ES2964159T3 - Derivados de meta-metoxifenilo de dipeptidil cetoamidas y usos de los mismos - Google Patents

Derivados de meta-metoxifenilo de dipeptidil cetoamidas y usos de los mismos Download PDF

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Abstract

La presente invención se refiere a derivados de dipeptidil cetoamida m-metoxifenilo y su uso en el tratamiento de enfermedades y afecciones asociadas con actividad elevada de calpaína, tales como lesión cardíaca causada por infarto, isquemia con o sin reperfusión, trastornos neurodegenerativos, malaria, nefropatía diabética, neurotoxicidad. inducida por el virus VIH, cáncer y enfermedades fibróticas. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de meta-metoxifenilo de dipeptidil cetoamidas y usos de los mismos
Campo de la invención
La invención se refiere a derivados de m-metoxifenilo de dipeptidil cetoamidas y a su uso en el tratamiento de enfermedades y afecciones asociadas con actividad elevada de calpaína, tales como lesión cardíaca provocada por infarto, isquemia con o sin reperfusión, trastornos neurodegenerativos, malaria, nefropatía diabética, neurotoxicidad inducida por el virus VIH, cáncer y enfermedades fibróticas.
Antecedentes de la invención
Las calpaínas son proteínas intracelulares pertenecientes a la familia de cisteína proteasas no lisosómicas dependientes de calcio (enzimas proteolíticas) expresadas de manera ubicua en mamíferos y muchos otros organismos. Se han descrito dos formas principales, calpaína 1 y calpaína 2, también conocidas como p-calpaína y m-calpaína, pero también se postulan isoenzimas de calpaína adicionales (M.E. Saezet al.;Drug Discovery Today 2006, 11 (19/20), págs. 917-923).
Las calpaínas desempeñan un papel importante en diversos procesos fisiológicos que incluyen la escisión de diferentes proteínas reguladoras (K.K. Wanget al.,Trends in Pharmacol. Sci. 1994, 15, págs. 412-419).
Se han medido niveles elevados de calpaína en diversos procesos patofisiológicos, por ejemplo: isquemias del corazón, riñón, pulmón, hígado o sistema nervioso central, inflamaciones, distrofias musculares, cataratas de los ojos, diabetes, trastornos por VIH, lesiones del sistema nervioso central (por ejemplo, traumatismo craneoencefálico), enfermedades de Alzheimer, Huntington, Parkinson, esclerosis múltiple, etc. (veáse K.K. Wang, anteriormente) y enfermedades infecciosas tales como malaria (IM Medanaet al.,Neuropath and Appl. Neurobiol. 2007, 33, págs. 179 192). Se asume que existe una conexión entre estas enfermedades y niveles intracelulares de calcio general o persistentemente elevados. Esto da como resultado procesos dependientes de calcio que se hiperactivan y ya no están sujetos a un control fisiológico normal. Una hiperactivación correspondiente de calpaínas también puede desencadenar procesos patofisiológicos. Por este motivo, se postuló que podrían usarse inhibidores de calpaína para el tratamiento de estas enfermedades.
Yoshida, Ken Ischiet al.(Jap. Circ. J. 1995, 59 (1), págs. 40-48) enseñaron que los inhibidores de calpaína tenían efectos favorables tras un daño cardíaco producido por isquemia o reperfusión. Recientemente, se ha dado a conocer que las calpaínas se activan durante la reperfusión por isquemia miocárdica y contribuyen a la lesión por reperfusión, así como la implicación de las calpaínas en remodelación después de infarto e insuficiencia cardíaca. Después de un infarto agudo de miocardio, todo el corazón experimenta una serie de cambios estructurales, denominados remodelación después de infarto de miocardio, que conducen a la aparición de insuficiencia cardíaca. La remodelación ventricular incluye la dilatación, hipertrofia y formación de una cicatriz de colágeno discreta. La desregulación de la actividad de calpaína desempeña un papel importante en la lesión por reperfusión y la remodelación miocárdica, lo que sugiere que la inhibición de calpaína es una potencial estrategia terapéutica (Yeet al.,PLoS ONE, 2015, 10(3), e0120178; Kudo-Sakamotoet al.,Journal Biological Chemistry, 2014, 289(28), págs. 19408-19419). Los inhibidores de calpaína se han notificado por Neuhofet al.(World J Cardiol, 2014, 6(7), 638-652) como una nueva posibilidad profiláctica y terapéutica para pacientes con infarto de miocardio, revascularización y cirugía coronaria. El estudio notificado por Poncelaset al.(Cardiovascular Research, 2017, 113(8), págs. 950-961) confirma este papel de las calpaínas y muestra que el inhibidor farmacológico sostenido de calpaínas es una estrategia terapéutica prometedora contra remodelación después de infarto grave.
También se ha demostrado que los inhibidores de calpaína proporcionan un efecto neuroprotector en isquemias o alteraciones neurodegenerativas agudas tales como las que se producen después de un accidente cerebrovascular (Seung-Chyul Honget al.,Stroke 1994, 25 (3), págs. 663-669, y R. T. Bartuset al.,Neurological Res. 1995, 17, págs.
249-258).
También se ha mostrado que tras un traumatismo craneoencefálico experimental, los inhibidores de calpaína mejoran la recuperación a partir de deficiencias del rendimiento de la memoria y alteraciones neuromotrices (K. E. Saatmanet al.,Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1996, 93, págs. 3428-3433) y que los inhibidores de calpaína tienen un efecto protector en riñones dañados por hipoxia (C. L. Edelsteinet al.,Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1995, 92, págs. 7662-6).
Estudios más recientes han mostrado que la calpastatina (el inhibidor natural de calpaína) atenúa significativamente los efectos patofisiológicos de calpaína activada en varias enfermedades tales como a) glomerulonefritis experimental (J. Peltieret al.,J A, Soc Nephrol. 2006, 17, págs. 3415-3423), b) remodelación cardiovascular en hipertensión inducida por angiotensina II, c) transmisión sináptica alterada en síndrome miasténico congénito de canal lento (Groshong JSet al.,J Clin Invest. 2007, 117 (10), págs. 2903-2912), d) fragmentación de ADN excitotóxico a través de rutas mitocondriales (J Takanoet al., JBiol Chem. 2005, 280 (16) págs. 16175-16184) y e) procesos necróticos en músculos distróficos (M J Spenceret al.,Hum Mol Gen, 2002, 11(21), págs. 2645-2655).
También se sabe que las calpaínas están ligadas a enfermedad de Alzheimer (EA) (Nixon R.A., “The calpains in aging and aging-related diseases”, Ageing Res Rev. Octubre de 2003; 2(4):407-18). La calpaína 1 se activa anómalamente en cerebros con EA (Saito K,et al.“Widespread activation of calcium-activated neutral proteinase (calpain) in the brain in Alzheimer disease: a potential molecular basis for neuronal degeneration”, Proc Natl Acad Sci u Sa . 1 de abril de 1993; 90(7):2628-32). La calpastatina, el inhibidor endógeno de calpaínas, disminuye significativamente en el propio trastorno neurodegenerativo (Nixon R.A., “The calpains in aging and aging-related diseases”, Ageing Res Rev. Octubre de 2003; 2(4):407-18). La sobreactivación de calpaínas desencadenada por niveles de calcio anómalamente altos y el agotamiento de calpastatina conducen a la escisión o degradación limitada de proteínas neuronales clave en<e>A (Wang KK, “Calpain and caspase: can you tell the difference?”, Trends Neurosci. Enero de 2000; 23(1):20-6). Las calpaínas modulan indirectamente el procesamiento proteolítico de la proteína precursora amiloidea (PPA), un polipéptido que se piensa que desempeña un papel fundamental en EA (Siman R.et al.“Proteolytic processing of beta-amyloid precursor by calpain I”, J Neurosci. Julio de 1990; 10(7):2400-11).
Otros sustratos de calpaína que se ven afectados en la EA incluyen CaM-cinasa Ila (CaMK-IIa) y PKC, 2 enzimas que regulan la fosforilación de PPA e influyen en su metabolismo (Wang KKet al.,“Development and therapeutic potential of calpain inhibitors” Adv Pharmacol. 1997; 37():117-52); enzimas relacionadas con el segundo mensajero tales como fosfolipasa C-1, C-2, C-p3 (Banno Y.et al.,“Endogenous cleavage offosfolipase C-beta 3 by agonist-induced activation of calpain in human platelets”, J Biol Chem. 3 de marzo de 1995; 270(9):4318-24) y cinasa dependiente de ciclina 5 (Cdk-5) (Lee MS.et al.,“Neurotoxicity induces cleavage of p35 to p25 by calpain”, Nature. 18 de mayo de 2000; 405(6784):360-4); factores de transcripción tales como c-Jun, c-Fos e IkB (Carillo S, “Differential sensitivity of FOS and JUN family members to calpains”, Oncogene. Junio de 1994; 9(6):1679-89 y Lin YC, “Activation of NF-kappa B requires proteolysis of the inhibitor I kappa B-alpha: signal-induced phosphorylation of I kappa B-alpha alone does not release active NF-kappa B”, Proc Natl Acad Sci U S A. 17 de enero de 1995; 92(2):552-6); y el gen relacionado con la memoria, proteína de unión al elemento regulador de cAMP (CREB) (Mbebi C, “Amyloid precursor protein familyinduced neuronal death is mediated by impairment of the neuroprotective calcium/calmodulin protein kinase IV-dependent signalling pathway”, J Biol Chem. 7 de junio de 2002; 277(23):20979-90). Recientemente, se ha demostrado que las acciones de la calpaína sobre la subunidad GluR1 de los receptores AMPA (24), anfifisina I (25) y proteína oscilatoria circadiana de núcleo supraquiasmático (26) modulan la actividad sináptica y la formación de memoria.
La evidencia de crecimiento sugiere que el deterioro cognitivo en EA comienza mucho antes de la muerte neuronal y que la señalización entre neuronas se ve interrumpida en los estadios tempranos de la enfermedad. La importancia de las alteraciones sinápticas en EA se ha confirmado mediante estudios en modelos de ratones transgénicos de EA (Sant'Angelo A, “Usefulness of behavioral and electrophysiological studies in transgenic models of Alzheimer's disease”, Neurochem Res. Julio de 2003; 28(7):1009-15) y en el deterioro inducido por péptidos p-amiloides (inducido por Ap) de la potenciación a largo plazo (PLP), un modelo celular de aprendizaje y memoria ampliamente estudiado (Bliss TV.et al.,“A synaptic model of memory: long-term potentiation in the hippocampus”; Collingridge GL Nature. 7 de enero de 1993; 361(6407):31-9).
Además, las calpaínas influyen en la fosforilación y proteolisis de tau, otra proteína asociada con EA (Wang KK, “Calpain and caspase: can you tell the difference?”, Trends Neurosci. Enero de 2000; 23(1):20-6). La acumulación de tau fosforilada conduce adicionalmente a la formación de los denominados ovillos neurofibrilares (ONF) que, junto con las bien conocidas placas amiloideas, representan un sello patológico distintivo de la enfermedad de Alzheimer. También se observan cambios similares en la proteína tau, generalmente referidos a una característica importante de taupatías, en otros trastornos (neuro)degenerativos tales como, por ejemplo, después de un accidente cerebrovascular, inflamaciones del cerebro, parkinsonismo, hidrocefalia con presión normal y enfermedad de Creutzfeldt-Jakob.
Se ha demostrado la implicación de la calpaína en procesos neurodegenerativos en ratones transgénicos con la ayuda de calpastatina, un inhibidor específico y natural de calpaínas (Higuchiet al.;J. Biol. Chem. 2005, 280 (15), págs.
15229-15237). Fue posible, con la ayuda de un inhibidor de calpaínas, reducir considerablemente los signos clínicos de encefalomielitis autoinmunitaria aguda en un modelo de ratón de esclerosis múltiple (F. Mokhtarianet al.;J. Neuroimmunology 2006, vol. 180, págs. 135-146). Además, se ha mostrado que los inhibidores de calpaína, por un lado, bloquean la degeneración inducida por A@ de las neuronas (Parket al.;J. Neurosci. 2005, 25, págs. 5365-5375) y, además, reducen la liberación de la proteína precursora Dp-amiloidea (PPA p) (J. Higakiet al.,Neuron, 1995, I4, págs. 651-659).
Con estos antecedentes, los inhibidores de calpaína representan un novedoso principio terapéutico para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos en general y, en particular, de enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, encefalitis autoinmunitaria aguda y enfermedad de Creutzfeldt-Jakob.
Se ha demostrado que la neurotoxicidad inducida por VIH está mediada por calpaína (O'Donnellet al.;J. Neurosci.
2006, 26 (3), págs. 981-990) y también se ha demostrado la implicación de la calpaína en la replicación del virus VIH (Teranishiet al.;Biochem. Biophys. Res. Comm. 2003, 303 (3), págs. 940-946).
También se ha demostrado recientemente la implicación de la calpaína en el desarrollo de enfermedades renales, tales como enfermedades renales crónicas, por ejemplo, nefropatía diabética. Por tanto, se ha demostrado por Y. Shiet al. en modelos animales que el inhibidor natural de calpaínas, la calpastatina, se regula por disminución durante reperfusión por isquemia renal (Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2000, 279, págs. 509-517). Además, A Dnyanmoteet al.,Toxicology and Applied Pharmacology 2006, 215, págs. 146-157 han demostrado que la inhibición de calpaína mediante la sobreexpresión de calpastatina reduce la progresión de lesión renal inducida por DCVC en un modelo de insuficiencia renal aguda. Además, Peltieret al. han demostrado que la activación y secreción de calpaína fomenta la lesión glomerular en glomerulonefritis experimental (J. Am. Soc. Nephrol. 2006, 17, págs. 3415-3423). También se ha demostrado que los inhibidores de calpaína reducen la disfunción renal y la lesión provocada por reperfusión por isquemia renal y, por tanto, pueden ser útiles en la mejora de la tolerancia del riñón frente a lesión renal asociada con cirugía aortovascular o trasplante renal (P. Chatterjeeet al.,Biochem. Pharmacal. 2005, 7, págs. 1121-1131). Basándose en esto, la inhibición de la calpaína puede considerarse un principio terapéutico útil en el tratamiento de enfermedades renales, tales como enfermedades renales crónicas, por ejemplo, nefropatía diabética.
La calpaína también se ha identificado como un mediador central esencial para la actividad parásita. Los parásitos comoPlasmodium falciparumyToxoplasma gondiiexplotan las calpaínas de la célula huésped para facilitar su escape a partir de la vacuola parasitófora intracelular y/o de la membrana plasmática huésped. La inhibición de calpaína-1 en eritrocitos hipotónicamente lisados y resellados previno el escape de parásitosP. falciparum,que se restauró mediante la adición de calpaína-1 purificada. De manera similar, se bloqueó la salida eficiente deT. gondiia partir de fibroblastos de mamífero mediante o bien la supresión mediada por ARN de interferencia pequeño o bien deleción génica de la actividad de calpaína y pudo restaurarse mediante complementación génica (D. Greenbaumet al.,Science 324, 794 (2009)). Dado que los parásitos que no pueden escapar a partir de sus células huésped son incapaces de proliferar, esto sugiere una estrategia para productos terapéuticos antiparásitos. Se ha demostrado que la inhibición farmacológica de calpaína ejerce una actividad frente a la malaria y, por tanto, presenta una novedosa estrategia para una estrategia antiparásita, tal como enfermedades causadas por infecciones de protesta como malaria o toxoplasmosis (Liet al.,Mol Biochem Parasitol. 2007; 155(1): 26-32; Junget al.Archives of Pharmacal Research (2009), 32(6), 899-906, Chandramohanadaset al.Science (2009), 324, 794).
También se ha notificado (Leloup y Wells, Expert Opin Ther Targets., 2011, 15(3), 309-323; Storret al.,Nat Rev Cancer., 2011, 11(5), 364-374; Storret al.,Pathobiology., 2015, 82(3-4), 133-141; Selvakumar y Sharma, Experimental Therapeutic Medicine, 2010, 1, 413-417; Storret al.,Oncotarget, 2016, 30(7), 47927-47937; y Guanet al.,Proc Amer Assoc Cancer Res., 2005, 46) que las calpaínas, en particular calpaína 1 y calpaína 2, están implicadas en una amplia variedad de cánceres comunes tales como cáncer de mama, cáncer colorrectal y leucemia. Las calpaínas 1 y 2 están implicadas en el desarrollo y la progresión de cáncer permitiendo la transformación de las células, la migración y la invasión de células tumorales y la neovascularización del tumor. Estos informes también mencionan que numerosas células tumorales presentan una actividad anormalmente alta de estas calpaínas. Por tanto, la inhibición de la actividad de calpaínas sería un modo eficiente de bloquear el desarrollo de un tumor bloqueando la transformación y la proliferación de las células, así como la vascularización del tumor.
La fibrosis se refiere a la acumulación de moléculas de la matriz extracelular que constituyen el tejido cicatricial (matriz extracelular rica en colágeno) y es la característica común de enfermedades fibróticas. Las enfermedades fibróticas pueden afectar a cualquier órgano, tal como el riñón, el hígado, los pulmones, la piel, el corazón y el ojo, lo que conduce a la disfunción e insuficiencia del órgano y potencialmente a la muerte. En órganos epiteliales, especialmente el pulmón, el hígado, la piel y el riñón, el reemplazo de unidades funcionales normales de células con tejido cicatricial rico en colágeno y la distorsión arquitectónica provocada por la retracción cicatricial son los principales factores en la pérdida progresiva de la función del órgano y la eventual insuficiencia [Friedmanet al.Science Translational Medicine, 2013, 5, 167]. La actividad de la calpaína se ha descrito como esencial en la curación de heridas y la cicatrización [Nassaret al.,PLoS ONE, 2012, 7(5), e37084]. También se ha notificado que las calpaínas están implicadas en enfermedades fibróticas [documento W o 2017/156074 A1; Buckmanet al.,Am J Respir Crit Care Med, 2018, 197, A5747; Potzet al.,J Nat Sci 2016, 2(9), e218; Onoet al.,Nature Reviews Drug Discovery, 2016, 15, 854-876], tales como fibrosis hepática (enfermedad crónica alcohólica, viral, autoinmunitaria, metabólica y hereditaria), fibrosis renal (por ejemplo, resultante de inflamación crónica, infecciones o diabetes tipo II), fibrosis pulmonar (idiopática o resultante de ataques ambientales incluyendo partículas tóxicas, sarcoidosis, asbestosis, pneumonitis por hipersensibilidad, infecciones bacterianas incluyendo tuberculosis, entre otras), fibrosis intersticial, escleroderma sistémico (enfermedad autoinmunitaria en la que muchos órganos se vuelven fibróticos), degeneración macular (enfermedad fibrótica del ojo), fibrosis pancreática (resultante de, por ejemplo, alcoholismo y enfermedad inflamatoria crónica del páncreas), fibrosis esplénica (a partir de anemia drepanocítica y otros trastornos sanguíneos), fibrosis cardíaca (resultante de infección, inflamación e hipertrofia), fibrosis mediastínica, mielofibrosis, fibrosis endomiocárdica, fibrosis retroperitoneal, fibrosis masiva progresiva, fibrosis sistémica nefrogénica, complicaciones fibróticas de cirugía, especialmente implantes quirúrgicos, fibrosis por inyección y afecciones y estados patológicos secundarios de fibrosis, tales como cirrosis, enfermedad pulmonar parenquimatosa difusa, síndrome por dolor después de vasectomía y artrofibrosis, entre otras.
Actualmente, está sometiéndose un inhibidor de calpaínas particular, BLD-2660, a ensayos clínicos de fase 1 para la fibrosis. Por tanto, la inhibición de la actividad de calpaína sería una estrategia eficaz para la gestión de enfermedades fibróticas.
Los documentos WO 2004/078908 A2 y WO 2005/056519 A1 dan a conocer inhibidores de calpaína con potencial para inhibir la calpaína 1 en el tratamiento de diferentes enfermedades incluyendo enfermedad de Alzheimer. En particular, el ejemplo 17 del documento WO 2005/056519 A1, al que se le ha asignado el nombre de código SNJ-1945, ha demostrado ser eficaz en la reducción de puntuaciones clínicas de encefalomielitis autoinmune experimental (EAE)in vivo(Trager N.et al.,“Effects of a novel orally administered calpain inhibitor SNJ-1945 on immunomodulation and neurodegeneration in a murine model of multiples sclerosis”, J. Neurochem. Julio de 2014; 130(2): 268-279). Se informa en Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, vol. 15, n.° 23 (01-12-2005), páginas 5176-5181 sobre inhibidores de calpaína de alfa-cetoamidas que penetran las células como posible tratamiento de la distrofia muscular.
Sigue existiendo la necesidad de nuevas estrategias para la gestión de enfermedades o afecciones asociadas con actividad elevada de calpaína, tales como lesión cardíaca provocada por infarto, isquemia con o sin reperfusión; trastornos neurodegenerativos; malaria; nefropatía diabética; neurotoxicidad inducida por el virus VIH; cáncer; y enfermedades fibróticas.
Sumario de la invención
Los autores de la presente invención han encontrado sorprendentemente que los compuestos de fórmula (I), que tienen un grupo metoxilo en la posiciónmetadel anillo de fenilo, son potentes inhibidores de calpaína-1. La posición de este grupo es de gran importancia para lograr una alta potencia en la inhibición de calpaína-1, tal como se muestra en los ejemplos comparativos. Por tanto, estos compuestos de fórmula (I) son útiles para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades o afecciones asociadas con una actividad elevada de calpaína, tales como lesión cardíaca provocada por infarto, isquemia con o sin reperfusión; trastornos neurodegenerativos; malaria; nefropatía diabética; neurotoxicidad inducida por el virus VIH; y cáncer.
El alcance de la invención se define en las reivindicaciones. Cualquier referencia en la descripción a métodos de tratamiento se refiere a los compuestos, a las composiciones farmacéuticas y a los medicamentos de la presente invención para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia.
En un primer aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I:
en la que
R<1>se selecciona del grupo que consiste en alquilo C<1>-C<6>y cicloalquilo C<3>-C<6>,
R<2>se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo C<1>-C<6>,
R<3>se selecciona del grupo que consiste en alcoxilo C<1>-C<6>y cicloalquilo C<3>-C<6>,
o a una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad o afección seleccionada del grupo que consiste en lesión cardíaca provocada por infarto, isquemia con o sin reperfusión; trastornos neurodegenerativos; malaria; nefropatía diabética; neurotoxicidad inducida por el virus VIH; cáncer; y enfermedades fibróticas.
En un segundo aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) tal como se definió en el primer aspecto y un excipiente farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad o afección seleccionada del grupo que consiste en lesión cardíaca provocada por infarto, isquemia con o sin reperfusión; trastornos neurodegenerativos; malaria; nefropatía diabética; neurotoxicidad inducida por el virus VIH; cáncer; y enfermedades fibróticas.
En otro aspecto, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) tal como se definió en el primer aspecto o de una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto y un excipiente farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad o afección seleccionada del grupo que consiste en lesión cardíaca provocada por infarto, isquemia con o sin reperfusión; trastornos neurodegenerativos; malaria; nefropatía diabética; neurotoxicidad inducida por el virus VIH; cáncer; y enfermedades fibróticas.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método de tratamiento y/o prevención de una enfermedad o afección seleccionada del grupo que consiste en lesión cardíaca provocada por infarto, isquemia con o sin reperfusión; trastornos neurodegenerativos; malaria; nefropatía diabética; neurotoxicidad inducida por el virus VIH; cáncer, y enfermedades fibróticas, comprendiendo el método administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) tal como se definió en el primer aspecto o una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula II):
en la que
R-ia se selecciona del grupo que consiste en alquilo C<1>-C<6>y cicloalquilo C<3>-C<6>,
R<2>a se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo C<1>-C<6>,
R<3>a es cicloalquilo C<3>-C<6>,
o a una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (II) tal como se definió en el tercer aspecto y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (II) tal como se definió en el tercer aspecto o a una composición farmacéutica tal como se definió en el cuarto aspecto para su uso en medicina, en particular para el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad o afección asociada con una actividad elevada de calpaína; preferiblemente seleccionada del grupo que consiste en lesión cardíaca provocada por infarto, isquemia con o sin reperfusión; trastornos neurodegenerativos; malaria; nefropatía diabética; neurotoxicidad inducida por el virus VIH; cáncer; y enfermedades fibróticas.
Descripción detallada de la invención
Definiciones
Algunas definiciones se incluyen con el objetivo de facilitar la comprensión de la invención.
El término “alquilo”, tal como se emplea en el presente documento solo o como parte de otro grupo, designa una cadena de hidrocarburo monovalente saturada lineal o ramificada que contiene el número de átomos de carbono indicado en cada caso que es normalmente de desde uno hasta seis átomos de carbono, y preferiblemente desde uno hasta tres. Los ejemplos de alquilos son metilo, etilo, propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, npentilo, isopentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, neopentilo y similares.
El término “alcoxilo”, tal como se emplea en el presente documento solo o como parte de otro grupo, designa un grupo alquilo tal como se definió anteriormente unido a través de oxígeno, es decir, alquil-O-. Los ejemplos de alcoxilo incluyen metoxilo, etoxilo, isopropoxilo, terc-butoxilo y similares.
El término “cicloalquilo”, tal como se emplea en el presente documento solo o como parte de otro grupo, designa un radical monocíclico que está saturado o parcialmente saturado, preferiblemente saturado, y que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno y que contiene el número de átomos de carbono indicado en cada caso que es normalmente de desde 3 hasta 6 y preferiblemente desde 3 hasta 5. Los ejemplos de cicloalquilos son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo.
El término “sal” debe interpretarse como cualquier forma de un compuesto según la presente invención, en la que dicho compuesto está en forma iónica o está cargado y acoplado con un contraión (un catión o anión) o está en disolución. Esta definición también incluye sales de amonio cuaternario. La definición incluye, en particular, sales farmacéuticamente aceptables.
El término “sal farmacéuticamente aceptable” abarca sales con un ácido o una base farmacéuticamente aceptable, que se sintetizan a partir del compuesto original que contiene un resto ácido mediante la adición de una base farmacéuticamente aceptable, o que se sintetizan a partir del compuesto original que contiene un resto básico mediante la adición de un ácido farmacéuticamente aceptable. Los ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen tanto ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, difosfórico, bromhídrico, yodhídrico y nítrico, como ácidos orgánicos, por ejemplo, ácido cítrico, fumárico, maleico, málico, mandélico, ascórbico, oxálico, succínico, tartárico, benzoico, acético, metanosulfónico (mesilato), etanosulfónico, bencenosulfónico (besilato) o ptoluenosulfónico (tosilato). Las bases farmacéuticamente aceptables incluyen hidróxidos de metal alcalino (por ejemplo, sodio o potasio) y de metal alcalinotérreo (por ejemplo, calcio o magnesio) y bases orgánicas, tales como alquilaminas, arilalquilaminas y aminas heterocíclicas. Por ejemplo, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos proporcionados en el presente documento se sintetizan a partir del compuesto original que contiene un resto básico o ácido mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, tales sales se preparan, por ejemplo, haciendo reaccionar las formas de base libre o ácido libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica del ácido o de la base apropiados, respectivamente, en agua o en un disolvente orgánico o en una mezcla de los dos.
Todos los estereoisómeros de los compuestos de esta invención se contemplan o bien solos o bien como mezclas de los mismos. El procedimiento de preparación puede utilizar racematos, enantiómeros o diastereómeros como materiales de partida. Cuando se preparan productos diastereoméricos o enantioméricos, pueden separarse mediante métodos convencionales, por ejemplo, cristalización cromatográfica o funcional.
A menos que se indique lo contrario, también se pretende que los compuestos de la invención incluyan compuestos que difieren sólo en la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras excepto por el reemplazo de un átomo de hidrógeno por un deuterio o tritio o el reemplazo de un carbono por un carbono enriquecido en 13C o 14C o un nitrógeno enriquecido en 15N se encuentran dentro del alcance de esta invención.
Determinados compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas, así como en formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas. En general, las formas solvatadas son equivalentes a las formas no solvatadas y se encuentran abarcadas dentro del alcance de la presente invención.
Determinados compuestos de la presente invención pueden existir en múltiples formas cristalinas o amorfas. En general, todas las formas físicas son equivalentes para los usos contemplados por la presente invención y se pretende que se encuentren dentro del alcance de la presente invención.
El término “prevención”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a la administración de un compuesto de la invención en un estadio inicial o temprano de una enfermedad o afección, o también para prevenir su aparición.
El término “tratamiento” se usa para designar la administración de un compuesto de la invención para controlar la progresión del trastorno antes o después de que hayan aparecido los signos clínicos. Por control de la progresión del trastorno pretende designarse resultados clínicos beneficiosos o deseados incluyendo, pero sin limitarse a, reducción de los síntomas, reducción de la duración del trastorno, estabilización del estado patológico (específicamente, evitación de deterioro adicional), retraso de la progresión del trastorno, mejora del estado patológico y remisión (tanto parcial como total).
El término “sujeto”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier animal o ser humano que padece una de las enfermedades o afecciones dadas a conocer en el presente documento. Preferiblemente, el sujeto es un mamífero. El término “mamífero”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier especie de mamífero, incluyendo, pero sin limitarse a, animales domésticos y de granja (vacas, caballos, cerdos, ovejas, cabras, perros, gatos o roedores), primates y seres humanos. Preferiblemente, el mamífero es un ser humano.
El término “lesión cardíaca”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier daño en el tejido cardíaco provocado por infarto, isquemia con o sin reperfusión, tal como remodelación.
El término “remodelación”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo de cambios moleculares, celulares e intersticiales que se manifiestan clínicamente como cambios en el tamaño, la forma y la función del corazón resultantes de lesión cardíaca, tales como cambios en el diámetro de la cavidad, la masa (hipertrofia y atrofia), la geometría (forma y grosor de la pared del corazón), las áreas de cicatriz, la fibrosis y el infiltrado inflamatorio. La disfunción cardíaca es la principal consecuencia de la remodelación cardíaca, que consiste en un sustrato patofisiológico para la aparición y la progresión de disfunción ventricular. Esta interacción comienza con cambios genéticos en respuesta a una lesión cardíaca, con reexpresión de genes fetales. Por consiguiente, se producen cambios celulares y moleculares, que dan como resultado la pérdida progresiva de función ventricular, al principio asintomática que evoluciona hasta signos y síntomas de insuficiencia cardíaca. La remodelación cardíaca está asociada con arritmias ventriculares malignas, incluyendo taquicardia ventricular sostenida y fibrilación ventricular. Durante las primeras horas después de la oclusión coronaria, puede producirse la disgregación de colágeno interfibrilar simultáneamente con necrosis de miofibrillas. La pérdida de tejido de sostenimiento hace que esta área sea más susceptible a distensión y deformación. El adelgazamiento de la región infartada y la dilatación de la cavidad se producen como consecuencia de la retención de células musculares necróticas y la reorganización de los miocitos a lo largo de la pared infartada. Esta dilatación ventricular aguda, caracterizada por el adelgazamiento y alargamiento del infarto se denomina expansión del infarto. La expansión del infarto aumenta la probabilidad de ruptura miocárdica y representa un sustrato anatómico para aneurismas.
El término “trastornos neurodegenerativos”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a trastornos que dan como resultado la degeneración progresiva y/o muerte de células neuronales. Los ejemplos de trastornos neurodegenerativos son enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, encefalitis autoinmunitaria aguda y enfermedad de Creutzfeldt-Jakob.
El término “cáncer” o “tumor”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un amplio grupo de enfermedades que implican el crecimiento celular no regulado y que también se denominan neoplasias malignas. El término se aplica habitualmente a una enfermedad caracterizada por división celular no controlada (o por un aumento de la supervivencia o resistencia a la apoptosis) y por la capacidad de dichas células de invadir otros tejidos adyacentes (invasión) y diseminarse a otras áreas del cuerpo en las que las células no se ubican normalmente (metástasis) a través de los vasos linfáticos y sanguíneos, circular a través del torrente sanguíneo y luego invadir los tejidos normales en otras partes del cuerpo. Dependiendo de si pueden diseminarse o no por invasión y metástasis, los tumores se clasifican como benignos o malignos: los tumores benignos son tumores que no pueden diseminarse por invasión o metástasis, es decir, sólo crecen localmente; mientras que los tumores malignos son tumores que son capaces de diseminarse por invasión y metástasis. Los procesos biológicos que se sabe que están relacionados con el cáncer incluyen angiogénesis, infiltración de células inmunitarias, migración celular y metástasis. Habitualmente, los cánceres comparten algunas de las siguientes características: sostenimiento de la señalización proliferativa, evasión de supresores del crecimiento, resistencia a la muerte celular, permisión de la inmortalidad replicativa, inducción de la angiogénesis y activación de la invasión y eventualmente metástasis. Los cánceres invaden las partes próximas del cuerpo y también pueden diseminarse a partes más distantes del cuerpo a través del sistema linfático o torrente sanguíneo. Los cánceres se clasifican por el tipo de célula al que se parecen las células tumorales, lo que se presume que es por tanto el origen del tumor.
Los cánceres que pueden tratarse o prevenirse mediante los usos médicos de la presente invención son tumores sólidos, por ejemplo, cáncer colorrectal, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de páncreas, cáncer de laringe, cáncer de lengua, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de hígado, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de esófago, adenocarcinoma, carcinoma de glándulas sudoríparas, carcinoma de glándulas sebáceas, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilares, cistoadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncogénico, carcinoma de células renales, hepatoma, carcinoma de las vías biliares, coriocarcinoma, seminoma, disgerminoma, carcinoma embrionario, tumor de Wilms, cáncer de cuello uterino, tumor de testículo, carcinoma de vejiga, carcinoma epitelial, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craneofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, meningioma, neuroblastoma, retinoblastoma y leucemia; preferiblemente cáncer de mama, cáncer colorrectal y leucemia.
El término “ leucemia”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un tipo de cáncer de la sangre o de la médula ósea caracterizado por un aumento anómalo de leucocitos inmaduros denominados blastos y que se origina en tejido que forma sangre. La leucemia comienza en la médula ósea, en la que glóbulos sanguíneos en desarrollo, habitualmente leucocitos en desarrollo, experimentan un cambio maligno (canceroso). Esto significa que se multiplican de manera descontrolada hacinándose en la médula e interfiriendo con la producción normal de glóbulos sanguíneos. Eventualmente, se esparce un número creciente de células anómalas, denominadas blastocitos o blastos leucémicos, de la médula ósea y viajan alrededor del cuerpo en el torrente sanguíneo. En algunos casos, estas células anómalas se acumulan en diversos órganos incluyendo los ganglios linfáticos, el bazo, el hígado y el sistema nervioso central (cerebro y médula espinal). Existen cuatro clases principales de leucemia: leucemia linfoblástica aguda o LLA; leucemia mielógena aguda o LMA; leucemia linfocítica crónica o LLC; leucemia mielógena crónica o LMC.
El término “enfermedad fibrótica”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo de enfermedades que implican la formación de tejido conjuntivo fibroso en exceso en un órgano o tejido. La fibrosis da como resultado la cicatrización y el engrosamiento del tejido afectado. La fibrosis puede producirse en muchos tejidos del cuerpo, dando como resultado una variedad de enfermedades fibróticas, tales como fibrosis cardíaca, fibrosis pulmonar, fibrosis hepática, fibrosis renal, fibrosis retroperitoneal, pneumonitis por hipersensibilidad, fibrosis intersticial, escleroderma sistémico, degeneración macular, fibrosis pancreática, fibrosis esplénica, fibrosis mediastínica, mielofibrosis, fibrosis endomiocárdica, fibrosis masiva progresiva, fibrosis sistémica nefrogénica, complicaciones fibróticas de cirugía, vasculopatía por aloinjerto crónica y/o rechazo crónico en órganos trasplantados, fibrosis asociada a lesión por reperfusión isquémica, fibrosis por inyección, cirrosis, enfermedad pulmonar parenquimatosa difusa, síndrome por dolor después de vasectomía y artrofibrosis. Preferiblemente, la enfermedad fibrótica se refiere a fibrosis cardíaca, fibrosis pulmonar, fibrosis hepática, fibrosis renal o fibrosis retroperitoneal.
Compuestos de fórmula (I)
En el primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I)
en la que
Ri se selecciona del grupo que consiste en alquilo C<1>-C<6>y cicloalquilo C<3>-C<6>,
R<2>se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo C<1>-C<6>,
R<3>se selecciona del grupo que consiste en alcoxilo C<1>-C<6>y cicloalquilo C<3>-C<6>,
o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad o afección seleccionada del grupo que consiste en lesión cardíaca provocada por infarto, isquemia con o sin reperfusión; trastornos neurodegenerativos; malaria; nefropatía diabética; neurotoxicidad inducida por el virus VIH; cáncer; y enfermedades fibróticas.
En una realización particular, R<1>se selecciona del grupo que consiste en alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<5>; preferiblemente del grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo; más preferiblemente del grupo que consiste en metilo, isopropilo y ciclopropilo; todavía más preferiblemente del grupo que consiste en isopropilo y ciclopropilo; el más preferido es ciclopropilo.
En otra realización particular, R<2>se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo C<1>-C<3>; preferiblemente del grupo que consiste en H, metilo, etilo, propilo e isopropilo; más preferiblemente del grupo que consiste en H y metilo; el más preferido es H.
En otra realización particular, R<3>se selecciona del grupo que consiste en alcoxilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<5>; preferiblemente del grupo que consiste en metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo; todavía más preferiblemente del grupo que consiste en metoxilo y ciclopropilo; el más preferido es ciclopropilo. En otra realización particular, R<3>es cicloalquilo C<3>-C<6>; preferiblemente cicloalquilo C<3>-C<5>; preferiblemente ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo; el más preferido es ciclopropilo.
En una realización particular, R<1>se selecciona del grupo que consiste en alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<5>; R<2>se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo C<1>-C<3>; y R<3>se selecciona del grupo que consiste en alcoxilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<5>.
En otra realización particular, R<1>se selecciona del grupo que consiste en alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<5>; R<2>se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo C<1>-C<3>; y R<3>es cicloalquilo C<3>-C<5>.
En otra realización particular, R<1>se selecciona del grupo que consiste en isopropilo y ciclopropilo; R<2>es H; y R<3>es ciclopropilo.
En una realización particular, el compuesto de fórmula I es un compuesto de fórmula (Ia):
en la que R<1>, R<2>y R<3>tienen el mismo significado que en los compuestos de fórmula (I), o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización particular, el estereoisómero específico del compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (Ib):
en la que Ri, R<2>y R<3>tienen el mismo significado que en los compuestos de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización preferida, el compuesto de fórmula I se selecciona del rupo que consiste en:
o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización particular, el compuesto de fórmula Ia se selecciona del rupo que consiste en:
o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización particular, el compuesto de fórmula Ib se selecciona del rupo que consiste en:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización particular, el compuesto de fórmula (I) es para su uso en el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad o afección seleccionada del grupo que consiste en lesión cardíaca provocada por infarto, isquemia con o sin reperfusión; trastornos neurodegenerativos; malaria; nefropatía diabética; neurotoxicidad inducida por el virus VIH; y cáncer.
En una realización preferida, el compuesto de fórmula (I) es para su uso en el tratamiento y/o la prevención de lesión cardíaca provocada por infarto, isquemia con o sin reperfusión, preferiblemente remodelación después de infarto de miocardio.
En una realización particular, el compuesto de fórmula (I) es para su uso en el tratamiento y/o la prevención de un trastorno neurodegenerativo seleccionado del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, encefalitis autoinmunitaria aguda y enfermedad de Creutzfeldt-Jakob.
En otra realización particular, el compuesto de fórmula (I) es para su uso en el tratamiento y/o la prevención de un cáncer seleccionado del grupo que consiste en cáncer de mama, cáncer colorrectal y leucemia.
En otra realización particular, el compuesto de fórmula (I) es para su uso en el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad fibrótica seleccionada del grupo que consiste en fibrosis cardíaca, fibrosis pulmonar, fibrosis hepática, fibrosis renal y fibrosis retroperitoneal.
En un segundo aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) tal como se definió en el primer aspecto y un excipiente farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad o afección seleccionada del grupo que consiste en lesión cardíaca provocada por infarto, isquemia con o sin reperfusión; trastornos neurodegenerativos; malaria; nefropatía diabética; neurotoxicidad inducida por el virus VIH; cáncer; y enfermedades fibróticas.
En otro aspecto, la invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) tal como se definió anteriormente, o de una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad o afección seleccionada del grupo que consiste en lesión cardíaca provocada por infarto, isquemia con o sin reperfusión; trastornos neurodegenerativos; malaria; nefropatía diabética; neurotoxicidad inducida por el virus VIH; cáncer; y enfermedades fibróticas.
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un método de tratamiento y/o prevención de una enfermedad o afección seleccionada del grupo que consiste en lesión cardíaca provocada por infarto, isquemia con o sin reperfusión; trastornos neurodegenerativos; malaria; nefropatía diabética; neurotoxicidad inducida por el virus VIH; cáncer; y enfermedades fibróticas, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) tal como se definió anteriormente o de una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo.
En realizaciones particulares de los usos y métodos de tratamiento definidos anteriormente, la enfermedad o afección se selecciona del grupo que consiste en lesión cardíaca provocada por infarto, isquemia con o sin reperfusión; trastornos neurodegenerativos; malaria; nefropatía diabética; neurotoxicidad inducida por el virus VIH; y cáncer. En otras realizaciones particulares de los usos y métodos de tratamiento definidos anteriormente una realización preferida, la enfermedad o afección es lesión cardíaca provocada por infarto, isquemia con o sin reperfusión, preferiblemente remodelación después de infarto de miocardio.
En otras realizaciones particulares de los usos y métodos de tratamiento definidos anteriormente, el trastorno neurodegenerativo se selecciona del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, encefalitis autoinmunitaria aguda y enfermedad de Creutzfeldt-Jakob.
En otras realizaciones particulares de los usos y métodos de tratamiento definidos anteriormente, el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de mama, cáncer colorrectal y leucemia.
En otras realizaciones particulares de los usos y métodos de tratamiento definidos anteriormente, la enfermedad fibrótica se selecciona del grupo que consiste en fibrosis cardíaca, fibrosis pulmonar, fibrosis hepática, fibrosis renal y fibrosis retroperitoneal.
Compuestos de fórmula (II)
En el tercer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula II :
en la que
R-ia se selecciona del grupo que consiste en alquilo C<1>-C<6>y cicloalquilo C<3>-C<6>,
R<2>a se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo C<1>-C<6>,
R<3>a es cicloalquilo C<3>-C<6>,
o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo.
Los compuestos de fórmula (II) son un subgrupo de compuestos de fórmula (I).
En una realización particular, Ría se selecciona del grupo que consiste en alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<5>; preferiblemente del grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo; más preferiblemente del grupo que consiste en metilo, isopropilo y ciclopropilo; todavía más preferiblemente del grupo que consiste en isopropilo y ciclopropilo; el más preferido es ciclopropilo.
En otra realización particular, R<2>a se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo C<1>-C<3>; preferiblemente del grupo que consiste en H, metilo, etilo, propilo e isopropilo; más preferiblemente del grupo que consiste en H y metilo; el más preferido es H.
En otra realización particular, R<3>a es cicloalquilo C<3>-C<6>; preferiblemente cicloalquilo C<3>-C<5>; preferiblemente ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo; el más preferido es ciclopropilo.
En una realización particular, R<1>a se selecciona del grupo que consiste en alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<5>; R<2>a se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo C<1>-C<3>; y R<3>a es cicloalquilo C<3>-C<5>.
En otra realización particular, R<1>a se selecciona del grupo que consiste en isopropilo y ciclopropilo; R<2>a es H; y R<3>a es ciclopropilo.
En una realización particular, el compuesto de fórmula (II) es un compuesto de fórmula (IIa):
en la que Ría, R<2>a y R<3>a tienen el mismo significado que en los compuestos de fórmula (II), o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización particular, el estereoisómero específico del compuesto de fórmula (II) es un compuesto de fórmula (IIb):
en la que R<1>a, R<2>a y R<3>a tienen los mismos significados tal como se definió para los compuestos de fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización preferida, el compuesto de fórmula II se selecciona del rupo que consiste en:
En una realización particular, el compuesto de fórmula (IIa) se selecciona del grupo que consiste en:
En una realización particular, el compuesto de fórmula IIb se selecciona del rupo que consiste en:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Composiciones farmacéuticas
En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (II) tal como se definió anteriormente, o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
El término “excipiente farmacéuticamente aceptable” se refiere a un vehículo, diluyente o adyuvante que se administra con el principio activo. Tales excipientes farmacéuticos pueden ser líquidos estériles, tales como agua y aceites, incluyendo aquellos procedentes del petróleo, de origen animal, vegetal o sintético, tales como aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo y similares. Se usan preferiblemente agua o disoluciones acuosas salinas y disoluciones acuosas de dextrosa y glicerol, particularmente para disoluciones inyectables, como vehículos. Los vehículos farmacéuticos adecuados se describen en “Remington's Pharmaceutical Sciences” de E.W. Martin, 21a edición, 2005.
Los compuestos de fórmula (II) de la invención pueden administrarse por las vías oral, sublingual, parenteral, subcutánea, intramuscular, intravenosa, transdérmica, intranasal, intraocular y/o rectal. Los compuestos pueden administrarse solos o en combinación con uno o más de otros compuestos de la invención o uno o más de otros fármacos.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden comprender los compuestos de fórmula (II) dentro de liposomas o microvesículas, y pueden estar en forma de dispersiones, disoluciones, lociones, geles y similares, incluyendo preparaciones tópicas.
Las definiciones anteriores también se aplican a las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I).
Uso de compuestos de fórmula (II)
Tal como se explicó anteriormente, los compuestos de fórmula (II) son un subgrupo de los compuestos de fórmula (I). Por tanto, los compuestos de fórmula (II) también son inhibidores de calpaína-1.
Por consiguiente, en un cuarto aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (II) para su uso en medicina, en particular para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades o afecciones asociadas con una actividad elevada de calpaína. Las enfermedades o afecciones preferidas son aquellas seleccionadas del grupo que consiste en lesión cardíaca provocada por infarto, isquemia con o sin reperfusión; trastornos neurodegenerativos; malaria; nefropatía diabética; neurotoxicidad inducida por el virus VIH; y cáncer, tales como lesión cardíaca provocada por infarto, isquemia con o sin reperfusión; trastornos neurodegenerativos; malaria; nefropatía diabética; neurotoxicidad inducida por el virus VIH; cáncer; y enfermedades fibróticas; una enfermedad o afección más preferida es lesión cardíaca provocada por infarto, isquemia con o sin reperfusión, preferiblemente remodelación después de infarto de miocardio.
En otro aspecto, la invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (II) tal como se definió anteriormente, o de una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad o afección asociada con una actividad elevada de calpaína; preferiblemente seleccionada del grupo que consiste en lesión cardíaca provocada por infarto, isquemia con o sin reperfusión; trastornos neurodegenerativos; malaria; nefropatía diabética; neurotoxicidad inducida por el virus VIH; cáncer; y enfermedades fibróticas; más preferiblemente seleccionada del grupo que consiste en lesión cardíaca provocada por infarto, isquemia con o sin reperfusión, todavía más preferiblemente remodelación después de infarto de miocardio.
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un método de tratamiento y/o prevención de una enfermedad o afección asociada con una actividad elevada de calpaína que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (II) tal como se definió anteriormente o de una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo. Preferiblemente, la enfermedad o afección asociada con una actividad elevada de calpaína se selecciona del grupo que consiste en lesión cardíaca provocada por infarto, isquemia con o sin reperfusión; trastornos neurodegenerativos; malaria; nefropatía diabética; neurotoxicidad inducida por el virus VIH; cáncer; y enfermedades fibróticas; más preferiblemente seleccionada del grupo que consiste en lesión cardíaca provocada por infarto, isquemia con o sin reperfusión, todavía más preferiblemente remodelación después de infarto de miocardio.
En realizaciones particulares, la enfermedad o afección se selecciona del grupo que consiste en lesión cardíaca provocada por infarto, isquemia con o sin reperfusión; trastornos neurodegenerativos; malaria; nefropatía diabética; neurotoxicidad inducida por el virus VIH; y cáncer.
En otras realizaciones particulares, la enfermedad o afección es lesión cardíaca provocada por infarto, isquemia con o sin reperfusión, preferiblemente remodelación después de infarto de miocardio.
En otras realizaciones particulares, el trastorno neurodegenerativo se selecciona del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, encefalitis autoinmunitaria aguda y enfermedad de Creutzfeldt-Jakob.
En otras realizaciones particulares, el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de mama, cáncer colorrectal y leucemia.
En otras realizaciones particulares, la enfermedad fibrótica se selecciona del grupo que consiste en fibrosis cardíaca, fibrosis pulmonar, fibrosis hepática, fibrosis renal y fibrosis retroperitoneal.
Procedimiento para la preparación 'de compuestos de fórmulas (I) y (II)
Los compuestos de fórmula (I) y (II), preferiblemente en los que R<3>es un grupo cicloalquilo, pueden prepararse a partir de los clorhidratos de 3-amino-2-hidroxi-amida N-sustituidos de fórmula (VIII) siguiendo el esquema de síntesis mostrado a continuación:
En una primera etapa, se disuelven el aminoácido protegido de fórmula (VII), HOBt (hidroxibenzotriazol), EDC (1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida) y los clorhidratos de 3-amino-2-hidroxi-amida N-sustituidos de fórmula (VIII) en un disolvente tal como diclorometano (DCM). Luego se añade DIPEA (N,N-diisopropiletilamina) y se deja reaccionar la mezcla para proporcionar el compuesto de fórmula (VI). Otros agentes de acoplamiento de amidas son igualmente eficaces, tales como HATU (hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio) en presencia de DIPEA en dimetilformamida (DMF) o T3P (anhídrido propilfosfónico) en presencia de NEt<3>en DMF. Se hizo reaccionar el compuesto de fórmula (VI) en un disolvente tal como 1,4-dioxano con un ácido fuerte tal como ácido clorhídrico o en DCM y se trató con ácido trifluoroacético (TFA) para proporcionar el compuesto de fórmula (V). Se disuelven el compuesto de fórmula (III), HOBt, EDC y el compuesto de fórmula (V) en un disolvente tal como DCM. Luego se añade DIPEA y se deja reaccionar la mezcla para proporcionar el compuesto de fórmula (IV). Otros agentes de acoplamiento de amidas son igualmente eficaces, tales como HATU en presencia de DIPEA en DMF o T3P en presencia de NEt<3>en DMF. Finalmente, se disuelve el compuesto de fórmula (IV) en disolventes tales como DCM, DMF o una mezcla de los mismos y se añade peryodinano de Dess-Martin para proporcionar el compuesto de fórmula (I). Otros oxidantes tales como DCC (N,N'-diciclohexilcarbodiimida) en DMSO (dimetilsulfóxido) son igualmente útiles.
Los clorhidratos de 3-amino-2-hidroxi-amida N-sustituidos de fórmula (VIII) pueden obtenerse a partir de los aminoaldehídos protegidos de fórmula (XIII) siguiendo el esquema de síntesis mostrado a continuación:
En una primera etapa, se disuelven los aminoaldehídos protegidos de fórmula (XIII) en un disolvente tal como 1,4-dioxano y se añade bisulfito de sodio seguido por la adición de una disolución acuosa de cianuro de potasio para proporcionar el compuesto de fórmula (XII). Se disuelve el compuesto de fórmula (XII) en una disolución acuosa concentrada de ácido tal como ácido clorhídrico concentrado y se somete a reflujo para proporcionar el compuesto de fórmula (XI). Se lleva a pH alcalino una disolución acuosa del compuesto de fórmula (XI) (preferiblemente en el intervalo de 10-12), por ejemplo, con hidróxido de sodio, y se añade Boc<2>O (dicarbonato de di-terc-butilo). Después de la conversión total, se acidifica la mezcla, por ejemplo, con KHSO<4>, y se extrae el compuesto de fórmula (X) con un disolvente inmiscible en agua tal como acetato de etilo. Se disuelven el compuesto de fórmula (X), HOBt y EDC en un disolvente tal como DCM anhidro. Luego se añaden DIPEA y la amina de fórmula (XV) y se deja reaccionar la mezcla durante de<8>a 24 horas para proporcionar el compuesto de fórmula (VIII). También pueden usarse T3P o HATU en vez de EDC y HOBt con buenos resultados. Se hizo reaccionar el compuesto de fórmula (IX) en un disolvente tal como 1,4-dioxano con un ácido fuerte tal como ácido clorhídrico para proporcionar el compuesto de fórmula (VIII).
En una ruta de síntesis alternativa que también se ilustra en el esquema previo, se disuelven los aminoaldehídos protegidos de fórmula (XIII) en un disolvente tal como DCM anhidro y se añaden un ácido tal como ácido acético y un compuesto de isocianuro de fórmula (XIV) y se deja reaccionar en una atmósfera inerte tal como atmósfera de argón a temperatura ambiente. Luego se retira el disolvente y se extrae el compuesto resultante con acetato de etilo y se lava con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Luego se disolvió el producto en una mezcla de THF (tetrahidrofurano) y MeOH (metanol) y se trató con una disolución acuosa de hidróxido de litio para proporcionar el compuesto de fórmula (IX). Luego, se hace reaccionar el compuesto de fórmula (IX), tal como se describió anteriormente, en un disolvente tal como 1,4-dioxano con un ácido fuerte tal como ácido clorhídrico para proporcionar el compuesto de fórmula (VIII).
Los compuestos de fórmula (I), en los que R<3>es un grupo alcoxilo, pueden prepararse a partir de los clorhidratos de 3-amino-2-hidroxi-amida N-sustituidos de fórmula (VIII) siguiendo el esquema de síntesis mostrado a continuación:
En una primera etapa, se disuelven el aminoácido protegido de fórmula (Vil), HOBt y el compuesto de fórmula (XXII) en un disolvente tal como diclorometano (DCM). Luego se añade DIPEA y se deja reaccionar la mezcla para proporcionar el compuesto de fórmula (XXI). Otros agentes de acoplamiento de amidas son igualmente eficaces, tales como HATU en presencia de DIPEA en DMF o T3P en presencia de NEt<3>en DMF. Se hizo reaccionar el compuesto de fórmula (XXI) en un disolvente tal como 1,4-dioxano con un ácido fuerte tal como ácido clorhídrico o en DCM y se trató con ácido trifluoroacético (TFA) para proporcionar el compuesto de fórmula (XX). Se disuelven el compuesto de fórmula (III), HOBt, EDC y el compuesto de fórmula (XX) en un disolvente tal como DCM. Luego se añade DIPEA y se deja reaccionar la mezcla para proporcionar el compuesto de fórmula (XIX). Otros agentes de acoplamiento de amidas son igualmente eficaces, tales como HATU en presencia de DIPEA en DMF o T3P en presencia de NEt<3>en DMF. Luego se trató el compuesto de fórmula (XIX) con LiOH en una mezcla de THF/MeOH/agua y se trató posteriormente con una disolución acuosa de ácido tal como HCl para proporcionar un compuesto de fórmula (XVIII). Se disuelven el compuesto de fórmula (XVII), HOBt, EDC y el compuesto de fórmula (XVIII) en un disolvente tal como DCM. Luego se añade DIPEA y se deja reaccionar la mezcla para proporcionar el compuesto de fórmula (XVI). Otros agentes de acoplamiento de amidas son igualmente eficaces, tales como HATU en presencia de DIPEA en DMF o T3P en presencia de NEt<3>en DMF. Finalmente, se disuelve el compuesto de fórmula (XVI) en disolventes tales como DCM, DMF o una mezcla de los mismos y se añade peryodinano de Dess-Martin para proporcionar el compuesto de fórmula (I). Otros oxidantes tales como DCC (N,N'-diciclohexilcarbodiimida) en DMSo (dimetilsulfóxido) son igualmente útiles.
El compuesto de fórmula (XXII) puede obtenerse a partir de un compuesto de fórmula (X), cuya síntesis se ha descrito anteriormente, mediante tratamiento con cloruro de oxalilo en metanol, tal como se muestra en el esquema de síntesis a continuación:
Los compuestos de partida de fórmulas (XVII), (XIII), (XIV), (XV), (VII) y (III) están o bien disponibles comercialmente o bien pueden obtenerse mediante métodos descritos en la bibliografía.
Los siguientes ejemplos son meramente ilustrativos de determinadas realizaciones de la invención y no pueden considerarse como que la restringen de ninguna manera.
Ejemplos
Abreviaturas
En los ejemplos se usan las siguientes abreviaturas:
Boc: terc-butoxicarbonilo
conc.: concentrado
Boc<2>O: dicarbonato de di-terc-butilo
DCM: diclorometano
DIPEA: N,N-diisopropiletilamina
DMSO: dimetilsulfóxido
EDCHCl: clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
EtOAc: acetato de etilo
HBTU: hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1-il)uronio
HCl: ácido clorhídrico
HEPES: ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazin-etanosulfónico
HOBt: hidroxibenzotriazol
CL-EM: cromatografía de líquidos-espectrometría de masas
Leu-OH: leucina
MeOH: metanol
Min: minutos
Phe-OH: fenilalanina
Sat.: saturado
T3P = anhídrido propilfosfónico
TBME: terc-butil metil éter
THF: tetrahidrofurano
tR: tiempo de retención
Val-OH: valina
Materiales y métodos
CL-EM: los productos de los ejemplos se caracterizaron usando cromatografía de líquidos acoplada a espectroscopía de masas (CL-EM). El análisis de HPLC-EM se llevó a cabo usando el siguiente procedimiento: en un cromatógrafo Alliance HT 2795 (Waters) equipado con un detector por red de fotodiodos 2996 y acoplado a un dispositivo de CL-EM Mass Detector 3100, se logró la separación usando una columna XBridge C18 (50x4,6 mm, S-3,5 pm) y usando mezclas de una disolución acuosa de NH<4>CO<3>10 mM de pH=9 (A) y acetonitrilo (B) como eluyentes a 50°C y una velocidad de flujo de 1,6 ml/min usando las siguientes condiciones de elución: del 5% al 100% de B en 3,5 min. El detector se ajustó en un modo positivo de electropulverización (ESI+) en el intervalo de masas de 100-700. Voltaje del cono 10 V. T de la fuente: 120°C. T de desolvatación: 350°C.
Reactivos: ácido 2-metoxibenzoico (Sigma Aldrich); ácido 3-metoxibenzoico (Sigma Aldrich); ácido 4-metoxibenzoico (Sigma Aldrich); ácido acético<( v W r ) ;>Boc-L-Phe-OH (Fluorochem); Boc-L-Leu-OH (Fluorochem); Boc-L-Val-OH (Fluorochem); ciclopropilamina (Sigma Aldrich); isocianuro de ciclopropilo (Fluorochem); disolución de peryodinano de Dess-Martin al 15% en DCM (Acros); EDC (Iris Biotech); HBTU (Iris Biotech); HCl 4N en 1,4-dioxano (TCI Europe Organic Chem); HOBt (Carbosynth); LO H H<2>O (Sigma Aldrich); disolución 1,0 M de hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano (Sigma Aldrich); clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (Fluorochem); ácido (S)-2-(Boc-amino)-3-ciclopropilpropanoico (Fluorochem).
Disolventes: DCM (Scharlab); etanol (Panreac); EtOAc (Scharlab); hexano (Scharlab); MeOH (Scharlab); TBME (SDS); THF (Panreac).
Síntesis de productos intermedios
Producto intermedio 1: (S)-(1-(metox¡(met¡l)amino -1-oxo-3-fen l ro an-2-¡l)carbamato de terc-butilo
A una disolución de Boc-L-Phe-OH (10,0 g, 37,7 mmol, 1,0 eq.) en DCM (150 ml), se le añadió clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (4,0 g, 41,1 mmol, 1,1 eq), HBTU (III) (15,7 g, 41,1 mmol, 1,1 eq) y DIPEA (20 ml, 113,0 mmol, 3,0 eq). Se agitó la mezcla de reacción durante 1 hora a temperatura ambiente. Luego se retiraron los compuestos volátiles a vacío y se lavó la mezcla en bruto extraída con EtoAc con una disolución saturada de NaHCO<3>(2x200 ml). Se purificó el material en bruto mediante cromatografía ultrarrápida (ISCO Rf) usando hexano/EtOAc como eluyentes, desde el 0% hasta el 40% en EtOAc, el producto eluido al 35%. Se obtuvieron 11,6 g (37,7 mmol, rendimiento del 100%).
CL-EM: tR = 2,58 min; m/z = 309
Producto intermedio 2: síntesis de (S)-(1-oxo-3-fen¡lpropan-2-¡l carbamato de terc-butilo
Se añadió disolución 1,0 M de hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano (37,7 ml, 37,7 mmol, 1,0 eq.) a una disolución de producto intermedio 1 (11,6 g, 37,7 mmol, 1,0 eq.) en THF (250 ml) enfriada hasta 0°C. Se agitó la mezcla durante la noche hasta temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc y se evaporó el disolvente. Se purificó el material en bruto mediante cromatografía en gel de sílice usando hexano/EtOAc como disolventes, desde el 0% hasta el 60% en EtOAc, producto eluido al 25%. Se obtuvieron 6,7 g del producto deseado (26,9 mmol, rendimiento del 68%).
CL-EM: tR = 2,48 min; m/z = 250
Producto intermedio 3: síntesis de ((2S)-4-(c¡cloprop¡lam¡no)-3-h¡drox¡-4-oxo-1-fen¡lbutan-2-¡l)carbamato de terc-butilo
Se añadieron ácido acético (0,35 ml, 8,0 mmol, 2,0 eq.) e isocianuro de ciclopropilo (0,30 ml, 4,4 mmol, 1,1 eq.) a una disolución de producto intermedio 2 (1,0 g, 4,0 mmol, 1,0 eq.) en DCM (20 ml) y se agitó la mezcla a ta. Después de 15 min, se añadió una mezcla de THF/MeOH/H<2>O (7/5/3) a la mezcla y seguido por LiOH H<2>O (0,67 g, 16,0 mmol, 4 eq.). Después de 15 min, se eliminaron los disolventes a vacío. Se extrajo el producto en EtOAc y se lavó la disolución con una disolución sat. de NaHCO<3>y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (ISCO Rf) usando hexano/hexano:etanol (8:2) como disolventes, desde el 0% hasta el 50% en hexano:etanol (8:2), producto eluido al 25%. Se obtuvieron 0,31 g de producto (rendimiento del 23%).
CL-EM: tR = 2,32 min; m/z = 335
Producto intermedio 4: síntesis de clorhidrato de PS^-amino-N-ciclopropil^-hidroxi^-fenilbutanamida
Se añadió una disolución de HCl 4 N en 1,4-dioxano (1 ml, 4,1 mmol, 4 eq.) al producto intermedio 3 (0,31 g, 0,9 mmol, 1,0 eq.). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h y luego se evaporó hasta sequedad. Se usó el producto para la siguiente etapa sin purificación adicional.
CL-EM: tR = 1,50 min; m/z = 235
Producto intermedio 5: ((2S)-1-(((2S)-4-(ciclopropilamino)-3-hidroxi-4-oxo-1-fenilbutan-2-il)amino)-4-metil-1-oxopentan-2-il)carbamato de terc-butilo
Se añadió una disolución de producto intermedio 4 (251 mg, 0,9 mmol, 1,0 eq.) y DIPEA (0,6 ml, 3,7 mmol, 4 eq.) en DCM (5 ml) a una disolución de Boc-L-Leu-OH (300 mg, 1,2 mmol, 1,2 eq.), EDC (249 mg, 1,3 mmol, 1,5 eq.) y HoBt (199 mg, 1,3 mmol, 1,5 eq.) en DCM (5 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 1 hora a temperatura ambiente. Se eliminaron los compuestos volátiles a vacío. Se extrajo la mezcla en bruto con EtOAc y se lavó con una disolución sat. de NaHCO<3>(2x10 ml) y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (ISCO Rf) usando hexano/TBME como eluyentes, desde el 0% hasta el 80% en TBME, el producto eluido al 60%. Se obtuvieron 298 mg del producto (0,7 mmol, rendimiento del 72%).
CL-EM (método A): tR =2,60 min; m/z = 448
Producto intermedio 6: clorhidrato de (2S)-2-amino-N-((2S)-4-(ciclopropilamino)-3-hidroxi-4-oxo-1-fenilbutan-2-il)-4-metilpentanamida
Se añadió una disolución de HCl (4 N) en 1,4-dioxano (3,3 ml, 13,2 mmol, 20 eq.) al producto intermedio 5 (298 mg, 0,6 mmol, 1,0 eq.). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h y luego se evaporó hasta sequedad. Se usó el producto para la siguiente etapa sin purificación adicional.
CL-EM: tR =1,92-2,03 min; m/z = 348
Producto intermedio 7: N-((2S)-1-(((2S)-4-(ciclopropilamino)-3-hidroxi-4-oxo-1-fenilbutan-2-il)amino)-4-metil-1-oxopentan-2-il)-3-metox¡benzam¡da
Se añadió una disolución de producto intermedio 6 (115 mg, 0,3 mmol, 1,0 eq.) y DIPEA (231 pl, 1,3 mmol, 4,0 eq.) en DCM (5 ml) a una disolución de ácido 3-metoxibenzoico (60,4 mg, 0,4 mmol, 1,2 eq.), EDC (108 mg, 0,6 mmol, 1,7 eq.) y HOBt (86 mg, 0,6 mmol, 1,5 eq.) en DCM (4 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 1 hora a temperatura ambiente. Se eliminaron los compuestos volátiles a vacío y se extrajo la mezcla en bruto con EtOAc y se lavó con una disolución sat. de NaHCO<3>(2x20 ml). Se purificó el material mediante cromatografía ultrarrápida (ISCO Rf) usando hexano/hexano:etanol (8:2) como eluyentes, desde el 0% hasta el 60% en hexano:etanol (8:2), producto eluido al 40%. Se obtuvieron 100 mg de producto (0,2 mmol, 100%).
CL-EM: tR =2,47 min; m/z = 482
Producto intermedio 8: síntesis de ((2S)-1-((4-(ciclopropilamino)-3-hidroxi-4-oxo-1-fenilbutan-2-il)amino)-3-metil-1-oxobutan-2-il)carbamato de terc-butilo
Se añadió una disolución de producto intermedio 4 (1,06 g, 3,91 mmol, 1,0 eq.) y DIPEA (2,74 ml, 15,66 mmol, 4 eq.) en DCM (5 ml) a una disolución de Boc-L-Val-OH (1,28 g, 5,87 mmol, 1,5 eq.), EDC (1,13 g, 5,87 mmol, 1,5 eq.) y HOBt (0,9 g, 5,87 mmol, 1,5 eq.) en DCM (5 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 45 minutos a temperatura ambiente y luego se eliminaron los compuestos volátiles a vacío. Se extrajo la mezcla en bruto con EtOAc y se lavó con una disolución sat. de NaHCO<3>. Se purificó el material en bruto mediante cromatografía ultrarrápida (ISCO Rf) usando DCM/DCM:metanol (8:2) como eluyentes, desde el 0% hasta el 50% en DCM:metanol (8:2), producto eluido al 15%. Se obtuvieron 600 mg de producto (1,384 mmol, rendimiento del 35%).
CL-EM: tR = 2,47 min; m/z = 434
Producto intermedio 9: síntesis de clorhidrato de 3-((S)-2-amino-3-metilbutanamido)-N-ciclopropil-2-hidroxi-4-fenilbutanamida
Se añadió una disolución de HCl 4 N en 1,4-dioxano (6,9 ml, 27,7 mmol, 20 eq.) al producto intermedio 8 (600 mg, 1,384 mmol, 1,0 eq.). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h y luego se evaporó hasta sequedad. Se usó el producto para la siguiente etapa sin purificación adicional.
CL-EM: tR = 1,77-1,88 min; m/z = 334
Producto intermedio 10: síntesis de N-((2S)-1-((4-(ciclopropilamino)-3-hidroxi-4-oxo-1-fenilbutan-2-il)amino)-3-metil-1-oxobutan-2-il)-3-metox¡benzam¡da
Se añadió una disolución de producto intermedio 9 (461 mg, 0,3 mmol, 1,0 eq.) y DIPEA (0,97 ml, 5,53 mmol, 4,0 eq.) en DCM (9 ml) a una disolución de ácido 3-metoxibenzoico (316 mg, 2,07 mmol, 1,5 eq.), EDC (398 mg, 2,07 mmol, 1,5 eq.) y HOBt (318 mg, 2,07 mmol, 1,5 eq.) en DCM (9 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 1 hora a temperatura ambiente y luego se eliminaron los compuestos volátiles a vacío. Se extrajo la mezcla en bruto con EtOAc y se lavó con una disolución sat. de NaHCO<3>. Se purificó el material en bruto mediante cromatografía ultrarrápida (ISCO Rf) usando DCM/DCM:metanol (8:2) como eluyentes, desde el 0% hasta el 20% en DCM:metanol (8:2), producto eluido al 15%. Se obtuvieron 470 mg de producto (1 mmol, 73%).
CL-EM: tR = 2,32 min; m/z = 468
Producto intermedio 11: síntesis de ((2S)-3-ciclopropil-1-((4-(ciclopropilamino)-3-hidroxi-4-oxo-1-fenilbutan-2-¡l)amino)-1-oxopropan-2-¡l)carbamato de terc-butilo
Se añadió una disolución de producto intermedio 4 (530 mg, 1,96 mmol, 1,0 eq.) y DIPEA (1,37 ml, 7,83 mmol, 4 eq.) en DCM (3 ml) a una disolución de ácido (S)-2-(Boc-amino)-3-ciclopropilpropanoico (673 mg, 2,94 mmol, 1,5 eq.), EDC (563 mg, 2,94 mmol, 1,5 eq.) y HOBt (450 mg, 2,94 mmol, 1,5 eq.) en<d>C<m>(2 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante una hora y media a temperatura ambiente. Se eliminaron los compuestos volátiles a vacío y se extrajo la mezcla en bruto con EtOAc y se lavó con una disolución sat. de NaHCO<3>. Se purificó la mezcla en bruto mediante cromatografía ultrarrápida (ISCO Rf) usando DCM/DCM:metanol (8:2) como eluyentes, desde el 0% hasta el 20% en DCM:metanol (8:2), producto eluido al 12%. Se obtuvieron 430 mg de producto (0,96 mmol, rendimiento del 49%).
CL-EM: tR = 2,5 min; m/z = 446
Producto intermedio 12: síntesis de clorhidrato de 3-((S)-2-amino-3-ciclopropilpropanamido)-N-ciclopropil-2-hidroxi-4-fenilbutanamida
Se añadió una disolución de HCl 4 N en 1,4-dioxano (4,83 ml, 19,3 mmol, 20 eq.) al producto intermedio 11 (430 mg, 0,96 mmol, 1,0 eq.). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h y luego se evaporó hasta sequedad. Se usó el producto para la siguiente etapa sin purificación adicional.
CL-EM (método A): tR = 1,82-1,92 min; m/z = 346
Producto intermedio 13: síntesis de N-((2S)-3-ciclopropil-1-((4-(ciclopropilamino)-3-hidroxi-4-oxo-1-fenilbutan-2-¡l)amino)-1-oxopropan-2-¡l)-3-metox¡benzam¡da
Se añadió una disolución de producto intermedio 12 (333 mg, 0,3 mmol, 1,0 eq.) y DIPEA (0,67 ml, 3,86 mmol, 4,0 eq.) en DCM (6 ml) a una disolución de ácido 3-metoxibenzoico (220 mg, 1,45 mmol, 1,5 eq.), EDC (277 mg, 1,45 mmol, 1,5 eq.) y HOBt (221 mg, 1,45 mmol, 1,5 eq.) en DCM (6 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 1 hora a temperatura ambiente y luego se eliminaron los compuestos volátiles a vacío. Se extrajo la mezcla en bruto con EtOAc y se lavó con una disolución sat. de NaHCO<3>. Se purificó el material en bruto mediante cromatografía ultrarrápida (ISCO Rf) usando DCM/DCM:metanol (8:2) como eluyentes, desde el 0% hasta el 50% en DCM:metanol (8:2), producto eluido al 38%. Se obtuvieron 440 mg de producto (0,88 mmol, 91%).
CL-EM: tR = 2,37 min; m/z = 480
Producto intermedio 14: síntesis de ((2S)-1-cian pan-2-¡l)carbamato de terc-butilo
Se añadió bisulfato de sodio (11,2 g, 107,0 mmol, 4 eq.) a una disolución de producto intermedio 2 (6,7 g, 26,9 mmol, 1.0 eq.) en 1,4-dioxano (150 ml) a 0°C. Se agitó la mezcla a 0°C durante 10 minutos y se añadió cianuro de potasio (7,0 g, 107,0 mmol, 4 eq.) disuelto en agua (45 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente orgánico, se añadieron agua y EtOAc y se separaron las fases. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con NaHCO<3>sat. ac., se secaron y se concentraron a presión reducida. Se obtuvieron 7.0 g de producto (23,5 mmol, rendimiento del 94%).
CL-EM: tR = 2,83 min; m/z = 277
Producto intermedio 15: síntesis de ácido (3S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-hidroxi-4-fenilbutanoico
H
Se disolvió el producto intermedio 14 (6,5 g, 23,5 mmol, 1,0 eq.) en 20 ml de disolución conc. de HCl y se sometió a reflujo durante 1 hora. Luego, se enfrío la mezcla en bruto y se lavó con DCM. Se añadió NaOH 10 N a la fase acuosa hasta pH 11 y se lavó con DCM. Se añadió Boc<2>O (5,6 g, 25,8 mmol, 1,1 eq.) a la fase acuosa. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Después de lograrse la conversión total, se acidificó la mezcla con KHSO<4>hasta pH 2 y se extrajo con EtOAc. Se evaporó la fase orgánica y se usó el producto para la siguiente etapa sin purificación adicional. Se obtuvieron 5,1 g (17,2 mmol, 2 etapas con rendimiento del 73%).
CL-EM: tR = 1,62 min; m/z = 296
Producto intermedio 16: síntesis de clorhidrato de 3S -3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutanoato de metilo
Se añadió lentamente cloruro de oxalilo (6 ml, 69,9 mmol, 4,0 eq.) a una disolución de producto intermedio 15 (5,1 g, 17,26 mmol, 1,0 eq.) en MeOH (300 ml) a 0°C. Se agitó la mezcla durante la noche a temperatura ambiente. Se evaporó la mezcla en bruto y luego se evaporó de manera conjunta con MeOH y se usó el producto para la siguiente etapa sin purificación adicional. Se obtuvieron 4,2 g (17,26 mmol, rendimiento cuantitativo).
CL-EM: tR = 1,58-1,65 min; m/z = 210
Producto intermedio 17: síntesis de 3-((S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-ciclopropilpropanamido)-2-hidroxi-4-fenilbutanoato de metilo
Se añadió una disolución de producto intermedio 16 (3 g, 12,21 mmol, 1,0 eq.) y DIPEA (8,53 ml, 48,8 mmol, 4 eq.) en DCM (15 ml) a una disolución de ácido (S)-2-(Boc-amino)-3-ciclopropilpropanoico (2,8 g, 12,21 mmol, 1 eq.), EDC (3,51 g, 18,31 mmol, 1,5 eq.) y HOBt (2,8 g, 18,31 mmol, 1,5 eq.) en d Cm (10 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 1 hora a temperatura ambiente. Se eliminaron los compuestos volátiles a vacío. Se extrajo la mezcla en bruto con EtOAc y se lavó con una disolución sat. de NaHCO<3>. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía ultrarrápida (Biotage) usando DCM/DCM:metanol (8:2) como eluyentes, desde el 0% hasta el 30% en DCM:metanol (8:2), producto eluido al 20%. Se obtuvieron 2,2 g de producto (5,23 mmol, rendimiento del 43%).
CL-EM: tR = 2,64 min; m/z = 421
Producto intermedio 18: síntesis de clorhidrato de 3-((S)-2-am¡no-3-c¡cloprop¡lpropanamido)-2-h¡drox¡-4-fen¡lbutanoato de metilo
Se añadió una disolución de HCl 4 N en 1,4-dioxano (26,2 ml, 105 mmol, 20 eq.) al producto intermedio 17 (2,2 g, 5,23 mmol, 1,0 eq.). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h y luego se evaporó hasta sequedad. Se usó el producto para la siguiente etapa sin purificación adicional.
CL-EM: tR = 1,78 min; m/z = 321
Producto intermedio 19: síntesis de 3-((S)-3-ciclopropil-2-(3-metoxibenzamido)propanamido)-2-hidroxi-4-fenilbutanoato de metilo
Se añadió una disolución de producto intermedio 18 (1,87 g, 5,23 mmol, 1,0 eq.) y DIPEA (3,66 ml, 3,86 mmol, 4,0 eq.) en DCM (10 ml) a una disolución de ácido 3-metoxibenzoico (0,955 g, 6,28 mmol, 1,2 eq.), EDC (1,5 g, 7,85 mmol, 1,5 eq.) y HOBt (1,2 g, 7,85 mmol, 1,5 eq.) en DCM (10 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 1 hora a temperatura ambiente y luego se eliminaron los compuestos volátiles a vacío. Se extrajo la mezcla en bruto con EtOAc y se lavó con una disolución sat. de NaHCO<3>. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía ultrarrápida (Biotage) usando DCM/DCM:metanol (8:2) como eluyentes, desde el 0% hasta el 50% en DCM:metanol (8:2), producto eluido al 25%. Se obtuvo 1 g de producto (2,2 mmol, 42%).
CL-EM: tR = 2,47 min; m/z = 455
Producto intermedio 20: síntesis de ácido 3-((S)-3-ciclopropil-2-(3-metoxibenzamido)propanamido)-2-hidroxi-4-fenilbutanoico
Se añadió L O H H<2>O (111 mg, 2,64 mmol, 3,0 eq.) a una disolución de producto intermedio 19 (400 mg, 0,88 mmol, 1,0 eq.) disuelto en 13,5 ml de una mezcla de THF/MeOH/H<2>O (5/3/1). Después de lograrse la conversión total, se eliminaron los disolventes a vacío. Se disolvió el material en bruto en HCl 1 M y se extrajo con DCM hasta que se había extraído todo el producto intermedio 20 a la fase orgánica. Se evaporaron las fases orgánicas hasta sequedad. Se usó el producto intermedio 20 para la siguiente etapa sin purificación adicional.
CL-EM: tR = 1,85 min; m/z = 441
Producto intermedio 21: síntesis de N-((2S)-3-ciclopropil-1-((3-hidroxi-4-(metoxiamino)-4-oxo-1-fenilbutan-2-il)amino)-1-oxopropan-2-il)-3-metox¡benzam¡da
A una disolución de producto intermedio 20 (470 mg, 1,07 mmol, 1,0 eq.) y clorhidrato de O-metilhidroxilamina (134 mg, 1,6 mmol, 1,5 eq.) en DCM (20 ml) se le añadió EDC (307 mg, 1,6 mmol, 1,5 eq.) y HOBt (245 mg, 1,6 mmol, 1,5 eq.) y DIPEA (0,75 ml, 4,27 mmol, 4,0 eq.). Se agitó la mezcla de reacción durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de este tiempo, se añadieron 0,1 ml de DIPEA y se agitó la reacción durante la noche a temperatura ambiente. Se añadieron 0,5 eq. tanto de EDC como de HOBt y se continuó agitando durante 2 horas a temperatura ambiente. Se eliminaron los compuestos volátiles a vacío. Se extrajo la mezcla en bruto con EtOAc y se lavó con una disolución sat. de NaHCO<3>y una disolución acuosa de ácido cítrico al 5%. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía ultrarrápida (Biotage) usando DCM/DCM:metanol (8:2) como eluyentes, desde el 0% hasta el 50% en DCM:metanol (8:2), producto eluido al 20%. Se obtuvieron 170 mg de producto. (0,37 mmol, rendimiento del 35%).
CL-EM: tR = 2,18 min; m/z = 470
Producto intermedio 22: N-((2S)-1-(((2S)-4-(ciclopropilamino)-3-hidroxi-4-oxo-1-fenilbutan-2-il)amino)-4-metil-1-oxopentan-2-il)-4-metox¡benzam¡d
Se añadió una disolución de producto intermedio 6 (200 mg, 0,6 mmol, 1,0 eq.) y DIPEA (392 pl, 2,3 mmol, 4,0 eq.) en DCM (6 ml) a una disolución de ácido 4-metoxibenzoico (105 mg, 0,7 mmol, 1,2 eq.), EDC (188 mg, 1,0 mmol, 1,7 eq.) y HOBt (150 mg, 1,0 mmol, 1,7 eq.) en DCM (6 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 1 hora a temperatura ambiente y se eliminaron los compuestos volátiles a vacío. Se extrajo el producto en bruto con EtOAc y se lavó con una disolución sat. de NaHCO<3>(3x10 ml) y una disolución acuosa de ácido cítrico al 5% (3x10 ml). Se purificó la mezcla en bruto mediante cromatografía ultrarrápida (ISCO Rf) usando hexano/hexano:etanol (8:2) como eluyentes, desde el 0% hasta el 100% en hexano:etanol (8:2), producto eluido al 35%. Se obtuvieron 115 mg de producto (0,2 mmol, 41%).
CL-EM: tR = 2,35 min; m/z = 482
Producto intermedio 23: N-((2S)-1-(((2S)-4-(ciclopropilamino)-3-hidroxi-4-oxo-1-fenilbutan-2-il)amino)-4-metil-1-oxopentan-2-il)-2-metox¡benzam¡da
Se añadió una disolución de producto intermedio 6 (200 mg, 0,5 mmol, 1,0 eq.) y DIPEA (350 pl, 2,0 mmol, 4,0 eq.) en DCM (6 ml) a una disolución de ácido 2-metoxibenzoico (95 mg, 0,6 mmol, 1,2 eq.), EDC (169 mg, 0,9 mmol, 1,7 eq.) y HOBt (135 mg, 0,9 mmol, 1,7 eq.) en DCM (5 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 1 hora a temperatura ambiente y luego se eliminaron los compuestos volátiles a vacío. Se extrajo la mezcla en bruto con EtOAc y se lavó con una disolución sat. de NaHCO<3>(3x10 ml) y una disolución acuosa de ácido cítrico al 5% (3x10 ml). Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía ultrarrápida (ISCO Rf) usando hexano/hexano:etanol (8:2) como eluyentes, desde el 0% hasta el 100% en hexano:etanol (8:2), producto eluido al 35%. Se obtuvieron 250 mg (0,5 mmol, 100%).
CL-EM: tR = 2,47 min; m/z = 482.
Preparación de ejemplos y ejemplos comparativos
Ejemplo 1: N-((S)-1-(((S)-4-(c¡cloprop¡lam¡no)-3.4-d¡oxo-1-fenilbutan-2-¡l)am¡no)-4-met¡l-1-oxopentan-2-¡l)-3-metoxibenzamida
Se añadieron 5 pl de agua a una disolución de peryodinano de Dess-Martin al 15% en DCM (640 pl, 0,3 mmol, 1,5 eq.). Luego se añadió la mezcla a una disolución de producto intermedio 7 (100 mg, 0,2 mmol, 1,0 mmol) en DCM (4 ml). Se agitó la mezcla durante 15 minutos a temperatura ambiente y luego se eliminaron los compuestos volátiles a vacío. Se extrajo la mezcla en bruto con EtOAc y se lavó con una disolución sat. de NaHCO<3>(2x10 ml). Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía ultrarrápida (ISCO Rf) usando hexano/hexano:etanol (8:2) como disolventes, desde el 0% hasta el 60% en hexano:etanol (8:2), producto eluido al 30% en hexano:etanol (8:2). Se obtuvieron 47,6 mg de producto (0,1 mmol, rendimiento del 47%).
CL-EM: tR =2,63 min; m/z = 480
1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 88,75 (dd,J= 26,3, 5,1 Hz, 1H), 8,38 (dd,J= 18,9, 8,1 Hz, 1H), 8,33 (d,J= 7,7 Hz, 1H), 7,49-7,31 (m, 3H), 7,27-7,15 (m, 5H), 7,09 (m, 1H), 5,22-5,13 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,13 (m, 1H), 2,88-2,77 (m, 1H), 2,76-2,70 (m, 1H), 1,67-1,55 (m, 1H), 1,53-1,43 (m, 1H), 1,29 (m, 1H), 0,91-0,78 (m, 6H), 0,65 (m, 2H), 0,61-0,53 (m, 2H).
Ejemplo 2: síntesis de N-((S)-1-((4-(ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)amino)-3-metil-1-oxobutan-2-il)-3-metoxibenzamida
Se añadió una disolución de peryodinano de Dess-Martin al 15% en DCM (3,13 ml, 1,51 mmol, 1,5 eq.) a una disolución de producto intermedio 10 (470 mg, 1 mmol, 1,0 eq.) disuelto en una disolución preparada previamente en DCM (10 ml) y de agua (5 jl). Se agitó la mezcla durante 15 minutos a temperatura ambiente. Después de este tiempo, se añadieron 1,5 eq. de disolución de peryodinano de Dess-Martin al 15% y se agitó la mezcla durante 15 minutos adicionales a temperatura ambiente. Se eliminaron los compuestos volátiles a vacío y se extrajo la mezcla en bruto con EtOAc y se lavó con una disolución 1 M de NaOH. Se trituró el producto en bruto usando hexano y se filtró. Se obtuvieron 352 mg de producto (0,76 mmol, rendimiento del 76%).
CL-EM: tR =2,52 min; m/z = 466
1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 80,61 (s, 2H), 0,61 - 0,68 (m, 2H), 0,73 (dd,J= 23,0, 6,7 Hz, 3H), 0,87 (dd,J= 6,7, 1,8 Hz, 3H), 1,92 -2 ,10 (m, 1H), 2,68 -2 ,85 (m, 2H), 3,07 -3 ,18 (m, 1H), 3,81 (d,J= 1,1 Hz, 3H), 4,32 (td,J= 8,3, 5,6 Hz, 1H), 5,18 - 5,28 (m, 1H), 7,10 (dddd,J= 8,0, 2,8, 1,9, 1,1 Hz, 1H), 7,15 - 7,25 (m, 5H), 7,34 - 7,46 (m, 3H), 8,15 (dd,J= 11,8, 9,0 Hz, 1H), 8,45 (dd,J= 14,4, 7,2 Hz, 1H), 8,76 (dd,J= 21,8, 5,1 Hz, 1H).
Ejemplo 3: síntesis de N-((S)-3-ciclopropil-1-((4-(ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)amino)-1-oxopropan-2-¡l)-3-metoxibenzam¡da
Se añadió disolución de peryodinano de Dess-Martin al 15% en DCM (2,73 ml, 1,31 mmol, 1,5 eq.) a una disolución de producto intermedio 13 (420 mg, 0,88 mmol, 1,0 eq.) disuelto en 8 ml de una disolución preparada previamente basada en DCM (10 ml) y 5 j l de agua. Se agitó la mezcla durante 15 minutos a temperatura ambiente. Después de este tiempo, se añadieron 1,5 eq. de disolución de peryodinano de Dess-Martin al 15% y se agitó la mezcla durante 15 minutos adicionales a temperatura ambiente. Se eliminaron los compuestos volátiles a vacío y se extrajo la mezcla en bruto con EtOAc y se lavó con una disolución 1 M de NaOH. Se trituró el producto en bruto usando hexano y se filtró. Se obtuvieron 274 mg de producto (0,57 mmol, rendimiento del 65%).
CL-EM: tR =2,57 min; m/z = 478
1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 -0,01 - 0,20 (m, 2H), 0,25 -0 ,43 (m, 1H), 0,54 -0 ,70 (m, 4H), 0,70 -0 ,79 (m, 1H), 1,18 -1 ,35 (m, 1H), 1,47 -1 ,68 (m, 2H), 2,69 -2 ,88 (m, 2H), 3,12 (td,J= 13,5, 4,2 Hz, 1H), 3,80 (d,J= 1,2 Hz, 3H), 4,55 (td,J= 8,7, 5,1 Hz, 1H), 5,20 (dtd,J= 9,0, 7,8, 4,1 Hz, 1H), 7,08 -7 ,12 (m, 1H), 7,16 -7 ,25 (m, 5H), 7,34 -7 ,46 (m, 3H), 8,29 - 8,45 (m, 2H), 8,75 (dd,J= 27,7, 5,1 Hz, 1H).
Ejemplo 4: síntesis de N-((S)-3-ciclopropil-1-((4-(metoxiamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)amino)-1-oxopropan-2-il)-3-metoxibenzamida
Se añadió disolución de peryodinano de Dess-Martin al 15% en DCM (0,827 ml, 0,4 mmol, 1,5 eq.). en 4 porciones a una disolución de producto intermedio 21 (170 mg, 0,36 mmol, 1,0 eq.) en DMSO (2,5 ml) agitando la mezcla durante 10 minutos entre adiciones. Se agitó la mezcla durante 2 horas a temperatura ambiente y luego se eliminaron los compuestos volátiles a vacío. Se extrajo la mezcla en bruto con EtOAc y se lavó con una disolución 1 M de NaOH. Se evaporaron los compuestos volátiles y se purificó la mezcla en bruto mediante cromatografía de fase inversa (Biotage) usando H<2>O/acetonitrilo como disolventes, desde el 0% hasta el 100% en acetonitrilo, producto eluido al 20%. Se obtuvieron 14,2 mg de producto (0,03 mmol, rendimiento del 8%).
CL-EM: tR =2,03 min; m/z = 468
1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8-0,04 -0 ,23 (m, 1H), 0,34 (ddd,J= 17,7, 9,1, 5,5 Hz, 1H), 1,43 - 1,68 (m, 1H), 2,52 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 2,67 -2 ,83 (m, 1H), 3,10 -3 ,22 (m, 2H), 3,65 (d,J= 13,1 Hz, 2H), 3,79 (d,J= 2,2 Hz, 3H), 4,53 (tt,J= 9,0, 4,6 Hz, 1H), 5,32 (s, 1H), 6,95 - 7,33 (m, 6H), 7,33 - 7,46 (m, 3H), 8,09 (d,J= 72,5 Hz, 1H), 8,34 (dd,J= 26,3, 8,3 Hz, 1H).
Ejemplo comparativo 5: N-((S)-1-(((S)-4-(ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)amino)-4-metil-1-oxopentan-2-¡l)-4-metoxibenzam¡da
Se añadieron 5 pl de agua a una disolución de peryodinano de Dess-Martin al 15% en DCM (744 pl, 0,3 mmol, 1,5 eq.). Luego se añadió la mezcla a una disolución de producto intermedio 22 (115 mg, 0,2 mmol, 1,0 eq.) en DCM (5 ml). Se agitó la mezcla durante 15 minutos a temperatura ambiente. Se eliminaron los compuestos volátiles a vacío. Se extrajo el producto en bruto con EtOAc y se lavó con una disolución sat. de NaHCO<3>(2x10 ml). Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía ultrarrápida (ISCO Rf) usando hexano/hexano:etanol (8:2) como disolventes, desde el 0% hasta el 30% en hexano:etanol (8:2), producto eluido al 20%. Se obtuvieron 31,2 mg (0,2 mmol, 27%).
CL-EM: tR =2,60 min; m/z = 480
1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 88,74 (dd,J= 25,5, 5,1 Hz, 1H), 8,33 (dd,J= 34,8, 7,4 Hz, 1H), 8,19 (dd,J= 14,2, 8,4 Hz, 1H), 7,88-7,82 (m, 2H), 7,24-7,14 (m, 5H), 7,03-6,95 (m, 2H), 5,17 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,12 (m, 1H), 2,91-2,74 (m, 1H), 2,74 -2 ,65 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,48 (m, 1H), 1,30 (m, 1H), 0,92-0,78 (m, 6H), 0,68-0,61 (m, 2H), 0,58 (m, 2H).
Ejemplo comparativo 6: N-((S)-1-(((S)-4-(ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)amino)-4-metil-1-oxopentan-2-¡l)-2-metoxibenzam¡da
Se añadieron 5 |jl de agua a una disolución de peryodinano de Dess-Martin al 15% en DCM (1,6 ml, 0,7 mmol, 1,5 eq.). Luego se añadió la mezcla a una disolución de producto intermedio 23 (250 mg, 0,5 mmol, 1,0 eq.) en DCM (10 ml). Se agitó la mezcla durante 15 minutos a temperatura ambiente. Se eliminaron los compuestos volátiles a vacío y se extrajo la mezcla en bruto con EtOAc y se lavó con una disolución sat. de NaHCO<3>(2x10 ml). Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía ultrarrápida (ISCO Rf) usando hexano/hexano:etanol (8:2) como disolventes, desde el 0% hasta el 30% en hexano:etanol (8:2), producto eluido al 20%. Se obtuvieron 89,2 mg de producto (0,2 mmol, 35%).
CL-EM: tR =2,68 min; m/z = 480
1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 88,78 (dd,J= 19,7, 5,1 Hz, 1H), 8,51 (dd,J= 32,3, 7,5 Hz, 1H), 8,26 (dd,J= 8,2, 6,1 Hz, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,25-7,21 (m, 4H), 7,20-7,13 (m, 2H), 7,05 (m, 1H), 5,24-5,17 (m, 1H), 4,63-4,55 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,15 (m, 1H), 2,85-2,75 (m, 1H), 2,75-2,70 (m, 1H), 1,66-1,46 (m, 2H), 1,36 (m, 1H), 0,91-0,77 (m, 6H), 0,67-0,62 (m, 2H), 0,61-0,55 (m, 2H).
Datos biológicos
Ensayo para la determinación de la capacidad para inhibir calpaína 1
Se midió la actividad de calpaína 1 usando el kit Calpain-Glo Proteasa de Promega. Los ensayos se realizaron en placas negras de 384 pocillos con fondo transparente. Se incubaron 5 j l de compuestos en una disolución acuosa de HEPES 10 mM y EDTA 1 mM con 15 j l de una disolución de calpaína 116 ng/ml (Sigma Aldrich) durante 2 minutos y luego se añadieron 20 j l de reactivo Calpain-Glo™ proporcionado en el kit a cada pocillo. Se midió la luminiscencia provocada por la lisis del sustrato inducida por calpaína 1 en un lector Hamamatsu FDSS 7000 y se calcularon los datos a partir del pico de luminiscencia máxima. Se calculó la inhibición de la calpaína a partir de la fórmula:
% de inhibición = (LT-LB)*100/(LC-LB);
en la que LT es la luminiscencia observada en el compuesto sometido a prueba, LB es la luminiscencia del blanco obtenida a partir del pocillo sin calpaína 1 y LC es la luminiscencia observada en los pocillos de control que incluyen calpaína 1 en ausencia de inhibidor.
Se sometieron a prueba todos los compuestos usando, al menos, 6 concentraciones para permitir calcular la CI50 (concentración que inhibe la actividad de calpaína 1 en un 50%).
Se incluyeron calpastatina y ALLN como inhibidores de control en todos los ensayos.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES 1. Compuesto de fórmula (I): en la que
    R<1>se selecciona del grupo que consiste en alquilo C<1>-C<6>y cicloalquilo C<3>-C<6>, R<2>se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo C<1>-C<6>, R<3>se selecciona del grupo que consiste en alcoxilo C<1>-C<6>y cicloalquilo C<3>-C<6>, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo o una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto y un excipiente farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad o afección seleccionada del grupo que consiste en lesión cardíaca provocada por infarto, isquemia con o sin reperfusión; trastornos neurodegenerativos; malaria; nefropatía diabética; neurotoxicidad inducida por el virus VIH; cáncer; y enfermedades fibróticas.
  2. 2. Compuesto de fórmula (I) o composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 1, en el que R<1>se selecciona del grupo que consiste en alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<5>, preferiblemente seleccionado del grupo que consiste en metilo, isopropilo y ciclopropilo, R<2>se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo C<1>-C<3>, preferiblemente seleccionado del grupo que consiste en H y metilo, R<3>se selecciona del grupo que consiste en alcoxilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<5>, preferiblemente seleccionado del grupo que consiste en ciclopropilo y metoxilo.
  3. 3. Compuesto de fórmula (I) o composición farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que el compuesto de fórmula I se selecciona del rupo que consiste en:
    o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  4. 4. Compuesto de fórmula (I) o composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 3, en el que el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en:
    o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  5. 5. Compuesto de fórmula (I) o composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 4, en el que el compuesto de fórmula I se selecciona del rupo que consiste en:
  6. <6>. Compuesto de fórmula (I) o composición farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la enfermedad o afección es lesión cardíaca provocada por infarto, isquemia con o sin reperfusión, preferiblemente remodelación después de infarto de miocardio.
  7. 7. Compuesto de fórmula (I) o composición farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el trastorno neurodegenerativo se selecciona del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, encefalitis autoinmunitaria aguda y enfermedad de Creutzfeldt-Jakob; y/o el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de mama, cáncer colorrectal y leucemia. <8>.
  8. Compuesto de fórmula (I) o composición farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la enfermedad fibrótica se selecciona del grupo que consiste en fibrosis cardíaca, fibrosis pulmonar, fibrosis hepática, fibrosis renal y fibrosis retroperitoneal.
  9. 9. Compuesto de fórmula (II):
    en la que Ría se selecciona del grupo que consiste en alquilo C<1>-C<6>y cicloalquilo C<3>-C<6>, R<2>a se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo C<1>-C<6>, R<3>a es cicloalquilo C<3>-C<6>, o una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo.
  10. 10. Compuesto de fórmula (II) según la reivindicación 9, en el que R<1>se selecciona del grupo que consiste en alquilo C<1>-C<3>y cicloalquilo C<3>-C<5>, preferiblemente seleccionado del grupo que consiste en metilo, isopropilo y ciclopropilo, R<2>se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo C<1>-C<3>, preferiblemente seleccionado del grupo que consiste en H y metilo, R<3>es cicloalquilo C<3>-C<5>, preferiblemente ciclopropilo.
  11. 11. Compuesto de fórmula (II) según una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 10, que se selecciona del grupo que consiste en:
  12. 12. Compuesto de fórmula (II) según la reivindicación 11, que se selecciona del grupo que consiste en:
  13. 13. Compuesto de fórmula (II) según la reivindicación 12, que se selecciona del grupo que consiste en:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  14. 14. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (II) según una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
  15. 15. Compuesto de fórmula (II) según una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13 o composición farmacéutica según la reivindicación 14, para su uso en medicina.
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