BR112020022364B1 - Derivados de dipeptidil cetoamida meta-metoxifenila e usos dos mesmos - Google Patents

Derivados de dipeptidil cetoamida meta-metoxifenila e usos dos mesmos Download PDF

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Abstract

A presente invenção se refere aos derivados de dipeptidila cetoamida m-metoxifenila e seu uso no tratamento de doenças e condições associadas à atividade da calpaina, tais como, lesão cardíaca causada por infarto, isquemia com ou sem reperfusão, transtornos neurodegenerativos, malária, nefropatia diabética, neurotoxicidade induzida por vírus HIV, câncer e doenças fibróticas.

Description

CAMPO DE INVENÇÃO
[0001] A invenção se refere aos derivados de dipeptidil cetoamida m-metoxifenila e seu uso no tratamento de doenças e condições associadas com atividade elevada da calpaína, como lesão cardíaca causada por infarto, isquemia com ou sem reperfusão, transtornos neurodegenerativos, malária, nefropatia diabética, neurotoxicidade induzida pelo vírus HIV, câncer e doenças fibróticas.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[0002] Calpaínas são proteínas intracelulares pertencentes à família das cisteína proteases não lisossomais dependentes de cálcio (enzimas proteolíticas) expressas de forma ubíqua em mamíferos e muitos outros organismos. Duas formas principais, calpaína 1 e calpaína 2, também conhecidas como μ-calpaina e m-calpaína, foram descritas, mas outras isoenzimas da calpaína também são postuladas (ME Saez e outros; Drug Discovery Today 2006, 11 (19/20), pp. 917-923).
[0003] As calpaínas desempenham um papel importante em vários processos fisiológicos que incluem a clivagem de diferentes proteínas reguladoras (K.K. Wang e outros, Trends in Pharmacol. Sci. 1994, 15, pp. 412-419).
[0004] Os níveis elevados de calpaína foram medidos em vários processos fisiopatológicos, por exemplo:isquemias do coração, rins, pulmão, fígado ou sistema nervoso central, inflamações, distrofias musculares, catarata dos olhos, diabetes, doenças do HIV, lesões no sistema nervoso central (por exemplo, trauma cerebral), doenças de Alzheimer, Huntington, Parkinson, esclerose múltipla etc. (vide K.K. Wang, acima) e doenças infeciosas, como a malária (IM Medana e outros, Neuropath e Appl. Neurobio1. 2007, 33, pp.179-192). Supõe-se que haja uma conexão entre essas doenças e níveis de cálcio intracelular elevados de maneira geral ou persistente. Isso resulta em processos dependentes de cálcio que se tornam hiperativados e não estão mais indivíduos ao controle fisiológico normal. Uma hiperativação correspondente de calpaínas também pode desencadear processos fisiopatológicos. Por esse motivo, foi postulado que os inibidores da calpaína poderiam ser úteis no tratamento dessas doenças.
[0005] Yoshida, Ken Ischi e outros. (Jap. Circ. J. 1995, 59 (1), pp. 40-48), ensinou que os inibidores da calpaína tinham efeitos favoráveis após dano cardíaco produzido por isquemia ou reperfusão. Recentemente, foi revelado que as calpaínas se ativam durante a isquemia- reperfusão miocárdica e contribuem para a lesão de reperfusão, bem como o envolvimento das calpaínas na remodelação pós-infarto e na insuficiência cardíaca. Após um infarto agudo do miocárdio, o coração, como um todo, passa por uma série de mudanças estruturais, denominadas remodelação miocárdica pós-infarto, levando à incidência de insuficiência cardíaca. A remodelação ventricular inclui a dilatação, hipertrofia e a formação de uma discreta cicatriz de colágeno. A desregulação da atividade da calpaína desempenha um papel importante na lesão de reperfusão e remodelação miocárdica, sugerindo que a inibição da calpaína é uma estratégia terapêutica em potencial (Ye e outros., PLoS ONE, 2015, 10 (3), e0l20l78; Kudo-Sakamoto e outros, Journal Biological Chemistry, 2014, 289 (28), pp. 19408-19419). Os inibidores da calpaína foram relatados por Neuhof e outros. (World J Cardiol, 2014, 6 (7), 638-652) como uma nova possibilidade profilática e terapêutica para pacientes com infarto do miocárdio, revascularização e cirurgia coronária. O estudo relatado por Poncelas e outros. (Cardiovascular Research, 2017, 113 (8), pp. 950-961) confirmam este papel das calpaínas e mostram que o inibidor farmacológico sustentado das calpaínas é uma estratégia terapêutica promissora contra a remodelação pós-infração adversa.
[0006] Os inibidores de calpaína também mostraram fornecer um efeito neuroprotetor em deficiências neurodegenerativas agudas ou isquemia, como ocorre após acidente vascular cerebral (Seung-Chyul Hong e outros, Stroke 1994, 25 (3), pp. 663-669, e RT Bartus e outros., Neurological Res. 1995, 17, pp. 249-258).
[0007] Também foi demonstrado que, após trauma cerebral experimental, os inibidores da calpaína melhoram a recuperação dos déficits de desempenho da memória e deficiências neuromotoras (K. E. Saatman e outros, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1996, 93, pp. 3428-3433) e que os inibidores da calpaína têm um efeito protetor nos rins danificados por hipóxia (C. L. Edelstein e outros, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1995, 92, pp. 7662-6).
[0008] Estudos mais recentes mostraram que a calpastatina (o inibidor natural da calpaína) atenua significativamente os efeitos fisiopatológicos da calpaína ativada em uma série de doenças, como a) glomerulonefrite experimental (J. Peltier e outros., JA, Soc Nephrol. 2006, 17, pp. 3415-3423), b) na remodelação cardiovascular na hipertensão induzida por angiotensina II, c) transmissão sináptica prejudicada na síndrome miastênica congênita de canal lento (Groshong JS e outros., J Clin Invest. 2007, 117 (10), pp 2903-2912), d) na fragmentação de DNA excitotóxico através das vias mitocondriais (J Takano e outros., J Biol Chem. 2005, 280 (16) pp. 16175-16184), e em e) processos necróticos em músculos distróficos (MJ Spencer e outros., Hum Mol Gen, 2002, 11 (21), pp 2645-2655).
[0009] Também é conhecido que as calpaínas estão associadas à doença de Alzheimer (DA) (Nixon R.A., “The calpains in aging and aging-related diseases" Aging Res Rev. 2003 Outubro; 2 (4):407-18). Calpaína 1 é anormalmente ativada no cérebro com DA (Saito K, e outros. “Widespread activation of calcium-activated neutral proteinase (calpain) in the brain in Alzheimer disease:a potential molecular basis for neuronal degeneration”, Proc Natl Acad Sci USA. 1 de abril de 1993; 90 (7):2628-32). A calpastatina, o inibidor endógeno das calpaínas É significativamente diminuída no mesmo transtorno neurodegenerativo (Nixon R.A., “The calpains in age and age-related disease”, Aging Res Rev. 2003 Outubro; 2 (4):407-18). A superativação da calpaína desencadeada por níveis anormalmente elevados de cálcio e depleção de calpastatina leva à clivagem limitada ou degradação de proteínas neuronais importantes na DA (Wang KK, “Calpain and caspase:can you tell the difference?”, Trends Neurosci. 2000 Jan; 23(1):20-6). As calpaínas indiretamente modulam o processamento proteolítico da proteína precursora de amiloide (APP), um polipeptídeo que se acredita desempenhar um papel fundamental na DA (Siman R. e outros. “Proteolytic processing of beta-amyloid precursor by calpain I”, J Neurosci. 1990 Julho; l0 (7):2400-ll).
[0010] Outros substratos de calpaína afetados na DA incluem CaM-quinase IIα (CaMK-IIα) e PKC, 2 enzimas que regulam a fosforilação de APP e influenciam seu metabolismo (Wang KK e outros., “Development and therapeutic potential of calpain inhibitors” Adv Pharmacol. 1997; 37():117-52); enzimas relacionadas ao segundo mensageiro, como a fosfolipase C-1, -2, - b3 (Banno Y. e outros, "Endogenous cleavage of phospholipase C-beta 3 by agonist-induced ignition of calpain in human plaquet", J Biol Chem. 1995 3 de março; 270 (9):4318-24), e quinase 5 dependente de ciclina (Cdk-5) (Lee MS. E outros, "Neurotoxicity induces cleavage of p35 to p25 by calpain”, Nature. 2000 May 18; 405(6784):360-4); fatores de transcrição como c-Jun, c-Fos e IKB (Carillo S, “Differential sensitivity of FOS and JUN family members to calpains”, Oncogene. 1994 Jun; 9(6):1679- 89 e Lin YC, ”Activation of NF-kappa B requires proteolysis of the inhibitor I kappa B-alpha:signal-induced phosphorylation of I kappa B-alpha alone does not release active NF-kappa B”, Proc Natl Acad Sci USA. 1995 Jan 17; 92(2):552-6); e o gene relacionado à memória, proteína de ligação ao elemento regulador de cAMP (CREB) (Mbebi C, “Amyloid precursor protein family-induced neuronal death is mediated by impairment of the neuroprotective calcium/calmodulin protein kinase IV-dependent signalling pathway”, J Biol Chem. 2002 Jun 7; 277(23):20979-90). Recentemente, as ações da calpaína na subunidade GluRl dos receptores AMPA (24), anfifisina I (25) e proteína oscilatória circadiana do núcleo supraquiasmático (26), mostraram modular a atividade sináptica e a formação da memória.
[0011] Evidênci as crescentes sugerem que o comprometimento cognitivo na DA começa muito antes da morte neuronal e que a sinalização entre os neurônios é interrompida nos estágios iniciais da doença. A importância das alterações sinápticas na DA foi confirmada por estudos em modelos de camundongos transgênicos de DA (Sant'Angelo A, “Usefulness of behavioral and electrophysiological studies in transgenic models of Alzheimer's disease”, Neurochem Res. 2003 Jul; 28(7):1009-15)) e no comprometimento da potenciação de longo prazo (LTP) induzida por peptídeo β amiloide (induzida por Aβ), um modelo celular amplamente estudado de aprendizagem e memória (Bliss TV. E outros, “A synaptic model of memory:long-term potentiation in the hippocampus”; Collingridge GL Nature. 1993 Jan 7; 361(6407):31-9).
[0012] Além disso, as calpaínas influenciam a fosforilação e a proteólise da tau, outra proteína associada à AD (Wang KK, “Calpain and caspase:can you tell the difference?”, Trends Neurosci. 2000 Jan; 23(1):20-6). O acúmulo de tau fosforilada conduz adicionalmente à formação dos chamados emaranhados neurofibrilares (NFTs) que, juntamente com as conhecidas placas amilóides, representam uma marca patológica da doença de Alzheimer. Alterações semelhantes na proteína tau, geralmente referida como importante característica de tauopatias, também são observadas em outros transtornos (neuro) degenerativos, como, por exemplo, após acidente vascular cerebral, inflamações do cérebro, parkinsonismo, hidrocefalia de pressão normal e doença de Creutzfeldt-Jakob.
[0013] O envolvimento da calpaína em processos neurodegenerativos foi demonstrado em camundongos transgênicos com o auxílio de calpastatina, um inibidor específico e natural de calpaínas (Higuchi e outros; J. Biol. Chem. 2005, 280 (15), pp. 15229-15237). Foi possível, com a ajuda de um inibidor de calpaína, reduzir marcadamente os sinais clínicos de encefalomielite autoimune aguda em um modelo de esclerose múltipla em camundongo (F. Mokhtarian e outros; J. Neuroimmunology 2006, Vol. 180, pp. 135-146). Foi ainda demonstrado que os inibidores da calpaína, por um lado, bloqueiam a degeneração induzida por A@ de neurônios (Park e outros; J. Neurosci. 2005, 25, pp. 5365-5375) e, além disso, reduzem a liberação de proteína precursora de β-amil0ide (β APP) (J. Higaki e outros., Neuron, 1995, 14, pp. 651-659).
[0014] Com estes antecedentes, os inibidores da calpaína representam um novo princípio terapêutico para o tratamento de doenças neurodegenerativas em geral e, em particular, doença de Alzheimer, mal de Parkinson, esclerose múltipla, encefalite autoimune aguda e doença de Creutzfeldt-Jakob.
[0015] Foi demonstrado que a neurotoxicidade induzida pelo HIV é mediada pela calpaína (O'Donnell e outros; J. Neurosci. 2006, 26 (3), pp. 981-990) e o envolvimento da calpaína na replicação do HIV vírus também foi mostrado (Teranishi e outros; Biochem. Biophys. Res. Com. 2003, 303 (3), pp. 940-946).
[0016] O envolvimento da calpaína no desenvolvimento de doenças renais, tais como doenças renais crônicas, por exemplo, nefropatia diabética, também foi recentemente demonstrado. Assim, foi demonstrado por Y. Shi e outros. em modelos animais que o inibidor natural da calpaína, calpastatina, é regulado negativamente durante a reperfusão de isquemia renal (Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2000, 279, pp. 509-517). Além disso, A Dnyanmote e outros, Toxicology and Applied Pharmacology 2006, 215, pp.146-157, mostraram que a inibição da calpaína por meio da superexpressão de calpastatina reduz a progressão da lesão renal induzida por DCVC em um modelo de insuficiência renal aguda. Além disso, Peltier e outros demonstraram que a ativação e secreção de calpaína promove lesão glomerular em glomerulonefrite experimental (J. Am. Soc. Nephrol. 2006, 17, pp. 3415-3423). Também foi demonstrado que os inibidores da calpaína reduzem a disfunção renal e lesão causada por isquemia-reperfusão renal e, portanto, podem ser úteis no aumento da tolerância do rim contra lesão renal associada à cirurgia aortovascular ou transplante renal (P. Chatterjee e outros, Biochem. Pharmacal. 2005, 7, pp. 1121-1131). Nesta base, a inibição da calpaína pode ser considerada um princípio de terapia útil no tratamento de doenças renais, tais como doenças renais crônicas, por exemplo, nefropatia diabética.
[0017] Calpaína também foi identificada como um mediador central essencial para a atividade parasitária. Parasitas como Plasmodium falciparum e Toxoplasma gondii exploram calpaínas de células hospedeiras para facilitar o escape do vacúolo parasitóforo intracelular e/ou membrana plasmática do hospedeiro. A inibição da calpaína-1 em eritrócitos lisados hipotonicamente e resselados impediu o escape de parasitas P. falciparum, que foi restaurado pela adição de calpaína-1 purificada. Da mesma forma, a saída eficiente de T. gondii de fibroblastos de mamíferos foi bloqueada por pequena supressão mediada por RNA interferente ou deleção genética da atividade da calpaína e poderia ser restaurada por complementação genética (D. Greenbaum e outros, Science 324, 794 (2009)). Porque os parasitas que não conseguem escapar de suas células hospedeiras são incapazes de proliferar, sugerindo uma estratégia de terapêutica antiparasitária. Foi demonstrado que a inibição farmacológica da calpaína exerce atividade antimalárica e, portanto, apresenta uma nova estratégia antiparasitária, tal como para doenças causadas por infecções como malária ou toxoplasmose (Li e outros, Mol Biochem Parasitol. 2007; 155(1):26-32; Jung e outros. Archives of Pharmacal Research (2009), 32 (6), 899-906, Chandramohanadas e outros. Science (2009), 324, 794).
[0018] Também foi relatado (Leloup e Wells, Expert Opin Ther Targets., 2011, 15 (3), 309-323; Storr e outros, Nat Rev Cancer., 2011, 11 (5), 364-374; Storr e outros, Pathobiology., 2015, 82 (3-4), 133-141; Selvakumar e Sharma, Experimental Therapeutic Medicine, 2010, 1, 413417; Storr e outros., Oncotarget, 2016, 30 (7), 4792747937; e Guan e outros, Proc Amer Assoc Cancer Res., 2005, 46) que calpaínas, em particular calpaína 1 e calpaína 2, estão envolvidas em uma ampla variedade de cânceres comuns, como câncer de mama, câncer colorretal e leucemia. As Calpaínas 1 e 2 estão envolvidas no desenvolvimento e progressão do câncer, permitindo a transformação celular, a migração e a invasão das células tumorais e a neovascularização do tumor. Esses relatórios também mencionam que inúmeras células tumorais apresentam uma atividade anormalmente alta dessas calpaínas. Assim, inibir a atividade da calpaína seria uma forma eficiente de bloquear o desenvolvimento de um tumor, bloqueando a transformação e a proliferação das células, bem como a vascularização do tumor.
[0019] A fibrose refere-se ao acúmulo de moléculas da matriz extracelular que constituem o tecido cicatricial (matriz extracelular rica em colágeno) e é a característica comum das doenças fibróticas. As doenças fibróticas podem afetar qualquer órgão, como os rins, fígado, pulmões, pele, coração e olhos, levando à disfunção e falência de órgãos e potencialmente à morte. Em órgãos epiteliais, especialmente o pulmão, pele do fígado e rins, a substituição de unidades funcionais normais de células por tecido cicatricial rico em colágeno e a distorção arquitetônica causada pela retração da cicatriz são os principais fatores na perda progressiva da função do órgão e eventual falência [Friedman e outros. Science Translational Medicine, 2013, 5, 167]. A atividade da calpaína foi descrita como essencial na cicatrização de feridas e na formação de cicatrizes [Nassar e outros, PLoS ONE, 2012, 7 (5), e37084]. As calpaínas também foram relatadas como estando envolvidas em doenças fibróticas [WO 2017/156074 Al; Buckman e outros, Am J Respir Crit Care Med, 2018, 197, A5747; Potz e outros, J Nat Sci 2016, 2 (9), e2l8; Ono e outros, Nature Reviews Drug Discovery, 2016, 15, 854-876], como fibrose hepática (doença crônica alcoólica, viral, autoimune, metabólica e hereditária), fibrose renal (por exemplo, resultante de inflamação crônica, infecções ou diabetes do tipo II), fibrose pulmonar (idiopática ou resultante de agressões ambientais, incluindo partículas tóxicas, sarcoidose, asbestose, pneumonite por hipersensibilidade, infecções bacterianas, incluindo tuberculose, entre outras), fibrose intersticial, esclerodermia sistêmica (doença autoimune na qual muitos órgãos tornam-se fibróticos), degeneração macular (doença fibrótica do olho), fibrose pancreática (resultante, por exemplo,do abuso de álcool e doença inflamatória crônica do pâncreas), fibrose do baço (de anemia falciforme e outras doenças do sangue), fibrose cardíaca (resultante de infecção, inflamação e hipertrofia), fibrose mediastinal, mielofibrose, fibrose endomiocárdica, fibrose retroperitoneal, fibrose maciça progressiva, e fibrose sistêmica nefrogênica, complicações fibróticas da cirurgia, especialmente implantes cirúrgicos, fibrose por injeção e condições secundárias e estados patológicos de fibrose, como cirrose, doença pulmonar difusa do parênquima, síndrome da dor pós-vasectomia e artrofibrose, entre outras. Um determinado inibidor da calpaína, BLD-2660, está atualmente passando por ensaios clínicos de fase 1 para fibrose. Assim, a inibição da atividade da calpaína seria uma estratégia eficaz para o controle de doenças fibróticas.
[0020] Os documentos WO 2004/078908 A2 e WO 2005/056519 Al revelam inibidores da calpaína com potencial para inibir a calpaína 1 no tratamento de diferentes doenças, incluindo a doença de Alzheimer. Em particular, o exemplo 17 do WO 2005/056519 A1, ao qual foi atribuído o nome de código SNJ-1945, provou ser eficaz na redução dos escores clínicos de encefalomielite autoimune experimental (EAE) in vivo (Trager N. e outros., “Effects of a novel orally administered calpain inhibitor SNJ-1945 on immunomodulation and neurodegeneration in a murine model of multiples sclerosis”, J. Neurochem. 2014 July; 130(2):268- 279).
[0021] Pe rmanece a necessidade de novas estratégias para o manejo de doenças ou condições associadas à atividade elevada da calpaína, como lesão cardíaca causada por infarto, isquemia com ou sem reperfusão; transtornos neurodegenerativos; malária; nefropatia diabética; neurotoxicidade induzida pelo vírus HIV; câncer; e doenças fibróticas.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0022] Os autores da presente invenção descobriram surpreendentemente que os compostos de fórmula (I), que têm um grupo metóxi na posição meta do anel fenila, são inibidores potentes da calpaína-1. A posição deste grupo é de extrema importância para alcançar alta potência na inibição da calpaína-1, conforme mostrado nos exemplos comparativos. Assim, estes compostos de fórmula (I) são úteis para o tratamento e/ou prevenção de doenças ou condições associadas a uma elevada atividade da calpaína, tais como, lesão cardíaca causada por infarto, isquemia com ou sem reperfusão; transtornos neurodegenerativos; malária; nefropatia diabética; neurotoxicidade induzida pelo vírus HIV; e câncer.
[0023] Em um primeiro aspecto, a presente invenção se refere a um composto de fórmula (I): em que: R1 é selecionado do grupo consistindo em alquila C1-C6 e cicloalquila C3-C6, R2 é selecionado do grupo consistindo em H e alquila C1-C6, R3 é selecionado do grupo consistindo em alcóxi C1-C6 e cicloalquila C3-C6, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo para uso no tratamento e/ou prevenção de uma doença ou condição selecionada do grupo consistindo em lesão cardíaca causada por infarto, isquemia com ou sem reperfusão; transtornos neurodegenerativos; malária; nefropatia diabética; neurotoxicidade induzida pelo vírus HIV; câncer e doenças fibróticas.
[0024] Em um segundo aspecto, a presente invenção se refere a uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) conforme definido no primeiro aspecto e um excipiente farmaceuticamente aceitável para uso no tratamento e/ou prevenção de uma doença ou condição selecionada do grupo que consiste em lesão cardíaca causada por infarto, isquemia com ou sem reperfusão; transtornos neurodegenerativos; malária; nefropatia diabética; neurotoxicidade induzida pelo vírus HIV; câncer; e doenças fibróticas.
[0025] Em outro aspecto, a presente invenção se refere ao uso de um composto de fórmula (I) conforme definido no primeiro aspecto ou uma composição farmacêutica compreendendo o referido composto e um excipiente farmaceuticamente aceitável, para a fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de uma doença ou condição selecionada do grupo que consiste em lesão cardíaca causada por infarto, isquemia com ou sem reperfusão; transtornos neurodegenerativos; malária; nefropatia diabética; neurotoxicidade induzida pelo vírus HIV; câncer; e doenças fibróticas. Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um método de tratamento e/ou prevenção de uma doença ou condição selecionada do grupo que consiste em lesão cardíaca causada por infarto, isquemia com ou sem reperfusão; transtornos neurodegenerativos; malária; nefropatia diabética; neurotoxicidade induzida pelo vírus HIV; câncer e doenças fibróticas, o método compreendendo a administração a um indivíduo que necessite de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) conforme definido no primeiro aspecto ou uma composição farmacêutica compreendendo o referido composto e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0026] Em um aspecto adicional, a presente invenção se refere a um composto de fórmula (II): em que: R1a é selecionado do grupo consistindo em alquila C1-C6 e cicloalquila C3-C6, R2a é selecionado do grupo consistindo em H e alquila C1-C6, R3a é cicloalquila C3-C6, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo.
[0027] Em outro aspecto, a presente invenção se refere a uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (II) conforme definido no terceiro aspecto e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0028] Em outro aspecto, a presente invenção se refere a um composto de fórmula (II) conforme definido no terceiro aspecto ou composição farmacêutica definida no quarto aspecto para uso em medicina, em particular para o tratamento e/ou prevenção de uma doença ou condição associada a uma atividade elevada da calpaína; preferencialmente selecionada do grupo que consiste em lesão cardíaca causada por infarto, isquemia com ou sem reperfusão; transtornos neurodegenerativos; malária; nefropatia diabética; neurotoxicidade induzida pelo vírus HIV; câncer; e doenças fibróticas.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Definições
[0029] Algumas definições são incluídas com o objetivo de facilitar a compreensão da invenção.
[0030] O termo "alquila" empregado no presente documento sozinho ou como parte de outro grupo designa uma cadeia de hidrocarboneto monovalente saturada linear ou ramificada contendo o número de átomos de carbono indicado em cada caso, que é tipicamente de um a seis átomos de carbono e, de preferência, de um a três. Exemplos de alquilas são metila, etila, propila, 2-propila, n-butila, isobutila, s-butila, t-butila, n-pentila, isopentila, s- pentila, t-pentila, neopentila e semelhantes.
[0031] O termo "alcóxi", conforme empregado neste documento sozinho ou como parte de outro grupo, designa um grupo alquila como definido acima, ligado por meio de oxigênio, isto é, alquil-O-. Exemplos de alcóxi incluem metóxi, etóxi, isopropóxi, t-butóxi e semelhantes.
[0032] O termo "cicloalquila", conforme empregado no presente documento sozinho ou como parte de outro grupo, designa um radical monocíclico que é saturado ou parcialmente saturado, de preferência saturado, e que consiste apenas em átomos de carbono e hidrogênio e contendo o número de átomos de carbono indicado em cada caso que é tipicamente de 3 a 6 e de preferência de 3 a 5. Exemplos de cicloalquilas são ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila.
[0033] O termo "sal" deve ser entendido como qualquer forma de um composto de acordo com a presente invenção, caracterizado pelo fato de que o referido composto está na forma iônica ou é carregado e acoplado a um contra-íon (um cátion ou ânion) ou está em solução. Esta definição também inclui sais de amônio quaternário. A definição inclui, em particular, sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0034] O termo "sal farmaceuticamente aceitável" abrange sais com um ácido ou base farmaceuticamente aceitável, que são sintetizados a partir do composto original que contém uma fração ácida por adição de uma base farmaceuticamente aceitável, ou que são sintetizados a partir do composto parental que contém uma fração básica por adição de um ácido farmaceuticamente aceitável. Os ácidos farmaceuticamente aceitáveis incluem os ácidos inorgânicos, por exemplo, ácido clorídrico, sulfúrico, fosfórico, difosfórico, bromídrico, iodídrico e nítrico e ácidos orgânicos, por exemplo, cítrico, fumárico, maleico, mandélico, ascórbico, oxálico, sucínico ácido tartárico, benzóico, acético, metanossulfônico (mesilato), etanossulfônico, benzenossulfônico (besilato) ou p- toluenossulfônico (tosilato). As bases farmaceuticamente aceitáveis incluem hidróxidos de metal alcalino (por exemplo, sódio ou potássio) e metal alcalino-terroso (por exemplo, cálcio ou magnésio) e bases orgânicas, tais como alquilaminas, arilalquilaminas e aminas heterocíclicas. Por exemplo, os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos fornecidos no presenet documento são sintetizados a partir do composto original que contém uma porção básica ou ácida por métodos químicos convencionais. Geralmente, tais sais são, por exemplo, preparados por reação da base livre ou formas de ácido livre destes compostos com uma quantidade estequiométrica do ácido ou base apropriada, respectivamente, em água ou em um solvente orgânico ou em uma mistura dos dois.
[0035] Todos os estereoisômeros dos compostos desta invenção são contemplados sozinhos ou como misturas dos mesmos. O processo de preparação pode utilizar racematos, enantiômeros ou diastereômeros como materiais de partida. Quando produtos diastereoméricos ou enantioméricos são preparados, eles podem ser separados por métodos convencionais, por exemplo, cromatografia ou cristalização funcional.
[0036] Salvo indicação em contrário, os compostos da invenção também pretendem incluir compostos que diferem apenas na presença de um ou mais átomos isotopicamente enriquecidos. Por exemplo, compostos com as presentes estruturas, exceto para a substituição de um átomo de hidrogênio por um deutério ou trítio, ou a substituição de um carbono por um 13C ou 14C-carbono enriquecido ou 15N- nitrogênio estão dentro do escopo desta invenção.
[0037] Certos compostos da presente invenção podem existir em formas não solvatadas, bem como em formas solvatadas, incluindo formas hidratadas. Em geral, as formas solvatadas são equivalentes às formas não solvatadas e estão incluídas no escopo da presente invenção.
[0038] Certos compostos da presente invenção podem existir em múltiplas formas cristalinas ou amorfas. Em geral, todas as formas físicas são equivalentes para os usos contemplados pela presente invenção e se destinam a estar dentro do escopo da presente invenção.
[0039] O termo "prevenção", tal como empregado no presente documento, refere-se à administração de um composto da invenção em um estágio inicial ou precoce de uma doença ou condição, ou também para prevenir o seu aparecimento.
[0040] O termo "tratamento" é usado para designar a administração de um composto da invenção para controlar a progressão do transtorno antes ou depois do aparecimento dos sinais clínicos. Por controle da progressão do transtorno, pretende-se designar resultados clínicos benéficos ou desejados, incluindo, mas não se limitando a redução dos sintomas, redução da extensão do transtorno, estado patológico de estabilização (especificamente para evitar deterioração adicional), retardo na progressão do transtorno, melhora do estado patológico e remissão (parcial e total).
[0041] O termo "indivíduo", tal como empregado no presente documento, refere-se a qualquer animal ou ser humano que sofre de uma das doenças ou condições reveladas no presente documento. De preferência, o indivíduo é um mamífero. O termo "mamífero", tal como empregado no presente documento, refere-se a qualquer espécie de mamífero, incluindo, mas não se limitando aos animais domésticos e de fazenda (vacas, cavalos, porcos, ovelhas, cabras, cães, gatos ou roedores), primatas e humanos. De preferência, o mamífero é um ser humano.
[0042] O termo "lesão cardíaca", tal como empregado no presente documento, refere-se a qualquer dano no tecido cardíaco causado por infarto, isquemia com ou sem reperfusão, tal como remodelação.
[0043] O termo "remodelação", tal como empregado no presente documento, refere-se a um grupo de alterações moleculares, celulares e intersticiais que se manifestam clinicamente como alterações no tamanho, forma e função do coração resultantes de lesão cardíaca, tais como alterações no diâmetro da cavidade, massa (hipertrofia e atrofia), geometria (espessura e formato da parede do coração), áreas de cicatriz, fibrose e infiltrado inflamatório. A disfunção cardíaca é a principal consequência da remodelação cardíaca, que consiste em substrato fisiopatológico para o aparecimento e progressão da disfunção ventricular. Essa interação começa com mudanças genéticas em resposta a uma lesão cardíaca, com reexpressão de genes fetais. Consequentemente, ocorrem alterações celulares e moleculares, resultando em perda progressiva da função ventricular, inicialmente assintomática que evolui para sinais e sintomas de insuficiência cardíaca. A remodelação cardíaca está associada a arritmias ventriculares malignas, incluindo taquicardia ventricular sustentada e fibrilação ventricular. Durante as primeiras horas após a oclusão coronariana, a desintegração do colágeno interfibrilar pode ocorrer simultaneamente com a necrose das miofibrilas. A perda de tecido de sustentação torna essa área mais suscetível a distensão e deformação. O adelgaçamento da região infartada e a dilatação da cavidade ocorrem como consequência do deslizamento das células musculares necróticas e do rearranjo dos miócitos na parede infartada. Essa dilatação ventricular aguda, caracterizada por adelgaçamento e alongamento do infarto, é denominada expansão do infarto. A expansão do infarto aumenta a probabilidade de ruptura do miocárdio e representa um substrato anatômico para aneurismas.
[0044] O termo "transtornos neurodegenerativos", tal como empregado no presente documento, refere-se aos transtornos que resultam em degeneração progressiva e/ou morte de células neuronais. Exemplos de doenças neurodegenerativas são doença de Alzheimer, mal de Parkinson, esclerose múltipla, encefalite autoimune aguda e doença de Creutzfeldt-Jakob.
[0045] O termo "câncer" ou "tumor", tal como empregado no presente documento, refere-se a um amplo grupo de doenças que envolvem o crescimento celular desregulado e que também são referidas como neoplasias malignas. O termo é geralmente aplicado a uma doença caracterizada por divisão celular descontrolada (ou por um aumento da sobrevivência ou resistência a apoptose) e pela capacidade dessas células de invadir outros tecidos vizinhos (invasão) e se espalhar para outras áreas do corpo onde as células normalmente não se localizam (metástases) através dos vasos linfáticos e sanguíneos, circulam pela corrente sanguínea e, a seguir, invadem os tecidos normais em outras partes do corpo. Dependendo se podem ou não se espalhar por invasão e metástase, os tumores são classificados como benignos ou malignos:tumores benignos são tumores que não podem se espalhar por invasão ou metástase, ou seja, eles só crescem localmente; enquanto que os tumores malignos são aqueles que podem se espalhar por invasão e metástase. Processos biológicos conhecidos por estarem relacionados ao câncer incluem angiogênese, infiltração de células imunes, migração celular e metástase. Os cânceres geralmente compartilham algumas das seguintes características:sustentação da sinalização proliferativa, evasão dos supressores de crescimento, resistência à morte celular, ativação da imortalidade replicativa, indução da angiogênese e ativação da invasão e eventualmente metástase. Os cânceres invadem partes próximas do corpo e também podem se espalhar para partes mais distantes do corpo através do sistema linfático ou corrente sanguínea. Os cânceres são classificados pelo tipo de célula com a qual as células tumorais se parecem, que, portanto, se presume ser a origem do tumor.
[0046] Os tipos de câncer que podem ser tratados ou evitados pelas práticas médicas da presente invenção são tumores sólidos, por exemplo, câncer colorretal, câncer de mama, câncer de pulmão, câncer de pâncreas, câncer de laringe, câncer de língua, câncer de ovário, câncer de próstata, câncer de fígado, câncer de cabeça e pescoço, câncer de esôfago, adenocarcinoma, carcinoma de glândula sudorípara, carcinoma de glândula sebácea, carcinoma papilar, adenocarcinoma papilar, cistadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncogênico, carcinoma de células renais, hepatoma, carcinoma de ducto biliar, coriocarcinoma, seminoma, disgerminoma, carcinoma embrionário, tumor de Wilms, câncer cervical, tumor testicular, carcinoma de bexiga, carcinoma epitelial, glioma, carcinoma epitelial, glioma, astrobocitoma, craniofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, meningioma, neuroblastoma, retinoblastoma e leucemia; preferencialmente câncer de mama, câncer colorretal e leucemia.
[0047] O termo "leucemia", tal como empregado no presente documento, refere-se a um tipo de câncer do sangue ou da medula óssea, caracterizado por um aumento anormal de glóbulos brancos imaturos chamados blastos e que se origina no tecido formador de sangue. A leucemia começa na medula óssea, onde os glóbulos em desenvolvimento, geralmente glóbulos brancos em desenvolvimento, sofrem uma alteração maligna (cancerígena). Isso significa que eles se multiplicam de forma descontrolada, aglomerando a medula e interferindo na produção normal de células do sangue. Números crescentes de células anormais, chamadas células blásticas ou blastos leucêmicos, eventualmente se espalham para fora da medula óssea e viajam pelo corpo na corrente sanguínea. Em alguns casos, essas células anormais se acumulam em vários órgãos, incluindo os gânglios linfáticos, baço, fígado e sistema nervoso central (cérebro e medula espinhal). Existem quatro tipos principais de leucemia:Leucemia linfoblástica aguda ou LLA; Leucemia mieloide aguda ou AML; Leucemia linfocítica crônica ou CLL; Leucemia mielóide crônica ou CML.
[0048] O termo "doença fibrótica", tal como empregado no presente documento, refere-se a um grupo de doenças que envolvem a formação de tecido conjuntivo fibroso em excesso em um órgão ou tecido. A fibrose resulta em cicatrização e espessamento do tecido afetado. A fibrose pode ocorrer em muitos tecidos do corpo, resultando em uma variedade de doenças fibróticas, como fibrose cardíaca, fibrose pulmonar, fibrose hepática, fibrose renal, fibrose retroperitoneal, pneumonite de hipersensibilidade, fibrose intersticial, esclerodermia sistêmica, degeneração macular, fibrose pancreática, fibrose do baço, fibrose mediastinal, mielofibrose, fibrose endomiocárdica, fibrose maciça progressiva, fibrose nefrogênica sistêmica, complicações fibróticas da cirurgia, vasculopatia crônica do aloenxerto e/ou rejeição crônica em órgãos transplantados, lesão por reperfusão isquêmica associada à fibrose, fibrose por injeção, cirrose doença pulmonar difusa do parênquima, síndrome da dor pós-vasectomia e artrofibrose. De preferência, a doença fibrótica refere-se a fibrose cardíaca, fibrose pulmonar, fibrose hepática, fibrose renal ou fibrose retroperitoneal.
Compostos de fórmula (I)
[0049] No primeiro aspecto, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I): em que: R1 é selecionado do grupo consistindo em alquila C1-C6 e cicloalquila C3-C6, R2 é selecionado do grupo consistindo em H e alquila C1-C6, R3 é selecionado do grupo consistindo em alcóxi C1-C6 e cicloalquila C3-C6,
[0050] ou um sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo para uso no tratamento e/ou prevenção de uma doença ou condição selecionada do grupo consistindo em lesão cardíaca causada por infarto, isquemia com ou sem reperfusão; transtornos neurodegenerativos; malária; nefropatia diabética; neurotoxicidade induzida pelo vírus HIV; câncer e doenças fibróticas.
[0051] Em uma forma de realização específica, R1 é selecionado do grupo que consiste em alquila C1-C3 e cicloalquila C3-C5; preferencialmente do grupo que consiste em metila, etila, propila, isopropila, ciclopropila, ciclobutila e ciclopentila; mais preferencialmente do grupo que consiste em metila, isopropila e ciclopropila; ainda mais preferencialmente do grupo que consiste em isopropila e ciclopropila; o mais preferido sendo a ciclopropila.
[0052] Em outra forma de realização específica, R2 é selecionado do grupo que consiste em H e alquila C1-C3; preferencialmente do grupo que consiste em H, metila, etila, propila e isopropila; mais preferencialmente do grupo que consiste em H e metila; o mais preferido sendo H.
[0053] Em outra forma de realização específica, R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em alcoxila C1-C3 e cicloalquila C3-C5; preferencialmente do grupo que consiste em metóxi, etoxila, propoxila, isopropoxila, ciclopropila, ciclobutila e ciclopentila; ainda mais preferencialmente do grupo que consiste em metóxi e ciclopropila; o mais preferido sendo a ciclopropila.
[0054] Em outra forma de realização específica, R3 é cicloalquila C3-C6; preferencialmente cicloalquila C3-C5; preferencialmente ciclopropila, ciclo butila ou ciclopentila; o mais preferido sendo a ciclopropila.
[0055] Em uma forma de realização específica, R1 é selecionado do grupo que consiste em alquila C1-C3 e cicloalquila C3-C5; R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em H e alquila C1-C3; e R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em alcóxi C1-C3 e cicloalquila C3-C5.
[0056] Em outra forma de realização específica, R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em alquila C1- C3 e cicloalquila C3-C5; R2 é selecionado a partir do grupo H e alquila C1-C3; e R3 é cicloalquil C3-C5.
[0057] Em outra forma de realização específica, R1 é selecionada a partir do grupo que consiste em isopropila e ciclopropila; R2 é H; e R3 é ciclopropila.
[0058] Em uma forma de realização específica, o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (la): em que R1, R2 e R3 têm o mesmo significado que nos compostos de fórmula (I), ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0059] Em uma forma de realização específica, o estereoisômero específico do composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (lb): em que R1, R2 e R3 têm o mesmo significado que nos compostos de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0060] Em uma forma de realização preferida, o composto dea fórmula (I) é selecionado a partir do grupo que consiste em: ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0061] Em uma forma de realização específica, o composto de fórmula (Ia) é selecionado a partir do grupo que consiste em: ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo
[0062] Em uma forma de realização específica, o composto de fórmula (Ib) é selecionado a partir do grupo que consiste em: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0063] Em uma forma de realização específica, o composto de fórmula (I) é usado no tratamento e/ou prevenção de uma doença ou condição selecionada a partir do grupo que consiste em lesão cardíaca causada por infarto, isquemia com ou sem reperfusão; transtornos neurodegenerativos; malária; nefropatia diabética; neurotoxicidade induzida pelo vírus HIV; e câncer.
[0064] Em uma forma de realização preferida, o composto de fórmula (I) se destina ao uso no tratamento e/ou prevenção de lesão cardíaca causada por infarto, isquemia com ou sem reperfusão, preferencialmente remodelação após infarto do miocárdio.
[0065] Em uma forma de realização específica, o composto de fórmula (I) se destina ao uso no tratamento e/ou prevenção de um transtorno neurodegenerativo selecionado do grupo que consiste em doença de Alzheimer, mal de Parkinson, esclerose múltipla, encefalite autoimune aguda e doença de Creutzfeldt-Jakob.
[0066] Em outra forma de realização específica, o composto de fórmula (I) se destina ao uso no tratamento e/ou prevenção de um câncer selecionado a partir do grupo que consiste em câncer de mama, câncer colorretal e leucemia.
[0067] Em outra forma de realização específica, o composto de fórmula (I) se destina ao uso no tratamento e/ou prevenção de uma doença fibrótica selecionada do grupo que consiste em fibrose cardíaca, fibrose pulmonar, fibrose hepática, fibrose renal e fibrose retroperitoneal.
[0068] Em um segundo aspecto, a presente invenção se refere a uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) conforme definido no primeiro aspecto e um excipiente farmaceuticamente aceitável para uso no tratamento e/ou prevenção de uma doença ou condição selecionada do grupo consiste em lesão cardíaca causada por infarto, isquemia com ou sem reperfusão; transtornos neurodegenerativos; malária; nefropatia diabética; neurotoxicidade induzida pelo vírus HIV; câncer; e doenças fibróticas.
[0069] Em outro aspecto, a invenção se refere ao uso de um composto de fórmula (I) como definido acima, ou seu sal ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável, para a fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de uma doença ou condição selecionada do grupo constituído por lesão cardíaca por infarto, isquemia com ou sem reperfusão; transtornos neurodegenerativos; malária; nefropatia diabética; neurotoxicidade induzida pelo vírus HIV; câncer; e doenças fibróticas.
[0070] Em um aspecto adicional, a presente invenção refere-se a um método de tratamento e/ou prevenção de uma doença ou condição selecionada do grupo que consiste em lesão cardíaca causada por infarto, isquemia com ou sem reperfusão; transtornos neurodegenerativos; malária; nefropatia diabética; neurotoxicidade induzida pelo vírus HIV; câncer; e doenças fibróticas, que compreendem a administração a um indivíduo em necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) como definido acima ou um sal ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0071] Em formas de realização específicaes dos usos e métodos de tratamento definidos acima, a doença ou condição é selecionada do grupo que consiste em lesão cardíaca causada por infarto, isquemia com ou sem reperfusão; transtornos neurodegenerativos; malária; nefropatia diabética; neurotoxicidade induzida pelo vírus HIV; e câncer. Em outras formas de realização específicaes dos usos e métodos de tratamento definidos acima de uma forma de realização preferida, a doença ou condição é lesão cardíaca causada por infarto, isquemia com ou sem reperfusão, de preferência remodelação após infarto do miocárdio.
[0072] Em outras formas de realização específicaes dos usos e métodos de tratamento definidos acima, o transtorno neurodegenerativo é selecionado do grupo que consiste em doença de Alzheimer, mal de Parkinson, esclerose múltipla, encefalite autoimune aguda e doença de Creutzfeldt-Jakob;
[0073] Em outras formas de realização específicaes dos usos e métodos de tratamento definidos acima, o câncer é selecionado do grupo que consiste em câncer de mama, câncer colorretal e leucemia.
[0074] Em outras formas de realização específicaes dos usos e métodos de tratamento definidos acima, a doença fibrótica é selecionada a partir do grupo que consiste em fibrose cardíaca, fibrose pulmonar, fibrose hepática, fibrose renal e fibrose retroperitoneal.
Compostos de fórmula (II)
[0075] No terceiro aspecto, a presente invenção fornece um composto de fórmula (II): em que: R1a é selecionado do grupo que consiste em alquila C1-C6 e cicloalquila C3-C6, R2a é selecionado a partir do grupo que consiste em H e alquila C1-C6, R3a é cicloalquila C3-C6, ou um sal ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0076] Os compostos de fórmula (II) são um subgrupo de compostos de fórmula (I).
[0077] Em uma forma de realização específica, R1a é selecionado a partir do grupo que consiste em alquila C1C3 e cicloalquila C3-C5; preferencialmente do grupo que consiste em metila, etila, propila, isopropila, ciclopropila, ciclobutila e ciclopentila; mais preferencialmente do grupo que consiste em metila, isopropila e ciclopropila; ainda mais preferencialmente do grupo que consiste em isopropila e ciclopropila; o mais preferido é o ciclopropila.
[0078] Em outra forma de realização específica, R2a é selecionado do grupo que consiste em H e alquila C1C3; preferencialmente do grupo que consiste em H, metila, etila, propila e isopropila; mais preferencialmente do grupo que consiste em H e metila; o mais preferido sendo H.
[0079] Em outra forma de realização específica, R3a é cicloalquila C3-C6; preferencialmente cicloalquila C3-C5; preferencialmente ciclopropila, ciclo butila ou ciclopentila; o mais preferido sendo ciclopropila.
[0080] Em uma forma de realização específica, R1a é selecionado a partir do grupo que consiste em alquila C1C3 e cicloalquila C3-C5; R2a é selecionado do grupo que consiste em H e alquila C1-C3; e R3a sendo cicloalquila C3C5.
[0081] Em outra forma de realização específica, R1a é selecionado do grupo que consiste em isopropila e ciclopropila; R2a é H; e R3a é ciclopropila.
[0082] Em uma forma de realização específica, o composto de fórmula (II) é um composto de fórmula (IIa): em que R1a, R2a e R3a têm o mesmo significado que nos compostos de fórmula (II), ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo
[0083] Em uma forma de realização específica, o estereoisômero específico do composto de fórmula (II) é um composto de fórmula (IIb): em que R1a, R2a e R3a têm os mesmos significados que os definidos para os compostos de fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0084] Em uma forma de realização preferida, o composto de fórmula (II) é selecionado a partir do grupo que consiste em: ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0085] Em uma forma de realização específica, o composto da fórmula (IIa) é selecionado do grupo consistindo em: ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0086] Em uma forma de realização específica, o composto da fórmula (IIb) é selecionado do grupo consistindo em: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Composições Farmacêuticas
[0087] Em outro aspecto, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (II) como definido acima, ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0088] O termo "excipiente farmaceuticamente aceitável" refere-se a um veículo, diluente ou adjuvante que é administrado com o ingrediente ativo. Esses excipientes farmacêuticos podem ser líquidos estéreis, como água e óleos, incluindo os de petróleo, animal, vegetal ou de origem sintética, como óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de gergelim e semelhantes. Água ou soluções aquosas salinas e soluções aquosas de dextrose e glicerol, especificamente para soluções injectáveis, são preferencialmente utilizadas como veículos. Os veículos farmacêuticos adequados são descritos em "Remington's Pharmaceutical Sciences" por E.W. Martin, 21a Edição, 2005.
[0089] Os compostos de fórmula (II) da invenção podem ser administrados pelas vias oral, sublingual, parentérica, subcutânea, intramuscular, intravenosa, transdérmica, intranasal, intraocular e/ou retal. Os compostos podem ser administrados sozinhos ou em combinação com um ou mais outros compostos da invenção ou um ou mais outros fármacos.
[0090] As composições farmacêuticas da presente invenção podem compreender os compostos de fórmula (II) em lipossomas ou microvesículas, e podem estar na forma de dispersões, soluções, loções, géis e semelhantes, incluindo preparações tópicas.
[0091] As definições anteriores também se aplicam às composições farmacêuticas compreendendo um composto de fórmula (I).
Uso de compostos da fórmula (II)
[0092] Como explicado acima, os compostos da fórmula (II) são um subgrupo dos compostos de fórmula (I). Assim, os compostos de fórmula (II) também são inibidores de calpaína-1.
[0093] Consequentemente, em um quarto aspecto, a presente invenção refere-se aos compostos de fórmula (II) para uso na medicina, especificamente para o tratamento e/ou prevenção de doenças ou condições associadas a uma elevada atividade de calpaína. Doenças ou condições preferidas são aquelas selecionadas do grupo que consiste em lesão cardíaca causada por infarto, isquemia com ou sem reperfusão; transtornos neurodegenerativos; malária; nefropatia diabética; neurotoxicidade induzida pelo vírus HIV; e câncer, como lesão cardíaca causada por infarto, isquemia com ou sem reperfusão; transtornos neurodegenerativos; malária; nefropatia diabética; neurotoxicidade induzida pelo vírus HIV; câncer; e doenças fibróticas; uma doença ou condição mais preferida é a lesão cardíaca causada por infarto, isquemia com ou sem reperfusão, de preferência remodelação após infarto do miocárdio.
[0094] Em outro aspecto, a invenção se refere ao uso de um composto de fórmula (II) conforme definido acima, ou seu sal ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável, para a fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de uma doença ou condição associada com uma atividade elevada da calpaína; preferencialmente selecionado do grupo que consiste em lesão cardíaca causada por infarto, isquemia com ou sem reperfusão; transtornos neurodegenerativos; malária; nefropatia diabética; neurotoxicidade induzida pelo vírus HIV; câncer; e doenças fibróticas; mais preferencialmente selecionado do grupo que consiste em lesão cardíaca causada por infarto, isquemia com ou sem reperfusão, ainda mais preferencialmente remodelação após infarto do miocárdio.
[0095] Em um aspecto adicional, a presente invenção se refere a um método de tratamento e/ou prevenção de uma doença ou condição associada a uma atividade elevada de calpaína que compreende a administração a um indivíduo em necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (II) como definido acima ou um sal ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável do mesmo. De preferência, a doença ou condição associada a uma atividade elevada da calpaína é selecionada a partir do grupo que consiste em lesão cardíaca causada por infarto, isquemia com ou sem reperfusão; transtornos neurodegenerativos; malária; nefropatia diabética; neurotoxicidade induzida pelo vírus HIV; Câncer; e doenças fibróticas; mais preferencialmente selecionado do grupo que consiste em lesão cardíaca causada por infarto, isquemia com ou sem reperfusão, ainda mais preferencialmente remodelação após infarto do miocárdio.
[0096] Em formas de realização específicaes, a doença ou condição é selecionada a partir do grupo que consiste em lesão cardíaca causada por infarto, isquemia com ou sem reperfusão; transtornos neurodegenerativos; malária; nefropatia diabética; neurotoxicidade induzida pelo vírus HIV; e câncer.
[0097] Em outras formas de realização específicaes, a doença ou condição é lesão cardíaca causada por infarto, isquemia com ou sem reperfusão, de preferência remodelação após infarto do miocárdio.
[0098] Em outras formas de realização específicaes, o transtorno neurodegenerativo é selecionado do grupo que consiste em doença de Alzheimer, mal de Parkinson, esclerose múltipla, encefalite autoimune aguda e doença de Creutzfeldt-Jakob.
[0099] Em outras formas de realização específicaes, o câncer é selecionado do grupo que consiste em câncer de mama, câncer colorretal e leucemia. Em outras formas de realização específicaes, a doença fibrótica é selecionada a partir do grupo que consiste em fibrose cardíaca, fibrose pulmonar, fibrose hepática, fibrose renal e fibrose retroperitoneal.
Processo para a preparação de compostos das fórmulas (I) e (II)
[00100] Os compostos da fórmula (I) e (II), de preferência em que R3 é um grupo cicloalquila, podem ser preparados a partir dos cloridratos de 3-amino-2-hidróxi- amida N-substituídos de fórmula (VIII) seguindo o esquema sintético mostrado abaixo:
[00101] Em uma primeira etapa, o aminoácido protegido de fórmula (VII), HOBt (hidroxibenzotriazol), EDC (1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida) e os cloridratos de 3-amino-2-hidroxiamida N-substituídos da fórmula (VIII) são dissolvidos em um solvente, tal como diclorometano (DCM). DIPEA (N,N-diisopropiletilamina) é então adicionado e a mistura é deixada reagir para produzir o composto de fórmula (VI). Outros agentes de acoplamento de amida são igualmente eficazes, como HATU (l-[bis (dimetilamino) metileno]-lH-1,2,3-triazol [4,5-b] piridínio 3-óxido hexafluorofosfato) na presença de DIPEA em dimetilformamida (DMF) ou T3P (anidrido propilfosfônico) na presença de NET em DMF. O composto de fórmula (VI) foi reagido em um solvente tal como 1,4-dioxano com um ácido forte tal como ácido clorídrico ou em DCM e tratado com ácido trifluoroacético (TFA) para produzir o composto da fórmula (V). O composto de fórmula (III), HOBt, EDC e o composto de fórmula (V) são dissolvidos em um solvente como DCM. DIPEA é então adicionado e a mistura é deixada reagir para produzir o composto de fórmula (IV). Outros agentes de acoplamento de amida são igualmente eficazes, como HATU na presença de DIPEA em DMF ou T3P na presença de NET, em DMF. Finalmente, o composto de fórmula (IV) é dissolvido em solventes, tais como DCM, DMF ou uma mistura deles e periodinano de Dess-Martin é adicionado para produzir o composto de fórmula (I). Outros oxidantes tais como DC (N, N'-diciclohexilcarbodiimida) em DMSO (dimetilsulfóxido) são igualmente úteis.
[00102] Os cloridratos de 3-amino-2-hidróxi-amida N-substituídos da fórmula (VIII) podem ser obtidos a partir dos aminoaldeídos protegidos da fórmula (XIII) seguindo o esquema sintético mostrado abaixo:
[00103] Em uma primeira etapa, os aminoaldeídos protegidos de fórmula (XIII) são dissolvidos em um solvente tal como 1,4-dioxano e bissulfito de sódio é adicionado seguido por adição de uma solução aquosa de cianeto de potássio para produzir o composto de fórmula (XII). O composto de fórmula (XII) é dissolvido em uma solução aquosa ácida concentrada, tal como ácido clorídrico concentrado e refluxado para produzir o composto de fórmula (XI). Uma solução aquosa do composto de fórmula (XI) é levada a pH alcalino (preferencialmente na gama de 10-12), por exemplo, com hidróxido de sódio e Boc2O (dicarbonato de di-t-butila) é adicionado. Após conversão total, a mistura é acidificada, por exemplo, com KHSO4 e o composto da fórmula (X) é extraído com um solvente imiscível em água, como acetato de etila. O composto de fórmula (X), HOBt e EDC são dissolvidos em um solvente, tal como DCM anidro. DIPEA e a amina de fórmula (XV) são então adicionados e a mistura é deixada reagir durante 8 a 24 horas para produzir o composto de fórmula (VIII). T3P ou HATU também pode ser usado em vez de EDC e HOBt com bons resultados. O composto de fórmula (IX) foi reagido em um solvente tal como 1,4- dioxano com um ácido forte, tal como, ácido clorídrico para produzir o composto de fórmula (VIII).
[00104] Em uma via sintética alternativa que também é ilustrada no esquema anterior, os aminoaldeídos protegidos de fórmula (XIII) são dissolvidos em um solvente, como DCM anidro e um ácido, como ácido acético e um composto de isocianeto de fórmula (XIV) são adicionados e deixados reagir em uma atmosfera inerte como a atmosfera de argônio em temperatura ambiente. Em seguida, o solvente é removido e o composto resultante é extraído com acetato de etila e lavado com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. O produto foi então dissolvido em uma mistura de THF (tetraidrofurano) e MeOH (metanol) e tratado com uma solução aquosa de hidróxido de lítio para produzir o composto de fórmula (IX). Em seguida, o composto de fórmula (IX) é reagido, como descrito acima, em um solvente tal como 1,4-dioxano com um ácido forte tal como ácido clorídrico para produzir o composto de fórmula (VIII).
[00105] Os compostos de fórmula (I) em que R3 é um grupo alcóxi podem ser preparados a partir dos cloridratos de 3-amino-2-hidroxiamida N-substituídos de fórmula (VIII) seguindo o esquema sintético mostrado abaixo:
[00106] Em uma primeira etapa, o aminoácido protegido de fórmula (VII), HOBt e o composto de fórmula (XXII) são dissolvidos em um solvente, tal como diclorometano (DCM). DIPEA é então adicionado e a mistura é deixada reagir para produzir o composto de fórmula (XXI). Outros agentes de acoplamento de amida são igualmente eficazes, como HATU na presença de DIPEA em DMF ou T3P na presença de NEC, em DMF. O composto de fórmula (XXI) foi reagido em um solvente tal como 1,4-dioxano com um ácido forte tal como ácido clorídrico ou em DCM e tratado com ácido trifluoroacético (TFA) para produzir o composto de fórmula (XX). O composto de fórmula (III), HOBt, EDC e o composto de fórmula (XX) são dissolvidos em um solvente como DCM. DIPEA é então adicionado e a mistura é deixada reagir para produzir o composto de fórmula (XIX). Outros agentes de acoplamento de amida são igualmente eficazes, como HATU na presença de DIPEA em DMF ou T3P na presença de NEt3 em DMF. O composto de fórmula (XIX) foi então tratado com LiOH em uma mistura de THF/MeOH/água e subsequentemente tratado com uma solução aquosa de ácido tal como HC1 para fornecer um composto de fórmula (XVIII). O composto de fórmula (XVII), HOBt, EDC e o composto de fórmula (XVIII) são dissolvidos em um solvente como DCM. DIPEA é então adicionado e a mistura é deixada reagir para produzir o composto de fórmula (XVI). Outros agentes de acoplamento de amida são igualmente eficazes, como HATU na presença de DIPEA em DMF ou T3P na presença de NEt3 em DMF. Finalmente, o composto de fórmula (XVI) é dissolvido em solventes, tais como DCM, DMF ou uma mistura deles e periodinano de DessMartin é adicionado para produzir o composto de fórmula (I). Outros oxidantes tais como DC (N,N'- diciclohexilcarbodiimida) em DMSO (dimetilssulfóxido) são igualmente úteis.
[00107] O composto de fórmula (XXII) pode ser obtido a partir de um composto de fórmula (X), cuja síntese foi descrita acima, por tratamento com cloreto de oxalila em metanol, como mostrado no esquema sintético abaixo:
[00108] Os compostos de partida de fórmulas (XVII), (XIII), (XIV), (XV), (VII) e (III) estão comercialmente disponíveis ou podem ser obtidos por métodos descritos na literatura.
[00109] Os exemplos que se seguem são meramente ilustrativos de certas formas de realização da invenção e não podem ser considerados como uma restrição de qualquer forma. Exemplos Abreviações As abreviações que se seguem são usadas nos exemplos: Boc: t-butoxicarbonila conc.: concentrado BOC2O: dicarbonato de di-t-butila DCM: diclorometano DIPEA: N,N-Diisopropiletilamina DMSO: dimetilsulfóxido EDC.HCl: cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida EtOAc: acetato de etila HBTU:N,N,N',N'-Tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1-il) hexafluorofosfato de urônio HC1: ácido clorídrico HEPES: ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinoetanossulfônico HOBt: hidroxibenzotriazol LC-MS: cromatografia líquida-espectrometria de massa Leu-OH: Leucina MeOH: metanol Min.: minutos Phe-OH: fenilalanina Sat.: saturado T3P = Anidrido Propilfosfônico TBME: éter t-butil metílico THF: tetraidrofurano tR: tempo de retenção Val-OH: valina
Materiais e Métodos
[00110] LC-MS:Os produtos dos exemplos foram caracterizados usando cromatografia líquida acoplada à espectroscopia de massa (LC-MS). A análise de HPLC-MS foi realizada usando o seguinte procedimento:um cromatógrafo Alliance HT 2795 (Waters) foi equipado com detector de matriz de fotodíodos 2996 e acoplado ao detector de massa 3100 LC/MS. A separação foi conseguida usando uma coluna XBridge Cl8 (50x4,6 mm, S-3,5 μm) e usando misturas de uma solução aquosa de NH4HCO3 a 10 mM de pH = 9 (A) e acetonitrila (B) como eluentes a 50°C e 1,6 mL/taxa de fluxo mínima usando as seguintes condições de eluição:5% a 100% B em 3,5 min. O detector foi definido no modo positivo de electrospray (ESI +) na faixa de massa de 100-700. Tensão do concentrado 10 V. Fonte T:120°C. Dessolvatação T:350°C.
[00111] Reagentes:Ácido 2-metoxibenzóico (Sigma Aldrich); ácido 3-metoxibenzóico (Sigma Aldrich); ácido 4- metoxibenzóico (Sigma Aldrich); ácido acético (VWR); Boc-1- Phe-OH (Fluorochem); Boc-1-Leu-OH (Fluorochem); Boc-F-Val- OH (Fluorochem); ciclopropilamina (Sigma Aldrich); ciclopropilisocianeto (Fluorochem); solução de Periodinano de Dess-Martin a 15% em DCM (Acros); EDC (Iris Biotech); HBTU (Iris Biotech); HC14N em 1,4-dioxano (TCI Europe Organic Chem); HOBt (Carbosynth); LiOH.H2O (Sigma Aldrich); Solução de hidreto de alumínio e lítio 1,0 M em tetraidrofurano (Sigma Aldrich); Cloridrato de N,O-dimetil- hidroxilamina (Fluorochem); Ácido (S)-2-(Boc-amino)-3- ciclopropil propanóico (Fluorochem).
[00112] Solventes:DCM (Scharlab); Etanol (Panreac); EtOAc (Scharlab); Hexano (Scharlab); MeOH (Scharlab); TBME (SDS); THF (Panreac). Síntese de Intermediários Intermediário 1:(1-(metóxi(metil) amino)-1 oxo-3- fenilpropan-2-il)carbamato de (S)-t-butila
[00113] A uma solução de Boc-F-Phe-OH (10,0 g, 37,7 mmol, 1,0 eq.) em DCM (150 mL), foi adicionado cloridrato de N,O-dimetilhidroxilamina (4,0 g, 41,1 mmol, 1,1 eq), HBTU (III) (15,7 g, 41,1 mmol, 1,1 eq) e DIPEA (20 mL, 113,0 mmol, 3,0 eq). A mistura reacional foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. Os voláteis foram então removidos ao vácuo e a mistura em bruto extraída com EtOAc lavada com uma solução saturada de NaHCO3 (2 x 200 mL). O material bruto foi purificado por cromatografia flash (ISCO Rf) usando Hexano/EtOAc como eluentes, de 0% a 40% em EtOAc, o produto eluiu a 35%. Foram obtidos 11,6 g (37,7 mmol, rendimento de 100%). LC-MS:tE =2,58 min.; m/z = 309 Intermediário 2: Síntese de (1-oxo-3-fcnilpropan-2-il) carbamato de (S)-t-buila
[00114] Solução de hidreto de alumínio e lítio 1,0 M em tetraidrofurano (37,7 mL, 37,7 mmol, 1,0 eq) foi adicionada a uma solução de Intermediário 1 (11,6 g, 37,7 mmol, 1,0 eq.) em THF (250 mL) resfriado a 0°C. A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e o solvente foi evaporado. O material em bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica usando Hexano/EtOAc como solvente, de 0% a 60% em EtOAc, produto eluído a 25%. Foram obtidos 6,7 g do produto desejado (26,9 mmol, rendimento de 68%). LC-MS:tE =2,48 min.; m/z = 250 Intermediário 3: Síntese de ((2S)-4- (ciclopropilamino)-3- hidróxi-4-oxo-1-fenilbutan-2-il)carbamato de t-butila
[00115] Ácido acético (0,35 mL, 8,0 mmol, 2,0 eq.) e isocianeto de ciclopropila (0,30 mL, 4,4 mmol, 1,1 eq.) foram adicionados a uma solução do intermediário 2 (1,0 g, 4,0 mmol, 1,0 eq) em DCM (20 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente. Após 15 min., uma mistura de THF/MeOH/H2O (7/5/3) foi adicionada à mistura e seguida por LiOH.H2O (0,67 g, 16,0 mmol, 4 eq.). Após 15 min., os solventes foram removidos ao vácuo. O produto foi extraído com EtOAc e a solução foi lavada com solução de NaHCO3 e purificada em cromatografia flash (ISCO Rf) usando Hexano/Hexano:Etanol (8:2) como solventes, de 0% a 50% em Hexano:Etanol (8:2), produto eluído a 25%. Foi obtido 0,31 g de produto (rendimento de 23%). LC-MS:tE = 2,32 min.; m/z = 335 Intermediário 4: Síntese de (3S)-3-amino-N-ciclopropil-2- hidróxi-4-cloridrato de fenilbutanamida
[00116] Uma solução de HCl 4 N em 1,4-dioxano (1 mL, 4,1 mmol, 4 eq.) foi adicionada ao intermediário 3 (0,31 g, 0,9 mmol, 1,0 eq.). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e depois evaporada até à secura. O produto foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. LC-MS:tE =1,50 min.; m/z = 235 Intermediário 5:((2S)-1-(((2S)-4-ciclopropilamino)-3- hidróxi-4-oxo-1-fenilbutan-2-il) amino) -4-:metil-1 - oxopentan-2-il)carbamato
[00117] Uma solução do intermediário 4 (251 mg, 0,9 mmol, 1,0 eq.) e DIPEA (0,6 mL, 3,7 mmol, 4 eq.) em DCM (5 mL) foi adicionada a uma solução de Boc-1-Leu-OH (300 mg, 1,2 mmol, 1,2 eq.), EDC (249 mg, 1,3 mmol, 1,5 eq.) e HOBt (199 mg, 1,3 mmol, 1,5 eq.) em DCM (5 mL). A mistura reacional foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. Os voláteis foram removidos ao vácuo. A mistura em bruto foi extraída com EtOAc e lavada com uma solução saturada de NaHCO3 (2x10 mL) e purificada por cromatografia flash (ISCO Rf) usando Hexano/TBME como eluentes, de 0% a 80% em TBME, o produto eluiu a 60%. Foram obtidos 298 mg do produto (0,7 mmol, rendimento de 72%). LC-MS (Método A):tE =2,60 min.; m/z = 448 Intermediário 6:Cloridrato de (2S)-2-amino-N-((2S)-4- ciclopropilamino)-3-hidróxi-4-oxo-1-fenilbutan-2-il)-4- metilpentanamida
[00118] Uma solução de HCl (3,3 mL, 13,2 mmol, 20 eq.) foi adicionada ao intermediário 5 (298 mg, 0,6 mmol, 1,0 eq.). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e depois evaporada até à secura. O produto foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. LC-MS:tE =1,92-2,03 min.; m/z = 348 Intermediário 7:N-((2S)-1-(((2S)-4-fciclopropilamino)-3- hidróxi-4-oxo-1-fenilbutan-2-il) amino)-4-metil-1- oxopentano-2 il)-3-mctoxibcnzamida
[00119] Uma solução de intermediário 6 (115 mg, 0,3 mmol, 1,0 eq.) e DIPEA (231 mL, 1,3 mmol, 4,0 eq.) em DCM (5 mL) foi adicionada a uma solução de ácido 3- metoxibenzoico (60,4 mg, 0,4 mmol, 1,2 eq.), EDC (108 mg, 0,6 mmol, 1,7 eq.) e HOBt (86 mg, 0,6 mmol, 1,5 eq.) em DCM (4 mL). A mistura reacional foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. Os voláteis foram removidos ao vácuo e a mistura em bruto foi extraída com EtOAc e lavada com uma solução saturada de NaHCO3 (2x20 mL). O material foi purificado por cromatografia flash (ISCO Rf) usando Hexano/Hexano:Etanol (8:2) como eluentes, de 0% a 60% em Hexano:Etanol (8:2), produto eluído a 40%. Foram obtidos 100 mg de produto (0,2 mmol, 100%). LC-MS:tE =2,47 min.; m/z = 482. Intermediário 8: Síntese de ((2S)-1-((4-ciclopropilamino)- 3-hidróxi-4-oxo-1-fenilbutan-2-il) amino) -3-:metil-1 - oxobutan-2-il)carbamato de t-tutila
[00120] Uma solução do intermediário 4 (1,06 g, 3,91 mmol, 1,0 eq.) e DIPEA (2,74 mL, 15,66 mmol, 4 eq.) em DCM (5 mL) foi adicionada a uma solução de Boc-1-Val-OH (1,28 g, 5,87 mmol, 1,5 eq.), EDC (1,13 g, 5,87 mmol, 1,5 eq.) e HOBt (0,9 g, 5,87 mmol, 1,5 eq.) em DCM (5 mL). A mistura reacional foi agitada durante 45 minutos à temperatura ambiente e, em seguida, os voláteis foram removidos ao vácuo. A mistura em bruto foi extraída com EtOAc e lavada com uma solução saturada de NaHCO3. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash (ISCO Rf) usando DCM/DCM:Metanol (8:2) como eluente, de 0% a 50% em DCM:Metanol (8:2), produto eluído a 15%. Foram obtidos 600 mg de produto (1,384 mmol, rendimento de 35%). LC-MS:tE =2,47 min.; m/z = 434 Intermediário 9: Síntese de cloridrato de 3-((S) -2-amino- 3-:mctilbutanamido)-N-ciclopropil-2-hidróxi-4- fenilbutanamida
[00121] Uma solução de HCl (6,9 mL, 27,7 mmol, 20 eq.) foi adicionada ao intermediário 8 (600 mg, 1,384 mmol, 1,0 eq.). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e depois evaporada até à secura. O produto foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. LC-MS:tE =1,77-1,88 min.; m/z = 334. Intermediário 10: Síntese de N-((2S)-1-((4- (ciclopropilamino)-3-hidróxi-4-oxo-1-fenilbutan-2-il) amino) -3-metil-1-oxobutan-2-il)-3-metoxibenzamida
[00122] Uma solução do intermediário 9 (461 mg, 0,3 mmol, 1,0 eq.) e DIPEA (0,97 mL, 5,53 mmol, 4,0 eq.) em DCM (9 mL) foi adicionada a uma solução de ácido 3- metoxibenzoico (316 mg, 2,07 mmol, 1,5 eq.), EDC (398 mg, 2,07 mmol, 1,5 eq.) e HOBt (318 mg, 2,07 mmol, 1,5 eq.) em DCM (9 mL). A mistura reacional foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente e, em seguida, os voláteis foram removidos ao vácuo. A mistura em bruto foi extraída com EtOAc e lavada com uma solução saturada de NaHCO3. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash (ISCO Rf) usando DCM/DCM:Metanol (8:2) como eluentes, de 0% a 20% em DCM:Metanol (8:2), produto eluído a 15%. Foram obtidos 470 mg de produto (1 mmol, 73%). LC-MS:tE =2,32 min.; m/z = 468. Intermediário 11: Síntese de ((2S)-3-ciclopropil- 1 - ((4- (ciclopropilamino) -3-hidróxi-4-oxo- 1-fenilbutan-2-il) amino)-1-oxopropan-2-il) -carbamato de t-butila
[00123] Uma solução do intermediário 4 (530 mg, 1,96 mmol, 1,0 eq.) e DIPEA (1,37 mL, 7,83 mmol, 4 eq.) em DCM (3 mL) foi adicionada a uma solução de ácido (S) -2- (Boc- amino) -3-ciclopropil propanóico (673 mg, 2,94 mmol, 1,5 eq.), EDC (563 mg, 2,94 mmol, 1,5 eq.) e HOBt (450 mg, 2,94 mmol, 1,5 eq.) em DCM (2 mL) . A mistura reacional foi agitada durante uma hora e meia à temperatura ambiente. Os voláteis foram removidos ao vácuo e a mistura em bruto foi extraída com EtOAc e lavada com uma solução saturada de NaHCO3. A mistura em bruto foi purificada por cromatografia flash (ISCO Rf) usando DCM/DCM:Metanol (8:2) como eluentes, de 0% a 20% em DCM:Metanol (8:2), produto eluído a 12%. Foram obtidos 430 mg de produto (0,96 mmol, rendimento de 49%). LC-MS:tE =2,5 min.; m/z = 446. Intermediário 12: Síntese de cloridrato de 3-((S)-2-amino- 3-ciclopopilpropanamido)-N-ciclopropil-2-hidróxi-4- fenilbutanamida
[00124] Uma solução de HCl 4 N em 1,4-dioxano (4,83 mL, 19,3 mmol, 20 eq.) foi adicionada ao Intermediário 11 (430 mg, 0,96 mmol, 1,0 eq.). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e depois evaporada até à secura. O produto foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. LC-MS (Método A):tE =1,82-1,92 min.; m/z = 346. Intermediário 13: Síntese de N-((2S)-3-ciclopropil-1- ((4- (ciclopropilamino) -3- hidróxi-4-oxo- 1-fenilbutan-2- il)amino)-1-oxopropan-2-il)-3- metoxibenzamida
[00125] Uma solução de intermediário 12 (333 mg, 0,3 mmol, 1,0 eq.) e DIPEA (0,67 mL, 3,86 mmol, 4,0 eq.) em DCM (6 mL) foi adicionada a uma solução de ácido 3- metoxibenzoico (220 mg, 1,45 mmol, 1,5 eq.), EDC (277 mg, 1,45 mmol, 1,5 eq.) e HOBt (221 mg, 1,45 mmol, 1,5 eq.) em DCM (6 mL). A mistura reacional foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente e, em seguida, os voláteis foram removidos ao vácuo. A mistura em bruto foi extraída com EtOAc e lavada com uma solução saturada de NaHCO3. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash (ISCO Rf) usando DCM/DCM:Metanol (8:2) como eluentes, de 0% a 50% em DCM:Metanol (8:2), produto eluído a 38%. Obteve-se 440 mg de produto (0,88 mmole, 91%). LC-MS:tE =2,37 min.; m/z = 480. Intermediário 14: Síntese de ((2S)-1-ciano-1-hidróxi-3- fenilpropan-2-il)carbamato de t-butila
[00126] Bissulfato de sódio (11,2 g, 107,0 mmol, 4 eq) foi adicionado a uma solução do intermediário 2 (6,7 g, 26,9 mmol, 1,0 eq.) em 1,4-dioxano (150 mL) a 0°C. A mistura de reação foi agitada a 0°C durante 10 minutos e cianeto de potássio (7,0 g, 107,0 mmol, 4 eq) foi adicionado dissolvido em água (45 mL). A mistura reacional foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. O solvente orgânico foi evaporado, água e EtOAc foram adicionados e as camadas separadas. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 aquoso, secas e concentradas sob pressão reduzida. Foram obtidos 7,0 g de produto (23,5 mmol, rendimento de 94%). LC-MS:tE =2,83 min.; m/z = 277. Intermediário 15: Síntese de ácido (3S)-3-((t- butoxicarbonil) amino -2-hidróxi-4- fenilbutanoico
[00127] O intermediário 14 (6,5 g, 23,5 mmol, 1,0 eq.) foi dissolvido em 20 mL de solução concentrada de HCl e refluxado por 1 hora. Em seguida, a mistura bruta foi resfriada e lavada com DCM. NaOH 10 N foi adicionado à camada aquosa até pH 11 e lavado com DCM. Boc2O (5,6 g, 25,8 mmol, 1,1 eq) foi adicionado à camada aquosa. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Após a conversão total ter sido alcançada, a mistura foi acidificada com KHSO4 para pH 2 e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi evaporada e o produto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Foram obtidos 5,1 g (17,2 mmol, 73% rendimento 2 etapas). LC-MS:tE =1,62 min.; m/z = 296. Intermediário 16: Síntese de cloridrato de (3-amino-2- hidróxi-4-fenilbutanoato de (3S)-metila
[00128] Cloreto de oxalila (6 mL, 69,9 mmol, 4,0 eq.) foi adicionado lentamente a uma solução do intermediário 15 (5,1 g, 17,26 mmol, 1,0 eq.) em MeOH (300 mL) a 0°C. A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura bruta foi evaporada e depois co-evaporada com MeOH e o produto foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. Foram obtidos 4,2 g (17,26 mmol, rendimento quantitativo). LC-MS:tE =1,58-1,65 min.; m/z = 210. Intermediário 17: Síntese de 3- ((S) -2- ((t- butoxicarbonil)amino)-3-ciclopropilpropanamido)-2-hidróxi- 4-fenilbutanoato de metila
[00129] Uma solução do intermediário 16 (3 g 12,21 mmol, 1,0 eq.) e DIPEA (8,53 mL, 48,8 mmol, 4 eq.) em DCM (15 mL) foi adicionada a uma solução de ácido (S) -2- (Boc- amino) -3-ciclopropil propanóico (2,8 g, 12,21 mmol, 1 eq.), EDC (3,51 g, 18,31 mmol, 1,5 eq.) e HOBt (2,8 g, 18,31 mmol, 1,5 eq.) em DCM (10 mL). A mistura reacional foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. Os voláteis foram removidos ao vácuo. A mistura em bruto foi extraída com EtOAc e lavada com uma solução saturada de NaHCO3. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash (Biotage) usando DCM/DCM:Metanol (8:2) como eluentes, de 0% a 30% em DCM:Metanol (8:2), o produto eluiu a 20%. Foram obtidos 2,2 g de produto (5,23 mmol, 43% de rendimento). LC-MS:tE =2,64 min.; m/z = 421. Intermediário 18: Síntese de cloridrato de 3-((S)-2-amino- 3-ciclopropilpropanamido)-2-hidróxi-4-fenilbutanoato de metila
[00130] Uma solução de HCl 4 N em 1,4-dioxano (26,2 mL, 105 mmol, 20 eq.) foi adicionada ao intermediário 17 (2,2 g, 5,23 mmol, 1,0 eq.). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e depois evaporada até a secura. O produto foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. LC-MS:tE =1,78 min.; m/z = 321. Intermediário 19: Síntese de 3-((S)-3-ciclopropil-2- (3- metoxibenzamido)propanamido)-3-hidróxi-4-fenilbutanoato de metila
[00131] Uma solução de intermediário 18 (1,87 g, 5,23 mmol, 1,0 eq.) e DIPEA (3,66 mL, 3,86 mmol, 4,0 eq.) em DCM (10 mL) foi adicionada a uma solução de ácido 3- metoxibenzóico (0,955 g, 6,28 mmol, 1,2 eq.), EDC (1,5 g, 7,85 mmol, 1,5 eq.) e HOBt (1,2 g, 7,85 mmol, 1,5 eq.) em DCM (10 mL). A mistura reacional foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente e, em seguida, os voláteis foram removidos ao vácuo. A mistura em bruto foi extraída com EtOAc e lavada com uma solução saturada de NaHCO3. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash (Biotage) usando DCM/DCM:Metanol (8:2) como eluentes, de 0% a 50% em DCM:Metanol (8:2), o produto eluiu a 25%. Foi obtido 1 g de produto (2,2 mmol, 42%). LC-MS:tE =2,47 min.; m/z = 455. Intermediário 20: Síntese de ácido 3-((S)-3-ciclopropil-2- (3-:metoxibenzamido) propanamido)-2-hidróxi-4-fenilbutanóico
[00132] LiOH.H2O (111 mg, 2,64 mmol, 3,0 eq.) foi adicionado a uma solução do intermediário 19 (400 mg, 0,88 mmol, 1,0 eq.) dissolvido em 13,5 mL de uma mistura de THF/MeOH/H2O (5/3/1). Após a conversão total ter sido alcançada, os solventes foram removidos ao vácuo. O material bruto foi dissolvido em HCl 1 M e extraído com DCM até que todo o Intermediário 20 tenha sido extraído para a camada orgânica. As camadas orgânicas foram evaporadas à secura. O intermediário 20 foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. LC-MS:tE =1,85 min.; m/z = 441. Intermediário 21: Síntese de N-((2S)-3-ciclopropil-1-((3- hidróxi-4-(metoxiamino)-4-oxo-1-fenilbutan-2-il)amino)-1- oxopropan-2-il)-3-metoxibenzamida
[00133] A uma solução de Intermediário 20 (470 mg, 1,07 mmmol, 1,0 eq.) e cloridrato de O-metil- hidroxilamina (134 mg, 1,6 mmmol, 1,5 eq.) em DCM (20 mL) foram adicionados EDC (307 mg, 1,6 mmol, (245 mg, 1,6 mmol, 1,5 eq.) e DIPEA (0,75 mL, 4,27 mmol, 4,0 eq.). A mistura reacional foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. Após este tempo, foram adicionados 0,1 mL de DIPEA e a reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Foram adicionados 0,5 eq. de EDC e HOBt e a agitação continuou durante 2 horas à temperatura ambiente. Os voláteis foram removidos ao vácuo. A mistura em bruto foi extraída com EtOAc e lavada com uma solução saturada de NaHCO3 e uma solução aquosa de ácido cítrico a 5%. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash (Biotage) usando DCM/DCM:Metanol (8:2) como eluentes, de 0% a 50% em DCM:Metanol (8:2), o produto eluiu a 20%. Foram obtidos 170 mg de produto. (0.37 mmol, rendimento de 35%). LC-MS:tE =2,18 min.; m/z = 470. Intermediário 22: N-((2S)-1-(((2S)-4-(ciclopropilamino)-3- hidróxi-4-oxo-1-phenilbutan-2-il)amino)-4-:metil-1- oxopentan-2-il)-4-metoxibenzamida
[00134] Uma solução do intermediário 6 (200 mg, 0,6 mmol, 1,0 eq.) e DIPEA (392 μL, 2,3 mmol, 4,0 eq.) em DCM (6 mL) foi adicionada a uma solução de ácido 4- metoxibenzoico (105 mg, 0,7 mmol, 1,2 eq.), EDC (188 mg, 1,0 mmol, 1,7 eq.) e HOBt (150 mg, 1,0 mmol, 1,7 eq.) em DCM (6 mL). A mistura reacional foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente e os voláteis foram removidos ao vácuo. O produto bruto foi extraído com EtOAc e lavado com solução de NaHCO3 (3x10 mL) e uma solução aquosa de ácido cítrico 5% (3x10 mL). A mistura em bruto foi purificada por cromatografia flash (ISCO Rf) usando Hexano/Hexano:Etanol (8:2) como eluentes, de 0% a 100% em Hexano:Etanol (8:2), produto eluído a 35%. Foram obtidos 115 mg de produto (0,2 mmol, 41%). LC-MS:tE =2,35 min.; m/z = 482. Intermediário 23:N-((2S)-1-(((2S)-4-(ciclopropilamino)-3- hidróxi-4-oxo-1-fenilbutan-2-il)amino)-4-metila-1- oxopentan-2-il)-2-metoxibanzamida
[00135] Uma solução de intermediário 6 (200 mg, 0,5 mmol, 1,0 eq.) e DIPEA (350 mi, 2,0 mmol, 4,0 eq.) em DCM (6 mL) foi adicionada a uma solução de ácido 2- metoxibenzoico (95 mg, 0,6 mmol, 1,2 eq.), EDC (169 mg, 0,9 mmol, 1,7 eq.) e HOBt (135 mg, 0,9 mmol, 1,7 eq.) em DCM (5 mL). A mistura reacional foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente e, em seguida, os voláteis foram removidos ao vácuo. A mistura em bruto foi extraída com EtOAc e lavada com uma solução saturada de NaHCO3 (3x10 mL) e uma solução aquosa de ácido cítrico 5% (3x10 mL). O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash (ISCO Rf) usando Hexano/Hexano:Etanol (8:2) como eluentes, de 0% a 100% em Hexano:Etanol (8:2), produto eluído a 35%. Foram obtidos 250 mg (0,5 mmol, 100%). LC-MS:tE =2,47 min.; m/z = 482. Preparação de exemplos e exemplos comparativos Exemplo 1: N-((S)-1-(((S)-4-(ciclopropilamino)-3,4-dioxo-1- amino)- 4-metil-1 -oxopentan-2-il)-3- metoxibenzamida
[00136] Foram adicionados 5 mL de água foram a uma solução de Periodinano de Dess-Martin a 15% em DCM (640 ml, 0,3 mmol, 1,5 eq). Em seguida, a mistura foi adicionada a uma solução do intermediário 7 (100 mg, 0,2 mmol, 1,0 mmol) em DCM (4 mL). A mistura foi agitada durante 15 minutos à temperatura ambiente e, em seguida, os voláteis foram removidos ao vácuo. A mistura em bruto foi extraída com EtOAc e lavada com uma solução saturada de NaHCO3 (2x10 mL). O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash (ISCO Rf) usando Hexano/Hexano:Etanol (8:2) como solventes, de 0% a 60% em Hexano:Etanol (8:2), produto eluído a 30% em Hexano :Etanol (8:2). Foram obtidos 47,6 mg de produto (0,1 mmol, 47% de rendimento). LC-MS:tE = 2,63 min.; m/z = 480. 1NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,75 (dd, J = 26,3, 5,1 Hz, 1H), 8,38 (dd, J = 18,9, 8,1 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,49-7,31 (m, 3H), 7,27-7,15 (m, 5H), 7,09 (m, 1H), 5,225,13 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,13 (m, 1H), 2,88-2,77 (m, 1H), 2,76-2,70 (m, 1H), 1,67-1,55 (m, 1H), 1,53-1,43 (m, 1H), 1,29 (m, 1H), 0,91-0,78 (m, 6H), 0,65 (m, 2H), 0,61-0,53 (m, 2H). Exemplo 2: Síntese de N-((S)-1-((4- (ciclopropilamino)-3,4- dioxo-1-fenilbutan-2- il) amino) -3-metil-1-oxobutan-2-il)- 3-metoxibenzamida
[00137] Solução de Periodinano de Dess-Martin 15% em DCM (3,13 mL, 1,51 mmol, 1,5 eq) foi adicionada a uma solução de intermediário 10 (470 mg, 1 mmol, 1,0 eq.) dissolvido em uma solução previamente preparada em DCM (10 mL) e de água (5 mL). A mistura foi agitada durante 15 minutos à temperatura ambiente. Após este tempo, foram adicionados 1,5 eq de solução de Periodinano de Dess-Martin a 15% e a mistura foi agitada durante mais 15 minutos à temperatura ambiente. Os voláteis foram removidos ao vácuo e a mistura em bruto foi extraída com EtOAc e lavada com uma solução 1 M de NaOH. O produto bruto foi triturado usando hexano e filtrado. Foram obtidos 352 mg de produto (0,76 mmol, rendimento de 76%). LC-MS:tE =2,52 min.; m/z = 466. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 0,61 (s, 2H), 0,61 - 0,68 (m, 2H), 0,73 (dd, J = 23,0, 6,7 Hz, 3H), 0,87 (dd, J = 6,7, 1,8 Hz, 3H), 1,92 - 2,10 (m, 1H), 2,68 - 2,85 (m, 2H), 3,07 - 3,18 (m, 1H), 3,81 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 4,32 (td, J = 8,3, 5,6 Hz, 1H), 5,18 - 5,28 (m, 1H), 7,10 (dddd, J = 8,0, 2,8, 1,9, 1,1 Hz, 1H), 7,15 — 7,25 (m, 5H), 7,34 — 7,46 (m, 3H), 8,15 (dd, J = 11,8, 9,0 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 14,4, 7,2 Hz, 1H), 8,76 (dd, J = 21,8, 5,1 Hz, 1H), Exemplo 3: Síntese de N-((S)-3-ciclopropil-1- ((4- (ciclopropilamino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)amino)-1- oxopropan-2-il)-3-metoxibenzamida
[00138] Solução de Periodinano de Dess-Martin 15% em DCM (2,73 mL, 1,31 mmol, uma solução de Intermediário 13 (420 mg, 0,88 mmol, 1,0 eq) dissolvida em 8 mL de uma solução previamente preparada com base em DCM (10 mL) e 5 mL de água. A mistura foi agitada durante 15 minutos à temperatura ambiente. Após este tempo, foram adicionados 1,5 eq de solução de Periodinano de Dess-Martin a 15% e a mistura foi agitada durante mais 15 minutos à temperatura ambiente. Os voláteis foram removidos ao vácuo e a mistura em bruto foi extraída com EtOAc e lavada com uma solução 1 M de NaOH. O produto bruto foi triturado usando hexano e filtrado. Foram obtidos 274 mg de produto (0,57 mmol, rendimento de 65%). LC-MS:tE =2,57 min.; m/z = 478. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -0,01 - 0,20 (m, 2H) , 0,25 - 0,43 (m, 1H) , 0,54 - 0,70 (m, 4H) , 0,70 - 0,79 (m, 1H) , 1,18 - 1,35 (m, 1H), 1,47 - 1,68 (m, 2H), 2,69 - 2,88 (m, 2H), 3,12 (td, J = 13,5, 4,2 Hz, 1H), 3,80 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 4,55 (td, J = 8,7, 5,1 Hz, 1H), 5,20 (dtd, J = 9,0, 7,8, 4,1 Hz, 1H), 7,08 - 7,12 (m, 1H), 7,16 - 7,25 (m, 5H), 7,34 - 7,46 (m, 3H), 8,29 - 8,45 (m, 2H), 8,75 (dd, J = 27,7, 5,1 Hz, 1H). Exemplo 4: Síntese de N-(S)-3-ciclopropil-1- ((4- (metoxiamino)-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)amino)-1- oxopropan-2-il)-3-metoxibenzamida
[00139] Solução de periodinano de Dess-Martin a 15% em DCM (0,827 mL, 0,4 mmol, 1,5 eq) foi adicionada em 4 porções a uma solução do intermediário 21 (170 mg, 0,36 mmol, 1,0 eq) em DMSO (2,5 mL), agitando a mistura durante 10 minutos entre as adições. A mistura foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente e, em seguida, os voláteis foram removidos ao vácuo. A mistura em bruto foi extraída com EtOAc e lavada com uma solução 1 M de NaOH. Os voláteis foram evaporados e a mistura bruta foi purificada em cromatografia de fase reversa (Biotage) usando EEO/Acetonitrila como solventes, de 0% a 100% em acetonitrila, produto eluído a 20%. Foram obtidos 14,2 mg de produto (0,03 mmol, rendimento de 8%). LC-MS:tE = 2,03 min.; m/z = 468 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -0, 04 - 0,23 (m, 1H) , 0,34 (ddd, J = 17,7, 9,1, 5,5 Hz, 1H), 1,43 — 1,68 (m, 1H), 2,52 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 2,67 - 2,83 (m, 1H), 3,10 - 3,22 (m, 2H), 3,65 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 3,79 (d, J = 2,2 Hz, 3H), 4,53 (tt, J = 9,0, 4,6 Hz, 1H), 5,32 (s, 1H), 6,95 - 7,33 (m, 6H), 7,33 - 7,46 (m, 3H), 8,09 (d, J = 72,5 Hz, 1H), 8,34 (dd, J = 26,3, 8,3 Hz, 1H), 468. Exemplo comparativo 5: N-((S)-1-(((S)-4-(ciclopropilamino)- 3,4-dioxo—1-fenilbutan-2-il)amino)-4-metila-1-oxopentan-2- il)-4-metoxibenzamida
[00140] Fo ram adicionados 5 mL de água à solução de Dess-Martin Periodinane a 15% em DCM (744 μL, 0,3 mmol, 1,5 eq). Em seguida, a mistura foi adicionada a uma solução do intermediário 22 (115 mg, 0,2 mmol, 1,0 eq.) em DCM (5 mL). A mistura foi agitada durante 15 minutos à temperatura ambiente. Os voláteis foram removidos ao vácuo. O produto bruto foi extraído com EtOAc e lavado com uma solução saturada de NaHCO3 (2x10 mL). O produto bruto foi purificado por cromatografia flash (ISCO Rf) usando Hexano/Hexano:Etanol (8:2) como solventes, de 0% a 30% em Hexano:Etano1 (8:2), produto eluído a 20%. Foram obtidos 31,2 mg (0,2 mmol, 27%). LC-MS:tE =2,60 min.; m/z = 480. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,74 (dd, J = 25,5, 5,1 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 34,8, 7,4 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 14,2, 8,4 Hz, 1H), 7,88-7,82 (m, 2H), 7,24-7,14 (m, 5H), 7,03-6,95 (m, 2H), 5,17 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,12 (m, 1H), 2,91-2,74 (m, 1H), 2,74 - 2,65 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,48 (m, 1H), 1,30 (m, 1H), 0,92-0,78 (m, 6H), 0,68-0,61 (m, 2H), 0,58 (m, 2H). Exemplo comparativo 6: N-(S)-1-((S)-4-(ciclopropilamino)- 3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il) amino) -4-metil-1-oxopentan-2- il)-2-metoxibenzamida
[00141] Foram adicionados 5 µL de água a uma solução de Dess-Martin Periodinane a 15% 0,7 mmol, 1,5 eq). Em seguida, a mistura foi adicionada a uma solução do intermediário 23 (250 mg, 0,5 mmol, 1,0 eq.) em DCM (10 mL). A mistura foi agitada durante 15 minutos à temperatura ambiente. Os voláteis foram removidos ao vácuo e a mistura em bruto foi extraída com EtOAc e lavada com uma solução saturada de NaHCO3 (2x10 mL). O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash (ISCO Rf) usando Hexano/Hexano:Etanol (8:2) como solventes, de 0% a 30% em Hexano:Etanol (8:2), produto eluído a 20%. Foram obtidos 89,2 mg de produto (0,2 mmol, 35%). LC-MS:tE =2,68 min.; m/z = 480. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,78 (dd, J = 19,7, 5,1 Hz, 1H), 8,51 (dd, J = 32,3, 7,5 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 8,2, 6,1 Hz, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,25-7,21 (m, 4H), 7,20-7,13 (m, 2H), 7,05 (m, 1H), 5,24-5,17 (m, 1H), 4,634,55 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,15 (m, 1H), 2,85-2,75 (m, 1H), 2,75-2,70 (m, 1H), 1,66-1,46 (m, 2H), 1,36 (m, 1H), 0,91-0,77 (m, 6H), 0,67-0,62 (m, 2H), 0,61-0,55 (m, 2H).
Dados Biológicos Ensaio para a determinação da capacidade de inibir a calpaína 1
[00142] A atividade da Calpaína 1 foi medida usando o kit Calpain-Glo Protease da Promega. Os ensaios foram executados em placas pretas de 384 poços com fundo transparente. Uma quantidade de 5 μL de compostos em uma solução aquosa de HEPES 10 mM e EDTA 1 mM foram incubados com 15 μL de uma solução de calpaína 1 de 16 ng/mL (Sigma Aldrich) por 2 minutos e depois 20 μL de Reagente Calpain- Glo™ fornecido no kit foram adicionados a cada poço. A luminiscência induzida pela lise do substrato induzida pela calpaína 1 foi medida em um leitor Hamamatsu FDSS 7000 e os dados foram calculados a partir do pico máximo de luminescência. A inibição da calpaína foi calculada a partir da fórmula: % de inibição = (LT-LB) * 100/(LC-LB); em que LT é a luminescência observada no composto testado, LB é luminescência em branco obtida de um poço sem calpaína 1 e LC é a luminescência observada em poços de controle incluindo calpaína 1 na ausência de inibidor.
[00143] Todos os compostos foram testados utilizando, pelo menos, 6 concentrações para permitir o cálculo de IC50 (concentração que inibe a atividade da calpaína 1 em 50%).
[00144] Calpastatina e ALLN foram incluídas como inibidores de controle em todos os ensaios.

Claims (22)

1. Uso de um composto de fórmula (I): em que: R1 é selecionado do grupo consistindo em alquila C1-C6 e cicloalquila C3-C6, R2 é selecionado do grupo consistindo em H e alquila C1-C6, R3 é selecionado do grupo consistindo em alcóxi C1-C6 e cicloalquila C3-C6, ou um sal ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste, ou de uma composição farmacêutica compreendendo o referido composto e um excipiente farmaceuticamente aceitável, o uso caracterizado por ser na fabricação de um medicamento para tratamento e/ou prevenção de uma doença ou condição selecionada do grupo consistindo em lesão cardíaca causada por infarto, isquemia com ou sem reperfusão; transtornos neurodegenerativos; malária; nefropatia diabética; neurotoxicidade induzida pelo vírus HIV; câncer e doenças fibróticas.
2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: R1 é selecionado do grupo consistindo em alquila C1-C3 e cicloalquila C3-C5, R2 é selecionado do grupo consistindo em H e alquila C1-C3, R3 é selecionado do grupo consistindo em alcóxi C1-C3 e cicloalquila C3-C5.
3. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado do grupo consistindo em metila, isopropila e ciclopropila.
4. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado do grupo consistindo em H e metila.
5. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R3 é selecionado do grupo consistindo em ciclopropila e metóxi.
6. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (I) é selecionado do grupo consistindo em: ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável deste.
7. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (I) é selecionado do grupo consistindo em: ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável deste.
8. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (I) é selecionado do grupo consistindo em: ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
9. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que a doença ou condição é lesão cardíaca causada por infarto, isquemia com ou sem reperfusão.
10. Uso, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a lesão cardíaca é remodelação após infarto do miocárdio.
11. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o transtorno neurodegenerativo é selecionado do grupo consistindo em doença de Alzheimer, mal de Parkinson, esclerose múltipla, encefalite autoimune aguda e doença de Creutzfeldt-Jakob; e/ou o câncer é selecionado do grupo consistindo em câncer de mama, câncer colorretal e leucemia.
12. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que a doença fibrótica é selecionada do grupo consistindo em fibrose cardíaca, fibrose pulmonar, fibrose hepática, fibrose renal e fibrose retroperitoneal.
13. Composto de fórmula (II): caracterizado pelo fato de que: R1a é selecionado do grupo consistindo em alquila C1-C6 e cicloalquila C3-C6, R2a é selecionado do grupo consistindo em H e alquila C1-C6, R3a é cicloalquila C3-C6, ou um sal ou estereoisômero farmaceuticamente aceitável deste.
14. Composto de fórmula (II), de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado do grupo consistindo em alquila C1-C3 e cicloalquila C3-C5, R2 é selecionado do grupo consistindo em H e alquila C1-C3, R3 é cicloalquila C3-C5.
15. Composto de fórmula (II), de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 e 14, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado do grupo consistindo em metila, isopropila e ciclopropila.
16. Composto de fórmula (II), de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 15, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado do grupo consistindo em H e metila.
17. Composto de fórmula (II), de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 16, caracterizado pelo fato de que R3 é ciclopropila.
18. Composto de fórmula (II), de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 17, caracterizado por ser selecionado do grupo consistindo em: ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável deste.
19. Composto de fórmula (II) qualquer uma das reivindicações 13 a 18, ser selecionado do grupo consistindo em: ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável deste.
20. Composto de fórmula (II), de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 19, caracterizado por ser selecionado do grupo consistindo em: ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
21. Composição farmacêutica caracterizada por compreender um composto de fórmula (II), conforme definido em qualquer uma das reivindicações 13 a 20, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
22. Uso de um composto de fórmula (II) conforme definido em qualquer uma das reivindicações 13 a 20, ou de uma composição farmacêutica conforme definida na reivindicação 21, caracterizado por ser para fabricação de medicamento.
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