ES2965937T3 - Tratamiento para el plasminógeno de afecciones asociadas con la sobreexpresión de PAI-1 - Google Patents
Tratamiento para el plasminógeno de afecciones asociadas con la sobreexpresión de PAI-1 Download PDFInfo
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Abstract
La presente invención se refiere al uso de plasminógeno, una variante del mismo o un análogo del mismo que tiene actividad de plasminógeno, para la prevención o el tratamiento de una afección o enfermedad que se caracteriza por un nivel aumentado de PAI-1. Las afecciones y enfermedades que se caracterizan por un nivel elevado de PAI-1 se reagrupan en dos categorías: las enfermedades asociadas con una capacidad de remodelación vascular o tisular deteriorada y los trastornos metabólicos y hormonales asociados con un nivel elevado de PAI-1. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Tratamiento para el plasminógeno de afecciones asociadas con la sobreexpresión de PAI-1
Campo de la invención
La presente invención se relaciona con el campo de la medicina. Aspectos particulares de la invención se refieren a plasminógeno para su uso en la prevención, ralentización de la progresión y tratamiento de una afección o indicación terapéutica en la que el nivel de PAI-1 está alterado.
Antecedentes
Se sabe que varias afecciones y enfermedades se caracterizan por una sobreexpresión de PAI-1 en el tejido lesionado 0 una sobreexpresión de PAI-1 en la sangre. Los medicamentos que se sabe que reducen los niveles en plasma de PAI-1 incluyen inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), agentes sensibilizadores a la insulina y las hormonas utilizadas en la terapia de reemplazo hormonal en mujeres.
En los tejidos en los que se produce en exceso PAI-1, se producen efectos profundos sobre la capacidad de remodelación vascular y tisular (Carmeliet et al., 1997, Inhibitory role of plasminogen activator inhibitor-1 in arterial wound healing and neointima formation: a gene targeting and gene transfer study in mice. Circulation 96: 3180-3191). La acumulación progresiva de matriz extracelular (MEC) en glomérulos e intersticio se observa casi universalmente en enfermedad renal crónica, independientemente de la enfermedad subyacente. Existe evidencia considerable de que la disminución en la degradación de la MEC contribuye a la acumulación de matriz, y que la degradación de la MEC está controlada en gran medida por el sistema/activador del plasminógeno. La plasmina contribuye directamente a la degradación de la MEC, al degradar las proteínas de la matriz, incluidas la fibronectina, la laminina, el proteoglicano y el colágeno tipo IV, así como la fibrina, e indirectamente, al convertir las metaloproteinasas inactivas de la matriz en formas activas que degradan las proteínas del colágeno. Entre las enfermedades más estudiadas que parecen estar influenciadas por PAI-1 se encuentran glomeruloesclerosis y fibrosis tubulointersticial (Eddy 2002, Plasminogen activator inhibitor-1 and the kidney. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 283: F209-220), fibrosis pulmonar (Olman et al. 1995, Changes in procoagulant and fibrinolytic gene expression during bleomycin-induced lung injury in the mouse. J. Clin. Invest. 96(3): 1621-1630), glomerulonefritis (Keeton et al. 1995, Expression of type 1 plasminogen activator inhibitor in renal tissue in murine lupus nephritis. Kidney Int. 47(1): 148-157; y Yamamoto y Loskutoff 1997, The kidneys of mice with autoimmune disease acquire a hypofibrinolytic/procoagulant state that correlates with the development of glomerulonephritis and tissue microthrombosis. Am. J. Pathol. 151(3): 725-734), aterosclerosis (Schneiderman et al. 1992, Increased type 1 plasminogen activator inhibitor gene expression in atherosclerotic human arteries. Proc. Natl. Acad. Sci. EE. UU. 89(15): 6998-7002; y Chomiki et al. 1994, Plasminogen activator inhibitor-1 expression in human liver and healthy or atherosclerotic vessel walls. Thromb Haemost. 72(1): 44-53), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) (Wang et al. 2016, Elevated circulating PAI-1 levels are related to lung function decline, systemic inflammation, and small airway obstruction in chronic obstructive pulmonary disease. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis.11: 2369-2376), enfermedad renal crónica (CKD) (Eddy y Fogo 2006, Plasminogen activator inhibitor-1 in chronic kidney disease: evidence and mechanisms of action. J. Am. Soc. Nephrol.17(11): 2999-3012), nefropatía membranosa (Eddy y Fogo 2006), y nefropatía crónica por injerto (Eddy y Fogo 2006).
Los estudios han identificado que el grado de fibrosis se corresponde con el patrón y el grado de expresión de PAI-1 (Oikawa et al. 1997, Modulation of plasminogen activator inhibitor-1 in vivo: a new mechanism for the antifibrotic effect of renin-angiotensin inhibition. Kidney Int. 51: 164-172). Por lo tanto, hay evidencia de que afectar la expresión de PAI-1 afectará la fibrosis, incluida la arteriosclerosis, la nefroesclerosis, la fibrosis pulmonar, la mielofibrosis (Vaughan 2011) y otras fibrosis. La sobreexpresión de PAI-1 se observa en el pulmón de pacientes que padecen fibrosis pulmonar idiopática y se concentra principalmente en el tejido lesionado o en el tejido inflamatorio.
La fibrosis se define como una enfermedad fibroproliferativa o relacionada con la activación anormal de los fibroblastos. La desregulación de la cicatrización de heridas conduce a la hiperactivación de los fibroblastos y a la acumulación excesiva de proteínas de la matriz extracelular (MEC) en el área de la herida, la manifestación patológica de la fibrosis. La acumulación de niveles excesivos de colágeno en la MEC depende de dos factores: una mayor tasa de síntesis de colágeno y/o una menor tasa de degradación del colágeno por actividades proteolíticas celulares. El activador de plasminógeno tipo uroquinasa/tisular (uPA/tPA) y la plasmina desempeñan funciones importantes en la degradación proteolítica celular de las proteínas de la MEC y el mantenimiento de la homeostasis tisular. Las actividades de uPA/tPA/plasmina y de las MMP dependientes de plasmina dependen principalmente de la actividad de un potente inhibidor de uPA/tPA, el inhibidor-1 activador del plasminógeno (PAI-1). En condiciones fisiológicas normales, PAI-1 controla las actividades proteolíticas de uPA/tPA/plasmina/MMP y, por lo tanto, mantiene la homeostasis del tejido. Durante la cicatrización de heridas, los niveles elevados de PAI-1 inhiben las actividades de uPA/tPA/plasmina y MMP dependientes de plasmina y, por lo tanto, ayudan a acelerar la cicatrización de heridas. En contraste con este escenario, en condiciones patológicas, un exceso de PAI-1 contribuye a una acumulación excesiva de colágeno y otras proteínas de la MEC en el área de la herida y, por lo tanto, preserva la cicatrización. Si bien el nivel de PAI-1 está significativamente elevado en los tejidos fibróticos, la falta de PAI-1 protege a diferentes órganos de la fibrosis en respuesta a señales profibróticas relacionadas con lesiones. Por lo tanto, PAI-1 está implicado en la patología de la fibrosis en diferentes órganos, incluidos el corazón, los pulmones, los riñones, el hígado y la piel (Ghosh y Vaughan, 2012).
Además de las condiciones mencionadas anteriormente, el nivel alterado de PAI-1 también se asocia con trastornos metabólicos/hormonales como obesidad, enfermedad de ovario poliquístico; y otras enfermedades como amilosis (Vaughan 2011), enfermedad de Alzheimer (Oh et al. 2014, Plasminogen activator inhibitor-1 as an early potential diagnostic marker for Alzheimer's disease. Exp. Gerontol. 60: 87-91), alopecia (Vaughan 2011), y envejecimiento (Vaughan 2011). Probablemente la condición clínica más común asociada con una mayor producción en plasma de PAI-1 es obesidad. Los estudios analíticos de la región sobrerreguladora del gen PAI-1 han permitido la identificación de sitios de respuesta transcripcional relevantes, incluido el elemento de respuesta a glucocorticoides (GRE) que también localiza la capacidad de respuesta a la aldosterona (4), un sitio de respuesta a lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) (Eriksson et al. 1998, Very-low-densisty lipoprotein response element in the propomter region of the human plasminogen activator inhibitor-1 gene implicated in the impaired fibrinolysis of hypertriglyceridemia. Arterioscler. Tromb. Vasc. Biol. 18: 20-26), y dos sitios Sp1 que parecen mediar la capacidad de respuesta a la glucosaglucosamina (Chen et al. 1998, Sp1 sites mediate activation of the plasminogen activator inhibitor- 1 promoter by glucose in vascular smooth cells. J. Biol. Chem. 273: 8225-8231).
Existe una necesidad en el campo de descubrir moduladores de PAI-1 y su uso para el tratamiento de una multitud de indicaciones terapéuticas asociadas a un nivel anormal de PAI-1.
Aunque se informan diversas enfermedades que pueden estar relacionadas con un nivel elevado de PAI-1, Vaughan 2011 dirige la investigación futura hacia el desarrollo de antagonistas sintéticos de PAI-1 activos por vía oral. No obstante, Vaughan 2011 advierte contra la inhibición completa de PAI-1, ya que puede causar sangrado anormal, tal como sangrado intracraneal y articular después de un traumatismo leve, sangrado quirúrgico retrasado, sangrado menstrual severo y hematomas frecuentes. Por lo tanto, existe la necesidad de un compuesto que no inhiba ni antagonice completamente PAI-1, pero que reduzca la expresión de PA-1 a un nivel normal.
Además, se ha propuesto un método para tratar la isquemia y la consiguiente lesión por reperfusión, que implica la administración de plasmina y proteínas formadoras de plasmina, incluido lys-plasminógeno y sustancias similares. Se ha descubierto que el lys-plasminógeno tiene un efecto protector sobre el tejido dañado por condiciones isquémicas. La administración de lys-plasminógeno se puede utilizar para tratar sujetos durante el tiempo de reperfusión y después de que ya se haya producido la reperfusión (EP 0631 786 A1).
Breve resumen de la invención
Los inventores han descubierto un modulador de PAI-1 que subregula la sobreexpresión de PAI-1 sin inhibir completamente PAI-1. El modulador de PAI-1 encontrado por los inventores no es sintético, sino completamente natural. Es plasminógeno. Sorprendentemente, los inventores han descubierto que la administración de plasminógeno exógeno a un sujeto que tiene un nivel de actividad de plasminógeno en plasma endógeno normal ha logrado subregular la expresión de PAI-1 en tejidos lesionados en los que se sobreexpresaba PAI-1. Se ha descubierto que la administración de plasminógeno exógeno ha reprimido la sobreexpresión de PAI-1 en el pulmón de un sujeto que padece fibrosis pulmonar idiopática (FPI) y ha permitido la degradación de la matriz extracelular (MEC).
El alcance de la invención reivindicada está definido por las reivindicaciones independientes. Las realizaciones preferidas se establecen en las reivindicaciones dependientes.
Por consiguiente, en un aspecto de la invención, se proporciona plasminógeno para su uso en prevenir, retardar la progresión o tratar una enfermedad o afección asociada con una sobreexpresión del inhibidor 1 del activador del plasminógeno (PAI-1), en un sujeto, en el que la enfermedad o la afección asociada con una sobreexpresión de PAI-1 es (a) una enfermedad asociada con una capacidad de remodelación vascular o tisular alterada seleccionada entre glomeruloesclerosis, enfermedad renal crónica (ERC), nefropatía membranosa y nefropatía crónica del aloinjerto, o (b) un trastorno metabólico u hormonal seleccionado entre obesidad y enfermedad de ovario poliquístico, o una enfermedad o afección seleccionada entre amiloidosis, enfermedad de Alzheimer y alopecia, y en el que el plasminógeno es gluplasminógeno o lys-plasminógeno.
Los aspectos generales de la divulgación se relacionan con el uso farmacéutico de plasminógeno, una variante del mismo o un análogo que tiene actividad de plasminógeno para la prevención, desaceleración de la progresión o tratamiento de una afección o enfermedad que se caracteriza por un nivel aumentado de PAI-1. Los aspectos generales de la divulgación también se relacionan con un método para la prevención, desaceleración de la progresión o tratamiento de una afección o enfermedad que se caracteriza por un nivel aumentado de PAI-1, que comprende la administración de plasminógeno, una variante del mismo, o un análogo que tiene una actividad del plasminógeno. Los aspectos generales de la divulgación se relacionan además con el uso de plasminógeno, una variante del mismo o un análogo del mismo que tiene actividad de plasminógeno para la preparación de un medicamento para la prevención, desaceleración de la progresión o tratamiento de una afección o enfermedad que se caracteriza por un mayor nivel de PAI-1. Las afecciones y enfermedades que se caracterizan por un mayor nivel de PAI-1 se reagrupan, sin limitación, en dos categorías: las enfermedades asociadas con una capacidad de remodelación vascular o tisular deteriorada, y los trastornos metabólicos y hormonales asociados con un nivel elevado de PAI-1.
Las enfermedades asociadas con una capacidad de remodelación vascular o tisular deteriorada que se pueden prevenir o tratar, o cuya progresión se puede retardar, mediante la presente divulgación incluyen, entre otras, enfermedad renal crónica, glomeruloesclerosis, fibrosis, fibrosis tubulointersticial, fibrosis pulmonar, glomerulonefritis, aterosclerosis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), fibrosis pulmonar, fibrosis pulmonar idiopática, enfermedad renal crónica (<e>R<c>), nefropatía membranosa o nefropatía crónica del injerto.
Los trastornos metabólicos u hormonales asociados con un nivel elevado de PAI-1 que se deben prevenir o tratar, o cuya progresión se puede retardar, mediante la presente divulgación incluyen, sin limitación, obesidad, enfermedad de ovario poliquístico, amiloidosis, enfermedad de Alzheimer, alopecia, y envejecimiento.
Otros aspectos de la divulgación resultarán evidentes para un experto en la técnica a partir de la siguiente descripción, reivindicaciones y generalizaciones del presente documento.
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 muestra la concentración en plasma del plasminógeno murino endógeno en ratones inducidos por bleomicina (Bleo) y ratones no lesionados (Control).
La Figura 2 muestra la concentración en plasma de PAI-1 en ratones inducidos por bleomicina (Bleo) y ratones no lesionados (Control).
La Figura 3 muestra la concentración de PAI-1 en el líquido de lavado broncoalveolar (BALF) de ratones inducidos con bleomicina (Bleo) y ratones no lesionados (Control).
La Figura 4 muestra la expresión de ARNm de colágeno en lesiones inflamatorias de (i) ratón normal (Control), (ii) ratones inducidos por bleomicina (Bleo) y (iii) ratones inducidos por bleomicina tratados con 60 mg/kg de plasminógeno en los días 10 y 14 (Bleo Plg), medida el día 21 después de la agresión con bleomicina.
La Figura 5 muestra la expresión del ARNm de CTGF en lesiones inflamatorias de (i) ratón normal (Control), (ii) ratones inducidos por bleomicina (Bleo) y (iii) ratones inducidos por bleomicina tratados con 6, 20 o 60 mg/kg de plasminógeno los días 10 y 14 (Bleo Plg) medida el día 21 después de la agresión con bleomicina.
La Figura 6 muestra la expresión del ARNm de IL-6 en lesiones inflamatorias de (i) ratón normal (Control), (ii) ratones inducidos por bleomicina (Bleo) y (iii) ratones inducidos por bleomicina tratados con 6, 20 o 60 mg/kg de plasminógeno en los días 10 y 14 (Bleo Plg), medida el día 21 después de la agresión con bleomicina.
La Figura 7 muestra la expresión del ARNm de PAI-1 en lesiones inflamatorias de (i) ratón normal (Control), (ii) ratones inducidos por bleomicina (Bleo) y (iii) ratones inducidos por bleomicina tratados con 6, 20 o 60 mg/kg de plasminógeno en los días 10 y 14 (Bleo Plg), medida el día 21 después de la agresión con bleomicina.
La Figura 8 muestra la expresión del ARNm de PAI-1 en lesiones inflamatorias de (i) ratón normal (Control), (ii) ratones inducidos con bleomicina (Bleo), (iii) ratones inducidos con bleomicina tratados con 6 mg/kg de plasminógeno (Bleo Plasminógeno), (iv) ratones inducidos con bleomicina tratados con 400 mg/kg de pirfenidona (Bleo Pirfenidona) y (v) ratones inducidos por bleomicina tratados con la combinación de 6 mg/kg de plasminógeno y 400 mg/kg de pirfenidona (Bleo Plasminogen Pirfenidona), medida el día 28 después de la agresión con bleomicina.
La Figura 9 muestra la expresión del ARNm de IL-6 en lesiones inflamatorias de (i) ratón normal (Control), (ii) ratones inducidos por bleomicina (Bleo), (iii) ratones inducidos por bleomicina tratados con 6 mg/kg de plasminógeno (Bleo Plasminógeno) , (iv) ratones inducidos por bleomicina tratados con 400 mg/kg de pirfenidona (Bleo Pirfenidona), (v) ratones inducidos por bleomicina tratados con la combinación de 6 mg/kg de plasminógeno y 400 mg/kg de pirfenidona (Bleo Plasminogen Pirfenidona), medida el día 28 después de la agresión con bleomicina.
Descripción detallada
La presente solicitud divulga el uso de un medicamento que contiene plasminógeno, una variante del mismo o un análogo del mismo, para subregular la sobreexpresión de PAI-1 en tejidos o en plasma y preferiblemente cuando la sobreexpresión de PAI-1 está asociada con una enfermedad o afección. El presente documento divulga el uso de plasminógeno, una variante del mismo, o un análogo del mismo, para la prevención, ralentización de la progresión o tratamiento de una enfermedad o afección que está asociada con la sobreexpresión de PAI-1 en tejido o plasma.
La fuente de plasminógeno es variable y puede incluir, sin limitación, purificación a partir de sangre, plasma o fracciones de los mismos; producción sintética; o preparación recombinante. Las variantes incluyen, sin limitación, sustitución(es), truncamientos o alargamientos de aminoácidos. El plasminógeno incluye Glu-plasminógeno y Lysplasminógeno. El plasminógeno se puede encontrar en forma de longitud completa (1-791), llamado Gluplasminógeno; o en una versión más corta (78-791) llamada Lys-plasminógeno. La variante de plasminógeno y el análogo de plasminógeno que se designan en la presente divulgación incluyen aquellos que tienen actividad de plasminógeno.
Una sobreexpresión de PAI-1 es sinónimo de un nivel de PAI-1 aumentado o un nivel de PAI-1 que está por encima de un nivel de PAI-1 normal o un nivel de PAI-1 sobreexpresado. Dicho nivel de PAI-1 se refiere al nivel de PAI-1 que se encuentra en plasma o en un tejido del sujeto y preferiblemente en un tejido lesionado. El intervalo de referencia de PAI-1 en sangre es de 2 -15 AU/mL. Se observa una mayor actividad de PAI-1 en personas de edad avanzada. La concentración en plasma normal es de 5 - 40 ng/mL y los niveles medios de PAI-1 de 50 - 60 ng/mL no son infrecuentes en varones de mediana edad. Existe una variación circadiana bien reconocida en el PAI-1 en plasma, y esta fluctuación en la actividad del PAI-1 es responsable de la variación diurna en la actividad fibrinolítica neta. Los niveles de PAI-1 alcanzan su punto máximo temprano en la mañana y se corresponden con un nadir en la actividad fibrinolítica neta, mientras que la caída en la tarde en el PAI-1 en plasma se corresponde con un pico en la fibrinólisis endógena. (Vaughan 2005, PAI-1 and atherothrombosis. J. of Thrombosis and Haemostasis, 3: 1879-1883). En una realización, una sobreexpresión de PAI-1 en sangre (o nivel sobreexpresado de PAI-1) corresponde a un nivel que está al menos un 25 %, 50 %, 100 % o 200 % por encima del nivel normal conocido para el tipo de sujeto (sujeto anciano , sujeto masculino de mediana edad, etc.). En una realización, una sobreexpresión de PAI-1 en sangre corresponde a un nivel superior a 50 ng de PAI-1/mL de sangre. En una realización, una sobreexpresión de PAI-1 en sangre corresponde a un nivel superior a 70 ng de PAI-1/mL de sangre. En una realización, una sobreexpresión de PAI-1 en sangre corresponde a un nivel superior a 100 ng de PAI-1/mL de sangre. En una realización, una sobreexpresión de PAI-1 en sangre corresponde a un nivel superior a 150 ng de PAI-1/mL de sangre. En una realización, una sobreexpresión de PAI-1 en sangre corresponde a un nivel superior a 200 ng de PAI-1/mL de sangre. En un sujeto que padece arteriosclerosis, se han detectado niveles de PAI-1 en tejido por 100 mg de tejido de 99 ± 58 ng en 11 aortas ateroscleróticas y 38 ± 20 ng en 5 aortas normales(p< 0.05) (Shireman et al. 1996, Elevated levels of plasminogenactivator inhibitor type 1 in atherosclerotic aorta. J. of Vasc. Surg., 23:5, 810-818). En una realización, una sobreexpresión de PAI-1 en tejido corresponde a un nivel superior a 50 ng de PAI-1 por 100 mg de tejido. En una realización, una sobreexpresión de PAI-1 en tejido corresponde a un nivel superior a 70 ng de PAI-1 por 100 mg de tejido. En una realización, una sobreexpresión de PAI-1 en tejido corresponde a un nivel superior a 100 ng de PAI-1 por 100 mg de tejido. En una realización, una sobreexpresión de PAI-1 en tejido corresponde a un nivel superior a 150 ng de PAI-1 por 100 mg de tejido. En una realización, una sobreexpresión de PAI-1 en tejido corresponde a un nivel superior a 200 ng de PAI-1 por 100 mg de tejido.
En una realización, la presente invención excluye la prevención o el tratamiento de un sujeto que tiene deficiencia de plasminógeno; o que tiene un nivel bajo de actividad del plasminógeno en plasma; o que tiene un nivel de actividad de plasminógeno en plasma que es inferior al nivel de actividad de plasminógeno en plasma en un sujeto normal sin deficiencia de plasminógeno (llamado "actividad de plasminógeno normal"). En otras palabras, la presente invención se refiere a la prevención, la desaceleración de la progresión o el tratamiento de un sujeto sin deficiencia de plasminógeno. El sujeto sin deficiencia de plasminógeno puede designarse como un sujeto que tiene un nivel de plasminógeno en plasma normal o un sujeto normal. Dado que existe variabilidad en la actividad del plasminógeno de un sujeto normal, la actividad del plasminógeno normal se calcula preferiblemente en una mezcla de plasma recogido de sujetos normales o sujetos sanos sin deficiencia de plasminógeno. Preferiblemente, dicho conjunto de plasma se recoge de una cantidad suficientemente grande de sujetos para normalizar la variación encontrada en los individuos. Preferiblemente, dicho conjunto de plasma se recoge de al menos 240 sujetos normales sin deficiencia de plasminógeno, por ejemplo, 120 adultos varones sanos y 120 adultos mujeres sanas con edades comprendidas entre 20 y 80 años. En otro ejemplo, la actividad normal del plasminógeno corresponde a la actividad media o promedio del plasminógeno determinada en una población de sujetos sanos o no deficientes en plasminógeno. En la técnica se conocen varios métodos para medir la actividad del plasminógeno. Por ejemplo, la actividad del plasminógeno se determina comúnmente mediante ensayos cromogénicos o fluorogénicos. El grupo de sujetos para la determinación de la actividad normal del plasminógeno, así como el método para medir la actividad del plasminógeno que se usan preferiblemente de acuerdo con la presente divulgación, se describen en Criteria for specific measurement of plasminogen (enzymatic; procedure) in human plasma, Electronic Journal Of The International Federation Of Clinical Chemistry And Laboratory Medicine, vol. 12, No. 3, 2000: www.ifcc.org/ifccfiles/docs/plasminogen.pdf. En un ejemplo, un nivel bajo de actividad del plasminógeno en plasma corresponde al 70 % de la actividad del plasminógeno normal o menos, al 60 % de la actividad del plasminógeno normal o menos, al 50 % de la actividad del plasminógeno normal o menos, al 40 % de la actividad del plasminógeno normal o menos, al 35 % de la actividad normal del plasminógeno o menos, o al 30 % de la actividad normal del plasminógeno o menos. Dicho sujeto que tiene un nivel bajo de actividad de plasminógeno en plasma incluye un sujeto que tiene una deficiencia de plasminógeno congénita o una deficiencia de plasminógeno adquirida.
En un ejemplo, la presente divulgación excluye la prevención o el tratamiento de un sujeto que tiene una deficiencia de plasminógeno congénita o una deficiencia de plasminógeno adquirida. En un ejemplo, la presente divulgación excluye la prevención o el tratamiento de conjuntivitis leñosa, coagulación intravascular diseminada (CID), sepsis, leucemia, enfermedad de la membrana hialina, enfermedad hepática, fiebre hemorrágica argentina, hipertiroidismo, terapia posterior a la L-asparaginasa, evento trombolítico, cirugía, enfermedad de Kawasaki, quemaduras y quemaduras graves, osificación heterotópica o miositis osificante, enfermedad de la membrana hialina, síndrome de enfermedad respiratoria neonatal (SERN), sepsis, terapia trombolítica, accidente cerebrovascular, lesión pulmonar aguda (LPA), síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), diabetes (Tipo: 1, 1.5, 2 y 3), insuficiencia hepática fulminante, síndrome de Budd-Chiari, anemia hemolítica microangiopática (AHMA), síndrome urémico hemolítico atípico o para la cicatrización de heridas, en cualquier sujeto o en un sujeto que tenga una deficiencia congénita de plasminógeno, una deficiencia adquirida de plasminógeno, un nivel de actividad de plasminógeno en plasma inferior al nivel de actividad de plasminógeno normal, o un nivel de actividad de plasminógeno en plasma que corresponde al 70 % o menos del nivel de actividad de plasminógeno normal. En una realización, el sujeto es un sujeto normal sin deficiencia de plasminógeno y tiene una actividad de plasminógeno en plasma que es superior al 70 % del nivel de actividad de plasminógeno normal.
El término "sujeto" incluye organismos vivos que necesitan un tratamiento como se divulga en el presente documento, por ejemplo, en los que se lesiona un órgano. El término "sujeto" incluye animales tales como mamíferos o aves. Preferiblemente, el sujeto es un mamífero, incluidos, entre otros, humanos, caballos, perros y gatos. En algunos ejemplos, el mamífero no es un ratón. Más preferiblemente, el sujeto es un ser humano.
En una realización de la divulgación, el plasminógeno se administra mediante una de las siguientes vías de administración: intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, nasal, pulmonar o rectal. En un ejemplo, el plasminógeno se administra por vía subcutánea mediante un dispositivo adaptado para administración de liberación lenta, administración continua, administración múltiple o administración única; o mediante inyección con una jeringa. En un ejemplo, el plasminógeno se administra por vía intravenosa mediante un dispositivo adaptado para infusión lenta, bolo, administración única o múltiple.
El plasminógeno se puede administrar una vez o se puede administrar en dosis repetidas. Dichas dosis repetidas se administran preferiblemente con las siguientes frecuencias: diariamente, cada dos días, dos veces por semana o semanalmente. Puede ser deseable optar por una alta frecuencia de administraciones al comienzo del tratamiento para alcanzar rápidamente el nivel deseado y luego reducir la frecuencia de administraciones a una tasa deseada. En otro ejemplo, la frecuencia de administración puede disminuir después de un cierto período en el que se logran algunos beneficios clínicos. Por el contrario, en otro ejemplo, la frecuencia de administración puede aumentarse después de un cierto período en el que no se logran algunos de los beneficios clínicos deseados.
En un ejemplo, la dosis terapéuticamente eficaz está entre aproximadamente 0.5 y 20 mg/kg; o de 0.5 a 15 mg/kg; o de 0.5 a 10 mg/kg; o de 2 a 10 mg/kg; o de 3 a 10 mg/kg; o de 3 a 8 mg/kg; o 4 a 8 mg/kg; o 5 a 8 mg/kg; o 6 a 7 mg/kg; o aproximadamente 2.0 mg/kg; o aproximadamente 2.5 mg/kg; o aproximadamente 3.0 mg/kg; o aproximadamente 3.5 mg/kg; o aproximadamente 4.0 mg/kg; o aproximadamente 4.5 mg/kg; o aproximadamente 5.0 mg/kg; o aproximadamente 5.5 mg/kg; o aproximadamente 6.0 mg/kg; o aproximadamente 6.5 mg/kg. o aproximadamente 6.6 mg/kg; o aproximadamente 7.0 mg/kg; o aproximadamente 7.5 mg/kg; o aproximadamente 8.0 mg/kg; o aproximadamente 8.5 mg/kg; o aproximadamente 9.0 mg/kg; o aproximadamente 9.5 mg/kg; o aproximadamente 10.0 mg/kg. Pueden ser adecuadas dosis múltiples para mantener un nivel de plasminógeno en plasma durante un período de tiempo deseado. El período de tiempo deseado varía y puede determinarse en base a la reducción de los síntomas observados, el logro del tratamiento de un trastorno o afección asociada con la sobreexpresión de PAI-1, o la acumulación de un nivel de plasminógeno en plasma eficiente en la prevención de una afección o trastorno que está asociado con la sobreexpresión de PAI-1. La dosis repetida se puede administrar diariamente, día de por medio, cada dos días, dos veces por semana, semanalmente o cada dos semanas, preferiblemente entre diaria y semanalmente. En un ejemplo, la dosis se administra diariamente y está entre aproximadamente 0.5 y aproximadamente 5 mg/kg, o aproximadamente 3 a aproximadamente 4 mg/kg, o aproximadamente 6 a aproximadamente 7 mg/kg, o aproximadamente 3.5 mg/kg o aproximadamente 5 mg/kg, o aproximadamente 6 mg/kg, o aproximadamente 6.6 mg/kg. En un ejemplo, la dosis se administra en días alternos y está entre aproximadamente 3 y aproximadamente 7 mg/kg, o aproximadamente 6 a aproximadamente 7 mg/kg, o aproximadamente 4 a aproximadamente 6 mg/kg, o aproximadamente 5 mg/kg, o aproximadamente 6 mg/kg, o aproximadamente 6.6 mg/kg. En un ejemplo, la dosis se administra dos veces por semana y está entre aproximadamente 4 y aproximadamente 8 mg/kg, o aproximadamente 5 a aproximadamente 7 mg/kg, o aproximadamente 6 a aproximadamente 7 mg/kg, o aproximadamente 6 mg/kg, o aproximadamente 6.6 mg/kg. En un ejemplo, la dosis se administra semanalmente y está entre aproximadamente 5 y aproximadamente 10 mg/kg, o aproximadamente 6.5 a aproximadamente 8.5 mg/kg, o aproximadamente 6 a aproximadamente 7 mg/kg, o aproximadamente 6 mg/kg, o aproximadamente 6.6 mg/kg, o aproximadamente 7.5 mg/kg.
En un ejemplo, es deseable que el nivel de los picos de actividad del plasminógeno no sea superior a aproximadamente 5 veces la actividad del plasminógeno normal (aproximadamente 500 %), aproximadamente 3 veces la actividad del plasminógeno normal (aproximadamente 300 %), aproximadamente 2.5 veces la actividad normal del plasminógeno (aproximadamente 250 %), aproximadamente 2 veces la actividad normal del plasminógeno (aproximadamente 200 %), aproximadamente 1.75 veces la actividad normal del plasminógeno (aproximadamente 175 %), aproximadamente 1.5 veces la actividad normal del plasminógeno (aproximadamente 150 %), aproximadamente 1.25 veces la actividad normal del plasminógeno (aproximadamente 125 %), o aproximadamente 1 vez la actividad normal del plasminógeno (aproximadamente 100 %).
Como se usa en el presente documento, la expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" significa la cantidad de compuesto que, cuando se administra a un sujeto para tratar, ralentizar la progresión o prevenir un trastorno, enfermedad o afección particular asociada con niveles alterados de PAI-1, o para ejercer un efecto biológico, es suficiente efectuar dicho tratamiento o prevención de ese trastorno, enfermedad o condición, o para ejercer el efecto biológico. El efecto biológico designado por la presente divulgación incluye la modulación de la sobreexpresión de PAI-1 en tejido o plasma, la reducción de lesiones fibróticas y/o la estimulación de la degradación de la MEC en un órgano fibrótico. Las dosis y las cantidades terapéuticamente eficaces pueden variar, por ejemplo, dependiendo de una variedad de factores que incluyen la actividad del agente específico empleado, la edad, el peso corporal, el estado general de salud, el sexo y la dieta del sujeto, el momento de la administración, la vía de administración, la tasa de excreción y cualquier combinación de fármacos, si corresponde, el efecto que el médico desea que tenga el compuesto sobre el sujeto, las propiedades de los compuestos (por ejemplo, biodisponibilidad, estabilidad, potencia, toxicidad, etc.), y el trastorno(s) particular que padece el sujeto. Además, la cantidad terapéuticamente eficaz puede depender de los parámetros sanguíneos del sujeto (por ejemplo, niveles de calcio, perfil lipídico, niveles de insulina, glucemia, factores de coagulación, factores fibrinolíticos), la gravedad del estado de la enfermedad, la función del órgano o la enfermedad o complicaciones subyacentes. Dichas dosis apropiadas pueden determinarse utilizando cualquier ensayo disponible, incluidos los ensayos descritos en el presente documento. Cuando se va a administrar plasminógeno a seres humanos, un médico puede, por ejemplo, prescribir una dosis relativamente baja al principio y aumentar posteriormente la dosis hasta que se obtenga una respuesta adecuada. La dosis a administrar quedará en última instancia a criterio del profesional sanitario. Sin embargo, en general, se prevé que la dosis de plasminógeno y su frecuencia de administración puedan estar en los intervalos indicados anteriormente para la dosis terapéuticamente eficaz.
En un ejemplo de la presente divulgación, el plasminógeno no está radiomarcado. En un ejemplo de la presente divulgación, el plasminógeno está comprendido en una composición farmacéutica que está libre o sustancialmente libre de una proteína adicional, es decir, proteína distinta del plasminógeno, y preferiblemente libre o sustancialmente libre de albúmina. En un ejemplo de la presente divulgación, el plasminógeno está comprendido en una composición farmacéutica que está libre o sustancialmente libre de aprotinina. En un ejemplo de la presente divulgación, el plasminógeno está comprendido en una composición farmacéutica que está sustancialmente libre de un inhibidor de tripsina. En un ejemplo de la presente divulgación, el plasminógeno está comprendido en una composición farmacéutica que está libre o sustancialmente libre de un inhibidor de serina proteasa. En un ejemplo de la presente divulgación, el plasminógeno está comprendido en una composición farmacéutica que está libre o sustancialmente libre de plasmina. En un ejemplo de la presente divulgación, el plasminógeno está comprendido en una composición farmacéutica que está libre o sustancialmente libre de un tensioactivo, por ejemplo, una concentración de tensioactivo que es inferior a 0.01 mM. El término "sustancialmente libre" pretende significar que el contenido del mismo está por debajo del nivel de detección o por debajo del nivel de cuantificación.
Como se usa en el presente documento, el término "composición farmacéutica" se refiere a una preparación de plasminógeno que está lista para su comercialización o lista para su administración. Una composición farmacéutica puede contener al menos un vehículo, diluyente, vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Tal como se utiliza en el presente documento, el término "vehículo farmacéuticamente aceptable", "diluyente farmacéuticamente aceptable" o "excipiente farmacéuticamente aceptable" pretende significar, sin limitación, cualquier adyuvante, vehículo, excipiente, deslizante, agente edulcorante, diluyente, conservante, tinte/colorante, potenciador del sabor, tensioactivo, agente humectante, agente dispersante, agente de suspensión, estabilizador, agente isotónico, disolvente, emulsionante, agente encapsulante, liposoma, ciclodextrinas, sistemas de administración poliméricos encapsulantes y/o matriz de polietilenglicol, que son aceptables para su uso en un sujeto, y preferiblemente aceptable para uso en humanos. El término "aceptable para su uso" se refiere preferiblemente a un compuesto que está aprobado o puede ser aprobado por una agencia reguladora del gobierno federal o estatal o listado en la Farmacopea de los Estados Unidos u otra farmacopea generalmente reconocida. El vehículo farmacéuticamente aceptable puede ser un disolvente o medio de dispersión que contenga, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido), mezclas adecuadas de los mismos y/o aceites vegetales. Ejemplos adicionales de vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen, entre otros: agua para inyección USP; vehículos acuosos tales como, entre otros, inyección de cloruro de sodio, inyección de Ringer, inyección de dextrosa, inyección de dextrosa y cloruro de sodio e inyección de Ringer con lactato; vehículos miscibles en agua tales como, entre otros, alcohol etílico, polietilenglicol y polipropilenglicol; y vehículos no acuosos tales como, entre otros, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de maní, aceite de sésamo, oleato de etilo, miristato de isopropilo y benzoato de bencilo. La prevención de la acción de los microorganismos se puede lograr mediante la adición de agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido ascórbico, timerosal y similares. En muchos casos, en la composición se incluyen agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, cloruro de sodio o polialcoholes tales como manitol y sorbitol. Se puede conseguir una absorción prolongada de composiciones inyectables incluyendo en la composición un agente que retrase la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio o gelatina. La naturaleza y la concentración del excipiente(s) farmacéuticamente aceptable(s) se eligen de manera que proporcionen una estabilidad proteica, una fuerza iónica y un pH aceptables.
El término "aproximadamente" en el presente documento pretende definir preferiblemente ± 5 % del valor relacionado, ± 10 % del valor relacionado o ± 15 % del valor relacionado.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente la práctica de esta divulgación, pero no pretenden ser limitantes de la misma.
Ejemplo 1: Preparación de plasminógeno
El plasminógeno se purifica a partir de plasma humano combinado procedente de centros de recolección de plasma de los Estados Unidos autorizados por la FDA/EMA. La pureza resultante es superior al 95 %. El plasminógeno purificado está compuesto de Glu-plasminógeno en el que el 95 % o más del plasminógeno es una forma monomérica. El Glu-plasminógeno se preparó como se describe previamente en la Publicación PCT WO 2006/120423.
El plasminógeno humano se compone de aproximadamente 75 miligramos por vial de plasminógeno liofilizado. Antes de la infusión, el polvo liofilizado en un vial se reconstituye con 12.5 mL de agua para inyección intravenosa. La composición final contiene citrato de sodio, cloruro de sodio, glicina y sacarosa para proporcionar una estabilidad proteica, fuerza iónica y pH aceptables.
Ejemplo 2: Efectos del plasminógeno en el modelo de ratón con fibrosis pulmonar
La fibrosis pulmonar en ratones se induce mediante la instilación intratraqueal de bleomicina en el ratón. La bleomicina es un fármaco anticancerígeno muy conocido. En primer lugar, la agresión de la bleomicina provoca una inflamación aguda ya desde el día 1. Más tarde, aproximadamente entre el día 10 y el día 14, surgen eventos fibróticos que crean una condición fibrótica crónica. Los ratones inducidos con bleomicina se consideran un modelo animal de fibrosis pulmonar. La evaluación de la actividad del plasminógeno se lleva a cabo mediante el tratamiento de los ratones con plasminógeno en momentos de tiempo apropiados. En el presente estudio, se administró plasminógeno los días 10 y 14.
A ratones macho C57BL6 se les administra una instilación intratraqueal de sulfato de bleomicina (0.007 mg/ratón) el día 0. El plasminógeno humano se administró por vía subcutánea el día 10 y el día 14, a una dosis de 6 mg/kg, 20 mg/kg o 60 mg/kg. Los animales fueron sacrificados el día 21. El colágeno se cuantificó mediante análisis histológico utilizando la tinción Red sirus (fluorescencia) y se analizó con un aumento de 400X. La cuantificación de colágeno se realizó mediante segmentación con el software Image Pro-Premier, y utilizando una muestra de 20 campos ubicados en las lesiones inflamatorias de los pulmones. La cantidad de colágeno se ha informado para la superficie total de las regiones que contienen lesiones inflamatorias. Este método de cuantificación permite excluir el contenido endógeno de colágeno que normalmente se encuentra en el tejido. Dado que los ratones de control no tienen lesión inflamatoria, el porcentaje de colágeno contenido en la lesión inflamatoria es necesariamente cero. Las expresiones de ARNm de CTGF, IL-6 y PAI-1 se cuantificaron mediante PCR en tiempo real utilizando el ensayo de expresión génica Taqman® en ratones normalizado al control endógeno HPRT1 (prueba t de Student).
Se ha observado que la bleomicina no tiene ningún efecto significativo sobre la concentración en plasma de plasminógeno murino endógeno (Figura 1) y no tiene ningún efecto significativo sobre la concentración en plasma de PAI-1 (Figura 2). Sin embargo, la bleomicina ha aumentado significativamente la concentración de PAI-1 en el líquido de lavado broncoalveolar (BALF) (Figura 3), que corresponde a la ubicación de los tejidos lesionados como se esperaba por la agresión de bleomicina.
La expresión de colágeno en las lesiones inflamatorias se midió en ratones inducidos por bleomicina que fueron tratados con 60 mg/kg de plasminógeno y se compararon con ratones inducidos por bleomicina (Bleo) y ratones normales (Control). Los ratones normales (control) no tuvieron lesiones inflamatorias en los pulmones y, por lo tanto, en la Figura 4 se informó cero por ciento de colágeno. Ratones inducidos por bleomicina (Bleo) han presentado lesiones inflamatorias en las que la expresión de colágeno está elevada el día 21. Esta expresión de colágeno es característica de la presencia de lesiones fibróticas en los pulmones. La cantidad de expresión de colágeno en las lesiones inflamatorias se ha reducido significativamente mediante la administración de 60 mg/kg de plasminógeno el día 10 y el día 14 en ratones inducidos con bleomicina (Bleo Plg).
La expresión de ARNm de CTGF, que es un marcador profibrótico, se midió y se informó en la Figura 5. Se muestra que la expresión de ARNm de CTGF en ratones inducidos por bleomicina (Bleo) aumenta en comparación con el nivel de CTGF en ratones normales (Control). Las administraciones de plasminógeno a 6, 20 o 60 mg/kg han reducido significativamente la sobreexpresión de CTGF en los ratones inducidos por bleomicina (Bleo Plg) a un nivel comparable al nivel de CTGF de ratones normales (Control). La respuesta no depende de la dosis y las variaciones pueden deberse al pequeño número de animales estudiados.
La expresión de ARNm de IL-6, que es un marcador profibrótico y proinflamatorio, se midió y se informó en la Figura 6. Se muestra que la IL-6 está altamente sobreexpresada en ratones inducidos por bleomicina (Bleo) en comparación con el nivel de IL-6 en ratones normales (Control). Las administraciones de plasminógeno a 6, 20 o 60 mg/kg han reducido significativamente la expresión del ARNm de IL-6 en ratones inducidos por bleomicina tratados con plasminógeno (Bleo Plg). La respuesta no depende de la dosis y las variaciones pueden deberse al pequeño número de animales estudiados.
En la Figura 7 se informa del efecto del plasminógeno sobre la expresión del ARNm de PAI-1. El presente estudio ha reafirmado que la expresión de PAI-1 aumenta en el tejido lesionado (pulmones) de ratones inducidos por bleomicina (Bleo) en comparación con los pulmones de ratones normales (Control), que no están lesionados. Este resultado corrobora con el nivel de PAI-1 observado en BALF de ratones inducidos por bleomicina (Bleo) que se informa en la Figura 3. La sobreexpresión de PAI-1 en ratones inducida por bleomicina se reduce mediante la administración de plasminógeno en todas las dosis (Bleo Plg). La falta de diferencia significativa entre las dosis sugiere que el plasminógeno ya ha alcanzado un efecto máximo con la dosis más baja (6 mg/mkg). Estos resultados muestran que el plasminógeno subregula la sobreexpresión de PAI-1, sin inhibirla.
Estos resultados indican que el plasminógeno tiene un efecto directo sobre la reducción de la fibrosis pulmonar en el modelo de fibrosis pulmonar inducida por bleomicina y puede ofrecer potencial como terapia novedosa para prevenir, retardar la progresión y tratar la fibrosis pulmonar, incluida la fibrosis pulmonar idiopática (FPI) y cualquier enfermedad asociada con una sobreexpresión de PAI-1. Estos datos también sugieren que, en enfermedades asociadas con un aumento de PAI-1, el plasminógeno puede ser eficaz en la regulación de PAI-1.
Ejemplo 3: Efectos del plasminógeno combinado con un agente fibrótico en un modelo de ratón con fibrosis pulmonar
La fibrosis pulmonar en ratones se induce mediante la instilación intratraqueal del fármaco anticancerígeno bleomicina en el ratón. El experimento se realizó como se describe en el Ejemplo 2, excepto que se administró plasminógeno murino. A ratones macho C57BL6 se les administra una instilación intratraqueal de sulfato de bleomicina (0.007 mg/ratón) el día 0. El plasminógeno murino se administró por vía subcutánea los días 7, 10, 13, 16, 19 y 23, a una dosis de 6 mg/kg, solo o en combinación con la administración oral de 400 mg/kg de pirfenidona (una vez al día, desde el día 7 al día 27). Los animales fueron sacrificados el día 28. El colágeno se cuantificó mediante análisis histológico usando la tinción Red sirus (Fluorescencia) y se analizó como se describe en el Ejemplo 2. La expresión del ARNm de IL-6 se cuantificó mediante PCR en tiempo real utilizando el ensayo de expresión génica Taqman® de ratón normalizado al control endógeno HPRT1 (prueba t de Student).
Este experimento ha probado la combinación de plasminógeno y pirfenidona, un compuesto antifibrótico. Los resultados se presentan en la Figura 8, donde se puede observar que ambos compuestos han demostrado ser eficaces para reducir la fibrosis cuando se administran solos en el modelo de ratón con fibrosis pulmonar inducida por bleomicina (Bleo Plasminógeno y Bleo Pirfenidona). Además, la Figura 8 muestra que el plasminógeno combinado con pirfenidona (Bleo Plasminogen Pirfenidona) tiene un efecto aditivo sobre la reducción de la expresión de colágeno en las lesiones inflamatorias de los pulmones.
La Figura 9 ha informado que el plasminógeno inhibe la expresión del ARNm de IL-6 (Bleo Plasminógeno). El efecto de la pirfenidona sobre la expresión de IL-6 (Bleo Pirfenidona) no fue significativamente diferente del nivel de IL-6 en ratones inducidos con bleomicina no tratados (Bleo). Sin embargo, la Figura 9 ha demostrado que la combinación de plasminógeno y pirfenidona (Bleo Plasminogen Pirfenidona) tiene un efecto antifibrótico aditivo, como lo muestra el aumento significativo de la inhibición de la expresión de IL-6. El nivel de IL-6 en los ratones inducidos por bleomicina tratados con la combinación de plasminógeno y pirfenidona (Bleo Plasminogen Pirfenidona) se ha reducido a un nivel comparable al nivel de IL-6 de ratones normales (Control).
Los encabezados se incluyen en el presente documento como referencia y para ayudar a ubicar ciertas secciones. Estos encabezados no pretenden limitar el alcance de los conceptos descritos en ellos, y estos conceptos pueden tener aplicabilidad en otras secciones a lo largo de toda la memoria descriptiva. Por lo tanto, la presente divulgación no pretende limitarse a los ejemplos que se muestran en este documento, pero se le otorgará el alcance más amplio consistente con los principios y características novedosas divulgadas en el presente documento.
Las formas singulares "un", "uno, una" y "el, la" incluyen las correspondientes referencias plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario.
A menos que se indique lo contrario, todos los números que expresan cantidades de ingredientes, condiciones de reacción, concentraciones, propiedades, etc. utilizados en la memoria descriptiva y las reivindicaciones deben entenderse modificados en todos los casos por el término "aproximadamente". Como mínimo, cada parámetro numérico debería interpretarse a la luz del número de dígitos significativos informados y aplicando técnicas ordinarias de redondeo. Por consiguiente, a menos que se indique lo contrario, los parámetros numéricos establecidos en la presente memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas son aproximaciones que pueden variar dependiendo de las propiedades que se buscan obtener. Sin perjuicio de que los intervalos numéricos y los parámetros que establecen el amplio alcance de los ejemplos son aproximaciones, los valores numéricos establecidos en los ejemplos específicos se informan con la mayor precisión posible. Sin embargo, cualquier valor numérico contiene inherentemente ciertos errores resultantes de variaciones en experimentos, mediciones de prueba, análisis estadísticos y demás.
Se entiende que los ejemplos descritos en el presente documento tienen únicamente fines ilustrativos y que a los expertos en la técnica se sugerirán diversas modificaciones o cambios a la luz de los mismos y se incluirán en la presente divulgación.
Claims (14)
1. Plasminógeno para usar en prevenir, retardar la progresión de, o tratar una enfermedad o una afección asociada con una sobreexpresión del inhibidor del activador del plasminógeno 1 (PAI-1), en un sujeto, en el que la enfermedad o la afección asociada con una sobreexpresión de PAI-1 es (a) una enfermedad asociada con una capacidad de remodelación vascular o tisular deteriorada seleccionada entre glomeruloesclerosis, enfermedad renal crónica (ERC), nefropatía membranosa y nefropatía crónica del aloinjerto, o (b) un trastorno metabólico u hormonal seleccionado entre obesidad y enfermedad de ovario poliquístico, o una enfermedad o afección seleccionada entre amiloidosis, enfermedad de Alzheimer y alopecia, y en la que el plasminógeno es gluplasminógeno o lys-plasminógeno.
2. Plasminógeno para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la sobreexpresión de PAI-1 se produce en la sangre o en un tejido lesionado del sujeto.
3. Plasminógeno para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que el sujeto es un sujeto sin deficiencia de plasminógeno.
4. Plasminógeno para su uso de acuerdo con la reivindicación 3, en el que el sujeto tiene una actividad de plasminógeno en plasma que es superior al 70 % de un nivel de actividad de plasminógeno normal.
5. Plasminógeno para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que la enfermedad asociada con una capacidad de remodelación vascular o tisular deteriorada es la enfermedad renal crónica (ERC).
6. Plasminógeno para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que el trastorno metabólico u hormonal es obesidad.
7. Plasminógeno para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la enfermedad asociada con una capacidad de remodelación vascular o tisular deteriorada es la glomeruloesclerosis.
8. Plasminógeno para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la enfermedad asociada con una capacidad de remodelación vascular o tisular deteriorada es nefropatía membranosa.
9. Plasminógeno para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la enfermedad asociada con una capacidad de remodelación vascular o tisular deteriorada es nefropatía crónica del aloinjerto.
10. Plasminógeno para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el trastorno metabólico u hormonal es enfermedad de ovario poliquístico.
11. Plasminógeno para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la enfermedad o afección es amiloidosis.
12. Plasminógeno para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la enfermedad o afección es la enfermedad de Alzheimer.
13. Plasminógeno para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la enfermedad o afección es alopecia.
14. Plasminógeno para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que el plasminógeno es gluplasminógeno.
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