC (por ejemplo 15-100 ºC), seguido de desprotección del grupo protector Boc en el intermedio V, se convierten en los inhibidores de la cinasa II [documentos WO 2006/019264 A1, US 2006/0287343 A1].
La desprotección Boc se realiza en medios ácidos tales como TFA, AcOH, TFA/DCM, HCl/DCM, HCl/dioxano, AcOH/HCl, AcOH/HCl/H2O y similares (por ejemplo en TFA, HCl/dioxano, AcOH/HCl o AcOH/HCl/H2O). 15
Los mismos compuestos I que reaccionan con ácidos 1-(fenilcarbamoil)ciclopropanocarboxílicos sustituidos (a2) o con ácidos 3-oxo-3-(fenilamino)propanoicos sustituidos (a3), seguido de desprotección de los grupos protectores Boc de los intermedios VI y VII, se convierten en los inhibidores de cinasa III y IV [documento US 2007/0004675 A1]. Las reacciones se realizaron en disolventes apróticos tales como DMF, THF, DMSO, piridina (etc.) (por ejemplo en 20 DMF), a temperatura ambiente en presencia de reactivos de acoplamiento amida conocidos en la técnica (EDC, HATU, HBTU, BOP, DCC, DIC, CIP, PyBOP, HNTU, AOP, PPAA, PFTU, etc.) (por ejemplo EDC y HATU) y aminas terciarias (por ejemplo, Et3N, DIPEA, N-metilmorfolina, N-metilpiperidina, DMAP, N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, DBU, DABCO, etc.) (por ejemplo DIPEA). La desprotección Boc se realiza de la misma manera que en el caso de compuestos II - en medios ácidos tales como TFA, AcOH, TFA/DCM, HCl/DCM, HCl/dioxano, AcOH/HCl, 25 AcOH/HCl/H2O y similares.
Para un experto en la técnica, debe entenderse que los compuestos III y IV pueden prepararse mediante una manera ligeramente diferente de los compuestos I usando derivados de malonato tales como aa2, aa3, aa4, y aa5, y anilinas b como componentes básicos sintéticos. También debe entenderse que las síntesis alternativas implicarán 30 la hidrólisis de las funcionalidades de éster alquílico, así como las etapas de desprotección Boc.
Alk preferidos = Me, Et, iso-Pr, terc-Bu, bencilo, etc.
35
LG es un grupo saliente, preferiblemente pero sin limitación, halo, triflato, mesilato, -SO2Me;
R39 es preferiblemente -COCH3, -COCF3, -COCH2Ph, -OC(O)OMe, -OC(O)O-terc-Bu o -OC(O)CH2Ph;
A4 es preferiblemente O, S, SO, SO2 o N(alquilo C1-C4); y
R37 es preferiblemente H, alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6, en el que alquilo C1-C6 está opcionalmente 5 sustituido;
Los derivados anilino protegidos I se prepararon de acuerdo con el Esquema general B. Una diversidad de aldehídos aromáticos y heteroaromáticos VIII se sometieron a aminación reductora mediante reacción con aminas primarias a4. El procedimiento se realiza en condiciones convencionales (Abdel-Magid A.F. y col., J. Org. Chem., 1996, 61, 10 3849-3862), a temperaturas entre -20 y +60 ºC en presencia de agentes borohidruro tales como NaBH(OAc)3, NaBH3CN, NaBH4, en disolventes tales como DCE, DCM, AcOH o THF (o mezclas de los mismos). Los productos de aminación reductora IX se desprotegen después mediante una diversidad de grupos protectores conocidos en la técnica (por ejemplo, "Protective Groups in Organic Synthesis" T. W. Greene, Wiley, NY); para formar los compuestos X. Los ejemplos de grupos protectores incluyen, pero sin limitación, acetil-, trifluoroacetil-, benzoil-, terc-15 butoxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo, etc.
El acoplamiento de los componentes básicos X a la estructura de tienopiridina se consigue en condiciones de reacción de Negishi (Scott R.W., y col., Org. process Research & Development, 2006, 10, 296-303; Ragan J.A., y col., Org. process Research & Development, 2003, 7, 676-683). Por lo tanto, la metalación de 7-clorotieno[3,2-20 b]piridina (XI) (Klemm, L. H. y col. J. Heterocyclic Chem., 22, 1985, 1249-1252) usando reactivos, tales como n-BuLi, sec-BuLi LDA y similares, en el intervalo de temperatura de -78 ºC a 15 ºC, por ejemplo de -15 a -5 ºC, seguido de la transmetalación con cloruro de cinc con un acoplamiento posterior a compuestos X en presencia de un catalizador de metal de transición en el intervalo de temperatura de 25 a 150 ºC, por ejemplo de 60 a 90 ºC, forma los cloruros XII. Las reacciones se realizan en disolventes apróticos tales como éter, THF, dioxano, benceno, tolueno, xilenos, 25 hexano, heptano. Las reacciones de acoplamiento alternativas incluyen, pero sin limitación, reacciones de Suzuki y Stille. En estos casos, puede usarse 7-cloro-2-yodotieno[3,2-b]piridina (XIV, esquema C) (o su análogo de bromo 7-cloro-2-bromotieno[3,2-b]piridina).
Los compuestos XII conducen a los compuestos I directamente reemplazando el átomo de cloro en XII por 4-amino-2-fluorofenol a temperaturas elevadas de 60 a 200 ºC, por ejemplo de 80 a 120 ºC) en disolventes tales como DMF, DMA, DMSO, difenil éter, mono- y diclorobencenos, xilenos, etc. en presencia de bases, tales como NaH, NaHCO3, NaHMDS, KH, K2CO3, terc-BuOK, etc., o a través de los compuestos nitro intermedios XIII. Los compuestos nitro XIII 5 se obtienen, por ejemplo, reemplazando el átomo de cloro en XII con 2-fluoro-4-nitrofenol. La reacción avanza a temperaturas elevadas (100-200 ºC) en disolventes tales como DMF, DMA, DMSO, difenil éter, etc., en presencia de bases, tales como KH, K2CO3, NaH, Na2CO3, NaHCO3, terc-BuOK, etc. La reducción del grupo nitro en XIII se consigue usando procedimientos convencionales conocidos en la técnica. Los ejemplos de dichos procedimientos incluyen, pero sin limitación, hidrogenación catalítica, cloruro de hierro-amonio, cloruro de cinc - amonio, cloruro de 10 níquel-borohidruro sódico, etc. en disolventes orgánicos (alcoholes, AcOEt, DMA, DMF) o soluciones acuosas o mezclas MeOH/agua, EtOH/agua o similares.
Una manera alternativa de preparación de los compuestos nitro XIII se muestra en el Esquema C. Por lo tanto, 7-cloro-2-yodotieno[3,2-b]piridina (XIV) (Ragan J. A. y col., Organic Process Research and Development 2003, 7, 676-15 683) se hace reaccionar con 2-fluoro-4-nitrofenol (120-200 ºC) en disolventes tales como DMF, DMA, DMSO, difenil éter, etc. en presencia de bases, tales como KH, K2CO3, NaH, Na2CO3,NaHCO3, terc-BuOK, etc., para formar 7-(2-fluoro-4-nitrofenoxi)-2-yodotieno[3,2-b]piridina (XV). Este material experimenta una reacción de acoplamiento de Stille (por ejemplo, Zhang N., y col.; J. Org. Chem., 2001, 66, 1500-1502 o referencias en el mismo) con una diversidad de aldehídos VIII, para formar los nitro aldehídos XVI. Los nitro aldehídos XVI experimentan aminación 20 reductora mediante reacción con aminas primarias a4, para formar los productos de aminación reductora XVII. El procedimiento se realiza en condiciones convencionales (Abdel-Magid A.F. y col., J.Org. Chem., 1996, 61, 3849-3862), a temperaturas entre -20 y +60 ºC en presencia de agentes borohidruro tales como NaBH(OAc)3, NaBH3CN, NaBH4, en disolventes tales como DCE, DCM, AcOH o THF (o mezclas de los mismos). Los productos de aminación reductora XVII después se desprotegen mediante una diversidad de grupos protectores conocidos en la técnica (por 25 ejemplo, "Protective Groups in Organic Synthesis" T. W. Greene, Wiley, NY) para formar los compuestos XIII. Los grupos protectores incluyen, pero sin limitación, acetil-, trifluoroacetil-, benzoil-, terc-butoxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonil (Cbz), etc.
30
Los inhibidores de cinasa heterocíclicos II [documentos WO 2006/019264 A1, US 2006/0287343 A1] también
pueden prepararse a partir de los compuestos anilino XVIII a través de una secuencia de reacción de tres etapas mostrada en el esquema D.
Por lo tanto, los compuestos XVIII que reaccionan con isotiocianatos de 2-arilacetilo sustituidos (a1) en una diversidad de disolventes tales como THF, acetona, tolueno, DCM, CHCl3, MeCN, DMF, DMSO, alcoholes (MeOH, 5 EtOH, iso-PrOH etc.) (por ejemplo en THF), o en la mezclas de los disolventes enumerados (por ejemplo, tolueno - EtOH, THF-acetona, IPA-MeCN) (por ejemplo en tolueno-EtOH o en IPA-MeCN) en el intervalo de temperatura de -10 ºC a +120 ºC, se convierten en los compuestos XIX. La desprotección del grupo carbonilo protegido en XIX produce los compuestos XX; esto se realiza, por ejemplo, en medios ácidos acuosos, tales como AcOH/agua, TFA/agua, TFA/acetona/agua, HCl/acetona/agua, HCl/THF/agua HCl/dioxano/agua y similares. Los compuestos XX 10 experimentan aminación reductora mediante reacción con aminas primarias a4. El procedimiento se realiza en condiciones convencionales (Abdel-Magid A.F. y col., J.Org. Chem., 1996, 61, 3849-3862), a temperaturas entre -20 y +60 ºC en presencia de agentes borohidruro, tales como NaBH(OAc)3, NaBH3CN, NaBH4, en disolventes tales como DCE, DCM, AcOH o THF (o mezclas de los mismos).
15
De forma análoga a los inhibidores de cinasa heterocíclicos II, los inhibidores de cinasa III y IV [documento US 2007/0004675 A1] pueden prepararse a partir de los compuestos anilino XVIII. Estas transformaciones se muestran en los esquemas E y F. Por lo tanto, las anilinas XVIII que reaccionan con una diversidad de ácidos 1-(arilcarbamoil)ciclopropanocarboxílicos sustituidos (a2, esquema E) o con una diversidad de ácidos 3-oxo-3-20 (arilamino)propanoicos sustituidos (a3, esquema F), forman los compuestos XXI y XXIII, respectivamente.
Las reacciones, por ejemplo, se realizan en disolventes apróticos tales como DMF, THF, DMSO, piridina (etc.), a temperatura ambiente en presencia de reactivos de acoplamiento amida conocidos en la técnica (EDC, HATU, HBTU, BOP, DCC, DIC, CIP, PyBOP, HNTU, AOP, PPAA, PFTU, etc.) y aminas terciarias (por ejemplo, Et3N, 5 DIPEA, N-metilmorfolina, N-metilpiperidina, DMAP, N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, etc.). La desprotección de los grupos carbonilo protegidos en XXI y XXIII produce los compuestos XXII (esquema E) y XXIV (esquema F). De forma análoga a la desprotección de XIX (esquema D), esto se realiza, por ejemplo, en medios ácidos acuosos: AcOH/agua, TFA/agua, TFA/acetona/agua, HCl/acetona/agua, HCl/THF/agua HCl/dioxano/agua y similares.
10
Los compuestos XXII (esquema E) y XXIV (esquema F) experimentan aminación reductora mediante reacción con aminas primarias a4. El procedimiento se realiza en condiciones convencionales (Abdel-Magid A.F. y col., J.Org. Chem., 1996, 61, 3849-3862), a temperaturas entre -20 y +60 ºC en presencia de agentes borohidruro tales como NaBH(OAc)3, NaBH3CN, NaBH4, en disolventes tales como DCE, DCM, AcOH o THF (o mezclas de los mismos).
15
Para un experto en la técnica, debe entenderse que los compuestos III y IV también pueden prepararse a partir de los compuestos XVIII usando derivados de malonato tales como aa2, aa3, aa4 y aa5, y las anilinas b como componentes básicos sintéticos. También debe entenderse que las síntesis alternativas implicarán la hidrólisis de las funcionalidades de éster alquílico y los grupos protectores acetal. 20
Alk preferidos = Me, Et, iso-Pr, terc-Bu, bencilo, etc.
Los derivados anilino protegidos XVIII pueden prepararse de acuerdo con el esquema general G. Una diversidad de 5 aldehídos aromáticos y heteroaromáticos VIII experimentan reacciones con alcoholes para formar las especies protegidas XXV (por ejemplo, "Protective Groups in Organic Synthesis" T. W. Greene, Wiley, NY). Las reacciones se realizan en condiciones anhidras en disolventes tales como tolueno, benceno, CHCl3, a reflujo en presencia de ácidos, tales como PTSA, CSA y similares. También puede usarse Amberlyst o Dowex 50 para tal fin. La retirada azeotrópica del agua facilita las reacciones. 10
El acoplamiento de los componentes básicos XXV a la estructura de tienopiridina se consigue en condiciones de reacción de Negishi (Scott R.W., y col., Org. process Research & Development, 2006, 10, 296-303; Ragan J.A., y 15 col., Org. process Research & Development, 2003, 7, 676-683). Por lo tanto, la metalación de 7-clorotieno[3,2-b]piridina (XI) (Klemm, L. H. y col. J. Heterocyclic Chem., 22, 1985, 1249-1252) usando reactivos tales como n-BuLi, sec-BuLi, LDA y similares, en el intervalo de temperatura de -78 ºC a 15 ºC, seguido de la transmetalación con cloruro de cinc con un acoplamiento posterior a los compuestos XXV en presencia de un catalizador de metal de transición en el intervalo de temperatura de 25 a 150 ºC (por ejemplo de 60 a 90 ºC), forma los cloruros XXVI. Las 20 reacciones se realizan en disolventes apróticos tales como éter, THF, dioxano, benceno, tolueno, xilenos, hexano,
heptano. Las realizaciones de acoplamiento alternativas incluyen reacciones de Suzuki y Stille. En estos casos, puede usarse 7-cloro-2-yodotieno[3,2-b]piridina (XIV, Esquema C) (o su análogo bromo 7-cloro-2-bromotieno[3,2-b]piridina).
Los compuestos XXVI pueden conducir a los compuestos XVIII reemplazando directamente el átomo de cloro en 5 XXVI por 4-amino-2-fluorofenol a temperaturas elevadas (90-180 ºC) (por ejemplo 80 a 110 ºC) en disolventes tales como DMF, DMA, DMSO, difenil éter, etc. en presencia de bases, tales como KH, K2CO3, NaH, Na2CO3, NaHCO3, NaHMDS, terc-BuOK, etc., o a través de los compuestos nitro intermedios XXVII. Los compuestos nitro XXVII pueden obtenerse reemplazando el átomo de cloro en XXVI con 2-fluoro-4-nitrofenol. La reacción avanza a temperaturas elevadas (120-200 ºC) en disolventes tales como DMF, DMA, DMSO, difenil éter, etc. en presencia de 10 bases, tales como KH, K2CO3, NaH, Na2CO3, NaHCO3, terc-BuOK etc. La reducción del grupo nitro en XVIII puede conseguirse usando procedimientos convencionales conocidos en la técnica. Los ejemplos de dichos procedimientos incluyen cloruro de hierro-amonio, cloruro de cinc-amonio, cloruro de níquel-hidruro sódico, etc. en soluciones acuosas o mezclas MeOH/agua, EtOH/agua, o similares, así como la hidrogenación catalítica.
15
INTERMEDIOS Y EJEMPLOS
Isotiocianato de 2-(4-fluorofenil)acetilo (2)
20
Método A (Para el Método B, véase el esquema 20)
A una solución de ácido 4-fluorofenilacético (1) (25 g, 162 mmol) en DCM (75 ml) se le añadieron cloruro de oxalilo (28,4 ml, 324 mmol) y 3-4 gotas de DMF. La mezcla se agitó a t.a. durante 1 h - 2 h y se concentró para producir cloruro de 2-(4-fluorofenil)acetilo (1a) (aceite de color amarillo) que se disolvió de nuevo en tolueno (100 ml). A esta 25 solución se le añadió tiocianato de plomo (II) (55,0 g, 170 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 1,5 h - 2 h, se enfrió, se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se aplicó sobre un lecho de gel de sílice (20 cm) y se eluyó con EtOAc/hexanos (1/9), para proporcionar después de la evaporación de los disolventes el compuesto del título 2 (31 g, rendimiento del 98 %) en forma de un aceite de color amarillo. MS (m/z): 228,1 (M+H+MeOH). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7,26-7,22 (m, 2H), 7,09-7,07 (m, 2H), 3,84 (s, 2H). 30
4-Amino-2-fluorofenol (4)
A una solución desgasificada de 4-nitro-2-fluorofenol (3) (16 g, 102 mmol) en MeOH (150 ml) se le añadió paladio sobre carbón (10 %) tipo Degussa (3,0 g, 2,82 mmol). La mezcla se agitó a t.a. en una atmósfera de hidrógeno 35 durante 3 h, se filtró a través de una capa de celite y se evaporó a presión reducida. El residuo se trituró con Et2O (50 ml) para proporcionar el compuesto 4 (11,264 g, rendimiento del 87 %) en forma de un sólido de color pardo oscuro. MS (m/z): 128,1 (M+H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,57 (s, 1H), 6,62 (dd, J = 10,0, 8,4 Hz, 1H), 6,34 (dd, J = 13,4, 2,6 Hz, 1H), 6,20 (ddd, J = 8,6, 2,6, 1,2 Hz, 1H), 4,67 (s, 2H).
40
7-Clorotieno[3,2-b]piridina (6)
A POCl3 puro (200 ml, 2146 mmol) a 60 ºC en un matraz de fondo redondo de 500 ml se le añadió en pequeñas porciones tieno[3,2-b]piridin-7-ol (1 equiv., 200 g, 1323 mmol) en durante 1,5 h. La mezcla de reacción se calentó a 60 ºC durante 1 h y a 100 ºC durante una hora más. Después del enfriamiento a 0 ºC, la mezcla de reacción se vertió sobre hielo picado (1 l) durante un periodo de 30 min. Después de 15 min, a la mezcla se le añadió NH4OH 5 (1,5 l) para formar un precipitado de color gris que se recogió por filtración, se lavó con agua (50 ml) y se secó al aire. El sólido seco se suspendió en EtOAc (1 l). La suspensión se agitó a t.a. durante 15 min, se filtró y el filtro se lavó con AE (2 x 100 ml). La fase orgánica se recogió, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se pasó a través de un lecho corto de gel de sílice (300 g, eluyente - un gradiente de hexano/EtOAc, 8/2 a 5/5) y se secó en la estufa de vacío (35 ºC) durante 2 h para proporcionar 6 en forma de un sólido de color blanquecino (214,8 g, 10 1266 mmol, rendimiento del 96 %). MS (m/z): 170,0 (M+H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,64 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
15
N-((6-Bromopiridin-3-il)metil)-2-metoxietanamina (9)
A una solución de 6-bromonicotinaldehído (7) (5 g, 26,9 mmol) en DCM (40 ml) se le añadió 2-metoxietilamina (8) (2,80 ml, 32,3 mmol). Después de 10 min, a la mezcla se le añadió triacetoxiborohidruro sódico (7,98 g, 37,6 mmol) y la mezcla se agitó a t.a. durante 17 h. Se añadió más cantidad de DCM (100 ml), agua (50 ml) y NH4Cl (50 ml) a la 20 mezcla de reacción, que se convirtió en un sistema bifásico. La fase orgánica se recogió y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 100 ml). La solución orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente, un gradiente de DCM/MeOH de 98/2 a 95/5), para proporcionar el intermedio 9 (2,958 g, rendimiento del 45 %) en forma de un aceite de color pardo. MS (m/z): 245,1 (M+H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,31 (dd, J = 2,6, 25 0,6 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,2, 2,6 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,69 (s, 2H), 3,37 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,22 (s, 3H), 2,60 (t, J = 5,8 Hz, 2H).
(6-Bromopiridin-3-il)metil(2-metoxietil) carbamato de terc-butilo (10)
30
A una solución del intermedio 9 (13,072 g, 53,3 mmol) en THF (40 ml) se le añadió dicarbonato de di-terc-butilo (14,86 ml, 64,0 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante 16 h y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente, un gradiente de hexano/EtOAc: 7/3, 6/4, 5/5), para dar el intermedio 10 (16,196 g, rendimiento del 88 %) en forma de un aceite de color amarillo. MS (m/z): 345,2 (M+H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,26 (dd, J = 2,4, 0,8 Hz, 1H), 7,64-7,58 (m, 2H), 4,39 (s, 2H), 3,40-3,33 (m, 35 4H), 3,20 (s, 3H), 1,41-1,31 (m, 9H).
(6-(7-Clorotieno[3,2-b]piridin-2-il)piridin-3-il)metil(2-metoxietil)carbamato de terc-butilo (11)
A una solución de 7-clorotieno[3,2-b]piridina (6) (8,84 g, 52,1 mmol) en THF (100 ml) a -78 ºC se le añadió n-butil litio 5 (20,86 ml, 52,1 mmol). Después de 30 min, se añadió cloruro de cinc (52,1 ml, 52,1 mmol) (1 M en éter) a -78 ºC y la mezcla de reacción se dejó calentar a t.a. Después de 1 h, se añadieron tetraquistrifenilfosfina paladio (1,004 g, 0,869 mmol) y (6-bromopiridin-3-il)metil(2-metoxietil) carbamato de terc-butilo (10) (6 g, 17,38 mmol) en THF (25,00 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 h y se enfrió a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción enfriada se le añadieron NaHCO3 (ac. sat.) (100 ml) y EtOAc (100 ml). La capa orgánica se recogió y la capa acuosa 10 se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente hexano/EtOAc: 5/5, 3/7, 0/100), para proporcionar el intermedio 11 (5,41 g, rendimiento del 72 %). MS (m/z): 434,2 (M+H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,65 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,1, 2,1 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,43-3,35 (m, 4H), 15 3,22 (s, 3H), 1,43-1,33 (m, 9H).
(6-(7-(2-Fluoro-4-nitrofenoxi)tieno[3,2-b]piridin-2-il)piridin-3-il)metil(2-metoxietil)carbamato de terc-butilo (12)
Método A (Para el Método B, véase el Esquema 7) 20
A una suspensión del intermedio 11 (2 g, 4,61 mmol) en fenil éter (5 ml) se le añadieron carbonato potásico (0,764 g, 5,53 mmol) y 2-fluoro-4-nitrofenol (3) (1,448 g, 9,22 mmol). La mezcla se calentó a 160 ºC durante 5 h, se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre agua y EtOAc. La fase orgánica se recogió y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 25 anhidro, se concentraron a presión reducida y se suspendieron en THF (20,00 ml). A esta suspensión se le añadió dicarbonato de di-terc-butilo (1,070 ml, 4,61 mmol) y la mezcla se agitó a t.a. durante 30 min, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente de hexano/EtOAc: 5/5, 3/7, 0/100), para proporcionar el intermedio 12 (1,695 g, rendimiento del 66 %) en forma de una goma amarilla. MS (m/z): 555,3 (M+H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,61 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 10,4, 30 2,8 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,26 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,20 (ddd, J = 8,8, 2,8, 1,2 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,70 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,43-3,33 (m, 4H), 3,22 (s, 3H), 1,42-1,33 (m, 9H).
(6-(7-(4-Amino-2-fluorofenoxi)tieno[3,2-b]piridin-2-il)piridin-3-il)metil(2-metoxietil)carbamato de terc-butilo (13)
35
Método A
A una suspensión del intermedio 12 (5,853 g, 10,55 mmol) en EtOH (50 ml) y agua (25 ml) se le añadieron cloruro de
amonio (0,480 g, 8,97 mmol) y polvo de hierro (3 ml, 90 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 1 h y se filtró mientras aún estaba caliente. El filtrado se recogió y se concentró para proporcionar el intermedio 13 (6,04 g, rendimiento cuantitativo) en forma de un sólido de color amarillo. MS (m/z): 525,3 (M+H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,51 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,25 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 6,60 (dd, J = 5,4, 0,6 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 13,0, 2,6 Hz, 1H), 6,46 (ddd, J = 8,8, 5 2,5, 0,7 Hz, 1H), 5,56 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,43-3,34 (m, 4H), 3,23 (s, 3H), 1,44-1,34 (m, 9H).
Método B
A una solución de 4-amino-2-fluorofenol (4) (1,933 g, 15,21 mmol) en DMSO (30 ml) se le añadió terc-butóxido 10 potásico (2,017 g, 17,97 mmol). Después de 30 min, se añadió el intermedio 11 (6 g, 13,83 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 100 ºC durante 45 min. Después, la mezcla de reacción se enfrió, se vertió en agua (250 ml) a 40-45 ºC y la suspensión resultante se agitó durante 30 min. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua (2 x 30 ml) y se secó durante una noche. El sólido seco se trituró con Et2O (50 ml), para proporcionar el intermedio 13 (4,18 g, rendimiento del 58 %) en forma de un sólido de color pardo. MS (m/z): 525,2 (M+H). 15
EJEMPLO 1
(para referencia) (versión A) (6-(7-(2-fluoro-4-(3-(2-(4-fluorofenil)acetil)tioureido)fenoxi)tieno[3,2-b]piridin-2-il)piridin-3-20 il)metil(2-metoxietil) carbamato de terc-butilo (14)
A una suspensión del intermedio 13 (5,53 g, 10,55 mmol) en tolueno (80 ml) y EtOH (80 ml) se le añadió 2-(4-fluorofenil)acetil isotiocianato (2) (3,09 g, 15,83 mmol) en un mínimo de mezcla de tolueno-EtOH (1:1). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 45 min y después se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna 25 ultrarrápida (eluyente EtOAc), seguido de dos trituraciones: la primera en una mezcla Et2O-EtOAc-hexanos, y la segunda en Et2O, para proporcionar el intermedio 14 (4,68 g, rendimiento del 62 %) en forma de un sólido de color rosa. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 12,49 (s, 1H), 11,84 (s, 1H), 8,55 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 7,55-7,54 (m, 2H), 7,38 (dd, J = 8,6, 5,8 Hz, 2H), 7,18 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,69 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,84 (s, 2H), 30 3,43-3,34 (m, 4H), 3,23 (s, 3H), 1,44-1,34 (m, 9H). MS (m/z): 720,3 (M+H).
N-(3-Fluoro-4-(2-(5-((2-metoxietoxi)metil)piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi)fenilcarbamotioil)-2-(4-fluorofenil)acetamida (15, Ejemplo 1))
35
A una solución del intermedio 14 (8,41 g, 11,68 mmol) en DCM (100 ml) se le añadió HCl en dioxano (5,84 ml, 23,37 mmol) (HCl 4 M en dioxano). Después de 10 min, se formó un precipitado y se añadió más cantidad de HCl en dioxano (5,84 ml, 23,37 mmol). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 1 h más, se diluyó con una mezcla de MeOH al 5 % en DCM y se neutralizó a pH = 7 con NaHCO3 acuoso. Las capas se separaron, la fase orgánica se recogió y la capa acuosa se extrajo con otra porción de la mezcla de MeOH al 5 % en DCM. Las soluciones 40 orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se evaporaron. El residuo se
trituró con MeOH, para proporcionar el compuesto 15 (4,96 g, rendimiento del 58 %) en forma de un sólido de color beige. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,56(d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,53(d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,32(s, 1H), 8,22(d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,04(dd, J = 2,0 y 11,2 Hz, 1H), 7,89(dd, J = 2,0 y 8,0 Hz, 1H), 7,58-7,50(m, 2H), 7,42-7,35(m, 2H), 7,23-7,15(m, 2H), 6,67(d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,83(s, 2H), 3,77(s, 2H), 3,40(t, J = 6,0 H1z, 2H), 3,23(s, 3H), 2,65(t, J = 6,0 Hz, 2H). MS (m/z): 620,1 (M+H). 5
EJEMPLO 2
10
(para referencia) (6-(7-(2-Fluoro-4-(1-(4-fluorofenilcarbamoil)-ciclopropanocarboxamido)fenoxi)tieno[3,2-b]piridin-2-il)piridin-3-il)metil(2-metoxietil)carbamato de terc-butilo (17)
Al intermedio 13 (0,58 g, 1,1 mmol) y DIPEA (0,58 ml, 0,43 g, 3,3 mmol) en DMF seca (20 ml) se le añadió ácido 1-(4-fluorofenilcarbamoil)ciclopropanocarboxílico (16) [documento US 2007/0004675 A1] (0,35 g, 1,5 mmol) y HATU 15 (0,72 g, 1,9 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante 18 h y se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se recogió, se lavó con agua, NaOH 1 M y salmuera, se secó (MgSO4 anhidro), se filtró y se concentró. La cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo) proporcionó el intermedio 17 (0,60 g, rendimiento del 74 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10,40 (s, 1H), 10,01 (s, 1H), 8,52-8,49 (m, 2H), 8,33 (s, 1H), 8,27-8,24 (m, 1H), 7,92-7,88 (m, 1H), 7,78 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H) 7,65-7,60 (m, 2H), 7,52-7,42 (m, 2H), 7,14 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,65 20 (d, J = 5,1 Hz 1H), 4,47 (s, 2H), 3,42-3,30 (m, 4H), 3,22 (s, 3H), 1,46-1,30 (m, 13H). MS (m/z): 730,1 (M+H).
N-(3-Fluoro-4-(2-(5-((2-metoxietilamino)metil)piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (18, Ejemplo 2)
25
Al intermedio 17 (0,59 g, 0,81 mmol) en diclorometano (50 ml) se le añadió TFA (3 ml). La solución se agitó durante 18 h y después se concentró. El residuo se repartió entre diclorometano y NaOH 1 M, y se filtró para retirar los productos insolubles. La fase orgánica se recogió, se lavó con NaOH 1 M y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto 18 (0,35 g, rendimiento del 69 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10,40 (s, 1H), 10,01 (s, 1H), 8,55 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 30 7,92-7,87 (m, 2H), 7,65-7,61 (m, 2H), 7,52-7,43 (m, 2H), 7,17-7,12 (m, 2H), 6,64 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,40 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,23 (s, 3H), 2,64 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 1,46 (s a, 4H). MS (m/z): 630,1 (M+H).
EJEMPLO 3
(6-(7-(4-Amino-3-fluorofenoxi)tieno[3,2-b]piridin-2-il)piridin-3-il)metil(2-metoxietil)carbamato de terc-butilo (20) 5
A una solución de 4-amino-3-fluorofenol (19) en DMSO (12 ml) se le añadió terc-butóxido potásico (0,824 g, 7,34 mmol). Después de 30 min, se añadió el intermedio 11 (2,451 g, 5,65 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 100 ºC durante 1,5 h, se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua (50 ml) a 40-45 ºC y se agitó durante 30 min. Se añadieron EtOAc (40 ml), DCM (40 ml) y agua (40 ml) y el pH se ajustó a 7 mediante la adición de HCl. 10 Los sólidos se retiraron por filtración a través de un filtro de papel y las dos fases un filtro de papel y las dos fases se separaron. La capa orgánica se recogió, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente DCM/MeOH: 99/1, 98/2, 95/5), para proporcionar el intermedio 20 (0,952 g, rendimiento del 32 %). MS (m/z): 525,2 (M+H).
15
(6-(7-(3-Fluoro-4-(3-(2-(4-fluorofenil)acetil)tioureido)fenoxi)tieno[3,2-b]piridin-2-il)piridin-3-il)metil(2-metoxietil)carbamato de terc-butilo (21)
Siguiendo el procedimiento que se ha descrito anteriormente para la síntesis del compuesto 14 (esquema 4) pero sustituyendo el compuesto 20 por el compuesto 13, se obtuvo el intermedio 21 (rendimiento del 55 %) MS (m/z): 20 720,3 (M+H).
N-(2-Fluoro-4-(2-(5-((2-metoxietilamino)metil)piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi)fenilcarbamotioil)-2-(4-fluorofenil)acetamida (22, Ejemplo 3) Se burbujeó gas HCl en una solución del intermedio 21 (150 mg, 0,209 mmol) en DCM (5 ml). El matraz se tapó y la mezcla se agitó a t.a. durante 2 horas, se concentró y el sólido de color amarillo resultante se trituró con Et2O para proporcionar el compuesto 22 (126 mg, rendimiento del 98 %). 1H RMN 25 (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 12,27 (s, 1H), 11,94 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,47 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,12 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 11,9, 2,3 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,5, 5,6 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,95 (dd, J = 5,7, 2,3 Hz, 1H), 4,26-4,24 (m, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,64 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,13 (m, 2H) (presumiblemente sal triclorhidrato). MS (m/z): 620,1 (M+H). 30
7-(2-Fluoro-4-nitrofenoxi)-2-yodotieno[3,2-b]piridina (24)
Una mezcla de la 7-cloro-2-yodotieno[3,2-b]piridina (23) (Ragan J. A. y col., Organic Process Research and 5 Development 2003, 7, 676-683) (7,0 g, 23,7 mmol), 2-fluoro-4-nitrofenol (3) (11,15 g, 71,1 mmol), K2CO3 (13,08 g, 94,8 mmol) en Ph2O (30 ml) se calentó a 200 ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con DCM y se filtró; el filtrado se recogió y después se concentró. El sólido resultante se trituró con éter dietílico, para proporcionar el intermedio 24 (7,3 g, rendimiento del 74 %), que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (m/z): 417,0 (M+H). 10
6-(7-(2-Fluoro-4-nitrofenoxi)tieno[3,2-b]piridin-2-il)nicotinaldehído (25)
A una solución del intermedio 24 (6 g, 14,42 mmol) en dioxano (40 ml) se le añadieron 6-bromopiridina-3-carbaldehído (7) (3,22 g, 17,30 mmol), tetraquistrifenilfosfina paladio (0,500 g, 0,433 mmol), y hexametildiestannano 15 (3,29 ml, 15,86 mmol). La mezcla se calentó a 100 ºC durante 20 h, se concentró, se adsorbió sobre gel de sílice, se puso sobre una columna de gel de sílice y se sometió a purificación por cromatografía ultrarrápida (eluyente DCM/MeOH: 100/0, 99/1, 98/2, 97/3), para proporcionar el intermedio 25 (2,864 g, rendimiento del 50 %). MS (m/z): 396,1 (M+H).
20
N-((6-(7-(2-Fluoro-4-nitrofenoxi)tieno[3,2-b]piridin-2-il)piridin-3-il)metil)-2-metoxietanamina (26)
A una solución de 25 (2,864 g, 7,24 mmol) en DCM (30 ml) se le añadió 2-metoxietilamina (8) (0,756 ml, 8,69 mmol). Después de 45 min, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (2,149 g, 10,14 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 18 h. Se añadió más cantidad de triacetoxiborohidruro sódico (2,149 g, 10,14 mmol) y la mezcla se agitó 25 durante 2 h más. La mezcla de reacción se inactivó con NaHCO3 acuoso saturado, y las fases se separaron. La fase orgánica se recogió y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 100 ml). Las soluciones orgánicas combinadas se concentraron y el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente DCM/MeOH) para proporcionar el intermedio 26 (1,742 g, rendimiento del 53 %) en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,62 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,48 (dd, J = 10,2, 2,6 Hz, 1H), 8,37 30 (s, 1H), 8,26-8,23 (m, 1H), 8,21 (ddd, J = 8,8, 2,8, 1,2 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 9,0, 8,2 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 5,6, 0,4 Hz, 1H), 3,78 (s, 2H), 3,40 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,65 (t, J = 5,6 Hz, 2H). MS (m/z): 455,2 (M+H).
(6-(7-(2-Fluoro-4-nitrofenoxi)tieno[3,2-b]piridin-2-il)piridin-3-il)metil(2-metoxietil)carbamato de terc-butilo (12) 35
Método B
A una suspensión de 26 (1,742 g, 3,83 mmol) en THF (30 ml) se le añadió dicarbonato de di-terc-butilo (1,335 ml, 5,75 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante 15 h y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente EtOAc), para proporcionar el intermedio 12 (1,657 g, rendimiento 5 del 78 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido. MS (m/z): 555,3 (M+H).
2-Bromo-5-(1,3-dioxan-2-il)piridina (28) 10
A una solución de 6-bromopiridina-3-carbaldehído (7) (25 g, 134 mmol) en tolueno (130 ml) se le añadieron 1,3-propanodiol (27) (20,45 g, 269 mmol) y ácido 10-canforsulfónico (3,12 g, 13,44 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo, con eliminación azeotrópica del agua desprendido, durante 50 minutos, se enfrió a t.a. y se concentró. El residuo se repartió entre EtOAc (150 ml) y una solución acuosa saturada de NaHCO3 (100 ml). La fase 15 orgánica se recogió y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 150 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para producir un sólido de color pardo que se trituró con Et2O y hexano (10/200 ml), para proporcionar el intermedio 28 (27,7 g, rendimiento del 84 %) en forma de un sólido de color beige. MS (m/z): 244,1, 246,1 (M+H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,40 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,0, 0,4 Hz, 1H), 5,61 (s, 1H), 4,15 (ddd, J = 20 11,8, 5,0, 1,2 Hz, 2H), 3,98-3,91 (m, 2H), 2,028-1,95 (m, 1H), 1,46 (d quint, J = 13,2, 1,2 Hz, 1H).
2-(5-(1,3-Dioxan-2-il)piridin-2-il)-7-clorotieno[3,2-b]piridina (29)
A una solución de 7-clorotieno[3,2-b]piridina (6) (13,33 g, 79 mmol) en THF (204 ml) a -5 ºC/-10 ºC se le añadió n-25 BuLi (2,5 M en hexanos, 31,6 ml, 79 mmol) durante 50 min. Después de 30 min, se añadió una solución de cloruro de cinc en éter (1 M, 79 ml, 79 mmol) a -5 ºC/-10 ºC durante 50 min y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta la t.a. Después de 45 min, se añadieron 2-bromo-5-(1,3-dioxan-2-il)piridina (28) (15,98 g, 65,5 mmol) y tetraquistrifenilfosfina paladio (2,27 g, 1,964 mmol) en THF (28 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 h, se enfrió hasta la t.a. y se concentró. El residuo se diluyó con DCM (600 ml), H2O (500 ml) y NH4OH (100 ml), se agitó a 30 t.a. durante 1 h y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 100 ml); las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se trituró con MTBE (150 ml), para proporcionar el intermedio 29 (12,796 g, rendimiento del 59 %) en forma de un sólido de color beige. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,66-8,65 (m, 2H), 8,43 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,94 (d,
J = 8,4 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 5,0, 0,6 Hz, 1H), 5,68 (s, 1H), 4,19 (dd, J = 11,6, 4,8 Hz, 2H), 3,99 (t, J = 11,4 Hz, 2H), 2,07-2,01 (m, 1H), 1,49 (d, J = 13,2 Hz, 1H). MS (m/z): 333,1 (M+H).
2-(5-(1,3-Dioxan-2-il)piridin-2-il)-7-(2-fluoro-4-nitrofenoxi)tieno[3,2-b]piridina (30)
5
A una suspensión de 29 (22,48 g, 67,5 mmol) en fenil éter (65 ml) se le añadieron carbonato sódico (14,32 g, 135 mmol) y 2-fluoro-4-nitrofenol (3) (15,92 g, 101 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 180 ºC durante 2 h, se enfrió a 40 ºC, se diluyó con DCM (300 ml), se agitó a t.a. durante 15 min y se filtró. El filtrado se recogió y se concentró hasta un volumen mínimo; se añadió Et2O (200 ml) y la suspensión formada se agitó durante 30 min. El sólido material se recogió por filtración, para proporcionar el intermedio 30 (25,20 g, 55,6 mmol, rendimiento del 10 82 %) en forma de un sólido de color beige. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,63-8,62 (m, 2H), 8,48 (dd, J = 10,6, 2,6 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,21 (dt, J = 8,8, 1,2 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,67 (s, 1H), 4,19 (dd, J = 10,8, 5,2 Hz, 2H), 3,98 (td, J = 12,0, 2,0 Hz, 2H), 2,08-1,99 (m, 1H), 1,46 (d, J = 13,6 Hz, 1H). MS (m/z): 454,2 (M+H).
15
4-(2-(5-(1,3-Dioxan-2-il)piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi)-3-fluoroanilina (31)
Método A
A una suspensión de 30 (10 g, 22,05 mmol) en EtOH (216 ml) y agua (108 ml) se le añadieron polvo de hierro 20 (10,47 g, 187 mmol) y cloruro de amonio (1,015 g, 18,97 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 30 min, se filtró mientras estaba caliente, y los sólidos se lavaron con éter (200 ml). El filtrado y los lavados se combinaron y se concentraron para proporcionar el intermedio 31 (9,62 g, rendimiento del 99 %) en forma de un sólido de color beige. Este material se usó en la siguiente etapa (Esquema 9) sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,64 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,51 (dd, J = 5,6, 2,0 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,28 (dd, J = 8,0, 0,8 Hz, 1H), 7,93 (dd, J 25 = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 6,61 (dd, J = 5,4, 0,6 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 13,2, 2,4 Hz, 1H), 6,46 (ddd, J = 8,8, 2,8, 0,6 Hz, 1H), 5,67 (s, 1H), 5,56 (s, 2H), 4,19 (dd, J = 10,6, 5,0 Hz, 2H), 3,98 (td, J = 12,0, 2,5 Hz, 2H), 2,09-1,99 (m, 1H), 1,49 (dt, J = 13,2, 1,3 Hz, 1H). MS (m/z): 424,1 (M+H).
Método B 30
A una solución de 4-amino-2-fluorofenol (4) (7,42 g, 58,4 mmol) en DMSO (65 ml) se le añadió terc-butóxido potásico (7,75 g, 69,0 mmol)). Después de 30 min, se añadió el intermedio 29 (17,67 g, 53,1 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 100 ºC durante 1,5 h, se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua (300 ml) a 40-45 ºC y se agitó durante 30 min. El sólido se recogió por filtración, se lavó con agua (2 x 30 ml) y se secó durante 2 h. Este material 35 se trituró con éter (60 ml), para proporcionar el intermedio 31 (19,80 g, rendimiento del 88 %) en forma de un sólido de color pardo. MS (m/z): 424,1 (M+H).
40
EJEMPLO 1
(para referencia) (versión B)
N-(4-(2-(5-(1,3-Dioxan-2-il)piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi)-3-fluorofenilcarbamotioil)-2-(4-fluorofenil)acetamida 5 (32)
A una solución de 2 (2,69 g, 13,80 mmol) en tolueno (16,5 ml) y etanol (16,5 ml) se le añadió una suspensión de 31 (4,87 g, 11,50 mmol) en tolueno (41 ml) y etanol (41 ml). La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente 10 EtOAc/MeOH, 98/2) para proporcionar el intermedio 32 (5,31 g, 8,58 mmol, rendimiento del 74 %) en forma de un sólido de color beige. MS (m/z): 619,2 (M+H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 12,47 (s, 1H), 11,83 (s, 1H), 8,63 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,28 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 12,4, 1,6 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1H), 7,54-7,52 (m, 2H), 7,37 (dd, J = 8,6, 5,8 Hz, 2H), 7,17 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 6,68 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,66 (s, 1H), 4,18 (dd, J = 10,6, 5,0 Hz, 2H), 3,97-3,94 (m, 2H), 3,82 (s, 2H), 2,10-1,98 (m, 1H), 1,47 15 (dd, J = 14,0, 1,6 Hz, 1H).
N-(3-Fluoro-4-(2-(5-formilpiridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi)fenilcarbamotioil)-2-(4-fluorofenil)acetamida (33)
Método A: 20
A una solución al 80 % de ácido acético (104 ml de AcOH/26 ml de agua) se le añadió 32 (4,01 g, 6,48 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 90 ºC durante una noche, se enfrió a t.a., para formar un precipitado que se recogió por filtración para proporcionar el intermedio 33 (2,4 g, rendimiento del 66 %) en forma de un sólido de color beige. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 12,51 (s, 1H), 11,86 (s, 1H), 10,14 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,66 (d, J = 5,6 Hz, 25 1H) 8,59 (s, 1H), 8,54 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 7,58 (s, 2H), 7,38 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,19 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,84 (s, 2H). MS (m/z): 560,9 (M+H).
Método B:
30
A una solución de 2 (5,27 g, 27,0 mmol) en tolueno (50,0 ml) y etanol (50,0 ml) se le añadió una suspensión del intermedio 31 (9,52 g, 22,5 mmol) en tolueno (20 ml) y etanol (20 ml) durante 30 min. Después de algunos minutos, se añadió más cantidad de isotiocianato (1 g) en una mezcla de etanol/tolueno (5 ml/5 ml) durante 1 min. La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 30 min más y se concentró a presión reducida. El residuo se trituró con tolueno (70 ml), se filtró y se lavó con tolueno (20 ml) para proporcionar un sólido de color beige material que se suspendió 35 en ácido acético al 80 % (204 ml) y se calentó a 90 ºC durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a t.a., y el precipitado se recogió por filtración y se lavó con AcOH al 80 % (2 x 30 ml) para proporcionar el compuesto 33 (8,24 g, rendimiento del 72 %) en forma de un sólido de color amarillo.
N-(3-Fluoro-4-(2-(5-((2-metoxietoxi)metil)piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi)fenilcarbamotioil)-2-(4-40 fluorofenil)acetamida (15, Ejemplo 1)
A una suspensión de color amarillo de 33 (5,05 g, 9,01 mmol) en THF (90 ml) se le añadieron 2-metoxietilamina (3,93 ml, 45,0 mmol) y ácido acético (2,58 ml, 45,0 mmol). Después de 1 hora, a la mezcla de reacción se le añadió triacetoxiborohidruro sódico (9,55 g, 45,0 mmol) que se agitó a t.a. durante una noche. Después, la mezcla de 45 reacción se inactivó con HCl 2 N (100 ml), se agitó a t.a. durante 15 minutos más y se basificó a pH 9 con NaOH 2 N. La mayor parte del THF se retiró a presión reducida y un material sólido precipitó. El material se recogió por filtración, se lavó con agua (3 x 100 ml), se secó en la estufa de vacío a 40 ºC durante 60 h, para proporcionar el compuesto 15 (3,52 g, rendimiento del 63 %) en forma de un sólido de color beige claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 12,49 (s, 1H), 11,85 (s, 1H), 9,35 (s a, 1H), 8,75 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,45 (s, 50 1H), 8,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 2,0 y 8,0 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 1,6 y 11,6 Hz, 1H), 7,60-7,52 (m, 2H), 7,42-7,35 (m, 2H), 7,23-7,15 (m, 2H), 6,74 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,29-4,23 (m, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,63 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,18-3,12 (m, 2H). MS (m/z): 620,1 (M+H).
2-Bromo-5-(1,3-dioxolan-2-il)piridina (35)
Siguiendo el procedimiento que se ha descrito anteriormente para la síntesis del compuesto 28 (Esquema 8) pero 5 sustituyendo 1,2-etanodiol (34) por 1,3-propanodiol (27), se obtuvo el compuesto del título 35 con un rendimiento del 61 % [Romero-Salguero, F.J.; Lehn, J-M.; Tetrahedron Letters, 40, 1999, 859-862].1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,45 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,79 (ddd, J = 8,2, 2,5, 0,4 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,2, 0,8 Hz, 1H), 5,83 (s, 1H), 4,10-3,93 (m, 4H). MS (m/z): 230,0 (M+H).
10
2-(5-(1,3-Dioxolan-2-il)piridin-2-il)-7-clorotieno[3,2-b]piridina (36)
Siguiendo el procedimiento que se ha descrito anteriormente para la síntesis del compuesto 29 (Esquema 8) pero sustituyendo el compuesto 35 por el compuesto 25, se obtuvo el compuesto del título 36 con un rendimiento del 79 %. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,70 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (d, 15 J = 8,4 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,90 (s, 1H), 4,13-4,07 (m, 2H), 4,05-3,99 (m, 2H). MS (m/z): 319,2 (M+H).
2-(5-(1,3-Dioxolan-2-il)piridin-2-il)-7-(2-fluoro-4-nitrofenoxi)tieno[3,2-b]piridina (37)
20
Siguiendo el procedimiento que se ha descrito anteriormente para la síntesis del compuesto 30 (Esquema 8), pero sustituyendo el compuesto 36 por el compuesto 29, se obtuvo el compuesto del título 37 con un rendimiento del 72 %. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,68 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,49 (dd, J = 10,4, 2,5 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,23-8,21 (m, 1H), 8,00 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 7,73 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,89 (s, 1H), 4,12-4,06 (m, 2H), 4,04-3,98 (m, 2H). MS (m/z): 440,1 (M+H). 25
4-(2-(5-(1,3-Dioxolan-2-il)piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi)-3-fluoroanilina (38)
Siguiendo el procedimiento que se ha descrito anteriormente para la síntesis del compuesto 31 (Esquema 8), pero sustituyendo el compuesto 37 por el compuesto 30, se obtuvo el compuesto del título 38 con un rendimiento del 30 95 %. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,68 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,29 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 13,1, 2,5 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 5,87 (s, 1H), 5,55 (s, 2H), 4,11-4,07 (m, 2H), 4,00-3,97 (m, 2H). MS (m/z): 410,2 (M+H).
N-(4-(2-(5-(1,3-Dioxolan-2-il)piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi)-3-fluorofenilcarbamotioil)-2-(4-fluorofenil)acetamida (39)
Siguiendo el procedimiento que se ha descrito anteriormente para la síntesis del compuesto 32 (Esquema 9), pero 5 sustituyendo el compuesto 38 por el compuesto 31, se obtuvo el compuesto del título 39 con un rendimiento del 60 %. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 12,49 (s, 1H), 12,48 (s, 1H), 8,69 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,33 (dd, J = 8,2, 0,8 Hz, 1H), 8,07-8,03 (m, 1H), 7,99 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 7,56-7,55 (m, 2H), 7,38 (dd, J = 8,7, 5,6 Hz, 2H), 7,19 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 6,70 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,90 (s, 1H), 4,12-4,06 (m, 2H), 4,04-3,98 (m, 2H), 3,84 (s, 2H). MS (m/z): 605,1 (M+H). 10
N-(3-Fluoro-4-(2-(5-formilpiridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi)fenilcarbamotioil)-2-(4-fluorofenil)acetamida (33)
Método C (Métodos A y B descritos en el Esquema 9):
15
A una solución de 39 (0,32 g, 0,529 mmol) en acetona (50 ml) se le añadieron agua (20 ml) y TFA (2 ml). Después, la mezcla se calentó a reflujo durante 3 h, se enfrió a t.a. y se dejó en agitación durante una noche. Finalmente, la mezcla se enfrió sobre hielo y el precipitado sólido de color blanco se aisló por filtración por succión y después se secó al vacío para proporcionar el compuesto 33 (0,32 g, rendimiento cuantitativo, presumiblemente como una sal di-trifluoroacetato) en forma de un sólido incoloro que puede usarse directamente para la síntesis del compuesto 15, 20 Ejemplo 1 (esquema 9). MS (m/z): 561,2 (M+H).
EJEMPLO 4 25
(para referencia) N-(4-(2-(5-(1,3-Dioxolan-2-il)piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi)-3-fluorofenil)-N-fenilciclopropano-1,1-dicarboxamida (41)
Al intermedio 38 (0,46 g, 1,1 mmol) en DMF seca (20 ml) se le añadió ácido 1-30 (fenilcarbamoil)ciclopropanocarboxílico (40) (0,46 g, 2,2 mmol) [documento US 2007/0004675 A1], DIPEA (0,98 ml, 5,6 mmol) y HATU (1,07 g, 2,81 mmol) y la mezcla se agitó a t.a. durante 18 h. Después, la mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua; la fase orgánica se recogió, se lavó con agua, NaOH 1 M, NH4Cl saturado, y salmuera, se secó (MgSO4 anhidro), se filtró y se concentró. La cromatografía de gel de sílice (metanol al 2 % en acetato de etilo) proporcionó el intermedio 41 (0,23 g, rendimiento del 34 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10,37 (s, 1H), 35 9,98 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,53 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,31 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 13,1, 2,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,53-7,46 (m, 2H), 7,30 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,06 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,88 (s, 1H), 4,11-3,97 (m, 4H), 1,47 (s a, 4H). MS (m/z): 597,2 (M+H).
N-(3-Fluoro-4-(2-(5-formilpiridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi)fenil)-N-fenilciclopropano-1,1-dicarboxamida (42) 40
El intermedio 41 (0,22 g, 0,37 mmol) se disolvió en acetona (50 ml) para dar una solución incolora. La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml) y TFA (2 ml), se calentó a reflujo durante 2 h, después se enfrió y se concentró. El producto precipitado se aisló por filtración por succión. Al sólido húmedo se le añadió una pequeña cantidad de
tolueno (5 ml), la mezcla se concentró para retirar azeotrópicamente el agua, y se secó al vacío para proporcionar el intermedio 42 (0,21 g, rendimiento del 103 %, presumiblemente como sal tri-fluoroacetato). MS (m/z): 553,2 (M+H).
N-(3-Fluoro-4-(2-(5-((2-metoxietilamino)metil)piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi)fenil)-N-fenilciclopropano-1,1-dicarboxamida, (43, Ejemplo 4) 5
El intermedio 42 (0,20 g, 0,362 mmol) y 2-metoxietilamina (8) (0,158 ml, 1,810 mmol) se disolvieron en THF (50 ml) para dar una solución incolora. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,384 g, 1,810 mmol) y la mezcla se agitó a t.a. durante 20 h. Se añadió más cantidad de 2-metoxietilamina (8) (0,158 ml, 1,810 mmol) y triacetoxiborohidruro sódico (0,384 g, 1,810 mmol), y la mezcla se agitó durante 20 h más. Después, la mezcla se concentró, se repartió 10 entre agua y diclorometano; la fase orgánica se recogió, se lavó con H2O, NaOH 1 M, y salmuera, se secó (MgSO4 anhidro), se filtró y se concentró. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa Gilson (Aquasil C18, MeOH al 40-90 %/agua, 30 min, eluye ~20 min), y el producto se liofilizó. El material de partida 42 (50 mg) también se aisló.
El material de partida recuperado también se sometió de nuevo a las condiciones de reacción excepto en ácido 15 acético (5 ml), con 2-metoxietilamina (8) (1 ml) y tri-acetoxiborohidruro sódico (0,030 g). Después de agitar durante 5 min, la mezcla se concentró. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa Gilson como anteriormente. El producto aislado se combinó con el anterior para producir el compuesto 43 (0,13 g, rendimiento del 59 %) en forma de un sólido incoloro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10,37 (s, 1H), 9,98 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,53 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,31 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 13,1, 2,0 Hz, 1H), 7,62 20 (d, J = 7,6, 2H), 7,53-7,46 (m, 2H), 7,30 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,06 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,88 (s, 1H), 4,11-3,97 (m, 4H), 1,47 (s a, 4H). MS (m/z): 597,2 (M+H).
25
EJEMPLO 5
(para referencia) N1-(3-Fluoro-4-(2-(5-formilpiridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi)fenil)-N3-(4-fluorofenil)-N3-metilmalonamida (45)
30
Al intermedio 38 (0,35 g, 0,86 mmol) en DMF seca (25 ml) se le añadieron ácido 3-((4-fluorofenil)(metil)amino)-3-oxopropanoico (44) [documento US 2007/0004675 A1] (0,36 g, 1,7 mmol) [Met-036], y EDC·HCl (0,33 g, 1,7 mmol) y la mezcla se agitó a t.a. durante 2 h. Después, la mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua; la fase orgánica se recogió, se lavó con agua, NaHCO3 saturado, y salmuera, se secó (MgSO4 anhidro), se filtró y se concentró. El producto en bruto se disolvió en acetona (50 ml) para dar una solución incolora. La solución se diluyó con agua 35 (20 ml) y TFA (2 ml), y se calentó a reflujo durante 3 h. Después, se enfrió y se concentró. Después, el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua, la fase orgánica se recogió, se lavó con agua, NaHCO3 saturado, y salmuera, se secó (MgSO4 anhidro), se filtró y se concentró para producir el intermedio 45 (0,27 g, rendimiento del 57 %). MS (m/z): 559,2 (M+H).
40
N1-(3-Fluoro-4-(2-(5-((2-metoxietilamino)metil)piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi)fenil)-N3-(4-fluorofenil)-N3-metilmalonamida (46, Ejemplo 5)
Se disolvieron el intermedio 45 (0,25 g, 0,45 mmol) y 2-metoxietilamina (8) (0,67 g, 9,0 mmol) en AcOH (10 ml) para dar una solución incolora, que se dejó en agitación durante 30 min. Se añadió trisacetoxiborohidruro sódico (0,29 g, 1,3 mmol) y la mezcla se agitó a t.a. durante 1 h, se vertió en NH4OH conc. y diclorometano. La fase orgánica se lavó con agua, NaHCO3 saturado, y salmuera, se secó (MgSO4 anhidro), se filtró y se concentró. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa Gilson (Aquasil C18, MeOH al 25-80 %/agua, 30 min) y se liofilizó proporcionando 5 el compuesto 46 (132 mg, rendimiento del 48 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10,28 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,52 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,24 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,91 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 12,9, 2,0 Hz, 1H), 7,49-7,43 (m, 3H), 7,33-7,27 (m, 3H), 6,66 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 3,92 (s, 2H), 3,42 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,23 (s, 2H), 3,19 (s, 3H), 2,69 (t, J = 5,5 Hz, 2H). MS (m/z): 618,3 (M+H).
10
EJEMPLO 6
(para referencia) N1-(3-fluoro-4-(2-(5-formilpiridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi)fenil)-N3-(4-fluorofenil)malonamida (48) 15
Al intermedio 38 (0,40 g, 0,98 mmol) en DMF seca (20 ml) se le añadieron ácido 3-(4-fluorofenilamino)-3-oxopropanoico (47) (0,39 g, 2,0 mmol) [documento US 2007/0004675 A1], y EDC·HCl (0,38 g, 2,0 mmol) y la mezcla se agitó a t.a. durante 2 h. Después, la mezcla se repartió entre acetato de etilo y el agua resultante en el precipitado. El precipitado se aisló por filtración por succión y se combinó con la fase orgánica del filtrado, se 20 concentró y se secó al vacío. El residuo se disolvió en acetona (50 ml) para dar una solución incolora. La solución se diluyó con agua (20 ml) y TFA (2 ml), se calentó a reflujo durante 3 h, después se enfrió y se concentró. El producto precipitado se aisló por filtración por succión, y se secó al vacío para proporcionar el intermedio 48 (0,35 g, 66 %, presumiblemente en forma de la sal trifluoroacetato). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10,59 (s, 1H), 10,29 (s, 1H), 10,14 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,58 (m, 1H), 8,52 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,39 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 25 7,90 (dd, J = 13,1, 2,2 Hz, 1H), 7,65-7,60 (m, 2H), 7,54-7,44 (m, 2H), 7,17 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,75 (d, J = 5,5 Hz, 1H), ~3,50 (s, 2H, oscurecido por pico de agua). MS (m/z): 545,2 (M+H).
N1-(3-fluoro-4-(2-(5-((2-metoxietilamino)metil)piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi)fenil)-N3-(4-fluorofenil)malonamida (49, Ejemplo 6) 30
El intermedio 48 (0,35 g, 0,64 mmol) y 2-metoxietilamina (8) (1,2 g, 16 mmol) se disolvieron en AcOH (10 ml) para dar una suspensión de color amarillo, y se agitó durante 30 min. Se añadió trisacetoxiborohidruro sódico (0,27 g, 1,3 mmol) y la mezcla se agitó a t.a. durante 18 h. La mezcla de reacción se vertió en NH4OH conc. y diclorometano. La suspensión resultante se recogió por filtración y se aclaró con agua para proporcionar un material sólido. El 35 material se trituró con éter dietílico y acetato de etilo, y se secó al vacío para proporcionar el compuesto 49 (166 mg, 43 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10,61 (s, 1H), 10,32 (s, 1H), 8,57 (s, J = 1,4 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,89-7,86 (m, 1H), 7,66-7,60 (m, 2H), 7,51 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H), 7,20-7,14 (m, 2H), 6,68 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 3,78 (s, 2H), 3,51 (s, 2H), 3,41 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,65 (t, J = 5,7 Hz, 2H). MS (m/z): 604,2 (M+H). 40
6-(7-Clorotieno[3,2-b]piridin-2-il)nicotinaldehído (50)
Se disolvió 7-clorotieno[3,2-b]piridina (6) (4,02 g, 23,70 mmol) en THF (150 ml) para dar una solución incolora. La 5 solución se enfrió a -40 ºC en un baño de acetonitrilo/hielo seco. Se añadió gota a gota n-BuLi (9,95 ml, 24,88 mmol, 2,5 M en hexanos). Después, la mezcla de color oscuro se agitó durante 15 min seguido de una adición de cloruro de cinc (24,88 ml, 24,88 mmol, 1 M en éter). La mezcla se calentó a 0 ºC, después se añadió tetraquistrifenilfosfina paladio (1,095 g, 0,948 mmol). Después, la mezcla se agitó durante 10 min y se añadió 6-bromonicotinaldehído (7) (4,41 g, 23,70 mmol). La mezcla se calentó a reflujo y se formó un precipitado rápidamente. Después de 3 h, la 10 mezcla de reacción se enfrió a t.a., se inactivó con 2 ml NH4Cl y se dejó durante una noche. El sólido se aisló por filtración por succión, se aclaró con una pequeña cantidad de THF y se trituró con una mezcla de agua (200 ml) y EtOAc (100 ml) seguido de una trituración adicional con ácido acético (1 x 100 ml), para proporcionar el intermedio 50 (4,95 g, rendimiento del 76 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10,13 (s, 1H), 9,14 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,70 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,39 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 4,9 Hz, 1H). 15 MS (m/z): 275,1 (M+H).
6-(7-(2-Fluoro-4-nitrofenoxi)tieno[3,2-b]piridin-2-il)nicotinaldehído (25)
Método B (Método A se proporciona en el esquema 7) 20
Siguiendo el procedimiento que se ha descrito anteriormente para la síntesis del compuesto 30 (Esquema 8) pero sustituyendo el compuesto 50 por el compuesto 29 y carbonato potásico por carbonato sódico, se obtuvo el compuesto del título 25 con un rendimiento del 55 %. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10,13 (s, 1H), 9,13 (dd, J = 2,2, 0,8 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,54 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,50 (dd, J = 10,5, 2,6 Hz, 1H), 25 8,40 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 8,23 (ddd, J = 9,1, 2,7, 1,5 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 8,9, 8,1 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 5,3, 0,6 Hz, 1H). MS (m/z): 396,1 (M+H).
2-(5-(Dietoximetil)piridin-2-il)-7-(2-fluoro-4-nitrofenoxi)tieno[3,2-b]piridina (51)
30
La resina Dowex-50 (0,75 g) y el intermedio 25 (0,95 g, 2,4 mmol) se suspendieron en EtOH (100 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. Después, se añadió más resina Dowex-50 (0,30 g) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas más. Después, se enfrió a t.a. y se filtró a través de una capa de celite. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con EtOAc al 50-75 % en hexanos, para proporcionar el intermedio 54 (0,35 g, rendimiento del 31 %) en forma de un sólido 5 cristalino incoloro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,63-8,61 (m, 2H), 8,48 (dd, J = 10,5, 2,6 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,30 (dd, J = 8,2, 0,8 Hz, 1H), 8,20 (ddd, J = 9,0, 2,7, 1,4 Hz, 1H), 7,92 (ddd, J = 8,2, 2,2, 0,4 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 9,0, 8,0 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 5,4, 0,5 Hz, 1H), 5,62 (s, 1H), 3,64-3,50 (m, 4H), 1,17 (t, J = 7,0 Hz, 6H). MS (m/z): 470,1 (M+H).
10
4-(2-(5-(Dietoximetil)piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi)-3-fluoroanilina (52)
El intermedio 51 (0,29 g, 0,62 mmol) se solubilizó en EtOH (100 ml) y se añadió paladio sobre carbón al 10 % (0,075 g). La mezcla de reacción se agitó durante una noche en una atmósfera de hidrógeno, se filtró a través de una capa de celite y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna 15 con EtOAc al 60-80 % en hexanos para proporcionar el intermedio 52 (0,14 g, rendimiento del 52 %) en forma de un sólido incoloro. MS (m/z): 440,1 (M+H).
N-(4-(2-(5-(Dietoximetil)piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi)-3-fluorofenilcarbamotioil)-2-(4-fluorofenil)acetamida (53)
20
Siguiendo el procedimiento que se ha descrito anteriormente para la síntesis del compuesto 32 (Esquema 9) pero sustituyendo el compuesto 52 por el compuesto 31, se obtuvo el compuesto del título 53 con un rendimiento del 31 %. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 12,46 (s, 1H), 11,82 (s, 1H), 8,63 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,29 (dd, J = 8,2, 0,8 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 7,53-7,52 (m, 2H), 7,37 (dd, J = 8,8, 5,7 Hz, 2H), 7,17 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 6,68 (dd, J = 5,4, 0,9 Hz, 1H), 5,63 (s, 1H), 25 3,82 (s, 2H), 3,64-3,50 (m, 4H), 1,17 (t, J = 7,0 Hz, 6H). MS (m/z): 635,1 (M+H).
N-(3-Fluoro-4-(2-(5-formilpiridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi)fenilcarbamotioil)-2-(4-fluorofenil)acetamida (33)
Método D (Métodos B y C descritos en el Esquema 9): 30
El intermedio 53 (0,050 g, 0,078 mmol) se disolvió en una mezcla de acetona y agua 4:1 (20 ml). Se añadió ácido trifluoroacético (2,1 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas, se enfrió a t.a.; y el sólido se aisló por filtración por succión. El material se aclaró con una mezcla de acetona y agua (1:1) después se secó al vacío para proporcionar el compuesto 33 (0,030 g, rendimiento del 68 %), que puede usarse en la síntesis del compuesto 15 35 (Ejemplo 1). MS (m/z): 561,1 (M+H).
2-(5-(1,3-Dioxolan-2-il)piridin-2-il)-7-clorotieno[3,2-b]piridina (36)
Método B (El Método A se describió en el Esquema 10): 40
Una suspensión del intermedio 50 (2,69 g, 9,79 mmol), etilenglicol (34) (2,184 ml, 39,2 mmol), y ácido (1R)-(-)-10-canforsulfónico (0,227 g, 0,979 mmol) en tolueno (150 ml) se calentó a reflujo con un purgador Dean-Stark. Después de 3 h, la mezcla se enfrió y se filtró a través de una capa de celite (mientras estaba caliente). El filtrado se lavó con agua, NaHCO3 acuoso saturado, NaOH (ac.) y salmuera. Después se secó sobre MgSO4 y se concentró para 45 proporcionar el intermedio 36 (2,77 g, rendimiento del 89 %) en forma de un sólido de color blanquecino. MS (m/z): 319,1 (M+H).
N-((6-Bromopiridin-2-il)metil)-2-metoxietanamina (55)
Una mezcla de 6-bromo-2-piridinacarboxaldehído (54) (20 g, 108 mmol) y 2-metoxi etanamina (10,3 ml, 8,88 g, 5 118 mmol) en DCM (1,3 l) se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Después, se trató con NaBH(OAc)3 (25 g, 118 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se inactivó con agua (400 ml) y se acidificó a pH = 4 con HCl 1 M (~140 ml). Las dos fases se separaron y la capa orgánica se extrajo con HCl 0,25 M (2 x 500 ml). Las capas acuosas se combinaron, se basificaron a pH = 9 con NaOH 4 N, se extrajeron con DCM (1 x 500 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron, produciendo 25,2 g de 55 (96 %). 10 MS (m/z): 245,1 (M+1).
(6-Bromopiridin-2-il)metil(2-metoxietil)carbamato de terc-butilo (56)
A una solución de 55 (25,19 g, 103 mmol) en THF (32,1 ml) se le añadió Boc2O (23,86 ml, 103 mmol) en pequeñas 15 porciones (sólido). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. Después, se concentró, produciendo 56 (37,6 g, rendimiento del 100 %) que se usó sin purificación adicional. MS (m/z): 345,1 (M+1).
(6-(7-Clorobenzo[b]tiofen-2-il)piridin-2-il)metil(2-metoxietil)carbamato de terc-butilo (57)
20
Una solución de 7-clorotieno[3,2-b]piridina (6) (4,49 g, 26,6 mmol) en THF (20 ml) se trató con una solución 2,5 M en hexano de n-BuLi (11,1 ml, 27,9 mmol) a -78 ºC y se dejó en agitación a la misma temperatura durante 45 min. Después, la mezcla de reacción se trató con una solución 1 M en éter de ZnCl2 (28 ml, 28 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h más. Después, la mezcla de reacción se trató con 56 (2,3 g, 6,7 mmol) y Pd(PPh3)4 y se calentó a reflujo durante 2 h. Se inactivó con NaHCO3 saturado (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 25 50 ml). El extracto se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se evaporó. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida (usando el gradiente EtOAc al 60-80 %/hexanos como eluyente), produciendo 57 (1,43 g, rendimiento del 50 %). MS (m/z): 434,2 (M+1).
(6-(7-(2-Fluoro-4-nitrofenoxi)benzo[b]tiofen-2-il)piridin-2-il)metil(2-metoxietil)carbamato de terc-butilo (58) 30
Una solución de 57 (1,43 g, 3,3 mmol) y 2-fluoro-4-nitrofenol (3) (1,03 g, 6,61 mmol) en difenil éter (30 ml) se agitaron durante una noche a 160 ºC. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con THF
(30 ml), se trató con Et3N (1,38 ml, 9,9 mmol) y Boc-anhídrido (1,08 g, 4,95 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después, se diluyó con EtOAc (100 ml) y se lavó con NaHCO3 saturado (100 ml). La fase orgánica se recogió, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida (usando el gradiente EtOAc al 70-100 % en hexanos como eluyente), produciendo 58 (850 mg, rendimiento del 47 %). MS (m/z): 555,2 (M+1). 5
(6-(7-(4-Amino-2-fluorofenoxi)tieno[3,2-b]piridin-2-il)piridin-2-il)metil(2-metoxietil)carbamato de terc-butilo (59)
Una solución de 58 (1 g, 1,81 mmol) y NH4Cl (97 mg, 1,8 mmol) en una mezcla 2:1 de EtOH y agua (30 ml) se trató con polvo de hierro (605 mg, 10,8 mmol) y se agitó a reflujo durante 1 hora. Después, la mezcla de reacción se filtró 10 a través de una capa de celite y se concentró, produciendo el compuesto del título 59 (980 mg, rendimiento del 100 %) que se usó en la siguiente etapa (esquema 18) sin purificación adicional. MS (m/z): 525,2 (M+1).
15
EJEMPLO 7
(para referencia) Etapa 1. (6-(7-(2-Fluoro-4-(1-(4-fluorofenilcarbamoil)ciclopropanocarboxamido)fenoxi)tieno[3,2-b]piridin-2-il)piridin-2-il)metil(2-metoxietil) carbamato de terc-butilo (61)
20
Una solución de 60 (800 mg, 1,53 mmol), ácido 1-(4-fluorofenilcarbamoil)ciclopropanocarboxílico (16) [documento US 2007/0004675 A1] (512 mg, 2,3 mmol) y DIPEA (1,1 ml, 6,1 mmol) en DMF (10 ml) se trató con HATU (1162 mg, 3,06 mmol) a 0 ºC. Después, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche, se diluyó con EtOAc, se lavó secuencialmente con H2O, NaOH 1 M y NaCl saturado, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida (usando EtOAc al 75-85-100 %/hexanos como 25 eluyente), produciendo 61 (495 mg, 45 %). MS (m/z): 730,3 (M+1).
Etapa 2: N-(3-Fluoro-4-(2-(6-((2-metoxietilamino)metil)piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (62)
30
Se burbujeó gas HCl en una solución de 61 (280 mg, 0,38 mmol) en DCM (150 ml). El matraz se tapó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Después, la mezcla de reacción se lavó con NaOH 1 M (2 x 100 ml) y NaCl saturado (100 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró, produciendo el compuesto del título 62 (215 mg rendimiento del 89 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,51 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,11 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,90 (m, 2H), 7,62 (m, 2H), 7,45 (m, 3H), 7,13 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,61 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 3,86 (s, 35 2H), 3,40 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 2,72 (m, 2H), 1,41 (s a, 4H). MS (m/z): 630,3 (M+1).
EJEMPLO 8
(para referencia) Ácido 1-(clorocarbonil)ciclopropanocarboxílico (63) 5
A ácido 1,1-ciclopropanodicarboxílico (1,70 g, 13,1 mmol) en THF seco (50 ml) se le añadió trietilamina (1,9 ml, 1,4 g, 13,7 mmol) y la mezcla se enfrió a 0 ºC. Se añadió cloruro de tionilo (0,95 ml, 1,6 g, 13,1 mmol) y la suspensión resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Esta suspensión de 63 (~0,26 M) se usó sin purificación adicional en la siguiente reacción. 10
(6-(7-(3-Fluoro-4-(1-(4-fluorofenilcarbamoil) ciclopropanocarboxamido)fenoxi)tieno[3,2-b]piridin-2-il)piridin-3-il)metil(2-metoxietil)carbamato de terc-butilo (64).
A anilina 20 (40 mg, 0,076 mmol, Esquema 6) y trietilamina (0,20 ml, 1,4 mmol) en THF (10 ml) a t.a. se le añadió 15 una solución de 63 (1,0 ml, 0,26 mmol) en THF y la mezcla resultante se agitó durante 3 h. Después, la mezcla de reacción se inactivó con agua (1,0 ml) y se concentró. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua, y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en DMF (10 ml) y se añadieron secuencialmente diisopropiletilamina (0,2 ml, 0,14 g, 1,1 mmol), 4-fluoroanilina (50 mg, 0,45 mmol), y HATU (75 mg, 0,20 mmol). La mezcla se agitó durante 4 h a t.a. y se repartió entre acetato de etilo y 20 agua. La fase orgánica se separó, se lavó con agua, NaHCO3 sat., y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. La cromatografía de gel de sílice del residuo (eluyente acetato de etilo) proporcionó 64 (34 mg, 61 %). MS (m/z) = 730,5 (M+H).
N-(2-Fluoro-4-(2-(5-((2-metoxietilamino)metil)piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-25 1,1-dicarboxamida (65)
A 64 (52 mg, 0,071 mmol) en diclorometano (25 ml) se le añadió TFA (3 ml). La solución se agitó durante 24 h y después se concentró. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (columna Aquasil C-18, MeOH al 45 - 90 %/H2O + HCO2H, 30 min. elución de gradiente lineal). El eluato se evaporó y se liofilizó. El sólido obtenido se 30 trituró con éter dietílico para proporcionar el compuesto del título 65 (27 mg, rendimiento del 60 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10,66 (s, 1H); 9,95 (s, 1H); 8,55-8,53 (m, 2H); 8,32 (s, 1H); 8,23-8,21 (m, 1H); 7,99 (t, J = 8,8, 1H); 7,88 (dd, J = 8,0, 2,2, 1H); 7,61-7,58 (m, 2H); 7,43-7,40 (m, 1H); 7,19-7,13(m, 3H); 6,75 (d, J = 5,3, 1H); 3,77 (s, 2H); 3,40 (t, J = 5,7, 2H); 3,23 (s, 3H); 2,64 (t, J = 5,3, 2H); 1,60-1,55 (m, 4H). MS (m/z) = 630,3 (M+H).
35
EJEMPLO 1
(para referencia) (versión C)
Etapa 1: 2-Bromo-5-(1,3-dioxan-2-il)piridina (28)
A una solución de 6-bromopiridina-3-carbaldehído 7 (47,2 g, 254 mmol) en tolueno (130 ml) en un matraz de fondo 5 redondo de 250 ml se añadieron 1,3-propanodiol (38,6 g, 508 mmol) y ácido 10-canforsulfónico (2,95 g, 12,69 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo, con eliminación azeotrópica del agua desprendido, durante 1 h, se enfrió a t.a. y se concentró. El residuo se repartió entre EtOAc (150 ml) y sol. de NaHCO3 (100 ml). La fase orgánica se recogió y la fase acuosa se extrajo con AE (2 x 150 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para producir un sólido de 10 color pardo que se trituró con Et2O/Hex (10/150 ml) durante 1 h, y se filtró para dar 28 (53,98 g, 221 mmol, rendimiento del 87 %) en forma de un sólido de color beige. MS (m/z): 243,1 (M+1)
Etapa 2: 2-(5-(1,3-Dioxan-2-il)piridin-2-il)-7-clorotieno[3,2-b]piridina (29)
15
A una solución de clorotienopiridina 6 (22,93 g, 135 mmol) en THF (325 ml) a -5 ºC/-10 ºC en un matraz de fondo redondo de 1 l se le añadió n-BuLi (2,5 M en hexanos, 54,1 ml, 135 mmol) durante 20 min. Después de 30 min, se añadió una solución de cloruro de cinc en éter (1 M, 135 ml, 135 mmol) a -5 ºC/-10 ºC durante 20 min y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta t.a. Después de 1 h, se añadieron el bromuro 28 (27,5 g, 113 mmol) y Pd(PPh3)4 (1,953 g, 1,169 mmol) en THF (48,8 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 h, se enfrió a t.a. y se concentró. 20 El residuo se diluyó con DCM (1000 ml)/H2O (800 ml)/NH4OH (200 ml), se agitó a t.a. durante 1 h y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 100 ml), la fase orgánica y los extractos se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se trituró con MTBE (100 ml) y se recogió por filtración (lavado con MTBE, 2 x 20 ml) para dar 29 (23,73 g, 71,3 mmol, rendimiento del 63,3 %) en forma de un sólido de color beige. MS (m/z): 333,1 (M+1) 25
Etapa 3: 2-(5-(1,3-Dioxan-2-il)piridin-2-il)-7-iloxi)-3-fluoroanilina (31)
A una solución de aminofenol 4 (8,40 g, 66,1 mmol) en DMSO (75 ml) en un matraz de fondo redondo de 250 ml se añadió terc-butóxido potásico (8,77 g, 78 mmol). Después de 30 min, se añadió cloruro 29 (20 g, 60,1 mmol) y la mezcla se calentó a 100 ºC durante 1,5 h. Después de enfriar a t.a., la mezcla se vertió en agua (300 ml) a 40 ºC y la suspensión formada se agitó durante 30 min. El sólido se recogió por filtración, se lavó con agua (2 x 30 ml) y se 5 secó al vacío durante 2 h. Después, se trituró con Et2O (60 ml) durante 2 h y se recogió por filtración para dar un sólido de color pardo de 31 (23,8 g, 56,2 mmol, rendimiento del 94 %). MS (m/z): 424,1 (M+1)
Etapa 4: N-(4-(2-(5-(1,3-Dioxan-2-il)piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi)-3-fluorofenilcarbamotioil)-2-(4-fluorofenil)acetamida (32) 10
A una solución de isotiocianato 2 (13,17 g, 67,4 mmol) en una mezcla de tolueno (100 ml)/EtOH (100 ml) en un matraz de fondo redondo de 500 ml se le añadió anilina 31 (23,8 g, 56,2 mmol). La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y se concentró. El sólido se trituró con tolueno (100 ml) durante 1 h, se recogió por filtración y se lavó con tolueno (20 ml). El sólido se secó al vacío durante 2 h para dar 32 en bruto (35,10 g) que se usó en la 15 siguiente etapa sin purificación adicional. MS (m/z): 619,1 (M+1)
Etapa 5: N-(3-Fluoro-4-(2-(5-formilpiridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi)fenilcarbamotioil)-2-(4-fluorofenil)acetamida (33)
20
Una suspensión de 32 en bruto (35,10 g) en AcOH al 80 % (576 ml) en un matraz de fondo redondo de 1 l se calentó a 90 ºC durante 18 h, se enfrió a t.a. para formar un precipitado que se recogió por filtración para dar 33 (18,41 g, 32,8 mmol, rendimiento del 58 % en dos etapas) en forma de un sólido de color beige. MS (m/z): 561,1 (M+1)
Etapa 6: N-(3-Fluoro-4-(2-(5-((2-metoxietoxi)metil)piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi)fenilcarbamotioil)-2-(4-25 fluorofenil)acetamida (15)
A una suspensión de aldehído 33 (17,06 g, 30,04 mmol) y 2-metoxietilamina (13,25 ml, 152 mmol) en THF (300 ml) en un matraz de fondo redondo de 1 l se le añadió AcOH (8,71 ml, 152 mmol). Después de 1 h, se añadió NaBH(OAc)3 (32,2 g, 152 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 20 h a t.a. y después se inactivó con HCl 30 2 M (300 ml) Después de 1 h, se añadió NaOH 2 N (350 ml) hasta pH 11 y la mezcla se concentró. El sólido se sometió a purificación cromatográfica a través de una capa de gel de sílice, eluyente MeOH al 2 %-10 %/DCM, para dar 15 (8,59 g, 13,86 mmol, rendimiento del 81 %) en forma de un sólido de color blanco. MS (m/z): 620,2 (M+1)
EJEMPLO 1 35
(versión D)
Etapa 1: N-((6-Bromopiridin-3-il)metil)-2-metoxietanamina (9)
A una solución de color amarillo oscuro de 6-bromopiridina-3-carbaldehído 7 (30 g, 161 mmol) en DCM (300 ml) y 2-5 metoxietilamina 8 (1,05 equiv., 14,72 ml, 169 mmol) en un matraz de fondo redondo de 1 l se le añadió ácido acético (1 equiv., 9,23 ml, 161 mmol). Después de 15 min, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (1,05 equiv., 35,9 g, 169 mmol) durante 10 min y la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 30 min. Después, la mezcla de reacción se inactivó con HCl al 10 % (200 ml). Las dos capas se separaron y la capa orgánica se extrajo con HCl al 10 % (2 x 100 ml). Las capas acuosas se combinaron, se basificaron a pH = 9 con NaOH 4 M (450 ml), se extrajeron con AE (3 10 x 150 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (150 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron para proporcionar 9 en forma de un aceite de color pardo que puede usarse en bruto en la siguiente etapa (31,1 g, 127 mmol, rendimiento del 79 %). MS (m/z): 245,1 (M+1)
Etapa 2: terc-butilo (6-bromopiridin-3-il)metil(2-metoxietil)carbamato (10) 15
La amina 9 (36,64 g, 149 mmol) se disolvió en THF (60 ml) en un matraz de fondo redondo de 250 ml para dar una solución de color pardo. A esta solución se le añadió en pequeñas porciones Boc-anhídrido sólido (1,03 equiv., 33,6 g, 154 mmol). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 1,5 horas, se evaporó a sequedad y el residuo se secó en la bomba de vacío durante unos minutos para proporcionar 10 (en forma de un aceite de color pardo) que 20 se usó en bruto en la siguiente etapa (55,12 g, 160 mmol, cuant.). MS (m/z): 345,1 (M+1)
Etapa 3: N-((6-(7-Clorobenzo[b]tiofen-2-il)piridin-3-il)metil)-2-metoxi etanamina (11)
A una solución de 7-clorotieno[3,2-b]piridina 6 (7,37 g, 43,4 mmol, 1,5 equiv.) en THF (70 ml) a -10 ºC en un matraz 25 de fondo redondo de 250 ml se le añadió n-BuLi (17,38 ml, 43,4 mmol, 1,5 equiv.). Después de 1 h, se añadió ZnCl2 (1 M en éter) (43,4 ml, 43,4 mmol, 1,5 equiv.) a -10 ºC y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta t.a. Después de 1 h, se añadieron Pd(PPh3)4 (0,669 g, 0,579 mmol, 0,02 equiv.) y bromuro 10 (10 g, 29 mmol, 1 equiv.) en THF (10,5 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró a sequedad. Al sólido se le añadieron DCM (200 ml)/agua (160 ml)/NH4OH (40 ml) y la mezcla 30 resultante (una emulsión) se agitó durante 1 h. A la emulsión se le añadió salmuera (50 ml) y la agitación se continuó durante 10 min más. Después, la mezcla se filtró a través de un filtro de papel y las fases se separaron. La fase
acuosa se extrajo con DCM (2 x 50 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a sequedad. Al sólido se le añadió MTBE (30 ml) y la suspensión se agitó durante 30 min. El sólido se recogió por filtración, se lavó con MTBE (2 x 5 ml) y se secó para proporcionar 11 en forma de un sólido de color beige (8,02 g, rendimiento del 64 %). MS (m/z): 434,2 (M+1).
5
Etapa 4: (6-(7-(4-amino-2-fluorofenoxi)tieno[3,2-b]piridin-2-il)piridin-3-il)metil(2-metoxietil)carbamato de terc-butilo (13)
A una solución de 4-amino-2-fluorofenol (10,55 g, 83 mmol, 1,2 equiv.) en DMSO (150 ml) en un matraz de fondo redondo de 100 ml se le añadió terc-butóxido potásico al 95 % (10,08 g, 90 mmol, 1,3 equiv.). Después de 30 min, 10 se añadió 11 (30 g, 69,1 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 100 ºC durante 2 h, se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua (400 ml) a 40-45 ºC y se agitó durante 30 min. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua (2 x 50 ml) y se secó al vacío durante una noche. El sólido se trituró con MTBE (200 ml) durante 3 h y se filtró para dar 13 en forma de un sólido de color beige (28,00 g, rendimiento del 77 %). MS (m/z): 525,3 (M+1).
15
Etapa 5: (6-(7-(2-fluoro-4-(3-(2-(4-fluorofenil)acetil)tioureido)fenoxi) tieno[3,2-b]piridin-2-il)piridin-3-il)metil(2-metoxietil)carbamato de terc-butilo (14)
A una suspensión de isotiocianato 2 (5,50 g, 28,2 mmol) en una mezcla de tolueno (20 ml)/EtOH (20 ml) en un matraz de fondo redondo de 500 ml se le añadió anilina 13 (10 g, 19,06 mmol) en una mezcla de tolueno 20 (50 ml)/EtOH (50 ml). Después de 30 min, a la mezcla de reacción se le añadió más cantidad de isotiocianato 2 (1 g, 5,12 mmol) en una mezcla de tolueno (5 ml)/EtOH (5 ml), que se agitó a t.a. durante 45 min más. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se co-evaporó con MeOH (40 ml) a sequedad. Finalmente, se añadió MeOH (80 ml) al residuo seco para producir un precipitado que se agitó a temperatura ambiente durante 14 h, se recogió por filtración y se secó durante 2 h al vacío para proporcionar 14 en forma de un sólido de color 25 beige (7 g, rendimiento del 51 %). MS (m/z): 720,3 (M+1)
Etapa 6: N-(3-Fluoro-4-(2-(5-((2-metoxietilamino)metil)piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi)fenilcarbamotioil)-2-(4-fluorofenil)acetamida (15)
30
Al sólido 14 (7,00 g, 9,72 mmol) en un matraz de fondo redondo de 250 ml se le añadió TFA (20 ml). La adición era un poco exotérmica. La mezcla se agitó a t.a. durante 2 h, después se concentró y se co-evaporó con MTBE (2 x 100 ml) para obtener un sólido que se trituró con MTBE (80 ml) durante 2 h. El sólido se recogió por filtración, se lavó con MTBE (2 x 10 ml) y se secó al vacío durante 1 h. El sólido seco se repartió entre la mezcla de DCM/MeOH: (9/1, 300 ml) y NaHCO3 (200 ml). Las fases se separaron. La fase orgánica se recogió y la fase acuosa se extrajo 35 con DCM/MeOH: 9/1 (2 x 150 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo sólido se trituró con AE (40 ml) durante 1 h, se recogió por filtración, se lavó con AE (2 x 5 ml) y se secó al vacío durante 1 h para proporcionar 15 en forma de un sólido de color beige (3,77 g, rendimiento del 63 %). MS (m/z): 620,6 (M+1).
40
EJEMPLO 1
(versión E)
Etapas 1-3 (combinadas): (6-(7-clorotieno[3,2-b]piridin-2-il)piridin-3-il)metil(2-metoxietil)carbamato de terc-butilo (11)
A una solución de 6-bromopiridina-3-carboxaldehído (7) (20 g, 113 mmol) en DCM (240 ml) enfriada a 0-5 ºC se le 5 añadió 2-metoxietilamina (8) (24,23 g, 323 mmol, 3 equiv.) durante 5 min seguido de AcOH (1,05 equiv., 6,46 ml, 113 mmol) durante 10 min. La mezcla de reacción se agitó durante 15 min a 0-5 ºC y después durante 30 min a t.a. Se añadió en porciones NaBH(OAc)3 y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h más. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de HCl acuoso al 10 % (160 ml). Las capas se separaron. La fase orgánica se recogió y se extrajo con HCl acuoso al 10 % (2 x 100 ml). La fase acuosa original (también ácida) y 10 los extractos ácidos se combinaron y se basificaron a pH 9 con NaOH 4 M (500 ml). La solución básica se extrajo con DCM (3 x 200 ml). La fase orgánica se recogió, se lavó con agua (3 x 250 ml) y salmuera (400 ml) y después se concentró hasta un volumen de 100-120 ml. Se añadió THF (250 ml) y la solución resultante se concentró hasta un volumen de 100-120 ml. Se añadió una segunda porción de THF (250 ml) y la solución resultante que contenía N-((6-bromopiridin-3-il)metil)-2-metoxietanamina en bruto (9) se concentró de nuevo hasta un volumen de 215 a 15 230 ml.
A esta solución se le añadió Boc2O(30 ml, 129 mmol, 1,2 equiv.) durante 15 min y la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 1 h. Se añadió lentamente una solución de taurina (1,5 equiv., 20,22 g, 162 mmol) en NaOH 2 M (1,5 equiv., 81 ml) y la mezcla resultante se agitó a t.a. durante 16 h. Finalmente, se añadieron una solución de 20 NaOH 1 N (100 ml) y 2-MeTHF (251 ml) y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Las capas se separaron. La fase orgánica se recogió, se lavó con una solución 1 N de NaOH (100 ml), agua (100 ml) y salmuera (100 ml) después se secó sobre MgSO4 y se concentró hasta un volumen de 50-60 ml que contenía (6-bromopiridin-3-il)metil(2-metoxietil)carbamato de terc-butilo (10). La solución de 10 se usó en la siguiente etapa.
25
A una solución de 7-clorotieno[3,2-b]piridina (6, esquema 1) (27,4 g, 162 mmol, 1,5 equiv.) en THF (260 ml de -10 a -15 ºC) se le añadió n-BuLi (65,2 ml, 2,5 M en hexano, 1,5 equiv., 162 mmol) durante 10 min. La mezcla de reacción se agitó de -10 a -15 ºC durante 30 minutos y después se añadió a través de una cánula a una suspensión de cloruro de cinc (1,5 equiv., 22,03 g, 162 mmol) en THF (100 ml) de -10 a -15 ºC durante un periodo de 15 min. La mezcla de reacción combinada se agitó durante 15 min de -10 a -15 ºC, y después a t.a. durante 45 min más. 30
Se disolvió Pd(PPh3)4 (2,49 g, 2,15 mmol, 0,02 equiv.) en la solución de (6-bromopiridin-3-il)metil(2-metoxietil)carbamato de terc-butilo (10) (hecho durante la etapa 2). Esta solución agrupada se añadió a la mezcla de
reacción que se calentó a reflujo durante 1,5 h. Después del enfriamiento a t.a., se añadieron 2-MeTHF (400 ml), agua (400 ml) y NH4OH (270 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante 30 min y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con 2-MeTHF (2 x 200 ml). La fase orgánica y los extractos se combinaron, se lavaron con agua (250 ml) y salmuera (250 ml) y se concentraron a sequedad. El residuo sólido de color pardo se trituró con MTBE (135 ml) durante 1 h, se recogió por filtración y se lavó con MTBE (2 x 30 ml). El producto se secó en un horno de vacío 5 (45 ºC) para proporcionar el compuesto del título 11 en forma de un sólido de color beige (40,65 g, 94 mmol, rendimiento del 87 % durante tres etapas).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,64(d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,52(d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,39(s, 1H), 8,27(d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,80(dd, J = 2,0 y 8,0 Hz, 1H), 7,57(d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,48(s, 2H), 3,46-3,20(m, 4H), 3,22(s, 3H), 1,48-1,30 (m, 9H). 10 M + H : 434,2
Etapa 4: (6-(7-(4-amino-2-fluorofenoxi)tieno[3,2-b]piridin-2-il)piridin-3-il)metil(2-metoxietil)carbamato de terc-butilo (13)
15
A una solución de 4-amino-2-fluorofenol (4, esquema 1) (14,29 g, 112 mmol 1,2 equiv.,) en DMSO (117 ml) se le añadió terc-butóxido potásico (13,66 g, 122 mmol, 1,3 equiv.) durante 5 min. La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 30 minutos. Se añadió (6-(7-clorotieno[3,2-b]piridin-2-il)piridin-3-il)metil(2-metoxietil)carbamato de terc-butilo (11) (40,65 g, 94 mmol, 1 equiv.) y la mezcla de reacción se calentó a 100 ºC durante 1,5 h. Se añadieron cantidades adicionales del fenol 4 (0,83 g, 6,53 mmol, 0,07 equiv.) en DMSO (5 ml) y terc-butóxido potásico (1,05 g, 20 9,38 mmol, 0,1 equiv.) a la mezcla de reacción que se calentó a 100 ºC durante 30 min más. Después del enfriamiento a t.a., la mezcla de reacción se vertió en agua (900 ml) a 40 ºC durante 15 min. Después de agitar durante 15 min a 40 ºC, la mezcla se enfrió a t.a. durante 1 h. El sólido se recogió por filtración y la torta se lavó con agua (2 x 115 ml). El producto se secó al vacío durante 16 h, después se trituró con MTBE (115 ml) durante 1 h, se recogió por filtración y la torta se lavó con MTBE (2 x 20 ml). El producto se secó en un horno de vacío (45 ºC) para 25 proporcionar el compuesto del título 13 en forma de un sólido de color beige (44,02 g, 84 mmol, rendimiento del 90 %).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,51(d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,50(d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,30(s, 1H), 8,24(d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,78(dd, J = 2,4 y 8,0 Hz, 1H), 7,12(dd, J = 9,2 Hz, 1H), 6,60(dd, J = 0,4 y 5,6 Hz, 1H), 6,54(dd, J = 2,4 y 13,0 Hz, 30 1H), 6,45(ddd, J = 0,4, 2,4 y 9,2 Hz, 1H), 5,55(s, 2H), 4,47(s, 2H), 3,48-3,32(m, 4H), 3,22(s, 3H), 1,48-1,30(m, 9H). M + H: 525,3
Etapa 5: (6-(7-(2-fluoro-4-(3-(2-(4-fluorofenil)acetil)tioureido)fenoxi)tieno[3,2-b]piridin-2-il)piridin-3-il)metil(2-metoxietil)carbamato de terc-butilo (14) 35
A una solución de ácido 4-fluorofenilacético (1, esquema 1) (26,5 g, 172 mmol) en DCM (93 ml) se le añadió cloruro de oxalilo (2 equiv., 30,1 ml, 344 mmol) durante 5 min y DMF (0,005 equiv., 0,067 ml, 0,86 mmol) durante 1 min. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 h y después se concentró. El DCM residual se retiró como un azeótropo con tolueno (2 x 20 ml) para proporcionar el intermedio cloruro de 2-(4-fluorofenil)acetilo (1a) (30,85 g, 179 mmol, 40 rendimiento cuantitativo asumido) en forma de un aceite de color amarillo. Parte de ese material se usó tal cual en la siguiente etapa.
A una solución de 1a en bruto (27,4 g, 159 mmol) de la etapa anterior en MeCN (159 ml) se le añadió tiocianato de amonio (12,69 g, 167 mmol, 1,05 equiv.). La suspensión de color amarillo fina se calentó a 50 ºC durante 1 h. 45 Después del enfriamiento a 0 ºC, la mezcla de reacción se filtró a través de una capa de Celite y la torta se lavó con MeCN (10 ml). El filtrado y los lavados se combinaron y se concentraron hasta un volumen de 30-40 ml, se enfriaron de nuevo a 0 ºC y se filtraron a través de una capa de Celite. La torta se lavó con MeCN (10 ml). El filtrado y los lavados se combinaron y se concentraron al mismo volumen de 30-40 ml. La solución resultante contenía isotiocianato de 2-(4-fluorofenil)acetilo (2, rendimiento cuantitativo asumido, Método B). La mitad de esta solución se 50 usó en la siguiente etapa.
A una solución de 13 (39,02 g, 74,4 mmol, 1 equiv.,) en IPA (780 ml,) a 70 ºC se le añadió una solución de 2 en bruto en MeCN (19,5 ml) de la etapa anterior, durante 15 min. La mezcla de reacción se calentó a 70 ºC durante 20 min. Después del enfriamiento a t.a. durante 2 h, la mezcla de reacción se convirtió en una suspensión y se agitó 55 a t.a. durante 14 h más. Después del enfriamiento a 0 ºC, el sólido se recogió por filtración y la torta de producto se lavó con IPA frío (50 ml), y después se secó al vacío para producir el compuesto del título 14 en forma de un sólido de color beige (47,62 g, 66,2 mmol, rendimiento del 89 %).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 12,48(s, 1H), 11,84(s, 1H), 8,55(d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,51(d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,34(s, 60 1H), 8,26(d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,4(dd, J = 2,0 y 13,2 Hz, 1H), 7,79(dd, J = 2,0 y 8,0 Hz, 1H), 7,58-7,50(m, 2H), 7,42-
7,35(m, 2H), 7,23-7,15(m, 2H), 6,68(d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,47(s, 2H), 3,83(s, 2H), 3,48-3,32(m, 4H), 3,22(s, 3H), 1,50-1,30(m, 9H). M + H: 720,2
Etapa 6: N-(3-Fluoro-4-(2-(5-((2-metoxietilamino)metil)piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridina-7-iloxi)fenilcarbamotioil)-2-(4-fluorofenil)acetamida (15) 5
A una suspensión de 14 (45,06 g, 62,6 mmol, 1 equiv.,) en AcOH (338 ml) se le añadió HCl 1 N (188 ml) durante 1 min. La mezcla de reacción se calentó a 40 ºC durante 2 h. Después del enfriamiento a t.a., se añadió agua (676 ml). La mezcla de reacción se convirtió en una suspensión y se agitó a t.a. durante 15 min. El sólido se recogió por filtración y la torta de producto se lavó con agua (2 x 100 ml) y después se secó al vacío durante 30 min para 10 proporcionar una sal clorhidrato en bruto de 15 en forma de un sólido de color blanco.
A una suspensión de sal clorhidrato en bruto de 15 en THF (300 ml) se le añadió una solución saturada de NaHCO3 (1 l). Después de 2 h, se añadió EtOAc (1,2 l) y la mezcla se agitó a t.a. durante 10 min. Las capas se separaron. La fase acuosa se recogió, se extrajo con una mezcla de EtOAc (400 ml) y THF (100 ml). La capa orgánica y el extracto 15 se combinaron, se lavaron con salmuera (600 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron hasta un volumen de 120-140 ml. Se añadió EtOAc (120 ml) a esta solución que se concentró una vez más de nuevo hasta un volumen de 120-140 ml. Se añadió EtOAc (120 ml) por tercera vez, y la solución se concentró de nuevo hasta un volumen de 120-140 ml para formar una suspensión. El sólido se recogió por filtración, se lavó con EtOAc (2 x 40 ml) y después se secó al vacío durante 17 h para proporcionar el compuesto del título 15 en forma de un sólido de color 20 beige (29,14 g, 47 mmol, rendimiento del 75 %).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,58(d, J =1,6 Hz, 1H), 8,55(d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,34(s, 1H), 8,25(d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,04(dd, J = 1,6 y 13,2 Hz, 1H), 7,92(dd, J = 2,0 y 8,4 Hz, 1H), 7,58-7,52(m, 2H), 7,42-7,35(m, 2H), 7,22-7,16(m, 2H), 6,68(dd, J = 0,8 y 5,2 Hz, 1H), 3,83(s, 4H), 3,42(t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,24(s, 3H), 2,70(t, J = 5,6 Hz, 2H). M + H: 620,2 25
Métodos analíticos. La pureza de ambos compuestos diana y los intermedios sintéticos se determinaron por un método HPLC convencional usando un gradiente de H2O (ácido fórmico al 0,1 %)/MeOH (ácido fórmico al 0,05 %) como una fase móvil en una columna Agilent Zorbax XDB-C8 50 x 4,6 mm (3,5 µm) y/o una columna Thermo Aquasil C18 100 x 4,6 mm (5 m). 30

Claims (2)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en
    5
  2. 2. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 para preparar un compuesto de tipo heterocíclico condensado o intermedios que son útiles en la fabricación del compuesto de tipo heterocíclico condensado, en el que el compuesto de tipo heterocíclico condensado tiene la fórmula:
    10
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