ES2968694T3 - Utilización de materiales antiestáticos en los conductos de aire para el proceso de condensación térmica de aerosol - Google Patents
Utilización de materiales antiestáticos en los conductos de aire para el proceso de condensación térmica de aerosol Download PDFInfo
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Abstract
La divulgación enseña el uso de materiales antiestáticos en las vías respiratorias para dispositivos de generación de aerosoles térmicos. La presente divulgación enseña el uso de materiales antiestáticos para la administración de fármacos en cualquier fármaco que pueda ser susceptible de cargarse durante la generación de aerosol. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Utilización de materiales antiestáticos en los conductos de aire para el proceso de condensación térmica de aerosol
Campo de la invención
Esta invención se refiere a materiales utilizados en dispositivos para la administración de un aerosol a través de una ruta de inhalación. Específicamente, la presente invención se refiere al uso de materiales antiestáticos en dispositivos para la producción de aerosoles que contienen fármacos activos que se utilizan en la terapia de inhalación.
Antecedentes
Actualmente, existe una serie de dispositivos aprobados para la administración de fármacos de inhalación, incluyendo inhaladores de polvo seco, nebulizadores e inhaladores de dosis medida presurizados. Los aerosoles producidos por los dispositivos, sin embargo, típicamente contienen un excipiente.
La vaporización rápida de las películas delgadas de fármacos a temperaturas de hasta 600 °C en menos de 500 ms en un flujo de aire pueden producir aerosoles de fármacos que tienen alto rendimiento y alta pureza con mínima degradación del fármaco. Los aerosoles de condensación de fármaco pueden utilizarse para la administración pulmonar efectiva de fármacos utilizando dispositivos médicos de inhalación. Se ha demostrados que los dispositivos y métodos en los que las películas delgadas de fármacos depositados sobre sustratos metálicos se vaporizan por medio de calentamiento por resistencia eléctrica. Paquetes de calor basados en química que pueden incluir un combustible capaz de someterse a una reacción de oxidaciónreducción de metal exotérmica dentro de un confinamiento pueden utilizarse también para producir un impulso térmico rápido capaz de vaporizar películas delgadas para producir aerosoles de alta pureza, como se divulga en, por ejemplo, la solicitud de EE. UU. N.° 10/850,895 titulada “Self-Contained heating Unit and Drug-Supply Unit Employing Same” presentada el 20 de mayo de 2004 y la solicitud de EE. UU. N.° 10/851,883, titulada “Percussively Ignited or Electrically Ignited Self-Contained Heating Unit and Drug Supply Unit Employing Same”, presentada el 20 de mayo de 2004. Estos dispositivos y métodos son apropiados para el uso con compuestos que pueden ser depositados como sólidos física y químicamente estables. El documento WO 2012/026963 divulga múltiples dispositivos de entrega de aerosol. En algunos dispositivos, una sustancia o medicamento se puede vaporizar cuando se suministra energía a un elemento de calentamiento. En estos dispositivos, el conducto de flujo de aire se pueden hacer de materiales antiestáticos, o tener un recubrimiento antiestático, de modo que el propio conducto no experimente fácilmente deposición de aerosol. En algunas realizaciones, el elemento de calentamiento puede servir como cargador electrostático que puede producir una carga electrostático en la sustancia, o partículas de la misma. La solicitud sugiere cientos de compuestos de fármaco para uso potencial en los muchos diseños de dispositivo ofrecidos, entre ellos alprazolam. El documento US 2004/099269 divulga un kit que incluye una composición de fármaco y un dispositivo de entrega de aerosol de condensación, que incluye un recubierto de sustrato con una película de composición de fármaco (p. ej. Alprazolam). La composición se caliente a al menos 300-350 °C, para entregar un aerosol de condensación térmica. El documento US 2004/099269 no divulga una cuestión electrostática sin ningún ejemplo descrito que incluya alprazolam y no enseña material antiestático para usar con el dispositivo de aerosol de condensación.
Los aerosoles de IDM e IPS a menudo son altamente cargados, lo que puede conducir a salidas de aerosol inconsistente y repercutir potencialmente en los efectos terapéuticos. Por ejemplo, Piérart et. al. descubrió ~ 14% de pérdida de partículas de aerosol en un espaciador de IDM debido a las cargas. Un factor que puede afectar la salida de fármaco del inhalador es la interacción electrostática entre partículas de aerosol de fármaco cargadas y los componentes del dispositivo que rodean el aerosol.
Las realizaciones divulgadas en esta memoria se dirigen hacia la superación de uno o más de los problemas mencionados.
Sumario de las realizaciones
La invención se define por el dispositivo de la reivindicación 1 independiente. Realizaciones preferidas se enumeran en las reivindicaciones dependientes. La divulgación enseña el uso de materiales antiestáticos en los conductos de aire para dispositivos de generación de aerosoles térmicos. La presente divulgación enseña el uso de materiales antiestáticos para la administración de fármaco en cualquier fármaco que pueda ser susceptible a la carga durante la generación de aerosol de Alprazolam. Una serie de realizaciones posibles de la divulgación incluye tanto los materiales de los conductos de aire que son antiestáticos, como los recubrimientos para los conductos de aire. La divulgación enseña conductos de aire metalizados (producidos al recubrir la pared interior del conducto de aire con metales conductores tales como el acero inoxidable/cobre/cobre/acero inoxidable, o al aplicar una cinta metálica (como cobre) a las paredes interiores y exteriores del conducto de aire), el uso de un rociador antiestático (tal como la marca Staticide) en el conducto de aire por defecto y el uso de plásticos antiestáticos (tal como las marcas Permastat o Permastat plus) como materiales de los conductos de aire.
La divulgación enseña un aparato para proporcionar administración por inhalación de un fármaco en donde la dosis emitida del aerosol de fármaco formado por la condensación de aerosol térmico produce dosis más consistentes con el uso de materiales antiestáticos en los conductos de aire de la dosis emitida del aerosol de fármaco formado por la condensación térmica de aerosol sin el uso de materiales antiestáticos en los conductos de aire. El uso de material antiestático reduce significativamente la cantidad de aerosol de fármaco depositado en el conducto de aire. El uso de material antiestático reduce la carga en el aerosol. El aparato logra la administración de fármacos caracterizados por fármacos que forman un aerosol cargado en la vaporización. Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra el dispositivo de dosis única de Staccato.
La Figura 2 es un gráfico que muestra la deposición en los conductos de aire y las cargas de aerosol para Permastat, Permastat Plus y el material estándar del conducto de aire.
La Figura 3 es un gráfico que muestra las propiedades del aerosol que usa el conducto de aire Permastat. La Figura 4 es una representación esquemática de un dispositivo de administración de fármaco.
Descripción detallada de las realizaciones
Como se define en esta memoria, los siguientes términos tendrán los siguientes significados cuando se hace referencia a ellos a lo largo de la memoria descriptiva.
“Diámetro aerodinámico” de una partícula dada se refiere al diámetro de una gota esférica con una densidad de 1 g/mL (la densidad del agua) que tiene la misma velocidad de sedimentación que la partícula dada. “Aerosol” se refiere a una colección de partículas sólidas o líquidas suspendidas en un gas.
“Concentración de masa de aerosol” se refiere a la masa de materia en partículas por unidad de volumen de aerosol.
Material antiestático incluye, pero sin limitación a esto, materiales de los conductos de aire que son antiestáticos, así como recubrimientos para los conductos de aire. Estos materiales antiestáticos incluyen conductos de aire metalizados (producidos por el recubrimiento de la pared interior del conducto de aire con metales conductores tales como el acero inoxidable/cobre/cobre/acero inoxidable, y/o mediante la aplicación de una cinta metálica (como cobre) a las paredes interiores y exteriores del conducto de aire), el uso de un rociador antiestático (tal como la marca Staticide) en el conducto de aire por defecto y/o el uso de plásticos antiestáticos (tal como las marcas Permastat o Permastat plus) como materiales de los conductos de aire. En esta divulgación se incluyen materiales con propiedades antiestáticas.
“Aerosol de condensación” se refiere a un aerosol que se ha formado por la vaporización de una composición y posterior enfriamiento del vapor, de manera que el vapor se condensa para formar partículas.
“Índice de descomposición” se refiere a un número derivado de un ensayo. El número se determina restando la pureza del aerosol generado, expresado como una fracción, desde 1.
“Fármaco” significa cualquier sustancia que se utiliza en la prevención, diagnóstico, alivio, tratamiento o cura de una afección. El fármaco se encuentra preferiblemente en una forma adecuada para la administración de vapor térmico, tal como una forma de éster, ácido libre o base libre. Los términos “fármaco”, “compuesto” y “medicamento” se utilizan de manera intercambiable en esta memoria. Como se describe a lo largo de la memoria descriptiva, el término fármaco incluye nicotina y meta-salicilato de nicotina.
“Composición de fármaco” se refiere a una composición que comprende sólo fármaco puro, dos o más fármacos en combinación o uno o más fármacos en combinación con componentes adicionales. Los componentes adicionales pueden incluir, por ejemplo, excipientes, portadores y agentes tensioactivos aceptables farmacéuticamente.
“Producto de degradación de fármaco” o “producto de degradación térmica” se usan indistintamente y representa cualquier derivado, el que resulta de calentar el (los) fármaco(s) y no es responsable de producir un efecto terapéutico.
“Artículo de suministro de fármaco” o “unidad de suministro de fármaco” se usan indistintamente y se refieren a un sustrato con al menos una parte de su superficie recubierta con una o más composiciones de fármaco. Los artículos de suministro de fármaco de la invención pueden también incluir elementos adicionales tales como, por ejemplo, pero sin limitación, un elemento de calentamiento.
El “Producto de degradación de fármaco de fracción” se refiere a la cantidad de los productos de degradación del fármaco presente en las partículas de aerosol divididas por la cantidad de fármaco más el producto de la degradación de fármaco presente en el aerosol, es decir, (la suma de cantidades de todos los productos de la degradación del fármaco presentes en el aerosol)/((cantidad de fármaco(s) presente(s) en el aerosol) (la suma de las cantidades de todos los productos de la degradación de fármacos presentes en el aerosol)). El término “porcentaje de producto de degradación de fármaco” cómo se utiliza en esta memoria se refiere al producto de la degradación de fármaco de fracción multiplicado por 100%, mientras que “pureza” del aerosol se refiere al 100% menos el porcentaje de los productos de la degradación de fármaco.
“Fármaco estable en calor” se refiere a un fármaco que tiene un TSR > 9 cuando se vaporiza de una película de un grosor entre 0.05 pm y 20 pm.
“Diámetro aerodinámico mediano de masa” o “MMAD” de un aerosol se refiere al diámetro aerodinámico para el que la mitad de la masa en partículas del aerosol es aportada por las partículas con un diámetro aerodinámico más grande que el MMAD y la mitad de las partículas con un diámetro aerodinámico menor que el MMAD.
“Concentración de número” se refiere al número de partículas por unidad de volumen de aerosol.
“Pureza” cómo se utiliza en esta memoria, con respecto a la pureza del aerosol, significa la fracción de composición de fármaco en el aerosol / la fracción de la composición de fármaco en el aerosol más los productos de la degradación de fármaco. Por consiguiente, la pureza es relativa con respecto a la pureza del material de partida. Por ejemplo, cuando el fármaco inicial o la composición de fármaco utilizada para las impurezas detectables contenidas en el recubrimiento de sustrato, la pureza reportada del aerosol no incluye las impurezas presentes en el material de partida que también fueron encontradas en el aerosol, por ejemplo, en ciertos casos si el material de partida contenía un 1% de impureza y el aerosol se encontró que contiene un 1% de impureza idéntica, la pureza de aerosol puede sin embargo presentarse como >99% de pureza, lo que refleja el hecho de que el 1% de pureza detectable no se produjo durante el proceso de generación de aerosol de vaporización-condensación.
“Velocidad de asentamiento” se refiere a la velocidad terminal de una partícula de aerosol que se somete al asentamiento gravitacional en el aire.
“Soporte” se refiere a un material en el que se adhiere la composición, típicamente como una película delgada o recubrimiento. Los términos “soporte” y “sustrato” se utilizan de manera intercambiable en esta memoria.
“Substancialmente libres de” significa que el material, compuesto, aerosol, etc., que se describe está al menos el 95% libre de otro componente del QUE está substancialmente libre.
“Volumen tidal de paciente típico” se refiere a 1 L para un paciente adulto y 15 mL/kg para un paciente pediátrico.
“Cantidad terapéuticamente efectiva” representa la cantidad necesaria para lograr un efecto terapéutico. El efecto terapéutico podría ser cualquier efecto terapéutico que va desde prevención, mejoramiento de síntomas, tratamiento de síntomas, terminación de la enfermedad o cura.
“Relación de estabilidad térmica” o “TSR” significa que el % de pureza / (100% -% de pureza) si el % de pureza es < 99.9%, y 1000 si el % de pureza es > 99.9%. Por ejemplo, una vaporización de fármaco respiratorio al 90% de pureza tendría un TSR de 9.
“Relación de estabilidad térmica 4 |jm” o “4TSR” representa la TSR de un fármaco determinada por calentamiento de una película que comprende fármaco de aproximadamente 4 micrómetros de grosor bajo condiciones suficientes para vaporizar al menos el 50% del fármaco en la película, que recoge el aerosol resultante, que determina la pureza del aerosol y que utiliza la pureza para calcular la TSR. En dicha vaporización, generalmente la película de fármaco de 4 micrómetros de grosor se calienta a alrededor de 350 °C, pero no menos de 200 °C durante aproximadamente 1 segundo para vaporizar al menos el 50% del fármaco en la película.
“Relación de estabilidad térmica 1.5 jm ” o “1.5TSR” representa la TSR de un fármaco determinada por calentamiento de una película que comprende fármaco de aproximadamente 1.5 micrómetros de grosor bajo condiciones suficientes para vaporizar al menos el 50% del fármaco en la película, que recoge el aerosol resultante, que determina la pureza del aerosol y utiliza la pureza para calcular la TSR. En dicha vaporización, generalmente la película de fármaco de 1.5 micrómetros de grosor se calienta a alrededor de 350 °C, pero no menos de 200 °C durante aproximadamente 1 segundo para vaporizar al menos el 50% del fármaco en la película.
“Relación de estabilidad térmica 0.5 |jm” o “0.5TSR” representa la TSR de un fármaco determinada por calentamiento de una película que comprende fármaco de aproximadamente 0.5 micrómetros de grosor bajo condiciones suficientes para vaporizar al menos el 50% del fármaco en la película, que recoge el aerosol resultante, que determina la pureza del aerosol y utiliza la pureza para calcular la TSR. En dicha vaporización, generalmente la película de fármaco de 0.5 micrómetros de grosor se calienta a alrededor de 350 °C, pero no menos de 200 °C durante aproximadamente 1 segundo para vaporizar al menos el 50% del fármaco en la película.
“Vapor” se refiere a un gas y “fase de vapor” se refiere a una fase de gas. El término “vapor térmico” se refiere a una fase de vapor, aerosol o mezcla de fases vapor de aerosol, formados preferiblemente por calentamiento.
Cuando se forma un aerosol de condensación en un flujo de aire, una cierta parte del aerosol puede depositarse en las características físicas aguas abajo tales como las paredes laterales del conducto de aire que define el flujo de aire, la boquilla del dispositivo u otras estructuras y de esta manera reduce la cantidad de compuesto activo emitido por el dispositivo y que está disponible para la administración. Para muchos regímenes de tratamiento, la capacidad de entregar una dosis que comprende una cantidad precisa, consistente y reproducible de un compuesto fisiológicamente activo, puede afectar la eficacia terapéutica de los regímenes de tratamiento, y, en algunos casos, esa capacidad también puede permitir nuevas terapias. Por lo tanto, existe la necesidad de dispositivos de inhalación y métodos de producir un aerosol de condensación que pueda entregar cantidades precisas, reproducibles y/o controladas de una sustancia fisiológicamente activa. Esta divulgación enseña el uso de materiales antiestáticos en los conductos de aire para dispositivos de generación de aerosoles térmicos. La presente divulgación enseña el uso de materiales antiestáticos para la administración de fármaco en cualquier fármaco que puede ser susceptible a la carga durante la generación de aerosol, por ejemplo, Alprazolam. Una serie de realizaciones posibles de la divulgación incluye tanto los materiales de los conductos de aire que son antiestáticos, como los recubrimientos para los conductos de aire. La divulgación enseña conductos de aire metalizados (producidos al recubrir la pared interior del conducto de aire con metales conductores tales como el acero inoxidable/cobre/cobre/acero inoxidable, o mediante la aplicación de una cinta metálica (como cobre) a las paredes interiores y exteriores del conducto de aire), el uso de un rociador antiestático (tal como la marca Staticide) en el conducto de aire por defecto y el uso de plásticos antiestáticos (tal como las marcas Permastat o Permastat plus) como materiales de los conductos de aire.
Composición de aerosol
Las composiciones descritas en esta memoria típicamente comprenden compuestos de fármaco. Las composiciones pueden comprender también otros compuestos. Por ejemplo, la composición puede comprender una mezcla de compuestos de fármaco y un excipiente farmacéuticamente aceptable o una mezcla de un compuesto de fármaco con otros compuestos que tienen propiedades útiles o deseables. La composición puede comprender también un compuesto de fármaco puro. En una realización, la composición consiste esencialmente en fármaco puro y no contiene ni propelentes ni solventes.
Además, en la composición pueden incluirse agentes tensioactivos, portadores, estimuladores y compuestos inorgánicos farmacéuticamente aceptables. En la técnica se conocen ejemplos de estos materiales.
En algunas variaciones, los aerosoles están substancialmente libres de propelentes y solventes orgánicos. Además, típicamente no se añade agua como un solvente para el meta-salicilato de nicotina, aunque el agua de la atmósfera puede incorporarse en el aerosol durante la formación, en particular, mientras pasa el aire sobre la película y durante el proceso de enfriamiento. En otras variaciones, los aerosoles están completamente exentos de propelentes y solventes orgánicos. En aún en otras variaciones, los aerosoles están completamente exentos de propelentes, solventes y cualquier excipiente orgánico. Estos aerosoles comprenden solo fármaco puro, menos del 10% de productos de degradación de fármacos y un gas portador, que suele ser aire.
Típicamente, el fármaco tiene un índice de descomposición inferior a 0.15. Preferiblemente, el fármaco tiene un índice de descomposición inferior a 0.10. Más preferiblemente, el fármaco tiene un índice de descomposición inferior a 0.05. Lo más preferible, el fármaco tiene un índice de descomposición inferior a 0.025.
En algunas variaciones, el aerosol de condensación comprende al menos el 5% en peso de partículas de aerosol de fármaco de condensación. En otras variaciones, el aerosol comprende al menos el 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60% o 75% en peso de partículas de aerosol de fármaco de condensación. En todavía otras variaciones, el aerosol comprende al menos el 95%, 99% o 99.5% en peso de partículas de aerosol de condensación.
En algunas variaciones, las partículas de aerosol de condensación comprenden menos del 10% en peso de un producto de la degradación térmica. En otras variaciones, las partículas de aerosol de fármaco de condensación comprenden menos del 5%, 1%, 0.5%, 0.1% o 0.03% en peso de un producto de la degradación térmica.
En algunas realizaciones de la divulgación, el aerosol de fármaco tiene una pureza de entre el 90% y el 99.8%, entre el 93% y el 99.7%, entre el 95% y el 99.5% o entre el 96.5% y el 99.2%. En ciertas realizaciones de la divulgación, el aerosol de fármaco tiene un porcentaje de nicotina de base libre en el aerosol entre el 90% y el 99.8%, entre el 93% y el 99.7%, entre el 95% y el 99.5% o entre el 96.5% y el 99.2%.
Típicamente, el aerosol tiene una concentración de número superior a 106 partículas/mL. En otras variaciones, el aerosol tiene una concentración de número superior a 107 partículas/mL. En otras variaciones, el aerosol tiene una concentración de número superior a 108 partículas/mL, superior a 109 partículas/mL, superior a 1010 partículas/mL, o superior a 1011 partículas/mL.
El gas del aerosol es típicamente aire. Sin embargo, pueden usarse otros gases, particularmente gases inertes, tales como argón, nitrógeno, helio y similares. El gas también puede incluir vapor de la composición que todavía no se ha condensado para formar partículas. Típicamente, el gas no incluye propelentes o solventes orgánicos vaporizados. En algunas variaciones, el aerosol de condensación comprende al menos el 5% en peso de partículas de aerosol de fármaco de condensación. En otras variaciones, el aerosol comprende al menos el 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60% o 75% en peso de partículas de aerosol de fármaco de condensación. En todavía otras variaciones, el aerosol comprende al menos el 95%, 99% o 99.5% en peso de partículas de aerosol de condensación.
En algunas variaciones el aerosol de fármaco de condensación tiene un MMAD en el intervalo de aproximadamente 0.01-3 pm. En algunas variaciones el aerosol de fármaco de condensación tiene un MMAD en el intervalo de aproximadamente 0.1-3 pm. En algunas variaciones la desviación estándar geométrica alrededor del MMAD de las partículas de aerosol de fármaco de condensación es inferior a 3.0. En otras variantes, la desviación estándar geométrica alrededor del MMAD de las partículas de aerosol de fármaco de condensación es inferior a 2.5 o inferior a 2.0.
En ciertas realizaciones de la invención, el aerosol de fármaco comprende uno o más fármacos que tienen una 4TSR de por lo menos 5 o 10, una 1.5TSR de al menos 7 o 14, o una 0.5TSR de por lo menos 9 o 18. En otras realizaciones de la invención, el aerosol de fármaco comprende uno o más fármacos que tienen una 4TSR entre 5 y 100 o entre 10 y 50, una 1.5TSR entre 7 y 200 o entre 14 y 100, o una 0.5TSR entre 9 y 900 o entre 18 y 300.
Formación de aerosoles de condensación
Puede utilizarse cualquier método adecuado para formar los aerosoles de condensación descritos en esta memoria. Un método de este tipo implica el calentamiento de una composición para formar un vapor, seguido por el enfriamiento del vapor de manera que forma un aerosol (es decir, un aerosol de condensación). En la patente estadounidense N.° 7,090,830 se han descrito previamente métodos.
Típicamente, con la composición se recubre un sustrato, y luego el sustrato se calienta para evaporar la composición. El sustrato puede ser de cualquier geometría y ser de una variedad de tamaños diferentes. A menudo es deseable que el sustrato proporcione una superficie grande por relación de volumen (por ejemplo, superior a 100 por metro) y una superficie grande por relación de masa (por ejemplo, superior a 1 cm2 por gramo). El sustrato puede tener más de una superficie.
Un sustrato de una forma también puede transformarse en otra forma con diferentes propiedades. Por ejemplo, una lámina plana de 0.25 mm de grosor tiene una relación de superficie a volumen de aproximadamente 8000 por metro. Enrollar el papel hasta un cilindro hueco de 1 cm de diámetro produce un soporte que retiene la relación de superficie a masa alta de la lámina original, pero tiene una relación de superficie a volumen más baja (alrededor de 400 por metro).
Para construir el sustrato pueden utilizarse varios materiales diferentes. Típicamente, los sustratos son conductores de calor e incluyen metales, tales como aluminio, hierro, cobre, acero inoxidable y similares, aleaciones, cerámicas y polímeros rellenos. En una variación, el sustrato es de acero inoxidable. También pueden usarse combinaciones de materiales y variantes de recubiertas.
Cuando es deseable el uso de aluminio como sustrato, el papel de aluminio es un material adecuado. Ejemplos de materiales BCR171 basados en silicio y alúmina (una alúmina de área de superficie definida superior a 2 m2/g de Aldrich, San Luis, MO) y una oblea de silicio como se utiliza en la industria de los semiconductores.
Típicamente es deseable que el sustrato tenga relativamente pocas o substancialmente ninguna irregularidad de la superficie. Aunque puede utilizarse una gran variedad de soportes, son generalmente deseables los soportes que tienen una superficie impermeable o una capa superficial impermeable. Ejemplos ilustrativos de estos soportes incluyen hojas de metal, superficies de metal suaves, cerámicas no porosas y similares. Alternativamente o además de los sustratos preferidos que tienen una superficie impermeable, la extensión superficial del sustrato se caracteriza por un área de superficie contigua de aproximadamente 20 mm2. Alternativamente, o además, los sustratos preferidos que tienen una superficie impermeable, la extensión superficial del sustrato se caracteriza por un área de superficie contigua superior a 1 mm2, preferiblemente 10 mm2, más preferible 50 mm2 y aún más preferiblemente 100 mm2 y una densidad de material superior a 0.5 g/cm3. En contraste, los sustratos no preferidos típicamente tienen una densidad de sustrato de menos de 0.5 g/cm3, tal como, por ejemplo, hilos, fieltros y espuma, o tienen un área de superficie de menos de 1 mm2/partícula tal como, por ejemplo, partículas de alúmina pequeñas y otras partículas inorgánicas, ya que es difícil en estos tipos de superficies generen cantidades terapéuticas de un aerosol de fármaco con menos del 10% de degradación de fármaco por medio de la vaporización.
En una variación, la divulgación enseña un sustrato de lámina de acero inoxidable. Como sustrato de película de fármacos puede utilizarse un tubo de acero inoxidable hueco. En otras variaciones, como un sustrato para las pruebas de fármacos se utiliza papel de aluminio.
Típicamente con la composición se recubre el soporte sólido en forma de película. Con la película puede recubrirse el soporte sólido usando cualquier método apropiado. El método apropiado para el recubrimiento es a menudo dependiente de las propiedades físicas del compuesto y el grosor de película deseado. Un método ejemplar de recubrimiento de una composición en un soporte sólido se realiza mediante la preparación de una solución de compuesto (solo o en combinación con otros compuestos deseables) en un solvente adecuado, la aplicación de la solución a la superficie exterior del soporte sólido, y luego eliminar el solvente (por ejemplo, mediante evaporación, etc.) dejando de esta manera una película en la superficie de soporte.
Solventes comunes incluyen metanol, diclorometano, metiletilcetona, éter dietílico, acetona, etanol, alcohol isopropílico, mezcla 3:1 de cloroformo:metanol, mezcla 1:1 de diclorometano:metiletilcetona, dimetilformamida y agua desionizada. En algunos casos (por ejemplo, cuando se utiliza el triamtereno), es deseable usar un solvente tal como el ácido fórmico. La sonicación puede usarse también según sea necesario para disolver el compuesto.
Con la composición también puede recubrirse el soporte sólido al sumergir el soporte en una solución de composición, o al rociar, cepillar o aplicar de otro modo la solución al soporte. Alternativamente, puede prepararse un masa derretida del fármaco y aplicarse al soporte. Para los fármacos que son líquidos a temperatura ambiente, pueden mezclarse agentes de espesamiento con el fármaco para permitir la aplicación de una película de fármacos sólidos.
La película puede ser de grosor variable dependiendo del compuesto y la cantidad máxima de degradación térmica deseada. En uno de los métodos, el calentamiento de la composición implica calentar una película delgada de la composición que tiene un grosor entre alrededor de 0.1 pm-30 pm para formar un vapor. En aún otras variaciones, la composición tiene un grosor de película entre alrededor de 0.5 pm-21 pm. Más generalmente, el grosor de película vaporizado está entre 0.5 pm-25jm.
El soporte que se recubre con la película de la composición puede calentarse por una variedad de medios para vaporizar la composición. Métodos ejemplares de calentamiento incluyen el paso de la corriente a través de un elemento de resistencia eléctrica, la absorción de radiación electromagnética (por ejemplo, microondas o luz láser) y las reacciones químicas exotérmicas (por ejemplo, solvatación exotérmica, hidratación de materiales pirofóricos y oxidación de materiales combustibles). El calentamiento del sustrato por calentamiento conductivo también es adecuado. Una fuente de calor ejemplar se describe en la solicitud de patente estadounidense para SELF-CONTAINED HEATING UNIT AND DRUG-SUPPLY UNIT EMPLOYING SAME, USSN 60/472.697 presentada el 21 de mayo de 2003.
Las fuentes de calor típicamente suministran calor al sustrato a una tasa que alcanza una temperatura de sustrato de al menos 200 °C, preferiblemente al menos 250 °C, o más preferiblemente al menos 300 °C o 350 °C y produce volatilización substancialmente completa de la composición de fármaco del substrato dentro de un período de 2 segundos, preferiblemente, dentro de 1 segundo o más preferiblemente dentro de 0.5 segundos. Fuentes de calor adecuadas incluyen dispositivos resistivos de calentamiento a los que se les suministra corriente a una tasa suficiente para lograr un rápido calentamiento, por ejemplo, a una temperatura de sustrato de al menos 200 °C, 250 °C, 300 °C o 350 °C preferiblemente dentro de 50-500 ms, más preferiblemente en el intervalo de 50-200 ms. También son adecuadas fuentes o dispositivos de calor que contienen un material químicamente reactivo que se somete a una reacción exotérmica después del accionamiento, por ejemplo, por un elemento de chispa o calor, tal como calentadores de tipo bombilla del tipo descrito en varios ejemplos y la fuente de calor descrita en la Solicitud de patente estadounidense antes citada para SELF-CONTAINED HEATING UNIT AND DRUG-SUPPLY UNIT EMPLOYING SAME. En particular, las fuentes de calor que generan calor por la reacción exotérmica, donde la "carga" química de la fuente se consume en un período de entre 50-500 ms o menos son generalmente adecuadas, asumiendo buen acoplamiento térmico entre la fuente de calor y el sustrato.
Al calentar la capa delgada de la composición, para evitar la descomposición, es deseable que el compuesto vaporizado cambie rápidamente de la superficie calentada o alrededor del gas calentado a un ambiente más fresco. Esto se puede lograr no sólo por el calentamiento rápido del sustrato, sino también por el uso de un flujo de gas a través de la superficie del sustrato. Mientras un compuesto vaporizado de una superficie puede realizar la transición a través del movimiento browniano o difusión, la duración temporal de esta transición puede estar afectada por la medida de la región de temperatura elevada en la superficie, que se establece por el gradiente de velocidad de los gases sobre la superficie y la forma física de la superficie. Los caudales de gas típicos utilizados para minimizar dicha descomposición y generar un tamaño de partícula deseado están en el intervalo de 1-10 L/minuto.
Las partículas de aerosol para la administración típicamente pueden ser formadas usando cualquiera de los métodos descritos a una tasa de más de 108 partículas inhalables por segundo. En algunas variaciones, se forman las partículas de aerosol para la administración a una tasa de más de 109 o 1010 partículas inhalables por segundo. Asimismo, con respecto a la formación de aerosoles (es decir, la masa de la materia en partículas aerosolizadas producidas por un dispositivo de entrega por unidad de tiempo) el aerosol puede formarse en una tasa superior a 0.25 mg/segundo, superior a 0.5 mg/segundo, o superior a 1 o 2 mg/segundo. Además, con respecto a la formación de aerosol, centrándose en la tasa de formación de aerosol de fármaco (es decir, la tasa de compuesto de fármaco liberado en forma de aerosol por un dispositivo de entrega por unidad de tiempo), el fármaco puede aerosolizarse en una tasa superior a 0.05 mg por segundo, superior a 0.1 mg de fármaco por segundo, superior a 0.5 mg de fármaco por segundo o superior a 1 o 2 mg de fármaco por segundo.
En algunas variaciones, los aerosoles de condensación de fármaco se forman de composiciones que proporcionan al menos el 5% en peso de partículas de aerosol de condensación de fármacos. En otras variaciones, los aerosoles se forman de composiciones que proporcionan al menos el 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60% o 75% en peso de partículas de aerosol de condensación de fármaco. En aún otras variaciones, los aerosoles se forman de composiciones que proporcionan al menos el 95%, 99% o 99.5% en peso de partículas de aerosol de condensación de fármaco.
En algunas variaciones, las partículas de aerosol de fármaco de condensación comprenden menos del 10% en peso de un producto de degradación térmica. En otras variaciones, las partículas de aerosol de condensación de fármaco cuando se forman comprenden menos del 5%, 1%, 0.5%, 0.1% o 0.03% en peso de un producto de la degradación térmica.
En algunas variaciones los aerosoles de condensación de fármaco se producen en un flujo de gas en un intervalo tal que los aerosoles resultantes tienen un MMAD en el intervalo de aproximadamente 0.1-3 pm. En algunas variaciones la desviación estándar geométrica alrededor del MMAD de las partículas de aerosol de condensación de fármaco es inferior a 3.0. En otras variantes, la desviación estándar geométrica alrededor del MMAD de las partículas de aerosol de fármaco de condensación es inferior a 2.5 o inferior a 2.0.
Dispositivos de entrega
Los dispositivos de entrega descritos en esta memoria para la administración de un aerosol de fármaco de condensación típicamente comprenden un elemento de calentamiento de la composición para formar un vapor y un elemento que permite que el vapor se enfríe, formando así un aerosol de condensación. Estos aerosoles son entregados generalmente por inhalación a los pulmones de un paciente para el tratamiento local o sistémico. Por otra parte, sin embargo, los aerosoles de la condensación de la invención pueden producirse en un flujo de aire, para la aplicación de las partículas de fármaco en aerosol a un sitio de destino. Por ejemplo, una corriente de aire que lleva partículas de fármaco en aerosol se puede aplicar para tratar una afección agudo o crónico de la piel, puede aplicarse durante la cirugía en el sitio de incisión o se puede aplicar a una herida abierta. El dispositivo de entrega se puede combinar con una composición que comprende un fármaco en forma de unidad de dosis para su uso como un kit.
Los dispositivos descritos en esta memoria además pueden contener una variedad de componentes para facilitar la entrega de aerosol. Por ejemplo, el dispositivo puede incluir cualquier componente conocido en la técnica para controlar el momento de la aerosolización del fármaco en relación con la inhalación (por ejemplo, accionamiento de respiración). Asimismo, el dispositivo puede incluir un componente para proporcionar retroalimentación a los pacientes en la tasa y/o volumen de inhalación, o un componente para evitar el uso excesivo (es decir, función de "bloqueo"). El dispositivo puede comprender además características tales como métodos para contar/registrarse o estrecharse. Además, el dispositivo además puede incluir un componente para evitar el uso por personas no autorizadas y un componente para registrar el historial de dosificación. Estos componentes se pueden utilizar solos o en combinación con otros agentes.
El elemento que permite la refrigeración puede ser de cualquier configuración. Por ejemplo, puede ser un pasaje inerte que une los medios de calentamiento del medio de inhalación. Del mismo modo, el elemento que permite la inhalación de un usuario puede ser de cualquier configuración. Por ejemplo, puede ser un portal de salida que forma una conexión entre el elemento de enfriamiento y el sistema respiratorio del usuario.
La divulgación enseña el dispositivo Staccato como se muestra en la Figura 4, en donde el material antiestático se utiliza en los conductos de aire.
El material antiestático incluye, pero sin limitación a esto: materiales de los conductos de aire que son antiestáticos, así como recubrimientos para los conductos de aire. La divulgación enseña conductos de aire metalizados (producidos al recubrir la pared interior del conducto de aire con metales conductores tales como el acero inoxidable/cobre/cobre/acero inoxidable, o al aplicar una cinta metálica (como cobre) a las paredes interiores y exteriores del conducto de aire), el uso de un rociador antiestático (tal como la marca Staticide) en el conducto de aire por defecto y el uso de plásticos antiestáticos (tal como las marcas Permastat o Permastat plus) como materiales de los conductos de aire.
Típicamente, el artículo de suministro de fármacos se calienta a una temperatura suficiente para vaporizar todos o una parte de la película, por lo que la composición forma un vapor que vuelve a entrar en una corriente de aire durante la inhalación. Como se ha señalado anteriormente, el calentamiento del artículo de suministro de fármaco puede realizarse utilizando, por ejemplo, un alambre resistente a la electricidad incrustado o insertado en el sustrato y conectado a una batería dispuesta en el alojamiento. El calentamiento se puede accionar, por ejemplo, con un botón en el alojamiento o a través del accionamiento por respiración, como se conoce en la técnica.
Otro dispositivo que puede usarse para formar y entregar los aerosoles descritos es el siguiente. El dispositivo comprende un elemento para calentar una composición para formar un vapor, un elemento que permite que el vapor se enfríe, formando así un aerosol de condensación y un elemento que permite a un usuario inhalar el aerosol. El dispositivo también comprende un miembro de alojamiento externo superior y un miembro de alojamiento externo inferior que se encajan entre sí.
El extremo aguas abajo de cada miembro del alojamiento es ligeramente en disminución para la inserción en la boca de un usuario. El extremo aguas arriba de los miembros de alojamiento superior e inferior está ranurado (uno o ambos están ranurados) para proporcionar la admisión de aire cuando un usuario inhala. Los miembros de alojamiento superior e inferior cuando se encuentran juntos definen una cámara. La unidad de suministro de fármacos se encuentra colocada dentro de la cámara.
El soporte sólido puede ser de cualquier configuración deseable. Por lo menos una parte de la superficie del sustrato se recubre con una película de composición. Con el caso de la fuente térmica de tipo termita, la región interior del sustrato contiene una sustancia adecuada para generar calor. La sustancia puede ser un combustible químico sólido, reactivos químicos que se mezclan de manera exotérmica, alambre resistente a la electricidad, etc. Una fuente de alimentación, si se necesita para el calentamiento, y cualquier válvula necesaria para el dispositivo de inhalación puede contenerse en la pieza final. Una fuente de alimentación puede ser una pieza que encaja con la unidad de suministro de fármacos.
En una variación de los dispositivos utilizados, el dispositivo incluye un artículo de entrega de composición de fármaco en la superficie del sustrato, y una fuente de calor para suministrar calor al sustrato a una tasa efectiva al calor del sustrato a una temperatura superior a 200 °C, o en otras realizaciones a una temperatura superior a 250 °C, 300 °C o 350 °C y para producir volatilización sustancialmente completa de la composición de fármaco dentro de un período de 2 segundos o menos.
Otros artículos de suministro de fármacos que pueden utilizarse en combinación con los dispositivos descritos en esta memoria. Diversos métodos de recubrimiento son conocidos en la técnica y/o se han descrito anteriormente.
La Figura 4 es una representación esquemática de un dispositivo de administración de fármaco (40). El dispositivo de entrega de fármacos (40) comprende un alojamiento (42) que rodea una unidad de suministro de fármaco (10) y el alojamiento (42) define una conducto de aire (44). En uso, se puede atraer aire a través del alojamiento (42) a través del conducto de aire (44) al atraer aire a través de la entrada (46) en la dirección de la flecha (48) hacia la salida (50). En uso, una capa de fármaco (38) se vaporiza y el fármaco vaporizado es arrastrado en el aire y luego se condensa para formar un aerosol en el espacio de condensación (52) para que un aerosol de condensación pueda entregarse a través de la salida (50). El dispositivo de entrega de fármaco puede ser configurado y dimensionado para proporcionar las caudales de aire requerido para la formación de partículas de aerosol de tamaño seleccionado de diversos fármacos.
El material del alojamiento de conducto de aire puede hacerse de materiales antiestáticos. Una serie de realizaciones posibles de la divulgación incluye tanto los materiales de los conductos de aire que son antiestáticos, como los recubrimientos para los conductos de aire. La divulgación enseña conductos de aire metalizados (producidos al recubrir la pared interior del conducto de aire con metales conductores tales como el acero inoxidable/cobre/cobre/acero inoxidable, o al aplicar una cinta metálica (como cobre) a las paredes interiores y exteriores del conducto de aire), el uso de un rociador antiestático (tal como la marca Staticide) en el conducto de aire por defecto y el uso de plásticos antiestáticos (tal como las marcas Permastat o Permastat plus) como materiales de los conductos de aire.
El elemento de calentamiento ilustrativo que se muestra como una resistencia eléctrica de alambre que produce calor cuando una corriente fluye a través de la misma, pero como se ha señalado anteriormente, una serie de diferentes métodos de calentamiento y dispositivos correspondientes son aceptables. Por ejemplo, las fuentes de calor aceptables pueden suministrar calor al artículo de suministro de fármaco a tasas que logran rápidamente una temperatura suficiente para vaporizar completamente la composición de la superficie de soporte. Por ejemplo, las fuentes de calor que alcanzan una temperatura de 200 °C a 500 °C o más durante un periodo de 2 segundos son típicas, aunque se debe apreciar que la temperatura elegida dependerá de las propiedades de vaporización de la composición, pero típicamente se calienta a una temperatura de por lo menos alrededor de 200 °C, preferiblemente de al menos alrededor de 250 °C, más preferiblemente al menos alrededor de 300 °C o 350 °C. El calentamiento del sustrato produce un vapor de composición de fármaco que en presencia del gas que fluye genera partículas de aerosol en el intervalo del tamaño deseado. La presencia del flujo de gas es generalmente previa, simultánea o posterior al calentamiento del sustrato. En una realización, el sustrato se calienta durante un período de menos de 1 segundo y más preferiblemente de menos de 500 milisegundos, aún más preferiblemente de menos de alrededor de 200 milisegundos. Las partículas de fármaco en aerosol son inhaladas por un sujeto para la administración al pulmón.
El dispositivo también puede incluir una válvula de control de flujo de gas dispuesta aguas arriba del soporte sólido, para la limitación del caudal de gas a través de la región de condensación. La válvula de flujo de gas puede, por ejemplo, incluir una vía de entrada que comunica con la cámara, y una aleta deformable adaptada para desviar o restringir el flujo de aire lejos de la vía cada vez más, con el aumento de la caída de presión a través de la válvula. Del mismo modo, la válvula de flujo de gas puede incluir un interruptor de accionamiento. En esta variación, el movimiento de la válvula sería en respuesta a un diferencial de presión de aire a través de la válvula, que, por ejemplo, podría funcionar para cerrar el interruptor. La válvula de flujo de gas también puede incluir un orificio diseñado para limitar el caudal de aire a la cámara.
El dispositivo también puede incluir una válvula de derivación que comunica con la cámara aguas abajo de la unidad para compensar la disminución en el flujo de aire producido por la válvula de control de flujo de gas, conforme el usuario atrae el aire hacia la cámara. De esta manera, la válvula de derivación podría cooperar con la válvula de control de gas para controlar el flujo a través de la región de condensación de la cámara, así como la cantidad total de aire que se atrae a través del dispositivo. De esta manera, el flujo de aire volumétrico total a través del dispositivo en esta variación sería la suma del caudal de aire volumétrico a través de la válvula de control de gas y el caudal de aire volumétrico a través de la válvula de derivación. La válvula de control de gas podría, por ejemplo, funcionar para limitar aire que entra al dispositivo a un nivel preseleccionado, por ejemplo, 15 L/minuto.
De esta manera, el flujo de aire para producir partículas de un tamaño deseado se puede preseleccionar y producir. Por ejemplo, una vez que se alcanza este nivel de flujo de aire seleccionado, el aire adicional aspirado en el dispositivo podría crear una caída de presión a través de la válvula de derivación, que a su vez alojaría el flujo de aire a través de la válvula de derivación en el extremo aguas abajo del dispositivo adyacente a la boca del usuario. De esta manera, el usuario detecta la aspiración de una respiración completa, con las dos válvulas que distribuyen del flujo de aire total entre el caudal de aire deseado y el caudal de aire de derivación.
Estas válvulas se pueden usar para controlar la velocidad del gas a través de la región de condensación de la cámara y por lo tanto para controlar el tamaño de partícula de las partículas de aerosol producidas. Típicamente, cuanto más rápido es el flujo de aire, más pequeñas son las partículas. Por lo tanto, para lograr partículas más pequeñas o más grandes, la velocidad del gas a través de la región de condensación de la cámara se puede alterar mediante la modificación de la válvula de control de flujo de gas para aumentar o disminuir el caudal de aire volumétrica. Por ejemplo, para producir partículas de condensación en el intervalo de tamaño de aproximadamente 1-3.5 pm de MMAD, una cámara que tiene paredes de superficie sustancialmente lisa tendría un caudal de gas seleccionado en el intervalo de 1-10 L/minuto.
Adicionalmente, como apreciará un experto en la técnica, el tamaño de partícula puede ser alterado mediante la modificación de la sección transversal de la región de condensación de la cámara para aumentar o disminuir la velocidad del gas lineal por un caudal volumétrico dado, y/o la presencia o ausencia de estructuras que producen turbulencias dentro de la cámara. De esta manera, por ejemplo, para producir partículas de condensación en el intervalo de tamaño de 10-100 nm de MMAD (Diámetro aerodinámico Mediano de Masa por sus siglas en ingles), la cámara puede proporcionar barreras de flujo de gas para la creación de turbulencia de aire dentro de la cámara de condensación. Estas barreras se colocan regularmente dentro de unas pocas milésimas de una pulgada de la superficie del sustrato.
Grosor de Película de la Composición de fármaco
Típicamente, la película de composición de fármaco con la que se recubre el soporte sólido tiene un grosor de entre aproximadamente 0.05-30 |jm, y típicamente un grosor entre 0.1-30 jm . Más típicamente, el grosor está entre aproximadamente 0.2-30 jm ; incluso más típicamente, el grosor está entre aproximadamente 0.5-30 jm , y lo más típico, el grosor está entre aproximadamente 0.5-25 jm . El grosor de película deseable para cualquier composición de fármaco dada se determina típicamente por un proceso iterativo en el que el rendimiento deseado y la pureza de la composición de aerosol de condensación se seleccionan o se conocen.
Por ejemplo, si la pureza de las partículas es menor que lo que se desea, o si el porcentaje de rendimiento es menor que le que se desea, el grosor de la película de fármaco se ajusta a un grosor diferente del grosor de película inicial. La pureza y el rendimiento se determinan entonces en el grosor de película ajustado, y este proceso se repite hasta que se alcanzan la pureza y el rendimiento deseados. Después de la selección de un grosor de película adecuado, se determina el área de sustrato necesario para proporcionar una dosis terapéuticamente efectiva.
Generalmente, el grosor de película de una composición de fármaco dado es tal que las partículas de fármaco en aerosol, formadas mediante la vaporización de la composición de fármaco por el calentamiento del sustrato y la entrada del vapor en una corriente de gas, tienen (i) 10% en peso o menos de producto de degradación de fármaco, más preferiblemente 5% en peso o menos, más preferiblemente 2.5% en peso o menos y (ii) al menos el 50% de la cantidad total de composición de fármaco contenida en la película. El área del sustrato sobre el que se forma la película de composición de fármaco se selecciona para conseguir una dosis terapéutica humana efectiva del fármaco en aerosol como se describe más adelante.
Para determinar el grosor de la película de fármaco, un método que se puede utilizar es determinar el área del sustrato y calcular el grosor de película de fármaco usando la siguiente relación:
grosor de película (cm) = masa de fármaco (g) /[densidad de fármaco (g/cm3) x área de sustrato (cm2)]
La masa de fármaco se puede determinar pesando el sustrato antes y después de la formación de película de fármaco o mediante la extracción del fármaco y la medición de la cantidad analíticamente. La densidad del fármaco puede ser determinada experimentalmente por una variedad de técnicas, conocidas por los expertos en la técnica o encontradas en la literatura o en textos de referencia, tales como en el CRC. Un supuesto de la densidad unitaria es aceptable si no se conoce una densidad del fármaco real.
El sustrato que tiene una película de fármaco de grosor conocido se calentó a una temperatura suficiente para generar un vapor térmico. Todo o una parte del vapor térmico se recuperó y se analizó en cuanto a la presencia de los productos de degradación de fármaco, para determinar la pureza de las partículas de aerosol en el vapor térmico. Existe una relación clara entre el grosor de película y la pureza de partículas de aerosol, mientras que el grosor de película disminuye, la pureza aumenta.
Además de la selección de un grosor de película de fármaco que proporciona partículas de aerosol que contienen 10% o menos de producto de degradación de fármaco (es decir, una pureza de partículas de aerosol de 90% o más), el grosor de la película se selecciona de tal manera que al menos aproximadamente el 50% de la cantidad total de composición de fármaco contenido en la película se vaporiza cuando el sustrato se calienta a una temperatura suficiente para vaporizar la película.
Para obtener una mayor pureza de los aerosoles se puede recubrir una cantidad inferior a fármaco, produciendo una película más delgada para calentar, o alternativamente usar la misma cantidad de fármaco, pero un área de superficie más grande. En general, a excepción de, como se analizó anteriormente, el grosor extremadamente delgado de la película de fármaco, una disminución lineal en grosor de la película se asocia con una disminución lineal en las impurezas.
De esta manera, para la composición de fármaco en el que el aerosol exhibe un nivel creciente de productos de la degradación de fármaco con el aumento de los grosores de película, especialmente a un grosor de más de 0.05-30 micrómetros, el grosor de la película sobre el sustrato típicamente se encontrará entre 0.05 y 30 micrómetros, por ejemplo, el grosor máximo o cerca del máximo dentro de este intervalo que permite la formación de un aerosol en partículas con degradación de fármaco menor a 5%.
Otro enfoque contempla la generación de partículas de fármaco en aerosol que tienen un nivel deseado de pureza de la composición de fármaco por la formación de vapor térmico bajo una atmósfera controlada de un gas inerte, tal como argón, nitrógeno, helio y similares.
Una vez que una pureza y rendimiento deseados se han alcanzado o pueden estimarse a partir de una gráfica de pureza de aerosol contra un grosor de película y el grosor de película correspondiente determinado, se determina el área de sustrato necesario para proporcionar una dosis terapéuticamente efectiva.
Área de sustrato
Como se ha señalado anteriormente, el área de superficie del área de superficie del sustrato se selecciona de tal manera que es suficiente para producir una dosis terapéuticamente efectiva. La cantidad de fármaco para proporcionar una dosis terapéutica se conoce generalmente en la técnica y se analiza más adelante. La dosis requerida y el grosor de película seleccionado, analizado anteriormente, dictan el área de sustrato mínima requerida de acuerdo con la siguiente relación:
grosor de película (cm) x densidad de fármaco (g/cm3) x área de sustrato (cm2) = dosis (g)
o
Área de sustrato (cm2) = dosis (g)/[grosor de película (cm) x densidad de fármaco (g/cm3)]
La masa de fármaco se puede determinar pesando el sustrato antes y después de la formación de película de fármaco o mediante la extracción del fármaco y la medición de la cantidad analíticamente. La densidad de fármaco puede determinarse experimentalmente por una variedad de técnicas bien conocidas o pueden encontrarse en la literatura o en textos de referencia, tales como en el CRC. Un supuesto de la densidad unitaria es aceptable si no se conoce una densidad del fármaco real.
Para preparar un artículo de suministro de fármacos compuesto de una película de fármaco sobre un sustrato conductor del calor que es capaz de administrar una dosis terapéutica humana efectiva, el área de superficie de sustrato mínima se determina utilizando las relaciones descritas anteriormente para determinar un área de sustrato para un grosor de película seleccionado que producirá una dosis terapéutica del aerosol de fármaco.
En algunas variaciones, la superficie del sustrato seleccionada está entre aproximadamente 0.05-500 cm2. En otros, el área de superficie está entre aproximadamente 0.05 y 300 cm2. En una realización, el área de superficie de sustrato esta entre 0.05 y 0.5 cm2. En una realización, las áreas de superficie de sustrato son entre 0.1 y 0.2 cm2. La dosis real de fármaco entregado, es decir, el porcentaje de rendimiento o por ciento emitido, desde el artículo de suministro de fármaco va a depender, junto con otros factores, del porcentaje de película de fármaco que se vaporiza después del calentamiento del sustrato. De esta manera, para las películas de fármacos que se producen después del calentamiento del 100% de la película de fármaco y de las partículas de aerosol que tienen una pureza de fármaco del 100%, la relación entre la dosis, el grosor y el área dada anteriormente se correlaciona directamente con la dosis proporcionada al usuario. Conforme disminuye el porcentaje de rendimiento y/o la pureza de partícula, se pueden hacer ajustes en el área de sustrato según sea necesario para proporcionar la dosis deseada. También, como reconocerá un experto en la técnica, pueden utilizarse áreas de sustrato grandes que no son el área mínima calculada para un grosor de película particular para entregar una dosis terapéuticamente efectiva del fármaco. Además, como puede apreciar una persona con conocimientos en la técnica, la película no necesita recubrimiento completo del área de superficie si un área de superficie seleccionada excede el mínimo requerido para entregar una dosis terapéutica de un grosor de película seleccionado.
Dosis de aerosoles que contienen fármacos
La dosis de un fármaco entregado en el aerosol se refiere a una cantidad de dosis unitaria que se genera por calentamiento del fármaco bajo condiciones definidas, la refrigeración del vapor derivado y la entrega del aerosol resultante. Una "cantidad de dosis unitaria" es la cantidad total de fármaco en un volumen dado de aerosol inhalado. La cantidad de dosis unitaria puede ser determinada al recoger el aerosol y el análisis de su composición, como se describe en esta memoria y comparar los resultados del análisis del aerosol con los de una serie de estándares de referencia que contengan cantidades conocidas del fármaco. La cantidad de fármaco o fármacos requerida en la composición de partida para la entrega como un aerosol depende de la cantidad de fármaco o fármacos que entran en la fase de vapor térmico cuando se calientan (es decir, la dosis producida por el fármaco o fármacos de partida), la biodisponibilidad de fármaco o fármacos en aerosol, el volumen de la inhalación del paciente y la potencia del fármaco o fármacos en aerosol como una función de la concentración plasmática del fármaco.
Se puede determinar la dosis apropiada de un aerosol que contiene fármaco para tratar una afección particular que usa métodos tales como los experimentos en animales y un ensayo clínico de búsqueda de dosis (Fase I/II). Estos experimentos también pueden utilizarse para evaluar la posible toxicidad pulmonar del aerosol. Un experimento animal consiste en medir las concentraciones plasmáticas de fármaco en un animal después de su exposición al aerosol. En este tipo de estudios se suelen utilizar mamíferos tales como perros o primates, dado que sus sistemas respiratorios son similares a los de un ser humano y típicamente proporcionan extrapolación precisa de los resultados de la prueba a los seres humanos. Los niveles de dosis inicial para las pruebas en seres humanos son generalmente menores o iguales a la dosis en el modelo mamífero que resultó en niveles de fármaco plasmático asociados con un efecto terapéutico en seres humanos. El escalado de dosis en seres humanos se lleva a cabo entonces, hasta que se obtiene una respuesta terapéutica óptima o se encuentra una toxicidad que limita la dosis. La cantidad efectiva real del fármaco para un paciente en particular puede variar de acuerdo con el fármaco específico o combinación del mismo que se está utilizando, la composición específica formulada, el modo de administración y la edad, peso, y afección del paciente y gravedad del episodio que se está tratando.
Tamaño de partícula
La entrega eficiente de aerosol a los pulmones requiere que las partículas tengan ciertas características de penetración y asentamiento o difusionales. La deposición en los pulmones profundos ocurre por asentamiento gravitacional y requiere que las partículas tengan un tamaño de asentamiento efectivo, definido como el diámetro aerodinámico mediano de masa (MMAD), típicamente entre 1-3.5 pm. Para las partículas más pequeñas, la deposición en los pulmones profundos ocurre por un proceso difusional que requiere tener un tamaño de partícula en el intervalo de 10-100 nm, típicamente 20-100 nm. Un dispositivo de entrega de fármaco de inhalación para la entrega pulmonar profunda debe producir un aerosol que tenga partículas en uno de estos dos intervalos de tamaño, preferiblemente entre 0.1-3 pm de MMAD. Típicamente, para producir partículas que tienen un MMAD deseado, se pasa gas o aire sobre el soporte sólido a un cierto caudal.
Durante la etapa de condensación el MMAD del aerosol se incrementa con el tiempo. Típicamente, en las variaciones de la invención, la MMAD aumenta dentro del intervalo de tamaño de 0.01-3 micrómetros dado que el vapor se condensa conforme se enfría por el contacto con el gas portador, entonces se incrementa más al colisionarse las partículas de aerosol entre sí y se coagula en partículas más grandes. Más típicamente, el MMAD crece de <0.5 micrómetros a > 1 micrómetro en menos de 1 segundo. Típicamente de esta manera, inmediatamente después de la condensación en partículas, el MMAD del aerosol de condensación se duplica al menos una vez por segundo, a menudo por lo menos 2, 4, 8, o 20 veces por segundo. En otras variaciones, el MMAD aumenta dentro del intervalo de tamaño de 0.1-3 micrómetros.
Típicamente, cuanto mayor sea el caudal, menor son las partículas que se forman. Por lo tanto, para lograr partículas más pequeñas o más grandes, puede alterarse la velocidad de flujo a través de la región de condensación del dispositivo de entrega. Un tamaño de partícula deseado se consigue al mezclar un compuesto en estado de vapor en un volumen de un gas portador, en una relación tal que el tamaño de partícula deseado se alcanza cuando la cantidad de concentración de la mezcla alcanza aproximadamente 109 partículas/mL. El crecimiento de partícula en esta cantidad de concentración es lo suficientemente lento para considerar el tamaño de partícula como "estable" en el contexto de una sola inhalación profunda. Esto puede hacerse, por ejemplo, al modificar una válvula de control de flujo de gas para aumentar o disminuir el caudal de aire volumétrico. Para ilustrar, las partículas de condensación en el intervalo de tamaño de 0.1-3 pm de MMAD pueden producirse mediante la selección del caudal de gas después de que el fármaco de vaporización se encuentra en un intervalo de 1-10 L/minuto, preferiblemente en el intervalo de 2-8 L/min.
Adicionalmente, como apreciará un experto en la técnica, el tamaño de partícula también puede ser alterado mediante la modificación de la sección transversal de la región de condensación de la cámara para aumentar o disminuir la velocidad del gas lineal por un caudal volumétrico dado. Además, el tamaño de partícula también puede alterarse por la presencia o ausencia de estructuras que producen turbulencia dentro de la cámara. De esta manera, por ejemplo, para producir partículas de condensación en el intervalo de tamaño de 10-100 nm de MMAD (Diámetro aerodinámico Mediano de Masa por sus siglas en ingles), la cámara puede proporcionar barreras de flujo de gas para la creación de turbulencia de aire dentro de la cámara de condensación. Estas barreras se colocan regularmente dentro de unas pocas milésimas de una pulgada de la superficie del sustrato.
Análisis de aerosoles que contienen fármacos
La pureza de un aerosol que contiene fármaco puede determinarse utilizando una serie de métodos diferentes. Cabe señalar que cuando se utiliza el término "pureza", se refiere al porcentaje de aerosol menos el porcentaje de subproducto producido en su formación. Los subproductos, por ejemplo, son los productos no deseados producidos durante la vaporización. Por ejemplo, los subproductos incluyen productos de degradación térmica, así como, cualquier metabolito indeseable del compuesto o compuestos activos. Se describen ejemplos de métodos adecuados para determinar la pureza del aerosol en Sekine et al., Journal of Forensic Science 32:1271-1280 (1987) y en Martin et al., Journal of Analytic Toxicology 13:158-162 (1989).
Un método adecuado implica el uso de una trampa. En este método, el aerosol se recoge en una trampa con el fin de determinar el porcentaje o fracción de subproducto. Puede utilizarse cualquier trampa adecuada. Las trampas adecuadas incluyen filtros, lana de vidrio, borboteadores, trampas de solvente, trampas frías y similares. Los filtros son a menudo más deseables. La trampa entonces típicamente se extrae con un solvente, por ejemplo, acetonitrilo y el extracto se somete a análisis por cualquiera de una variedad de métodos analíticos conocidos en la técnica, por ejemplo, la cromatografía líquida de alto rendimiento y de líquido o gas son especialmente útiles.
El método de cromatografía de gas o líquidos típicamente incluye un sistema de detector, tal como un detector de espectrometría de masas o un detector de absorción ultravioleta. Idealmente, el sistema detector permite la determinación de la cantidad de los componentes de la composición de fármaco y del subproducto, en peso. Esto se logra en la práctica al medir la señal obtenida después del análisis de una o más masas conocidas de los componentes de la composición de fármaco o del subproducto (estándares) y luego se compara la señal obtenida después del análisis del aerosol con el obtenido después del análisis del estándar, una aproximación bien conocida en la técnica.
En muchos casos, puede no conocerse la estructura de un subproducto o puede no encontrarse disponible un estándar para ello. En tales casos, se puede calcular la fracción de peso del subproducto al asumir que tiene un coeficiente de respuesta idéntico (por ejemplo, para la detección de absorción ultravioleta, coeficiente de extinción idéntica) para el componente o componentes fármacos en la composición de fármaco. Al realizar dicho análisis, los subproductos presentes en menos de una fracción muy pequeña del compuesto de fármaco, por ejemplo, menos de 0.1% o 0.03% de compuesto de fármaco, típicamente se excluyen. Debido a la frecuente necesidad de asumir un coeficiente de respuesta idéntico entre los fármacos y subproductos en el cálculo de un porcentaje de peso del subproducto, a menudo es más deseable usar una aproximación analítica en la que esta hipótesis tiene una alta probabilidad de validez. En este sentido, la cromatografía líquida de alta eficacia con detección por absorción de luz ultravioleta a 225 nm es típicamente deseable. La absorción de UV en 250 nm puede usarse para la detección de compuestos en casos donde el compuesto se absorbe más fuertemente a 250 nm o por otras razones que un experto en la técnica consideraría para la detección a 250 nm, como el medio más apropiado de estimación de pureza en peso mediante el análisis HPLC. En algunos casos donde el análisis del fármaco por UV no es viable, para determinar la pureza pueden usarse otras herramientas analíticas tales como GC/MS o LC/MS.
Es posible que el cambio del gas bajo el cual ocurre la vaporización de la composición también pueda afectar la pureza.
Otros métodos analíticos
La distribución del tamaño de partícula de un aerosol que contiene fármaco puede determinarse usando cualquier método adecuado en la técnica (por ejemplo, impactación en cascada). Un Impactador de cascada de próxima generación (MSP Corporation, Shoreview, MN) vinculado a un dispositivo de vaporización por una vía de inducción (vía de inducción USP, MSP Corporation, Shoreview, MN) es un sistema utilizado para los estudios de impactación en cascada.
La densidad de masa de aerosol inhalable puede determinarse, por ejemplo, al entregar un aerosol que contiene fármaco a una cámara confinada por medio de un dispositivo de inhalación y que mide la masa recogida en la cámara. Típicamente, el aerosol se atrae a la cámara al tener un gradiente de presión entre el dispositivo y la cámara, en donde la cámara se encuentra a presión más baja que el dispositivo. El volumen de la cámara debe aproximarse al volumen de la inhalación de un paciente que inhala, típicamente aproximadamente 2-4 litros.
La densidad de masa del fármaco en aerosol inhalable puede determinarse, por ejemplo, al entregar un aerosol que contiene fármaco a una cámara confinada por medio de un dispositivo de inhalación y que mide la cantidad de compuesto de fármaco activo recogido en la cámara. Típicamente, el aerosol se atrae a la cámara al tener un gradiente de presión entre el dispositivo y la cámara, en donde la cámara se encuentra a presión más baja que el dispositivo. El volumen de la cámara debe aproximarse al volumen de la inhalación de un paciente que inhala, típicamente aproximadamente 2-4 litros. Se determina la cantidad de compuesto de fármaco activo recogido en la cámara al extraer la cámara, realizando análisis cromatográfico del extracto y comparando los resultados del análisis cromatográfico con los de un estándar que contiene cantidades conocidas de fármaco.
La concentración de partícula de aerosol inhalable puede determinarse, por ejemplo, al entregar un fármaco en fase de aerosol a una cámara confinada por medio de un dispositivo de inhalación y que mide el número de partículas de tamaño dado recogido en la cámara. El número de partículas de un tamaño dado puede medirse directamente con base en las propiedades de dispersión de luz de las partículas. Por otra parte, el número de partículas de un tamaño dado puede determinarse al medir la masa de las partículas dentro del intervalo de tamaño dado y recalcular el número de partículas con base en la masa como sigue: Número total de partículas = suma (del intervalo de tamaño 1 al intervalo de tamaño N) del número de partículas en cada intervalo de tamaño. Número de partículas en un intervalo de tamaño dado = Masa en el intervalo de tamaño/Masa de una partícula típica en el intervalo de tamaño. Masa de una partícula típica en un intervalo de tamaño dado = n*D3*9/6, donde D es el diámetro de partícula típico en el intervalo de tamaño (generalmente, el MMAD límite promedio que define el intervalo de tamaño) en micrómetros, 9 es la densidad de partícula (en g/mL) y masa se da en unidades de picogramos (g-12).
La tasa de formación de partículas de aerosol inhalable puede determinarse, por ejemplo, mediante la entrega de fármaco en fase aerosol en una cámara confinada por medio de un dispositivo de inhalación. La entrega es para un periodo establecido (por ejemplo, 3 s), y el número de partículas de un tamaño dado recogido en la cámara se determina como se ha descrito a profundidad anteriormente. La tasa de formación de partículas es igual al número de partículas de 10 nm a 5 micrómetros recogidas divididas por la duración del tiempo de recogida.
La tasa de formación de aerosol puede determinarse, por ejemplo, mediante la entrega de fármaco en fase aerosol en una cámara confinada por medio de un dispositivo de inhalación. La entrega es para un periodo (por ejemplo, 3 s), y la masa de materia en partículas recogida se determina pesando la cámara confinada antes y después de la entrega de la materia en partículas. La tasa de formación de aerosol es igual al incremento en la masa en la cámara dividida por la duración del tiempo de recogida. Por otra parte, donde un cambio en la masa del dispositivo de entrega o componente del mismo sólo puede ocurrir a través de la liberación de la materia en partículas de fase aerosol, la masa de materia en partículas puede ser comparada con la masa perdida del dispositivo o componente durante la entrega del aerosol. En este caso, la tasa de formación de aerosol es igual a la disminución en la masa del dispositivo o componente durante el evento de entrega dividido por la duración del evento de entrega.
La tasa de formación de aerosol de fármaco puede determinarse, por ejemplo, mediante la entrega de un aerosol que contiene el fármaco en una cámara confinada por medio de un dispositivo de inhalación durante un periodo establecido (por ejemplo, 3 s). Donde el aerosol es un fármaco puro, se mide la cantidad de fármaco en la cámara como se describe anteriormente. La tasa de formación de aerosol de fármaco es igual a la cantidad de fármaco recogido en la cámara dividida por la duración del tiempo de recogida. Donde el aerosol que contiene el fármaco comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable, que multiplica la tasa de formación de aerosol por el porcentaje de fármaco en el aerosol proporciona la tasa de formación de aerosol de fármaco.
Kits
En una realización de la invención, se proporciona un kit para el uso por un profesional de la salud, o más preferiblemente un paciente. El kit para la entrega de un aerosol de condensación típicamente comprende una composición que comprende un fármaco y un dispositivo para la formación de un aerosol de condensación. La composición típicamente se encuentra libre de disolventes y excipientes y generalmente comprende un fármaco estable al calor. El dispositivo para la formación de un aerosol de condensación típicamente comprende un elemento configurado para calentar la composición para formar un vapor, un elemento que permite que el vapor se condense para formar un aerosol de condensación y un elemento que permite a un usuario inhalar el aerosol de condensación. El dispositivo en el kit puede además comprender características tales como elementos de accionamiento de respiración o de bloqueo o conteo de dosis/dispositivos de registro o estrechamiento. Un kit ejemplar proporcionará un dispositivo de entrega de aerosol portátil y al menos una dosis.
En otra realización, los kits para entregar un aerosol de fármaco que comprende una película fina de la composición de fármaco y se proporciona un dispositivo para dispensar dicha película como un aerosol de condensación. La composición puede contener excipientes farmacéuticos. El dispositivo para dispensar dicha película de una composición del fármaco como un aerosol comprende un elemento configurado para calentar la película para formar un vapor y un elemento que permite que el vapor se condense para formar un aerosol de condensación.
En los kits de la invención, la composición, típicamente, se recubre como una película delgada, generalmente de un grosor entre aproximadamente 0.5-30 micrómetros, en un sustrato que se calienta por una fuente de calor. Las fuentes de calor típicamente suministran calor al sustrato a un intervalo que alcanza una temperatura de sustrato de al menos 200 °C, preferiblemente al menos 250 °C, o más preferiblemente al menos 300 °C o 350 °C y produce substancialmente volatilización completa de la composición de fármaco del substrato dentro de un período de 2 segundos, preferiblemente, dentro de 1 segundo o más preferiblemente dentro de 0.5 segundos. Para evitar la degradación del fármaco, es preferible que la fuente de calor no caliente el sustrato a temperatura superior a 600 °C, mientras que la película de fármaco está en el sustrato a evitar. Más preferiblemente, la fuente de calor no calienta el sustrato a temperaturas superiores a 500 °C.
El kit de la invención puede comprender diversas combinaciones de fármacos y dispositivos de entrega de fármacos. En algunas realizaciones, el dispositivo también puede presentarse con más de un fármaco. El otro fármaco puede ser administrado por vía oral o tópica. En general, las instrucciones de uso se incluyen en los kits.
El término "fármaco" como se utiliza en esta memoria significa que cualquier compuesto químico que se utiliza en la prevención, diagnóstico, tratamiento o curación de la enfermedad, para el alivio del dolor, o para controlar o mejorar cualquier trastorno fisiológico o patológico en humanos o animales. Puede utilizarse cualquier compuesto de fármaco adecuado. Los fármacos que pueden usarse incluyen, por ejemplo pero sin limitación, fármacos de una de las siguientes clases: anestésicos, anticonvulsivos, antidepresivos, agentes antidiabéticos, antídotos, antieméticos, antihistamínicos, agentes anti-infecciosos, antineoplásicos, fármacos antiparkinsonianos, agentes antirreumáticos, antipsicóticos, ansiolíticos, estimulantes y supresores del apetito, modificadores de sangre, agentes cardiovasculares, estimulantes del sistema nervioso central, fármacos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, fármacos para el tratamiento de la fibrosis quística, diagnósticos, suplementos de dieta, fármacos para la disfunción eréctil, agentes gastrointestinales, hormonas, fármacos para el tratamiento del alcoholismo, fármacos para el tratamiento de la adicción, inmunosupresores, estabilizadores de mastocitos, preparaciones para la migraña, productos para la cinetosis, fármacos para el tratamiento de la esclerosis múltiple, relajantes musculares, antiinflamatorios no esteroideos, opioides, otros analgésicos y estimulantes, preparaciones oftálmicas, preparaciones para la osteoporosis, prostaglandinas, agentes respiratorios, sedantes e hipnóticos, agentes de las membranas de la piel y de las mucosas, auxiliares para dejar de fumar, agentes del síndrome de Tourette, agentes del tracto urinario, y agentes del vértigo.
Típicamente, cuando el fármaco es un anestésico, se selecciona de uno de los siguientes compuestos: ketamina y lidocaína.
Típicamente, cuando el fármaco es un anticonvulsivo, se selecciona de una de las siguientes clases: Análogos del GABA, tiagabina, vigabatrina; barbitúricos tales como pentobarbital; benzodiazepinas tales como alprazolam, clonazepam; hidantoínas tales como fenitoína; feniltriazinas tales como lamotrigina; otros anticonvulsivos tales como carbamazepina, topiramato, ácido valproico y zonisamida.
Típicamente, cuando el fármaco es un antidepresivo, se selecciona de una de las siguientes clases: amitriptilina, amoxipina, benmoxina, butriptilina, clomipramina, desipramina, dosulepina, doxepina, imipramina, kitanserina, lofepramina, medifoxamina, mianserina, maprotolina, mirtazapina, nortriptilina, protriptilina, trimipramina, venlafaxina, viloxazina, citalopram, cotinina, duloxetina, fluoxetina, fluvoxamina, milnacipran, nisoxetina, paroxetina, reboxetina, sertralina, tianeptina, acetafenazina, binedalina, brofaromina, cericlamina, clovoxamina, iproniazida, isocarboxazida, moclobemida, fenihidrazina, fenelzina, selegilina, sibutramina, tranilcipromina, ademetionina, adrafinilo, amesergida, amisulprida, amperozida, benactizina, bupropión, caroxazona, gepirona, idazoxano, metralindol, milnaciprano, minaprina, nefazodona, nomifensina, ritanserina, roxindole, S-adenosilmetionina, escitalopram, tofenacina, trazodona, triptófano y zalospirona.
Típicamente, cuando el fármaco es un agente antidiabético, se selecciona de uno de los siguientes compuestos: pioglitazona, rosiglitazona y troglitazona.
Típicamente, cuando el fármaco es un antídoto, se selecciona de uno de los siguientes compuestos: cloruro de edrofonio, flumazenil, deferoxamina, nalmefena, naloxona y naltrexona.
Típicamente, cuando el fármaco es un antemético, se selecciona de uno de las siguientes compuestos: alizaprida, azasetrón, benzquinamida, bromoprida, buclizina, clorpromazina, cinarizina, cleboprida, ciclizina, difenhidramina, difenidol, dolasetrón, droperidol, granisetrón, hioscina, lorazepam, dronabinol, metoclopramida, metopimazina, ondansetrón, perfenazina, prometazina, proclorperazina, escopolamina, trifluoperazina, triflupromazina, trimetobenzamida, tropisetrón, domperidona y palonosetrón.
Típicamente, cuando el fármaco es un antihistamínico, se selecciona de uno de los siguientes compuestos: astemizol, azatadina, bromfeniramina, carbinoxamina, cetrizina, clorfeniramina, cinarizina, clemastina, ciproheptadina, dexmedetomidina, difenhidramina, doxilamina, fexofenadina, hidroxizina, loratidina, prometazina, pirilamina y terfenidina.
Típicamente, cuando el fármaco es un agente antiinfeccioso, se selecciona de una de las siguientes clases: antivirales tales como efavirenz; agentes adjuntos contra el SIDA tales como la dapsona; aminoglucósidos tales como tobramicina; antimicóticos, tales como fluconazol; agentes antimaláricos tales como quinina; agentes antituberculosos tales como etambutol; p-lactámicos como cefmetazol, cefazolina, cefalexina, cefoperazona, cefoxitina, cefacetrilo, cefaloglicina, cefaloridina; cefalosporinas, tales como cefalosporina C, cefalotina; cephamicinas tales como cefamicina A, cefamicina B, cefamicina C, cefapirina, cefradina; leprostáticos tales como clofazimina; penicilinas tales como ampicilina, amoxicilina, hetacilina, carfecilina, carindacilina, carbenicilina, amilpenicilina, azidocilina, bencilpenicilina, clometocilina, cloxacilina, ciclacilina, meticilina, nafcilina, 2-pentenilpenicilina, penicilina N, penicilina O, penicilina S, penicilina V, dicloxacilina; difenicilina; heptilpenicilina; y metampicilina; quinolonas tales como ciprofloxacina, clinafloxacina, difloxacina, grepafloxacina, norfloxacina, ofloxacina, temafloxacina; tetraciclinas tales como doxiciclina y oxitetraciclina; diversos antiinfecciosos tales como linezolida, trimetoprim y sulfametoxazol.
Típicamente, cuando el fármaco es un agente antineoplástico, se selecciona de uno de los siguientes compuestos: droloxifena, tamoxifeno y toremifeno.
Típicamente, cuando el fármaco es un fármaco antiparkinsoniano, se selecciona de uno de los siguientes compuestos: rotigotina, amantadina, baclofeno, biperiden, benztropina, orfenadrina, prociclidina, trihexifenidilo, levodopa, carbidopa, andropinirol, apomorfina, benserazida, bromocriptina, budipina, cabergolina, eliprodil, eptastigmina, ergolina, galantamina, lazabemida, lisurida, mazindol, memantina, mofegilina, pergolida, piribedil, pramipexol, propentofilina, rasagilina, remacemida, ropinerol, selegilina, esferamina, tergurida, entacapona y tolcapona
Típicamente, cuando el fármaco es un agente antirreumático, se selecciona de uno de los siguientes compuestos: diclofenaco, hidroxicloroquina y metotrexato.
Típicamente, cuando el fármaco es un antipsicótico, se selecciona de uno de los siguientes compuestos: acetofenazina, alizaprida, amisulprida, amoxapina, amperozida, aripiprazol, benperidol, benzquinamida, bromperidol, buramato, butaclamol, butaperazina, carfenazina, clorprotixeno, clocapramina, clomacran, clopentixol, clospirazina, clothiapina, clozapina, cimemazina, droperidol, flupentixol, flufenazina, fluspirileno, haloperidol, loxapina, melperona, mesoridazina, metofenazato, molindrona, olanzapina, penfluridol, periciazina, perfenazina, pimozida, pipamerona, piperacetazina, pipotiazina, proclorperazina, promazina, quetiapina, remoxiprida, risperidona, sertindol, espiperona, sulpirida, tioridazina, tiotixeno, trifluperidol, triflupromazina, trifluoperazina, ziprasidona, zotepina y zuclopentixol.
Típicamente, cuando el fármaco es un ansiolítico, se selecciona de uno de los siguientes compuestos: alprazolam, bromazepam, diazepam, oxazepam, buspirona, hidroxizina, mecloqualona, medetomidina, metomidato, adinazolam, clordiazepóxido, clobenzepam, flurazepam, lorazepam, loprazolam, midazolam, alpidem, alseroxlon, amfenidona, azaciclonol, bromisovalum, captodiamina, capurida, carbcloral, cloral betaína, enciprazina, flesinoxano, ipsapiraona, lesopitrón, loxapina, methaqualona, metprilano, propanolol, tandospirona, trazadona, zopiclona y zolpidem.
Típicamente, cuando el fármaco es un estimulante del apetito, es dronabinol.
Típicamente, cuando el fármaco es un supresor del apetito, se selecciona de uno de los siguientes compuestos: fenfluramina, fentermina y sibutramina.
Típicamente, cuando el fármaco es un modificador de la sangre, se selecciona de uno de los siguientes compuestos: cilostazol y dipiridamol.
Típicamente, cuando el fármaco es un agente cardiovascular, se selecciona de uno de los siguientes compuestos: benazepril, captopril, enalapril, quinapril, ramipril, doxazosina, prazosina, clonidina, labetolol, candesartán, irbesartán, losartán, telmisartán, valsartán, disopiramida, flecanide, mexiletina, procainamida, propafenona, quinidina, tocainida, amiodarona, dofetilida, ibutilida, adenosina, gemfibrozilo, lovastatina, acebutalol, atenolol, bisoprolol, esmolol, metoprolol, nadolol, pindolol, propranolol, sotalol, diltiazem, nifedipina, verapamil, espironolactona, bumetanida, ácido etacrínico, furosemida, torsemida, amilorida, triamtereno y metolazona.
Típicamente, cuando el fármaco es un estimulante del sistema nervioso central, se selecciona uno de los siguientes compuestos: anfetamina, brucina, cafeína, dexfenfluramina, dextroanfetamina, efedrina, fenfluramina, mazindol, metilfenidato, pemolina, fentermina, sibutramina y modafinilo.
Típicamente, cuando el fármaco es un fármaco para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, se selecciona de uno de los siguientes compuestos: donepezil, galantamina y tacrina.
Típicamente, cuando el fármaco es un fármaco para el tratamiento de la fibrosis quística, se selecciona de uno de los siguientes compuestos: CPX, IBMX, XAC y análogos; ácido 4-fenilbutírico; genisteína y análogos de las isoflavonas; y milrinona.
Típicamente, cuando el fármaco es un agente de diagnóstico, se selecciona de uno de los siguientes compuestos: adenosina y ácido aminohipúrico.
Típicamente, cuando el fármaco es un suplemento de la dieta, se selecciona de uno de los siguientes compuestos: melatonina y vitamina E.
Típicamente, cuando el fármaco es un fármaco para la disfunción eréctil, se selecciona de uno de los siguientes compuestos: tadalafil, sildenafil, vardenafil, apomorfina, fentolamina, diacetato de apomorfina y yohimbina. Típicamente, cuando el fármaco es un agente gastrointestinal, se selecciona de uno de los siguientes compuestos: loperamida, atropina, hiosciamina, famotidina, lansoprazol, omeprazol y rebeprazol.
Típicamente, cuando el fármaco es una hormona, se selecciona de uno de los siguientes compuestos: testosterona, estradiol y cortisona.
Típicamente, cuando el fármaco es un fármaco para el tratamiento del alcoholismo, se selecciona de uno de los siguientes compuestos: naloxona, naltrexona y disulfiram.
Típicamente, cuando el fármaco es un fármaco para el tratamiento de la adicción, es buprenorfina.
Típicamente, cuando el fármaco es un inmunosupresor, se selecciona de uno de los siguientes compuestos: ácido micofenólico, ciclosporina, azatioprina, tacrolimus y rapamicina.
Típicamente, cuando el fármaco es un estabilizador de mastocitos, se selecciona de uno de los siguientes compuestos: cromolina, pemirolasto y nedocromil.
Típicamente, cuando el fármaco es un fármaco para el dolor de cabeza de la migraña, se selecciona de uno de los siguientes compuestos: almotriptán, alperopride, codeína, dihidroergotamina, ergotamina, eletriptán, frovatriptán, isometepteno, lidocaína, lisurido, metoclopramida, naratriptán, oxicodona, propoxifeno, rizatriptán, sumatriptán, ácido tolfenámico, zolmitriptán, amitriptilina, atenolol, clonidina, ciproheptadina, diltiazem, doxepina, fluoxetina, lisinopril, metisergida, metoprolol, nadolol, nortriptilina, paroxetina, pizotifeno, pizotilina, propanolol, protriptilina, sertralina, timolol y verapamil.
Típicamente, cuando el fármaco es un producto de la cinetosis, se selecciona de uno de los siguientes compuestos: difenhidramina, prometazina y escopolamina.
Típicamente, cuando el fármaco es un fármaco para el tratamiento de la esclerosis múltiple, se selecciona de uno de los siguientes compuestos: benciclano, metilprednisolona, mitoxantrona y prednisolona Típicamente, cuando el fármaco es un relajante muscular, se selecciona de uno de los siguientes compuestos: baclofen, clorzoxazona, ciclobenzaprina, metocarbamol, orfenadrina, quinina y tizanidina.
Típicamente, cuando el fármaco es un antiinflamatorio no esteroideo, se selecciona de uno de los siguientes compuestos: aceclofenaco, paracetamol, alminoprofeno, amfenaco, aminopropilon, amixetrina, aspirina, benoxaprofeno, bromfenaco, bufexamaco, carprofeno, celecoxib, colina, salicilato, cinchofeno, cinmetacina, clopriaco, clometacina, diclofenaco, diflunisal, etodolaco, fenoprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, ketorolaco, mazipredona, meclofenamato, nabumetona, naproxeno, parecoxib, piroxicam, pirprofen, rofecoxib, sulindaco, tolfenamato, tolmetina y valdecoxib.
Típicamente, cuando el fármaco es un opiode, se selecciona de uno de los siguientes compuestos: alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, carbifeno, cipramadol, clonitazena, codeína, dextromoramida, dextropropoxifeno, diamorfina, dihidrocodeina, difenoxilato, dipipanona, fentanilo, hidromorfona, L-alfa acetil metadol, lofentanil, levorfanol, meperidina, metadona, meptazinol, metopona, morfina, nalbufina, nalorfina, oxicodona, papaveretum, petidina, pentazocina, fenazocina, remifentanilo, sufentanilo y tramadol.
Típicamente, cuando el fármaco es otro analgésico se selecciona de uno de los siguientes compuestos: apazona, benzpiperilona, bencidramina, cafeína, clonixina, etoheptazina, flupirtina, nefopam, orfenadrina, propacetamol y propoxifeno.
Típicamente, cuando el fármaco es una preparación oftálmica, se selecciona de uno de los siguientes compuestos: ketotifeno y betaxolol.
Típicamente, cuando el fármaco es una preparación para la osteoporosis, se selecciona de uno de los siguientes compuestos: alendronato, estradiol, estropitato, risedronato y raloxifeno.
Típicamente, cuando el fármaco es una prostaglandina, se selecciona de uno de los siguientes compuestos: epoprostanol, dinoprostona, misoprostol y alprostadil.
Típicamente, cuando el fármaco es un agente respiratorio, se selecciona de uno de los siguientes compuestos: albuterol, efedrina, epinefrina, fomoterol, metaproterenol, terbutalina, budesonida, ciclesonida, dexametasona, flunisolida, propionato de fluticasona, acetonida de triamcinolona, bromuro de ipratropio, pseudoefedrina, teofilina, montelukast, zafirlukast, ambrisentan, bosentan, enrasentan, sitaxsentan, tezosentan, iloprost, treprostinil y pirfenidona
Típicamente, cuando el fármaco es un sedante e hipnótico, se selecciona de uno de los siguientes compuestos: butalbital, clordiazepóxido, diazepam, estazolam, flunitrazepam, flurazepam, lorazepam, midazolam, temazepam, triazolam, zaleplón, zolpidem, y zopiclona.
Típicamente, cuando el fármaco es un agente de membrana de la piel y mucosa, se selecciona de uno de los siguientes compuestos: isotretinoína, bergapten y metoxsalen.
Típicamente, cuando el fármaco es un auxiliar para dejar de fumar, se selecciona de uno de los siguientes compuestos: nicotina, metasalicilato de nicotina y vareniclina.
Típicamente, cuando el fármaco es un agente del síndrome de Tourette, es pimozida.
Típicamente, cuando el fármaco es un agente del tracto urinario, se selecciona de uno de los siguientes compuestos: tolterodina, darifenacina, bromuro de propantelina y oxibutinina.
Típicamente, cuando el fármaco es un agente del vértigo, se selecciona de uno de los siguientes compuestos: betahistina y meclizina.
En general, hemos encontrado que el fármaco adecuado tiene propiedades que lo hacen candidato aceptable para el uso con los dispositivos y métodos descritos en esta memoria. Por ejemplo, el compuesto de fármacos es típicamente uno que es, o puede estar hecho para ser, evaporable. Típicamente, el fármaco es un fármaco estable al calor. Los fármacos ejemplares incluyen acebutolol, paracetamol, alprazolam, amantadina, amitriptilina, diacetato de apomorfina, hidrocloruro de apomorfina, atropina, azatadine, betahistina, bromfeniramina, bumetanida, buprenorfina, clorhidrato de bupropión, butalbital, butorfanol, maleato de carbinoxamina, celecoxib, clordiazepóxido, clorfeniramina, clorzoxazona, ciclesonida, citalopram, clomipramina, clonazepam, clozapina, codeína, ciclobenzaprina, ciproheptadina, dapsona, diazepam, diclofenaco etil éster, diflunisal, disopiramida, doxepina, estradiol, efedrina, estazolam, ácido etacrínico, fenfluramina, fenoprofeno, flecainida, flunitrazepam, galantamina, granisetrón, haloperidol, hidromorfona, hidroxicloroquina, ibuprofeno, imipramina, éster de etilo de indometacina, éster de metilo de indometacina, isocarboxazida, ketamina, ketoprofeno, éster de etilo de ketoprofeno, éster de metilo de ketoprofeno, éster de etilo de ketorolaco, éster de metil de ketorolaco, ketotifeno, lamotrigina, lidocaína, loperamida, loratadina, loxapina, maprotilina, memantina, meperidina, orciprenalina, metoxaleno, metoprolol, mexiletina HCl, midazolam, mirtazapina, morfina, nalbufina, naloxona, naproxeno, naratriptán, nortriptilina, olanzapina, orfenadrina, oxicodona, paroxetina, pergolida, fenitoína, pindolol, piribedil, pramipexol, procainamida, procloperazina, propafenona, propranolol, mepiramina, quetiapina, quinidina, rizatriptán, ropinirol, sertralina, selegilina, sildenafil, espironolactona, tacrina, tadalafil, terbutalina, testosterona, talidomida, teofilina, tocainida, toremifeno, trazodona, triazolam, trifluoperazina, ácido valproico, venlafaxina, vitamina E, zaleplón, zotepina, amoxapina, atenolol, benztropina, cafeína, doxilamina, 17-acetato de estradiol, flurazepam, flurbiprofeno, hidroxizina, ibutilida, éster norcolínico de indometacina, éster norcolínico de ketorolaco ester, melatonina, metoclopramida, nabumetona, perfenazina, protriptilina HCl, quinina, triamtereno, trimipramina, zonisamida, bergapteno, clorpromazina, colquicina, diltiazem, donepezilo, eletriptano, estradiol-3,17-diacetato, efavirenz, esmolol, fentanilo, flunisolida, fluoxetina, hiosciamina, indometacina, isotretinoína, linezolida, meclizina, paracoxib, pioglitazona, rofecoxib, sumatriptán, tolterodina, tramadol, tranilcipromina, maleato de trimipramina, valdecoxib, vardenafilo, verapamilo, zolmitriptano, zolpidem, zopiclona, bromazepam, buspirona, cinarizina, dipiridamol, naltrexona, sotalol, telmisartán, temazepam, albuterol, clorhidrato de apomorfina diacetato, carbinoxamina, clonidina, difenhidramina, tambutol, propionato de fluticasona, fluconazol, lovastatina, lorazepam N, O-diacetil, metadona, nefazodona, oxibutinina, promazina, prometazina, sibutramina, tamoxifeno, ácido tolfenámico, aripiprazol, astemizol, benazepril, clemastina, estradiol 17-heptanoato, flufenazina, protriptilina, etambutal, frovatriptán, maleato de pirilamina, escopolamina y acetonuro de triamcinolona y análogos farmacéuticamente aceptables y equivalentes de los mismos.
Cabe señalar que la lista anterior de fármacos en las categorías no limita el uso de un fármaco en una categoría con respecto a un uso alternativo en otra categoría o una nueva categoría.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables pueden ser volátiles o no volátiles. Los excipientes volátiles, al calentarse, se volatilizan de manera concurrente, aerosolizan e inhalan el fármaco que pretende entregarse. Clases de estos excipientes son conocidas en la técnica e incluyen, sin limitación, gas, fluidos supercríticos, solventes líquidos y sólidos. La siguiente es una lista de portadores ejemplares dentro de las clases: agua; terpenos, tales como el mentol; alcoholes tales como etanol, propilenglicol, glicerol y otros alcoholes similares; dimetilformamida; dimetilacetamida; cera; y mezclas de los mismos.
La divulgación enseña el uso de materiales antiestáticos en los conductos de aire para dispositivos de generación de aerosoles térmicos con respecto a los fármacos susceptibles de cargarse durante la generación de aerosol. Estos pueden incluir, pero sin limitarse a esto, los fármacos mencionados anteriormente.
Diversas realizaciones de la divulgación también pueden incluir permutaciones de los distintos elementos recitados en las reivindicaciones como si cada reivindicación dependiente fuera una reivindicación dependiente múltiples que incorpora las limitaciones de cada una de las reivindicaciones dependientes anteriores, así como las reivindicaciones independientes. Estas permutaciones están expresamente dentro del alcance de esta divulgación.
Si bien la invención se ha mostrado especialmente y se describe con referencia a una serie de realizaciones, se entendería por los expertos en la técnica que cambia en la forma y los detalles en las varias realizaciones divulgadas en esta memoria sin apartarse del espíritu y alcance de la invención y que las diversas realizaciones divulgadas en esta memoria no pretenden actuar como limitaciones sobre el alcance de las reivindicaciones. Ejemplos
Ejemplo 1: Fenómenos electrostáticos en aerosoles de condensación térmica.
En esta memoria, presentamos una caracterización eléctrica de los aerosoles de condensación térmica de una serie de fármacos en el sistema Staccato®.
Métodos
Formulación y dispositivo de las pruebas
En la plataforma de dosis única de Staccato se utilizaron varios fármacos benzodiazepinas (alprazolam, estazolam, triazolam, diazepam, clobazam), loxapina, proclorperazina y zaleplon. La plataforma de dosis única de Staccato se activa por la respiración y consiste en una película fina de fármaco libre de excipiente libre cubierto sobre un sustrato de acero inoxidable dentro de un alojamiento de conducto de aire de plástico. Conforme un paciente inhala a través del dispositivo, el sustrato se calienta a partir de una fuente de energía interna. La película de fármaco se vaporiza rápidamente y se arrastra en la corriente de aire dentro del alojamiento de conducto de aire, en última instancia condenándose en un aerosol (Figura 1).
El fármaco de fase vapor se enfría casi instantáneamente en la corriente de aire, provocando la condensación del fármaco en partículas de aerosol de 1-3 pm. Véase la figura 1.
Formulación de fármaco: Alprazolam, estazolam, triazolam, diazepam, clobazam, loxapina, proclorperazina, y zaleplon. Forma de fármaco de base libre disuelta en solvente apropiado, recubierto con rociado sobre el sustrato con grosor de película de 3-8 pm. Electrómetro: El electrómetro de aerosol TSI Modelo 3068A mide la carga neta total en partículas del fármaco en aerosol.
Simulador ESD: Simulador Schaffner modelo NSG 435 ESD; induce la polarización específica y la cantidad de potencial eléctrico al alojamiento del conducto de aire de plástico.
Procedimiento: Experimento 1a: Medición de carga neta
La carga neta total de partículas de aerosol se midió con un electrómetro de aerosol (TSI3068A). El caudal de entrada de muestra se estableció en 10 LPM ya que era el límite superior del aerosol.
Electrómetro El dispositivo se activó manualmente, dando como resultado el accionamiento del dispositivo, calentamiento y vaporización de la película de fármaco, y la subsiguiente condensación del fármaco hasta partículas de aerosol. El electrómetro se conectó a un osciloscopio para capturar la salida actual del aerosol. La carga neta total del aerosol se calculó al integrar la corriente contra la curva de tiempo del osciloscopio y dividir por la masa de fármaco total emitida del dispositivo. Se realizaron al menos dos pruebas equivalentes para cada fármaco.
Experimento 1b: Efecto de la carga por inducción en la deposición en el alojamiento de los conductos de aire Se determinó la deposición de aerosol en el alojamiento del conducto de aire mediante la conexión de un portafiltro (soporte de filtro en línea Pall) que contiene un filtro de fibra de vidrio (Whatman) a una bomba de vacío. El caudal de aire se estableció a 15 LPM en una duración de 5 segundos. Una vez que se completó la instalación, se aplicó un potencial de 16 kV o -16 kV al alojamiento de plástico del conducto de aíre utilizando el simulador ESD. El flujo de aire se inició por la conmutación de una válvula de solenoide, que da por resultado el accionamiento del dispositivo. Después del accionamiento del dispositivo, el dispositivo Staccato se abrió y los alojamientos del conducto de aíre se ensayaron a través de la extracción y análisis de cromatografía líquida de alto rendimiento para determinar la deposición de aerosol. Se realizaron al menos tres pruebas equivalentes para cada fármaco a menos que se indique lo contrario.
Experimento 2: Carga neta total vs Deposición de alojamiento de conducto de aire: Se midió simultáneamente la carga neta total (Parte 1a) y la deposición de alojamiento para Staccato Alprazolam. En esta parte del estudio se probaron dos versiones de dispositivo Staccato Alprazolam. La primera versión (usada en la Parte 1) usó un alojamiento de conducto de aire hecho de policarbonato con una resistividad de superficie de -1 x 1018 0/sq. La segunda versión usó un alojamiento de conducto de aire hecho de un policarbonato de menor resistividad (-1 x 1011 0/sq) para proporcionar disipación de carga.
Resultados y análisis
La mayoría de aerosoles de fármaco de condensación térmica no mostraron alto contenido de carga eléctrica. Sin embargo, las cargas netas totales de partículas de aerosol para ciertas benzodiazepinas estructuralmente similares (alprazolam, estazolam y triazolam) fueron sustanciales (Tabla 1).
La carga de inducción en el alojamiento por medio de un campo de voltaje aplicado amplifica los efectos de las interacciones electrostáticas y la deposición de aerosol en los componentes del alojamiento. Resultados de deposición de aerosol en el alojamiento de conducto de aire para alprazolam, proclorperazina y loxapina se muestran en la Tabla 1. La carga por inducción global en el alojamiento mostró un efecto mínimo para aerosoles de proclorperazina o loxapina. Aunque no se probó con un campo aplicado, zaleplon también mostró deposición de alojamiento de conducto de aire insignificante. Los aerosoles de alprazolam, de deposición de alojamiento de conducto de aire incrementaron significativamente cuando el alojamiento se carga positivamente, lo cual sugiere que el aerosol de alprazolam se carga negativamente. Esta observación es en consonancia con el resultado de carga neta para aerosol de alprazolam de la Parte 1a. El proceso de carga probablemente ocurre a partir de una separación triboeléctrica de distintos materiales (un fármaco orgánico y un sustrato de acero). No se conoce con certeza por qué ocurre para ciertas benzodiazepinas como alprazolam, estazolam y triazolam y no para otros fármacos, pero probablemente es una función de la estructura molecular de alprazolam, estazolam y triazolam y su estabilidad en la deslocalización de un electrón libre adicional.
Tabla 1
El trabajo anterior muestra que recubrimientos de agente tensoactivo conductor en superficies de componente de dispositivo son eficaces para disipar carga [9-10]. Aquí, se usó un policarbonato antiestático con resistividad eléctrica significativamente menor que el policarbonato estándar para Staccato Alprazolam en un intento de reducir la deposición en alojamiento de conducto de aire y las pérdidas en la dosis emitida. Se midió la carga neta total de partículas de alprazolam así como la deposición de alojamiento de conducto de aire alojamiento para dispositivos Staccato Alprazolam estándar y Staccato Alprazolam con material de alojamiento antiestático. Los resultados se muestran en la Tabla 2. La carga neta total en partículas de alprazolam emitidas desde el alojamiento antiestático es 100 veces menor que desde el alojamiento estándar mientras que la deposición de aerosol OD del alojamiento de conducto de aire se redujo de manera semejante significativamente en el alojamiento antiestático.
Tabla 2.
La carga neta total y la deposición de aerosol en el alojamiento de conducto de aire para materiales de policarbonato estándar Vs. policarbonato antiestático (valores son medianas ± SD, N-4).
Material de alojamiento de Carga neta Deposición de aerosol en alojamiento de conducto de aire conducto de aire (% de dosis cargada) Policarbonato estándar -279 ± 45 15 ± 2
Policarbonato antiestático -2.2 ± 1 0±0
Se investigaron fenómenos electrostáticos en aerosoles de condensación térmica de varias benzodiazepinas (alprazolam, estazolam, triazolam, diazepam, clobazam), proclorperazina, loxapina, y zaleplon. Loa aerosoles de Alprazolam mostraron una carga negativa neta relativamente grande, que puede llevar a deposición de aerosol sustancialmente mayor en el alojamiento de conducto de aire. Para vencer las interacciones electrostáticas, se usó un policarbonato más conductor para el alojamiento. Esto redujo significativamente la carga neta total de del aerosol de alprazolam así como la deposición de alojamiento de conducto de aire. Ejemplo 2:
Prueba de carga de aerosol con paquetes de calor y láminas de proyección utilizando el electrómetro de aerosol. Para las láminas de proyección, la carga de aerosol tuvo pequeña magnitud y polaridad positiva y ninguna tendencia con la densidad del recubrimiento. Para paquetes de calor Staccato, la carga de aerosol era grande y negativa sin Staticide, mientras que con Staticide era pequeña y negativo. Los aerosoles de bumetanida y PCZ tuvieron aerosoles cargados negativamente sobre un orden de magnitud inferior al Alprazolam.
Ejemplo 3:
Prueba de carga de aerosol usando paquetes de calor y embudos como maneras de entrada al electrómetro del aerosol. Los paquetes de calor se activaron sin alojamiento. Con un embudo de acero galvanizado, se generó una carga de polaridad negativa. Con un embudo de plástico, se generó una carga de polaridad positiva. Las pruebas adicionales mostraron que un conducto de aire parcialmente recubierto de Staticide genera aerosoles de Alprazolam de polaridad positiva. Otras pruebas mostraron que los dispositivos de zaleplón tenían un grado bajo de carga.
Ejemplo 4:
Prueba de carga de aerosol usando conductos de aire Permastat y Permastat plus. Los conductos de aire hechos con aleaciones de policarbonato conductor Permastat y Permastat plus mostraron una reducción muy significativa en la carga de aerosol y la deposición de conducto de aire en comparación con el material estándar del conducto de aire.
Ejemplo 5:
Prueba de carga de aerosol usando el aparato de lámina de proyección modificado para aplicar un campo eléctrico estático a la lámina de proyección durante la vaporización. Este experimento mostró que el grado de carga de aerosol se incrementó monotónicamente con la fuerza de la diferencia de potencial aplicada. Sin embargo, la diferencia de potencial usado (0 V a 5 k V) llevó a la saturación del sensor del electrómetro. Ejemplo 6:
Prueba de carga de aerosol de seguimiento usando el aparato de lámina de proyección modificado para aplicar un campo eléctrico estático a la lámina de proyección durante la vaporización. Debido a la saturación en los voltajes más altos, el intervalo de voltaje aplicado en este experimento establecido fue de 0 V a 500 V. Una vez más, se observó una tendencia monotónica en el incremento de aerosol con fuerza de campo eléctrico aumentado.
Ejemplo 7:
Prueba de carga de aerosol usando alojamiento metalizado para aplicar un campo eléctrico estático al paquete de calor durante la vaporización.
Fase 2A2 DCT2 prueba de propiedades de aerosoles (PSD, ED y EP con 0.5 mg de ALP) a 28.3 LPM. Este DCT condujo al estudio estático para ALP. Se encontró deposición de conducto de aire más alta de los dispositivos probados 4 días después del recubrimiento del fármaco (cristalizado) en lugar de la prueba el mismo día (amorfo). Se encontraron cristales de fármaco tanto en HP, como en el conducto de aire después de activar los dispositivos que se recubrieron durante 4 días (primera vez que se observan estos).
Ejemplo 8:
Tipos de HP (1 vs 2 caras) y estudio de tasa de rociado de recubrimiento. Fase 2A2 DCT2 ED y EP a 28.3 LPM (1.5 mg). Los parámetros de recubrimiento original se probaron en HP tanto de 1, como de 2 lados y se encontraron cristales de fármaco en el conducto de aire con ambos tipos de HP. Se aplicó menor tasa de rociado, pero aún se encontraron cristales de fármaco en los conductos de aire. La presencia de cristales de fármaco en el conducto de aire no se ocasionó por HP de 1 o 2 lados o la tasa de rociado más baja.
Ejemplo 9:
Tasa de rociado de recubrimiento. Fase 2A2 DCT2 ED a 28.3 LPM (0.5 mg) con tasa de rociado más baja. La deposición de conducto de aire promedio fue el 10%. Había presentes cristales de fármaco en todos los conductos de aire después del accionamiento. De nuevo, la tasa de rociado más baja no solucionó el problema de la deposición de conducto de aire.
Ejemplo 10:
HP frío vs. caliente con tasa de rociado más baja. Fase 2A2 DCT2 ED y EP a 28.3 LPM (1.5 mg). HP frío tuvo menos cristales de fármaco en el conducto de aire, tanto visual, como cuantitativamente.
Ejemplo 11:
Verificación de deposición de conducto de aire usando HP del Lote M0167, PNF0027, 1 mg. Deposición de conducto de aire baja (sin cristales) cuando los dispositivos se sostuvieron sin guantes, pero altos (con cristales de fármaco) cuando se sostuvieron con guantes.
Ejemplo 12:
Verificación de deposición de conducto de aire en el efecto de 1) sostener los HO con y sin guantes usando HP con 1 y 2 capas de recubrimiento y, 2) con el uso de pistola ESD (8 kV+, 8 kV-, 16 kV+). La deposición de aire fue más alta cuando se usaron guantes y más alta conforme la pistola ESD incrementó su polaridad positiva (el más alto con 16 kV+, el más bajo con 8 kV-). Esto también sugería que los aerosoles ALP están cargados negativamente.
Ejemplo 13:
Efecto de condiciones de 16 kV+, 16 kV-, y conexión a tierra en la deposición de conducto de aire frontal/posterior y en pinza. Los resultados mostraron que los conductos de aire de pinza con 16 kV+ tuvieron la deposición de conducto de aire más alta, seguido por los conductos de aire con conexión a tierra y el menor cuando se aplicó 16 kV-. Se encontró una tendencia similar con los conductos de aire frontales/posteriores, pero con una cantidad de deposición más pequeña.
Ejemplo 14:
Efecto de 16 kV+ y 16 kV- en PCZ y Loxapina. Los resultados mostraron que no existió efecto mayor en la deposición de conducto de aire de /- 16 kV.
Efecto de los guantes en la deposición en conductos de aire de PCZ y Loxapina y el efecto de /-16 kV y las condiciones de conexión a tierra en la deposición de conducto de aire ALP. Los guantes no tuvieron ningún efecto en la deposición de conducto de aire con PCZ y Loxapina. 16 kV+ aún tuvo la deposición de conducto de aire más alta con ALP, 16 kV- y condición de tierra tuvo aproximadamente la misma cantidad de deposición de conducto de aire ALP pero menos que 16 kV+. Este estudio también mostró que gran cantidad de la deposición de conducto de aire ALP se encontró con recubrimiento amorfo.
Ejemplo 15:
La comparación de la deposición de conducto de aire ALP con condiciones de tierra y no tierra en ambiente de humedad alta y baja. Este estudio mostró que la deposición de conducto de aire fue muy superior a humedad baja (20% HR) comparado con 40% HR. Sin embargo, el estudio no mostró ninguna diferencia significativa entre las condiciones con tierra y sin tierra bajo ambas configuraciones de humedad.
La comparación de la deposición de conducto de aire ALP en 2 condiciones de humedad diferentes (28 y 55% HR) con y sin conectar a tierra la persona y la medición de la carga que usa un electrómetro en diversas etapas desde el dispositivo que se encuentra dentro de la bolsa de la lámina al momento del accionamiento. Los resultados mostraron que la deposición de conducto de aire a 28% de HR fueron en general más altos que a 55% de HR. Al conectar a tierra la persona que sostiene el dispositivo, la deposición de conducto de aire disminuyó en la mayoría de los casos. El estudio de electrómetro mostró que 1) en la bolsa da la lámina ya estaba presente algo de carga estática, 2) la carga estática en los conductos de aire aumentó después de retirar la pestaña de tirón en la mayoría de los casos, y 3) conexión a tierra de la persona durante el accionamiento redujo la carga estática en los conductos de aire.
Ejemplo 16:
Estudio de deposición de conducto de aire ALP con el uso de rociador antiestático y cinta de cobre. Este estudio mostró que tanto el rociador antiestático, como la cinta de cobre pueden reducir la deposición de conducto de aire incluso con 16 kV+ aplicado a los conductos de aire.
Estudio de deposición de conducto de aire ALP con el uso de rociador antiestático y cinta de cobre a humedad baja (27% HR). Este estudio mostró que el rociador antiestático y la cinta de cobre puede ayudar a reducir la deposición de conducto de aire incluso en condición de humedad baja.
Estudio de deposición de conducto de aire ALP con el uso de rociador antiestático cuando HP tiene tiempo de propagación de reactivo normal (estudios previos, A152p144-151 utilizaron HP con tiempo de propagación más lento). De nuevo, los resultados mostraron que el rociado antiestático reduce la deposición de conducto de aire, independiente del tiempo de propagación del reactivo.
Ejemplo 17:
Estudio de deposición de conducto de aire ALP cuando el accionamiento externo (con caja de accionamiento) y accionamiento por pestaña de tirón se compararon cuando el conducto de aire 1) se le aplicaron 16 kV+, 2) se sostuvo sin guantes, 3) se conectó a tierra. Los resultados no mostraron ninguna diferencia en la deposición de conducto de aire entre la pestaña de tirón y el accionamiento externo bajo las 3 condiciones estudiadas. No se redujo la deposición.
Ejemplo 18:
Estudio de deposición de conducto de aire ALP donde 1) los conductos de aire se lavaron previamente con IPA antes de la prueba, 2) los conductos de aire se construyeron sin válvula de verificación.
Ejemplo 19:
Estudio de deposición de conducto de aire ALP donde los dispositivos se construyeron por el grupo de fabricación y se probaron sin guantes usando HP de 1 lado (conductos de aire frontal/posterior) y HP de 2 lados (conductos de aire de pinza). Los resultados mostraron que el HP de 1 lado tuvo deposición de conducto de aire ALP más alto (16%) mientras que el HP de 2 lados tuvo menor deposición de conducto de aire (2%). Ejemplo 20
El estudio de deposición de conducto de aire ALP donde los dispositivos se construyeron por el grupo de fabricación y se aplicó 16 kV+ en los conductos de aire. Se probó HP de 1 lado (conductos de aire frontal/posterior) y<H p>de 2 lados (conductos de aire de pinza). Los resultados mostraron que el HP (17%) de 1 lado tuvo deposición de conducto de aire más alto que los de 2 lados (1 %).
Ejemplo 21
Comparación de la deposición de conducto de aire ALP entre los dispositivos construidos por el grupo de fabricación y R&D (Jasmine) y se identificó una lista de diferencias de ensamblaje entre las dos. Se aplicaron 16 kV+ en los conductos de aire. Los resultados demostraron que los dispositivos construidos por la fabricación tuvieron una menor deposición de conducto de aire.
Ejemplo 22
Comparación de la deposición de conducto de aire ALP entre dispositivos con bolsa y sin bolsa (se extrajeron los dispositivos de la bolsa de lámina 20 hrs antes de la prueba). Se aplicaron 16 kV+ en los conductos de aire. Los resultados mostraron que no existió diferencia significativa en la deposición de conducto de aire entre las dos condiciones.
Ejemplo 24
Comparación de la deposición de conducto de aire ALP en el efecto de /- 16 kV. Estos dispositivos se construyeron por fabricación. Los resultados mostraron que ambas condiciones tienen poca deposición de conducto de aire.
Ejemplo 25
Estudio de deposición de conducto de aire ALP donde todos los dispositivos se construyeron con bolsa por el grupo fabricante. Grupo QC probó tanto el control (normal), como los dispositivos staticide sin 16 kV+. Grupo R&D probó tanto el control (normal), como los dispositivos staticide con 16 kV+ aplicados a los conductos de aire. Estos se analizaron a lo largo de un periodo de 16 días. Los resultados mostraron que hubo más deposiciones de conducto de aire en los dispositivos de control (normal) que los de staticide. Todos los dispositivos de staticide de los grupos tanto QC, como R&D tuvieron deposición de conducto de aire muy bajo. Los dispositivos de control (normal) tuvieron más deposición de conducto de aire cuando se probaron por R&D en comparación con QC.
Ejemplo 26
Estudio de deposición de conducto de aire ALP con 16 kV en los dispositivos ensamblados en la fabricación (primer lote).
Ejemplo 27
Estudio de deposición de conducto de aire ALP donde los HP se recubrieron con solución DCM ALP en vez de solución ALP metanol/acetona 50/50. Los resultados mostraron que la solución de recubrimiento DCM no ayudó a reducir la deposición de conducto de aire.
Ejemplo 28
Estudio de deposición de conducto de aire ALP con el uso de ionizador. Los resultados mostraron que el ionizador redujo la deposición de conducto de aire.
Ejemplo 29
Estudio de deposición de conducto de aire con ALP, PCZ y Loxapina a 10 LPM. Para ALP, los resultados mostraron que los dispositivos staticide tuvieron menor deposición de conducto de aire, dispositivos normales (control) que se construyeron por R&D tuvieron alto deposición de conducto de aire, mientras que los construidos por el fabricante tuvieron un poco menos. PCZ tuvo muy poca deposición de conducto de aire, pero Loxapina tuvo mucha deposición de conducto de aire.
Ejemplo 30
Estudio de deposición de conducto de aire ALP donde los dispositivos tuvieron bolsa en días diferentes con humedad diferente. Los resultados mostraron que la deposición de conducto de aire en general no cambió mucho, pero existieron algunos dispositivos que tuvieron mayores deposiciones de conducto de aire.
Ejemplo 31
Medición de superficie HP y carga de aerosol para 1) conducto de aire normal/control con ALP, 2) conducto de aire staticide con ALP, 3) conducto de aire normal/control (placebo), y 4) conducto de aire staticide (placebo). Los resultados mostraron que el conducto de aire normal con ALP tuvo la mayor carga de aerosol mientras que otros tuvieron muy baja carga, todos con polaridad negativa. La carga de superficie HP fue positiva en todas los conductos de aire normales. En los conductos de aire staticide, la carga HP pareció tener una variabilidad más alta cuando se midieron las cargas positiva, cero y negativa. Se encontró también que las cantidades de deposición en los conductos de aire staticide fueron de alrededor de 0%.
Ejemplo 32
Estudio de carga de aerosol y deposición de conducto de aire usando conductos de aire normales (control), metalizados y Permastat plus. Para el conducto de aire normal, tanto la carga de aerosol, como la deposición de conducto de aire fueron altos. Para el conducto de aire metalizada, la carga de aerosol fue primordialmente alta pero la deposición de conducto de aire fue baja. Para el conducto de aire Permastat plus, tanto la carga de aerosol, como la deposición de conducto de aire fueron bajos.
Ejemplo 33
Prueba de propiedades del aerosol usando el conducto de aire Permastat a 28.3 LPM. ED, PSD y EP son todos buenos y dentro de las expectativas. Prácticamente no se encontró deposición alguna en los conductos de aire.
Ejemplo 34
Carga de aerosol y deposición de conducto de aire usando conductos de aire Permastat con diferente resistencia de superficie. Las deposiciones de conducto de aire fueron despreciables en todos los casos. La carga de aerosol fue baja, pero la mayoría de ellos tuvo carga positiva en vez de carga negativa.
Ejemplo 35
Carga de aerosol y deposición de conducto de aire usando conductos de aire Permastat y conductos de aire normales (una continuación del estudio previo A233p110-p115). Este estudio además confirma que las deposiciones de conducto de aire fueron despreciables con los conductos de aire Permastat y la carga de aerosol fue baja, tanto con las cargas medidas positivas y negativas. Los conductos de aire normales que se ensamblaron por el grupo de fabricación tuvieron menor deposición de conducto de aire y menor carga (cargas positiva y negativa) mientras que el ensamblado por R&D tuvo mayor deposición de conducto de aire y una carga de aerosol mucho mayor.
Ejemplo 36
Comparación de EP entre los conductos de aire normales enlazados por acetona y los conductos de aire Permastat enlazados por THF. Los resultados mostraron que no existió diferencia en EP.
Ejemplo 37
La prueba de fugas y la prueba de tracción usando conductos de aire Permastat enlazados por Loctite y conductos de aire normales (control) enlazados por acetona. Las tasas de fuga fueron buenas para ambos conductos de aire. Se necesitó menos fuerza para extraer los conductos de aire Permastat entre sí en comparación de los conductos de aire normales.
Ejemplo 38
I. Deposición de conducto de aire y las cargas de aerosol para Permastat, Permastat Plus y el material estándar del conducto de aire (#3).
Propósito:
Descubrir la carga de aerosol generada de los conductos de aire Permastat y Permastat Plus y compararla con la del conducto de aire normal (control)
Materiales/Equipo
o Material de conducto de aire estándar: makrolon policarbonato
o Permastat: resistividad de superficie ~ 1E11 ohm/sq
o Permastat Plus: resistividad de superficie ~ 1E9 ohm/sq
o Fármaco: alprazolam
Configuración experimental
• Un dispositivo Staccato Alprazolam de dosis única se colocó en una boquilla que se unió al electrómetro de aerosol
• El aerosol generado a 28.3 LPM se capturó en el electrómetro de aerosol y se midió en términos de la corriente (pA)
• Se registró la corriente medida en el ordenador y se calculó la carga al integrar la gráfica corrientetiempo
Se extrajo el alojamiento con solvente y se determinó la cantidad de fármaco usando HPLC Tabla 3
Resultados: consúltese Tabla 3 y Figura 2.
Conclusión: Reducción significativa en la carga de aerosol y la deposición de conducto de aire con conductos de aire Permastat y Permastat Plus.
Ejemplo 39
II. Deposición de conducto de aire Alprazolam usando rociador antiestático y cinta de cobre con simulador ESD o humedad baja (#18 y 19)
Propósito:
Determinar formas de reducir la deposición de conducto de aire
Materiales/Equipo
o Conducto de aire recubierto con staticide de uso general: se roció dentro y fuera de los conductos de aire con staticide de uso general
o Conducto de aire recubierto de staticida de uso exigente: se roció dentro y fuera de los conductos de aire con staticide de uso exigente
o Conducto de aire eléctrico/cobre: cobre encintado dentro y fuera de los conductos de aire o Conducto de aire normal o control:
o Simulador ESD
o Fármaco: alprazolam
Configuración experimental
A. Deposición de conducto de aire a humedad ambiente (~ 41 % HR - 54% HR)
• Se aplicó 16 kV en el conducto de aire usando simulador ESD, carga en el conducto de aire de lado de fármaco
• Aerosol generado a 15 LPM para dispositivos con diversos conductos de aire: conducto de aire recubierto con staticide de uso general, conducto de aire con staticide de uso exigente y conducto de aire eléctrico/cobre.
• Los conductos de aire se extrajeron con solvente y se determinó la cantidad de fármaco depositado en los conductos de aire
B. Deposición de conducto de aire a humedad baja (~ 27% HR)
• Aerosol generado a 15 LPM para dispositivos con diversos conductos de aire: conducto de aire recubierto con staticide de uso general, conducto de aire con staticide de uso exigente y conducto de aire eléctrico/cobre.
• Los conductos de aire se extrajeron con solvente y se determinó la cantidad de fármaco depositado en los conductos de aire
Resultados
A. Deposición de conducto de aire a humedad ambiente (~ 41 % HR - 54% HR)
B. Deposición de conducto de aire a humedad baja (~ 27% HR)
Tabla 4
Tanto el Staticide, como la cinta de cobre pueden reducir sustancialmente la deposición de conducto de aire en cualquier ambiente o en condición de humedad baja.
Ejemplo 40
III. Deposición de conducto de aire y cargas de aerosol de diversos conductos de aire (#35) Propósito
Para comparar la carga de aerosol y la deposición de conducto de aire de diversos conductos de aire: conducto de aire normal, conducto de aire metalizado (SS*/Cu/Cu/SS), y conducto de aire Permastat Plus.
Materiales/Equipo
o Material del conducto de aire estándar: Policarbonato de Makrolon
o Conducto de aire metalizado: acero inoxidable/Cobre/Cobre/Acero inoxidable capas recubiertas dentro del alojamiento
o Permastat Plus: resistividad de superficie ~ 1E9 ohm/sq
Configuración experimental:
• Dispositivo Staccato de dosis única se colocó en una boquilla que se unió al electrómetro de aerosol • Para estudios en los que se aplicó 16 kV+, se usó una pistola electrostática (simulador ESD) para cargar el conducto de aire
• El aerosol generado a 28.3 LPM se capturó en el electrómetro de aerosol y se midió en términos de la corriente (pA)
• La corriente medida se registró por campo Tektronix y se transfirió al ordenador
• La carga se calculó integrando la gráfica corriente-tiempo
El conducto de aire y HP se extrajeron por análisis cuántico (comprobación de deposición)
Tabla 5
EL conducto de aire metalizado no redujo la carga de aerosol sino que disminuyó la deposición de conducto de aire mientras que eL conducto de aire Permastat Plus redujo tanto la carga de aerosol, como la deposición en el conducto de aire.
Ejemplo 41
IV. Propiedades del aerosol usando el conducto de aire Permastat (#36)
Propósito
Evaluar las propiedades del aerosol usando conducto de aire Permastat
o Dispositivo Staccato Alprazolam construido con alojamiento de Permastat Dispositivo Staccato Alprazolam construido con alojamiento normal de Makrolon Configuración experimental
Caudal = 28.3 LPM
• Se recogió dosis emitida, tamaño de partícula y pureza emitida para alojamiento de Permastat y alojamiento de Makrolon normal
Tabla 6
Véase la Figura 3.
Dosis emitida, tamaño de partícula y pureza emitida usando conducto de aire de Permastat fueron buenas y dentro de las expectativas. Prácticamente no se encontró deposición alguna en el conducto de aire de Permastat.
Ejemplo 42
I. Carga neta y deposición de aerosol en el conducto de aire para diversos fármacos (extraído de diversos estudios)
En la plataforma de dosis única de Staccato se utilizaron varios fármacos benzodiazepinas (alprazolam, estazolam, triazolam, diazepam, clobazam), loxapina, proclorperazina y zaleplon. Se utilizó una pistola electrostática (Simulador ESD) para cargar el conducto de aire para amplificar el efecto de los efectos electrostáticos.
Tabla 7
1a. Carga neta 1b. Deposición de alojamiento
<to>
Un experto en la técnica entenderá que el dispositivo experimental detallado anteriormente puede transformarse en un dispositivo de entrega de inhalación por medio de la exclusión del frasco sellado e incluyendo un alojamiento para contener el conjunto y componentes eléctricos. El alojamiento contendría una entrada de aire y una boquilla de manera que, cuando ocurre la volatilización del fármaco, una respiración inhalada llevará el aerosol formado en los pulmones de un sujeto.
Claims (9)
1. Un dispositivo para entregar un aerosol de condensación térmica que comprende
(a) un conducto de aire que comprende material antiestático, y
(b) un sustrato colocado dentro del conducto de aire, en donde el sustrato se recubre con una composición de alprazolam, en donde el aerosol de condensación térmica se forma al calentar el sustrato para formar un vapor de alprazolam y subsiguiente enfriamiento del vapor, de manera que el vapor se condensa para formar partículas,
en donde el aerosol está substancialmente libre de solventes orgánicos y propelentes, y
en donde una fuente de calor suministra calor al sustrato a una tasa que alcanza una temperatura de sustrato de al menos 300 °C o 350 °C y produce volatilización substancialmente completa de la composición de alprazolam desde el sustrato e un periodo de 2 segundos.
2. El dispositivo de la reivindicación 1, en donde el vapor se enfría en una corriente de aire que provoca condensación del fármaco hasta partículas de aerosol que tienen un tamaño aerodinámico mediano de masa dentro del intervalo de 0.1-3 pm.
3. El dispositivo de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el sustrato se recubre con alprazolam en forma de película delgada que tiene un grosor entre 0,5 pm y 25 pm.
4. El dispositivo de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde con el material antiestático se recubre la pared interior del conducto de aire.
5. El dispositivo de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el material antiestático comprende
(a) conductos de aire metalizados, en donde la pared interior del conducto de aire se recubre con metales conductores, en donde los metales conductores comprenden acero inoxidable/cobre/cobre/acero inoxidable, (b) una cinta metálica aplicada a las paredes interior y exterior del conducto de aire, o
(c) un rociado antiestático aplicado sobre el conducto de aire predeterminado.
6. El dispositivo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el material antiestático comprende plásticos antiestáticos aplicado como materiales de conducto de aire.
7. El dispositivo de la reivindicación 6, en donde el plástico antiestático es un policarbonato.
8. El dispositivo de la reivindicación 6, en donde el plástico antiestático tiene una resistividad de superficie de aproximadamente 1E11 ohm/sq o aproximadamente 1E9 ohm/sq.
9. El dispositivo de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el dispositivo se activa por respiración.
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