BR112021001718A2 - derivados de ácido sulfopropanoico para tratar distúrbios neurodegenerativos - Google Patents

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Abstract

A presente invenção refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para tratar uma doença caracterizada por amiloide e agregados semelhan-tes à amiloide, por exemplo, doença de Alzheimer. (I)

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERI- VADOS DE ÁCIDO SULFOPROPANOICO PARA TRATAR DISTÚR- BIOS NEURODEGENERATIVOS".
PEDIDOS RELACIONADOS
[0001] Este pedido reivindica prioridade ao Pedido Provisório U.S. 62/713.056, depositado em 1 de agosto de 2018, cujo conteúdo inteiro é incorporado neste documento por referência.
ANTEDECENTES
[0002] A doença de Alzheimer (AD) é uma doença degenerativa progressiva do cérebro associada principalmente ao envelhecimento. A magnitude crescente do custo dos cuidados de saúde para a socie- dade devido à AD é sublinhada pelo número de pacientes afetados em regiões geográficas com mais de 5,7 milhões nos EUA (Alzheimer's Association 2018) e 35 milhões em todo o mundo (World Alzheimer Report 2016). A apresentação clínica da AD é caracterizada por perda de memória, cognição, raciocínio, julgamento e orientação. À medida que a doença progride, as habilidades motoras, sensoriais e linguísti- cas também são afetadas até que haja comprometimento global de múltiplas funções cognitivas. Essas perdas cognitivas ocorrem gradu- almente, mas geralmente levam a uma deficiência grave e eventual morte na faixa de quatro a doze anos.
[0003] Atualmente, as duas classes de fármacos aprovadas para a AD são os inibidores da colinesterase e a memantina. Ambas as clas- ses são agentes sintomáticos que direcionam as deficiências de neu- rotransmissores secundários observadas na AD. Nenhuma das clas- ses, no entanto, demonstra eficácia além de 6 meses de tratamento em ensaios clínicos e não há evidências dessas classes direcionando a patologia da doença subjacente. Os anticorpos anti-amiloides emer- gentes (por exemplo, aducanumabe) mostram-se promissores como potenciais tratamentos modificadores da doença quando usados nos estágios iniciais da doença. Ver, por exemplo, Lasser et al. Efficacy and Safety of Gantenerumab in Prodromal AD: Results from Scarlet Road—a Global, Multicenter Trial. Alzheimer's Association Internatio- nal Conference (AAIC) 2015 Abstract ID: 5963. No entanto, algumas imunoterapias amiloides foram associadas a um risco dependente da dose de anormalidades de imagem relacionadas à amiloide com ede- ma (ARIA-E), com risco aumentado relatado em portadores de APOEA. Ver, por exemplo, Salloway et al. Two Phase 3 Trials of Bapi- neuzumab in Mild-to-Moderate Alzheimer's Disease. N Engl J Med 2014; 370:322-33; Sevigny et al., The antibody aducanumab reduces Abeta plaques in Alzheimer's disease. Nature 2016; 537:50-6; and Caselli et al. Longitudinal modeling of age-related memory decline and the APOE epsilon4 effect. N Engl J Med 2009; 361:255- 263. Isso re- presenta um desafio de desenvolvimento, uma vez que as doses que mostram a depuração da amiloide e o benefício clínico estão associa- das a uma incidência de aproximadamente 40% de ARIA-E nas duas doses mais altas de aducanumabe. Ver Sevigny et al. Um regime de titulação de dose com aducanumabe ainda mostra aproximadamente 35% de incidência de ARIA-E em portadores de APOE. Ver, por ex- emplo, Viglietta et al., Aducanumab titration dosing regimen: 12-month interim analysis from prime, a randomized double blind, placebo- controlled phase Ib study in patients with prodromal or mild Alzheimer's disease. J Prev Alzheimers Dis 2016; 3, suppl 1:378. Embora ARIA-E possa ser assintomático ou levemente sintomático na maioria dos pa- cientes, alguns pacientes podem desenvolver convulsões ou outros eventos adversos graves. O risco de ARIA-E em pacientes com AD pode requerer monitoramento por MRI, o que é oneroso na população idosa e pode limitar a utilidade desses fármacos na prática clínica.
[0004] Os oligômeros AB42 solúveis de baixo peso molecular são agora reconhecidos como os principais impulsionadores da patogêne-
se da AD e o aumento da concentração de oligômeros AB42 se corre- laciona intimamente com o início e progressão dos sintomas clínicos. Ver, por exemplo, Viglietta et al. Foi demonstrado que os oligômeros AB solúveis causam danos sinápticos, morte neuronal, promovem a fosforilação da tau e conduzem a patologia da tau. Ver, por exemplo, Esparza et al., Amyolid beta oligomerization in Alzheimer's dementia vs. high pathology controls. Ann Neurol 2013; 73(1):104-119; Hashimo- to et al. Apolipoprotein E, especially apolipoprotein E4, increases t pep- tide. J Neurosci. 2012; 32:15181-15192; Ono et al., Low-n oligomers as therapeutic targets of Alzheimers disease. J. Neurochem. 2011;117:19—28; Townsend et al., Effects of secreted oligomers of am- yloid beta-protein on hippocampal synaptic plasticity: a potent role for trimers. J. Physiol.; 2006;572:477-92; and Lambert et al. Diffusible, nontfibrillar ligands derived from A 1-42 are potent central nervous sys- tem neurotoxins. PNAS. 1998; 95:6448-—53. É importante ressaltar que os pacientes com APOE 4/4 AD possuem demonstrado possuir uma carga maior de oligômeros amiloides solúveis (Usui et al., Site-specific modification of Alzheimer's peptides by cholesterol oxidation products enhances aggregation energetics and neurotoxicity. PNAS.; 2009; 106:18563-8), que é provavelmente responsável pelo início precoce da doença nesta população.
[0005] Até o momento, apenas os agentes direcionados a oligêôme- ros AB, como aducanumabe e ALZ-801/tramiprosato, mostraram bene- fícios clínicos em pacientes com AD positiva para amiloide. Tramipro- sato, ácido 3-amino-1-propanossulfônico (3APS) é um agente antia- gregação amiloide oral que reduz a neurotoxicidade do oligômero beta amiloide. Os ensaios de tramiprosato de Fase 3 na AD leve a modera- da mostraram um excelente perfil de fármacos, incluindo a capacidade de retardar a redução do volume do hipocampo cerebral e de melhorar a cognição e função do cérebro em análises de subconjunto. Ver, por exemplo, Gauthier, S. et al. Effect of tramiprosate in patients with mild- to-moderate Alzheimer's disease: exploratory analyses of the MRI sub- group of the Alphase study. J Nutr Health Aging 13, 550-557 (2009); Saumier, D., Duong, A., Haine, D., Garceau, D. & Sampalis, J. Do- main-specific cognitive effects of tramiprosate in patients with mild to moderate Alzheimer's disease: ADAS-cog subscale results from the Alphase Study. J Nutr Health Aging 13, 808—812 (2009); and Aisen, P. S. et al. Tramiprosate in mild-to-moderate Alzheimer's disease - a ran- domized, double-blind, placebo-controlled, multi-centre study (the Al- phase Study). Arch Med Sci 7, 102—111 (2011).
[0006] ALZ-801 está em desenvolvimento clínico como um inibidor oral de pequenas moléculas da formação de oligômero beta amiloide (AB) para o tratamento da doença de Alzheimer (AD). ALZ-801 é um conjugado de valina de tramiprosato com propriedades farmacocinéti- cas melhoradas e tolerabilidade gastrointestinal. Ver, por exemplo, Hey et al., Clinical Pharmacokinetics and Safety of ALZ-801, a Novel Prodrug of Tramiprosate in Development for the Treatment of Alz- heimer's Disease. Clin Pharmacokinetics 2018; 315-333. O tramiprosa- to, a porção ativa do ALZ-801, inibe a formação de oligômeros AB in vitro. Ver, por exemplo, Kocis et al., Elucidating the Abeta42 Anti- Aggregation Mechanism of Action of Tramiprosate in Alzheimer's Dis- ease: Integrating Molecular Analytical Methods. Pharmacokinetic and Clinical Data. CNS Drugs 2017; 31:495-509. O tramiprosato oral foi avaliado previamente em dois estudos de Fase 3, que incluíram 2.015 pacientes com AD leve a moderada, tratados com 100 mg BID de tra- miprosato, 150 mg BID de tramiprosato ou placebo. Os dados de se- gurança desses estudos de Fase 3 e do estudo de extensão de segu- rança sugerem um perfil de segurança favorável com exposições ao tramiprosato de até 2,5 anos. Ver, por exemplo, Abushakra et al., Clin- ical effects of tramiprosate in APOE 4/4 homozygous patients with mild
Alzheimer's disease suggest disease modification potential. J Prev Al- zheimers Dis 2017; 4:149—56. Em uma análise de subgrupo de indiví- duos com o alelo £4 da apolipoproteína E (APOE4), houve um benefí- cio positivo e clinicamente significativo na cognição. Sumário
[0007] A biotransformação de ALZ-801 em tramiprosato é mostra- da na FIG. 1. Conforme explicado anteriormente, o tramiprosato inibe a formação de oligômeros AB e está sendo avaliado para o tratamento de AD leve a moderada.
[0008] A presente invenção encontrou um metabólito de tramipro- sato, ácido 3-sulfopropanoico (3-SPA), presente no fluido cérebro- espinhal humano (CSF) e plasma de indivíduos virgens de fármacos (ver, por exemplo, FIG. 2 e FIG. 3), e identificou-se que este metabólito inibe a agregação de AB42 em pequenos oligôêômeros com eficácia comparável à do próprio tramiprosato. Ver, por exemplo, FIG. 4 e FIG.
5.
[0009] Além disso, identificou-se uma correlação inversa entre a gravidade do comprometimento cognitivo e a concentração de 3-SPA em indivíduos com AD leve a moderada, sugerindo, portanto, que o nível de 3-SPA diminui conforme a gravidade do comprometimento cognitivo aumenta e que a manutenção de níveis mais elevados de 3- SPA pode desempenhar um papel na prevenção ou diminuição do de- clínio cognitivo associado à AD, por exemplo, conforme medido pela pontuação do Mini Exame do Estado Mental ("MMSE"), um método bem documentado para determinar a gravidade da Doença de Alzhei- mer no indivíduo. Ver, por exemplo, Pangman, et al., Applied Nursing Research. 13 (4): 209-213. O que se descobriu foi que indivíduos com AD com uma pontuação MMSE mais alta (ou seja, menos comprome- timento cognitivo) possuíam níveis mais elevados de 3-SPA no CSF quando comparados a indivíduos com pontuações MMSE mais baixas.
Ver, por exemplo, FIG. 6. Essa correlação nos permitiu determinar a tendência, ou linha de melhor ajuste, entre a pontuação MMSE e a concentração de 3-SPA no CSF para indivíduos na população de teste que sofriam de AD leve a moderada.
[0010] A partir dessas descobertas, hipotetizou-se que o aumento dos níveis de 3-SPA no CSF, por exemplo, acima daqueles encontra- dos em indivíduos com AD com o mínimo comprometimento cognitivo (ou seja, MMSE = 30) (um "nível de limiar de linha de base") e manter tais níveis elevados deve proteger aqueles indivíduos de declínio cog- nitivo adicional ou reduzir a taxa de declínio cognitivo em comparação com um tratamento com placebo. O aumento dos níveis de CSF de 3- SPA acima de tal nível limiar de linha de base pode ser alcançado pela administração de ALZ-801, tramiprosato ou um precursor do mesmo (todos os quais, em última análise, produzem 3-SPA) ou pela adminis- tração de uma forma exógena de 3-SPA diretamente.
[0011] Fornecidos neste documento, portanto, são compostos que são projetados para metabolizar em 3-SPA e, portanto, aumentar os níveis de 3-SPA no CSF para aqueles indivíduos que precisam de pro- teção, por exemplo, indivíduos que sofrem de doença de Alzheimer, demência ou declínio cognitivo. Os compostos aqui descritos incluem compostos com a Fórmula |: o go AR O, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0012] Também são fornecidos aqui métodos para usar os com- postos divulgados para tratar a doença de Alzheimer (AD) em indiví- duos com uma concentração de 3-SPA abaixo de um determinado ní- vel limiar de linha de base, por exemplo, abaixo do valor de concentra- ção de 3-SPA CSF (t 10%) determinado para um MMSE de 30 em um melhor ajuste de uma população aleatória de indivíduos com AD de comprometimento cognitivo variável.
[0013] Também são fornecidos aqui métodos para o tratamento de indivíduos selecionados com AD definidos por várias gravidades de comprometimento cognitivo. Por exemplo, em um aspecto, os indiví- duos selecionados para o tratamento podem possuir certas pontua- ções MMSE indicando, por exemplo, uma gravidade de AD de leve ou leve a moderada. Em outros aspectos, os indivíduos podem possuir certas pontuações MMSE e possuir um ou mais do alelo £4 do gene da apolipoproteína E (APOE) (por exemplo, ser homozigoto para APOEA4), um teste de memória anormal de Lembrete Seletivo Livre e Cued (FCSR) indicando leve comprometimento cognitivo e uma certa classi- ficação de demência clínica (CDR).
[0014] Além disso, são fornecidos aqui métodos para prevenir a demência ou prevenir declínio cognitivo adicional em indivíduos com uma concentração de 3-SPA abaixo de um certo nível limiar de linha de base, por exemplo, abaixo do valor de concentração de 3-SPA no CSF (t 10%) determinado para um MMSE de 30 em um melhor ajuste de uma população aleatória de indivíduos que sofrem de declínio cog- nitivo.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[0015] FIG. 1 ilustra a transformação metabólica de ALZ-801 em ácido 3-sulfopropanoico (3-SPA).
[0016] FIG. 2 é um gráfico que mostra a concentração (ng/ml) de 3-SPA presente no fluido cérebro-espinhal humano (CSF) de indiví- duos virgens de fármacos que não foram diagnosticados com AD.
[0017] FIG. 3 representa o tempo de deriva da espectrometria de mobilidade de íon-espectrometria de massa (IMS-MS) em função da massa/carga (m/z) após 4 horas de incubação de AR42 com 3-SPA na razão de 1:1000 com o perfil de oligômeros ARA42. A detecção de dí- meros, trímeros e pentâmeros AR42 nestas condições revela que 4 horas de incubação in vitro não foram suficientes para uma inibição completa da formação de oligômero.
[0018] FIG. 4 representa o tempo de deriva da espectrometria de mobilidade de íon-espectrometria de massa (IMS-MS) em função da massa/carga (m/z) após 24 horas de incubação mostra o perfil de oli- gômeros AR42 com excesso de 1.000 vezes de 3-SPA. Apenas pen- tâmeros foram detectados.
[0019] FIG. 5 é a representação de um experimento de dinâmica molecular mostrando a conformação semicíclica de AR42 na presença de 1.000:1 em excesso de 3-SPA. O resultado funcional do 3-SPA é semelhante aos resultados finais funcionais, ou seja, a inibição da for- mação do oligêômero ARA42, encontrado com o tramiprosato (Kocis et al., Pharmacokinetic and Clinical Data. CNS Drugs 2017; 31:495-509).
[0020] FIG. 6 ilustra uma correlação inversa entre os níveis de 3- SPA no CSF humano de uma população de indivíduos com AD com pontuações MMSE variáveis (gravidade da AD).
[0021] FIG. 7 representa os espectros LC-MS/MS do padrão de referência 3-SPA autêntico (derivatizado com EDC e TFEA).
[0022] FIG. 8 Painel A representa os cromatogramas LC-MS/MS para o padrão 3-SPA.
[0023] FIG. 8 Painel B representa os cromatogramas LC-MS/MS para CSF humano de um único indivíduo AD com MMSE 20.
[0024] FIG. 9 mostra as curvas farmacocinéticas médias para do- ses únicas orais e iv de 3-SPA em ratos SD machos (30 mg/kg e 10 mg/kg, respectivamente; n = 3). Os dados mostrados são média + SD.
[0025] FIG. 10 mostra o curso médio do cérebro, CSF e concen- tração plasmática de 3-SPA após uma dose oral única de 30 mg/kg em ratos SD machos (n = 3). Os dados mostrados são média + SD.
DESCRIÇÃO DETALHADA
1. DEFINIÇÕES
[0026] Conforme usado neste documento, um hífen (“-*) no início ou no final de um grupo recitado designa o ponto em que um grupo recitado é anexado a um grupo definido. Por exemplo, -O-(C1-Ca alquil) significa que o grupo está ligado por meio do átomo de oxigênio.
[0027] O termo "alquileno" refere-se a um grupo alquil bivalente linear ou ramificado.
[0028] O termo "Co alquileno", conforme usado neste documento, significa uma ligação. Assim, uma porção definida neste documento como “-(Co-C2o alquileno)-arila” inclui ambos -aril (isto é, Co alquileno- aril) e -(C1-C20 alquileno)-arila.
[0029] O termo "alquenileno" refere-se a um grupo alquenil biva- lente linear ou ramiíficado.
[0030] O termo "alquinileno" refere-se a um grupo alquinil bivalente linear ou ramificado.
[0031] O termo "alquila”, usado sozinho ou como parte de uma porção maior, tal como, por exemplo, "haloalquila”, significa um grupo hidrocarboneto monovalente linear ou ramificado saturado tendo, a menos que especificado de outra forma, 1-10 átomos de carbono e inclui, por exemplo, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec- butila, isobutila, terc-butila, n-pentila, n-hexila, n-heptila, n-octila, n- nonila, n-decila e semelhantes.
[0032] O termo "alquenila”, usado sozinho ou como parte de uma porção maior , tal como, por exemplo, "haloalquenila”, significa um grupo monovalente derivado de uma porção alifática de cadeia linear ou ramificada possuindo pelo menos uma ligação dupla carbono- carbono tendo, a menos que especificado de outra forma, 1-10 átomos de carbono. Os grupos alquenil representativos incluem, mas não es- tão limitados a, etenil ("vinila”), propenil ("alila”), butenila, 1-metil-2- buten-1-ila e semelhantes.
[0033] O termo "alquinila”, usado sozinho ou como parte de uma porção maior , como, por exemplo, "haloalquinila”, significa um grupo monovalente derivado de uma porção alifática de cadeia linear ou ra- mificada possuindo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono tendo, a menos que especificado de outra forma, 1-10 átomos de car- bono. Os grupos alquinil representativos incluem, mas não estão limi- tados a, etinila, 2-propinil ("propargila”), 1-propinila e semelhantes.
[0034] "Alcoxi" é um grupo alquil que está ligado a outra porção por meio de um ligante de oxigênio (-O(alquil)). Exemplos não limitati- vos incluem metoxi, etoxi, propoxi e butoxi.
[0035] Os termos "halo" e "halogênio", conforme usados neste do- cumento, referem-se a um átomo selecionado de flúor (flúor, -F), cloro (cloro, -CI), bromo (bromo, -Br) e iodo (iodo, -!).
[0036] O termo "carbociclila” (também referido neste documento como "carbociclo", "cicloalifático" ou "cicloalquila”), como utilizado nes- te documento, significa um hidrocarboneto monocíclico ou hidrocarbo- neto bicíclico, em que cada anel é completamente saturado ou parci- almente saturado, mas não aromático.
[0037] O termo "arila” usado sozinho ou como parte de uma por- ção maior como em "aralquila”, "aralcoxi" ou "ariloxialquila” refere-se ao sistema de anel de carbono monocíclico e bicíclico com um total de cinco a 10 membros do anel, em que pelo menos um anel no sistema é aromático. O termo "arila” pode ser usado alternadamente com o termo "anel arila”. Em certas modalidades, "arila” se refere a um siste- ma de anel aromático que inclui, mas não se limita a, fenila, bifenila, naftila, antracila e semelhantes. Em uma modalidade, "arila” é fenila. Será entendido que quando especificado, substituintes opcionais em um grupo aril podem estar presentes em qualquer posição substituível.
[0038] O termo "heteroarila” usado sozinho ou como parte de uma porção maior como em "heteroarilalquila”, "heteroarilalcoxi" ou "hete- roarilaminoalquila”, refere-se a um sistema de anel totalmente aromáti-
co de 5 a 12 membros contendo 1-4 heteroátomos selecionados de N, O es. Otermo "heteroarila” pode ser usado indistintamente com os termos "anel heteroarila”, "grupo heteroarila” ou "heteroaromático". Um grupo heteroaril pode ser mono- ou bicíclico. Heteroaril monocíclico inclui, por exemplo, tienila, furanila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, tiazolila, isoti- azolila, tiadiazolila, piridazol, piridazinila, pirimidinila e piridazinila, piri- midinila. Heteroaris bicíclicos incluem grupos nos quais um anel hete- roaril monocíclico é fundido a um ou mais anéis arila ou heteroarila. Exemplos não limitativos incluem indolila, benzo-oxazolila, benzo- oxodiazolila, indazolila, benzimidazolila, benztiazolila, quinolila, quina- zolinila, quinoxalinila, pirrolopiridinila, pirrolopirimidinila, pirrolopiridinila, tienopiridinila, tienopiridinila, indolizinila, purinila, naftiridinila e pteri- dinila. Será entendido que quando especificado, substituintes opcio- nais em um grupo heteroaril podem estar presentes em qualquer posi- ção substituível e, incluem, por exemplo, a posição na qual o hetero- arila está ligado.
[0039] O termo "heterociclila” significa um sistema de anel de 4 a 12 membros, que é saturado ou parcialmente insaturado (mas não aromático), contendo 1 a 4 heteroátomos selecionados independente- mente de N, O e S. Os termos "heterociclo", "heterociclil ",“ anel de he- terociclila”,“ grupo heterocíclico” e “porção heterocíclica' são usados indistintamente neste documento. Um anel heterociclil pode ser ligado ao seu grupo pendente em qualquer heteroátomo ou átomo de carbo- no que resulte em uma estrutura estável. Um grupo heterociclil pode ser mono- ou bicíclico. Exemplos de grupos heterocíclicos monocícli- cos saturados ou parcialmente insaturados incluem, sem limitação, tetra-hidrofuranila, tetra-hidrotienila, tetra-hidropiranila, pirrolidinila, pir- rolidonila, piperidinila, oxazolidinila, piperazinila, dioxanila, dioxolanila, morfolinila, di-hidrofuranila, di-hidropiranila, di-hidropiridinila, tetra-
hidropiridinila, di-hidropirimidinila, e tetra-hidropirimidinila. Grupos hete- rocíclicos bicíclicos incluem, por exemplo, um anel heterocíclico fundi- do a outro anel heterocíclico, cicloalquila, aromático ou heteroaril insa- turado, como, por exemplo, benzodioxolila, di-hidrobenzodioxinila, 6,7- di-hidro-5H-pirrolo[2,1-c][1,2,4] triazolila, 5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a] piridinila, 1,2-di-hidroquinolinila, di-hidrobenzofuranila, tetra-hidronafti- ridina, indolinona, di-hidropirrolotriazol, quinolinona, dioxaspirodecano. Será entendido que quando especificado, substituintes opcionais em um grupo heterociclil podem estar presentes em qualquer posição substituível e, incluem, por exemplo, a posição na qual o heterociclila está ligado.
[0040] O termo "porção cíclica" refere-se a um sistema de anel monocíclico ou policíclico saturado, insaturado ou parcialmente satu- rado. Tais sistemas de anéis incluem, por exemplo, um carbociclila, arila, heteroarila, ou heterociclil como definido acima.
[0041] Quando a estereoquímica de um composto divulgado é nomeada ou representada pela estrutura, o estereoisômero nomeado ou representado é pelo menos 60%, 70%, 80%, 90%, 99% ou 99,9% em peso puro em relação a todos os outros estereoisômeros. A por- centagem em peso puro em relação a todos os outros estereoisôme- ros é a razão do peso de um estereoisômero sobre o peso dos outros estereoisômeros. Quando um único enantiômero é nomeado ou repre- sentado pela estrutura, o enantiômero representado ou nomeado é pelo menos 60%, 70%, 80%, 90%, 99% ou 99,9% em peso opticamen- te puro. A porcentagem de pureza óptica em peso é a razão do peso do enantiômero sobre o peso do enantiômero mais o peso de seu isô- mero óptico.
[0042] Quando a estereoquímica de um composto divulgado é nomeada ou representada pela estrutura, e a estrutura nomeada ou representada abrange mais de um estereoisômero (por exemplo, como em um par diastereomérico), deve ser entendido que um dos estereoi- sômeros abrangidos ou qualquer mistura dos estereoisômeros englo- bados estão incluídos. Deve ser ainda entendido que a pureza estere- oisomérica do estereoisômero nomeado ou representado é pelo me- nos 60%, 70%, 80%, 90%, 99% ou 99,9% em peso puro em relação a todos os outros estereoisômeros. A pureza estereoisomérica neste ca- so é determinada dividindo o peso total na mistura dos estereoisôme- ros englobados pelo nome ou estrutura pelo peso total na mistura de todos os estereoisômeros.
[0043] Quando um composto divulgado é nomeado ou representa- do pela estrutura sem indicar a estereoquímica, e o composto possui um centro quiral, deve ser entendido que o nome ou estrutura engloba um enantiômero do composto livre do isômero óptico correspondente, uma mistura racêmica do composto, ou misturas enriquecidas em um enantiômero em relação ao seu isômero óptico correspondente.
[0044] Quando um composto divulgado é nomeado ou representa- do pela estrutura sem indicar a estereoquímica e, por exemplo, o com- posto possui mais de um centro quiral (por exemplo, pelo menos dois centros quirais), deve ser entendido que o nome ou estrutura engloba um estereoisômero livre de outros estereoisômeros, misturas de este- reoisômeros ou misturas de estereoisômeros em que um ou mais este- reoisômeros são enriquecidos em relação ao(s) outro(s) estereoisôme- ro(s). Por exemplo, o nome ou estrutura pode abranger um estereoi- sômero livre de outros diastereômeros, misturas de estereoisômeros ou misturas de estereoisômeros em que um ou mais diastereômeros são enriquecidos em relação ao(s) outro(s) diastereômero(s).
[0045] O termo "sal farmaceuticamente aceitável" é um sal de um grupo básico (por exemplo, um grupo amino) ou de um grupo acídico (por exemplo, um ácido sulfônico) nos compostos aqui descritos. Sais ilustrativos de um grupo básico incluem, mas não estão limitados, a sais sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloreto, brometo, iodeto, nitrato, bissulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato ácido, tartarato, oleato, tanato, pantotenato, bitartarato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucoronato, sa- carato, formato, benzoato, glutamato, metanossulfonato, etanossulfo- nato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato, canforossulfonato, e pamoato (isto é, 1,1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)). Sais ilustrati- vos de um grupo acídico incluem, mas não estão limitados a sais de lítio, sódio, potássio, cálcio, magnésio, alumínio, cromo, ferro, cobre, Zinco, cádmio, amônio, guanidínio, piridínio e amônio orgânico.
[0046] "Farmaceuticamente aceitável" refere-se a fármacos, medi- camentos, ingredientes inertes, etc., que o termo descreve, adequados para uso em contato com os tecidos de humanos e animais inferiores sem toxicidade indevida, incompatibilidade, instabilidade, irritação, resposta alérgica e semelhantes, proporcionais a uma razão benefí- cio/risco razoável. Em um aspecto, farmaceuticamente aceitável se refere a um composto ou composição que é aprovado ou aprovável por uma agência regulatória do governo Federal ou estadual ou listado na Farmacopeia dos EUA ou outra farmacopeia geralmente reconhe- cida para uso em animais e mais particularmente em humanos.
[0047] O termo "transportador farmaceuticamente aceitável" se refere a um transportador, adjuvante ou veículo não tóxico que não destrói a atividade farmacológica do composto com o qual ele é formu- lado. Transportadores farmaceuticamente aceitáveis que podem ser usados nas composições descritas aqui incluem, mas não estão limi- tados a, trocadores de íons, alumina, estearato de alumínio, lecitina, proteínas séricas, tal como albumina sérica humana, substâncias tam- pão, tal como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potássio, mis- turas de glicerida parciais de ácidos graxos vegetais saturados, água, sais ou eletrólitos, tal como sulfato de protamina, dissódio hidrogênio fosfato, potássio hidrogênio fosfato, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinil pirrolidona, substâncias à base de celulose, polietileno glicol, sódio carboximetilcelulose, polia- crilatos, ceras, polímeros em bloco de polietileno-polioxipropileno, poli- etileno glicol e gordura de lã.
[0048] Os termos "indivíduo" e "paciente" são usados de forma intercambiável. Em um aspecto, o indivíduo é um humano. Em alguns aspectos, o indivíduo possui 85 anos de idade ou menos. Em outros aspectos, o indivíduo possui idade humana de 65-85 anos. Em ainda outros aspectos, o indivíduo possui 58 anos de idade ou mais.
[0049] Ácido 3-sulfopropanoico e 3-SPA são usados indistintamen- HO. O e Non te e referem-se ao composto possuindo a estrutura O xo. O O NE > Son bem como as formas de sal mono- ( O ) ou di-iônico +- Oo XE ox ( O ), em que X* é um contraíon, como sódio.
[0050] Conforme usado neste documento, o termo "tratar", "tratan- do" ou "tratamento" significa reverter, aliviar ou inibir o progresso de uma doença neurodegenerativa, como AD, ou um ou mais sintomas associados a ela.
[0051] Fatores para determinar se um indivíduo está sofrendo de AD incluem, por exemplo, uma ou mais das pontuações MMSE do in- divíduo, a presença de amiloide cerebral (por exemplo, conforme de- terminado por imagens PET), a pontuação de CDR do indivíduo, resul- tados de teste de memória FCSR consistentes com deficiência cogniti- va leve deficiência, ou a identificação de biomarcadores cerebrais de amiloide no fluido cérebro-espinhal (CSF), como Abeta-40, Abeta-42, proteína tau ou oligômeros Abeta, ou combinações dos mesmos. Por exemplo, um indivíduo sofre de AD se 1) o indivíduo é homozigoto pa- ra APOEZ4 e possui sintomas cognitivos; 2) o indivíduo é homozigoto para APOEZ4 e possui deficiências subjetivas de memória, MCI ou um MMSE de 30, e o indivíduo possui um FOCSR anormal; 3) o indivíduo o indivíduo é homozigoto para APOE4 e possui sintomas iniciais de AD, como MCI ou um MMSE de 26-30 e uma pontuação global de CDR de 0,5; 4) o indivíduo é heterozigoto para APOE4 e possui um MMSE in- ferior a 20; 5) o indivíduo é heterozigoto para APOE4 e possui um MMSE de 20 ou mais, e o indivíduo possui amiloide cerebral conforme determinado por um ou mais dos métodos aqui descritos (por exemplo, imageamento PET ou biomarcadores CSF selecionados de Abeta-40, Abeta- 42 e proteína tau ou para oligômeros Abeta); ou 6) o indivíduo é APOE4 negativo e o indivíduo possui uma pontuação MMSE de 20 ou superior ou uma pontuação MMSE inferior a 20 e o indivíduo possui amiloide cerebral conforme determinado por um ou mais dos métodos aqui descritos (por exemplo, imageamento PET ou biomarcadores de CSF selecionados de Abeta-40, Abeta-42 e proteína tau, ou para oli- gômeros Abeta). Para a classificação de FOSR anormal ver, por exemplo, E. Grober, R.B Lipton, C. Hall et al; Neurology 2000; 54: 827-
832.
[0052] "Quantidade eficaz" ou "dose eficaz" é a quantidade do composto que é suficiente para tratar uma doença neurodegenerativa, como a AD. As quantidades eficazes podem variar, conforme reconhe- cido por um versado na técnica, dependendo, por exemplo, da gravi- dade da doença neurodegenerativa, da via de administração, do sexo, da idade e do estado geral de saúde do paciente, do uso de excipien- te, da possibilidade de co-uso com outros tratamentos terapêuticos, como o uso de outros agentes e o julgamento do médico assistente ou outro provedor médico. Quantidades eficazes exemplificativas dos compostos úteis nos métodos aqui descritos são fornecidos abaixo.
Em alguns aspectos, uma quantidade eficaz é uma quantidade que aumenta a concentração de CSF 3-SPA acima do limiar de linha de base predeterminado. Em aspectos mais específicos, uma quantidade eficaz é uma quantidade que aumenta a concentração de CSF 3-SPA para 1,1X, 1,2X, 1,3X, 1,4X, 1,5X, 2X, 2,5X, 3X, 4X, 5X ou mais do que o limiar de linha de base predeterminado.
[0053] Também deve ser entendido que uma dosagem específica e um regime de tratamento para qualquer paciente particular depende- rão de uma variedade de fatores, incluindo idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, tempo de administração, taxa de excreção, combi- nação de fármacos, do julgamento do médico assistente e da gravida- de da doença particular sendo tratada. A quantidade de um composto fornecido na composição também dependerá do composto particular na composição. Regimes exemplificativos são fornecidos abaixo.
[0054] "Limiar de linha de base predeterminado", "nível de linha de base predeterminado" ou "certo nível de linha de base" nos presentes métodos (por exemplo, como na primeira até a décima, décima segun- da e décima quinta modalidades) são usados indistintamente e refe- rem-se a uma ou mais do seguinte:(1) o valor de concentração de 3- SPA no CSF (t 10%) determinado para um MMSE de 30 na linha de melhor ajuste entre a concentração de 3-SPA e pontuações de MMSE em uma população aleatória de indivíduos com Doença de Alzheimer de vários graus de gravidade (a “População Aleatória com AD”; (2) a concentração mais alta de 3-SPA no CSF (t+ 10%) determinada em uma população com AD aleatória para MMSE < 29; (3) a concentração de 3-SPA no CSF do próprio indivíduo (t+ 5%) determinada antes de exibir quaisquer sintomas de AD; (4) a concentração média de 3-SPA no CSF (t 5%) determinada em uma população normal de mesma idade (não AD); (5) para modalidades em que os indivíduos são ainda selecionados por estarem dentro de uma faixa de pontuações MMSE,
o maior de: (a) o valor da concentração de 3-SPA CSF (+ 10%) deter- minado para um MMSE de 30 na linha de melhor ajuste entre a con- centração das pontuações 3-SPA e MMSE em uma população aleató- ria com AD; ou (b) a concentração de CSF de 3-SPA mais alta (+ 10%) determinada em uma População Aleatória com AD para pontuações de MMSE igual ou acima da pontuação de MMSE mais baixa na faixa de seleção (por exemplo, se a seleção requer uma pontuação de MMSE entre 22-28, então (b) é a concentração mais alta de 3-SPA no CSF (t+ 10%) determinada em uma População Aleatória com AD para pontuações MMSE iguais ou superiores a 22); (6) o valor de concen- tração 3-SPA no CSF (t+ 10%) para a pontuação MMSE do indivíduo, conforme determinado pela linha de melhor ajuste entre a concentra- ção de pontuação 3-SPA e MMSE em uma população aleatória de in- divíduos.
Se não for indicado de outra forma, o valor para um limiar de linha de base predeterminado obtido usando qualquer um dos parâme- tros acima pode ser diminuído ou aumentado em até 10% a fim de ser menos ou mais inclusivo de indivíduos a serem tratados e para reduzir o número de falsos positivos ou falsos negativos.
A população aleató- ria de indivíduos com doença de Alzheimer é uma amostra seleciona- da aleatoriamente de pacientes com AD por grau de gravidade de sua doença de Alzheimer (por exemplo, por grau de declínio cognitivo ou por sua pontuação MMSE), idade, peso, saúde geral, sexo, dieta, e semelhantes, e podem compreender, por exemplo, pelo menos 10, pelo menos 15, pelo menos 20, pelo menos 25, pelo menos 50, pelo menos 75, pelo menos 100, pelo menos 500, pelo menos 1000 indiví- duos.
Em um aspecto, no entanto, a população de indivíduos possui uma idade média de 85 anos ou menos.
Em outros aspectos, a popu- lação de indivíduos possui uma idade média de 65-85 anos.
Ainda em outros aspectos, a população de indivíduos possui uma idade média de 58 anos ou mais.
Em alguns aspectos, quando os critérios de sele-
ção incluem adicionalmente o status de ApoE4, a população aleatória de indivíduos com Doença de Alzheimer de vários graus de gravidade a partir da qual derivar a linha de melhor ajuste ou determinar o nível mais alto de concentração de 3-SPA no CSF é limitada àqueles indiví- duos com AD com o mesmo status ApoE4 que os critérios de seleção do status ApoE4.
2. USOS/MÉTODOS
[0055] Em uma primeira modalidade, é fornecido aqui um método de tratamento de uma doença caracterizada por agregados amiloides (por exemplo, doença de Alzheimer) em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo a etapa de administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula |: o NDA .R2 O, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R' é selecionado de -O-R?, -O-R+-CH(NHR$)-C(O)-R$, e - [N(R6)-CH(R”)-C(O)]1-2-R5; R? é selecionado de hidrogênio, R?à, e R+CH(NHR$)-C(O)- O-R5; cada Rº é independentemente selecionado de C1-Ca al- quila, -C2-C209 alquenila, -C2-C20 alquinila, -(Co-C2o alquileno)-arila, -(Co- C2o alquileno)-carbociclila, -(Co-C2o alquileno)-heterociclila, -(Co-C2o alquileno)-heteroarila, -(C2-C20 alquileno)-arila, -(C2-C29 alquenileno)- carbociclila, -(C2-C20 alquenileno)-heterociclila, -(C2-C20o alquenileno)- heteroarila, -(C2-C20 alquinileno)-arila, -(C2-C2o alquinileno)-carbociclila, -(C2-C20 alquinileno)-heterociclila, e -(C2-C20 alquinileno)-heteroarila; cada Rº é uma cadeia lateral derivatizada independente- mente selecionada de um a-aminoácido natural ou não natural em que a cadeia lateral foi derivatizada através de um grupo -OH livre presen- te na cadeia lateral antes da derivatização;
cada Rº é independentemente selecionado de -OH, -O-C1- Ca alquila e -NH>; cada R$ é independentemente selecionado de hidrogênio e -C(O)R:; R' é uma cadeia lateral de um a-aminoácido; e cada Rô é independentemente selecionado de hidrogênio, C1-Ca alquila, -O-C1-Ca alquila, -(C1-Ca alquileno)-arila, e (C1-Ca alco- xi)-arila; em que: cada porção alquila, alquileno, alquenila, alquenileno, al- quinila ou alquinileno de Rº é opcionalmente substituído por até 6 substituintes independentemente selecionados de halo, -OH, -O-(C1-Ca alquila), -O-(C1-Ca haloalquila), carbociclila, arila, heterociclila e hete- roarila; cada porção carbociclila, arila, heterociclila ou heteroaril de Rº é opcionalmente substituída por até quatro substituintes indepen- dentemente selecionados de halo, -OH, -O-(C1-Ca alquila), -O-(C1-Ca haloalquila), C1-C16 alquila, C2-C18 alquenila, e C2-C18 alquinila, em que as porções alquila, alguenila ou alquinil do C1-C'18 alquila, C2-C18 al- quenila, ou C2-C18 alquinila, respectivamente, são opcionalmente subs- tituídos por até seis substituintes independentemente selecionados de halo, -OH, -O-(C1-C.a alquila), e -O-(C1-Ca haloalquila); R' compreende não mais que 2 porções cíclicas; e R? compreende não mais que 2 porções cíclicas.
[0056] As doenças caracterizadas por agregados amiloides inclu- em, mas não estão limitadas a, doença de Alzheimer, incluindo formas familiares (hereditárias) da mesma, demência da síndrome de Down, Doença de Parkinson, Degeneração macular aguda (AMD), glaucoma, Miosite por Corpo de Inclusão (IBM), lesão cerebral traumática, de- mência de Corpos de Lewy, doença de Huntington, Nieman-Picks Tipo
C, Angiopatia Amiloide Cerebral (CAA), Doença de Creutzfeldt-Jakob, Amiloidose AA, Amiloidose AL, amiloidose ATTR, Polineuropatia ami- loide familiar (FAP), Cardiomiopatia amiloide familiar (FAC), Amiloido- se sistêmica senila e doença de príon. Em um aspecto, a doença ca- racterizada por agregados amiloides é a doença de Alzheimer.
[0057] Em uma segunda modalidade, é fornecido um método de seleção e tratamento de um indivíduo que sofre de doença de Alzhei- mer, compreendendo as etapas de: a) selecionar o indivíduo se a concentração de 3-SPA presente no in- divíduo for menor do que um limiar de linha de base predeterminado; e b) administrar ao indivíduo selecionado uma quantidade eficaz de um composto possuindo a Fórmula |: o NDA .R2 6 o (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que as variáveis para a Fórmula | são conforme descrito acima na primeira modalidade.
[0058] Em uma terceira modalidade, é fornecido aqui um método de tratamento de um indivíduo que sofre de doença de Alzheimer, compreendendo as etapas de: a) determinar se 3-SPA está presente no indivíduo em uma concentra- ção inferior a um limiar de linha de base predeterminado; e b) administrar ao indivíduo selecionado uma quantidade eficaz de um composto possuindo a Fórmula |: o NDA .R2 6 o (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que as variáveis para a Fórmula | são conforme descrito acima na primeira modalidade.
[0059] Os indivíduos nos presentes métodos podem ser estratifi- cados (isto é, ainda selecionados) por suas pontuações MMSE antes do tratamento. Em uma quarta modalidade, por exemplo, o indivíduo a ser tratado nas modalidades aqui descritas (por exemplo, como na primeira, segunda ou terceira modalidade) possui uma pontuação MMSE maior que 19 (por exemplo, maior que 20, maior que 21, maior que 22, maior que 23, maior que 24, maior que 25 ou maior que 26) antes do tratamento. Em outro aspecto, o indivíduo a ser tratado nas modalidades aqui descritas (por exemplo, como na primeira, segunda ou terceira modalidade) possui uma pontuação MMSE de 16 a 30 (por exemplo, uma pontuação MMSE de 22 a 30, uma pontuação MMSE de 22 a 28, uma pontuação MMSE de 16 a 19, uma pontuação MMSE de 18 a 26, uma pontuação MMSE de 20 a 26 ou uma pontuação MMSE de 22 a 26) antes do tratamento.
[0060] Além da pontuação MMSE, o indivíduo também pode pos- suir certos fatores genéticos, como a presença de alelos APOEA4 (por exemplo, homo ou heterozigoto para APOE4) ou possuir outros mar- cadores amiloides, como a presença de amiloide cerebral, ou ambos. Os indivíduos aqui descritos também podem possuir pelo menos um alelo e4 de APOE. Por exemplo, em uma quinta modalidade, o indiví- duo a ser tratado nas modalidades aqui descritas (por exemplo, como na primeira, segunda, terceira ou quarta modalidades) é heterozigoto APOE4 antes do tratamento. Alternativamente, em uma sexta modali- dade, o indivíduo a ser tratado nas modalidades aqui descritas (por exemplo, como na primeira, segunda, terceira ou quarta modalidade) é homozigoto APOEA4 antes do tratamento. O termo “heterozigoto para APOE4” e “heterozigoto APOE4” são usados indistintamente e refe- rem-se a indivíduos com um alelo APOEA4. O termo “homozigoto para APOE4”, “homozigoto APOE4”, “homozigoto para APOE4/4" e “homo- zigoto APOEA4/4" são usados indistintamente e referem-se a indivíduos com dois alelos APOE4. Em um aspecto mais específico da sexta mo- dalidade, o indivíduo é selecionado para tratamento se ele ou ela for homozigoto APOEA4 e possuir uma pontuação MMSE de 22-28.
[0061] Em uma sétima modalidade, é fornecido aqui um método de prevenção da doença de Alzheimer ou declínio cognitivo em um indivíduo (por exemplo, um indivíduo que possui AD ou demência devido a traumatismo craniano) compreendendo a etapa de administrar ao indi- víduo em necessidade do mesmo um composto com a Fórmula |: o Re R? 06 o (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que as variáveis para a Fórmula | são conforme descrito acima na primeira modalidade.
[0062] Em uma oitava modalidade, o indivíduo na sétima modali- dade precisa de prevenção se um ou mais dos seguintes estiverem presentes: a) o nível de 3-SPA no indivíduo estiver abaixo de um limiar de linha de base predeterminado; b) o indivíduo possui pelo menos um alelo ApoE4; ou c) o indivíduo possui um histórico familiar de doença de Alzheimer. Alternativamente, o indivíduo na sétima modalidade pre- cisa de prevenção se um ou mais dos seguintes estiverem presentes: a) o nível de 3-SPA no indivíduo estiver abaixo de um limiar de linha de base predeterminado; b) o indivíduo possui pelo menos dois alelos ApoE4; ou c) o indivíduo possui um histórico familiar de doença de Al- zheimer.
[0063] Em uma nona modalidade, é fornecido aqui um método de prevenção de demência em um indivíduo (por exemplo, um indivíduo que possui AD ou demência devido a trauma na cabeça) compreen- dendo a etapa de administrar ao indivíduo em necessidade um com- o go AR posto da fórmula 6 o (1), ou um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo, em que as variáveis para a Fórmula | são con- forme descritas acima na primeira modalidade.
[0064] Em uma décima modalidade, a demência na nona modali- dade está relacionada a uma lesão na cabeça (por exemplo, trauma na cabeça). O traumatismo craniano ocorre quando uma força externa atinge a cabeça com força suficiente para fazer o cérebro se mover violentamente dentro do crânio. Essa força pode causar tremores, tor- ções, hematomas (contusão) ou mudança repentina no movimento do cérebro (concussão). Será entendido que mesmo lesões na cabeça relativamente leves podem causar declínios prolongados ou perma- nentes na cognição.
[0065] Em uma décima primeira modalidade, a demência na nona modalidade está relacionada a um traumatismo craniano e o indivíduo na décima terceira modalidade precisa de prevenção se o nível de 3- SPA no indivíduo estiver abaixo de um limiar de linha de base prede- terminado.
[0066] Em um aspecto, a concentração de 3-SPA presente no in- divíduo dos métodos descritos (por exemplo, como na segunda à quin- ta, oitava e décima primeira modalidades) é determinada a partir de uma amostra de fluido cérebro-espinhal. Assim, em um aspecto, o li- miar de linha de base predeterminado de 3-SPA no indivíduo é a con- centração de linha de base de 3-SPA no fluido cérebro-espinhal (CSF) do indivíduo obtido antes de exibir sintomas de AD e/ou em um mo- mento em que o MMSE do indivíduo era 30.
[0067] Em um aspecto, o limiar de linha de base predeterminado de 3-SPA nos presentes métodos (por exemplo, como na primeira até a décima, décima segunda e décima quinta modalidades) é definido como uma concentração de 3-SPA em um indivíduo com menos que ng/ml (por exemplo, menos que 20 ng/ml, menos que 15 ng/ml, menos que 12 ng/ml, menos que 10 ng/ml, menos que 8 ng/ml, menos que 6 ng/ml, menos que 5 ng/ml, menos que 4 ng/ml, menos que 3 ng/ml, menos que 2,9 ng/ml, menos que 2,8 ng/ml, menos que 2,7 ng/ml, menos que 2,6 ng/ml, menos que 2,5 ng/ml, menos que 2,4 ng/ml, menos que 2,3 ng/ml, menos que 2,2 ng/ml, menos que 2,1 ng/ml, menos que 2,0 ng/ml). Em outros aspectos, o limiar de linha de base predeterminado de 3-SPA é definido como uma concentração de 3-SPA em um indivíduo entre 2,0 ng/ml e 25 ng/mL (por exemplo, en- tre 7 ng/ml e 25 ng/mL, entre 8 ng/ml e 25 ng/mL, entre 9 ng/ml e 25 ng/mL, entre 6 ng/ml e 24 ng/mL, ou entre 6 ng/ml e 23 ng/mL.
[0068] Em um aspecto, o limiar de linha de base predeterminado de 3-SPA nos presentes métodos (por exemplo, como na primeira até a décima, décima segunda e décima quinta modalidades) é definido como um indivíduo com uma pontuação MMSE de 22-28 ou uma pon- tuação de MMSE de 22-26; e uma concentração de 3-SPA (por exem- plo, no CSF) de menos que 5 ng/mL, menos que 4 ng/ml, menos que 3 ng/ml, menos que 2,9 ng/ml, menos que 2,8 ng/ml, menos que 2,7 ng/ml, menos que 2,6 ng/ml, menos que 2,5 ng/ml, menos que 2,4 ng/ml, menos que 2,3 ng/ml, menos que 2,2 ng/ml, menos que 2,1 ng/ml, ou menos 2,0 ng/ml. Em outros aspectos, o limiar de linha de base predeterminado de 3-SPA nos presentes métodos (por exemplo, como na primeira até a décima, décima segunda e décima quinta mo- dalidades) é definido como um indivíduo com uma pontuação MMSE de 22-28 ou uma pontuação de MMSE de 22-26 e concentração de 3- SPA (por exemplo, no CSF) de 2-4 ng/mL.
[0069] Em uma décima segunda modalidade, é fornecido neste documento um método para tratar um indivíduo que sofre de AD, com- preendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto com a Fórmula | , conforme definido neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o indivíduo possui pontuação MMSE de 30, é homozigoto para APOE4 e possui um teste de memória FOSR anormal indicando MCI. Para a classifica- ção de FOCSR anormal ver, por exemplo, E. Grober, R.B Lipton, C. Hall et al; Neurology 2000; 54: 827-832.
[0070] Em uma décima terceira modalidade, é fornecido neste do- cumento um método para selecionar e tratar um indivíduo que sofre de AD, compreendendo: a) selecionar um indivíduo com uma pontuação MMSE de 22-28; e b) administrar ao indivíduo selecionado uma quan- tidade eficaz de um composto com a Fórmula | como aqui definido, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0071] Em uma décima quarta modalidade, é fornecido aqui um método para selecionar e tratar um indivíduo que sofre de AD, com- preendendo: a) selecionar um indivíduo que é homozigoto APOE4 ou heterozigoto APOEA4; e b) administrar ao indivíduo selecionado uma quantidade eficaz de um composto com a Fórmula | como aqui defini- do, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0072] Em uma décima quinta modalidade, é fornecido aqui um método para selecionar e tratar um indivíduo que sofre de AD, com- preendendo: a) selecionar um indivíduo com uma pontuação MMSE de 22-28 e ser homozigoto APOEA4 ou heterozigoto APOEA4; e b) adminis- trar ao indivíduo selecionado uma quantidade eficaz de um composto com a Fórmula | como aqui definido, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0073] Em alguns aspectos da décima terceira à décima quinta modalidade, o indivíduo é selecionado se o indivíduo possuir uma pon- tuação MMSE de 22-26. Em alguns aspectos da décima terceira à dé- cima quinta modalidades, o indivíduo é selecionado se o indivíduo for homozigoto APOEA4. Em alguns aspectos da décima terceira à décima quinta modalidades, o indivíduo é selecionado se o indivíduo for ho- mozigoto APOE4 e possuir uma pontuação de MMSE de 22-28. Em alguns aspectos da décima terceira à décima quinta modalidade, o in- divíduo é selecionado se o indivíduo for homozigoto APOE4 e possuir uma pontuação MMSE de 22-26.
[0074] Em uma décima sexta modalidade, é fornecido neste do- cumento um método para selecionar e tratar um indivíduo que sofre de AD, compreendendo: a) selecionar um indivíduo com uma pontuação MMSE maior que 19 (por exemplo, maior que 20, maior que 21, maior que 22, maior que 23, maior que 24, maior que 25 ou maior que 26) antes do tratamento; e administrar ao indivíduo selecionado uma quan- tidade eficaz de um composto com a Fórmula | , conforme definido neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em outro aspecto, é fornecido aqui um método para selecionar e tratar um indivíduo que sofre de AD, compreendendo: a) selecionar um indi- víduo com uma pontuação MMSE de 16 a 30 (por exemplo, uma pon- tuação MMSE de 22 a 30, uma pontuação MMSE de 22 a 28, uma pontuação MMSE de 16 a 19, uma pontuação MMSE de 18 a 26, uma pontuação MMSE de 20 a 26 ou uma pontuação MMSE de 22 a 26) antes do tratamento; e administrar ao indivíduo selecionado uma quan- tidade eficaz de um composto com a Fórmula | , conforme definido neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0075] Em uma décima sétima modalidade, é fornecido neste do- cumento um método para prevenir a AD que compreende administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto com a Fórmula | conforme definido neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0076] Em uma décima oitava modalidade, é fornecido neste do- cumento um método para prevenir um declínio na cognição em um in- divíduo que é assintomático, mas que está em risco de AD ou declínio cognitivo, compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto com a Fórmula | conforme aqui definido, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Os indivíduos que estão em risco incluiriam, por exemplo, a presença de APOEA4/4 (ou ambos APOE4 e APOEA4/4), idade avança-
da ou um padrão de declínio cognitivo familiar ou uma combinação de dois ou mais dos itens acima.
[0077] Em termos de prevenção de AD ou prevenção de um declí- nio na cognição em um indivíduo que é assintomático, mas que está em risco de AD ou declínio cognitivo, hipotetizou-se a partir dos dados mostrados abaixo que o 3-SPA está sempre ativo no cérebro preve- nindo ou inibindo a formação dos oligômeros tóxicos. Portanto, quanto menor a quantidade de 3-SPA, maior a suscetibilidade que um indiví- duo teria para desenvolver declínio cognitivo, ou para desenvolvê-lo mais cedo. A administração de compostos como os aqui descritos de- ve produzir mais 3-SPA no cérebro. Isto, por sua vez, deve estabele- cer a inibição consistente e/ou intensificada de oligômeros AB e, as- sim, levar à prevenção de AD ou um declínio na cognição.
3. COMPOSTOS DOS USOS/MÉTODOS ATUAIS
[0078] Os compostos utilizados nos presentes métodos incluem aqueles que possuem a Fórmula | conforme definida acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0079] Alternativamente, em uma décima sexta modalidade, os compostos utilizados nos presentes métodos incluem aqueles que possuem a Fórmula | conforme definido acima, em que R? é selecio- nado de hidrogênio e C1-Cs alquila, e em que as variáveis restantes para o composto são conforme descrito acima para a Fórmula |. Alter- nativamente, os compostos utilizados nos presentes métodos incluem aqueles com a Fórmula | conforme definido acima, em que R? é -CHs, e em que as variáveis restantes são conforme descrito acima para a Fórmula |.
[0080] Alternativamente, em uma décima sétima modalidade, os compostos utilizados nos presentes métodos incluem aqueles que possuem a Fórmula | conforme definida acima, em que R' é selecio- nado -O-R?, -O-R*-CH(NHR$)-C(O)-R$, e -O-R*-CH(NHR$)-CH(OH)-R5;
Rº ié Cr-Ca alguila; e Rº é selecionado de -CH(CH3)-, -CHz-, ns KH e AH. e em que as variáveis restantes para o composto são conforme descrito acima para a Fórmula |, ou a segun- da modalidade.
[0081] Alternativamente, em uma décima oitava modalidade, os compostos utilizados nos presentes métodos incluem aqueles com a Fórmula | conforme definido acima, em que R$ é selecionado de hi- drogênio, -C(O)H, -C(O)CHsa, -C(0)O-C(CH3)3, e -C(O0)O-benzila, e em que as variáveis restantes para o composto são conforme descrito acima para a Fórmula |, ou a segunda ou terceira modalidade.
[0082] Alternativamente, em uma décima nona modalidade, os compostos utilizados nos presentes métodos incluem aqueles com a Fórmula | conforme definido acima, em que Rº é selecionado de -OH, - OCH;3, e -OCH2CH;3, e em que as variáveis restantes para o composto são conforme descrito acima para a Fórmula |, ou a segunda, terceira ou quarta modalidade.
[0083] Alternativamente, em uma vigésima modalidade, o compos- to de Fórmula | é selecionado de qualquer composto na Tabela 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: Tabela 1 Jem TE eme ” Sd e 100 ES ox 168 o” ATO é " aê
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4. Formulação e Administração
[0084] Os compostos dos métodos descritos neste documento po- dem ser formulados como composições farmacêuticas e administrados a um indivíduo, como um ser humano. As composições aqui descritas podem ser administradas por via oral, por via parentérica, por pulveri- zação de inalação, topicamente, por via retal, nasal, bucalmente, via va- ginal ou via um reservatório implantado. O termo "parenteral", como usa- do neste documento, inclui injeção subcutânea, intravenosa, intramuscu- lar, intra-articular, intrassinovial, intraesternal, intratecal, intra-hepática, intralesional e intracraniana ou técnicas de infusão. Formas de dosagem líquidas, preparações injetáveis, formas de dispersão sólida e formas de dosagem para administração tópica ou transdérmica de um composto estão incluídas aqui. Em um aspecto, a administração é oral.
[0085] Os transportadores farmaceuticamente aceitáveis que po- dem ser usados nas composições desta divulgação incluem, mas não estão limitados a, trocadores de íons, alumina, estearato de alumínio, estearato de magnésio, lecitina, proteínas séricas, tal como albumina sérica humana, substâncias tampão, tal como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potássio, misturas de glicerida parciais de ácidos graxos vegetais saturados, água, sais ou eletrólitos, tal como sulfato de protamina, dissódio hidrogênio fosfato, potássio hidrogênio fosfato, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinil pirrolidona, substâncias à base de celulose (por exemplo, celu-
lose microcristalina, hidroxipropilmetilcelulose, lactose mono-hidratada, lauril sulfato de sódio e croscarmelose sódica), polietilenoglicol, carbo- ximetilcelulose de sódio, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloco de polietileno-polioxipropileno, polietileno glicol e gordura de lã.
[0086] Os métodos de administração podem usar uma quantidade e uma via de administração eficaz para tratar ou diminuir a gravidade de uma doença aqui descrita. A quantidade exata necessária irá variar de indivíduo para indivíduo, dependendo da espécie, idade e condição geral do indivíduo, a gravidade da infecção, o agente particular, seu modo de administração e semelhantes. Os compostos fornecidos são preferencialmente formulados na forma de dosagem unitária para faci- lidade de administração e uniformidade de dosagem. Por exemplo, os compostos fornecidos podem ser formulados de modo que uma dosa- gem entre 0,01 - 100 mg/kg de peso corporal/dia do composto possa ser administrada a um paciente que recebe essas composições. A ex- pressão "forma de dosagem unitária", conforme utilizado neste docu- mento, refere-se a uma unidade fisicamente distinta de agente apro- priado para o paciente a ser tratado. Será compreendido, no entanto, que o uso diário total dos compostos e composições da presente divul- gação será decidido pelo médico atendente dentro do escopo do bom julgamento médico. O nível específico da dose eficaz para qualquer pa- ciente ou organismo específico dependerá de uma variedade de fatores incluindo o distúrbio sendo tratado e a gravidade do distúrbio; da ativida- de do composto específico empregado; da composição específica em- pregada; da idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do paciente; do tempo de administração, via de administração e taxa de excreção do composto específico empregado; da duração do tratamento; dos fárma- cos usados em combinação ou simultâneos ao composto específico empregado, e fatores similares bem conhecidos na técnica médica.
EXEMPLIFICAÇÃO
1. MÉTODOS Coleta e processamento de amostras de CSF humano
[0087] Amostras individuais de CSF foram obtidas de 64 indiví- duos do sexo masculino e feminino com comprometimento cognitivo (intervalo de MMSE de 15-30) devido a uma variedade de doenças neurogerativas (as características descritivas estão resumidas na Ta- bela 1). Esses pacientes foram encaminhados para o Centro Cognitivo do Departamento de Neurologia da Charles University, da 2º Faculda- de de Medicina e do Motol University Hospital, Praga, República Tche- ca. As 64 amostras foram obtidas de pacientes que foram clinicamente diagnosticados com as seguintes condições: demência de Alzheimer (demência AD; n = 14), comprometimento cognitivo leve devido à AD (MCI devido à AD, n = 20), demência mista (n = 3), Doença do corpo de Lewy (LBD; n = 1), degeneração lobar frontotemporal (FTLD; n = 18), comprometimento cognitivo leve de outra etiologia (MCI outro; n = 7) e paralisia supranuclear progressiva (n = 3). Doença vascular foi considerada quando alterações vasculares confluentes na MRI esta- vam presentes (escala de Fazekas 2 e 3). 12 ml de CSF foram retira- dos por punção lombar em decúbito dorsal entre o corpo vertebral L3- L5 com agulha atraumática. A punção lombar foi realizada entre 8h e 11h e realizada imediatamente após a coleta do soro. O CSF foi trans- ferido para o laboratório de CSF, localizado no mesmo andar onde foi realizado o giro de 5 minutos a 2.000 RPM em temperatura ambiente. Após a centrifugação, o CSF foi aliquotado em tubos de 0,5 ml e ar- mazenado imediatamente a -80 ºC. Apenas tubos de polipropileno fo- ram usados para retirada e armazenamento do CSF. O tempo de pro- cessamento entre a retirada do CSF, centrifugação e congelamento foi padronizado e no total não ultrapassou 45 minutos.
[0088] As amostras foram retiradas do freezer e enviadas em gelo seco para Nextcea Inc (Woburn, MA) e armazenadas em freezer para manter -80ºC após o recebimento. A coleta e armazenamento do CSF foram realizados após os indivíduos assinarem um consentimento in- formado de acordo com as diretrizes éticas da República Tcheca e bo- as práticas clínicas, e de acordo com o protocolo de consenso ampla- mente reconhecido para a padronização da coleta de CSF e biobancos (Viola et al., Amyloid B oligomers in Alzheimer's disease pathogenesis, treatment, and diagnosis. Acta Neuropathol 2015; 129:183—206; and Vanderstichele et al. Standardization of preanalytical aspects of cere- brospinal fluid biomarker testing for Alzheimer's disease diagnosis: À consensus paper from the Alzheimer's Biomarkers Standardization Ini- tiative. Alzheimers Dement 2012; 8(1):65-73). Kits comerciais de ELI- SA (Innogenetics NV, Ghent, Bélgica) foram usados para análises de biomarcadores de demência (AB1-42, proteína tau e fosfo-tau) e os valores de corte derivados de um estudo de validação foram usados. As concentrações de 3-SPA no CSF também foram quantificadas em 12 pacientes que receberam a dose de 150 mg BID de tramiprosato na Semana 78 do ensaio de Fase 3 da AD Norte-Americana. Identificação e quantificação de 3-SPA em CSF humano por LC-MS/MS
[0089] A análise da amostra de CSF foi realizada por Nextcea, uti- lizando os métodos LC-MS e LC-MS/MS. Um total de 64 amostras de CSF humano foi recebido em Nextcea para análise. Derivatização e método LC-MS/MS
[0090] O material de referência 3-SPA e as amostras de CSF hu- mano foram misturados com N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodi- imida (EDC) e 2,2,2-trifluoroetilamina (TFEA). As amostras foram sub- metidas a vórtice e reagiram à temperatura ambiente durante 30 minu- tos. As reações foram centrifugadas a 4500 rom durante 5 minutos. O sobrenadante foi transferido para uma nova placa para análise. 3-SPA foi identificado e caracterizado usando LC-MS e LC-MS/MS. As inje-
ções foram feitas em uma coluna Thermo Scientific AQUASIL 5 um, 50 x 21 mm usando um amostrador automático Shimadzu e bomba UPLC. A fase móvel A era 0,1% de ácido trifluoroacético em água (v/v). A fase móvel B era de ácido fórmico a 0,1% em 90/10 de acetonitri- la/água (v/v). A taxa de fluxo foi de 0,35 mL/min. O tempo total de execu- ção por amostra foi de 4 min. Um espectrômetro de massa triplo quadru- polo API 6500 foi usado para detecção. Os dados foram adquiridos nos modos LC-MS e LC-MS/MS negativos. Cromatogramas representativos de 3-SPA em material nativo bruto e CSF humano derivatizado com EDC e TFEA são mostrados na FIG. 7, FIG. 8 Painel A, eFIG. 8 Painel B. Os dados de LC-MS e LC-MS/MS foram adquiridos usando o software Analyst (AB Sciex, Foster City, CA). LOQ para o método LC-MS/MS foi de 0,1 ng/ml com uma faixa dinâmica de 0,1 a 1000 ng/ml (r = 0,99688 e % CV 5,8% + 2,0; dados em arquivo). 3-SPA foi identificado no CSF humano combinando o tempo de retenção cromatográfica e por coe- luição dos íons de transição LC-MS/MS com o padrão de referência 3- SPA autêntico (sintetizado por Paraza Pharma, Montreal, Canadá).
Modelagem molecular 3-SPA e simulações de dinâmica molecular
[0091] Toda a modelagem molecular foi realizada usando o con- junto Schrôdinger (Schrôdinger Suite, 2015-3; Schródinger, LLC, New York, NY). Simulações de dinâmica molecular foram executadas usan- do Desmond. Ver Vanderstichele et al. Standardization of preanalytical aspects of cerebrospinal fluid biomarker testing for Alzheimer's disease diagnosis: A consensus paper from the Alzheimer's Biomarkers Stand- ardization Initiative. Alzheimers Dement 2012; 8(1):65—73. As simula- ções foram executadas em placas GeForce GTX Titan Black GPU (unidade de processamento gráfico). O campo de força OPLS 3.0 (Po- tencial Otimizado para Simulações Líquidas) (Hort et al., The liquor tau protein and beta amyloid in Alzheimer's disease. Cesk Slov Neurol N 2007; 70(1):30-36) foi usado para modelar todas as interações, e o modelo SPC foi usado para águas. A estrutura 11IYT AB42 NMR do Protein Data Bank (PDB) foi usada como ponto de partida para simu- lações de dinâmica molecular. Esta estrutura é principalmente alfa he- licoidal e é representativa do peptídeo em um ambiente apolar. Uma caixa de água de 20 Angstrom ou uma caixa de solvente misto de 1% 3-SPA em água foi adicionada em torno do peptídeo usando ferramen- tas de configuração do sistema Schrôdinger. Íons foram adicionados para neutralizar a carga de todo o sistema. As simulações foram equi- libradas e executadas sob condições NPT (número constante (N), pressão (P) e temperatura (T) com condições de contorno periódicas. O termostato Nose-Hoover e o baróstato Martina-Tobias-Klein foram usados para controlar a temperatura e a pressão, respectivamente. As simulações foram executadas em réplicas de 3 por 100 nanossegun- dos cada, e os resultados foram compilados para análise. A análise de componentes principais foi realizada usando ProDy (Shivakumar et al., Improving the Prediction of Absolute Solvation Free Energies Using the Next Generation OPLS Force Field. J. Chem. Theory Comput 2012; 8: 2553-8) e representado usando scripts Python personalizados. Espectrometria de massa de mobilidade iônica (IMS MS)
[0092] As condições usadas para espectrometria de massa, usan- do um Waters Synapt G2-S, foram as seguintes: polaridade positiva no modo de sensibilidade, capilar = 2,5 kV, nebulizador = 2 mbar, tempe- ratura da fonte = 80ºC, temperatura de dessolvatação = 60ºC, configu- ração do cone de amostra = 35 V, configuração do deslocamento da fonte = 60 V e faixa de massa = 500 a 4000 m/z. Essas condições fo- ram mantidas ao longo do estudo para garantir a consistência dos da- dos e para evitar influenciar a detecção de oligômeros devido às con- dições de ionização preferenciais.
[0093] As amostras foram infundidas diretamente no espectrôme- tro de massa a uma taxa de fluxo de 10 uL/min usando uma Bomba de seringa Protea PM-1000 e uma seringa Hamilton de 1 mL. A aquisição de dados do peptídeo amiloide foi realizada usando um espectrômetro de massa de tempo de voo Waters Synapt G2-S quadrupolo (Q-TOF MS) com mobilidade iônica de onda progressiva (Waters Corp., Mil- ford, MA). Os dados foram adquiridos usando o modo de sensibilidade do sistema para permitir a detecção dos oligômeros menos abundan- tes. As amostras foram infundidas à temperatura ambiente. Os estudos IMS MS foram conduzidos na Protea, Inc. (Morgantown, WV). Preparação da amostra
[0094] 1 mg de peptídeo AR42 humano recombinante de BioLe- gend (99% de pureza, cat % 843801) foi reconstituído em 200 uL de água grau LC/MS Fisher Optima (cat % W6-1) e agitado vigorosamente por 2 minutos para solubilizar o peptídeo criando uma solução de 5 mg/mL. As amostras foram então diluídas para uma concentração final de 22 pmol/uL antes da incubação. As misturas de amostras foram en- tão incubadas à temperatura ambiente durante O, 4 e 24 horas. Após a aquisição das amostras incubadas possuir sido concluída, os dados brutos foram analisados usando o Waters MassLynx v2.4 suite com DriftScover v2.7 para visualizar os tempos de deriva para o peptídeo. Caracterização de espécies AB42
[0095] A caracterização das espécies AR42 usando IMS MS foi realizada por infusão direta a 22 pmol/uL em água. O peptídeo foi pre- parado em água para manter a conformação do estado nativo do pep- tídeo e a aquisição de dados de mobilidade iônica foi realizada para detectar e caracterizar as mudanças conformacionais do monômero de estado nativo e quaisquer oligômeros que possam possuir se formado durante a incubação. Estudo de ligação de 3-SPA IMS MS
[0096] A aquisição de dados do peptídeo ARA42 foi realizada usan- do um espectrômetro de massa de tempo de voo Waters Synapt G2-S quadrupolo (Q-TOF MS) com mobilidade iônica de onda progressiva (Waters Corp., Milford, MA). Os dados foram adquiridos usando o mo- do de sensibilidade do sistema para permitir a detecção dos oligôme- ros menos abundantes. As amostras foram infundidas à temperatura ambiente como acima.
[0097] 1 mg de 3-SPA foi reconstituído em 1 mL de água grau LC/MS Fisher Optima (cat t W6-1) e agitado vigorosamente em vórtice por 2 minutos até estar completamente dissolvido. A amostra foi então diluída para criar soluções de 220 pmol/uL e 22.000 pmol/uL para rea- lizar um excesso molar de 100 vezes e 1.000 vezes para os experi- mentos de ligação com o peptídeo AB42.
[0098] 1 mg de peptídeo AR42 humano recombinante foi reconsti- tuído em 200 uL de água grau LC/MS Fisher Optima e agitado vigoro- samente em vórtice para solubilizar em uma solução de 5 mg/mL. As amostras foram então diluídas às suas concentrações finais antes da incubação. As misturas de amostras foram incubadas à temperatura ambiente durante O, 4 e 24 horas, seguido da análise conforme des- crito acima. Farmacocinética, absorção oral e exposição cerebral de 3-SPA em ra- tos Spraque-Dawley (SD)
[0099] A farmacocinética oral e iv de 3-SPA foi avaliada em ratos machos Sprague-Dawley em jejum com uma dose de 30 mg/kg e 10 mg/kg, respectivamente (n = 3 por grupos). Os animais foram alojados em instalações padrão, com água e comida ad libitum para o experi- mento. O 3-SPA foi dissolvido em solução salina, administrado por via oral por gavagem e por via intravenosa em bolus. Amostras de sangue em série (aproximadamente 1,0 mL cada) foram coletadas de cada animal em 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8 e 24 horas após a dosagem em tubos contendo K2EDTA e processadas para plasma por centrifugação. As amostras de plasma foram armazenadas a -80 º C até a bioanálise.
[00100] Um grupo separado de animais foi administrado oralmente a 30 mg/kg e as amostras de cérebro terminal, CSF e plasma foram coletadas em 1, 2, 6 e 24 horas (3 animais para cada ponto de tempo) para bioanálises de 3-SPA no cérebro e CSF e para estimar a pene- tração cerebral em relação às concentrações plasmáticas. O estudo em vida foi realizado nos Laboratórios Agilux (Worcester, MA) seguin- do padrões de qualidade em linha com as Boas Práticas de Laborató- rio. As bioanálises de plasma, CSF e cérebro de rato foram realizadas usando LC-MS/MS em Nextcea. Antes de processar cérebros de ratos para bioanálise, os cérebros foram perfundidos para remover o sangue acumulado. As análises de dados farmacocinéticos foram conduzidas usando Winnonlin Professional v5.0.1 (Pharsight, Mountain View, CA).
2. RESULTADOS Identificação e quantificação de 3-SPA no CSF de indivíduos virgens de fármaco e pacientes com AD tratados com tramiprosato
[00101] 3-SPA foi identificado e quantificado em CSF humano por LC-MS/MS. As amostras foram derivatizadas com EDC e TFEA antes da análise. Os íons de transição LC-MS/MS foram selecionados para monitoramento com base no ácido 2-[(2,2,2-trifluoroetil)carbamoil] eta- no-1-sulfônico, o espectro de íons de produto do padrão de referência 3-SPA derivatizado. O [M-H]- de 3-SPA foi detectado em CSF humano a m/z 234,1 com tempo de retenção de 1,55 min. A combinação estru- tural de 3-SPA no CSF humano com a amostra autêntica como padrão foi realizada combinando o pico molecular do ácido, bem como os pi- cos moleculares do derivado de ácido 2-[(2,2,2-trifluoroetil)-carbamoil] etano-1-sulfônico incluindo o padrão de fragmentação MS-MS monito- rando dois íons de transição LC-MS/MS. Os íons de transição e o tem- po de retenção do ácido 3-sulfopropanoico no CSF humano combina- ram com o padrão de referência do ácido 3-sulfopropanoico autêntico. Os íons de transição do pico molecular do diácido (234,1/80,9) foram selecionados para quantificação. O LLOQ do ensaio LC-MS/MS foi de 0,1 ng/mL para 3-SPA. As concentrações de 3-SPA no CSF humano são fornecidas na Tabela 1. Em uma análise separada, a presença de 3-SPA também foi confirmada por LC-MS/MS em amostras virgens de fármaco de CSF humano obtidas de Bioreclamation, Westbury, NY (n = 27 en=88 respectivamente). Ver FIG. 2 Tabela 1 - Concentrações de 3-SPA no CSF humano em pacientes virgens de fármaco com déficits de memória Estatísticas des- | Concentração de 3- | Concentração de 3- | Concentração de 3- critivas de pacien- | SPA em CSF ng/ml | SPA em CSF ng/ml | SPA em CSF ngml tes com déficits | (nM) Gênero Com- | (nM) Masculino (NM) Feminino de memória binado FE a a 68,6 + 8,5 anos 69,0 + 8,7 anos 68,1 + 8,5 anos Diagnóstico clíni-| AD-14 AD-14 AD-10 co-n* MCI devido a AD- | MCI devido a AD-11 | MCI devido a AD-9 MC! (outro)-2 MC! (outro)-5 MC! (outro)-7 FTLD-9 FTLD-9 FTLD-18 Outro-1 Outro-4 Outros Faixa MMSE 25,0 + 3,2 25,4 +2,5 24,6 +3,7 Média + SD 1,8 + 0,7 (11,7 + [1,9 0,6 (12,3+3,9) [1,7 3,7 (11,0 +4,5) 4,3) 1,7 (11,0) 1,7 (11,0) 1,6 (10,3) Mínimo-Máximo — | 0,64 - 4,27 (4,15 - [0,85 - 2,8 (5,6 - 18,5) | 0,64 - 4,27 (4,2 - 27,7) 27,7) *AD-doença de Alzheimer, MCI-comprometimento cognitivo leve, de- generação lobular frontotemporal-FTLD, doença de outros corpos de Lewy, demência vascular, doença mista
[00102] Os níveis de 3-SPA de em pacientes com uma variedade de doenças que prejudicam a cognição, incluindo AD, variaram de 4,15 a 27,7 NM (0,64 - 4,27 ng/ml) (Tabela 1). Quando relacionado às concentrações de monômeros AB42 no CSF em pacientes com AD (0,04 nM a 0,1 nM) (Bakan et al., ProDy: protein dynamics inferred from theory and experiments. Bioinformatics 2011; 27:1575-7; Shaw et al. Assinatura do biomarcador do líquido cefalorraquidiano em indiví-
duos com iniciativa de neuroimageamento na doença de Alzheimer. Ann Neurol 2009; 65:403—13; Pannee et al. Reference measurement procedure for CSF Abeta1-42 and the CSF Abeta1-42 /Abeta1-40 ratio - a crossvalidation study against Amyloid PET. J. Neurochem 2016; and Lambert et al. Diffusible, nonfibrillar ligands derived from A 1-42 are potent central nervous system neurotoxins. PNAS. 1998; 95:6448- 53), há um excesso de aproximadamente 40-700 vezes de 3-SPA em relação aos monômeros AB42 solúveis, que se enquadra na faixa onde a atividade de agregação antioligômero AB parcial pode ocorrer em alguns pacientes (Tabela 3). Além disso, análises retrospectivas do CSF de um subconjunto de pacientes do ensaio de Fase 3 com trami- prosato também foram avaliadas quanto à presença de 3-SPA, o me- tabólito primário do tramiprosato. A Tabela 2 apresenta resumos des- critivos das concentrações de 3-SPA no CSF. As concentrações do metabólito foram quantificadas em 6 pacientes para os quais amostras de CSF na semana 78 estavam disponíveis. A concentração média de 3-SPA no CSF foi de 147 nM (faixa = 114,3 - 235,8 nM), representan- do assim um aumento de 12,6 vezes em relação aos níveis observa- dos em pacientes virgens de fármacos. Tabela 2. Concentrações de CSF (ng/mL) de 3-SPA na Semana 78 no ensaio de tramiprosato de Fase 3 Norte Americana na 78 do estudo de Fase 3 NA (nM) | Atividade oligomérica anti-AB42 de 3-SPA
[00103] Para abordar a alta flexibilidade conformacional do AR42 e para caracterizar sua interação com 3-SPA, usou-se espectrometria de massa de mobilidade iônica (IMS), com um espectrômetro de massa de tempo de voo quadrupolo (Q-TOF MS) com mobilidade iônica de onda viajante. O efeito resultante da modulação do espaço conforma- cional AR é a prevenção da formação de oligômeros. Encontrou-se não apenas dependência da concentração, mas também dependência do tempo deste efeito oligomérico anti-AR42 de 3-SPA, conforme indi- cado na FIG. 3 e FIG. 4. O resumo da dependência do excesso de concentração de 3-SPA em relação ao AR42 é apresentado na Tabela
3. O excesso molar de 100 vs 1.000 vezes de 3-SPA em relação ao ARA42 resulta em um perfil de subespécie diferente de inibição da for- mação do oligômero AR42. A atividade também é comparada com o mesmo excesso de dependência do tramiprosato. A prevenção quase completa da formação de oligômeros ARA42, exceto para pentâmeros, é mostrada para 3-SPA. Tabela 3 - Comparação da atividade do oligômero anti-AB42 de 3- SPA vs tramiprosato nas razões de excesso de 100:1 e 1.000:1 de composto:proteína Oligômero sozinho |100:1 100:1 1000:1 1000:1 ares NWA FE Tr FR A) eres o NWA Es rr esmas TN WA [pera DOT WA Y = sim, presença de espécies de oligômeros; N = nenhuma presença de espécies de oligômero.
[00104] Embora os resultados finais funcionais, ou seja, a inibição da formação do oligôêômero AR42, sejam os mesmos para o tramiprosa- to e seu metabólito, 3-SPA, a paisagem conformacional do processo não é. 3-SPA como diânion sob condições fisiológicas interage com cátions nas cadeias laterais de aminoácidos de AR42 (FIG. 5). Estes são grupos amino protonados de Asp1, Lys16, Lys28, His13,14. Ao mesmo tempo, as forças repulsivas do diânion 3-SPA e dos grupos carboxilato do AR42 estão em ação. Esta interação de interações iôni- cas contribui para mudanças conformacionais significativas de espé- cies de monômero ARA2.
[00105] Ambos os dados de MS de mobilidade iônica e dinâmica molecular (FIGs. 3, 4, 7, 8 Painel A, e 8 Painel B) exibem interação de ligação de múltiplos ligandos de 3-SPA com monômeros ARA42. 3- SPA interage com ARA42 por meio de diferentes interações iônicas que o tramiprosato. Curiosamente, embora empregando diferentes padrões de ligação iônica, nas mesmas condições, os dados do IMS MS e da dinâmica molecular mostram qualitativamente o mesmo resultado oli- gomérico anti-AR42 de ambos os compostos. O tramiprosato mostrou inibição completa da formação de oligômeros AR42 após 24 horas in vitro, enquanto o 3-SPA mostrou os mesmos resultados com exceção da inibição da formação de pentâmeros na mesma escala de tempo. No entanto, uma investigação detalhada do curso do tempo também mostra um curso dependente do tempo da inibição dos oligômeros. Após 4 horas, o 3-SPA inibe a formação de oligômeros com exceção de dímeros, trímeros e pentâmeros. Após exposição sustentada de 24 horas, as únicas espécies oligoméricas não inibidas foram os pentâ- meros de AB42. Estes dados sugerem que o primeiro efeito antioligo- mérico do tramiprosato é seguido pelo segundo efeito antioligomérico do metabólito 3-SPA do tramiprosato. Farmacocinética e penetração no cérebro de 3-SPA administrado por via oral em ratos
[00106] A concentração plasmática de uma dose única de 3-SPA, dissolvida em solução salina como uma solução límpida, administrada por via oral e intravenosa a ratos a um nível de dose de 30 mg/kg e 10 mg/kg, respectivamente, é mostrada na FIG. 9. Cérebro, CSF e níveis plasmáticos correspondentes após uma dose oral única de dose de 30 mg/kg de 3-SPA a 1, 2, 6 e 24 horas são mostrados na FIG. 10. As curvas PK médias foram usadas para o cálculo dos parâmetros farma- cocinéticos.
Os parâmetros farmacocinéticos resultantes, biodisponibi- lidade oral e penetração cerebral de 3-SPA em ratos são mostrados nas Tabelas 4-6. Tabela 4 - Parâmetros farmacocinéticos de 3-SPA oral em ratos SD machos (n = 3) E e Tabela 5 - Parâmetros farmacocinéticos de 3-SPA iv em ratos SD machos (n = 3)
Tabela 6 - Penetração cerebral de 3-SPA oral (30 mg/kg) em ratos SD machos [pasmem PK umas PESTE Toseto Test [ses o ea FR O e
3. Preparação de Compostos de Fórmula | Síntese geral de ésteres alquílicos de ésteres 3-sulfopropanoico- 1-alquil
[00107] Os seguintes reagentes são adicionados nesta sequência: olefina (0,20 mmol), MeOH (2,0 mL), trietilamina (5,5 uL, 0,04 mmol) e bissulfito de sódio aquoso 0,5 M (0,6 mL, 0,3 mmol) em um tubo de ensaio equipado com uma barra de agitação magnética. A mistura de reação é agitada a 22ºC por 14 horas. 1 TEA, MeOH 1 2 ÁS ' Ron [ NaHSO;3 O TEA, MeOH % Meo A , Meo ron ( NaHSO;3 O
[00108] Alternativamente, esses alquil ésteres podem ser prepara- dos a partir de ácido beta-bromopropiônico por reação com Na2SO; e o álcool correspondente. Procedimento alternativo para a preparação de ésteres 3-sulfo- propanoico-1-alquila.
[00109] A reação de ácido 3-cloro-3-oxopropano-1-sulfônico com o álcool C1-C26 em acetonitrila à temperatura ambiente fornece o éster C1-C20 de ácido 3-sulfopropanoico o C1-Ca0OH, o ci so Co Crego A Nsos Preparação de haleto de ácido alfa-sulfocarboxílico
[00110] O cloreto de ácido sulfocarboxílico pode ser preparado tra- tando o ácido sulfocarboxílico com um agente de halogenação, por exemplo, SOCI; em éter dietílico e uma quantidade necessária de di- metilformamida para dissolução a 30º durante 45 horas. 9? soc! o Ho sou — ci son Síntese geral de ésteres 3-sulfopropanoicos derivados de amino- ácidos ligados por meio do grupo funcional hidroxila em sua ca- deia lateral
[00111] Reação de 1 eq de aminoácido N-protegido ou aminoácido N-protegido e derivado de carboxil com 1 eq de ácido 3-cloro-3- oxopropano-1-sulfônico em solvente orgânico, por exemplo, acetonitri- la (com DMF conforme necessário para solubilização ou reagentes) é misturado à temperatura ambiente. Dependendo do grupo de proteção de amino, trietil amina ou N-metipiperidina é adicionada. A reação é monitorada até o desaparecimento do aminoácido inicial. A mistura de reação é evaporada, seguida de um procedimento típico. Síntese de ácido (28S)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-[(3-sulfo- propanoil)oxi]l-propanoico
[00112] Reação de 1 eq de Boc-L-serina com 1 eq de ácido 3-cloro- 3-oxopropano-1-sulfônico em solvente orgânico, por exemplo, acetoni- trila (com DMF conforme necessário para solubilização ou reagentes) e N-metilpiperidina é misturada em temperatura ambiente. A reação é monitorada até o desaparecimento da Boc-L-serina inicial. A mistura de reação é evaporada com processamento típico produz ácido (28)-2- [(tert-butoxicarbonil)amino]-3-[(3-sulfopropanoil)oxilpropanoico.
o o Ho o MNsosH ox O(CH3)3 Preparação de ácido (28S)-2-amino-3-[(3-sulfopropanoil)oxi] propa- noico
[00113] Ácido (28S)-2-[(tero-butoxicarbonil)amino]-3-[(3-sulfopropa- noil)oxilpropanoico é desprotegido em ácido trifluoroacético ou em uma mistura se diclorometano com ácido trifluoroacético (1:1) na pre- sença de tioanizol por 30 min.
o o Ho No Neo NH> Procedimento geral para a síntese de compostos com estrutura central de ácido 2-(carbamoilmetilcarbamoil)etanossulfônico, áci- do (3-sulfopropanamido)acético, ácido [2-(3-sulfopropanamido) acetamido]acético e ácido 2-[(carbamoilmetilcarbamoil) metilcar- bamoil]Jetanossulfônico
[00114] 1 eq de aminoácido N-protegido e de cadeia lateral O- protegido ou derivado de aminoácido ou dipeptídeo ou derivado de di- peptídeo N-protegido e de cadeia lateral O-protegido é adicionado a 1 eq de ácido 3-cloro-3-oxopropano-1-sulfônico em acetonitrila com DMF (dependendo da solubilidade dos reagentes) e então 1 eq de base ter- ciária, por exemplo, trimetilamina ou N-metilpiperidina é adicionado. À reação é realizada à temperatura ambiente e monitorada até o desa- parecimento do aminoácido inicial ou componente dipeptídico. O pro- cessamento típico fornece o produto correspondente.
[00115] A atividade e/ou propriedades farmacêuticas dos compos- tos acima mencionados aqui descritos podem ser obtidas usando en- saios biológicos e/ou ADME conhecidos pelos versados na técnica.
4. Discussão
[00116] A partir dos estudos da presente invenção, descobriu-se a presença de 3-SPA no fluido cérebro-espinhal (CSF) de indivíduos vir- gens de fármaco. Ver, por exemplo, FIG. 2. Além disso, conforme exemplificado acima (ver, por exemplo, a Tabela 1), identificou-se a presença de 3-SPA no CSF de 64 pacientes virgens com defeitos cog- nitivos. A concentração média de 3-SPA do estudo foi 11,7 + 4,3 nM. Também se mostrou que o 3-SPA induz o efeito oligomérico anti-A&42 de maneira dependente do tempo e da concentração. Consulte a se- ção “Atividade oligomérica anti-AR42 de 3-SPA” apresentada acima. Mostrou-se ainda que o 3-SPA exibe 100% de biodisponibilidade oral e 25% de penetração no cérebro, indicando que o 3-SPA é bem absor- vido e atravessa a barreira hematoencefálica. Ver Tabelas 4-6. Toma- dos em conjunto, esses dados sugerem que as concentrações mais altas no CSF no cérebro humano após a administração oral de ALZ- 801 ou tramiprosato resultam da penetração do metabólito 3-SPA no CNS.
[00117] Também se identificou uma correlação inversa entre a con- centração de 3-SPA no CSF e a gravidade do comprometimento cog- nitivo. Por exemplo, à medida que a gravidade da AD diminui, concen- trações mais altas de 3-SPA foram encontradas no CSF. Ver FIG 6. Em contraste, à medida que a gravidade da AD aumenta, concentra- ções mais baixas de 3-SPA foram encontradas no CSF. Ver FIG 6. Es- ses dados sugerem que os níveis de 3-SPA no cérebro desempenham um papel importante na redução da probabilidade de, ou atraso do iní- cio da progressão da doença.
[00118] A partir dessas descobertas, levantou-se a hipótese de que o aumento dos níveis de 3-SPA no CSF pode fornecer benefícios tera- pêuticos para indivíduos que sofrem de AD. Também se levantou a hipótese de que tal aumento proporcionará benefício adicional para indivíduos com AD com o mínimo de comprometimento cognitivo (ou seja, MMSE = 30) (um "nível de limiar de linha de base") e manter tais níveis elevados deve proteger aqueles indivíduos de declínio cognitivo adicional ou reduzir a taxa de declínio cognitivo em comparação com um tratamento com placebo. O aumento dos níveis de CSF de 3-SPA acima de tal nível de limiar de linha de base pode ser alcançado pela administração de um composto de Fórmula | conforme descrito neste documento. Esta nova abordagem terapêutica fornece meios para re- duzir a neurotoxicidade do oligôêômero beta amiloide e fornece rotas clí- nicas para o tratamento de distúrbios cognitivos como a AD.
[00119] Embora se tenha descrito uma série de modalidades desta invenção, é evidente que nossos exemplos básicos podem ser altera- dos para fornecer outras modalidades que utilizam os compostos e métodos desta invenção. Portanto, será apreciado que o escopo desta invenção será definido pelas reivindicações anexas em vez de pelas modalidades específicas que foram representadas a título de exemplo.
[00120] O conteúdo de todas as referências (incluindo referências de literatura, patentes expedidas, pedidos de patente publicados e pe- didos de patentes copendentes) que possam ser citados ao longo des- te pedido são por meio deste expressamente incorporados neste do- cumento em suas totalidades por referência. A menos que definido de outro modo, todos os termos técnicos e científicos aqui utilizados estão de acordo com o significado comumente conhecido pelos versados na técnica.

Claims (22)

REIVINDICAÇÕES
1. Método de tratamento de um indivíduo que sofre de do- ença de Alzheimer, caracterizado pelo fato de que compreende a eta- pa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula |: o RN -R? O, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R' é selecionado de -O-R?, -O-R+-CH(NHR$)-C(O)-R$, e - [N(R6)-CH(R”)-C(O)]1-2-R5; R? é selecionado de hidrogênio, R?à, e R+CH(NHR$)-C(O)- O-R5; cada R? é independentemente selecionado de C1-C29 alqui- la, -C2-C20 alquenila, -C2-C20 alquinila, -(Co-C2o alquileno)-arila, -(Co-C20 alquileno)-carbociclila, -(Co-C20 alquileno)-heterociclila, -(Co-C20 alqui- leno)-heteroarila, -(C2-C20 alquileno)-arila, -(C2-C20o alquenileno)-car- bociclila, -(C2-C20 alquenileno)-heterociclila, -(C2-C20 alquenileno)-hete- roarila, -(C2-C20 alquinileno)-arila, -(C2-C29 alquinileno)-carbociclila, - (C2-C20 alquinileno)-heterociclila, e -(C2-C20 alquinileno)-heteroarila; cada Rº é uma cadeia lateral derivatizada independente- mente selecionada de um a-aminoácido natural ou não natural em que a cadeia lateral foi derivatizada através de um grupo -OH livre presen- te na cadeia lateral antes da derivatização; cada Rº é independentemente selecionado de -OH, -O-C1-Ca alquila e -NH>; cada R$ é independentemente selecionado de hidrogênio e -C(O)R; R' é uma cadeia lateral de um a-aminoácido; e cada Rô é independentemente selecionado de hidrogênio, C1-Ca alquila, -O-C1-Ca alquila, -(C1-Ca alquileno)-arila, e (C1-Ca alco-
xi)-arila; em que: cada porção alquila, alquileno, alquenila, alquenileno, al- quinila ou alquinileno de Rº é opcionalmente substituído por até 6 substituintes independentemente selecionados de halo, -OH, -O-(C1-Ca alquila), -O-(C1-Ca haloalquila), carbociclila, arila, heterociclila e hete- roarila; cada porção carbociclila, arila, heterociclila ou heteroarila de R? é opcionalmente substituída por até quatro substituintes inde- pendentemente selecionados de halo, -OH, -O-(C1-Ca alquila), -O-(C1- Ca haloalquila), C1-C18 alquila, C2-C18 alquenila, e C2-C18 alquinila, em que as porções alquila, alquenila ou alquinila do C1-C138 alquila, Ca-C18 alquenila, ou C2-C18 alquinila, respectivamente, são opcionalmente substituídos por até seis substituintes independentemente seleciona- dos de halo, -OH, -O-(C1-C. alquila), e -O-(C1-Ca haloalquila); R' compreende não mais que 2 porções cíclicas; e R? compreende não mais que 2 porções cíclicas.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R? é selecionado de hidrogênio e C1-Cs alquila.
3. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteri- zado pelo fato de que R? é selecionado de hidrogênio -CHs.
4. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que: R' é selecionado de -O-R3, -O-R*-CH(NHR$)-C(O)-R$, e -O-R*-CH(NHR$)-CH(OH)-R*; Rº é C1-C.a alquila; e Rº é selecionado de -CH(CH3)-, -CH>-, HA e ns O!
5. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações
1 a 4, caracterizado pelo fato de que Rô é selecionado de hidrogênio, - C(O)H, -C(O0)CH3, -C(0)O-C(CH3)3, e -C(O0)O-benzila.
6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a5, caracterizado pelo fato de que R*º é selecionado de -OH, -OCHs, e -OCH2CH;.
7. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é tratado apenas após ser determinado como possuindo um nível endógeno de um composto DO “oH da fórmula: o abaixo de um limiar de linha de base pre- determinado antes do tratamento.
8. Método, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a concentração de 3-SPA no indivíduo é a concentra- ção de 3-SPA no líquido cefaloespinhal.
9. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é administrado com um composto de Fórmula | apenas se o indivíduo for heterozigoto ApoE4.
10. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é administrado com um composto de Fórmula | apenas se o indivíduo for homozigoto ApoE4/4.
11. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 10, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é selecionado ou administrado um composto de Fórmula | apenas se o indivíduo possuir uma pontuação MMSE de 22 a 28 antes do tratamento.
12. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 11, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é selecionado ou administrado um composto de Fórmula | apenas se o indivíduo possui uma pontuação MMSE de 22 a 26 antes do tratamento.
13. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 12, caracterizado pelo fato de que o limiar de linha de base predeterminado é definido como uma concentração de 3-SPA inferior a 25 ng/mL.
14. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 13, caracterizado pelo fato de que o limiar de linha de base predeterminado é definido como uma concentração de 3-SPA entre 6 ng/ml e 25 ng/ml.
15. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 13, caracterizado pelo fato de que o limiar de linha de base predeterminado é definido como uma concentração de 3-SPA inferior a ng/mL.
16. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 13 e 15, caracterizado pelo fato de que o limiar de linha de base predeterminado é definido como uma concentração de 3-SPA de 2 ng/ml a 4 ng/mL.
17. Método para selecionar e tratar um indivíduo sofrendo de doença de Alzheimer, caracterizado pelo fato de que compreende: a) selecionar o indivíduo se: i. 3-SPA estiver presente em uma amostra de fluido cérebro-espinhal retirada do indivíduo a uma concentração de menos que 10 ng/ml; ii. o indivíduo possui uma pontuação inicial no MMSE de 22 a 28; e iii. o indivíduo possui pelo menos um alelo ApoE4; e b) administrar ao indivíduo selecionado uma quantidade eficaz de um composto, como definido em qualquer uma das reivindi- cações 1 a 6, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
18. Método, de acordo com a reivindicação 17, caracteriza- do pelo fato de que a concentração de 3-SPA presente no fluido cére-
bro-espinhal do indivíduo é de 2-4 ng/ml.
19. Método, de acordo com a reivindicação 17 ou 18, carac- terizado pelo fato de que o indivíduo é homozigoto ApoE4.
20. Método para tratar um indivíduo sofrendo de doença de Alzheimer, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: a) determinar a concentração de 3-SPA presente no fluido cérebro-espinhal do indivíduo; e b) administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, apenas se: i) a concentração de 3-SPA no fluido cérebro-espinhal do indivíduo for inferior a 10 ng/ml; e ii) o indivíduo possuir uma pontuação MMSE de linha de base de 22 a 30.
21. Método, de acordo com a reivindicação 20, caracteriza- do pelo fato de que o indivíduo recebe uma quantidade eficaz do com- posto apenas se: i) a concentração do composto endógeno no CSF do in- divíduo for inferior a 10 ng/ml; ii) o indivíduo possuir uma pontuação inicial no MMSE de 22a28;e iii) o indivíduo possuir dois alelos ApoE4.
22. Método, de acordo com a reivindicação 20 ou 21, carac- terizado pelo fato de que o indivíduo é selecionado apenas se a con- centração de 3-SPA no fluido cérebro-espinhal do indivíduo for de 2-4 ng/ml.
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