ES2964698T3 - Composición farmacéutica - Google Patents

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Chiaki Takahata
Naoya Yamashita
Naoko Kunii
Hirotaka Hoshi
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Abstract

El propósito de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica que comprende un derivado del ácido hialurónico representado por la fórmula (1) en la descripción o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un método para producir el mismo y un método para inhibir la formación de diclofenaco. lactama de un compuesto representado por la fórmula (1). Se proporciona un método para inhibir la formación de diclofenaco lactama a partir de un compuesto representado por la fórmula (1) en la descripción, comprendiendo dicho método permitir que el compuesto de fórmula (1) coexista con componente (A) que es al menos un tipo de compuesto seleccionado del grupo que consiste en un tensioactivo no iónico, una ciclodextrina hidroxialquilada, un monoalcohol C1 a C3, un dialcohol C2 a C3, un trialcohol C3 a C6, un polialquilenglicol, γ- lactona, polivinilpirrolidona, un ácido clorogénico, un alquilsulfato y sus sales. También se proporciona un método para producir una composición farmacéutica que comprende un compuesto representado por la fórmula (1) y el componente (A), y una composición farmacéutica producida por el mismo. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Composición farmacéutica
Campo técnico
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene un derivado de ácido hialurónico.Antecedentes de la técnica
La osteoartritis (a continuación en el presente documento, también denominada “OA” en la presente descripción), que es una disfunción provocada por dolor en las articulaciones o degeneración en las articulaciones, es la artropatía más común en todo el mundo, y es una de las principales causas de un trastorno físico que interfiere con la vida cotidiana especialmente en los ancianos. Además, la artritis reumatoide (a continuación en el presente documento, también denominada “AR” en la presente descripción), que es una poliartritis, se conoce como una enfermedad acompañada por hinchazón y dolor en las articulaciones similar a la OA. También en la AR, si el estado patológico continúa durante un periodo de tiempo prolongado y avanzan los síntomas, se destruyen los cartílagos y los huesos y se produce una deformación degenerativa, lo que da como resultado un trastorno físico que interfiere con la vida cotidiana, tal como el estrechamiento de la amplitud de movimiento de las articulaciones.
En la actualidad, se usa una formulación farmacéutica que usa ácido hialurónico o un derivado del mismo como medicamento para una artropatía tal como osteoartritis o artritis reumatoide. Una formulación de ácido hialurónico habitualmente se formula como inyección, y con el propósito de mejorar la disfunción provocada por una artropatía y suprimir el dolor a través de una acción de lubricación, una acción de absorción de impactos, una acción de mejora del metabolismo de cartílagos o similar del ácido hialurónico, la formulación de ácido hialurónico se administra directamente a una articulación de una rodilla, un hombro o similar, es decir, a una parte afectada. La formulación de ácido hialurónico que se ha transformado en un producto incluye, por ejemplo, aquellas que contienen hialuronato de sodio purificado como principio activo (por ejemplo, ARTZ (marca registrada) y SUVENYL (marca registrada)). La formulación farmacéutica debe administrarse de 3 a 5 veces consecutivas a una frecuencia de una vez a la semana. Además, como formulación farmacéutica que contiene ácido hialurónico reticulado como principio activo, se conocen aquellas que deben administrarse 3 veces consecutivas a una frecuencia de una vez a la semana (por ejemplo, Synvisc (marca registrada) y aquellas para administración única con las que se completa un tratamiento mediante administración única (por ejemplo, Synvisc-One (marca registrada), Gel-One (marca registrada) y MONOVISC (marca registrada)).
Por otro lado, los esteroides y los compuestos antiinflamatorios no esteroideos se conocen como fármacos de acción rápida y también se usan en un tratamiento que tiene como objetivo aliviar el dolor en las articulaciones provocado por OA o AR, o similares. Por ejemplo, el acetónido de triamcinolona, es decir, un esteroide, ha estado en el mercado como fármaco para inyección intraarticular para el tratamiento de una artropatía tal como artritis reumatoide, y en el tratamiento, es necesario administrar el fármaco cada una a dos semanas. Además, como compuesto antiinflamatorio no esteroideo, por ejemplo, se conoce una pomada o un agente administrado por vía oral que contiene diclofenaco de sodio como principio activo, y es necesario administrar el fármaco una pluralidad de veces al día con el fin de mostrar un efecto antiinflamatorio.
También se conoce que una mezcla o un conjugado de ácido hialurónico o un derivado del mismo y un esteroide o un compuesto antiinflamatorio no esteroideo se usa como principio activo. Por ejemplo, una mezcla de ácido hialurónico reticulado y hexacetónido de triamcinolona (CINGAL (marca registrada)) se ha transformado en un producto como fármaco para administración única. Además, también se conoce un compuesto en el que ácido hialurónico o un derivado del mismo y un esteroide o un compuesto antiinflamatorio no esteroideo se unen entre sí. Por ejemplo, el documento de patente 1 y el documento de patente 2 describen derivados en los que un compuesto antiinflamatorio se introduce en ácido hialurónico a través de un grupo espaciador. Éstos tienen como objetivo tanto el alivio del dolor de acción rápida como el alivio del dolor a largo plazo a través de la mejora de la disfunción; sin embargo, se encuentran en la mitad de su desarrollo y no se han comercializado como fármaco aprobado.
Además, como otro ejemplo, ha progresado el desarrollo de un conjugado en el que diclofenaco, es decir, un compuesto antiinflamatorio, se introduce en una cadena de azúcar de ácido hialurónico a una determinada razón (a continuación en el presente documento, algunas veces denominado “Dic-HA”) que tiene como objetivo tanto el alivio del dolor de acción rápida como el alivio del dolor a largo plazo a través de la mejora de la disfunción. Sin embargo, Dic-HA también se encuentra todavía en la mitad de su desarrollo.
Como técnica para estabilizar el ácido hialurónico, el documento de patente 3 divulga un método de adición de un agente reductor que contiene yodo y/o un agente reductor que contiene azufre al ácido hialurónico. Además, el documento de patente 4 divulga que una composición acuosa que contiene ácido hialurónico se estabiliza mediante sorbitol.
El documento de patente 5 describe un derivado de ácido hialurónico en el que un fármaco antiinflamatorio se une al ácido hialurónico a través de un enlace covalente mediante un grupo espaciador que tiene una región biodegradable, y un procedimiento de producción del mismo.
El documento de patente 6 describe un ácido hialurónico modificado que tiene un grupo derivado de un compuesto antiinflamatorio o una sal farmacéuticamente aceptable del ácido hialurónico modificado, y que puede administrarse a pacientes con artropatías humanas como inyección única por periodo de cuatro o más semanas.
El documento no de patente 1 notifica los efectos farmacológicos de un derivado de hialuronato de sodio químicamente unido con diclofenaco. Se notificó que una inyección intraarticular única de este derivado ejercía efectos analgésicos y antiinflamatorios durante 28 días en estudios farmacológicos no clínicos.
Lista de referencias
Bibliografía de patentes y no de patentes
Documento de patente 1: WO 2005/066214
Documento de patente 2: WO 2015/005458
Documento de patente 3: JP-A-10-212303
Documento de patente 4: WO 2017/131130
Documento de patente 5: US 2008/221062 A1
Documento de patente 6: WO 2018/168920 A1
Documento no de patente 1: Yoshiokaet al.BMC Musculoskeletal disorders, 2018, 19(1):157; DOI: 10.1186/s12891-018-2077-8.
Sumario de la invención
El diclofenaco producido a partir de Dic-HA es un compuesto de bajo peso molecular y, por tanto, apenas queda retenido en el sitio de administración (por ejemplo, la membrana sinovial en una articulación), y se transfiere a un sitio distinto del sitio de administración tal como linfa o sangre en una etapa temprana. Por tanto, no se prefiere la generación de diclofenaco en una composición farmacéutica antes de la administración al cuerpo desde el punto de vista de la sostenibilidad a largo plazo de la eficacia del fármaco. Sin embargo, el comportamiento en el que se genera el diclofenaco a partir de Dic-HA no está claro y se desconoce si existe una necesidad práctica de impedir la generación en primer lugar, y si existe una necesidad, de cómo puede impedirse la generación.
Cuando los presentes inventores progresaron en el desarrollo, se observó la presencia de un producto de descomposición de Dic-HA en una composición que contiene Dic-HA. Entonces, cuando se analizó el producto de descomposición, se halló que una molécula producida a partir de Dic-HA está contenida en la composición no sólo como diclofenaco, sino también como lactama de diclofenaco. Además, se halló que la cantidad de acumulación de lactama de diclofenaco aumenta con un periodo de almacenamiento o un tratamiento de calentamiento, o similares. Cuando los presentes inventores progresaron en el estudio, el propio diclofenaco es una sustancia fisiológicamente activa que tiene un efecto antiinflamatorio, pero la actividad inhibidora de Cox-2 de la lactama de diclofenaco, es decir, una forma de lactama del mismo, es aproximadamente 1/100 la del diclofenaco, y la lactama de diclofenaco no se consideró como una sustancia antiinflamatoria fisiológicamente activa. Como resultado, se descubrió más claramente la importancia de suprimir la generación de lactama de diclofenaco fisiológicamente inactiva y proporcionar una composición en la que se suprime la acumulación de lactama de diclofenaco.
Como técnica para estabilizar el ácido hialurónico, el documento de patente 3 divulga un método de adición de un agente reductor que contiene yodo y/o un agente reductor que contiene azufre al ácido hialurónico; sin embargo, estos agentes reductores son agentes que suprimen la disminución en el peso molecular del ácido hialurónico, y no se describe ni se sugiere la supresión de la generación de un componente de diclofenaco a partir de un conjugado de ácido hialurónico. Además, el documento de patente 4 divulga que una composición acuosa que contiene ácido hialurónico se estabiliza mediante sorbitol; sin embargo, lo que se usa como índice en este caso es la supresión de la disminución en la viscosidad de la composición acuosa y, por tanto, en este caso se entiende que la estabilización es la supresión de la disminución en el peso molecular del ácido hialurónico. Es decir, no se describe ni se sugiere la supresión de la generación de un componente de diclofenaco a partir de un conjugado de ácido hialurónico tal como Dic-HA.
Tal como se describió anteriormente, existe un informe sobre una técnica de estabilización relacionada con la supresión de la disminución en el peso molecular del ácido hialurónico; sin embargo, no existía ningún hallazgo sobre una técnica para suprimir la generación de lactama de diclofenaco debida a la descomposición de Dic-HA. Los presentes inventores hallaron problemas contradictorios sobre el rendimiento de descomposición de que se desea liberar el diclofenaco que tiene una actividad fisiológica como agente antiinflamatorio de manera controlada mediante la descomposición lenta de Dic-HA en el cuerpo de un paciente después de la administración al tiempo que se suprime la descomposición de Dic-HA en una etapa antes de la administración al paciente como medicamento (suprimir la acumulación de lactama de diclofenaco), pero estaban en un estado en el que no se proporcionaron pautas de solución a partir de la técnica anterior.
Los presentes inventores hallaron que al permitir que un determinado tipo de compuesto coexista en una composición que contiene Dic-HA o al potenciar la filtrabilidad de la composición acuosa que contiene Dic-HA, puede suprimirse la cantidad de acumulación de lactama de diclofenaco en la composición que contiene Dic-HA. Un aspecto de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene un compuesto representado por la siguiente fórmula (1) y que contiene además un componente (A) que es al menos un tipo de compuesto seleccionado del grupo que consiste en un tensioactivo no iónico, una ciclodextrina hidroxialquilada, un monoalcohol Ci a C3, un dialcohol C2 a C3, un trialcohol C3 a C6, un polialquilenglicol, una y-lactona, polivinilpirrolidona, un ácido clorogénico y un éster sulfato de alquilo, y sales de los mismos. La composición farmacéutica se usa favorablemente como agente de tratamiento para administración tópica (por ejemplo, un agente antiinflamatorio o un inhibidor del dolor), y se usa de manera particularmente preferible como composición para tratar una artropatía tal como OA o AR. Otro aspecto de la presente invención se refiere a un método para producir la composición farmacéutica que incluye una etapa de permitir que coexistan un compuesto representado por la siguiente fórmula (1) y el componente (A). Todavía otro aspecto de la presente invención se refiere a un método para suprimir la generación de lactama de diclofenaco a partir de un compuesto representado por la siguiente fórmula (1) que incluye una etapa de permitir que el componente (A) coexista con el compuesto representado por la siguiente fórmula (1). Aún todavía otro aspecto de la presente invención se refiere a un método para suprimir la generación de un componente de diclofenaco a partir de un compuesto representado por la siguiente fórmula (1) que incluye una etapa de permitir que el componente (A) coexista con el compuesto representado por la siguiente fórmula (1).
[Fórm. quím. 1]
Obsérvese que, en la fórmula (1), a es 0,01 o más y 0,7 o menos, a+b es 1, n es un número entero de 25 o más y 25.000 o menos, las unidades de disacárido constituyentes respectivas pueden estar dispuestas en una forma al azar o en bloque, y cada R es independientemente un grupo carboxilo o un grupo sal de carboxilato en la unidad de disacárido constituyente respectiva.
En la presente descripción, el compuesto representado por la fórmula (1) anteriores se expresa algunas veces como “derivado de ácido hialurónico”. Además, en la fórmula (1), la unidad de disacárido constituyente presente a una razón de a también se denomina “unidad de disacárido constituyente con diclofenaco introducido”, y la unidad de disacárido constituyente presente a una razón de b también se denomina “unidad de disacárido constituyente de ácido hialurónico” (es decir, una estructura en la que N-acetil-D-glucosamina y ácido D-glucurónico o una sal del mismo se unen mediante un enlace (3-(1,3)). Además, la “unidad de disacárido constituyente con diclofenaco introducido” y la “unidad de disacárido constituyente de ácido hialurónico” también se denominan simplemente “unidad de disacárido constituyente” sin distinguirlas particularmente.
En la presente descripción, el componente (A) y un agente mejorador de la filtrabilidad también se denominan colectivamente “componente adicional” .
Como ejemplos más específicos, la presente invención se refiere a lo siguiente.
La invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene un compuesto representado por la fórmula (1) y un componente (A), en la que el componente (A) es al menos un tipo de compuesto seleccionado del grupo que consiste en un tensioactivo no iónico, una ciclodextrina hidroxialquilada, un monoalcohol Ci a C3, un dialcohol C2 a C3, un trialcohol C3 a C6, un polialquilenglicol, una y-lactona, polivinilpirrolidona, un ácido clorogénico y un éster sulfato de alquilo, y sales de los mismos.
La composición farmacéutica puede usarse en el tratamiento de una artropatía.
La invención se refiere a un kit que incluye un inyector en el que un cilindro de jeringa se llena con la composición farmacéutica.
La invención se refiere a un kit que incluye un vial que contiene la composición farmacéutica y un inyector.
La invención se refiere a un método para producir una composición farmacéutica que contiene un compuesto representado por la fórmula (1), que incluye una etapa de permitir que coexistan el compuesto representado por la fórmula (1) y el componente (A).
La invención se refiere a un método para suprimir la generación de lactama de diclofenaco a partir de un compuesto representado por la fórmula (1), que incluye una etapa de permitir que el componente (A) coexista con el compuesto representado por la fórmula (1).
Descripción de realizaciones
Según la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que contiene Dic-HA en la que se suprime la cantidad de acumulación de lactama de diclofenaco.
A continuación en el presente documento, se describirán modos para llevar a cabo la presente invención con referencia a ejemplos.
Un aspecto de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene un compuesto representado por la siguiente fórmula (1) y un componente (A) que es al menos un tipo de compuesto seleccionado del grupo que consiste en un tensioactivo no iónico, una ciclodextrina hidroxialquilada, un monoalcohol C1 a C3, un dialcohol C2 a C3, un trialcohol C3 a C6, un polialquilenglicol, una y-lactona, polivinilpirrolidona, un ácido clorogénico y un éster sulfato de alquilo, y sales de los mismos:
[Fórm. quím. 1]
(en la que a es 0,01 o más y 0,7 o menos, a+b es 1, n es un número entero de 25 o más y 25.000 o menos, las unidades de disacárido constituyentes respectivas pueden estar dispuestas en una forma al azar o en bloque, y cada R es independientemente un grupo carboxilo o un grupo sal de carboxilato en la unidad de disacárido constituyente respectiva).
Otro aspecto de la presente invención es una composición farmacéutica que contiene un compuesto representado por la fórmula (1) y un componente adicional, en la que se suprime la generación y/o acumulación de diclofenaco. Otro aspecto de la presente invención se refiere a un método para producir una composición farmacéutica que contiene un compuesto representado por la fórmula (1), que incluye una etapa de permitir que coexistan el compuesto representado por la fórmula (1) y un componente (A) que es al menos un tipo de compuesto seleccionado del grupo que consiste en un tensioactivo no iónico, una ciclodextrina hidroxialquilada, un monoalcohol C<1>a C<3>, un dialcohol C<2>a C<3>, un trialcohol C<3>a C<e>, un polialquilenglicol, una y-lactona, polivinilpirrolidona, un ácido clorogénico y un éster sulfato de alquilo, y sales de los mismos.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un método para suprimir la generación de lactama de diclofenaco a partir de un compuesto representado por la fórmula (1), que incluye una etapa de permitir que al menos un tipo seleccionado del grupo que consiste en un tensioactivo no iónico, una ciclodextrina hidroxialquilada, un monoalcohol C<1>a C<3>, un dialcohol C<2>a C<3>, un trialcohol C<3>a C<e>, un polialquilenglicol, una y-lactona, polivinilpirrolidona, un ácido clorogénico y un éster sulfato de alquilo, y sales de los mismos, coexista con el compuesto representado por la fórmula (1).
Todavía otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de al menos un tipo de sustancia seleccionada del grupo que consiste en un tensioactivo no iónico, una ciclodextrina hidroxialquilada, un monoalcohol C<1>a C<3>, un dialcohol C<2>a C<3>, un trialcohol C<3>a C<e>, un polialquilenglicol, una y-lactona, polivinilpirrolidona, un ácido clorogénico y un éster sulfato de alquilo, y sales de los mismos, en la producción de una composición farmacéutica que contiene un compuesto representado por la fórmula (1), en el que la composición farmacéutica es para su uso en el tratamiento de una artropatía, y el al menos un tipo de sustancia es un compuesto que suprime la generación de lactama de diclofenaco a partir del compuesto representado por la fórmula (1).
Todavía otro aspecto de la presente invención se refiere a al menos un tipo de compuesto para su uso en el tratamiento de una artropatía humana, en el que el al menos un tipo de compuesto se selecciona del grupo que consiste en un tensioactivo no iónico, una ciclodextrina hidroxialquilada, un monoalcohol C<1>a C<3>, un dialcohol C<2>a C<3>, un trialcohol C<3>a C<e>, un polialquilenglicol, una y-lactona, polivinilpirrolidona, un ácido clorogénico y un éster sulfato de alquilo, y sales de los mismos, y se usa como componente constituyente de una composición farmacéutica para tratar una artropatía junto con un compuesto representado por la fórmula (1).
Todavía otro aspecto de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica para su uso en un método para tratar una artropatía humana, que incluye una etapa de administrar una composición farmacéutica a una articulación de un paciente con una artropatía, en la que la composición farmacéutica es una composición farmacéutica que contiene una cantidad eficaz de un compuesto representado por la fórmula (1) y al menos un tipo de compuesto, y el al menos un tipo de compuesto se selecciona del grupo que consiste en un tensioactivo no iónico, una ciclodextrina hidroxialquilada, un monoalcohol C<1>a C<3>, un dialcohol C<2>a C<3>, un trialcohol C<3>a C<e>, un polialquilenglicol, una y-lactona, polivinilpirrolidona, un ácido clorogénico y un éster sulfato de alquilo, y sales de los mismos, y suprime la generación de un componente de diclofenaco a partir del compuesto representado por la fórmula (1).
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un método para almacenar una composición farmacéutica, que es una método para almacenar un compuesto representado por la fórmula (1), en el que la composición farmacéutica es una composición farmacéutica en la que se suprime la generación y/o acumulación de lactama de diclofenaco durante el almacenamiento, y contiene un compuesto seleccionado del grupo que consiste en un tensioactivo no iónico, una ciclodextrina hidroxialquilada, un monoalcohol C<1>a C<3>, un dialcohol C<2>a C<3>, un trialcohol C<3>a C<e>, un polialquilenglicol, una y-lactona, polivinilpirrolidona, un ácido clorogénico y un éster sulfato de alquilo, y sales de los mismos.
Todavía otro aspecto de la presente invención se refiere a un kit que incluye una composición farmacéutica y un inyector, en el que la composición farmacéutica es una composición farmacéutica que contiene un compuesto representado por la fórmula (1) y al menos un tipo de compuesto, seleccionándose el al menos un tipo de compuesto del grupo que consiste en un tensioactivo no iónico, una ciclodextrina hidroxialquilada, un monoalcohol C<1>a C<3>, un dialcohol C<2>a C<3>, un trialcohol C<3>a C<e>, un polialquilenglicol, una y-lactona, polivinilpirrolidona, un ácido clorogénico y un éster sulfato de alquilo, y sales de los mismos, y suprime la generación de un componente de diclofenaco a partir del compuesto representado por la fórmula (1).
Según un aspecto de la presente invención, en la composición farmacéutica que contiene un compuesto representado por la fórmula (1), al permitir que coexistan al menos un tipo de compuesto seleccionado del grupo que consiste en un tensioactivo no iónico, una ciclodextrina hidroxialquilada, un monoalcohol C<1>a C<3>, un dialcohol C<2>a
e
C3, un trialcohol C3 a Ce, un polialquilenglicol, una y-lactona, polivinilpirrolidona, un ácido clorogénico y un éster sulfato de alquilo, y sales de los mismos, puede suprimirse la acumulación de lactama de diclofenaco generado a partir del compuesto representado por la fórmula (1) durante el almacenamiento de la composición farmacéutica. Según un aspecto de la presente invención, en la composición farmacéutica que contiene un compuesto representado por la fórmula (1), al permitir que coexistan al menos un tipo de compuesto seleccionado del grupo que consiste en un tensioactivo no iónico, una ciclodextrina hidroxialquilada, un monoalcohol C1 a C3, un dialcohol C2 a C3, una y-lactona, polivinilpirrolidona, un ácido clorogénico y un éster sulfato de alquilo, y sales de los mismos, puede suprimirse la acumulación de diclofenaco generado a partir del compuesto representado por la fórmula (1) durante el almacenamiento de la composición farmacéutica.
Según un aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que tiene una excelente estabilidad a largo plazo y que también tiene una vida útil de almacenamiento prolongada. La composición farmacéutica puede almacenarse en un recipiente como una composición acuosa para inyección (por ejemplo, un vial, un cilindro de jeringa, o similares), y se suprime la acumulación de lactama de diclofenaco a lo largo del tiempo durante un periodo de almacenamiento. Por consiguiente, el suministro de la composición farmacéutica se vuelve eficiente y se reduce el coste de producción, almacenamiento, o similares, y como resultado, la composición farmacéutica beneficia a los pacientes que son usuarios de la composición farmacéutica.
En la presente descripción, el “grupo sal de carboxilato” es una estructura en la que un carboxilato [-C(=O)-O-] y un catión forman una sal, y puede estar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. El catión que forma una sal de carboxilato no está particularmente limitado siempre que pueda formar una sal con un carboxilato [-C(=O)-O-], pero, por ejemplo, pueden ejemplificarse un ion de sodio, un ion de potasio, un ion de calcio, un ion de magnesio, y similares. En una realización preferida, el grupo sal de carboxilato está representado por -CO2Na (es decir, el catión es un ion de sodio).
En la presente descripción, como “sal farmacéuticamente aceptable”, pueden ejemplificarse una sal metálica tal como una sal de sodio, una sal de potasio, una sal de calcio, una sal de magnesio o una sal de bario; una sal de amonio; una sal de amina tal como una sal de metilamina, una sal de dietilamina, una sal de etilendiamina, una sal de ciclohexilamina o una sal de etanolamina; una sal de ácido inorgánico tal como una sal de clorhidrato, una sal de sulfato, una sal de hidrogenosulfato, una sal de nitrato, una sal de fosfato, una sal de bromhidrato o una sal de yodhidrato; una sal de ácido orgánico tal como una sal de acetato, una sal de ftalato, una sal de fumarato, una sal de maleato, una sal de oxalato, una sal de succinato, una sal de metanosulfonato, una sal de p-toluenosulfonato, una sal de tartrato, una sal de hidrogenotartrato o una sal de malato, o similares, pero la sal no se limita a las mismas. En la presente descripción, el “componente de diclofenaco” se usa para referirse a diclofenaco y a lactama de diclofenaco, de manera individual o colectiva. La cantidad del componente de diclofenaco se mide mediante un método que usa cromatografía de líquidos de alto rendimiento (HPLC) descrito en los ejemplos.
En la presente descripción, el componente (A) es al menos un tipo de compuesto seleccionado del grupo que consiste en un tensioactivo no iónico, una ciclodextrina hidroxialquilada, un monoalcohol C1 a C3, un dialcohol C2 a C3, un trialcohol C3 a Ca, un polialquilenglicol, una y-lactona, polivinilpirrolidona, un ácido clorogénico y un éster sulfato de alquilo, y sales de los mismos. Al contener el componente (A), se proporciona una composición farmacéutica en la que se suprime la generación y/o acumulación de lactama de diclofenaco.
En la presente descripción, la expresión “se permite que coexistan” significa que las sustancias objetivo se dejan en un estado en el que las sustancias pueden entrar en contacto entre sí. Por ejemplo, puede llevarse a cabo mediante la adición del componente (A) al compuesto representado por la fórmula (1), o mediante la adición del compuesto representado por la fórmula (1) al componente (A). Además, también puede llevarse a cabo mediante el mezclado del compuesto representado por la fórmula (1) y el componente (A).
La sal usada como componente (A) no está particularmente limitada de la misma manera que la “sal farmacéuticamente aceptable” mencionada anteriormente, pero, por ejemplo, pueden ejemplificarse una sal farmacéuticamente aceptable tal como se describió anteriormente o similares.
En una realización, el componente (A) tiene, por ejemplo, la función de suprimir la acumulación y/o generación de lactama de diclofenaco en la composición que contiene el compuesto representado por la fórmula (1).
En una realización preferida, como componente (A), se adopta además un compuesto que suprime la acumulación y/o generación de diclofenaco en la composición que contiene el compuesto representado por la fórmula (1).
En la presente descripción, “suprimir” la generación y acumulación de un componente de diclofenaco significa reducir la cantidad de generación y/o cantidad de acumulación de un componente de diclofenaco.
La acumulación y/o generación de un componente de diclofenaco pueden determinarse almacenando una composición acuosa en la que se permite que coexistan el compuesto representado por la fórmula (1) y el componente (A) en un baño de termostato a 60 °C durante 1 semana, y después de ese medir la cantidad de un componente de diclofenaco acumulado en la composición acuosa. El efecto de suprimir la acumulación y/o el efecto de suprimir la generación de un componente de diclofenaco por el componente (A) pueden evaluarse calculando la cantidad de un componente de diclofenaco en una composición acuosa de prueba como cantidad relativa cuando una composición acuosa que tiene la misma formulación excepto porque no está contenido el componente (A) se almacena en las mismas condiciones y se supone como 1 la cantidad de un componente de diclofenaco acumulado en la composición acuosa tal como se describe más específicamente en los ejemplos (cuando la cantidad relativa es menor de 1, se suprime la acumulación y/o generación de un componente de diclofenaco). Mediante este método, es posible determinar si se suprimen o no la acumulación y/o generación de un componente de diclofenaco en la composición acuosa que contiene el compuesto representado por la fórmula (1).
La cantidad relativa de lactama de diclofenaco calculada en las condiciones anteriores es preferiblemente de 0,9 o menos, más preferiblemente de 0,8 o menos y aún más preferiblemente de 0,75 o menos. Además, la cantidad relativa de diclofenaco calculada en las condiciones anteriores es preferiblemente menor de 1, más preferiblemente de 0,95 o menos y aún más preferiblemente de 0,9 o menos.
La composición puede contener un tipo de componente (A) solo o dos o más tipos de componentes (A).
La combinación de componentes (A) cuando están contenidos dos o más tipos tampoco está particularmente limitada, pero, por ejemplo, se ejemplifican una combinación de dos tipos de componentes (A): un polialquilenglicol y un tensioactivo no iónico; un polialquilenglicol y una ciclodextrina hidroxialquilada; y similares, y una combinación de tres tipos de componentes (A): un polialquilenglicol, un tensioactivo no iónico y una ciclodextrina hidroxialquilada. Tal como se describe en los ejemplos mencionados a continuación, al permitir que coexistan una pluralidad de componentes (A), puede esperarse un mayor efecto de supresión de un componente de diclofenaco.
Además, otro aspecto de la presente invención es una composición acuosa en la que se permite que coexistan un compuesto representado por la fórmula (1) y un componente que suprime la acumulación y/o generación de un componente de diclofenaco, en la que la cantidad relativa de lactama de diclofenaco después del almacenamiento en un baño de termostato a 60 °C durante 1 semana es de 0,9 o menos, y más preferiblemente la cantidad relativa es de 0,75 o menos. Obsérvese que la cantidad relativa es un valor cuando una composición acuosa (composición de control) que es idéntica excepto porque no está contenido el componente que suprime la acumulación y/o generación de un componente de diclofenaco se almacena en las mismas condiciones y se supone como 1 la cantidad de lactama de diclofenaco acumulada en la composición de control.
Según el estudio de los presentes inventores, se reveló que el componente (A) también puede utilizarse como agente para suprimir la generación de un componente de diclofenaco, como para suprimir la acumulación de lactama de diclofenaco en la composición o como agente para mejorar la filtrabilidad de la composición acuosa que contiene un compuesto representado por la fórmula (1) tal como se describe a continuación.
En una realización, el componente (A) puede estar contenido en la composición a una razón del 0,01 % p/v o más y el 60 % p/v o menos, preferiblemente del 0,1 % p/v o más y el 30 % p/v o menos, más preferiblemente del 1 % p/v o más y el 15 % p/v o menos, y de manera particularmente preferible del 2 % p/v o más y menos del 10 % p/v.
En este caso, el diclofenaco tiene una estructura representada por la siguiente fórmula (2) y la lactama de diclofenaco tiene una estructura representada por la siguiente fórmula (3).
[Fórm. quím. 2]
[Fórm. quím. 3]
En la presente descripción, se pretende que “tensioactivo no iónico” signifique un tensioactivo no iónico que entienden habitualmente los expertos en la técnica.
Los ejemplos no limitativos del tensioactivo no iónico pueden incluir polisorbatos (polisorbato 20, polisorbato 60, polisorbato 80, etc.), etoxilatos de alquilfenol (etoxilato de octilfenol (Triton (marca registrada) X-100), etoxilato de nonilfenol, etc.), alquilglucósidos (decilglucósido, laurilglucósido, octilglucósido, etc.), éteres de polioxietilenglicol (monododecil éter de octaetilenglicol, monododecil éter de pentaetileno, dodecil éter de polioxietileno, hexadecil éter de polioxietileno, etc.), alquilfenol éteres de polioxietilenglicol (octilfenol éter de polioxietilenglicol, nonilfenol éter de polioxietilenglicol, etc.), lauril éter de polioxietileno, alquil éteres de polioxipropilenglicol, ésteres alquílicos de glicerol, ésteres alquílicos de polioxietilenglicol-sorbitano, monodecanoilsacarosa, cocamida, óxido de dodecildimetilamina y alcoholes alcoxilados (alcoholes etoxilados, alcoholes propoxilados, alcoholes etoxilados propoxilados, etc.), y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En una realización, como tensioactivo no iónico preferido se usan polisorbato 20, polisorbato 80, Triton X-100, octilglucósido y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En la presente descripción, se pretende que “ciclodextrina hidroxialquilada” signifique una ciclodextrina hidroxialquilada que entienden habitualmente los expertos en la técnica.
Los ejemplos no limitativos de la ciclodextrina hidroxialquilada pueden incluir hidroxietil-p-ciclodextrina (HE-p-CD) e hidroxipropil-p-ciclodextrina (HP-p-CD). En una realización, como ciclodextrina hidroxialquilada preferida se usan cada una de HE-p-CD y HP-p-CD.
En la presente descripción, “monoalcohol C<1>a C<3>” significa un monoalcohol que tiene de 1 a 3 átomos de carbono tal como metanol, etanol, n-propanol e isopropanol.
En una realización, como monoalcohol C<1>a C<3>preferido se usa etanol.
En la presente descripción, “dialcohol C<2>a C<3>” significa un dialcohol que tiene de 2 a 3 átomos de carbono tal como 1,2-etanodiol y propilenglicol.
En una realización, como dialcohol C<2>a C<3>preferido se usa propilenglicol.
En la presente descripción, “trialcohol C<3>a C<6>” significa un trialcohol que tiene de 3 a 6 átomos de carbono tal como glicerina, 1,2,3-butanotriol y D-glucal.
En una realización, como trialcohol C<3>a C<6>preferido se usan cada uno de glicerina, 1,2,3-butanotriol y D-glucal. En la presente descripción, “polialquilenglicol” significa un polímero de un alquilenglicol tal como polietilenglicol y polipropilenglicol. Los ejemplos no limitativos del polietilenglicol pueden incluir PEG 100 a 10000 (por ejemplo, PeG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 500, PEG 600, PEG 4000 y PEG 6000). Todos estos ejemplos se usan como polialquilenglicol preferido en una realización de la presente invención.
En una realización preferida, se usa polietilenglicol que tiene un peso molecular promedio en peso de 200 o más y 6.000 o menos.
En a más realización preferida, se usa polietilenglicol que tiene un peso molecular promedio en peso de 400 o más y 6.000 o menos.
En la presente descripción, se pretende que “y-lactona” signifique una lactona que tiene un anillo de 5 miembros que entienden habitualmente los expertos en la técnica.
Los ejemplos no limitativos de la y-lactona pueden incluir D-eritronolactona, eritorbato de sodio, ácido ascórbico, glucuronolactona y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En una realización, como y-lactona preferida se usan cada uno de D-eritronolactona, eritorbato de sodio, glucuronolactona y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En la presente descripción, “ácido clorogénico” significa ácido clorogénico o un compuesto análogo del mismo tal como ácido clorogénico, ácido ferroilquínico, ácido dicafeoilquínico y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En una realización, como ácido clorogénico preferido se usan ácido clorogénico y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En la presente descripción, se pretende que “éster sulfato de alquilo” signifique un éster sulfato que tiene un grupo octilo, un grupo nonilo, un grupo decilo, un grupo dodecilo o similar como grupo alquilo, y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Como éster sulfato de alquilo representativo, puede ejemplificarse dodecilsulfato de sodio (SDS).
En una realización, como éster sulfato de alquilo preferido se usa SDS.
Desde el punto de vista de suprimir la generación y/o acumulación de diclofenaco en la composición, en una realización preferida, como componente (A) se usa al menos un tipo de compuesto seleccionado del grupo que consiste en un tensioactivo no iónico, una ciclodextrina hidroxialquilada, un monoalcohol C1 a C3, un dialcohol C2 a C3, una y-lactona, polivinilpirrolidona, un ácido clorogénico y un éster sulfato de alquilo, y sales de los mismos.
Desde el punto de vista de lograr una excelente filtrabilidad a través de un filtro de la composición, en una realización preferida, como componente (A) se usa un compuesto seleccionado del grupo que consiste en un polialquilenglicol, un monoalcohol C1 a C3 y una ciclodextrina hidroxialquilada, y sales de los mismos.
En la presente invención, la composición farmacéutica es preferiblemente una composición que va a usarse en el tratamiento de una artropatía humana. En la presente descripción, la “artropatía” es una enfermedad en diversas articulaciones tales como una articulación de rodilla, una articulación de hombro, una articulación de cuello, una articulación de cadera, una articulación de columna, una articulación temporomandibular, una articulación de dedo, una articulación de codo, una articulación de mano y una articulación de pie. Como artropatía, más específicamente, pueden ejemplificarse osteoartritis, artritis reumatoide, daño a los cartílagos articulares, osteonecrosis de una articulación de rodilla, osteonecrosis de un fémur, artritis de hombro, artritis bacteriana, artritis viral, artrosis neuropática, y similares. La composición para su uso en el tratamiento de una artropatía según la presente invención se usa preferiblemente para la osteoartritis o la artritis reumatoide, y se usa más preferiblemente para la osteoartritis. En la presente descripción, el “tratamiento” puede ser un tratamiento para la propia enfermedad (por ejemplo, un tratamiento para curar o mejorar un trastorno estructural en una enfermedad) o un tratamiento para diversos síntomas acompañantes de una enfermedad (por ejemplo, una disminución en AVD provocada por una articulación tal como dolor, rigidez o una función de articulación (que puede evaluarse, por ejemplo, por la dificultad en las actividades cotidianas (representadas por subir y bajar escaleras, entrar y salir del coche, etc.))). Además, el “tratamiento” no sólo incluye la curación completa, sino que también incluye la mejora de algunos o la totalidad de los síntomas de una enfermedad y la supresión de la progresión de una enfermedad (incluyendo el mantenimiento y la reducción en la tasa de progresión) y la prevención de una enfermedad. En este caso, la prevención incluye, por ejemplo, en un caso en el que se observa un trastorno estructural en una articulación, pero no se producen diversos síntomas acompañantes de una artropatía tales como trastorno funcional, dolor y/o rigidez de las articulaciones, la prevención de la aparición de tales síntomas. Además, la prevención incluye, por ejemplo, en un caso en el que no se observa un trastorno estructural claro en una articulación, pero se han producido diversos síntomas acompañantes de una artropatía tales como articulación trastorno funcional, dolor y/o rigidez de las articulaciones, la prevención de la aparición del trastorno estructural o la supresión del desarrollo de síntomas que no se manifiestan entre los diversos síntomas. La composición se usa preferiblemente para mejorar, curar o suprimir la progresión de síntomas en una artropatía, y más preferiblemente puede usarse para mejorar o curar los síntomas. En una realización, la composición puede usarse favorablemente para mejorar, curar o suprimir la progresión de dolor en las articulaciones o mejorar una función de articulación.
En la presente descripción, “cantidad eficaz” significa una cantidad suficiente de un componente para obtener una respuesta deseada sin tener un efecto adverso excesivo (toxicidad, irritación, una reacción alérgica, etc.) correspondiente a una relación riesgo/beneficio razonable. La “cantidad eficaz” puede variar en función de diversos factores tales como los síntomas, las constituciones corporales, la edad y el género de un paciente al que se le administra la composición. Sin embargo, los expertos en la técnica también pueden determinar la cantidad eficaz en otros casos basándose en los resultados de uno o una pluralidad de ejemplos de prueba específicos y el conocimiento técnico sin requerir pruebas individuales para las combinaciones respectivas de diversos elementos. El ácido hialurónico incluye un glicosaminoglicano constituido por una estructura principal básica, que tiene una estructura compuesta por N-acetil-D-glucosamina y ácido D-glucurónico o una sal del mismo que se unen a través de un enlace P-(1,3) como unidad de disacárido (unidad de disacárido constituyente de ácido hialurónico), y en la que las unidades de disacárido constituyentes de ácido hialurónico se unen repetidamente a través de un enlace p-(1,4), y es un glicosaminoglicano constituido por la estructura principal básica. Además, el ácido hialurónico puede usarse incluso si se obtiene mediante cualquier método tal como un producto purificado derivado de un animal o un microorganismo o un producto sintetizado mediante síntesis química o similares.
El peso molecular promedio en masa de cada uno del ácido hialurónico y el compuesto representado por la fórmula (1) no está particularmente limitado, pero se ejemplifica por 10.000 o más y 10.000.000 o menos, y es preferiblemente de 500.000 o más y 5.000.000 o menos, más preferiblemente de 600.000 o más y 3.000.000 o menos, y aún más preferiblemente de 600.000 o más y 1.200.000 o menos. Obsérvese que en la presente descripción, el “peso molecular promedio en masa” de cada uno del ácido hialurónico y el compuesto representado por la fórmula (1) es un valor medido mediante un método de viscosidad intrínseca, y tiene el mismo significado que el “peso molecular promedio en peso” de cada uno de estos compuestos.
El ácido hialurónico y el compuesto representado por la fórmula (1) pueden estar en un estado en el que no se forma ninguna sal o en un estado en el que se forma una sal. Como sal de este tipo, puede ejemplificarse la sal farmacéuticamente aceptable tal como se describió anteriormente.
El compuesto representado por la fórmula (1) puede obtenerse mediante la unión covalente del diclofenaco al ácido hialurónico usando bromhidrato de 2-bromoetilamina, 2-aminoetanol o similares como compuesto espaciador.
En el compuesto representado por la fórmula (1), el diclofenaco y el grupo espaciador se unen a través de un enlace éster, y el grupo espaciador y el ácido hialurónico se unen a través de un enlace amida.
Además, en el compuesto representado por la fórmula (1), las unidades de disacárido constituyentes respectivas pueden unirse en una forma al azar o en bloque a razones a y b, respectivamente. Es decir, la unidad de disacárido constituyente con diclofenaco introducido y la unidad de disacárido constituyente de ácido hialurónico se unen entre sí a través de un enlace P-(1,4) en una forma al azar o en bloque.
Un extremo terminal del compuesto representado por la fórmula (1) es un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo. En la fórmula (1), a es la razón del número de unidades de disacárido constituyentes con diclofenaco introducido con respecto al número de todas las unidades de disacárido constituyentes, y b es la razón del número de unidades de disacárido constituyentes de ácido hialurónico con respecto al número de todas las unidades de disacárido constituyentes, y a+b es 1. En la fórmula (1), cuando la razón representada por a se expresa mediante una fracción molar, el valor de la fracción molar se denomina “razón de introducción” en la presente descripción. En la fórmula (1), a es 0,01 o más y 0,7 o menos (como razón de introducción, el 1 % en mol o más y el 70 % en mol o menos, b es 0,3 o más y 0,99 o menos), y preferiblemente 0,1 o más y 0,2 o menos (el 10 % en mol o más y el 20 % en mol o menos, b es 0,8 o más y 0,9 o menos).
El valor de a en la fórmula (1) o la razón de introducción puede ajustarse cambiando el agente de condensación, el adyuvante de condensación, el equivalente de reacción de un compuesto espaciador, el equivalente de reacción de diclofenaco o similares en una etapa de reacción de introducción de diclofenaco en ácido hialurónico.
En este caso, la “razón de introducción” en la presente descripción es un valor calculado según la siguiente fórmula de cálculo 1, y puede determinarse mediante la medición de la absorbancia.
[Fórm. mat. 3]
Fórmula de cálculo 1:
Razón de introducción (% en mol) = (número de unidades de disacárido constituyentes con diclofenaco introducido / número de todas las unidades de disacárido constituyentes) x 100
Más específicamente, la razón de introducción puede calcularse según la fórmula anterior usando una curva de calibración previamente creada de diclofenaco midiendo una absorbancia específica de diclofenaco mediante un método de absorbancia de carbazol.
En el compuesto representado por la fórmula (1), n representa el número de todas las unidades de disacárido constituyentes y puede calcularse según la siguiente fórmula de cálculo 2 ó 3.
Cuando n se determina a partir del peso molecular promedio en masa del ácido hialurónico que es una materia prima, n puede calcularse según la siguiente fórmula de cálculo 2.
[Fórm. mat. 4]
Fórmula de cálculo 2:
n = (peso molecular promedio en masa del ácido hialurónico / peso molecular promedio en masa de la unidad de disacárido constituyente)
Cuando n se determina a partir del peso molecular promedio en masa del compuesto representado por la fórmula (1) ya y b en la fórmula (1), n puede calcularse según la siguiente fórmula de cálculo 3.
[Fórm. mat. 5]
Fórmula de cálculo 3:
n = (peso molecular promedio en masa del compuesto representado por la fórmula (1)) / ((peso molecular promedio en masa de la unidad de disacárido constituyente con diclofenaco introducido x a) (peso molecular promedio en masa de la unidad de disacárido constituyente de ácido hialurónico x b))
n es un número entero de 25 o más y 25.000 o menos, preferiblemente un número entero de 1.250 o más y 12.500 o menos, más preferiblemente de 1.500 o más y 7.500 o menos, y aún más preferiblemente un número entero de 1.500 o más y 3.000 o menos.
Como método para introducir un grupo espaciador y diclofenaco en ácido hialurónico, el diclofenaco puede introducirse en ácido hialurónico en el que se ha introducido un grupo espaciador, o puede hacerse reaccionar diclofenaco en el que se ha introducido un grupo espaciador de antemano con ácido hialurónico. Por ejemplo, los expertos en la técnica pueden llevar a cabo de manera apropiada el método con referencia al documento de patente 1 o al documento de patente 2, o similares.
En una realización, la composición contiene el compuesto representado por la fórmula (1) a una concentración del 0,01 % p/v o más y el 80 % p/v o menos. En una realización preferida, el compuesto representado por la fórmula (1) está contenido al 0,1 % p/v o más y el 10 % p/v o menos, más preferiblemente el 0,5 % p/v o más y el 5 % p/v o menos, y de manera particularmente preferible el 1 % p/v.
La composición puede contener un portador farmacéuticamente aceptable además del compuesto representado por la fórmula (1). Como portador farmacéuticamente aceptable, se ejemplifica preferiblemente un medio acuoso tal como agua para inyección, solución salina fisiológica o solución de Ringer. En una realización, la composición farmacéutica es una composición acuosa. En una realización, la composición se prepara mezclando el portador farmacéuticamente aceptable y el compuesto representado por la fórmula (1). Según la necesidad, puede añadirse un aditivo tal como un tampón a la composición. Además, la composición puede someterse a un tratamiento tal como eliminación de polvo, eliminación de bacterias o esterilización, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro o similar después de mezclar los componentes respectivos.
En general, cuando la composición tal como la composición farmacéutica se aplica a un organismo vivo (un mamífero, se prefiere particularmente un humano), son necesarias la eliminación de polvo y la esterilización. En el caso de la composición acuosa, desde el punto de vista de la estabilidad de los componentes o la sencillez, se prefiere realizar una etapa de eliminación de polvo y esterilización mediante filtración. Cuando la composición se somete a un tratamiento de esterilización o similar mediante filtración a través de un filtro, puede usarse un filtro de membrana, un recipiente esterilizado, un inyector esterilizado, un cilindro de jeringa o similar disponible comercialmente según sea apropiado. Por ejemplo, como filtro de membrana, puede usarse un filtro de membrana con un tamaño de poro de 0,22 |im. Puesto que la composición acuosa que contiene el compuesto representado por la fórmula (1) tiene una alta viscosidad, puede provocar dificultades en la preparación de la composición acuosa, particularmente en la esterilización a través de un filtro debido a la baja filtrabilidad en algunas realizaciones.
En este caso, la composición acuosa que contiene el compuesto representado por la fórmula (1) tiene una baja filtrabilidad. El documento de patente 1 indica que al someter una disolución que contiene Dic-HA a un tratamiento con álcali, puede formarse una disolución transparente que tiene permeabilidad a través de un filtro de filtración. Sin embargo, cuando los presentes inventores avanzaron en el estudio, se halló que cuando una composición acuosa que contiene Dic-HA se somete a un tratamiento con álcali, tiene lugar la generación de un componente de diclofenaco. Por otro lado, se halló que cuando la esterilización de la composición acuosa que contiene el compuesto representado por la fórmula (1) se realiza mediante esterilización por calentamiento en lugar de esterilización a través de un filtro, después de todo tiene lugar la generación de un componente de diclofenaco. Sujeto a las reivindicaciones adjuntas, un determinado aspecto de la presente invención se refiere a una composición acuosa que contiene el compuesto representado por la fórmula (1) y el componente (A) y que muestra una cantidad de tratamiento máxima (Vmáx) de 1,0 g/cm2 o más en el siguiente método de cálculo. Según una composición acuosa de este tipo, puede realizarse filtración a través de un filtro y, por tanto, puede impedirse/suprimirse la generación de un componente de diclofenaco en la etapa de eliminación de polvo y esterilización.
El cálculo de la cantidad de tratamiento máxima (Vmáx) se realiza más específicamente de la siguiente manera. Es decir, la composición acuosa a una temperatura de líquido de 70 °C se filtra a una presión de 0,6 MPa usando una membrana de filtración de poli(fluoruro de vinilideno) con un tamaño de poro de 0,22 |im. En ese momento, se mide la cantidad de filtración total por área de filtración efectiva (V) de la membrana de filtración cada 30 segundos hasta que la velocidad de flujo (Q) es igual a 1/10 o menos la velocidad de flujo al inicio de la filtración. Al representar gráficamente los resultados de medición con el tiempo de filtración (t) a lo largo del eje horizontal y t/V a lo largo del eje vertical, se calcula la siguiente fórmula A dentro de un intervalo del punto de medición en el que la transición de t/V es estable. La cantidad de tratamiento máxima (Vmáx) se determina a partir del recíproco de la pendiente a de la fórmula de cálculo A (es decir, la siguiente fórmula de cálculo B). Obsérvese que la velocidad de flujo (Q) es la cantidad de filtración por unidad de tiempo (es decir, Q = dV/dt).
[Fórm. mat. 1]
Fórmula de cálculo A:
t/V = at b
[Fórm. mat. 2]
Fórmula de cálculo B:
Vmáx = 1/a
En las fórmulas de cálculo A y B anteriores, t representa el tiempo de filtración (min), V representa la cantidad de filtración total por área de filtración efectiva (g/cm2), a es la pendiente de la fórmula de cálculo A y b es la ordenada en el origen de la fórmula de cálculo A.
A medida que aumenta la cantidad de tratamiento máxima (Vmáx) (es decir, a medida que la filtrabilidad a través de un filtro es mayor), es menos probable que el filtro se obstruya, y se reduce el tiempo requerido para la filtración. Obsérvese que la propia Vmáx es un índice de evaluación usado en la selección u optimización del filtro de filtración (si es necesario, véase “Vmax Test, Filter Selection and Optimization Methods”, escrito por Kimihiko Kobayashi, Bioprocess Technical Sheet, Basic Technique No. 2, Japan Millipore, agosto, 1997).
La composición acuosa que contiene el compuesto representado por la fórmula (1) y el componente (A) que muestra una cantidad de tratamiento máxima (Vmáx) de 1,0 g/cm2 o más es útil como composición farmacéutica o producto intermedio de la misma. La cantidad de tratamiento máxima (Vmáx) es preferiblemente de 6,0 g/cm2 o más, más preferiblemente de 8,0 g/cm2 o más, aún más preferiblemente de 10 g/cm2 o más, todavía aún más preferiblemente de 15 g/cm2 o más y de manera particularmente preferible de 20 g/cm2 o más. El límite superior de la cantidad de tratamiento máxima (Vmáx) no está particularmente limitado, pero es, por ejemplo, de 2000 g/cm2 o menos (1500 g/cm2 o menos, 1200 g/cm2 o menos, 1000 g/cm2 o menos, 800 g/cm2 o menos, 500 g/cm2 o menos o 200 g/cm2 o menos). La Vmáx puede ser, por ejemplo, de 1,0 g/cm2 o más y 2000 g/cm2 o menos, 6,0 g/cm2 o más y 1500 g/cm2 o menos, 8,0 g/cm2 o más y 1000 g/cm2 o menos, 10 g/cm2 o más y 800 g/cm2 o menos, 15 g/cm2 o más y 500 g/cm2 o menos, o 15 g/cm2 o más y 200 g/cm2 o menos.
En una realización, la composición acuosa contiene además un agente mejorador de la filtrabilidad. En la presente invención, el “agente mejorador de la filtrabilidad” no está particularmente limitado siempre que mejore la filtrabilidad, es decir, la cantidad de tratamiento máxima (Vmáx) de la composición acuosa que contiene el compuesto representado por la fórmula (1).
En una realización, el agente mejorador de la filtrabilidad se selecciona del grupo que consiste en un polialquilenglicol, un monoalcohol C1 a C3 y una ciclodextrina hidroxialquilada tal como se describieron anteriormente.
Desde el punto de vista de la filtrabilidad, en una realización preferida, como agente mejorador de la filtrabilidad se usan PEG 200 a 6000, metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, hidroxietil-p-ciclodextrina e hidroxipropil-pciclodextrina.
En una realización más preferida, un compuesto seleccionado del grupo que consiste en PEG 400, PEG 4000, etanol e hidroxipropil-p-ciclodextrina puede usarse en la composición como agente mejorador de la filtrabilidad.
Como una realización, cuando está contenido PEG 400, la filtrabilidad se mejora considerablemente y, por tanto, puede usarse de manera particularmente preferible como agente mejorador de la filtrabilidad.
La composición acuosa puede contener un tipo de agente mejorador de la filtrabilidad solo o dos o más tipos de agentes mejoradores de la filtrabilidad.
En una realización, en la composición acuosa, el agente mejorador de la filtrabilidad puede estar contenido a una razón del 0,01 % p/v o más y el 60 % p/v o menos, preferiblemente del 0,1 % p/v o más y el 30 % p/v o menos, más preferiblemente del 1 % p/v o más y el 15 % p/v o menos, y de manera particularmente preferible del 2 % p/v o más y menos del 10 % p/v.
En la presente descripción, la “composición acuosa” es una composición que contiene agua al 10 % p/v o más y el 99,98 % p/v o menos. La composición acuosa puede estar en forma de una disolución, una suspensión o un gel. Como agua que va a usarse en la preparación de la composición acuosa, por ejemplo, pueden ejemplificarse agua para inyección, agua purificada, agua destilada, y similares. El contenido de agua en la composición acuosa es preferiblemente del 60 % p/v o más y el 99,8 % p/v o menos, más preferiblemente del 80 % p/v o más y el 98,5 % p/v o menos, y de manera particularmente preferible más del 89 % p/v y el 97 % p/v o menos.
En una realización, la cantidad de tratamiento máxima (V<m áx>) de la composición acuosa que contiene el compuesto representado por la fórmula (1) es de 1,0 g/cm<2>o más y la cantidad relativa de lactama de diclofenaco es de 0,9 o menos. En una realización preferida, la cantidad de tratamiento máxima (V<m áx>) de la composición acuosa que contiene el compuesto representado por la fórmula (1) es de 6,0 g/cm<2>o más y la cantidad relativa de lactama de diclofenaco es de 0,8 o menos. En a más realización preferida, la cantidad de tratamiento máxima (V<m áx>) de la composición acuosa que contiene el compuesto representado por la fórmula (1) es de 8,0 g/cm<2>o más y la cantidad relativa de lactama de diclofenaco es de 0,75 o menos. Obsérvese que la cantidad relativa de lactama de diclofenaco se obtiene almacenando una composición de prueba en la que se permite que coexistan el compuesto representado por la fórmula (1) y el agente mejorador de la filtrabilidad y una composición de control que tiene la misma formulación que la composición de prueba excepto porque no está contenido el agente mejorador de la filtrabilidad durante 1 semana en un baño de termostato a 60 °C, y después de eso midiendo la cantidad de lactama de diclofenaco acumulado en la composición de prueba y la composición de control mediante cromatografía de líquidos de alto rendimiento, y calculando la cantidad relativa cuando se supone como 1 la cantidad de lactama de diclofenaco acumulado en la composición de control.
Como tampón que puede estar contenido en la composición, puede usarse un tampón bien conocido por los expertos en la técnica según sea apropiado. Como ejemplo no limitativo, como tampón se ejemplifica la utilización de una disolución tampón citrato, una disolución tampón acetato o una disolución tampón fosfato.
En una realización, como disolución tampón citrato, se ejemplifica una disolución que contiene una concentración final de 0,1 mM a 500 mM (por ejemplo, de 1 mM a 50 mM) como ácido cítrico. En este caso, la disolución tampón citrato es preferiblemente una disolución tampón citrato ajustada a un pH de 4,5 a 5,5. Como ejemplo del pH de una disolución tampón citrato más preferida, puede ejemplificarse pH 4,8 a pH 5,4, y además como un ejemplo del mismo, pH 5,1.
En una realización, como disolución tampón acetato, se ejemplifica una disolución que contiene una concentración final de 0,1 mM a 500 mM (por ejemplo, de 1 mM a 50 mM) como ácido acético. En este caso, la disolución tampón acetato es preferiblemente una disolución tampón acetato ajustada a un pH de 4,5 a 5,5. Como ejemplo del pH de una disolución tampón acetato más preferida, puede ejemplificarse pH 4,8 a pH 5,4, y además como un ejemplo del mismo, pH 5,1.
En una realización, como disolución tampón fosfato, se ejemplifica una disolución que contiene una concentración final de 0,1 mM a 500 mM (por ejemplo, de 1 mM a 50 mM) como ácido fosfórico. En este caso, la disolución tampón fosfato es preferiblemente una disolución tampón fosfato ajustada a un pH de 6,0 a 7,0. Como ejemplo del pH de una disolución tampón fosfato más preferida, puede ejemplificarse pH 6,3 a pH 6,8, y además como un ejemplo del mismo, pH 6,5.
En una realización, la disolución tampón citrato se usa en combinación con uno o dos o más seleccionados del grupo que consiste en un trialcohol C<3>a C<6>, un polialquilenglicol, un éster sulfato de alquilo, un tensioactivo no iónico, un monoalcohol C<1>a C<3>, una y-lactona, un ácido clorogénico, un dialcohol C<2>a C<3>y polivinilpirrolidona, y sales de los mismos, como componente (A).
En una realización, la disolución tampón acetato se usa en combinación con uno o dos o más seleccionados del grupo que consiste en una ciclodextrina hidroxialquilada, un polialquilenglicol, un monoalcohol C<1>a C<3>, un tensioactivo no iónico y polivinilpirrolidona, y sales de los mismos, como componente (A).
En una realización, la disolución tampón fosfato se usa en combinación con uno o dos o más seleccionados del grupo que consiste en una y-lactona, un polialquilenglicol y un trialcohol C<3>a C<6>, y sales de los mismos, como componente (A).
En una realización, la composición se prepara mediante un procedimiento tal como se describe a continuación. (Etapa 1) Se disuelven cantidades predeterminadas de ácido cítrico hidratado, citrato de disodio hidratado y PEG 400 en agua para inyección (WFI).
(Etapa 2) Se disuelve una cantidad predeterminada del compuesto representado por la fórmula (1) (razón de introducción: 18 % en mol) en la disolución de la etapa 1. Luego, se calienta la disolución después del procedimiento de disolución hasta 70 °C y se desgasifica mediante calentamiento a presión reducida.
(Etapa 3) Se esteriliza la disolución de la etapa 2 mediante filtración a través de un filtro con un tamaño de poro de 0,22 |im.
(Etapa 4) Se desgasifica la disolución de la etapa 3 mediante calentamiento a 70 °C, y luego se enfría hasta 10 °C. (Etapa 5) Se llena una jeringa con una cantidad predeterminada en condiciones de esterilización.
Mediante (Etapa 1) a (Etapa 5) anteriores, se prepara una composición farmacéutica esterilizada que contiene un derivado de ácido hialurónico, PEG 400 y una disolución tampón citrato. En este caso, como concentraciones de los componentes respectivos, se ejemplifican el derivado de ácido hialurónico: del 0,5 al 5 % p/v, PEG 400: del 3 al 30 % p/v y la disolución tampón citrato: de 3 a 30 mM (en cuanto a ácido cítrico); sin embargo, las concentraciones de los diversos componentes en la composición farmacéutica no se limitan a los intervalos respectivos anteriores. No hace falta decir que el componente (A) no se limita a PEG 400, y también que la disolución tampón no se limita a la disolución tampón citrato. Lo mismo se aplica a la configuración del derivado de ácido hialurónico y al tamaño de poro del filtro de membrana.
Cuando la cantidad de tratamiento máxima (Vmáx) de la composición acuosa es de 1,0 g/cm2 o más, se potencia la idoneidad de la esterilización por filtración con un filtro y, por tanto, puede suprimirse la generación de lactama de diclofenaco en la etapa de esterilización.
La composición farmacéutica esterilizada después de su preparación puede almacenarse a una baja temperatura tal como 4 °C o a temperatura normal. Con el fin de suprimir la descomposición del derivado de ácido hialurónico, es más deseable almacenar la composición a una baja temperatura tal como 4 °C. Por ejemplo, en un caso en el que se establece como valor de umbral la cantidad de acumulación de lactama de diclofenaco del 0,5 % p/p con respecto a la cantidad del derivado de ácido hialurónico en la composición farmacéutica, y cuando la cantidad de acumulación supera el valor de umbral, se determina que la calidad como producto farmacéutico es inadecuada, si la disolución es una formulación favorable, la composición puede almacenarse durante de aproximadamente varios meses a 1 año incluso en un entorno a temperatura normal (25 °C) mientras se mantiene la calidad adecuada. El periodo de almacenamiento puede aumentarse en de aproximadamente 1 mes a más de 3 meses al permitir que coexista el componente (A) mediante conversión basada en los resultados de la prueba de almacenamiento en los ejemplos descritos a continuación (la conversión se realizó bajo la premisa de que la acumulación de lactama de diclofenaco se suprime en del 10 al 25 % por la coexistencia del componente (A)). La razón de supresión es un nivel que puede lograrse suficientemente, por ejemplo, a partir del ejemplo 1 mencionado a continuación (los resultados en (1-2) o similares). Si la vida útil de almacenamiento de la composición farmacéutica cuya vida útil de almacenamiento con la calidad adecuada es de varios meses puede aumentarse en de 1 a 3 meses, es obvio que esto conduce de la reducción de coste, y se reduce la carga sobre los pacientes, y también se logra la contribución a la economía sanitaria. Además, la composición farmacéutica esterilizada después de su preparación se almacena más preferiblemente en condiciones de protección frente a la luz. Como tales condiciones, se ejemplifica el almacenamiento en una nevera o similar mientras se mantiene envasada la composición farmacéutica esterilizada. La frecuencia de administración de la composición farmacéutica se ajusta de manera apropiada según los síntomas de un paciente, o similares. Desde el punto de vista de la eficacia del fármaco, por ejemplo, puede ejemplificarse una frecuencia de una vez a la semana a una vez cada 52 semanas. Como ejemplo más preferido, se ejemplifica una frecuencia de una vez cada 2 semanas a una vez cada 26 semanas o una vez cada 4 semanas a una vez cada 13 semanas. Cuando se obtiene una remisión suficiente mediante una administración única, por supuesto, sólo puede adoptarse la administración única. Un modo de preparación preferido de la composición es una disolución para una inyección (por ejemplo, una composición acuosa). Por ejemplo, cuando la composición se administra como inyección a un área afectada tal como una articulación de rodilla, es deseable que el intervalo de administración sea prolongado teniendo en cuenta la carga física o la carga mental sobre el paciente. En particular, cuando la composición se usa como inyección, las propiedades de disolución de la misma son preferiblemente incolora y transparente.
En una realización, se proporciona un inyector en el que un cilindro de jeringa se llena con la composición farmacéutica según la presente invención. En una realización, también puede proporcionarse un kit que incluye un inyector en el que un cilindro de jeringa se llena con la composición farmacéutica según la presente invención. El inyector incluye un émbolo para la extrusión del fármaco, o similar, y es capaz de extruir la composición según la presente invención. En una realización, la composición con la que se llena el inyector puede proporcionarse en un estado estéril. En una realización, el cilindro de jeringa se llena de antemano con una dosis única de la composición. Además, el kit puede formarse para dar un kit que incluye una inyección medicinal preparada llenando un cilindro de jeringa con una disolución en la que se disuelve el compuesto representado por la fórmula (1) en una disolución tampón citrato, una disolución tampón acetato, una disolución tampón fosfato, solución salina fisiológica o agua para inyección y sellando el cilindro de jeringa de manera deslizable con un émbolo para la extrusión del fármaco. En este caso, la presión osmótica o la viscosidad de la disolución puede ajustarse de manera apropiada según sea necesario. Como émbolo para la extrusión del fármaco, puede usarse uno habitualmente usado, pero está formado por un cuerpo elástico tal como caucho o caucho sintético, y se inserta de manera deslizable en el cilindro de jeringa en un estado de contacto cerrado. Además, el kit puede incluir un émbolo para la extrusión del fármaco realizando una operación de empuje en el émbolo, o un manual de instrucciones o un prospecto, o similares. Además, en una realización, la composición farmacéutica según la presente invención se proporciona almacenada en un frasco de vial en lugar de rellena en un cilindro de jeringa tal como se describió anteriormente. En ese caso, el frasco de vial puede proporcionarse algunas veces junto con un inyector que contiene un cilindro de jeringa vacío esterilizado. Además, también puede proporcionarse como un kit que incluye el frasco de vial y el inyector.
Tal como resulta evidente para los expertos en la técnica, las características y los rasgos preferidos de un aspecto de la presente invención pueden ser independientes unos de otros o también pueden aplicarse en combinación con otro aspecto de la presente invención.
En una realización, se proporcionan una composición farmacéutica en la que se suprime la generación y/o acumulación de lactama de diclofenaco y se suprime la generación y/o acumulación de diclofenaco y un método para producir la misma.
En una realización, se proporcionan una composición acuosa que muestra una cantidad de tratamiento máxima (V<m áx>) de 1,0 g/cm<2>o más y en la que se suprime la generación de lactama de diclofenaco y un método para producir la misma.
En una realización, se proporcionan una composición acuosa que muestra una cantidad de tratamiento máxima (V<m áx>) de 1,0 g/cm<2>o más y en la que se suprime la generación de diclofenaco y un método para producir la misma. En una realización, se proporcionan una composición acuosa que muestra una cantidad de tratamiento máxima (V<m áx>) de 1,0 g/cm<2>o más y en la que se suprimen la generación de lactama de diclofenaco y la generación de diclofenaco y un método para producir la misma.
En una realización específica, se proporciona una composición farmacéutica que contiene un compuesto representado por la fórmula (1) y al menos un tipo de compuesto seleccionado del grupo que consiste en un tensioactivo no iónico, una ciclodextrina hidroxialquilada, un monoalcohol C<1>a C<3>, un dialcohol C<2>a C<3>, una ylactona, polivinilpirrolidona, un ácido clorogénico y un éster sulfato de alquilo, y sales de los mismos, y en la que se suprime la generación y/o acumulación de lactama de diclofenaco y se suprime la generación y/o acumulación de diclofenaco.
En una realización específica, se proporciona una composición farmacéutica que contiene un compuesto representado por la fórmula (1) y al menos un tipo de compuesto seleccionado del grupo que consiste en un polialquilenglicol, un monoalcohol C<1>a C<3>y una ciclodextrina hidroxialquilada, y sales de los mismos, en la que se suprime la generación de lactama de diclofenaco y que muestra una cantidad de tratamiento máxima (V<m áx>) de 1,0 g/cm<2>o más, y tiene filtrabilidad mejorada.
En una realización específica, se proporciona una composición farmacéutica que contiene un compuesto representado por la fórmula (1) y al menos un tipo de compuesto seleccionado del grupo que consiste en un monoalcohol C<1>a C<3>y una ciclodextrina hidroxialquilada, y sales de los mismos, en la que se suprime la generación de diclofenaco y que muestra una cantidad de tratamiento máxima (V<m áx>) de 1,0 g/cm<2>o más, y tiene filtrabilidad mejorada.
En una realización específica, se proporciona una composición farmacéutica que contiene un compuesto representado por la fórmula (1) y al menos un tipo de compuesto seleccionado del grupo que consiste en un monoalcohol C<1>a C<3>y una ciclodextrina hidroxialquilada, y sales de los mismos, en la que se suprimen la generación de lactama de diclofenaco y la generación de diclofenaco y que muestra una cantidad de tratamiento máxima (V<m áx>) de 1,0 g/cm<2>o más, y tiene filtrabilidad mejorada.
En una realización específica, se proporciona un método para suprimir la generación de lactama de diclofenaco y la generación de diclofenaco a partir de un compuesto representado por la fórmula (1), que incluye una etapa de permitir que coexistan el compuesto representado por la fórmula (1) y al menos un tipo de compuesto seleccionado del grupo que consiste en un tensioactivo no iónico, una ciclodextrina hidroxialquilada, un monoalcohol C<1>a C<3>, un dialcohol C<2>a C<3>, una y-lactona, polivinilpirrolidona, un ácido clorogénico y un éster sulfato de alquilo, y sales de los mismos.
En una realización específica, se proporciona un método para suprimir la generación de lactama de diclofenaco a partir de un compuesto representado por la fórmula (1) y mejorar la filtrabilidad del compuesto representado por la fórmula (1), que incluye una etapa de permitir que coexistan el compuesto representado por la fórmula (1) y al menos un tipo de compuesto seleccionado del grupo que consiste en un polialquilenglicol, un monoalcohol Ci a C3 y una ciclodextrina hidroxialquilada, y sales de los mismos.
En una realización específica, se proporciona un método para suprimir la generación de diclofenaco a partir de un compuesto representado por la fórmula (1) y mejorar la filtrabilidad del compuesto representado por la fórmula (1), que incluye una etapa de permitir que coexistan el compuesto representado por la fórmula (1) y al menos un tipo de compuesto seleccionado del grupo que consiste en un monoalcohol Ci a C3 y una ciclodextrina hidroxialquilada, y sales de los mismos.
En una realización específica, se proporciona un método para suprimir la generación de lactama de diclofenaco y la generación de diclofenaco a partir de un compuesto representado por la fórmula (1) y mejorar la filtrabilidad del compuesto representado por la fórmula (1), que incluye una etapa de permitir que coexistan el compuesto representado por la fórmula (1) y al menos un tipo de compuesto seleccionado del grupo que consiste en un monoalcohol C1 a C3 y una ciclodextrina hidroxialquilada, y sales de los mismos.
<Realizaciones>
A continuación se ejemplificarán realizaciones preferidas de la presente invención.
Una composición farmacéutica que contiene un compuesto representado por la fórmula (1) y un componente (A): el componente (A): al menos un tipo de compuesto seleccionado del grupo que consiste en un tensioactivo no iónico, una ciclodextrina hidroxialquilada, un monoalcohol C1 a C3, un dialcohol C2 a C3, un trialcohol C3 a C6, un polialquilenglicol, una y-lactona, polivinilpirrolidona, un ácido clorogénico y un éster sulfato de alquilo, y sales de los mismos:
[Fórm. quím. 1]
en la que a es 0,01 o más y 0,7 o menos, a+b es 1, n es un número entero de 25 o más y 25.000 o menos, las unidades de disacárido constituyentes respectivas pueden estar dispuestas en una forma al azar o en bloque, y cada R es independientemente un grupo carboxilo o un grupo sal de carboxilato en la unidad de disacárido constituyente respectiva.
En la composición farmacéutica, el componente (A) se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en un tensioactivo no iónico, una ciclodextrina hidroxialquilada, un monoalcohol C1 a C3y un polialquilenglicol.
En la composición farmacéutica, el polialquilenglicol es preferiblemente polietilenglicol, y preferiblemente el peso molecular promedio en peso del polietilenglicol es de 200 o más y 6.000 o menos.
En la composición farmacéutica, el compuesto representado por la fórmula (1) está contenido preferiblemente a una concentración del 0,01 % p/v o más y el 80 % p/v o menos, del 0,1 % p/v o más y el 10 % p/v o menos, del 0,5 % p/v o más y el 5 % p/v o menos, o del 1 % p/v.
En la composición farmacéutica, la concentración final del componente (A) es preferiblemente del 0,01 % p/v o más y el 60 % p/v o menos, del 0,01 % p/v o más y el 30 % p/v o menos, del 1 % p/v o más y el 15 % p/v o menos, o del 2 % p/v o más y menos del 10 % p/v.
La composición farmacéutica puede contener además una disolución tampón seleccionada del grupo que consiste en una disolución tampón fosfato, una disolución tampón citrato y una disolución tampón acetato.
La composición farmacéutica tiene preferiblemente un pH es de desde 4,5 hasta 7,0.
La composición farmacéutica es preferiblemente una composición acuosa.
La composición farmacéutica es preferiblemente una composición farmacéutica para su uso en un método de tratamiento de una artropatía, y preferiblemente la artropatía es osteoartritis o artritis reumatoide.
La presente invención también se refiere a un kit que incluye un inyector en el que un cilindro de jeringa se llena con la composición farmacéutica tal como se describe en el presente documento.
La presente invención también se refiere a un kit que incluye un vial que contiene la composición farmacéutica tal como se describe en el presente documento y un inyector.
La presente invención también se refiere a un método para producir una composición farmacéutica que contiene un compuesto representado por la siguiente fórmula (1), que incluye una etapa de permitir que coexistan el compuesto representado por la siguiente fórmula (1) y un componente (A):
el componente (A): al menos un tipo de compuesto seleccionado del grupo que consiste en un tensioactivo no iónico, una ciclodextrina hidroxialquilada, un monoalcohol Ci a C3, un dialcohol C2 a C3, un trialcohol C3 a C6, un polialquilenglicol, una y-lactona, polivinilpirrolidona, un ácido clorogénico y un éster sulfato de alquilo, y sales de los mismos:
[Fórm. quím. 1]
en la que a es 0,01 o más y 0,7 o menos, a+b es 1, n es un número entero de 25 o más y 25.000 o menos, las unidades de disacárido constituyentes respectivas pueden estar dispuestas en una forma al azar o en bloque, y cada R es independientemente un grupo carboxilo o un grupo sal de carboxilato en la unidad de disacárido constituyente respectiva.
En el método, el componente (A) se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en un tensioactivo no iónico, una ciclodextrina hidroxialquilada, un monoalcohol C1 a C3y un polialquilenglicol.
En el método, el polialquilenglicol es preferiblemente polietilenglicol, y preferiblemente el peso molecular promedio en peso del polietilenglicol es de 200 o más y 6.000 o menos.
En el método, el compuesto representado por la fórmula (1) se añade preferiblemente a una concentración final del 0,01 % p/v o más y el 80 % p/v o menos, del 0,1 % p/v o más y el 10 % p/v o menos, del 0,5 % p/v o más y el 5 % p/v o menos, o del 1 % p/v.
En el método, el componente (A) se añade preferiblemente a una concentración final del 0,01 % p/v o más y el 60 % p/v o menos, del 0,01 % p/v o más y el 30 % p/v o menos, del 1 % p/v o más y el 15 % p/v o menos, o del 2 % p/v o más y menos del 10 % p/v.
En el método, el compuesto representado por la fórmula (1) y/o el componente (A) contienen preferiblemente una disolución tampón seleccionada del grupo que consiste en una disolución tampón fosfato, una disolución tampón citrato y una disolución tampón acetato.
En el método, el pH de la composición farmacéutica es preferiblemente de desde 4,5 hasta 7,0.
En el método, la composición farmacéutica es preferiblemente una composición acuosa.
La invención también se refiere a un método para suprimir la generación de lactama de diclofenaco a partir de un compuesto representado por la siguiente fórmula (1), que incluye una etapa de permitir que coexista un componente (A) con el compuesto representado por la siguiente fórmula (1):
el componente (A): al menos un tipo de compuesto seleccionado del grupo que consiste en un tensioactivo no iónico, una ciclodextrina hidroxialquilada, un monoalcohol C<1>a C<3>, un dialcohol C<2>a C<3>, un trialcohol C<3>a C<6>, un polialquilenglicol, una y-lactona, polivinilpirrolidona, un ácido clorogénico y un éster sulfato de alquilo, y sales de los mismos:
[Fórm. quím. 1]
en la que a es 0,01 o más y 0,7 o menos, a+b es 1, n es un número entero de 25 o más y 25.000 o menos, las unidades de disacárido constituyentes respectivas pueden estar dispuestas en una forma al azar o en bloque, y cada R es independientemente un grupo carboxilo o un grupo sal de carboxilato en la unidad de disacárido constituyente respectiva.
En el método para suprimir la generación de lactama de diclofenaco, el componente (A) se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en un tensioactivo no iónico, una ciclodextrina hidroxialquilada, un monoalcohol C1 a C3 y un polialquilenglicol.
En el método para suprimir la generación de lactama de diclofenaco, el polialquilenglicol es preferiblemente polietilenglicol, y preferiblemente el peso molecular promedio en peso del polietilenglicol es de 200 o más y 6.000 o menos.
En el método para suprimir la generación de lactama de diclofenaco, el componente (A) se añade preferiblemente a una concentración final del 0,01 % p/v o más y el 60 % p/v o menos, del 0,01 % p/v o más y el 30 % p/v o menos, del 1 % p/v o más y el 15 % p/v o menos, o del 2 % p/v o más y menos del 10 % p/v.
En el método para suprimir la generación de lactama de diclofenaco, el compuesto representado por la fórmula (1) y/o el componente (A) contienen preferiblemente una disolución tampón seleccionada del grupo que consiste en una disolución tampón fosfato, una disolución tampón citrato y una disolución tampón acetato.
En el método para suprimir la generación de lactama de diclofenaco, el método se realiza preferiblemente a un pH en el intervalo de 4,5 a 7,0.
En el método para suprimir la generación de lactama de diclofenaco, se permite que el compuesto representado por la fórmula (1) y el componente (A) coexistan preferiblemente en un disolvente acuoso.
La invención también se refiere a un método para suprimir la acumulación de lactama de diclofenaco en una composición farmacéutica que contiene un compuesto representado por la siguiente fórmula (1), que incluye una etapa de permitir que coexistan el compuesto representado por la fórmula (1) y un componente (A):
el componente (A): al menos un tipo de compuesto seleccionado del grupo que consiste en un tensioactivo no iónico, una ciclodextrina hidroxialquilada, un monoalcohol Ci a C3, un dialcohol C2 a C3, un trialcohol C3 a C6, un polialquilenglicol, una y-lactona, polivinilpirrolidona, un ácido clorogénico y un éster sulfato de alquilo, y sales de los mismos:
[Fórm. quím. 1]
en la que a es 0,01 o más y 0,7 o menos, a+b es 1, n es un número entero de 25 o más y 25.000 o menos, las unidades de disacárido constituyentes respectivas pueden estar dispuestas en una forma al azar o en bloque, y cada R es independientemente un grupo carboxilo o un grupo sal de carboxilato en la unidad de disacárido constituyente respectiva.
En el método para suprimir la acumulación de lactama de diclofenaco, el componente (A) se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en un tensioactivo no iónico, una ciclodextrina hidroxialquilada, un monoalcohol C1 a C3 y un polialquilenglicol.
En el método para suprimir la acumulación de lactama de diclofenaco, el polialquilenglicol es preferiblemente polietilenglicol, y preferiblemente el peso molecular promedio en peso del polietilenglicol es de 200 o más y 6.000 o menos.
En el método para suprimir la acumulación de lactama de diclofenaco, la composición farmacéutica contiene preferiblemente el compuesto representado por la fórmula (1) a una concentración del 0,01 % p/v o más y el 80 % p/v o menos, del 0,1 % p/v o más y el 10 % p/v o menos, del 0,5 % p/v o más y el 5 % p/v o menos, o del 1 % p/v. En el método para suprimir la acumulación de lactama de diclofenaco, el componente (A) se añade preferiblemente a una concentración final del 0,01 % p/v o más y el 60 % p/v o menos, del 0,01 % p/v o más y el 30 % p/v o menos, del 1 % p/v o más y el 15 % p/v o menos, o del 2 % p/v o más y menos del 10 % p/v.
En el método para suprimir la acumulación de lactama de diclofenaco, el compuesto representado por la fórmula (1) y/o el componente (A) contienen preferiblemente una disolución tampón seleccionada del grupo que consiste en una disolución tampón fosfato, una disolución tampón citrato y una disolución tampón acetato.
En el método para suprimir la acumulación de lactama de diclofenaco, el método se realiza preferiblemente a un pH en el intervalo de 4,5 a 7,0.
En el método para suprimir la acumulación de lactama de diclofenaco, la composición farmacéutica es preferiblemente una composición acuosa.
En el método para suprimir la acumulación de lactama de diclofenaco, la composición farmacéutica es preferiblemente una composición farmacéutica para su uso en un método de tratamiento de una artropatía, y preferiblemente la artropatía es osteoartritis o artritis reumatoide.
Ejemplos
A continuación en el presente documento, se describirán en más detalle realizaciones preferidas de la presente invención usando ejemplos.
<Ejemplo de síntesis>
Se sintetizó un derivado de ácido hialurónico (un compuesto representado por la fórmula (1)) según el método descrito en los ejemplos del documento WO 2005/066214 (a: 0,18, n: 2000, peso molecular promedio en masa del ácido hialurónico: 800.000).
Más específicamente, la síntesis se llevó a cabo mediante el siguiente método.
Se disolvieron 2,155 g (10,5 mmol) de bromhidrato de 2-bromoetilamina en 20 ml de diclorometano, y se le añadieron 1,463 ml (10,5 mmol) de trietilamina bajo enfriamiento con hielo, y además se le añadieron 5 ml de una disolución en diclorometano de 2,299 g (10,5 mmol) de dicarbonato de di-terc-butilo (Boc<2>O), seguido de agitación. Después de agitar a temperatura ambiente durante 90 minutos, se le añadió acetato de etilo, y se lavó la mezcla resultante secuencialmente con una disolución acuosa de ácido cítrico al 5 % en peso, agua y salmuera saturada. Después de la deshidratación con sulfato de sodio, se eliminó por destilación el disolvente a presión reducida, mediante lo cual se obtuvo bromuro de Boc-aminoetilo.
Se enfriaron en hielo 5 ml de una disolución en dimetilformamida (DMF) de 2,287 g (10,2 mmol) del bromuro de Bocaminoetilo así obtenido y se le añadieron 6 ml de una disolución en DMF de 3,255 g (10,2 mmol) de diclofenaco de sodio, seguido de agitación durante la noche a temperatura ambiente. Se realizó agitación a 60 °C durante 11 horas, y luego se realizó agitación durante la noche a temperatura ambiente. Se le añadió acetato de etilo, y se lavó la mezcla resultante secuencialmente con una disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio al 5 % en peso, agua y salmuera saturada. Después de la deshidratación con sulfato de sodio, se eliminó por destilación el acetato de etilo a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (tolueno:acetato de etilo = 20:1 (v/v), trietilamina al 0,5 % en volumen), mediante lo cual se obtuvo Boc-aminoetanoldiclofenaco.
Se disolvieron 2,108 g (4,80 mmol) del Boc-aminoetanol-diclofenaco así obtenido en 5 ml de diclorometano, y se le añadieron 20 ml de ácido clorhídrico 4 M/acetato de etilo bajo enfriamiento con hielo, seguido de agitación durante 2.5 horas. Se le añadieron dietil éter y hexano para provocar la precipitación, y se secó el precipitado a presión reducida. Como resultado, se obtuvo clorhidrato de aminoetanol-diclofenaco. La estructura se identificó mediante<1>H-RMN.
<1>H-RMN (500 MHz, CDCl<a>) 8 (ppm) = 3,18 (2H, t, NH<2>CH<2>CH<2>O-), 3,94 (2H, s, Ph-CH<2>-CO), 4,37 (2H, t, NH<2>CH<2>CH<2>O-), 6,47-7,31 (8H, m, H aromático, NH)
Después de disolver 500 mg (1,25 mmol/unidad de disacárido) de ácido hialurónico que tenía un peso molecular promedio en masa de 800.000 en agua (56,3 ml)/dioxano (56,3 ml), se le añadieron secuencialmente hidroxisuccinimida (1 mmol)/agua (0,5 ml), clorhidrato de carbodiimida soluble en agua (WSCIHCl) (0,5 mmol)/agua (0,5 ml) y clorhidrato de aminoetanol-diclofenaco (0,5 mmol) obtenido anteriormente/(agua:dioxano = 1:1 (v/v) (5 ml)), seguido de agitación durante todo un día y toda una noche. A la disolución de reacción se le añadieron 7.5 ml de una disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio al 5 % en peso, seguido de agitación durante aproximadamente 4 horas. Se neutralizó la disolución de reacción mediante la adición 215 |il de una disolución acuosa de ácido acético al 50 % (v/v), y luego se le añadieron 2,5 g de cloruro de sodio, seguido de agitación. Se le añadieron 400 ml de etanol para provocar la precipitación, y se lavó el precipitado dos veces con una disolución acuosa de etanol al 85 % (v/v), dos veces con etanol y dos veces con dietil éter, y luego se secó a presión reducida durante la noche a temperatura ambiente, mediante lo cual se obtuvo un derivado de ácido hialurónico (sal sódica) (un compuesto representado por la fórmula (1)). La razón de introducción de diclofenaco medida mediante un espectrofotómetro fue del 18 % en mol.
Además, se preparó un material seco de un derivado de ácido hialurónico (sal sódica) que tenía una razón de introducción del 18 % en mol según el ejemplo de síntesis anterior.
<Preparación de muestra de prueba>
• Preparación de disolución tampón fosfato
Se mezclaron una disolución acuosa de dihidrogenofosfato de sodio que tenía una concentración de fosfato de 75 mM y una disolución acuosa de hidrogenofosfato de disodio que tenía una concentración de fosfato de 75 mM a una razón (razón en volumen) de 17:11, mediante lo cual se preparó una disolución tampón fosfato. El pH de la disolución tampón fosfato después de la preparación era de 6,5.
• Preparación de disolución tampón citrato
Se mezclaron una disolución acuosa de ácido cítrico que tenía una concentración de ácido cítrico de 15 mM y una disolución acuosa de citrato de trisodio que tenía una concentración de citrato de 15 mM a una razón (razón en volumen) de 27:37, mediante lo cual se preparó una disolución tampón citrato. El pH de la disolución tampón citrato después de la preparación era de 5,1.
• Preparación de disolución tampón acetato
Se mezclaron una disolución acuosa de ácido acético que tenía una concentración de ácido acético de 15 mM y una disolución acuosa de acetato de sodio que tenía una concentración de acetato de 15 mM a una razón (razón en volumen) de 1:3, mediante lo cual se preparó una disolución tampón acetato. El pH de la disolución tampón acetato después de la preparación era de 5,1. Además, se preparó de manera similar una disolución tampón acetato que tenía una concentración de ácido acético de 45 mM y un pH de 5,1.
• Preparación de disolución de derivado de ácido hialurónico al 1,5 % en peso
Se mezclaron 1,5 g del derivado de ácido hialurónico del ejemplo de síntesis anterior y 98,5 g de cada una de las diversas disoluciones tampón preparadas anteriormente y se agitaron durante 2 horas en un baño de agua a 70 °C, mediante lo cual se preparó una disolución de derivado de ácido hialurónico al 1,5 % en peso.
• Preparación de disoluciones acuosas de diversos componentes adicionales
Se prepararon disoluciones acuosas de componentes adicionales que van a añadirse a la disolución de derivado de ácido hialurónico usando diversos componentes adicionales y WFI, de modo que la concentración de cada componente es el triple de la concentración final (% en peso).
• Preparación de muestra de prueba
Se mezclaron 2,0 g de la disolución de derivado de ácido hialurónico al 1,5 % en peso preparada anteriormente y 1,0 g de la disolución acuosa de componente adicional, mediante lo cual se preparó una muestra de prueba (concentración final del derivado de ácido hialurónico: 1,0 % en peso). Además, se preparó una disolución de control que no contiene el componente adicional mezclando 1,0 g de WFI en lugar de 1,0 g de la disolución acuosa de componente adicional.
Ejemplo 1: Efecto del componente adicional sobre la acumulación de componente de diclofenaco
Las muestras de prueba preparadas anteriormente que contenían cada una de las diversas disoluciones tampón (disolución tampón fosfato 50 mM, disolución tampón citrato 10 mM, disolución tampón acetato 10 mM o disolución tampón acetato 30 mM) se sometieron a una prueba de almacenamiento.
Cada una de las muestras de prueba se almacenó durante 1 semana en una cámara de termostato a 60 °C y, después de eso, se midió la cantidad de acumulación de cada uno de diclofenaco y lactama de diclofenaco mediante HPLC.
La cantidad de diclofenaco y la cantidad de lactama de diclofenaco se calcularon como valores relativos cuando se suponía como 1 cada una de la cantidad de diclofenaco y la cantidad de lactama de diclofenaco presente en la disolución de control (disolución de derivado de ácido hialurónico al 1 % en peso) después de almacenarse durante 1 semana a 60 °C.
Un procedimiento más específico de la prueba de almacenamiento es el siguiente.
<Prueba de almacenamiento>
Con cada una de las diversas muestras de prueba preparadas se llenó un vial de rosca (AS ONE Corporation, n.° de cat. 3-1599-01) y se dejó reposar a 60 °C durante 1 semana. La cantidad de diclofenaco y la cantidad de lactama de diclofenaco presentes en la disolución después de dejarse reposar se analizaron cuantitativamente mediante HPLC. Las condiciones de HPLC son las siguientes.
Columna: TSGgel ODS-100Z (4,6 mm * 150 mm)
Velocidad de flujo: 1 ml/min
Temperatura: 35 °C
Gradiente: acetonitrilo (B) / fosfato de sodio 20 mM (A)
Conc. de B (ml/min)
0,40 (0 min) - 0,80 (30 min)
0,80 (33 min) - 0,40 (35 min)
El tiempo de elución de cada uno de diclofenaco y lactama de diclofenaco se determinó realizando la medición de antemano usando una sustancia patrón.
Obsérvese que el almacenamiento durante una semana a 60 °C corresponde al almacenamiento durante un año a 25 °C.
(1-1) Prueba de almacenamiento cuando se usa disolución tampón fosfato 50 mM (pH 6,5)
Como componente adicional, se usó clorhidrato de L-arginina (concentración final en muestra de prueba: 3 % en peso), L-metionina, clorhidrato de L-lisina (3% en peso), a-ciclodextrina, p-ciclodextrina, y-ciclodextrina, aliloxi-1,2-propanodiol, edetato de sodio (3 % en peso), glicina, diglicerol, tioglicolato de sodio (3 % en peso), tetrakis(4-carboxifenil)porfirina (1,5% en peso), nicotinamida, butilhidroxianisol, florizina hidratada (1,5% en peso), alcohol bencílico, ácido bórico, poli(alcohol vinílico) (1,5% en peso), D-eritronolactona, D-glucal, PEG 200, PEG 4000, eritorbato de sodio (3 % en peso) o glicerina. Todos los componentes adicionales cuya concentración no se indica se usaron a una concentración final del 5 % en peso.
<Resultados>
Cuando uno cualquiera de clorhidrato de L-arginina, L-metionina, clorhidrato de L-lisina, a-ciclodextrina, pciclodextrina, y-ciclodextrina, aliloxi-1,2-propanodiol, edetato de sodio, glicina, diglicerol, tioglicolato de sodio, tetrakis(4-carboxifenil)porfirina, nicotinamida, butilhidroxianisol, florizina hidratada, alcohol bencílico, ácido bórico y poli(alcohol vinílico) se usó como componente adicional, la cantidad de lactama de diclofenaco (valor relativo) superó 1 en todos los casos. Es decir, la cantidad de generación de lactama de diclofenaco aumentó en comparación con el control en el que no se usó el componente adicional, y se observó el fomento de la generación de lactama de diclofenaco. Cuando se usaron estos componentes adicionales, la cantidad de diclofenaco (valor relativo) superó 1 en todos los casos excepto en el ejemplo de butilhidroxianisol. La cantidad de diclofenaco (valor relativo) en el caso de butilhidroxianisol fue de 0,99, y apenas se observó el efecto como componente adicional sobre la generación de diclofenaco.
Por otro lado, cuando uno cualquiera de D-eritronolactona, D-glucal, PEG 200, PEG 4000, eritorbato de sodio y glicerina se usó como componente adicional, la cantidad de lactama de diclofenaco (valor relativo) fue inferior a 1 en todos los casos. Es decir, la cantidad de generación de lactama de diclofenaco disminuyó en comparación con el control en el que no se usó el componente adicional, y se observó la supresión de la generación de lactama de diclofenaco (tabla 1).
Puesto que se suprime la generación de lactama de diclofenaco que no tiene actividad práctica como inhibidor de COX-2, se reveló que D-eritronolactona, D-glucal, PEG 200, PEG 4000, eritorbato de sodio y glicerina pueden suprimir la acumulación de lactama de diclofenaco. Además, en el caso de D-eritronolactona y eritorbato de sodio entre estos, la cantidad de diclofenaco (valor relativo) también fue inferior a 1 y, por tanto, se halló que estos componentes también suprimen la acumulación de diclofenaco.
[Tabla 1]
*Cantidad de Lac: el valor relativo de la cantidad de lactama de diclofenaco
**Cantidad de Dic: el valor relativo de la cantidad de diclofenaco
(1-2) Prueba de almacenamiento cuando se usa disolución tampón citrato 10 mM (pH 5,1)
Como componente adicional, se usó creatinina (1 % en peso), desoxicolato de sodio (5 % en peso), 1,2,3-butanotriol (5 % en peso), PEG 400 (6,3 % en peso o 16,5 % en peso), PEG 600 (10 % en peso), PEG 4000 (10 % en peso), PEG 6000 (10 % en peso), SDS (5 % en peso), Triton X-100 (5 % en peso), etanol (26 % en peso), octilglucósido (5 % en peso), glucuronolactona (0,1 % en peso), ácido clorogénico (0,1 % en peso), propilenglicol (10 % en peso), polisorbato 20 (5 % en peso) o polivinilpirrolidona (5 % en peso).
De manera similar, como componente adicional, se usaron componentes adicionales de un sistema bicomponente de PEG 3350 (10,6 % en peso) y polisorbato 80 (3% en peso), o PEG 3350 (6,0 % en peso) e hidroxipropil-pciclodextrina (10 % en peso), o componentes adicionales de un sistema tricomponente de PEG 3350 (5,5 % en peso), polisorbato 80 (1 % en peso) e hidroxipropil-p-ciclodextrina (10 % en peso).
<Resultados>
Cuando creatinina o desoxicolato de sodio se usó como componente adicional, la cantidad de lactama de diclofenaco (valor relativo) superó 1 en ambos casos. Es decir, la cantidad de generación de lactama de diclofenaco aumentó en comparación con el control en el que no se usó el componente adicional, y se observó el fomento de la generación de lactama de diclofenaco. Cuando se usaron estos componentes adicionales, la cantidad de diclofenaco (valor relativo) también superó 1 en ambos casos.
Por otro lado, cuando uno cualquiera de 1,2,3-butanotriol, PEG 400, PEG 600, PEG 4000, PEG 6000, SDS, Triton X-100, etanol, octilglucósido, glucuronolactona, ácido clorogénico, propilenglicol, polisorbato 20 y polivinilpirrolidona se usó como componente adicional, la cantidad de lactama de diclofenaco (valor relativo) fue inferior a 1 en todos los casos. Es decir, la cantidad de generación de lactama de diclofenaco disminuyó en comparación con el control en el que no se usó el componente adicional, y se observó la supresión de la generación de lactama de diclofenaco (tabla 2). La tabla 2 también muestra las propiedades de disolución después del almacenamiento. En cuanto a las propiedades de disolución, la disolución era incolora y transparente en muchos casos, e incluso cuando estaba coloreada, era de color ligeramente amarillento, e incluso cuando no era transparente, era ligeramente turbia. Además, cuando se usó el sistema bicomponente o sistema tricomponente mencionado anteriormente, la cantidad de lactama de diclofenaco (valor relativo) y la cantidad de diclofenaco (valor relativo) fueron ambas inferiores a 1 en ambos casos. Además, en cuanto a las propiedades de disolución del sistema bicomponente y del sistema tricomponente, la disolución era incolora y transparente en ambos casos (tabla 3).
Puesto que se suprime la generación de lactama de diclofenaco que no tiene actividad práctica como inhibidor de COX-2, se reveló que 1,2,3-butanotriol, PEG 400, PEG 600, PEG 4000, PEG 6000, SDS, Triton X-100, etanol, octilglucósido, glucuronolactona, ácido clorogénico, propilenglicol, polisorbato 20 y polivinilpirrolidona pueden usarse como agente para suprimir la acumulación de lactama de diclofenaco. Además, cuando se usaron estos componentes, la cantidad de diclofenaco (valor relativo) también fue inferior a 1 y, por tanto, se halló que estos componentes también suprimen la acumulación de diclofenaco.
[Tabla 2]
*Cantidad de Lac: el valor relativo de la cantidad de lactama de diclofenaco
**Cantidad de Dic: el valor relativo de la cantidad de diclofenaco
[Tabla 3]
*Cantidad de Lac: el valor relativo de la cantidad de lactama de diclofenaco
**Cantidad de Dic: el valor relativo de la cantidad de diclofenaco
(1-3) Prueba de almacenamiento cuando se usa disolución tampón acetato 30 mM (pH 5,1)
Como componente adicional, se usó uno cualquiera de galato de propilo (1,5% en peso), ácido láctico anhidro (1,5 % en peso), hidroxipropilcelulosa (1,5 % en peso), almidón (1,5 % en peso), dextrano (5 % en peso), sacarosa (5 % en peso), sacarinato de sodio dihidratado (5 % en peso), glicina (5 % en peso), aspartato de sodio (1,5 % en peso), L-leucina (1,5 % en peso), L-fenilalanina (5 % en peso), L-serina (5 % en peso), D-manitol (1,5 % en peso), D-sorbitol (5% en peso), hidroxipropil-p-ciclodextrina (3% en peso, 5% en peso, 10% en peso o 15% en peso) y etanol (5 % en peso, 10 % en peso, 20 % en peso o 26,3 % en peso).
<Resultados>
Cuando uno cualquiera de galato de propilo, ácido láctico anhidro, hidroxipropilcelulosa, almidón, dextrano, sacarosa, sacarinato de sodio dihidratado, glicina, aspartato de sodio, L-leucina, L-fenilalanina, L-serina, D-manitol y D-sorbitol se usó como componente adicional, la cantidad de lactama de diclofenaco (valor relativo) superó 1 en todos los casos. Es decir, la cantidad de generación de lactama de diclofenaco aumentó en comparación con el control en el que no se usó el componente adicional, y se observó el fomento de la generación de lactama de diclofenaco. Cuando se usaron estos componentes adicionales, la cantidad de diclofenaco (valor relativo) también superó 1 en todos los casos.
Por otro lado, cuando hidroxipropil-p-ciclodextrina (HP-p-CD) o etanol se usó como componente adicional, la cantidad de lactama de diclofenaco (valor relativo) fue inferior a 1 en ambos casos. Es decir, la cantidad de acumulación de lactama de diclofenaco disminuyó en comparación con el control en el que no se usó el componente adicional, y se observó la supresión de la acumulación de lactama de diclofenaco (tabla 4).
Puesto que se suprime la generación de lactama de diclofenaco que no tiene actividad práctica como inhibidor de COX-2, se reveló que hidroxipropil-p-ciclodextrina y etanol pueden usarse como agente para suprimir la acumulación de lactama de diclofenaco. Además, cuando se usaron estos componentes, la cantidad de diclofenaco (valor relativo) también fue inferior a 1 y, por tanto, se halló que estos componentes también suprimen la acumulación de diclofenaco.
[Tabla 4]
*Cantidad de Lac: el valor relativo de la cantidad de lactama de diclofenaco
**Cantidad de Dic: el valor relativo de la cantidad de diclofenaco
(1-4) Prueba de almacenamiento cuando se usa disolución tampón acetato 10 mM (pH 5,1)
Como componente adicional, se usó hidroxietil-p-ciclodextrina (5 % en peso), PEG 400 (7,5 % en peso), PEG 4000 (5 % en peso o 15 % en peso), etanol (10 % en peso), octilglucósido (5 % en peso), polisorbato 80 (5 % en peso o 10 % en peso) o polivinilpirrolidona (5 % en peso).
<Resultados>
Cuando uno cualquiera de hidroxietil-p-ciclodextrina (HP-p-CD), PEG 400, PEG 4000, etanol, octilglucósido, polisorbato 80 y polivinilpirrolidona se usó como componente adicional, la cantidad de lactama de diclofenaco (valor relativo) fue inferior a 1 en todos los casos. Es decir, la cantidad de acumulación de lactama de diclofenaco disminuyó en comparación con el control en el que no se usó el componente adicional, y se observó la supresión de la acumulación de lactama de diclofenaco (tabla 5).
Puesto que se suprime la generación de lactama de diclofenaco que no tiene actividad práctica como inhibidor de COX-2, se reveló que hidroxipropil-p-ciclodextrina, PEG 400, PEG 4000, etanol, octilglucósido, polisorbato 80 y polivinilpirrolidona pueden usarse como agente para suprimir la acumulación de lactama de diclofenaco. Además, cuando se usaron estos componentes, la cantidad de diclofenaco (valor relativo) también fue inferior a 1 y, por tanto, se halló que estos componentes también suprimen la acumulación de diclofenaco.
[Tabla 5]
*Cantidad de Lac: el valor relativo de la cantidad de lactama de diclofenaco
**Cantidad de Dic: el valor relativo de la cantidad de diclofenaco
<Conclusión>
A través de estos ejemplos, se confirmó que polisorbato 20, polisorbato 80, Tritón X-100, octilglucósido, hidroxietil-pciclodextrina, hidroxipropil-p-ciclodextrina, etanol, glicerina, 1,2,3-butanotriol, D-glucal, PEG 200, PEG 400, PEG 600, PEG 4000, PEG 6000, D-eritronolactona, eritorbato de sodio, glucuronolactona, polivinilpirrolidona, ácido clorogénico, SDS y propilenglicol tienen el efecto de suprimir la acumulación de lactama de diclofenaco.
Por tanto, un tensioactivo no iónico tal como polisorbato 20, polisorbato 80, Triton X-100 u octilglucósido; una ciclodextrina hidroxialquilada tal como hidroxietil-p-ciclodextrina o hidroxipropil-p-ciclodextrina; un monoalcohol Ci a C3 tal como etanol; un dialcohol C2 a C3 tal como propilenglicol; un trialcohol C3 a C6 tal como glicerina, 1,2,3-butanotriol o D-glucal; un polialquilenglicol tal como PEG 200, PEG 400, PEG 600, PEG 4000 o PEG 6000; una ylactona tal como D-eritronolactona, eritorbato de sodio o glucuronolactona; polivinilpirrolidona, un ácido clorogénico tal como ácido clorogénico y un éster sulfato de alquilo tal como SDS pueden usarse como agente para suprimir la generación de lactama de diclofenaco a partir de un derivado de ácido hialurónico, y también como agente para suprimir la acumulación de lactama de diclofenaco en una composición farmacéutica que contiene un derivado de ácido hialurónico. Además, también pueden usarse sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de manera similar.
Ejemplo 2: Evaluación de la filtrabilidad de una composición acuosa
Con respecto a hidroxipropil-p-ciclodextrina (HP-p-CD), etanol, PEG 400 y PEG 4000, se examinó la filtración de una composición acuosa que contiene un derivado de ácido hialurónico.
<Preparación de muestra de prueba>
• Preparación de disolución de derivado de ácido hialurónico al 1,5 % en peso
Se mezclaron y agitaron el derivado de ácido hialurónico preparado anteriormente y la disolución tampón acetato 15 mM (pH 5,l) preparada anteriormente, y luego se desespumaron dejándolos reposar, mediante lo cual se preparó una disolución de derivado de ácido hialurónico al 1,5 % en peso.
• Preparación de muestra de prueba
Se mezclaron 150,0 g de la disolución de derivado de ácido hialurónico al 1,5 % en peso preparada anteriormente y 75.0 g de una disolución acuosa de componente adicional, mediante lo cual se preparó una muestra de prueba (concentración final del derivado de ácido hialurónico: 1,0 % en peso).
Además, también se preparó una disolución de control en la que se mezclaron 75,0 g de WFI en lugar de la disolución acuosa de componente adicional.
<Método de prueba para la filtrabilidad>
A un soporte de filtro de presión de acero inoxidable en el que se fijó una membrana de poli(fluoruro de vinilideno) (PVDF) (diámetro: 47 mm, área de filtración efectiva: 13,8 cm2, fabricada por Merck & Co.) con un tamaño de poro de 0,22 |im, se le añadieron 200 ml de la muestra de prueba preparada anteriormente y se aplicó presión a 0,6 MPa a 70 °C. Se pesó la cantidad de líquido que pasaba a través del filtro cada 30 segundos, y se calculó la cantidad de tratamiento máxima (Vmáx) a partir de la relación entre el tiempo transcurrido y la cantidad de filtración total.
<Resultados>
Se confirmó que cuando se usaron los componentes adicionales, la cantidad de tratamiento máxima (Vmáx) fue de 1.0 g/cm2 o más en todos los casos (tabla 6). Sobre todo, en el caso de PEG 400, la cantidad de tratamiento máxima (Vmáx) fue un valor alto.
[Tabla 6]
<Conclusión>
En el momento de la filtración a través de un filtro, si la filtración se detiene antes de que la velocidad de flujo sea igual a 1/10 la velocidad de flujo inicial, el filtro no puede usarse eficazmente, y si se usa más de esto, se necesita un tiempo de filtración prolongado, lo que no es preferido en cuanto a eficiencia de trabajo. El valor de V90 calculado como valor obtenido multiplicando el valor de Vmáx por 0,68 (se supone que la razón de reducción de la capacidad de procesamiento del filtro cuando la velocidad de flujo es igual a 1/10 la velocidad de flujo inicial es del 68%) corresponde a la cantidad de procesamiento hasta el tiempo cuando la velocidad de flujo es igual a 1/10 la velocidad de flujo inicial. Empíricamente, se sabe que el valor de V90 es un valor preferido cuando se evalúa la cantidad filtrable (si es necesario, véase “Vmax Test, Filter Selection and Optimization Methods”, escrito por Kimihiko Kobayashi, Bioprocess Technical Sheet, Basic Technique No. 2, Japan Millipore, agosto, 1997). Una composición acuosa que muestra una cantidad de tratamiento máxima (Vmáx) de 1,0 g/cm2 o más tal como se describió anteriormente también muestra un alto valor de V90 y, por tanto, puede decirse que tiene una excelente filtrabilidad a través de un filtro. Es decir, una composición acuosa de este tipo es adecuada para la producción en serie a escala industrial porque es menos probable que se obstruya durante la filtración, de modo que la frecuencia de sustitución o lavado del filtro de filtración es baja, etc. Por tanto, incluso cuando se proporciona como composición farmacéutica, no es necesaria esterilización por calor o similares. Por consiguiente, puede proporcionarse como una composición en la que se suprime la acumulación de un componente de diclofenaco, especialmente la cantidad de acumulación de lactama de diclofenaco.
Ejemplo 3: Preparación de una composición farmacéutica
El componente (A) se usa en la preparación de una composición farmacéutica junto con un derivado de ácido hialurónico. Como ejemplo, se mostrará la preparación de una composición farmacéutica para inyección que contiene un derivado de ácido hialurónico, PEG 400 y una disolución tampón citrato.
(Etapa 1) Se disuelven cantidades predeterminadas de ácido cítrico hidratado, citrato de disodio hidratado y PEG 400 en WFI.
(Etapa 2) Se disuelve una cantidad predeterminada de un derivado de ácido hialurónico (razón de introducción: 18 % en mol) en la disolución de la etapa 1. Luego, se calienta la disolución después del procedimiento de disolución hasta 70 °C y se desgasifica mediante calentamiento a presión reducida.
(Etapa 3) Se esteriliza la disolución de la etapa 2 mediante filtración a través de un filtro con un tamaño de poro de 0,22 |im.
(Etapa 4) Se desgasifica la disolución de la etapa 3 mediante calentamiento a 70 °C, y luego se enfría hasta 10 °C. (Etapa 5) Se llena una jeringa con una cantidad predeterminada en condiciones de esterilización.
Mediante (Etapa 1) a (Etapa 5) anteriores, se prepara una composición farmacéutica esterilizada que contiene un derivado de ácido hialurónico, PEG 400 y una disolución tampón citrato. En este caso, como concentraciones de los componentes respectivos, se ejemplifican el derivado de ácido hialurónico: del 0,5 al 5 % p/v, PEG 400: del 3 al 30 % p/v y la disolución tampón citrato: de 3 a 30 mM (en cuanto a ácido cítrico); sin embargo, las concentraciones de los diversos componentes en la composición farmacéutica no se limitan a los intervalos respectivos anteriores.Aplicabilidad industrial
La presente invención proporciona, por ejemplo, una composición que proporciona un efecto de mejora significativo sobre una artropatía en un paciente con una artropatía humana (particularmente, un paciente con una artropatía crónica) y que tiene una excelente estabilidad, de manera que se suprime la acumulación de lactama de diclofenaco, es decir, un componente fisiológicamente inactivo, y, por tanto, tiene aplicabilidad industrial en la industria farmacéutica o similares.

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES 1.Composición farmacéutica, que comprende un compuesto representado por la siguiente fórmula (1) y un componente (A): el componente (A): al menos un tipo de compuesto seleccionado del grupo que consiste en un tensioactivo no iónico, una ciclodextrina hidroxialquilada, un monoalcohol Ci a C3, un dialcohol C2 a C3, un trialcohol C3 a C6, un polialquilenglicol, una y-lactona, polivinilpirrolidona, un ácido clorogénico y un éster sulfato de alquilo, y sales de los mismos: [Fórm. quím. 1]
    en la que a es 0,01 o más y 0,7 o menos, a+b es 1, n es un número entero de 25 o más y 25.000 o menos, las unidades de disacárido constituyentes respectivas pueden estar dispuestas en una forma al azar o en bloque, y cada R es independientemente un grupo carboxilo o un grupo sal de carboxilato en la unidad de disacárido constituyente respectiva.
  2. 2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el componente (A) se selecciona del grupo que consiste en un tensioactivo no iónico, una ciclodextrina hidroxialquilada, un monoalcohol C1 a C3 y un polialquilenglicol.
  3. 3. Composición farmacéutica según la reivindicación 1 ó 2, en la que el polialquilenglicol es polietilenglicol.
  4. 4. Composición farmacéutica según la reivindicación 3, en la que el peso molecular promedio en peso del polietilenglicol es de 200 o más y 6.000 o menos.
  5. 5. Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que la concentración final del componente (A) es de desde el 0,01 hasta el 30 % en peso.
  6. 6. Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende además una disolución tampón seleccionada del grupo que consiste en una disolución tampón fosfato, una disolución tampón citrato y una disolución tampón acetato.
  7. 7. Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que el pH es de desde 4,5 hasta 7,0.
  8. 8. Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que es una composición acuosa.
  9. 9. Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que es una composición farmacéutica para tratar una artropatía.
  10. 10. Composición farmacéutica según la reivindicación 9, en la que la artropatía es osteoartritis o artritis reumatoide. Kit, que comprende un inyector en el que un cilindro de jeringa se llena con la composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10. Kit, que comprende un vial que contiene la composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y un inyector. Método para producir una composición farmacéutica que contiene un compuesto representado por la siguiente fórmula (1), que comprende una etapa de permitir que coexistan el compuesto representado por la siguiente fórmula (1) y un componente (A): el componente (A): al menos un tipo de compuesto seleccionado del grupo que consiste en un tensioactivo no iónico, una ciclodextrina hidroxialquilada, un monoalcohol Ci a C3, un dialcohol C2 a C3, un trialcohol C3 a C6, un polialquilenglicol, una y-lactona, polivinilpirrolidona, un ácido clorogénico y un éster sulfato de alquilo, y sales de los mismos: [Fórm. quím. 1]
    en la que a es 0,01 o más y 0,7 o menos, a+b es 1, n es un número entero de 25 o más y 25.000 o menos, las unidades de disacárido constituyentes respectivas pueden estar dispuestas en una forma al azar o en bloque, y cada R es independientemente un grupo carboxilo o un grupo sal de carboxilato en la unidad de disacárido constituyente respectiva. Método para suprimir la generación de lactama de diclofenaco a partir de un compuesto representado por la siguiente fórmula (1), que comprende una etapa de permitir que coexistan el compuesto representado por la siguiente fórmula (1) y un componente (A): el componente (A): al menos un tipo de compuesto seleccionado del grupo que consiste en un tensioactivo no iónico, una ciclodextrina hidroxialquilada, un monoalcohol C1 a C3, un dialcohol C2 a C3, un trialcohol C3 a C6, un polialquilenglicol, una y-lactona, polivinilpirrolidona, un ácido clorogénico y un éster sulfato de alquilo, y sales de los mismos: [Fórm. quím. 1]
    en la que a es 0,01 o más y 0,7 o menos, a+b es 1, n es un número entero de 25 o más y 25.000 o menos, las unidades de disacárido constituyentes respectivas pueden estar dispuestas en una forma al azar o en bloque, y cada R es independientemente un grupo carboxilo o un grupo sal de carboxilato en la unidad de disacárido constituyente respectiva. Composición farmacéutica para su uso en un método para tratar una artropatía humana, que comprende una etapa de administrar la composición farmacéutica a una articulación de un paciente con una artropatía, en la que la composición farmacéutica contiene una cantidad eficaz de un compuesto representado por la siguiente fórmula (1) y un componente (A), y en la que el componente (A) es al menos un tipo de compuesto seleccionado del grupo que consiste en un tensioactivo no iónico, una ciclodextrina hidroxialquilada, un monoalcohol C<1>a C<3>, un dialcohol C<2>a C<3>, un trialcohol C<3>a C<6>, un polialquilenglicol, una y-lactona, polivinilpirrolidona, un ácido clorogénico y un éster sulfato de alquilo, y sales de los mismos: [Fórm. quím. 1]
    en la que a es 0,01 o más y 0,7 o menos, a+b es 1, n es un número entero de 25 o más y 25.000 o menos, las unidades de disacárido constituyentes respectivas pueden estar dispuestas en una forma al azar o en bloque, y cada R es independientemente un grupo carboxilo o un grupo sal de carboxilato en la unidad de disacárido constituyente respectiva.
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