ES2969887T3 - Derivados de ácido sulfopropanoico para tratar trastornos neurodegenerativos - Google Patents

Derivados de ácido sulfopropanoico para tratar trastornos neurodegenerativos Download PDF

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Abstract

En el presente documento se proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para tratar una enfermedad caracterizada por amiloide y agregados similares a amiloide, por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de ácido sulfopropanoico para tratar trastornos neurodegenerativos
Solicitudes relacionadas
La presente solicitud reivindica prioridad a la solicitud provisional de EE. UU. n.° 62/713.056, presentada el 1 de agosto de 2018.
ANTECEDENTES
La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad degenerativa progresiva del cerebro asociada principalmente al envejecimiento. La magnitud cada vez mayor de los costes de atención sanitaria por la EA se ve acentuada por el número de pacientes afectados en todas las regiones geográficas con más de 5,7 millones en los EE. UU. (Asociación del Alzheimer 2018) y 35 millones en todo el mundo (Informe Mundial sobre el Alzheimer 2016). La presentación clínica de la EA se caracteriza por pérdida de memoria, cognición, motivación, criterio y orientación. A medida que avanza la enfermedad, también se ven afectadas las capacidades motoras, sensoriales y lingüísticas hasta que se produce un deterioro global de múltiples funciones cognitivas. Estas pérdidas cognitivas ocurren gradualmente, pero normalmente conducen a una alteración grave y finalmente a la muerte en el intervalo de cuatro a doce años.
Actualmente, las dos clases de fármacos autorizados para la EA son los inhibidores de la colinesterasa y la memantina. Ambas clases son agentes sintomáticos que se dirigen a las deficiencias de neurotransmisores secundarios observadas en la EA. Sin embargo, ninguna clase demuestra eficacia más allá de los 6 meses de tratamiento en ensayos clínicos y no ha evidencia de que estas clases se dirijan a la patología subyacente de la enfermedad. Los anticuerpos antiamiloides emergentes (por ejemplo, aducanumab) son prometedores como posibles tratamientos modificadores de la enfermedad cuando se usan en fases iniciales de la enfermedad. Véase, por ejemplo, Lasser et al. Efficacy and Safety of Gantenerumab in Prodromal AD: Results from Scarlet Road-a Global, Multicenter Trial. Conferencia Internacional de la Asociación del Alzheimer (AAIC) de 2015, ID de resumen: 5963. Sin embargo, algunas inmunoterapias amiloides se han asociado a un riesgo dependiente de la dosis de anomalías en la imagen relacionadas con amiloide con edema (ARIA-E), con riesgo elevado informado en transportadores de APOE4. Véase, por ejemplo, Salloway et al. Two Phase 3 Trials of Bapineuzumab in Mild-to-Moderate Alzheimer's Disease. N Engl J Med 2014; 370:322-33; Sevigny et al., The antibody aducanumab reduces Abeta plaques in Alzheimer's disease. Nature 2016; 537:50-6; y Casclli et al. Longitudinal modeling of age-related memory decline and the APOE epsilon4 effect. N Engl J Med 2009; 361:255- 263. Esto presenta un desafío para el desarrollo, puesto que las dosis que muestran depuración de amiloides y beneficio clínico están asociadas con aproximadamente un 40 % de incidencia de ARIA-E a las dos dosis más altas de aducanumab. Véase Sevigny et al. Un régimen de ajuste de dosis con aducanumab sigue mostrando una incidencia aproximada del 35% de ARIA-E en portadores de APOE. Véase, por ejemplo, Viglietta et al., Aducanumab titration dosing regimen: 12-month interim analysis from prime, a randomized double blind, placebo-controlled phase Ib study in patients with prodromal or mild Alzheimer's disease. J Prev Alzheimers Dis 2016; 3, supl 1:378. Aunque ARIA-E pueden ser asintomáticas o levemente sintomáticas en la mayoría de los pacientes, algunos pacientes pueden desarrollar convulsiones u otros acontecimientos adversos graves. El riesgo de ARIA-E en pacientes con EA puede requerir seguimiento por IRM, que es engorroso en la población anciana, y podría limitar la utilidad de estos fármacos en la práctica clínica.
Los oligómeros de Ap42 soluble de bajo peso molecular son ahora reconocidos como los conductores clave de la patogénesis de la eA y la elevada concentración de oligómeros de Ap42 se correlaciona estrechamente con la aparición y la progresión de síntomas clínicos. Véase, por ejemplo, Viglietta et al. Se ha demostrado que los oligómeros solubles de Ap causan daño sináptico, muerte neuronal, promueven la fosforilación de tau e impulsan la patología de tau. Véanse, por ejemplo, Esparza et al., Amyloid beta oligomerization in Alzheimer's dementia vs. high pathology controls. Ann Neurol 2013; 73(1):104-119; Hashimoto et al. Apolipoprotein E, especially apolipoprotein E4, increases t peptide. J Neurosci. 2012; 32:15181-15192; Ono et al., Low-n oligomers as therapeutic targets of Alzheimer's disease. J. Neurochem. 2011;117:19-28; Townsend et al., Effects of secreted oligomers of amyloid betaprotein on hippocampal synaptic plasticity: a potent role for trimers. J. Physiol.; 2006;572:477-92; y Lambert et al. Diffusible, nonfibrillar ligands derived from A 1-42 are potent central nervous system neurotoxins. PNAS. 1998; 95:6448-53. Y, lo que es más importante, se ha mostrado que los pacientes con EA APOE 4/4 tienen una mayor carga de oligómeros amiloides solubles (Usui et al., Site-specific modification of Alzheimer's peptides by cholesterol oxidation products enhances aggregation energetics and neurotoxicity. PNAS.; 2009;106:18563-8), que es probablemente responsable de la aparición temprana de la enfermedad en esta población.
Hasta la fecha, solo agentes que se dirigen a oligómeros de Ap, tales como aducanumab y ALZ-801/tramiprosato, han mostrado beneficios clínicos en los pacientes con EA positiva en amiloides. El tramiprosato, ácido 3-amino-1-propanosulfónico (3APS), es un agente antiagregante amiloide oral que reduce la neurotoxicidad de los oligómeros de amiloide beta. Los ensayos en fase 3 de tramiprosato en EA de leve a moderada mostraron un perfil de fármacos excelente, que incluye la capacidad de ralentizar la reducción del volumen del hipocampo cerebral, y mejorar la cognición cerebral y la función en análisis de subconjunto. Véanse, por ejemplo, Gauthier, S. et al. Effect of tramiprosate in patients with mild-to-moderate Alzheimer's disease: exploratory analyses of the MRI sub-group of the Alphase study. J Nutr Health Aging 13, 550-557 (2009); Saumier, D., Duong, A., Haine, D., Garceau, D. & Sampalis, J. Domain-specific cognitive effects of tramiprosate in patients with mild to moderate Alzheimer's disease: ADAS-cog subscale results from the Alphase Study. J Nutr Health Aging 13, 808-812 (2009); y Aisen, P. S. et al. Tramiprosate in mild-to-moderate Alzheimer's disease - a randomized, double-blind, placebo-controlled, multi-centre study (the Alphase Study). Arch Med Sci 7, 102-111 (2011).
ALZ-801 está en desarrollo clínico como un inhibidor oral de molécula pequeña de la formación de oligómeros de beta amiloide (Ap) para el tratamiento de enfermedad de Alzheimer (EA). ALZ-801 es un conjugado de valina de tramiprosato con propiedades farmacocinéticas y tolerabilidad gastrointestinal mejoradas. Véase, por ejemplo, Hey et al., Clinical Pharmacokinetics and Safety of ALZ-801, a Novel Prodrug of Tramiprosate in Development for the Treatment of Alzheimer's Disease. Clin Pharmacokinetics 2018; 315-333. El tramiprosato, el resto activo de ALZ-801, inhibe la formación de oligómeros Apin vitro.Véase, por ejemplo, Kocis et al., Elucidating the Abeta42 Anti-Aggregation Mechanism of Action of Tramiprosate in Alzheimer's Disease: Integrating Molecular Analytical Methods. Pharmacokinetic and Clinical Data. CNS Drugs 2017; 31:495-509. El tramiprosato oral fue evaluado previamente en dos estudios de fase 3, que incluyeron a 2.015 pacientes con EA de leve a moderada, tratados con 100 mg BID de tramiprosato, 150 mg BID de tramiprosato, o placebo. Los datos de seguridad de estos ensayos de fase 3 y el estudio de extensión de seguridad sugieren un perfil de seguridad favorable con exposiciones a tramiprosato de hasta 2,5 años. Véase, por ejemplo, Abushakra et al., Clinical effects of tramiprosate in APOE 4/4 homozygous patients with mild Alzheimer's disease suggest disease modification potential. J Prev Alzheimers Dis 2017; 4:149-56. En un análisis de subgrupo de sujetos con el alelo £4 de apolipoproteína E (APOE4), hubo un beneficio positivo y clínicamente significativo en la cognición.
El documento de patente WO 2017/044840 desvela el uso de ALZ-801 en el tratamiento de enfermedad de Alzheimer.
SUMARIO
La biotransformación de ALZ-801 en tramiprosato se muestra en laFIG. 1. Como se ha explicado anteriormente, el tramiprosato inhibe la formación de oligómeros de Ap y está siendo evaluado para el tratamiento de EA de leve a moderada.
Los presentes inventores han descubierto ahora que un metabolito del tramiprosato, el ácido 3-sulfopropanoico (3-SPA), presente en líquido cefalorraquídeo (LCR) humano y plasma de sujetos sin tratamiento previo con fármaco (véanse, por ejemplo, lasFIG. 2yFIG. 3), y han identificado que este metabolito inhibe la agregación de Ap42 en oligómeros pequeños con eficacia comparable a la del propio tramiprosato. Véanse, por ejemplo, lasFIG. 4yFIG.5.
Además, los presentes inventores identificaron una correlación inversa entre la intensidad del deterioro cognitivo y la concentración de 3-SPA en sujetos que tienen EA de leve a moderada, lo que indica así que el nivel de 3-SPA disminuye a medida que aumenta la intensidad del deterioro cognitivo y que el mantenimiento de niveles más altos de 3-SPA puede desempeñar una función en la prevención o disminución de la disminución cognitiva asociada a la EA, por ejemplo, como se mide por una puntuación del Miniexamen cognoscitivo ("MEC") del sujeto, un método bien documentado para determinar la intensidad de la enfermedad de Alzheimer en el sujeto. Véase, por ejemplo, Pangman, et al., Applied Nursing Research. 13 (4): 209-213. Lo que los presentes inventores descubrieron era que los sujetos con EA con una mayor puntuación de MEC (es decir, menos deterioro cognitivo) poseyeron mayores niveles de 3-SPA en el LCR cuando se comparó con los sujetos con menores puntuaciones de MEC. Véase, por ejemplo, laFIG. 6. Esta correlación les permitió determinar la tendencia, o línea de mejor ajuste, entre la puntuación de MEC y la concentración de 3-SPA en LCR para sujetos en la población de prueba que padecían EA de leve a moderada.
A partir de estos resultados, los presentes inventores supusieron que aumentar los niveles en 3-SPA en LCR, por ejemplo, a por encima de los encontrados en los sujetos con EA con el menor deterioro cognitivo (es decir, MEC = 30) (un "nivel umbral basal") y mantener dichos niveles elevados debería proteger a los sujetos de un deterioro cognitivo adicional o reducir la tasa de deterioro cognitivo en comparación con un tratamiento con placebo. El aumento de los niveles de 3-SPA en LCR a por encima de dicho nivel umbral basal se puede lograr administrando ALZ-801, tramiprosato, o un precursor del mismo (todos los cuales producen por último lugar 3-SPA), o administrando una forma exógena de 3-SPA directamente.
En el presente documento se proporcionan, por lo tanto, compuestos que están diseñados para metabolizarse en 3-SPA, y, por lo tanto, aumentar los niveles de 3-SPA en LCR a los sujetos en necesidad de protección, por ejemplo, sujetos que padecen enfermedad de Alzheimer, demencia o deterioro cognitivo. Los compuestos descritos en el presente documento incluyen compuestos que tienen la fórmulaI:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En el presente documento también se proporcionan los compuestos de la fórmula (I) para su uso para tratar enfermedad de Alzheimer (EA) en sujetos que tienen una concentración de 3-SPA inferior a un cierto nivel umbral basal, por ejemplo, inferior un valor de concentración de 3-SPA en LCR (± 10 %) determinado para un MEC de 30 en un mejor ajuste de una población aleatoria de sujetos con EA de deterioro cognitivo variable
En el presente documento también se proporciona el tratamiento de sujetos con EA seleccionados definidos por diversas intensidades del deterioro cognitivo. Por ejemplo, en un aspecto, los sujetos seleccionados para el tratamiento pueden tener determinadas puntuaciones de MEC que indican, por ejemplo, una intensidad de EA de leve o leve a moderada. En otros aspectos, los sujetos pueden tener determinadas puntuaciones de MEC y tener uno o más del gen del alelo £4 de la apolipoproteína E (ApOE) (por ejemplo, ser homocigóticos para APOE4), una prueba de memoria de recuerdo selectivo libre y facilitado (Fc SR) que indica deterioro cognitivo leve y una determinada clasificación clínica de la demencia (c Dr).
En un aspecto no reivindicado, la presente divulgación proporciona métodos de prevención de la demencia o prevención de deterioro cognitivo adicional en sujetos que tienen una concentración de 3-SPA inferior a un determinado nivel umbral basal, por ejemplo, inferior al valor de concentración de 3-SPA en LCR (± 10%) determinado para un MEC de 30 en un mejor ajuste de una población aleatoria de sujetos que padecen deterioro cognitivo.
Breve descripción de las figuras
LaFIG. 1ilustra la transformación metabólica de ALZ-801 en ácido 3-sulfopropanoico (3-SPA).
LaFIG. 2es un gráfico que muestra la concentración (ng/ml) de 3-SPA presente en líquido cefalorraquídeo (LCR) humano de sujetos sin tratamiento previo con fármaco que no han sido diagnosticados con EA.
LaFIG. 3representa el tiempo de desviación de la espectrometría de movilidad iónica-espectrometría de masas (IMS-MS) en función de la masa/carga (m/z) después de 4 h de incubación de Ap42 con 3-SPA en la relación 1:1000 con el perfil de oligómeros de Ap42. La detección de dímeros, trímeros y pentámeros de Ap42 en estas condiciones revela que 4 horas de incubaciónin vitrnno eran suficientes para una inhibición completa de la formación de oligómeros.
LaFIG. 4representa el tiempo de deriva de la espectrometría de movilidad iónica-espectrometría de masas (IMS-MS) en función de la masa/carga (m/z) después de 24 horas de incubación, muestra el perfil de oligómeros de Ap42 con 1.000 veces de exceso de 3-s Pa . Solo se detectaron pentámeros.
LaFIG. 5es la representación de un experimento de dinámica molecular que muestra la conformación semicíclica de Ap42 en presencia de 1.000:1 de exceso de 3-SPA. El resultado funcional de 3-SPA es similar a los resultados finales funcionales, es decir, inhibición de la formación de oligómeros de Ap42, encontrados con tramiprosato (Kocis et al., Pharmacokinetic and Clinical Data. CNS Drugs 2017; 31:495-509).
LaFIG. 6ilustra una correlación inversa entre niveles de 3-SPA en LCR humano de una población de sujetos que tienen EA con puntuaciones variables de MEC (intensidad de EA).
LaFIG. 7representa los espectros de LC-MS/MS del patrón de referencia auténtico de 3-SPA (derivatizado con EDC y TFEA).
LaFIG.8 Panel Arepresenta los cromatogramas de LC-MS/MS para el patrón de 3-SPA.
LaFIG. 8 Panel Brepresenta los cromatogramas de LC-MS/mS para LCR humano de un único sujeto con EA con MEC de 20.
LaFIG. 9muestra las curvas farmacocinéticas medias para dosis únicas orales e iv de 3-SPA en ratas SD macho (30 mg/kg y 10 mg/kg, respectivamente; n=3). Los datos mostrados son media ± DE.
LaFIG. 10muestra la concentración-evolución temporal media en cerebro, LCR y plasma de 3-SPA después de una dosis única oral de 30 mg/kg en ratas SD macho (n=3). Los datos mostrados son media ± DE.
Descripción detallada
Obsérvese que las referencias a métodos de tratamiento en esta descripción se deben interpretar como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) por terapia.
1. Definiciones
Como se usa en el presente documento, un guion ("-") al principio o final de un grupo citado designa el punto en el que un grupo citado se une a un grupo definido. Por ejemplo, -O-(alquilo C<1>-C<4>) significa que el grupo está unido por el átomo de oxígeno.
El término "alquileno" se refiere a un grupo alquilo bivalente lineal o ramificado.
El término "alquileno C<0>", como se usa en el presente documento, significa un enlace. Por lo tanto, un resto definido en el presente documento como "-(alquilen C<0>-C<20>)-arilo" incluye tanto -arilo (es decir, alquilen C<0>-arilo) como -(alquilen C-i-C<20>)-arilo.
El término "alquenileno" se refiere a un grupo alquenilo bivalente lineal o ramificado.
El término "alquinileno" se refiere a un grupo alquenilo bivalente lineal o ramificado.
El término "alquilo", usado solo o como una parte de un resto mayor, tal como, por ejemplo, "haloalquilo", significa un grupo hidrocarburo monovalente saturado, lineal o ramificado, que tiene, a menos que se especifique lo contrario, 1 10 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, tercbutilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo y similares.
El término "alquenilo", usado solo o como una parte de un resto mayor, tal como, por ejemplo, "haloalquenilo", significa un grupo monovalente derivado de un resto alifático de cadena lineal o ramificada que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono que tiene, a menos que se especifique lo contrario, 1-10 átomos de carbono. Grupos alquenilo representativos incluyen, pero no se limitan a, etenilo ("vinilo"), propenilo ("alilo"), butenilo, 1-metil-2-buten-1-ilo y similares.
El término "alquinilo", usado solo o como una parte de un resto mayor, tal como, por ejemplo, "haloalquinilo", significa un grupo monovalente derivado de un resto alifático de cadena lineal o ramificada que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono que tiene, a menos que se especifique lo contrario, 1-10 átomos de carbono. Grupos alquinilo representativos incluyen, pero no se limitan a, etinilo, 2-propinilo ("propargilo"), 1 -propinilo y similares. "Alcoxi" es un grupo alquilo que está unido a otro resto por un conector de oxígeno (-O(alquilo)). Los ejemplos no limitantes incluyen metoxi, etoxi, propoxi y butoxi.
Los términos "halo" y "halógeno", como se usan en el presente documento, se refieren a un átomo seleccionado de flúor (flúor, -F), cloro (cloro, -Cl), bromo (bromo, -Br) y yodo (yodo, -I).
El término "carbociclilo" (también denominado en el presente documento "carbociclo", "cicloalifático" o "cicloalquilo"), como se usa en el presente documento, significa un hidrocarburo monocíclico o hidrocarburo bicíclico, en donde cada anillo está completamente saturado o parcialmente saturado, pero no es aromático.
El término "arilo", usado solo o como parte de un resto mayor como en "aralquilo", "aralcoxi" o "ariloxialquilo", se refiere a un sistema de anillos de carbono monocíclico y bicíclico que tiene un total de cinco a 10 miembros de anillo, en donde al menos un anillo en el sistema es aromático. El término "arilo" se puede usar indistintamente con el término "anillo de arilo". En ciertas realizaciones, "arilo" se refiere a un sistema de anillos aromáticos que incluye, pero no se limita a, fenilo, bifenilo, naftilo, antracilo y similares. En una realización, "arilo" es fenilo. Se entenderá que cuando se especifique, sustituyentes opcionales en un grupo arilo pueden estar presentes en cualquier posición sustituible.
El término "heteroarilo", usado solo o como parte un resto mayor como en "heteroarilalquilo", "heteroarilalcoxi" o "heteroarilaminoalquilo", se refiere a un sistema de anillos completamente aromáticos de 5 a 12 miembros, que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S. El término "heteroarilo" se puede usar indistintamente con los términos "anillo de heteroarilo", "grupo heteroarilo" o "heteroaromático". Un grupo heteroarilo puede ser mono- o bicíclico. Heteroarilo monocíclico incluye, por ejemplo, tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo. Los heteroarilos bicíclicos incluyen grupos en los que un anillo de heteroarilo monocíclico está fusionado con uno o más anillos de arilo o heteroarilo. Los ejemplos no limitantes incluyen indolilo, benzooxazolilo, benzooxodiazolilo, indazolilo, bencimidazolilo, benztiazolilo, quinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, pirrolopiridinilo, pirrolopirimidinilo, pirrolopiridinilo, tienopiridinilo, tienopirimidinilo, indolizinilo, purinilo, naftiridinilo y pteridinilo. Se entenderá que cuando se especifica, sustituyentes opcionales en un grupo heteroarilo pueden estar presentes en cualquier posición sustituible e, incluyen, por ejemplo, la posición en la que el heteroarilo está unido.
El término "heterociclilo" significa un sistema de anillos de 4 a 12 miembros, que está saturado o parcialmente insaturado (pero no es aromático), que contiene 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S. Los términos "heterociclo", "heterociclilo", "anillo de heterociclilo", "grupo heterocíclico" y "resto heterocíclico" se usan indistintamente en el presente documento. Un anillo de heterociclilo se puede unir a su grupo lateral en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que da como resultado una estructura estable. Un grupo heterociclilo puede ser mono- o bicíclico. Los ejemplos de grupos heterocíclicos monocíclicos saturados o parcialmente insaturados incluyen, sin limitación, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, pirrolidonilo, piperidinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, dioxanilo, dioxolanilo, morfolinilo, dihidrofuranilo, dihidropiranilo, dihidropiridinilo, tetrahidropiridinilo, dihidropirimidinilo y tetrahidropirimidinilo. Los grupos heterociclilo bicíclicos incluyen, por ejemplo, un anillo heterocíclico condensado con otro anillo heterocíclico, de cicloalquilo, aromático o heteroarilo insaturado, tal como, por ejemplo, benzodioxolilo, dihidrobenzodioxinilo, 6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,2,4]triazolilo, 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridinilo, 1,2-dihidroquinolinilo, dihidrobenzofuranilo, tetrahidronaftiridina, indolinona, dihidropirrolotriazol, quinolinona, dioxaespirodecano. Se entenderá que cuando se especifique, sustituyentes opcionales en un grupo heterociclilo pueden estar presentes en cualquier posición sustituible e, incluyen, por ejemplo, la posición en la que está unido el heterociclilo.
El término "resto cíclico" se refiere a un sistema de anillos monocíclico o policíclico saturado, insaturado o parcialmente saturado. Dichos sistemas de anillos incluyeron, por ejemplo, un carbociclilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo como se ha definido anteriormente.
Cuando la estereoquímica de un compuesto desvelado se nombra o representa por la estructura, el estereoisómero nombrado o representado es al menos 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 99 % o 99,9 % en peso puro con respecto a todos los otros estereoisómeros. El porcentaje en peso puro con respecto a todos los otros estereoisómeros es la relación del peso de un estereoisómero con respecto al peso de los otros estereoisómeros. Cuando un enantiómero individual se nombra o representa por estructura, el enantiómero representado o nombrado es al menos 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 99 % o 99,9 % en peso ópticamente puro. El porcentaje de pureza óptica en peso es la relación del peso del enantiómero con respecto al peso del enantiómero más el peso de su isómero óptico.
Cuando la estereoquímica de un compuesto desvelado se nombra o representa por estructura, y la estructura nombrada o representada engloba más de un estereoisómero (por ejemplo, como en un par diastereomérico), se debe entender que está incluido uno de los estereoisómeros englobados o cualquier mezcla de los estereoisómeros englobados. Se debe entender además que la pureza estereoisomérica del estereoisómero nombrado o representado es al menos 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 99 % o 99,9 % en peso puro con respecto a todos los otros estereoisómeros. La pureza estereoisomérica en este caso se determina dividiendo el peso total en la mezcla de los estereoisómeros englobada por el nombre o estructura por el peso total en la mezcla de todos los estereoisómeros. Cuando un compuesto desvelado se nombra o representa por estructura sin indicar la estereoquímica, y el compuesto tiene un centro quiral, se debe entender que el nombre o estructura engloba un enantiómero del compuesto libre del isómero óptico correspondiente, una mezcla racémica del compuesto, o mezclas enriquecidas en un enantiómero con respecto a su isómero óptico correspondiente.
Cuando un compuesto desvelado se nombra o representa por estructura sin indicar la estereoquímica y, por ejemplo, el compuesto tiene más de un centro quiral (por ejemplo, al menos dos centros quirales), se debe entender que el nombre o estructura engloba un estereoisómero libre de otros estereoisómeros, mezclas de estereoisómeros, o mezclas de estereoisómeros en las que uno o más estereoisómeros están enriquecidos con respecto al (a los) otro(s) estereoisómero(s). Por ejemplo, el nombre o estructura puede englobar un estereoisómero libre de otros diastereómeros, mezclas de estereoisómeros, o mezclas de estereoisómeros en las que uno o más diastereómeros están enriquecidos con respecto al (a los) otro(s) diastereómero(s).
El término "sal farmacéuticamente aceptable" es una sal de un grupo básico (por ejemplo, un grupo amino) o de un grupo ácido (por ejemplo, un ácido sulfónico) en los compuestos descritos en el presente documento. Sales ilustrativas de un grupo básico incluyen, pero no se limitan a, sales de sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, ácido citrato, tartrato, oleato, tannato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucoronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, canforsulfonato y pamoato (es decir, 1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)). Sales ilustrativas de un grupo ácido incluyen, pero no se limitan a, litio, sodio, potasio, calcio, magnesio, aluminio, cromo, hierro, cobre, cinc, cadmio, amonio, guanidinio, piridinio y sales orgánicas de amonio.
"Farmacéuticamente aceptable" se refiere a fármacos, medicamentos, componentes inertes, etc., que describe el término, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin excesiva toxicidad, incompatibilidad, inestabilidad, irritación, respuesta alérgica y similares, proporcional a una relación beneficio/riesgo razonable. En un aspecto, farmacéuticamente aceptable se refiere a un compuesto o composición que está autorizado o autorizable por una agencia reguladora del estado federal o gubernamental o enumerado en la Farmacopea Estadounidense u otra farmacopea reconocida generalmente para su uso en animales y más particularmente en seres humanos.
El término "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a un soporte, adyuvante o vehículo no tóxico que no destruye la actividad farmacológica del compuesto con la que se formula. Los vehículos farmacéuticamente aceptables que se pueden usar en las composiciones descritas en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas, tales como albúmina de suero humano, sustancias tampón, tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrogeno fosfato de disodio, hidrogeno fosfato de potasio, cloruro sódico, sales de cinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias basadas en celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa sódica, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y lanolina.
Los términos "sujeto" y "paciente" se usan indistintamente. En un aspecto, el sujeto es un ser humano. En algunos aspectos, el sujeto es un humano de 85 años o menos. En otros aspectos, el sujeto es un humano de 65-85 años. En aún otros aspectos, el sujeto es un humano de 58 años o más.
Ácido 3-sulfopropanoico y 3-SPA se usan indistintamente y se refieren al compuesto que tiene la estructura
así como las formas de sal mono- ( 0 ) o diiónicas ( 0 ), donde X+ es un contraión, tal como sodio.
Como se usa en el presente documento, el término "tratar", "que trata" o "tratamiento" significa revertir, aliviar o inhibir el progreso de una enfermedad neurodegenerativa, tal como la EA, o uno o más síntomas asociados con la misma.
Los factores para determinar si un sujeto padece EA incluyen, por ejemplo, uno o más de la puntuación MEC del sujeto, la presencia de amiloide cerebral (por ejemplo, como se determina por TEP), la puntuación de LCR del sujeto, los resultados de la prueba de memoria FCSR coherentes con el deterioro cognitivo leve, o la identificación de biomarcadores cerebrales de amiloide en el líquido cefalorraquídeo (LCR), tales como Abeta-40, Abeta-42, proteína tau u oligómeros Abeta, o combinaciones de los mismos. Por ejemplo, un sujeto padece EA si 1) el sujeto es homocigótico para APOE4 y tiene síntomas cognitivos; 2) el sujeto es homocigótico para APOE4 y tiene deterioros subjetivos de la memoria, DCL o MEC de 30, y el sujeto tiene una FCSR anormal; 3) el sujeto es homocigótico para APOE4 y tiene síntomas tempranos de EA, tales como DCL o un MEC de 26-30 y una puntuación global de CDR de 0,5; 4) el sujeto es heterocigótico para APOE4 y tiene un MEC inferior a 20; 5) el sujeto es heterocigótico para APOE4 y tiene un MEC de 20 o mayor, y el sujeto tiene amiloide cerebral como se determina por uno o más de los métodos descritos en el presente documento (por ejemplo, TEP o biomarcadores de LCR seleccionados de Abeta-40, Abeta-42 y proteína tau, o para oligómeros Abeta); o 6) el sujeto es APOE4 negativo y el sujeto tiene una puntuación MEC de 20 o superior o una puntuación de MEC inferior a 20 y el sujeto tiene amiloide cerebral como se determina por uno o más de los métodos descritos en el presente documento (por ejemplo, TEP o biomarcadores de LCR seleccionados de Abeta-40, Abeta-42 y proteína tau, o para oligómeros de Abeta). Para una clasificación de FCSR anormal véase, por ejemplo, E. Grober, R.B Lipton, C. Hall et al.; Neurology 2000; 54: 827 832.
"Cantidad eficaz" o "dosis eficaz" es la cantidad del compuesto que es suficiente para tratar una enfermedad neurodegenerativa, tal como la EA. Las cantidades eficaces pueden variar, como reconoce un experto habitual en la técnica, dependiendo de, por ejemplo, la intensidad de la enfermedad neurodegenerativa, la vía de administración, el sexo, la edad y la salud general del paciente, el uso de excipientes, la posibilidad de uso conjunto con otros tratamientos terapéuticos, tales como el uso de otros agentes y el criterio del médico práctico u otro personal médico. Cantidades eficaces a modo de ejemplo de los compuestos útiles en los métodos descritos en el presente documento se proporcionan a continuación. En algunos aspectos, una cantidad eficaz es una cantidad que aumenta la concentración de 3-SPA en LCR por encima del umbral basal predeterminado. En aspectos más específicos, una cantidad eficaz es una cantidad que aumenta la concentración de 3-SPA en LCR hasta 1,1X, 1,2X, 1,3X, 1,4X, 1,5X, 2X, 2,5X, 3X, 4X, 5X, o superior al umbral basal predeterminado.
También se debe entender que una dosis y pauta de tratamiento específica para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores, que incluyen la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el momento de administración, la velocidad de eliminación, la combinación de fármacos, el criterio del médico práctico y la gravedad de la enfermedad particular que está tratándose. La cantidad de un compuesto proporcionado en la composición también dependerá del compuesto particular en la composición. Regímenes a modo de ejemplo se proporcionan a continuación.
"Umbral basal predeterminado", "nivel basal predeterminado" o "nivel basal determinado" en los presentes métodos (por ejemplo, como en la primera a décima, decimosegunda y decimoquinta realización) se usan indistintamente y se refieren a uno o más de los siguientes: (1) el valor de la concentración de 3-SPA en<l>C<r>(±10 %) determinado para un MEC de 30 en la línea de mejor ajuste entre la concentración de 3-SPA y las puntuaciones de MEC en una población aleatoria de sujetos con enfermedad de Alzheimer de grados variables de intensidad (una "población aleatoria con EA"; (2) la mayor concentración de 3-SPA en LCR (± 10%) determinada en una población aleatoria con EA para MEC < 29; (3) la propia concentración de 3-SPA en LCR de un sujeto (± 5 %) determinada antes de presentar cualquier síntoma de<e>A; (4) la concentración promedio de 3-SPA en LCR (± 5 %) determinada en una población normal de edades equiparadas (no EA); (5) para realizaciones donde los sujetos se seleccionan adicionalmente por estar dentro de un intervalo de puntuaciones de MEC, la más alta de: (a) el valor de concentración de 3-SPA en LCR (± 10%) determinado para una MEC de 30 en la línea de mejor ajuste entre la concentración de 3-SPA y las puntuaciones de MEC en una población aleatoria con EA; o (b) la mayor concentración de 3-SPA en LCR (± 10%) determinada en una población aleatoria con EA para puntuaciones de MEC iguales o superiores a la puntuación de MEC más baja en el intervalo de selección (por ejemplo, si la selección requiere una puntuación de MEC entre 22-28, entonces (b) es la mayor concentración de 3-SPA en LCR (± 10 %) determinada en una población aleatoria con EA para puntuaciones de MEC iguales a o superiores a 22); (6) el valor de concentración de 3-SPA en LCR (±10%) para la puntuación de MEC del sujeto como se determina por la línea de mejor ajuste entre la concentración de 3-SPA y las puntuaciones de MEC en una población de sujetos aleatoria. Si no se indica de otro modo, el valor para un umbral basal predeterminado obtenido usando cualquiera de los parámetros anteriores puede disminuir o aumentar en hasta el 10 % para que sea menos o más inclusivo de sujetos que se van a tratar, y para reducir el número de positivos falsos o negativos falsos. La población aleatoria de sujetos con enfermedad de Alzheimer es un muestreo seleccionado aleatoriamente de pacientes con EA por grado de gravedad de su enfermedad de Alzheimer (por ejemplo, por grado de deterioro cognitivo o por su puntuación de MEC), edad, peso, salud general, sexo, dieta y similares, y puede comprender, por ejemplo, al menos 10, al menos 15, al menos 20, al menos 25, al menos 50, al menos 75, al menos 100, al menos 500, al menos 1000 sujetos. En un aspecto, sin embargo, la población de sujetos tiene una edad promedio de 85 años o menos. En otros aspectos, la población de sujetos tiene una edad promedio de 65-85 años. En aún otros aspectos, la población de sujetos tiene una edad promedio de 58 años o superior. En algunos aspectos, cuando los criterios de selección incluyen adicionalmente el estado de ApoE4, la población aleatoria de sujetos con enfermedad de Alzheimer de grados variables de intensidad de la que deriva la línea de mejor ajuste o determinar el mayor nivel de concentración de 3-SPA en LCR está limitado a los sujetos con EA que tienen el mismo estado de ApoE4 que los criterios de selección del estado de ApoE4.
2. Usos / métodos
En una primera realización, en el presente documento se proporciona un método de tratamiento de una enfermedad caracterizada por agregados de amiloide, concretamente enfermedad de Alzheimer en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende la etapa de administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula I:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R1 se selecciona de -O-R3, -O-R4-CH(NHR6)-C(O)-R5 y -[N(R6)-CH(R7)-C(O)]<1>-<2>-R5;
R2 se selecciona de hidrógeno, R3y R4-CH(NHR6)-C(O)-O-R5;
cada R3 se selecciona independientemente de alquilo C<1>-C<20>, -alquenilo C<2>-C<20>, -alquinilo C<2>-C<20>, -(alquilen C<0>-C<20>)-arilo, -(alquilen C<0>-C<20>)-carbociclilo, -(alquilen C<0>-C<20>)-heterociclilo, -(alquilen C<0>-C<20>)-heteroarilo, -(alquenilen C<2>-C<20>)-arilo, -(alquenilen C<2>-C<20>)-carbociclilo, -alquenilen (C<2>-C<20>)-heterociclilo, -(alquenilen C<2>-C<20>)-heteroarilo, -(alquinilen C<2>-C<20>)-arilo, -(alquinilen C<2>-C<20>)-carbociclilo, -(alquinilen C<2>-C<20>)-heterociclilo y -(alquinilen C<2>-C<20>)-heteroarilo;
cada R4 es una cadena lateral derivatizada seleccionada independientemente de un a-aminoácido natural o no natural, en donde la cadena lateral ha sido derivatizada a través de un grupo OH libre presente en la cadena lateral antes de la derivatización;
cada R5 se selecciona independientemente de -OH, -O-alquilo Ci-C4 y -NH2;
cada R6 se selecciona independientemente de hidrógeno y -C(O)R8;
R7 es una cadena lateral de un a-aminoácido; y
cada R8 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C4, -O-alquilo C1-C4, -(alquilen C1-C4)-arilo y (alcoxi C<1>-C<4>)-arilo;
en donde:
cada porción de alquilo, alquileno, alquenilo, alquenileno, alquinilo o alquinileno de R3 se sustituye opcionalmente con hasta 6 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, -OH, -O-(alquilo C1-C4), -O-(haloalquilo C1-C4), carbociclilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo;
cada porción de carbociclilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo de R3 se sustituye opcionalmente con hasta cuatro sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, -OH, -O-(alquilo C1-C4), -O-(haloalquilo C1-C4), alquilo C1-C18, alquenilo C2-C18 y alquinilo C2-C18, en donde las porciones de alquilo, alquenilo o alquinilo del alquilo C1-C18, alquenilo C2-C18 o alquinilo C2-C18, respectivamente, se sustituyen opcionalmente con hasta seis sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, -OH, -O-(alquilo C<1>-C<4>) y -O-(haloalquilo C<1>-C<4>);
R1 comprende no más de 2 restos cíclicos; y
R2 comprende no más de 2 restos cíclicos.
Las enfermedades caracterizadas por agregados amiloides incluyen, pero no se limitan a, enfermedad de Alzheimer que incluye formas familiares (hereditarias) de la misma, demencia por síndrome de Down, enfermedad de Parkinson, degeneración macular aguda (DMA), glaucoma, miositis por cuerpos de inclusión (MCI), lesión cerebral traumática, demencia por cuerpos de Lewy, enfermedad de Huntington, Nieman-Picks tipo C, angiopatía amiloide cerebral (AAC), enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, amiloidosis AA, amiloidosis AL, amiloidosis ATTR, polineuropatía amiloide familiar (PAF), cardiomiopatía amiloide familiar (CAF), amiloidosis sistémica senil y enfermedad de priones. Según la presente invención, la enfermedad caracterizada por agregados de amiloide es la enfermedad de Alzheimer.
En una segunda realización, se proporciona un método de selección y tratamiento de un sujeto que padece enfermedad de Alzheimer que comprende las etapas de:
a) seleccionar el sujeto si la concentración de 3-SPA presente en el sujeto es inferior a un umbral basal predeterminado; y
b) administrar a un sujeto seleccionado una cantidad eficaz de un compuesto que tiene la fórmulaI:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde las variables para la fórmulaIson como se describen anteriormente en la primera realización.
En una tercera realización, en el presente documento se proporciona un método de tratamiento de un sujeto que padece enfermedad de Alzheimer que comprende las etapas de:
a) determinar si 3-SPA está presente en el sujeto a una concentración inferior a un umbral basal predeterminado; y
b) administrar al sujeto seleccionado una cantidad eficaz de un compuesto que tiene la fórmulaI:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde las variables para la fórmulaIson como se describen anteriormente en la primera realización.
Los sujetos en los presentes métodos pueden estratificarse (es decir, seleccionarse adicionalmente) por sus puntuaciones de MEC antes del tratamiento. En una cuarta realización, por ejemplo, el sujeto que está tratándose en las realizaciones descritas en el presente documento (por ejemplo, como en la primera, segunda o tercera realización) tiene una puntuación de MEC superior a 19 (por ejemplo, superior a 20, superior a 21, superior a 22, superior a 23, superior a 24, superior a 25 o superior a 26) antes del tratamiento. En otro aspecto, el sujeto que está tratándose en las realizaciones descritas en el presente documento (por ejemplo, como en la primera, segunda o tercera realización) tiene una puntuación de MEC de 16 a 30 (por ejemplo, una puntuación de MEC de 22 a 30, una puntuación de MEC de 22 a 28, una puntuación de MEC de 16 a 19, una puntuación de MEC de 18 a 26, una puntuación de MEC de 20 a 26, o una puntuación de MEC de 22 a 26) antes del tratamiento.
Además de la puntuación de MEC, el sujeto también puede tener determinados factores genéticos, tales como la presencia de alelos APOE4 (por ejemplo, homo- o heterocigótico para APOE4) o tener otros marcadores de amiloide, tales como la presencia de amiloide cerebral, o ambos. Los sujetos descritos en el presente documento también pueden tener al menos un alelo £4 de APOE. Por ejemplo, en una quinta realización, el sujeto que está tratándose en las realizaciones descritas en el presente documento (por ejemplo, como en la primera, segunda, tercera o cuarta realización) es heterocigótico para APOE4 antes del tratamiento. Alternativamente, en una sexta realización, el sujeto que está tratándose en las realizaciones descritas en el presente documento (por ejemplo, como en la primera, segunda, tercera o cuarta realización) es homocigótico para APOE4 antes del tratamiento. El término "heterocigótico para APOE4" y "heterocigótico para APOE4" se usan indistintamente y se refieren a sujetos que tienen un alelo APOE4. El término "homocigótico para APOE4", "homocigótico para APOE4", "homocigótico para APOE4/4" y "homocigótico para APOE4/4" se usan indistintamente y se refieren a sujetos que tienen dos alelos APOE4. En un aspecto más específico de la sexta realización, el sujeto se selecciona para el tratamiento si él o ella es homocigótico/a para APOE4 y tiene una puntuación de MEC de 22-28.
En una séptima realización, en el presente documento se proporciona un método de prevención de enfermedad de Alzheimer o deterioro cognitivo en un sujeto (un sujeto que tiene EA) que comprende la etapa de administrar al sujeto en necesidad del mismo un compuesto que tiene la fórmula I:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde las variables para la fórmula I son como se describen anteriormente en la primera realización.
En una octava realización, el sujeto en la séptima realización está en necesidad de prevención si uno o más de los siguientes está presente: a) el nivel de 3-SpA en el sujeto es inferior a un umbral basal predeterminado; b) el sujeto tiene al menos un alelo ApoE4; o c) el sujeto tiene antecedentes familiares de enfermedad de Alzheimer. Alternativamente, el sujeto en la séptima realización está en necesidad de prevención de si uno o más de los siguientes está presente: a) el nivel de 3-SPA en el sujeto es inferior a un umbral basal predeterminado; b) el sujeto tiene al menos dos alelos ApoE4; o c) el sujeto tiene antecedentes familiares de enfermedad de Alzheimer.
En una novena realización, en el presente documento se proporciona un método de prevención de demencia en un sujeto (un sujeto que tiene EA) o que comprende la etapa de administrar al sujeto en necesidad del mismo un compuesto de la fórmula
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde las variables para la fórmula I son como se describen anteriormente en la primera realización.
En un aspecto no reivindicado, la demencia en la novena realización está relacionada con una lesión de cabeza (por ejemplo, traumatismo craneoencefálico). La lesión de cabeza ocurre cuando una fuerza exterior golpea la cabeza lo suficientemente fuerte como para causar que el cerebro se mueva violentamente dentro del cráneo. Esta fuerza puede causar sacudidas, torsiones, hematomas (contusión) o cambio súbito en el movimiento del cerebro (conmoción). Se entenderá que incluso lesiones de cabeza relativamente leves pueden causar deterioros prolongados o permanentes en la cognición.
En un aspecto no reivindicado, la demencia en la novena realización está relacionada con una lesión de cabeza y el sujeto en la decimotercera realización está en necesidad de prevención si el nivel de 3-SPA en el sujeto es inferior al umbral basal predeterminado.
En un aspecto, la concentración de 3-SPA presente en el sujeto de los métodos descritos (por ejemplo, como en la segunda a quinta, octava y undécima realización) se determina a partir de una muestra de líquido cefalorraquídeo. Por lo tanto, en un aspecto, el umbral basal predeterminado de 3-SPA en el sujeto es la concentración basal de 3-SPA en el líquido cefalorraquídeo (LCR) del sujeto obtenido antes de presentar síntomas de EA y/o en un momento cuando el m Ec del sujeto era 30.
En un aspecto, el umbral basal predeterminado de 3-SPA en los presentes métodos (por ejemplo, como en la primera a décima, decimosegunda y decimoquinta realización) se define como una concentración de 3-SPA en un sujeto inferior a 25 ng/ml (por ejemplo, inferior a 20 ng/ml, inferior a 15 ng/ml, inferior a 12 ng/ml, inferior a 10 ng/ml, inferior a 8 ng/ml, inferior a 6 ng/ml, inferior a 5 ng/ml, inferior a 4 ng/ml, inferior a 3 ng/ml, inferior a 2,9 ng/ml, inferior a 2,8 ng/ml, inferior a 2,7 ng/ml, inferior a 2,6 ng/ml, inferior a 2,5 ng/ml, inferior a 2,4 ng/ml, inferior a 2,3 ng/ml, inferior a 2,2 ng/ml, inferior a 2,1 ng/ml, inferior a 2,0 ng/ml). En otros aspectos, el umbral basal predeterminado de 3-SPA se define como una concentración de 3-SPA en un sujeto de entre 2,0 ng/ml y 25 ng/ml (por ejemplo, entre 7 ng/ml y 25 ng/ml, entre 8 ng/ml y 25 ng/ml, entre 9 ng/ml y 25 ng/ml, entre 6 ng/ml y 24 ng/ml, o entre 6 ng/ml y 23 ng/ml.
En un aspecto, el umbral basal predeterminado de 3-SPA en los presentes métodos (por ejemplo, como en la primera a décima, decimosegunda y decimoquinta realización) se define como un sujeto que tiene una puntuación de MEC de 22-28 o una puntuación de MEC de 22-26; y una concentración de 3-SPA (por ejemplo, en<l>C<r>) inferior a 5 ng/ml, inferior a 4 ng/ml, inferior a 3 ng/ml, inferior a 2,9 ng/ml, inferior a 2,8 ng/ml, inferior a 2,7 ng/ml, inferior a 2,6 ng/ml, inferior a 2,5 ng/ml, inferior a 2,4 ng/ml, inferior a 2,3 ng/ml, inferior a 2,2 ng/ml, inferior a 2,1 ng/ml, o inferior a 2,0 ng/ml. En otros aspectos, el umbral basal predeterminado de 3-SPA en los presentes métodos (por ejemplo, como en la primera a décima, decimosegunda y decimoquinta realización) se define como un sujeto que tiene una puntuación de MEC de 22-28 o una puntuación de MEC de 22-26 y una concentración de 3-SPA (por ejemplo, en LCR) de 2-4 ng/ml.
En una decimosegunda realización, en el presente documento se proporciona un método de tratamiento de un sujeto que padece EA, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto que tiene la fórmula I como se define en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el sujeto tiene una puntuación de MEC de 30, es homocigótico para APOE4 y tiene una prueba de memoria FCSR anormal que indica DCL. Para la clasificación de FCSR anormal véase, por ejemplo, E. Grober, R.B Lipton, C. Hall et al; Neurology 2000; 54: 827-832.
En una decimotercera realización, en el presente documento se proporciona un método de selección y tratamiento de un sujeto que padece EA, que comprende: a) seleccionar un sujeto que tiene una puntuación de MEC de 22-28; y b) administrar al sujeto seleccionado una cantidad eficaz de un compuesto que tiene la fórmula I como se define en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una decimocuarta realización, en el presente documento se proporciona un método de selección y tratamiento de un sujeto que padece EA, que comprende: a) seleccionar un sujeto que es homocigótico para APOE4 o heterocigótico para APOE4; y b) administrar al sujeto seleccionado una cantidad eficaz de un compuesto que tiene la fórmula I como se define en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una decimoquinta realización, en el presente documento se proporciona un método de selección y tratamiento de un sujeto que padece EA, que comprende: a) seleccionar un sujeto que tiene una puntuación de MEC de 22-28 y es homocigótico para APOE4 o heterocigótico para APOE4; y b) administrar al sujeto seleccionado una cantidad eficaz de un compuesto que tiene la fórmula I como se define en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunos aspectos de la decimotercera a decimoquinta realización, el sujeto se selecciona si el sujeto tiene una puntuación de MEC de 22-26. En algunos aspectos de la decimotercera a decimoquinta realización, el sujeto se selecciona si el sujeto es homocigótico para APOE4. En algunos aspectos de la decimotercera a decimoquinta realización, el sujeto se selecciona si el sujeto es homocigótico para APOE4 y tiene una puntuación de MEC de 22 28. En algunos aspectos de la decimotercera a decimoquinta realización, el sujeto se selecciona si el sujeto es homocigótico para APOE4 y tiene una puntuación de MEC de 22-26.
En una decimosexta realización, en el presente documento se proporciona un método de selección y tratamiento de un sujeto que padece EA, que comprende: a) seleccionar un sujeto que tiene una puntuación de MEC superior a 19 (por ejemplo, superior a 20, superior a 21, superior a 22, superior a 23, superior a 24, superior a 25 o superior a 26) antes del tratamiento; y administrar al sujeto seleccionado una cantidad eficaz de un compuesto que tiene la fórmula I como se define en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otro aspecto, en el presente documento se proporciona un método de selección y tratamiento de un sujeto que padece EA, que comprende: a) seleccionar un sujeto que tiene una puntuación de MEC de 16 a 30 (por ejemplo, una puntuación de MEC de 22 a 30, una puntuación de MEC de 22 a 28, una puntuación de MEC de 16 a 19, una puntuación de MEC de 18 a 26, una puntuación de MEC de 20 a 26 o una puntuación de MEC de 22 a 26) antes del tratamiento; y administrar al sujeto seleccionado una cantidad eficaz de un compuesto que tiene la fórmula I como se define en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una decimoséptima realización, en el presente documento se proporciona un método de prevención de EA que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad eficaz de un compuesto que tiene la fórmula I como se define en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una decimoctava realización, en el presente documento se proporciona un método de prevención de un deterioro en la cognición en un sujeto que es asintomático, pero que está en riesgo de EA o deterioro cognitivo que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad eficaz de un compuesto que tiene la fórmula I como se define en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los sujetos que están en riesgo incluirían, por ejemplo, la presencia de APOE4/4 (o tanto APOE4 como APOE4/4), edad avanzada o un patrón de deterioro cognitivo familiar, o con una combinación de dos o más de los anteriores.
En términos de prevención de EA o prevención de un deterioro en la cognición en un sujeto que es asintomático, pero que está en riesgo de EA o deterioro cognitivo, los presentes inventores suponen a partir de los datos que siguen a continuación que 3-SPA siempre es activo en el cerebro, previniendo o inhibiendo la formación de los oligómeros tóxicos. Por lo tanto, cuanto menor sea la cantidad de 3-SPA, mayor susceptibilidad tendría un sujeto a desarrollar deterioro cognitivo, o a desarrollarlo antes. La administración de compuestos, tales como los descritos en el presente documento, debe producir más 3-SPA en el cerebro. Esto debe establecer a su vez inhibición coherente y/o potenciada de oligómeros Ap y así conducir a una prevención de EA o un deterioro en la cognición.
3. Compuestos de los presentes usos / métodos
Los compuestos utilizados en los presentes métodos incluyen los que tienen la fórmulaIcomo se ha definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Alternativamente, en un decimosexta realización, los compuestos utilizados en los presentes métodos incluyen los que tienen la fórmulaIcomo se ha definido anteriormente, en donde R2 se selecciona de hidrógeno y alquilo Ci-C6, y en donde las variables restantes para el compuesto son como se describen anteriormente para la fórmulaI. Alternativamente, los compuestos utilizados en los presentes métodos incluyen los que tienen la fórmulaIcomo se ha definido anteriormente, en donde R2 es -CH3, y en donde los variables restantes son como se describen anteriormente para la fórmulaI.
Alternativamente, en una decimoséptima realización, los compuestos utilizados en los presentes métodos incluyen los que tienen la fórmula I como se ha definido anteriormente, en donde R1 se selecciona de -O-R3, -O-R4-CH(NHR6)-C(0 alquilo Ci-C4; y R4 se selecciona de -CH(CH3)-, -CH2-,
K ”Hes restantes para el compuesto son como se describenanteriormente para la fórmulaI, o la segunda realización.
Alternativamente, en una decimoctava realización, los compuestos utilizados en los presentes métodos incluyen los que tienen la fórmulaIcomo se ha definido anteriormente, en donde R6 se selecciona de hidrógeno, -C(O)H, -C(O)CH3, -C(O)O-C(CH3)3 y -C(O)O-bencilo, y en donde las restantes variables para el compuesto son como se describen anteriormente para la fórmulaI, o la segunda o tercera realización.
Alternativamente, en una decimonovena realización, los compuestos utilizados en los presentes métodos incluyen los que tienen la fórmulaIcomo se ha definido anteriormente, en donde R5 se selecciona de -OH, -OCH3 y -OCH<2>CH<3>, y en donde las restantes variables para el compuesto son como se describen anteriormente para la fórmulaI, o la segunda, tercera o cuarta realización.
Alternativamente, en una vigésima realización, el compuesto de la fórmulaIse selecciona de cualquier compuesto en laTabla 1o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Tabla 1
continuación
continuación
continuación
continuación
continuación
continuación
4. Formulación y administración
Los compuestos de los métodos descritos en el presente documento se pueden formular como composiciones farmacéuticas y administrar a un sujeto, tal como un humano. Las composiciones descritas en el presente documento se pueden administrar por vía oral, por vía parenteral, por espray para inhalación, por vía tópica, por vía rectal, por vía nasal, por vía yugal, por vía vaginal o por un reservorio implantado. El término "parenteral", como se usa en el presente documento, incluye inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, intrarticular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intrahepática, intralesional e intracraneal, o técnicas de infusión. Las formas farmacéuticas líquidas, preparados inyectables, formas de dispersión sólida y formas farmacéuticas para administración tópica o transdérmica de un compuesto están incluidos en el presente documento. En un aspecto, la administración es por vía oral.
Los vehículos farmacéuticamente aceptables que se pueden usar en las composiciones de la presente divulgación incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, estearato de magnesio, lecitina, proteínas séricas, tales como albúmina de suero humano, sustancias tampón, tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrogeno fosfato de disodio, hidrogeno fosfato de potasio, cloruro sódico, sales de cinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias basadas en celulosa (por ejemplo, celulosa microcristalina, hidroxipropilmetilcelulosa, lactosa monohidratada, laurilsulfato de sodio y croscarmelosa sódica), polietilenglicol, carboximetilcelulosa sódica, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y lanolina.
Los métodos de administración pueden usar una cantidad y una vía de administración eficaces para tratar o reducir la intensidad de una enfermedad descrita en el presente documento. La cantidad exacta requerida variará de sujeto a sujeto, dependiendo de la especie, la edad y la condición general del sujeto, la gravedad de la infección, el agente particular, su modo de administración y similares. Los compuestos proporcionados se formulan preferentemente en forma farmacéutica unitaria para facilitar la administración y uniformidad de la dosis. Por ejemplo, los compuestos proporcionados se pueden formular de forma que una dosis de entre 0,01 - 100 mg/kg de peso corporal/día del compuesto se pueda administrar a un paciente que recibe estas composiciones. La expresión "forma farmacéutica unitaria", como se usa en el presente documento, se refiere a una unidad físicamente discreta de agente apropiada para el paciente que se va a tratar. Se entenderá, sin embargo, que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente divulgación será decidido por el médico adjunto dentro del alcance del criterio médico sensato. El nivel de dosis eficaz específica para cualquier paciente particular u organismo dependerá de una variedad de factores que incluyen el trastorno que está tratándose y la intensidad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del paciente; el momento de administración, la vía de administración y la velocidad de eliminación del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos usados en combinación o coincidentes con el compuesto específico empleado, y factores similares bien conocidos en las ciencias médicas.
Ejemplificación
1. Métodos
Obtención y procesamiento de muestras de LCR humano
Se obtuvieron muestras individuales de LCR de 64 hombres y mujeres con deterioro cognitivo (intervalo de MEC de 15-30) debido a una variedad de enfermedades neurodegenerativas (las características descriptivas se resumen en laTabla 1). Estos pacientes fueron referidos al Centro Cognitivo del Departamento de Neurología, Universidad de Charles, Segunda Facultad Médica y Hospital Universitario Motol, Praga, República Checa. Las 64 muestras se obtuvieron de pacientes que fueron diagnosticados clínicamente con las siguientes afecciones: demencia por Alzheimer (demencia por EA; n=14), deterioro cognitivo leve debido a EA (DCL debido a EA, n=20), demencia mixta (n=3), enfermedad con cuerpos de Lewy (DCL; n=1), degeneración lobular frontotemporal (DLFT; n=18), deterioro cognitivo leve de otra etiología (DCL otra; n=7) y parálisis supranuclear progresiva (n=3). Se consideró enfermedad vascular cuando estuvieron presentes cambios vasculares confluentes en IRM (escala de Fazekas 2 y 3). Se extrajeron 12 ml de LCR por punción lumbar en posición supina entre el cuerpo vertebral L3-L5 usando una aguja atraumática. La punción lumbar se hizo entre 8 am y 11 am y se efectuó inmediatamente después de la obtención de la muestra de suero. Se transfirió LCR al laboratorio de LCR, localizado en la misma planta, donde se hizo la centrifugación durante 5 minutos a 2000 rpm a temperatura ambiente. Después de la centrifugación, se tomó el LCR en alícuotas usando tubos de 0,5 ml y se guardó inmediatamente a -80 °C. Solo se usaron tubos de polipropileno para la extracción y el almacenamiento de LCR. Se normalizó el tiempo de procesamiento entre la extracción de LCR, la centrifugación y la congelación y en total no superó los 45 minutos.
Se sacaron las muestras del congelador y se enviaron sobre nieve carbónica a Nextcea Inc (Woburn, MA) y se almacenaron en un congelador establecido para mantener a -80 °C después de la recepción. La obtención y el almacenamiento de LCR se llevaron a cabo después de que los sujetos firmaran un consentimiento informado según las pautas éticas en la República Checa y la buena práctica clínica, y según el protocolo consenso ampliamente reconocido para la normalización de la obtención de LCR y conservación de muestras biológicas (Viola et al., Amyloid p oligomers in Alzheimer's disease pathogenesis, treatment, and diagnosis. Acta Neuropathol 2015; 129:183-206; y Vanderstichele et al. Standardization of preanalytical aspects of cerebrospinal fluid biomarker testing for Alzheimer's disease diagnosis: A consensus paper from the Alzheimer's Biomarkers Standardization Initiative. Alzheimers Dement 2012; 8(1):65-73). Se usaron kits de ELISA comerciales (Innogenetics NV, Gante, Bélgica) para el análisis de marcadores biológicos de demencia (Ap1-42, proteína tau y fosfo-tau) y se usaron valores de corte derivados de un estudio de validación. También se cuantificaron concentraciones en lCr de 3-SPA en 12 pacientes que recibieron la dosis de 150 mg BID de tramiprosato en la semana 78 del ensayo de fase 3 de América del Norte de EA.
Identificación y cuantificación de 3-SPA en LCR humano por LC-MS/MS
Se realizó el análisis de muestras de LCR por Nextcea, usando métodos de LC-MS y LC-MS/MS. Nextcea recibió un total de 64 muestras de LCR humano para el análisis.
Derivatización y método de LC-MS/MS
Se mezclaron material de referencia de 3-SPA y muestras de LCR humano con N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) y 2,2,2-trifluoroetilamina (TFEA). Las muestras se mezclaron en vórtex y se hicieron reaccionar a temperatura ambiente durante 30 minutos. Las reacciones se centrifugaron a 4500 rpm durante 5 minutos. El sobrenadante se transfirió a una nueva placa para el análisis. Se identificó 3-SPA y se caracterizó usando LC-MS y LC-MS/MS. Se hicieron inyecciones en una columna AQUASIL 5 pm, 50 * 2,1 mm de Thermo Scientific usando un inyector automático de Shimadzu y bomba de UPLC. La fase móvil A fue 0,1 % de ácido trifluoroacético en agua (v/v). La fase móvil B fue 0,1 % de ácido fórmico en 90/10 de acetonitrilo/agua (v/v). El caudal fue 0,35 ml/min. El tiempo de ejecución total por muestra fue 4 min. Se usó un espectrómetro de masas de cuadrupolo triple API 6500 para la detección. Se adquirieron datos en modos negativos de LC-MS y LC-MS/MS. Cromatogramas representativos de 3-SPA en material nativo en bruto y LCR humano derivatizado con EDC y TFEA se muestran en laFIG. 7, FIG. 8 Panel AyFIG. 8 Panel B. Se adquirieron datos de LC-MS y LC-MS/MS usando el software Analyst (AB Sciex, Foster City, CA). El LOQ para el método de LC-MS/MS fue 0,1 ng/ml con un intervalo dinámico de 0,1 a 1000 ng/ml (r=0,99688 y % de CV 5,8 % ± 2,0; datos en archivo). Se identificó 3-SPA en LCR humano por ajuste del tiempo de retención cromatográfico y por coelución de los iones de transición de LC-MS/MS con el patrón de referencia auténtico de 3-SPA (sintetizado por Paraza Pharma, Montreal, Canadá).
Modelado molecular y simulaciones de dinámica molecular de 3-SPA
Todo el modelado molecular se realizó usando el paquete Schrodinger (Schrodinger Suite, 2015-3; Schrodinger, LLC, Nueva York, NY). Se ejecutaron simulaciones de dinámica molecular usando Desmond. Véase Vanderstichele et al. Standardization of preanalytical aspects of cerebrospinal fluid biomarker testing for Alzheimer's disease diagnosis: A consensus paper from the Alzheimer's Biomarkers Standardization Initiative. Alzheimers Dement 2012; 8(1):65-73. Las simulaciones se realizaron en tarjetas de GPU (unidad de procesamiento gráfica) GeForce GTX Titan Black. Se usó el campo de fuerza de OPLS 3.0 (potenciales optimizados para simulaciones de líquidos) (Hort et al., The liquor tau protein and beta amyloid in Alzheimer's disease. Cesk Slov Neurol N 2007; 70(1):30-36) para modelar todas las interacciones, y se usó el modelo de SPC para aguas. Se usó la estructura de RMN de 1IYT Ap42 de Protein Data Bank (PDB) como punto de partida para las simulaciones de dinámica molecular. Esta estructura es principalmente de hélice alfa y es representativa del péptido en un entorno apolar. Se añadió una caja de 20 Angstrom de agua o una caja de disolvente mixto de 1 % de 3-SPA en agua alrededor del péptido usando las herramientas de configuración del sistema Schrodinger. Se añadieron iones para neutralizar la carga de todo el sistema. Las simulaciones se equilibraron y se realizaron en condiciones de NPT (número (N) presión (P) y temperatura (T) constantes con condiciones límite periódicas. Se usaron el termostato Nose-Hoover y el baróstato Martina-Tobias-Klein para controlar la temperatura y la presión, respectivamente. Las simulaciones se realizaron en duplicados de 3 durante 100 nanosegundos cada una, y los resultados se compilaron para su análisis. El análisis de componentes principales se realizó usando ProDy (Shivakumar et al., Improving the Prediction of Absolute Solvation Free Energies
Using the Next Generation OPLS Force Field. J. Chem. Theory Comput 2012; 8:2553-8) y se representó usando scripts Python personalizados.
Espectrometría de masas por movilidad iónica (IMS MS)
Las condiciones usadas para la espectrometría de masas, usando un Waters Synapt G2-S, fueron las siguientes: polaridad positiva en modo de sensibilidad, capilar = 2,5 kV, nebulizador = 2 mbar, temperatura de la fuente = 80 °C, temperatura de desolvatación = 60 °C, ajuste del cono de muestra = 35 V, ajuste de desplazamiento de fuente = 60 V e intervalo de masa = 500 a 4000m/z.Estas condiciones se mantuvieron durante todo el estudio para garantizar la coherencia de los datos y para evitar influir en la detección de oligómeros debido a condiciones de ionización preferenciales.
Se infundieron directamente las muestras en el espectrómetro de masas a un caudal de 10 pl/min usando una bomba de jeringa Protea PM-1000 y jeringa Hamilton de 1 ml. La adquisición de datos del péptido amiloide se realizó usando un espectrómetro de masas de tiempo de vuelo con cuadrupolo Synapt G2-S (Q-TOF MS) de Waters con movilidad iónica de onda viajera (Waters Corp., Milford, MA). Los datos se adquirieron usando el modo de sensibilidad del sistema para permitir la detección de los oligómeros menos abundantes. Las muestras se infundieron a temperatura ambiente. Los estudios de IMS MS se realizaron en Protea, Inc. (Morgantown, WV).Preparación de muestras
Se reconstituyó 1 mg de péptido Ap42 humano recombinante de BioLegend (99 % de pureza, cat. n.° 843801) en 200 |jl de agua de calidad para LC/M<s>Fisher Optima (cat. n.° W6-1) y se mezcló vigorosamente en vórtex durante 2 minutos para solubilizar el péptido creando una disolución de 5 mg/ml. Entonces se diluyeron las muestras hasta una concentración final de 22 pmol/jl antes de la incubación. Las mezclas de muestra se incubaron entonces a temperatura ambiente durante 0, 4 y 24 horas. Después de completarse la adquisición de muestras incubadas, se analizaron los datos brutos usando el paquete MassLynx v2.4 de Waters con DriftScover v2.7 para visualizar los tiempos de deriva para el péptido.
Caracterización de especies de AB42
Se realizó la caracterización de especies de Ap42 usando IMS MS por infusión directa a 22 pmol/jl en agua. El péptido se preparó en agua para mantener la conformación de estado nativo del péptido y la adquisición de datos de la movilidad iónica se realizó para detectar y caracterizar los cambios conformacionales del monómero en estado nativo y cualquier oligómero que pudiera haberse formado durante la incubación.
Estudio de unión por IMS MS de 3-SPA
La adquisición de datos para el péptido Ap42 se realizó usando un espectrómetro de masas de tiempo de vuelo de cuadrupolo (Q-TOF MS) Synapt G2-S de Waters con movilidad iónica de onda viajera (Waters Corp., Milford, MA). Los datos se adquirieron usando el modo de sensibilidad del sistema para permitir la detección de los oligómeros menos abundantes. Las muestras se infundieron a temperatura ambiente como antes.
Se reconstituyó 1 mg de 3-SPA en 1 ml de agua de calidad para LC/MS Fisher Optima (cat. n.° W6-1) y se agitó vigorosamente con vórtex durante 2 minutos hasta que se disolvió completamente. Entonces se diluyó la muestra para crear 220 pmol/jl, y disoluciones de 22.000 pmol/jl para realizar un exceso molar de 100 veces y 1.000 veces para los experimentos de unión con péptido Ap42.
Se reconstituyó 1 mg de péptido Ap42 humano recombinante en 200 j l de agua de calidad para LC/MS Fisher Optima y se agitó vigorosamente con vórtex para solubilizar hasta una disolución de 5 mg/ml. Entonces se diluyeron las muestras hasta sus concentraciones finales antes de la incubación. Las mezclas de muestras se incubaron a temperatura ambiente durante 0, 4 y 24 horas, seguido por análisis como se describió anteriormente.
Farmacocinética, absorción oral y exposición cerebral de 3-SPA en ratas Sprague-Dawley (SD)
Se evaluó la farmacocinética oral e iv de 3-SPA en ratas Sprague-Dawley macho en ayunas en dosis de 30 mg/kg y 10 mg/kg, respectivamente (n=3 por grupos). Los animales se alojaron en una instalación habitual, se proporcionó agua y alimento a voluntad al experimento. Se disolvió 3-SPA en solución salina, se administró por vía oral por sonda nasogástrica y por vía intravenosa como una embolada. Se obtuvieron muestras de sangre en serie (de aproximadamente 1,0 ml cada una) de cada animal a 0,25, 0,5, 1,2, 4, 8 y 24 horas después de la administración en tubos que contenían K2EDTA y se procesaron para plasma por centrifugación. Las muestras de plasma se almacenaron a -80 °C hasta los bioanálisis.
A un grupo separado de animales se le administró por vía oral a 30 mg/kg y se recogieron muestras de cerebro terminal, LCR y plasma a las 1, 2, 6 y 24 h (3 animales para cada punto) para el bioanálisis de 3-SPA en cerebro y LCR, y para estimar la penetración cerebral con respecto a las concentraciones de plasma. Se realizó el estudioin vivoen Agilux Laboratories (Worcester, MA) siguiendo los patrones de calidad en línea con la buena práctica de laboratorio. Se realizaron bioanálisis de plasma, LCR y cerebro de rata usando LC-MS/MS en Nextcea. Antes del procesamiento de cerebros de rata para el bioanálisis, los cerebros se perfundieron para retirar la sangre. Se realizaron análisis de datos farmacocinéticos usando Winnonlin Professional v5.0.1 (Pharsight, Mountain View, CA).
2. Resultados
Identificación y cuantificación de 3-SPA en LCR de sujetos sin tratamiento previo con fármaco y pacientes con EA tratados con tramiprosato
Se identificó3-SPAy cuantificó en LCR humano por LC-MS/MS. Las muestras se derivatizaron con EDC y TFEA antes del análisis. Se seleccionaron iones de transición de LC-MS/MS para la monitorización basándose en ácido 2-[(2,2,2-trifluoroetil)carbamoil]etano-1-sulfónico, los espectros de iones producto del patrón de referencia de 3-SPA derivatizado. Se detectó [M-H]- de 3-SPA en LCR humano am/z234,1 en el tiempo de retención 1,55 min. La correspondencia estructural de 3-SPA en LCR humano con muestra auténtica como patrón se realizó por correspondencia del pico molecular del ácido, así como los picos moleculares del derivado de ácido 2-[(2,2,2trifluoroetil)-carbamoil]etano-1-sulfónico que incluyen el patrón de fragmentación MS-MS monitorizando dos iones de transición de LC-MS/MS. Los iones de transición y el tiempo de retención de ácido 3-sulfopropanoico en LCR humano se correspondieron con el patrón de referencia de ácido 3-sulfopropanoico auténtico. Se seleccionaron iones de transición del pico molecular del diácido (234,1/80,9) para la cuantificación. El LLOQ del ensayo de LC-MS/MS fue 0,1 ng/ml para 3-SPA. Las concentraciones de 3-SPA en LCR humano se proporcionan en laTabla 1. En un análisis separado, la presencia de 3-SPA también se confirmó por LC-MS/MS en muestras sin tratamiento previo con fármaco de LCR humano obtenido de Bioreclamation, Westbury, NY (n=27 y n=88, respectivamente). Véase laFIG. 2
Tabla 1 - Concentraciones de 3-SPA en LCR humano en pacientes sin tratamiento previo con fármaco con déficits de memoria
Los niveles de 3-SPA en pacientes con una variedad de enfermedades que alteran la cognición, que incluyen EA, oscilaron de 4,15 a 27,7 nM (0,64 - 4,27 ng/ml) (Tabla 1). Cuando se relaciona con las concentraciones en LCR de monómeros de Ap42 en pacientes con EA (0,04 nM a 0,1 nM) (Bakan et al., ProDy: protein dynamics inferred from theory and experiments. Bioinformatics 2011; 27:1575-7; Shaw et al. Cerebrospinal fluid biomarker signature in Alzheimer's disease neuroimaging initiative subjects. Ann Neurol 2009; 65:403-13; Pannee et al. Reference measurement procedure for CSF Abeta1-42 and the CSF Abeta1-42 /Abeta1-40 ratio - a crossvalidation study against Amyloid PET. J. Neurochem 2016; y Lambert et al. Diffusible, nonfibrillar ligands derived from A 1-42 are potent central nervous system neurotoxins. PNAS. 1998; 95:6448-53), existe un exceso de aproximadamente 40-700 veces de 3-SPA con respecto a monómeros de Ap42 solubles, que entra dentro del intervalo donde puede ocurrir la actividad parcial de agregación anti-oligómero de Ap en algunos pacientes(Tabla 3). Además, análisis retrospectivos del LCR de un subconjunto de pacientes del ensayo de fase 3 de tramiprosato también se evaluaron para la presencia de 3-SPA, el metabolito primario del tramiprosato. LaTabla 2presenta resúmenes descriptivos de concentraciones de 3-SPA en LCR. Las concentraciones de metabolito se cuantificaron en 6 pacientes para los que estuvieron disponibles muestras de LCR en la semana 78. La concentración media en LCR de 3-SPA fue 147 nM (intervalo = 114,3 - 235,8 nM), lo que así representa un aumento de 12,6 veces con respecto a los niveles observados en los pacientes sin tratamiento previo con fármaco.
Tabla 2. Concentraciones en LCR (ng/ml) de 3-SPA en la semana 78 en el ensayo de tramiprosato de fase 3 de América del Norte
Actividad oligomérica anti-AB42 de 3-SPA
Para tratar la elevada flexibilidad conformacional de Ap42 y para caracterizar su interacción con 3-SPA, los presentes inventores usaron espectrometría de masas de movilidad iónica (IMS), con un espectrómetro de masas de tiempo de vuelo de cuadrupolo (Q-TOF MS) con movilidad de iones de onda viajera. El efecto resultante de la modulación del espacio conformacional de Ap es la prevención de la formación de oligómeros. Los inventores han descubierto ahora no solo la dependencia de la concentración, sino también la dependencia del tiempo de este efecto oligomérico anti-Ap42 de 3-SPA como se indica en laFIG. 3yFIG. 4.El resumen de la dependencia del exceso de concentración de 3-SPA con respecto a Ap42 se presenta en laTabla 3.Un exceso molar de 100 frente a 1.000 de 3-SPA con respecto a Ap42 da como resultado un perfil de subespecies diferente de inhibición de la formación de oligómeros de Ap42. La actividad también se compara con la misma dependencia de exceso de tramiprosato. Se muestra la prevención casi completa de la formación de oligómeros de Ap42, excepto por pentámeros, para 3-SPA.
Tabla 3 - Comparación de la actividad de oligómero anti-Ap42 de 3-SPA frente a tramiprosato en relaciones x 1 :1 1. :1 m : r ín
Aunque los resultados finales funcionales, es decir, la inhibición de la formación de oligómeros de Ap42, son los mismos tanto para el tramiprosato como para su metabolito, 3-SPA, el contexto conformacional del proceso no lo es.
3-SPA como dianión en condiciones fisiológicas interactúa con cationes en cadenas laterales de aminoácidos de Ap42 (FIG. 5). Estos son grupos amino protonados de Asp1, Lys16, Lys28, His13,14. Al mismo tiempo, están en funcionamiento las fuerzas repulsivas del dianión de 3-SPA y los grupos carboxilato de Ap42. Esta interacción de interacciones iónicas contribuye a un cambio conformacional significativo de especies de monómeros de Ap42. Tanto los datos de MS de movilidad iónica como la dinámica molecular (FIG. 3, 4, 7, 8 Panel A, y 8Panel B) muestran la interacción de unión multiligando de 3-SPA con monómeros Ap42. 3-SPA interactúa con Ap42 por interacciones iónicas diferentes del tramiprosato. Es interesante señalar que, aunque se emplean diferentes patrones de unión iónicos, en las mismas condiciones, los datos de IMS MS y dinámica molecular muestran cualitativamente el mismo resultado oligomérico anti-Ap42 de ambos compuestos. El tramiprosato ha mostrado inhibición completa de la formación de oligómeros Ap42 después de 24 horasin vitro,mientras que 3-SPA ha mostrado los mismos resultados con la excepción de la inhibición de la formación de pentámeros en la misma escala de tiempo. Sin embargo, una investigación de transcurso de tiempo detallada también muestra un transcurso dependiente del tiempo de la inhibición de oligómeros. Después de 4 horas, el 3-SPA inhibe la formación de oligómeros con la excepción de dímeros, trímeros y pentámeros. Después de la exposición sostenida de 24 horas, las únicas especies oligoméricas no inhibidas fueron los pentámeros de Ap42. Estos datos sugieren que el primer efecto antioligomérico del tramiprosato va seguido por el segundo efecto antioligomérico del metabolito de tramiprosato 3-SPA.
Penetración farmacocinética y cerebral de 3-SPA administrado por vía oral en ratas
La concentración plasmática de una dosis única de 3-SPA, disuelta en solución salina como una disolución transparente, administrada por vía oral y por vía intravenosa a ratas en el nivel de dosis de 30 mg/kg y 10 mg/kg, respectivamente, se muestra en laFIG. 9. Se muestran niveles en cerebro, LCR y plasma correspondientes después de una dosis oral única de dosis de 30 mg/kg de 3-SPA a las 1, 2, 6 y 24 h en laFIG. 10. Se usaron curvas FC medias para el cálculo de parámetros farmacocinéticos. Los parámetros farmacocinéticos resultantes, la biodisponibilidad oral y la penetración cerebral de 3-SPA en ratas se muestran en lasTablas 4-6.
Tabla 4 - Parámetros farmacocinéticos de 3-SPA oral en ratas SD macho (n=3)
Tabla 5 - Parámetros farmacocinéticos de 3-SPA iv en ratas SD macho (n=3)
continuación
Tabla 6 - Penetración cerebral de 3-SPA oral 30 m /k en ratas SD macho
3. Preparación de compuestos de la fórmula I
Síntesis general de ésteres alquílicos de ésteres 3-sulfopropanoico-1-alquílicos
Se añaden los siguientes reactivos en esta secuencia: olefina (0,20 mmoles), MeOH (2,0 ml), trietilamina (5,5 pl, 0,04 mmoles) y bisulfito de sodio acuoso 0,5 M (0,6 ml, 0,3 mmoles) en un tubo de ensayo equipado con una barra de agitación magnética. La mezcla de reacción se agita a 22 °C durante 14 horas.
Alternativamente, estos ésteres alquílicos se pueden preparar a partir de ácido beta-bromopropiónico haciendo reaccionar con Na2SO3y el alcohol correspondiente.
Procedimiento alternativo para la preparación de ésteres 3-sulfopropanoico-1-alquílicos
La reacción de ácido 3-cloro-3-oxopropano-1-sulfónico con el alcohol Ci-C20 correspondiente en acetonitrilo a temperatura ambiente proporciona el éster C1-C20 de ácido 3-sulfopropanoico correspondiente
Preparación de haluro de ácido alfa-sulfocarboxílico
Se puede preparar el cloruro de ácido sulfocarboxílico tratando el ácido sulfocarboxílico con un agente de halogenación, por ejemplo, SOCl<2>en dietil éter y una cantidad necesaria de dimetilformamida para disolución a 30 °C durante 45 h.
Síntesis general de ésteres 3-sulfopropanoicos derivados de aminoácidos unidos por grupo funcional hidroxilo en su cadena lateral
Se mezcla la reacción de 1 eq. de aminoácido N-protegido o aminoácido N-protegido y derivatizado con carboxilo con 1 eq. de ácido 3-cloro-3-oxopropano-1-sulfónico en disolvente orgánico, por ejemplo, acetonitrilo (con DMF según se necesite para la solubilización de reactantes) en temperatura ambiente. Dependiendo del grupo protector de amino se añade trietilamina o N-metilpiperidina. La reacción se monitoriza hasta la desaparición del aminoácido de partida. La mezcla de reacción se evapora seguido de procesamiento típico.
Síntesis de ácido (2S)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[(3-sulfopropanoil)oxi]-propanoico
Se mezcla la reacción de 1 eq. de Boc-L-serina con 1 eq. de ácido 3-cloro-3-oxopropano-1-sulfónico en disolvente orgánico, por ejemplo, acetonitrilo (con DMF según se necesite para la solubilización de reactantes) y N-metilpiperidina en temperatura ambiente. La reacción se monitoriza hasta la desaparición de la Boc-L-serina de partida. La mezcla de reacción se evapora con procesamiento típico, proporciona ácido (2S)-2-[(tercbutoxicarbonil)amino]-3-[(3-sulfopropanoil)oxi]propanoico.
O O
H O ^ T / V O ^ ^ S 0 3H
O ^ Ñ H
0(CH3)3
Preparación de ácido (2S)-2-amino-3-[(3-sulfopropanoil)oxi]propanoico
Se desprotege ácido (2S)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[(3-sulfopropanoil)oxi]propanoico en ácido trifluoroacético o en una mezcla de diclorometano con ácido trifluoroacético (1: 1) en presencia de tioanizol durante 30 min.
O O
ho ' U- ' ^ cA ^ so3h
nh2
Procedimiento general para la síntesis de compuestos con estructura central de ácido 2-(carbamoilmetilcarbamoil)etanosulfónico, ácido (3-sulfopropanamido)acético, ácido [2-(3-sulfopropanamido)acetamido]acético y ácido 2-[(carbamoilmetilcarbamoil)metilcarbamoil]etanosulfónicoSe añade 1 eq. de aminoácido apropiadamente N-protegido u O-protegido en la cadena lateral o aminoácido derivado o dipéptido o derivado de dipéptido N-protegido y O-protegido en la cadena lateral a 1 eq. de ácido 3-cloro-3-oxopropano-1-sulfónico en acetonitrilo con DMF (dependiendo de la solubilidad de los reactantes) y luego se añade 1 eq. de base terciaria, por ejemplo, trimetilamina o N-metilpiperidina. La reacción se realiza a temperatura ambiente y se monitoriza hasta la desaparición del aminoácido de partida o componente de dipéptido. El procesamiento típico proporciona el producto correspondiente.
La actividad y/o propiedades farmacéuticas de los compuestos mencionados anteriormente descritos en el presente documento se pueden obtener usando ensayos biológicos y/o de ADME conocidos por los expertos en la técnica.
4. Discusión
A partir de los estudios los presentes inventores han descubierto la presencia de 3-SPA en líquido cefalorraquídeo (LCR) humano de sujetos sin tratamiento previo con fármaco. Véase, por ejemplo, laFIG. 2. Por tanto, como se ejemplifica anteriormente (véase, por ejemplo, laTabla 1), los presentes inventores han identificado la presencia de 3-SPA en el LCR de 64 pacientes sin tratamiento previo con defectos cognitivos. La concentración media de 3-SPA del estudio fue 11,7 ± 4,3 nM. Los presentes inventores también han mostrado que 3-SPA provoca efecto oligomérico anti-Ap42 en tanto un modo dependiente del tiempo como de la concentración. Véase la sección "Actividad oligomérica anti-Ap42 de 3-SPA" presentada anteriormente. Los presentes inventores han mostrado además que 3-SPA muestra 100 % de biodisponibilidad oral y 25 % de penetración cerebral que indica que 3-SPA se absorbe bien y atraviesa la barrera hematoencefálica. Véanse lasTablas 4-6.Tomados conjuntamente, estos datos sugieren que las mayores concentraciones de LCR en el cerebro humano después de la administración por vía oral de ALZ-801 o tramiprosato resultan de la penetración del metabolito 3-SPA en el SNC.
Los presentes inventores también han identificado una correlación inversa entre la concentración de 3-SPA en LCR y la intensidad del deterioro cognitivo. Por ejemplo, a medida que disminuye la intensidad de EA, se descubrieron mayores concentraciones de 3-SPA en LCR. Véase laFIG. 6.A diferencia, a medida que aumenta la intensidad de EA, se descubrieron menores concentraciones de 3-SPA en LCR. Véase laFIG. 6.Estos datos sugieren que los niveles de 3-SPA en el cerebro desempeñan una función importante en la reducción de la probabilidad de, o retraso de la aparición de, progresión de la enfermedad.
A partir de estos resultados, los presentes inventores supusieron que el aumento de los niveles de 3-SPA en LCR podía proporcionar beneficio terapéutico al sujeto que padece EA. Los presentes inventores también supusieron que dicho aumento proporcionaría beneficio adicional a los sujetos con EA con el menor deterioro cognitivo (es decir, MEC = 30) (un "nivel umbral basal") y el mantenimiento de dichos niveles elevados debería proteger a los sujetos del deterioro cognitivo adicional o reducir la tasa de deterioro cognitivo en comparación con un tratamiento con placebo. El aumento de los niveles de 3-SPA en LCR a por encima de dicho nivel umbral basal se puede lograr administrando un compuesto de la fórmula I como se describe en el presente documento. Este nuevo enfoque terapéutico proporciona medios para reducir la neurotoxicidad de oligómeros de amiloide beta, y proporciona vías clínicas para tratar trastornos cognitivos, tales como la EA.
Aunque los presentes inventores han descrito varias realizaciones de la presente invención, es evidente que los ejemplos básicos de los presentes inventores se pueden alterar para proporcionar otras realizaciones que utilizan los compuestos y métodos de la presente invención. Por lo tanto, se apreciará que el alcance de la presente invención va a ser definido por las reivindicaciones adjuntas, en vez de por las realizaciones específicas que se han representado a modo de ejemplo.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la fórmula I:
  2. o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de enfermedad de Alzheimer, en donde: R1 se selecciona de -O-R3, -O-R4-CH(NHR6)-C(O)-R5 y -[N(R6)-CH(R7)-C(O)]<1-2>-R5; R2 se selecciona de hidrógeno, R3y R4-CH(NHR6)-C(O)-O-R5; cada R3 se selecciona independientemente de alquilo Ci-C20, -alquenilo C2-C20, -alquinilo C2-C20, -(alquenilen Co-C20)-arilo, -(alquenilen C0-C20)-carbociclilo, -(alquenilen C0-C20)-heterociclilo, -(alquilen C0-C20 )-heteroarilo, -(alquenilen C<2>-C<20>)-arilo, -(alquenilen C<2>-C<20>)-carbociclilo, -(alquenilen C<2>-C<20>)-heterociclilo, -(alquenilen C<2>-C<20>)-heteroarilo, -(alquinilen C2-C20)-arilo, -(alquinilen C2-C20)-carbociclilo, -(alquinilen C2-C20)-heterociclilo y -(alquinilen C<2>-C<20>)-heteroarilo; cada R4 es una cadena lateral derivatizada seleccionada independientemente de un a-aminoácido natural o no natural, en donde la cadena lateral se ha derivatizado a través de un grupo -OH libre presente en la cadena lateral antes de la derivatización; cada R5 se selecciona independientemente de -OH, -O-alquilo C<1>-C<4>y -NH<2>; cada R6 se selecciona independientemente de hidrógeno y -C(O)R8; R7 es una cadena lateral de un a-aminoácido; y cada R8 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C<1>-C<4>, -O-alquilo C<1>-C<4>, -(alquilen C<1>-C<4>)-arilo y (alcoxi C<1>-C<4>)-arilo; en donde: cada porción de alquilo, alquileno, alquenilo, alquenileno, alquinilo o alquinileno de R3 se sustituye opcionalmente con hasta 6 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, -OH, -O-(alquilo C1-C4), -O-(haloalquilo C1-C4), carbociclilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo; cada porción de carbociclilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo de R3 se sustituye opcionalmente con hasta cuatro sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, -OH, -O-(alquilo C1-C4), -O-(haloalquilo C1-C4), alquilo C1-C18, alquenilo C2-C18 y alquinilo C2-C18, en donde las porciones de alquilo, alquenilo o alquinilo del alquilo C1-C18, alquenilo C2-C18 o alquinilo C2-C18, respectivamente, se sustituyen opcionalmente con hasta seis sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, -OH, -O-(alquilo C1-C4) y -O-(haloalquilo C1-C4); R1 comprende no más de 2 restos cíclicos; y R2 comprende no más de 2 restos cíclicos; en donde: el sujeto tiene un nivel endógeno de un compuesto de la fórmula:
  3. por debajo de un umbral basal predeterminado antes del tratamiento, en donde el umbral basal predeterminado se refiere a uno o más de lo siguiente: (1) el valor de concentración de 3-SPA en LCR (±10 %) determinado para un MEC de 30 en la línea de mejor ajuste entre la concentración de 3-SPA y puntuaciones de MEC en una población aleatoria de sujetos con enfermedad de Alzheimer de grados variables de intensidad (una "población aleatoria con EA"); (2) la mayor concentración de 3-SPA en LCR (± 10 %) determinada en una población aleatoria con EA para MEC < 29; (3) una concentración de 3-SPA en LCR del propio sujeto (± 5 %) determinada antes de presentar cualquier síntoma de EA; (4) la concentración promedio de 3-SPA en LCR (± 5 %) en una población normal de edades equiparadas (no EA); (5) para realizaciones donde los sujetos se seleccionan adicionalmente por estar dentro de un intervalo de puntuaciones de MEC, la más alta de: (a) el valor de concentración de 3-SPA en LCR (± 10 %) determinado para un MEC de 30 en la línea de mejor ajuste entre la concentración de 3-SPA y puntuaciones de MEC en una población aleatoria con EA; o (b) la mayor concentración de 3-SPA en LCR (± 10%) determinada en una población aleatoria con EA para puntuaciones de MEC iguales a o superiores a la puntuación más baja de MEC en el intervalo de selección (por ejemplo, si la selección requiere una puntuación de MEC entre 22-28, entonces (b) es la mayor concentración de 3-SPA en LCR (± 10 %) determinada en una población aleatoria con EA para puntuaciones de MEC iguales a o superiores a 22); y (6) el valor de concentración de 3-SPA en LCR (±10 %) para la puntuación de MEC del sujeto como se determina por la línea de mejor ajuste entre la concentración de 3-SPA y puntuaciones de MEC en una población aleatoria de sujetos. 2. El compuesto para el uso de la reivindicación 1, en donde R2 se selecciona de hidrógeno y alquilo C<1>-C<6>, tal como hidrógeno y -CH<3>. 3. El compuesto para el uso de la reivindicación 1 o 2, en donde: R1 se selecciona de -O-R3, -O-R4-CH(NHR6)-C(O)-R5 y -O-R4-CH(NHR6)-CH(OH)-R5; R3 es alquilo C<1>-C<4>; y R4 se selecciona de -CH(CH<3>)-, -CH<2>-,
  4. 4. El compuesto para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R6 se selecciona de hidrógeno, -C(O)H, -C(O)CH<3>, -C(O)O-C(CH<3)3>y -C(O)O-bencilo.
  5. 5. El compuesto para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R5 se selecciona de -OH, -OCH<3>y -OCH<2>CH<3>.
  6. 6. El compuesto para el uso de la reivindicación 1, en donde la concentración de 3-SPA en el sujeto es la concentración de 3-SPA en el líquido cefalorraquídeo.
  7. 7. El compuesto para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde al sujeto se le administra un compuesto de la fórmula I solo si el sujeto es heterocigótico para ApoE4 o solo si el sujeto es homocigótico para ApoE4/4.
  8. 8. El compuesto para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde al sujeto se le administra un compuesto de la fórmula I solo si el sujeto tiene una puntuación de MEC de 22 a 28 antes del tratamiento, tal como una puntuación de MEC de 22 a 26 antes del tratamiento.
  9. 9. El compuesto para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el umbral basal predeterminado comprende una concentración de 3-SPA inferior a 25 ng/ml, una concentración de 3-SPA de entre 6 ng/ml y 25 ng/ml, una concentración de 3-SPA inferior a 5 ng/ml o una concentración de 3-SPA de 2 ng/ml a 4 ng/ml.
  10. 10. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de enfermedad de Alzheimer en un sujeto que tiene i) una concentración de 3-SPA inferior a 10 ng/ml en una muestra de líquido cefalorraquídeo tomada del sujeto ii) una puntuación basal de MEC de 22 a 28; y iii) al menos un alelo ApoE4.
  11. 11. El compuesto para el uso de la reivindicación 10, en donde la concentración de 3-SPA presente en el líquido cefalorraquídeo del sujeto es 2-4 ng/ml.
  12. 12. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de enfermedad de Alzheimer en un sujeto que tiene i) una concentración de 3-SPA inferior a 10 ng/ml en el líquido cefalorraquídeo; y ii) una puntuación basal de MEC de 22 a 30.
  13. 13. El compuesto para el uso de la reivindicación 12, en donde i) la concentración del compuesto endógeno en el LCR del sujeto es inferior a 10 ng/ml; ii) el sujeto tiene una puntuación basal de MEC de 22 a 28; y iii) el sujeto tiene dos alelos ApoE4.
  14. 14. El compuesto para el uso de la reivindicación 12 o 13, en donde la concentración de 3-SPA presente en el líquido cefalorraquídeo del sujeto es 2-4 ng/ml.
  15. 15. El compuesto para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, 10, 12 y 13, en donde la concentración de 3-SPA presente en el líquido cefalorraquídeo del sujeto es inferior a 2,0 ng/ml.
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