ES2969755T3 - Composición nutricional que comprende un probiótico para la prevención y/o el tratamiento de trastornos de ansiedad y depresión en un mamífero - Google Patents
Composición nutricional que comprende un probiótico para la prevención y/o el tratamiento de trastornos de ansiedad y depresión en un mamífero Download PDFInfo
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Abstract
La invención se refiere a una composición que comprende un probiótico seleccionado del grupo que consiste en Lactococcus lactis y una combinación de Bifidobacterium longum y Lactobacillus rhamnosus, preferiblemente la cepa Lactococcus lactis o una combinación de las cepas Lactobacillus rhamnosus LPR y Bifidobacterium longum BL 999, para usar en la prevención y/o tratar los trastornos de ansiedad y afecciones relacionadas como el estrés crónico, la depresión y la regulación del estado de ánimo en un mamífero. La composición es preferentemente una composición nutricional para humanos, más específicamente seleccionada del grupo formado por mujeres embarazadas, mujeres lactantes y niños, incluso más preferentemente por mujeres embarazadas, mujeres lactantes o bebés. En una realización preferida, la composición nutricional es una fórmula infantil. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Composición nutricional que comprende un probiótico para la prevención y/o el tratamiento de trastornos de ansiedad y depresión en un mamífero
Campo técnico
La presente invención se refiere a una composición que comprendeLactococcus lactisSL131 para la utilización en la prevención y/o el tratamiento de trastornos de ansiedad y depresión en un mamífero.
Antecedentes de la invención
La ansiedad es un estado psicológico y fisiológico que resulta en una sensación desagradable habitualmente asociada a inquietud, miedo o preocupación. La ansiedad es, por ejemplo, una reacción normal al estrés. Puede ayudar a la persona a gestionar una situación difícil en el trabajo o en el colegio. Sin embargo, si es excesiva, resulta un trastorno de ansiedad.
Los trastornos de ansiedad son una categoría de trastornos mentales que se caracterizan por sensaciones de ansiedad y miedo, en los que la ansiedad es una preocupación sobre sucesos futuros y el miedo es una reacción a los acontecimientos presentes. Estos sentimientos pueden causar síntomas físicos, tales como taquicardia y temblores. Existen diversas formas de trastornos de ansiedad, incluyendo el trastorno de ansiedad generalizada, una fobia específica, el trastorno de ansiedad social, el trastorno de pánico, el trastorno obsesivo-compulsivo, el trastorno de estrés postraumático, la ansiedad de separación y la ansiedad situacional. Aunque cada uno de dichos trastornos de ansiedad presenta sus propias características y síntomas, todos incluyen síntomas de ansiedad.
Además, aparentemente existe una relación entre el estrés crónico, la depresión y la ansiedad. Las elevaciones crónicas de los glucocorticoides (principalmente el cortisol) causadas por el exceso de estresores en las sociedades industrializadas conduce a cambios físicos reales en la estructura cerebral. Cabe destacar que la investigación emergente sugiere que algunos fármacos psicoactivos, como los utilizados para la ansiedad y la depresión, pueden estabilizar el humor no solo actuando sobre los niveles de neurotransmisores, sino modulando la acción de los receptores de glucocorticoides en el cerebro mismo (Anacker C, Zunszain PA, Cattaneo LA, Garabedian MH, Thuret S et al., "Antidepressants increase human hippocampal neurogenesis by activating the glucocorticoid receptor", Mol. Psychiatry, 2011; 16: 738-750).
Los niños experimentan trastornos de ansiedad de manera similar a los adultos. Los síntomas de los trastornos son los mismos en niños y en adultos.
Se considera generalmente que los trastornos de ansiedad ocurren aproximadamente dos veces más frecuentemente en mujeres que en hombres, y generalmente se inician durante la infancia.
El trastorno de estrés postraumático es un trastorno de ansiedad que resulta de una experiencia traumática. Puede resultar de una situación extrema, aunque también puede resultar de la exposición a largo plazo (crónica) a un estresor grave. Habitualmente es un trastorno que afecta a adultos.
El trastorno de ansiedad por separación es el sentimiento de niveles excesivos e inapropiados de ansiedad por estar separado de una persona o lugar. La ansiedad por separación es una parte normal del desarrollo en bebés y niños, y solo en el caso de que este sentimiento sea excesivo o inapropiado puede considerarse un trastorno. Se conoce que el trastorno de ansiedad por separación afecta a aproximadamente el 7 % de los adultos y el 4 % de los niños, y los casos infantiles tienden a ser más graves.
Entre las opciones de tratamiento habituales de los trastornos de ansiedad se incluyen cambios en el estilo de vida, terapia y medicación. La medicación normalmente se recomienda solo si otras medidas no resultan eficaces. Se ha encontrado que varios métodos de tratamiento resultan eficaces en el tratamiento de los trastornos de ansiedad en la infancia. Los niños, al igual que los adultos, pueden someterse a psicoterapia, tal como tratamiento cognitivoconductual u orientación. Todavía podrían recibir medicación como los adultos, aunque a dosis mucho más pequeñas. Sin embargo, la administración de medicación potente, tal como antidepresivos, a niños es controvertida. Además, los niños que presentan un trastorno de ansiedad es probable que presenten otros trastornos comórbidos, tales como depresión, trastornos alimentarios, estrés crónico y trastornos de déficit de atención (tanto por hiperactividad como por falta de atención).
De esta manera, existe la necesidad de proporcionar una composición que pueda ayudar a prevenir y/o tratar trastornos de ansiedad y afecciones relacionadas como el estrés crónico, la depresión y la regulación del humor, en un mamífero. Dicha composición es particularmente una composición nutricional para el ser humano, más específicamente seleccionada del grupo que consiste en mujeres embarazadas, mujeres en lactancia y niños, todavía más preferentemente mujeres embarazadas, mujeres en lactancia o bebés.
Por lo tanto, es un objetivo de la invención proporcionar una composición para la utilización en el tratamiento y/o la prevención de trastornos de ansiedad y afecciones relacionadas en un mamífero, o por lo menos proporcionar una alternativa útil.
El documento Steenbergen L, Sellaro R, van Hemert S, Bosch JA, "A randomized controlled trial to test the effect of multispecies probiotics on cognitive reactivity to sad mood", BRAIN, BEHAVIOR AND IMMUNITY, 2015, 48: 258-264, da a conocer una composición probiótica multiespecífica que comprende, entre otros,Lactococcus lactis,eficaz para reducir los pensamientos negativos asociados a tristeza en adultos jóvenes.
El documento n.° US2011/027348 A1 se refiere a una composición antiinflamatoria que comprende por lo menos un probiótico muerto, por lo menos un ácido graso omega-3 y vitamina E, y la utilización de la misma para el tratamiento o la atenuación de enfermedades neuropsiquiátricas, en donde la enfermedad neuropsiquiátrica es la esquizofrenia, la depresión, o un trastorno de ansiedad o pánico. El probiótico se selecciona de una lista que comprende, entre otros,Lactococcus lactis, Bifidobacterium longumyLactobacillus rhamnosus.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a una composición que comprende un probiótico para la utilización en la prevención y/o tratamiento de trastornos de ansiedad y depresión en un mamífero, en donde el probiótico es la cepaLactococcus lactisSL131. Los presentes inventores han encontrado inesperadamente que la composición resulta particularmente eficaz para el uso en la prevención y/o tratamiento de la ansiedad y la depresión.
De acuerdo con lo anterior, en una primera realización de la invención se proporciona una composición que comprende la cepa probióticaLactococcus lactisSL131 para la utilización en la prevención y/o el tratamiento de trastornos de ansiedad y depresión en un mamífero. Inesperadamente, la composición según la invención mejora la flexibilidad sináptica mediante el incremento del contenido de por lo menos una de las proteínas específicas Arc (por sus siglas en inglés, proteína asociada al citoesqueleto regulada por actividad) y sinaptofisina presente en el hipocampo del cerebro. Dichas proteínas permiten una mejor adaptación durante las situaciones de miedo, ayudan a modular cómo se experimenta el miedo durante las situaciones de ansiedad y ayudan a prevenir miedos posteriores en situaciones similares. Dichas proteínas están relacionadas entre sí, ya que existen algunas pruebas de que la regulación positiva de Arc causa que la expresión de sinaptofisina se incremente durante la formación inicial del condicionamiento del miedo (M. Mokin, J. S. Lindhal and J. Keifer, "Immediate-Early Gene-encoded protein Arc is associated with synaptic delivery of GluR4-containing AMPA receptors during in vitro classical conditioning" J. Neurophysiol 95: 215-224, 2006).
La composición se proporciona para la utilización en la prevención y/o el tratamiento de trastornos de ansiedad y depresión, en donde la composición es una composición nutricional para el ser humano, más específicamente seleccionada del grupo que consiste en mujeres embarazadas, mujeres en lactancia y niños, todavía más preferentemente para mujeres embarazadas, mujeres en lactancia o bebés. En una realización preferente, dicha composición nutricional es un preparado para lactantes.
Descripción detallada de la invención
Para una comprensión completa de la presente invención y las ventajas de la misma, se hace referencia a la descripción detallada siguiente de la invención.
Debe apreciarse que pueden combinarse diversas realizaciones de la presente invención con otras realizaciones de la invención y que son meramente ilustrativas de los modos específicos de producir y utilizar la invención, y que no limitan el alcance de la invención considerada junto con las reivindicaciones y la descripción detallada siguiente.
En la presente descripción, se proporciona una definición de los términos siguientes que debe tenerse en cuenta al leer e interpretar la descripción, ejemplos y reivindicaciones.
Tal como se utiliza en la presente memoria, los términos siguientes presentan los significados siguientes.
La expresión «combinación de compuestos» se refiere a que dichos compuestos se toman de manera que puedan proporcionar un efecto sinérgico en el organismo. Pueden tomarse simultáneamente en la misma mezcla o tomarse al mismo tiempo o en periodos de tiempo diferentes, de manera que estén presentes juntos en el organismo a fin de actuar sinérgicamente.
El término «niños» se refiere a seres humanos entre los estadios del nacimiento y la pubertad. Un adulto es un ser humano de más edad que un niño.
El término «bebé» se refiere a un niño de menos de 12 meses de edad.
La expresión «bebé pretérmino» (o «bebé prematuro») se refiere a un bebé nacido antes de las 37 semanas de edad gestacional.
La expresión «bebé de bajo peso al nacer» se refiere a un bebé vivo que presenta un peso al nacer inferior a 2.500 g. La expresión «preparado para lactantes» se refiere a un producto alimentario destinado a un uso nutricional específico para bebés durante los primeros cuatro a seis meses de vida y que satisface por sí mismo los requisitos nutricionales de esta categoría de persona (artículo 1.2 de la Directiva de la Comisión Europea n.° 91/321/EEC de 14 de mayo de 1991, relativa a los preparados para lactantes y preparados de continuación).
La expresión «preparado para lactantes pretérmino» se refiere a un preparado para lactantes destinado a un bebé pretérmino.
La expresión «fortificante de leche humana» se refiere a un suplemento utilizado para suplementar las calorías, proteínas, minerales y vitaminas en leche materna alimentada a bebés pretérmino o bebés con bajo peso al nacer. La expresión «preparado de continuación» se refiere a un producto alimentario destinado al uso nutricional particular por bebés de más de cuatro meses y que constituye el elemento líquido principal en la dieta progresivamente diversificada de esta categoría de persona.
La expresión «preparado para lactantes de inicio» se refiere a un producto alimentario destinado al uso nutricional específico por bebés durante los primeros cuatro meses de vida.
La expresión «alimento para lactantes» se refiere a un producto alimentario destinado a un uso nutricional específico por bebés durante los primeros años de vida.
La expresión «composición de cereales infantiles» se refiere a un producto alimentario destinado al uso nutricional específico por bebés durante los primeros años de vida.
La expresión «leche de crecimiento» se refiere a una bebida a base de leche adaptada a las necesidades nutricionales específicas de los niños pequeños.
El término «probiótico» se refiere a preparaciones de células microbianas o componentes de células microbianas con un efecto beneficioso sobre la salud o bienestar del huésped. (Salminen S, Ouwehand A. Benno Y. et al., "Probiotics: how should they be defined" Trends Food Sci. Technol. 1999: 10 107-10). Esta definición de probiótico es generalmente aceptada y se considera que concuerda con la definición de la OMS.
El probiótico puede comprender una cepa única de microorganismo, de una mezcla de diversas cepas y/o una mezcla de diversas especies y géneros bacterianos. En el caso de combinaciones, el término singular «probiótico» todavía puede utilizarse para designar la combinación o preparación probiótica. Para el propósito de la presente exposición, los microorganismos del géneroLactococcus,especielactis,los microorganismos del géneroBifidobacterium,especielongumy los microorganismos del géneroLactobacillus,especierhamnosus,se consideran probióticos.
El término «prebiótico» se refiere a sustancias alimentarias destinadas a estimular el crecimiento de las bacterias probióticas en los intestinos.
La expresión «microorganismos de grado alimentario» se refiere a microorganismos que son seguros para su uso en alimentos.
El término «comestible» se refiere a un material que está aprobado para el consumo humano o animal.
La expresión «dosis diaria» se refiere a la cantidad que debe tomarse en un día (24 h), mediante una o varias dosis. Tal como se utiliza en la presente especificación, los términos «comprende», «comprendiendo» y términos similares, no deben interpretarse en un sentido exclusivo o exhaustivo. En otras palabras, pretenden referirse a «incluyendo, aunque sin limitación».
Cualquier referencia a documentos de la técnica anterior en la presente especificación no debe considerarse una admisión de que dicha técnica anterior es ampliamente conocida o forma parte de los conocimientos generales en el campo.
La composición según la invención comprende un probiótico para la utilización en la prevención y/o tratamiento de trastornos de ansiedad y depresión en un mamífero.
El probiótico es la cepaLactococcus lactisSL131.
La presente exposición además pone a disposición una composición para la utilización en la prevención y/o el tratamiento de trastornos de ansiedad y afecciones relacionadas, en un mamífero, en donde el probiótico es una combinación de las especiesLactobacillus rhamnosusyBifidobacterium longium,tal como una combinación de las cepasLactobacillus rhamnosusLPR yBifidobacterium longumBL 999.
La invención se refiere a una composición para la utilización en la prevención y/o el tratamiento de trastornos de ansiedad y depresión en un mamífero, en donde el probiótico esLactococcus lactisSL131.
Los trastornos de ansiedad son normalmente el trastorno de ansiedad generalizada, las fobias, el trastorno de ansiedad social, el trastorno de pánico, el trastorno obsesivo-compulsivo, el trastorno de estrés postraumático, la ansiedad por separación y la ansiedad situacional. Las afecciones relacionadas son generalmente el estrés crónico, la depresión y la regulación del humor.
La composición para el uso en la prevención y/o el tratamiento de los trastornos de ansiedad y la depresión según la invención es preferentemente una composición nutricional para seres humanos, más específicamente seleccionada del grupo que consiste en mujeres embarazadas, mujeres en lactancia y niños, todavía más preferentemente para mujeres embarazadas o mujeres en lactancia, o niños, en particular lactantes. El término «lactantes» comprende lactantes pretérmino y lactantes de bajo peso al nacer. En este último caso, la composición nutricional es preferentemente un preparado para lactantes, un preparado para lactantes pretérmino, un fortificante de leche humana, un preparado de continuación, un alimento para lactantes, una composición de cereales infantiles o una leche de crecimiento. Comprende una fuente de proteínas, una fuente de carbohidratos disponibles, una fuente de lípidos, en donde la fuente de lípidos comprende preferentemente DHA (ácido docosahexaenoico) y más particularmente, la composición nutricional comprende adicionalmente por lo menos un prebiótico.
La composición resulta más adecuada para mujeres embarazadas y mujeres en lactancia, o niños, preferentemente bebés. De hecho, dichos grupos son más propensos y susceptibles al estrés. El equilibrio hormonal de una mujer embarazada o en lactancia es diferente de su estado hormonal habitual (es decir, cuando no está embarazada o en lactancia), lo que lleva a una mayor susceptibilidad a factores externos. La importancia del crecimiento de fetos y bebés hace que sus cuerpos sean más reactivos a factores entre los que se encuentra el equilibrio materno. Por lo tanto, dichos grupos pueden ser más sensibles a la acción de composiciones nutricionales, y en particular aquellas composiciones nutricionales que comprenden ingredientes que actúan sobre el sistema nervioso y limitan el estrés.
Evidentemente, tal como es conocido por el experto en la materia, dichas composiciones nutricionales específicas satisfacen los requisitos nutricionales de las categorías de personas implicadas.
La composición para el uso en la prevención y/o el tratamiento de los trastornos de ansiedad y la depresión según la invención preferentemente contiene una cantidad de probiótico correspondiente a 104 a 1012 ufc por dosis diaria.
Los probióticos pueden proporcionarse en una forma pura o pueden incorporarse en una matriz. Dicha matriz puede proteger ventajosamente los probióticos durante el paso por el tracto gastrointestinal (incluyendo las condiciones ácidas del estómago) y permitir que lleguen probióticos vivos al intestino. Dicha matriz protectora puede comprender uno o más azúcares (tales como maltodextrina), proteínas o un componente de grasa. En una realización, la matriz protectora comprende o es un aceite vegetal.
Lactobacillus rhamnosuspuede ser LPR (CGMCC1.324). También pueden utilizarse algunas otras cepas deLactobacillus rhamnosus,tales comoLactobacillus rhamnosusLCC4007 oLactobacillus rhamnosusNCC 3003 (depositadas bajo el Tratado de Budapest como ATCC 53103). Pueden cultivarse de acuerdo con cualquier método adecuado y prepararse para el encapsulado o adición a una composición nutricional mediante liofilización o secado por pulverización, por ejemplo. Alternativamente, pueden adquirirse ya preparados en una forma adecuada para la adición a productos alimentarios.
Bifidobacterium longumBL 999 (or NCC 3001) ha sido depositada para el Tratado de Budapest como ATCC BAA-999. BL999 puede obtenerse de Morinaga Milk Industry Co. Ltd. of Japan bajo la marca comercial BB536. Entre algunas otras cepas deBifidobacterium longumse incluyenBifidobacterium longumNCC 2705 (depositada bajo el Tratado de Budapest como CNCM I-2618). Pueden cultivarse de acuerdo con cualquier método adecuado y prepararse para el encapsulado o adición a una composición nutricional mediante liofilización o secado por pulverización, por ejemplo. Alternativamente, pueden adquirirse ya preparados en una forma adecuada para la adición a productos alimentarios.
Puede administrarseBifidobacterium longumyLactobacillus rhamnosuspor separado o concurrentemente, o en una mezcla solos, por ejemplo cada uno de los dos encerrado en cápsulas cada una de las cuales contenga, por ejemplo, 105 unidades formadoras de colonia (ufc) o incorporadas en una composición nutricional, tal como un preparado nutricionalmente completo (por ejemplo, un preparado para lactantes o un producto de nutrición clínica), un producto lácteo, unos polvos para bebida, una sopa deshidratada, un suplemento dietético, un sustituto de comida, una barra nutricional, un cereal, un producto de confitería o un alimento seco para animales de compañía. Al incorporarlas en una composición nutricional, cada uno deBifidobacterium longumyLactobacillus rhamnosuspuede estar presente en la composición en una cantidad correspondiente a 104 a 1012, preferentemente 107 a 1010ufc/g (peso seco). Preferentemente,Lactobacillus rhamnosusestá presente en una cantidad correspondiente a 105 a 1010, más preferentemente 107 a 1010, ufc/g de composición seca yBifidobacterium longumestá presente en una cantidad correspondiente a 105 a 1010, más preferentemente 107 a 1010, ufc/g de composición seca.
Lactococcus lactises SL131 (NCC 2287). También se conocen algunas otras cepas deLactococcus lactis,pero no forman parte de la invención reivindicada, tales comoLactococcus lactisNCC2180 (SL 60) oLactococcus lactis,depositadas bajo el Tratado de Budapest como NZ9000 oLactococcus lactis,depositada bajo el Tratado de Budapest como MG1363.
Lactococcus lactispuede administrarse por sí solo, por ejemplo encerrado en cápsulas cada una de las cuales contenga, por ejemplo, 105 unidades formadoras de colonia (ufc), o incorporarse en una composición nutricional, tal como un preparado nutricionalmente completo (por ejemplo, un preparado para lactantes o un producto de nutrición clínica), un producto lácteo, unos polvos para bebida, una sopa deshidratada, un suplemento dietético, un sustituto de comida, una barra nutricional, un cereal, un producto de confitería o un alimento seco para animales de compañía. Al incorporarlo en una composición nutricional,Lactococcus lactispuede estar presente en la composición en una cantidad correspondiente a 104 a 1012 ufc/g (peso seco). Preferentemente,Lactococcus lactisestá presente en una cantidad correspondiente a 105 a 1010, más preferentemente 107 a 1010, ufc/g de composición seca.
Resulta preferente que por lo menos una parte del probiótico esté viva en la composición y que preferentemente llegue viva al intestino. De esta manera puede persistir en los intestinos y puede incrementar la eficacia por multiplicación. También pueden resultar eficaces mediante interacción con las bacterias comensales y/o con el huésped.
En aplicaciones terapéuticas, las composiciones según la invención se administran en una cantidad suficiente para curar o detener por lo menos parcialmente los síntomas de la enfermedad y sus complicaciones. Una cantidad adecuada para conseguir lo anterior se define como «una dosis terapéuticamente eficaz». Las cantidades eficaces para dicho fin dependerán de varios factores conocidos por el experto en la materia, tales como la gravedad de la enfermedad y el peso y estado general del paciente.
En aplicaciones profilácticas, las composiciones según la invención se administran en el paciente susceptible o alternativamente en riesgo de una enfermedad particular, en una cantidad que resulte suficiente para reducir por lo menos parcialmente el riesgo de desarrollar una enfermedad. Dicha cantidad se define como «una dosis profilácticamente eficaz». Nuevamente, las cantidades exactas dependen de varios factores específicos del paciente, tales como el estado de salud y peso del paciente.
Generalmente, el probiótico contenido en la composición según la invención se administra en una dosis terapéuticamente eficaz y/o en una dosis profilácticamente eficaz.
En el caso de que dicho probiótico se encuentre presente en una forma viable, teóricamente resulta eficaz a cualquier concentración considerando el hecho de que estas bacterias pueden colonizar el intestino y multiplicarse.
Entre dichas expresiones de cantidad de bacterias se incluyen las posibilidades de que las bacterias estén vivas, inactivadas o muertes, o incluso presentes en forma de fragmentos, tales como ADN o materiales de pared celular, o como metabolitos. En otras palabras, las cantidades de bacterias se expresan en términos de la capacidad de formación de colonias (ufc) de esa cantidad de bacterias, como si todas las bacterias estuviesen vivas, con independencia de que estén, de hecho, vivas, inactivadas o muertas, fragmentadas o una mezcla de cualquiera o todos estos estados.
La composición puede ser cualquier composición, aunque preferentemente es una composición que debe administrarse por vía oral, entérica o rectal. Por ejemplo, la composición puede ser una composición comestible.
Normalmente, la composición puede seleccionarse del grupo que consiste en una composición nutricional, una composición de alimento para animales de compañía, un suplemento dietético, un nutracéutico, una fórmula nutricional, una bebida y/o una composición médica.
En el caso de que la composición de la presente invención sea una composición nutricional, ello presenta la ventaja de que tal composición puede distribuirse en farmacias, parafarmacias y también en supermercados normales, donde las composiciones están fácilmente disponibles para todos.
El sabor generalmente agradable de las composiciones nutricionales contribuirá adicionalmente a la aceptación del producto. En particular, los niños pequeños o los animales de compañía es mucho más probable que consuman fácilmente composiciones con un sabor que generalmente gusta.
Son ejemplos de composiciones nutricionales que son aplicables a la presente invención, los yogures, la leche, la leche saborizada, el helado, los postres listos para consumir, los polvos para la reconstitución con, p. ej., leche o agua, las bebidas de leche chocolateada, las bebidas de malta, los platos listos para comer, los platos instantáneos o las bebidas para seres humanos o composiciones nutricionales que representan una dieta completa o parcial destinada a animales de compañía o ganado.
En consecuencia, en una realización, la composición según la presente invención es una composición nutricional destinada al uso por seres humanos, animales de compañía o ganado. La expresión «destinado al uso por» significa que está adaptado específicamente a las necesidades nutricionales de la población de mamíferos diana. El experto en la materia conocerá los ingredientes que resultan útiles para dichas composiciones nutricionales, además del probiótico según la invención, para conseguir que resulten adecuados como suplementos o composición nutricionalmente completa.
La composición según la presente invención es para la utilización en animales seleccionados del grupo que consiste en perros, gatos, cerdos, vacas, caballos, cabras, ovejas o aves de corral.
En una realización preferente, la composición es una composición nutricional para mujeres embarazadas y mujeres en lactancia. En este caso, tal como se ilustra en los ejemplos siguientes, el feto o el niño en lactancia materia es probable que esté expuesto indirectamente a los probióticos mediante el contacto con la madre y a través de la leche materna.
En una realización preferente, la composición es una composición nutricional para lactantes, en particular lactantes humanos.
La composición de la presente invención puede contener, además, hidrocoloides protectores (tales como gomas, proteínas y almidones modificados), ligantes, agentes formadores de película, agentes/materiales encapsulantes, materiales de pared/cubierta, compuestos de matriz, recubrimientos, emulsionantes, agentes activos en superficie, agentes solubilizadores (aceites, grasas, ceras, lecitinas, etc.), adsorbentes, portadores, rellenos, co-compuestos, agentes dispersantes, agentes humectantes, adyuvantes (solventes) de procesamiento, agentes de flujo, agentes enmascaradores del sabor, agentes de carga, agentes gelificantes, agentes formadores de gel, antioxidantes y antimicrobianos. La composición puede contener, además, aditivos y adyuvantes farmacéuticos convencionales, excipientes y diluyentes, incluyendo, aunque sin limitarse a ellos, agua, gelatina de cualquier origen, gomas vegetales, ligninsulfonato, talco, azúcares, almidón, goma arábiga, aceites vegetales, polialquilenglicoles, agentes saborizantes, conservantes, estabilizantes, agentes emulsionantes, tampones, lubricantes, colorantes, agentes humectantes, rellenos y similares. En todos los casos, dichos componentes adicionales se seleccionarán considerando su idoneidad para el receptor deseado.
La composición según la invención puede comprender una fuente de proteínas.
Puede utilizarse cualquier proteína dietética adecuada, por ejemplo, proteínas animales (tales como proteínas lácteas, proteínas cárnicas y proteínas de huevo); proteínas vegetales (tales como proteína de soja, proteína de trigo, proteína de arroz y proteína de guisante); mezclas de aminoácidos libres, o combinaciones de los mismos. Las proteínas lácteas, tales como la caseína y el suero, y las proteínas de la soja resultan particularmente preferentes.
Las proteínas pueden encontrarse intactas o hidrolizadas o ser una mezcla de proteínas intactas e hidrolizadas. Puede resultar deseable suministrar proteínas parcialmente hidrolizadas (grado de hidrólisis de entre 2 % y 20 %), por ejemplo para sujetos humanos y/o animales en riesgo de desarrollar alergia a la leche de vaca.
Además, las fuentes de proteína prehidrolizada generalmente se digieren y son absorbidas más fácilmente por un tracto gastrointestinal alterado.
En el caso de que se requieran proteínas hidrolizadas, el procedimiento de hidrólisis puede llevarse a cabo tal como se desee y tal como es conocido de la técnica. Puede resultar deseable suministra proteínas parcialmente hidrolizadas (grado de hidrólisis de entre 2 % y 20 %).
Por ejemplo, puede prepararse un hidrolizado de proteínas del suero mediante la hidrólisis enzimática de la fracción de suero en una o más etapas. En el caso de que la fracción de suero utilizada como material de partida se encuentre sustancialmente libre de lactosa, se observa que las proteínas sufren mucho menos bloqueo de las lisinas durante el procedimiento de hidrólisis. Lo anterior permite reducir el grado de bloqueo de las lisinas de aproximadamente 15% en peso de las lisinas totales a menos de aproximadamente 10% en peso de las lisinas; por ejemplo, aproximadamente 7% en peso de lisina, lo que mejora en gran medida la calidad nutricional de la fuente de proteínas.
La composición puede contener, además, una fuente de carbohidratos y una fuente de lípidos.
En el caso de que la composición incluya una fuente de lípidos, la fuente de lípidos preferentemente proporciona entre 5 % y 40 % de la energía de la composición, por ejemplo, entre 20 % y 30 % de la energía. Puede obtenerse un perfil de lípidos adecuado utilizando una mezcla de aceite de colza, aceite de maíz y aceite de girasol alto en ácido oleico.
Puede añadirse una fuente de carbohidratos a la composición.
La fuente de carbohidratos preferentemente proporciona entre 40%y 80%de la energía de la composición. Puede utilizarse cualquier carbohidrato adecuado, por ejemplo, sacarosa, lactosa, glucosa, fructosa, sólidos de jarabe de maíz, maltodextrinas y mezclas de los mismos. Si se desea también puede añadirse fibra dietética. La fibra dietética pasa por el intestino delgado sin digerir por enzimas y funciona como un agente de carga y laxante natural. La fiebre dietética puede ser soluble o insoluble y, en general, resulta preferente una mezcla de los dos tipos. Entre las fuentes dietéticas de fibra dietética se incluyen soja, guisante, avena, pectina, goma guar, goma guar parcialmente hidrolizada, goma arábiga, fructooligosacáridos, oligosacáridos ácidos, galactooligosacáridos, sialil-lactosa y oligosacáridos derivados de leches animales. Una mezcla de fibra preferente es una mezcla de inulina con fructooligosacáridos de cadenas más corta. Preferentemente, en caso de hallarse presente fibra, el contenido de la misma es de entre 2 y 40 g/ml de composición tal como se consume, más preferentemente de entre 4 y 10 g/l.
La composición puede contener, además, minerales y micronutrientes, tales como elementos traza, y vitaminas de acuerdo con las recomendaciones de los cuerpos gubernamentales, tales como la USRDA. Por ejemplo, la composición puede contener como dosis diaria uno o más de los micronutrientes siguientes en los intervalos proporcionados: 300 a 500 mg de calcio, 50 a 100 mg de magnesio, 150 a 250 mg de fósforo, 5 a 20 mg de hierro, 1 a 7 mg de zinc, 0,1 a 0,3 mg de cobre, 50 a 200 |jg de yodo, 5 a 15 |jg de selenio, 1000 a 3000 |jg de beta-caroteno, 10 a 80 mg de vitamina C, 1 a 2 mg de vitamina B1, 0,5 a 1,5 mg de vitamina B6, 0,5 a 2 mg de vitamina B2, 5 a 18 mg de niacina, 0,5 a 2,0 jg de vitamina B12, 100 a 800 jg de ácido fólico, 30 a 70 jg de biotina, 1 a 5 jg de vitamina D y 3 a 10 jg de vitamina E.
Puede incorporarse uno o más emulsionantes de grado alimentario en la composición si se desea, por ejemplo, ésteres de ácido diacetiltartárico de mono- y diglicéridos, lecitina y mono- y diglicéridos. De manera similar, pueden incluirse sales y estabilizadores adecuados.
La composición puede ser administrable por vía oral y/o entérica, por ejemplo, en la forma de unos polvos para la reconstitución con leche o agua.
Según una realización preferente de la presente invención, la composición comprende por lo menos un tipo adicional de otro microorganismo de grado alimentario.
Los microorganismos de grado alimentario preferentemente son bacterias de grado alimentario o levaduras de grado alimentario. Las bacterias de grado alimentario pueden seleccionarse del grupo que consiste en bacterias del ácido láctico, bifidobacterias, propionibacterias o mezclas de las mismas. Como levadura de grado alimentario puede utilizarseSaccharomyces cerevisiaey/oSaccharomyces boulardii.
La composición puede contener, además, por lo menos un prebiótico. De esta manera, los prebióticos pueden estimular el crecimiento de determinadas bacterias de grado alimentario, en particular de bacterias probióticas, en los intestinos y pueden, por lo tanto, potenciar el efecto del probiótico contenido en la composición según la invención. Además, varios prebióticos presentan una influencia positiva sobre, p. ej., la digestión.
Preferentemente, el prebiótico puede seleccionarse del grupo que consiste en oligosacáridos y contener opcionalmente fructosa, galactosa, manosa, soja y/o inulina, fibra dietética o mezclas de los mismos. La composición de la presente invención puede proporcionarse en forma de polvos con una actividad acuosa inferior a 0,2, por ejemplo comprendida en el intervalo de entre 0,19 y 0,05, preferentemente inferior a 0,15.
La composición puede ser unos polvos de almacenamiento estable. La baja actividad acuosa proporciona dicha estabilidad de almacenamiento y garantiza que el probiótico se mantendrá viable incluso después de periodos de almacenamiento prolongados.
La actividad acuosa, o Aw, es una medida del estado de energía del agua en un sistema. Se define como la presión de vapor del agua dividida por la del agua pura a la misma temperatura; por lo tanto, el agua destilada pura presenta una actividad acuosa de exactamente uno.
Las ventajas, naturaleza y diversas características adicionales de la invención se pondrán de manifiesto más completamente tras la consideración de los experimentos ilustrativos que se describen en detalle a continuación en relación con los dibujos adjuntos.
En los dibujos:
La FIG. 1 es un gráfico de columnas que representa los resultados de los experimentos, en términos de segundos totales (s) transcurridos en una caja de luz con respecto a los ratones de control («con») y ratones tratados con el probióticoLactococcus lactis(SL131) ("pro (SL131)").
La FIG. 2 es un gráfico de columnas que representa los resultados de los experimentos, en términos de ARNm de Arc (normalizados respecto a la expresión de beta-actina) con respecto a ratones de control («con») y ratones tratados con el probióticoLactococcus lactis(SL131) ("pro (SL131)").
La invención se describe adicionalmente en referencia a los ejemplos siguientes. Se apreciará que la invención según se reivindica no pretende estar limitada en modo alguno a dichos ejemplos.
Ejemplos 1 y 2: utilización deLactococcus lactisSL131
Condiciones de cultivo bacteriano:
Probiótico:Lactococcus lactisSL131 (NCC 2287). Se cultiva en medio de cultivo adaptado industrialmente. Las células se recolectaron 3 h después de alcanzar la etapa estacionaria. A continuación, se recolectó la biomasa y se secó utilizando métodos de secado estándares.
Animales:
Los animales sometidos a ensayo eran BALB/CByj hembra y su progenie. Las hembras se obtuvieron de Charles River poco tiempo después de ser preñadas.
El proveedor determinó el embarazo mediante la verificación de la presencia de tapones vaginales. Las madres y progenie, nacidos en las instalaciones animales de los Laboratorios, se marcaron con tinta de tatuaje en la cola. Las hembras gestantes se alojaron en jaulas individuales. Poco después del nacimiento, se trasladaron madre y progenie a una jaula separada, con dos ratones hijo (del mismo sexo) por jaula.
Las madres gestantes se separaron en dos grupos, cada uno de los cuales recibió desde el día de su llegada a las instalaciones una dieta estándar para roedores: un grupo (A) no recibió ningún probiótico (maltodextrina en agua de bebida en lugar de probiótico), mientras que el otro grupo (B) recibióLactococcus lactisSL131 mediante el agua de bebida a razón de 5x108 ufc/ml (se renovó diariamente el agua de bebida) desde el día embrionario 5 (E5) hasta el día posnatal 14 (PND 14). Durante la última semana de lactancia previa al destete (PND 15-21), se administró SL131 mediante sonda gástrica (5x109 ufc/0,15 ml) en las madres. La progenie fue expuesta a SL131 desde el periodo fetal y también como crías recién nacidas a través de la leche materna. Se destetó la progenie el día PND 21 y se dejó que grupos seleccionados de progenie creciesen hasta la madurez (10 semanas de edad, punto en que se sometieron al ensayo de caja de luz/oscuridad). Tres días después de los ensayos de caja de luz/oscuridad, fueron sacrificados y se extrajeron los cerebros para el análisis de micromatrices. Ratones utilizados para los ensayos: 10 crías de n=5 madres de «control» y 21 crías de n=11 madres «SL131» (madres que habían recibido SL131 en el agua de bebida durante el embarazo y la lactancia).
Ejemplo 1: Comportamiento de ansiedad (caja de luz/oscuridad): utilización deLactococcus lactisSL131.
Caja de luz/oscuridad:
Se evaluó el comportamiento de ansiedad individualmente en ratones utilizando una caja de luz / caja de oscuridad (o caja de luz/oscuridad) tal como se describe en la literatura. Brevemente, se introdujo cada ratón en el centro de una caja brillante iluminada (30x30 cm) (llamada caja de luz) conectada a una abertura (10x3 cm) a una caja oscura más pequeña (30x15 cm). Se registró el comportamiento locomotor de cada ratón en la caja de luz durante 5 minutos mediante una videocámara digital y se guardó en un ordenador para el análisis fuera de línea. Se evaluó el tiempo total transcurrido dentro de la caja de luz.
Se consideró que un valor de p<0,05 era estadísticamente significativo.
Resultados:
tal como se ilustra en la figura 1, los ratones tratados conLactococcus lactisSL131 mostraron un incremento del tiempo que pasaban dentro de la caja de luz en comparación con los animales de control (p<0,05). El tratamiento conLactococcus lactisSL131 indujo una reducción del comportamiento de tipo ansioso acercándolo a la normalidad. Ejemplo 2: Proteína Arc en el hipocampo. Utilización deLactococcus lactisSL131.
La proteína Arc es un factor de transcripción importante para la plasticidad sináptica, en la que la regulación positiva de la transcripción de Arc se ha asociado a una memoria mejorada, plasticidad sináptica y niveles menores de ansiedad (Bramham CR, Worley PF, Moore MJ, Guzowski JF. "The immediate early gene arc/arg3.1: regulation, mechanisms, and function", J. Neurosci. 2008 Nov 12; 28(46): 11760-7). Se observa proteína Arc en los axones y dendritas neuronales y la actividad sináptica local incrementa Arc de una manera dependiente del tiempo (Rodríguez J, Davies H, Silva A, De Souza I, Peddie C et al. "Long-term potentiation in the rat dentate gyrus is associated with enhanced Arc/Arg3.1 protein expression in spines, dendrites and glia" European Journal of Neuroscience, Vol. 21, pp.
2384-2396, 2005). Estas características únicas implican una función de Arc en el acoplamiento de la actividad sináptica con la plasticidad sináptica dependiente de la síntesis de proteínas.
Una expresión robusta de arc en el hipocampo aparentemente protege a los individuos frente a la ansiedad y el estrés. Kozlovsky et al. (Kozlovsky N, Matar MA, Kaplan Z, Kotler M, Zohar J, Cohen H. "The immediate early gene Arc is associated with behavioral resilience to stress exposure in an animal model of post-traumatic stress disorder", Eur. Neuropsychopharmacol. 2008 Feb;18(2):107-16) informan de que, entre los animales expuestos a sucesos estresantes durante el desarrollo, los individuos que mostraban resiliencia y una respuesta al estrés menor presentaban niveles altos de Arc. Además, se ha mostrado que una expresión hipocámpica reducida de Arc se correlaciona con tasas más altas posteriormente de comportamiento de trastorno de estrés postraumático, mientras que un nivel elevado de expresión de Arc aparentemente resulta protector frente al estrés (Nalloor R, Bunting KM, Vazdarjanova A. "Altered hippocampal function before emotional trauma in rats susceptible to PTSD-like behaviors", Neurobiol. Learn Mem. 2014 Jul; 112:158-6). Cabe destacar que la proteína Arc hipocámpica también se relaciona con la protección frente a la depresión, y se ha mostrado que los antidepresivos causan un incremento robusto de Arc (Eriksson TM, Delagrange P, Spedding M, Popoli M, Mathe AA, Ogren SO, Svenningsson P. "Emotional memory impairments in a genetic rat model of depression: involvement of 5-HT/MEK/Arc signaling in restoration" Mol Psychiatry.
2012 Feb;17(2):173-84; Wibrand K, Berge K, Messaoudi M, Duffaud A, Panja D, Bramham CR, Burri L. "Enhanced cognitive function and antidepressant-like effects after krill oil supplementation in rats" Lipids Health Dis. 2013 Jan 25;12:6).
Método de micromatrices.
Tres días después de realizar el ensayo de caja de luz-oscuridad con la progenie, esta fue eutanizada y se extrajeron los cerebros para el análisis de micromatrices. Ratones utilizados para análisispost mortem:n=6 crías de madres de «control» y n=6 crías de madres que habían recibido SL131. Se extrajo el tejido hipocámpico y se conservó a -80 °C y se extrajo el ARN total siguiendo el protocolo del proveedor.
Se utilizó el ARN de 6 ratones del grupo de control y de 6 ratones del grupo tratado con SL131 para los análisis de micromatrices. Se extrajo el ARN total y se purificó con el kit de tejidos RNAdvance (Agencourt, Beverly, MA, EE. UU.). Se verificó la calidad de las muestras de ARN mediante la utilización del analizador de fragmentos (Advanced Analytical Technologies, Inc, Ames, IA, EE. UU.). Se sintetizaron todas las dianas de ARNc, se marcaron y se purificaron siguiendo el protocolo de amplificación de ARN Illumina TotalPrep (Applied Biosystems, Austin, TX, EE. UU.). A continuación, se dispensaron 15 pl de cada mezcla de hibridación en las micromatrices (16 h, 58 °C); se lavaron las micromatrices para eliminar el material no hibridado y se tiñeron con estreptavidina-Cy3. Se analizaron todas las muestras con las micromatrices MouseRef-8 v2 Expression BeadChips (Illumina, San Diego, CA, EE. UU.). El análisis de micromatrices fue llevado a cabo por el Nestle Institute del Health Sciences Genomics Core.
Resultados:
Las micromatrices revelaron, tal como se ilustra en la figura 2 (unidad de expresión de ARNm relativa a la beta-actina), diferencias significativas entre el control y el tejido hipocámpico tratado con SL131 en transcripción de proteína asociada al citoesqueleto regulada por actividad (Arc, por sus siglas en inglés) (p<0,0008).
Ejemplo ilustrativo 3: contenido de proteína sinaptofisina en el hipocampo. Utilización de una combinación de actobacillus rhamnosus LPR y Bifidobacterium longum SL999
Materiales y métodos:
Probiótico:Bifidobacterium longumBL999 (ATCC BAA-9999) yLactobacillus rhamnosusLPR (ATCC 54193) en forma de polvos.
Se llevaron a cabo ensayos sobre si la suplementación de la dieta materna con probióticos durante el embarazo y la lactancia afectaba al nivel de sinaptofisina en el hipocampo de su progenie. Los animales sometidos a ensayo eran BALB/CByj hembra y su progenie. Las hembras se obtuvieron de Charles River poco tiempo después de ser preñadas.
El proveedor determinó el embarazo mediante la verificación de la presencia de tapones vaginales. Las madres y progenie, nacidos en las instalaciones animales de los Laboratorios, se marcaron con tinta de tatuaje en la cola.
Las hembras gestantes se alojaron en jaulas individuales. Poco después del nacimiento, se trasladaron madre y progenie a una jaula separada, con dos ratones hijo (del mismo sexo) por jaula.
Las madres gestantes se separaron en dos grupos, cada uno de los cuales recibió desde el día de su llegada a las instalaciones una dieta estándar para roedores: un grupo (A) no recibió ningún probiótico (maltodextrina en agua de bebida en lugar de probiótico), mientras que otro grupo (B) recibióBifidobacterium longumBL999 yLactobacillus rhamnosusLPR en el agua de bebida (5x108 ufc/ml de cada bacteria; se renovó diariamente el agua de bebida) desde el día embrionario 5 (E5) hasta el día posnatal 14 (PND 14). Durante la última semana de lactancia previa al destete (PND 15-21), se administró el probiótico mediante sonda gástrica (5x109 ufc/0,15 ml de cada bacteria) en las madres. La progenie se expuso al probiótico durante el periodo fetal y también como crías recién nacidas, a través de la leche materna. La progenie se destetó el día PND 21 y se dejó que grupos seleccionados de la progenie creciesen hasta la madurez (por lo menos 10 semanas de edad). La progenie de ratones fue eutanizada en la semana 13.
Resultados:
La Tabla 1 a continuación proporciona un resumen de las estadísticas de sinaptofisina en la progenie de ratones eutanizada a las 13 semanas.
Tabla 1
En donde N es el número de progenie; «Media» es el valor medio del valor de sinaptofisina respecto a beta-actina, una proteína de mantenimiento (normalización respecto a la expresión de beta-actina); «DE» es la desviación estándar; «EE de la media» es el error estándar de la media; «DErobusta» es la desviación estándar robusta; «mediana del EE» es el error estándar de la mediana basado en la DErobusta; «Mín.» es el valor mínimo y «Máx.» es el valor máximo.
La Tabla 2, a continuación, muestra los resultados de las pruebas estadísticas (mediana del grupo de referencia; estimación y cambio porcentual respecto a la mediana, estimación de Hodges-Lehmann (HL), intervalo de confianza al 95 % (IC), valor de p) de las comparaciones de interés en términos de sinaptofisina de la progenie de ratones eutanizada a las 13 semanas.
Tabla 2
En conclusión, el grupo B según la invención reveló valores significativamente más altos de sinaptofisina que el grupo de control A.
Conclusión de los experimentos dados a conocer en los Ejemplos 1, 2 y 3: Se administraron probióticos durante el embarazo/lactancia. El tratamiento con probióticos se detuvo 2 meses antes de los ensayos y, sin embargo, todavía mostraba efectos sobre el comportamiento. Se observó una diferencia respecto a la ansiedad. Esta diferencia no estaba relacionada con la exposición a estrés previa o modelado patológico (por ejemplo, colitis, etc.). De esta manera, se demostró que los probióticos proporcionaban un efecto sobre el desarrollo neurológico de prevención y/o tratamiento de los trastornos de ansiedad y afecciones relacionadas.
Aunque la invención se ha descrito a modo de ejemplo, debe apreciarse que pueden realizarse variaciones y modificaciones sin apartarse del alcance de la invención según se define en las reivindicaciones. Además, en donde existen equivalentes conocidos de características específicas, dichos equivalentes se incorporan como si se hiciese referencia específicamente a ellos en la presente especificación.
Claims (9)
1. Composición que comprende un probiótico para la utilización en la prevención y/o el tratamiento de trastornos de ansiedad y depresión, en un mamífero, en la que el probiótico es la cepaLactococcus lactisSL131.
2. Composición para la utilización en la prevención y/o el tratamiento de trastornos de ansiedad y depresión según la reivindicación 1, en la queLactococcus lactisestá presente en una cantidad correspondiente a 105 a 1010 ufc/g de composición seca.
3. Composición para la utilización en la prevención y/o el tratamiento de trastornos de ansiedad y depresión según la reivindicación 1 o 2, en la queLactococcus lactisestá presente en una cantidad correspondiente a 107 a 1010 ufc/g de composición seca.
4. Composición para la utilización en la prevención y/o el tratamiento de trastornos de ansiedad y depresión según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que los trastornos de ansiedad son el trastorno de ansiedad generalizada, las fobias, los trastornos de ansiedad social, el trastorno de pánico, el trastorno obsesivo-compulsivo, el trastorno de estrés postraumático, la ansiedad por separación y la ansiedad situacional.
5. Composición para la utilización en la prevención y/o el tratamiento de trastornos de ansiedad y depresión según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición es una composición nutricional para seres humanos.
6. Composición para la utilización en la prevención y/o el tratamiento de trastornos de ansiedad y depresión según la reivindicación 5, en la que la composición es una composición nutricional para mujeres embarazadas y mujeres en lactancia.
7. Composición para la utilización en la prevención y/o el tratamiento de trastornos de ansiedad y depresión según la reivindicación 5, en la que la composición es una composición nutricional para niños.
8. Composición para la utilización en la prevención y/o el tratamiento de trastornos de ansiedad y depresión según la reivindicación 5, en la que la composición es una composición nutricional para lactantes.
9. Composición para la utilización en la prevención y/o el tratamiento de trastornos de ansiedad y depresión según la reivindicación 8, en la que la composición nutricional es un preparado para lactantes.
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