ES2944937T3 - Tienopirroles en calidad de inhibidores de la histona desmetilasa - Google Patents

Tienopirroles en calidad de inhibidores de la histona desmetilasa Download PDF

Info

Publication number
ES2944937T3
ES2944937T3 ES15825627T ES15825627T ES2944937T3 ES 2944937 T3 ES2944937 T3 ES 2944937T3 ES 15825627 T ES15825627 T ES 15825627T ES 15825627 T ES15825627 T ES 15825627T ES 2944937 T3 ES2944937 T3 ES 2944937T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
methyl
phenyl
thieno
carboxamide
pyrrole
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES15825627T
Other languages
English (en)
Inventor
Paola Vianello
Luca Sartori
Mario Varasi
Ciro Mercurio
Elisa Zagarri
Anna Cappa
Alessia Romussi
Manuela Villa
Giuseppe Meroni
Loris Moretti
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Istituto Europeo di Oncologia SRL IEO
Original Assignee
Istituto Europeo di Oncologia SRL IEO
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Istituto Europeo di Oncologia SRL IEO filed Critical Istituto Europeo di Oncologia SRL IEO
Application granted granted Critical
Publication of ES2944937T3 publication Critical patent/ES2944937T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Abstract

La presente solicitud se refiere a derivados de tienopirrol, compuestos de Fórmulas (I) y (la), en donde R, R1, R2 y R3 son como se definen en la memoria descriptiva, composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos y su uso en terapia. Los compuestos de la solicitud pueden ser útiles para inhibir KDM1 y la prevención y/o tratamiento de cáncer, enfermedades infecciosas o una enfermedad caracterizada por una aberración del metabolismo energético celular, por ejemplo, obesidad. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Tienopirroles en calidad de inhibidores de la histona desmetilasa
Campo de la Solicitud
La presente solicitud se refiere a derivados de tienopirrol, a composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de este tipo y a su uso en terapia.
Antecedentes
Alteraciones en los estados estructurales y funcionales de la cromatina, determinadas principalmente por modificaciones postraduccionales de componentes histónicos, están implicados en la patogénesis de una diversidad de enfermedades. Los procesos enzimáticos que gobiernan estas modificaciones postraduccionales en los nucleosomas, se han convertido en dianas potenciales para las denominadas terapias epigenéticas (Portela, A. et al. Nat. Biotechnol. 2010, 28, 1057-1068).
El descubrimiento de un número creciente de histona lisina desmetilasas ha puesto de relieve la naturaleza dinámica de la regulación de la metilación de histonas, una modificación clave de la cromatina que está implicada en el genoma eucariótico y la regulación génica. Las histonas lisina desmetilasas representan dianas atractivas para los fármacos epigenéticos, ya que su expresión y/o
las actividades están a menudo desreguladas en el cáncer (Varier, R. A. et al. Biochim. Biophys. Acta. 2011, 1815, 75-89). Una lisina puede estar mono-, di- y tri-metilada y cada una de las modificaciones, incluso en el mismo aminoácido, puede tener diferentes efectos biológicos.
Las histona lisina desmetilasas ejercen su actividad a través de dos tipos diferentes de mecanismos (Anand, R. et al. J. Biol. Chem. 2007, 282, 35425-35429; Metzger, E. et al. Nat. Struct. Mol. Biol. 2007, 14, 252-254). Mientras que las histona desmetilasas que contienen el dominio Jumonji, que son oxigenasas dependientes de hierro y 2-oxoglutarato, actúan sobre lisinas mono-, di- y tri-metiladas, las histona desmetilasas dependientes de flavina (FAD, por sus siglas en inglés) catalizan la escisión de residuos de lisina mono- y di-metilada. Actualmente, se han identificado dos desmetilasas dependientes de FAD: LSD1, también conocida como KDM1A,
y LSD2, también conocida como KDM1B. (Culhane, J. C. et al. Curr. Opin. Chem. Biol. 2007, 11, 561-568, Ciccone, D. N. et al. Nature 2009, 461,415-418).
KDM1A es un constituyente en varios complejos de remodelación de cromatina y, a menudo, se asocia con la proteína co-represora CoREST. KDM1A elimina específicamente los grupos metilo de mono- y di-metil Lys4 de histona H3, que es una marca de activación de genes bien caracterizada. KDM1A representa un objetivo interesante para los fármacos epigenéticos debido a su sobre-expresión en tumores sólidos y hematológicos (Schulte, J. H. et al. Cancer Res. 2009, 69, 2065-2071; Lim, S. et al. Carcinogenesis 2010, 31,512-520; Hayami, S. et al. Int. J. Cancer 2011, 128, 574-586; Schildhaus, H. U. et al. Hum. Pathol. 2011,42, 1667-1675; Bennani-Baiti, I. M. et al. Hum. Pathol. 2012 , 43, 1300-1307). Su sobre-expresión se correlaciona con la recurrencia del tumor en el cáncer de próstata (Kahl, P. et al. Cancer Res. 2006, 66 , 11341-11347) y KDM1A tiene
un papel en diversos procesos de diferenciación, tales como la adipogénesis (Musri, M. M. et al. J. Biol. Chem. 2010, 285, 30034-30041), la diferenciación musculoesquelética (Choi, J. et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2010, 401, 327-332) y la hematopoyesis (Hu, X. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2009, 106, 10141-10146; Li, Y. et al. Oncogene.
2012 , 31, 5007-5018). KDM1 A está implicada, además, en la regulación del gasto de energía celular (Hino S. et al. Nat Commun. 2012, doi: 10.1038/ncomms1755), en la regulación de la termogénesis y el metabolismo oxidativo en el tejido adiposo (Duteil et al. Nat Commun. 10 de junio de 2014; 5:4093. doi: 10.1038/ncomms5093.), en el control de puntos de control de expresión génica viral en infecciones productivas y latentes (Roizman, B. J. Virol. 2011,85, 7474­ 7482), y más específicamente en el
control de la infección por el virus del herpes (Gu, H. J. Virol. 2009, 83, 4376-4385) y la transcripción del VIH (Sakane, N. et al. PLoS Pathog. 2011,7(8):e1002184). El papel de KDM1A en la regulación de la proliferación de células madre neurales (Sun, G. et al. Mol. Cell Biol. 2010, 30, 1997-2005) y en el control de la morfogénesis de la neuritis (Zibetti, C. et al. J. Neurosci. 2010, 30, 2521-2532) sugiere su posible implicación en enfermedades neurodegenerativas.
Además, se ha encontrado que KDM1A es relevante en el control de otros procesos celulares importantes, tales como la metilación del ADN (Wang, J. et al. Nat. Genet. 2009, 41 (1):125-129), la proliferación celular (Scoumanne, A. et al. J. Biol. Chem. 2007, 282 , 15471-15475; Cho, H. S. et al. Cancer Res. 2011,71,655-660), la transición mesenquimal epitelial (Lin, T. et al. Oncogene. 2010, 29, 4896-4904) y la segregación cromosómica (Lv, S. et al. Eur. J. Cell Biol.
2010, 89, 557-563). Además, los inhibidores de KDM1A fueron capaces de reactivar genes supresores de tumores silenciados (Huang, Y. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2007, 104, 8023-8028; Huang, Y. et al. Clin. Cancer Res.
2009, 15, 7217-7228), para fijar selectivamente como objetivo células cancerosas con propiedades de células madre pluripotentes (Wang, J. et al. Cáncer Res. 2011, 71,7238-7249), así como para reactivar la vía de diferenciación del ácido todo-trans-retinoico en la leucemia mieloide aguda (Schenk, T. et al. Nat Med. 2012, 18, 605-611). Además, KDM1 A tiene un papel claro en el mantenimiento del potencial oncogénico de la translocación MLL-AF9 en células madre de leucemia (Harris et al. Cancer Cell, 21 (2012), 473-487), así como en las células de propagación del tumor de tipo madre de glioblastoma humano (Suvá et al. Cell 2014, 157, 580-594).
La desmetilasa KDM1B (LSD2) descubierta más recientemente muestra una especificidad similar a KDM1A para Lys4 mono- y di-metilada de la histona H3. KDM1B, a diferencia de KDM1A, no se une a CoREST y no ha sido
encontrada hasta ahora en cualquiera de los complejos proteicos que contienen KDM1A (Karytinos, A. et al. J. Biol. Chem. 2009, 284, 17775-17782). Por el contrario, Kd M1B forma complejos activos con histona metiltransferasas eucromáticas G9a y NSD3, así como con factores celulares implicados en la elongación de la transcripción. Se ha informado que KDM1 B tiene un papel como regulador de la elongación de la transcripción en lugar de un represor transcripcional como se propone para KDM1A (Fang, R. et al. Mol. Cell 2010, 39, 222-233).
KDM1A y KDM1B son proteínas dependientes de flavo amino oxidasa que comparten un motivo de unión a coenzima FAD, un dominio SWIRM y un dominio amino oxidasa, todos los cuales son parte integral de la actividad enzimática de miembros de la familia KDM1. Además, tanto KDM1A como KDM1B muestran una similitud estructural con las monoamino-oxidasas MAO-A y MAO-B. De hecho, se encontró que tranilcipromina, un inhibidor de la MAO utilizado como agente antidepresivo, también puede inhibir KDM1A. El compuesto actúa como inhibidor irreversible formando un aducto covalente con el cofactor FAD. (Lee, M. G. et al. Chem. Biol. 2006, 13, 563; Schmidt, D. M. Z. et al. Biochemistry 2007, 46, 4408). Análogos de tranilcipromina y
su actividad inhibidora de KDM1A se ha descrito en Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 3047-3051, in Bioorg. Med. Chem. 2011, 19, 3709-3716 y en J. Am. Chem. Soc 2011, 132, 6827-6833. Además, derivados de arilciclopropilamina y heteroarilciclopropilamina como inhibidores de la enzima KDM1A, MAO-A y/o MAO-B se describen en el documento US2010/324147, en el documento WO2012/045883, en el documento WO2013/022047 y en el documento WO2011/131576.
Inhibidores reversibles de KDM1A no son tan comunes y hasta ahora no hay datos clínicos disponibles para ellos. Ejemplos de inhibidores reversibles son los aminotiazoles como se describe en Med. Chem. Commun. 2013, 4, 1513­ 1522 o una serie de W'-(1-feniletilideno)-benzohidrazida (J. Med. Chem. 2013, 56, 9496-9508, documento WO2013025805). Por lo tanto, todavía hay una necesidad
de otros inhibidores reversibles que tengan propiedades antitumorales útiles, una selectividad adecuada y una estabilidad de acción, y posiblemente
que muestren una mayor actividad con respecto a subclases específicas de los mismos.
W-(4-benciloxifenil)-4-metil-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida (CAS 1204944-60-4), W-4-benciloxifenil)-4-etil-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida (CAS 1204935-35-2), W-4-benciloxifenil)-4-isopropil-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida (CAS 1205349-51-4), W-[3-(fenoximetil)fenil]-4-metil-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida (CAS 1205627-53-7), N-[3-fenoximetil)fenil]-4-etil-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida (CAS 1205797-86-9) y W-[3-(fenoximetil)fenil]-4-isopropiltieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida (CAS 1206030-07-0) se describen en la Biblioteca Aurora Screening, pero no se les ha asociado uso alguno.
Sumario
Cualquier referencia en la descripción a métodos de tratamiento se refiere a los compuestos, composiciones farmacéuticas o medicamentos de la presente invención para uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
Cualquier referencia en la descripción a un compuesto de Fórmula (I) se refiere a un compuesto de fórmula (I) para
uso en el tratamiento y/o la prevención del cáncer, enfermedades infecciosas o una enfermedad caracterizada por aberración del metabolismo energético celular o a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I).
Compuestos de la solicitud pueden tener actividades inhibidoras muy potentes de la familia de enzimas KDM1, p. ej.,
la enzima KDM1A, y pueden inhibir selectivamente enzimas KDM1 sobre las monoamino-oxidasas (MAOs). Además los compuestos de la solicitud pueden ser útiles en el tratamiento y/o la prevención de enfermedades y afecciones asociadas con
la actividad de las histona desmetilasas.
En un primer aspecto, los compuestos de la solicitud se refieren a compuestos de Fórmula (I) y (la):
Figure imgf000004_0001
o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada una de las variables en las Fórmulas (I) y (Ia) se
definen y ejemplifican en esta memoria.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de Fórmula (I) o (Ia) para uso como un En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un método para inhibir KDM1, que comprende administrar a u sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o (Ia).
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de Fórmula (I) o (Ia), para uso en tratar prevenir un cáncer, una enfermedad infecciosa o una enfermedad caracterizada por una aberración del metabolismo energético celular.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de
Fórmula (I) o (Ia) junto con un excipiente y/o diluyente farmacéuticamente aceptable.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I) o (Ia) junto con un excipiente y/o diluyente farmacéuticamente aceptable, en forma de comprimidos, cápsulas, preparaciones orales, polvos, gránulos, píldoras, líquidos inyectables o infusibles, soluciones, suspensiones, emulsiones, supositorios, ungüentos, cremas, lociones, geles, pastas, dispositivos de suministro transdérmico.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I) o (Ia) junto con un excipiente y/o diluyente farmacéuticamente aceptable, que comprende, además, al menos un agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de histona desacetilasa, moduladores de receptores de retinoides, agentes antiproliferativos/antineoplásicos, agentes citostáticos, agentes que inhiben la invasión de células cancerosas, inhibidores de la función factor del crecimiento, agentes antiangiogénicos, inhibidores del ciclo celular, inhibidores del proteasoma, inhibidores de HSP90, inhibidores de COX-2 selectivos y un agente quimioterapéutico.
Descripción Detallada
La presente solicitud se refiere a derivados de tienopirrol sustituidos, es decir, compuestos de Fórmula (I) o (Ia)
o compuestos de la solicitud, que pueden tener actividades inhibidoras muy potentes de la familia de enzimas KDM1, p. ej., la enzima KDM1A, y pueden inhibir selectivamente las enzimas KDM1 sobre las monoamino-oxidasas (MAOs).
Además, los compuestos de la solicitud puede ser útiles en el tratamiento y/o la prevención de enfermedades y afecciones asociadas con
la actividad de las histona desmetilasas. Debe entenderse que designaciones tales como "compuestos de Fórmula (I) o (Ia)" o "compuestos de la solicitud" pretenden abarcar no solo la Fórmula general (I) y (Ia) anterior en
sus aspectos establecidos, sino también todas y cada una de las realizaciones discutidas en esta memoria.
En una realización, la familia de enzimas KDM1 incluye las enzimas tanto KDM1A como KDM1B.
En una realización, la presente solicitud se refiere a compuestos de fórmula (I)
Figure imgf000005_0002
en donde:
A es
Figure imgf000005_0003
X es CH o N;
R es L1-R4;
R1 es H, halógeno, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , -CH2-Z-R5 o -Z-CH2-R6 ;
R2 y R3 son alquilo C1-C4 ;
L1 es -(CH2)j-Y-, -Y-(CH2)k-, -CH2-CH2- o -CO-NH-;
j y k son, independientemente, cada uno un número entero de 1 a 6 ;
Y es oxígeno, azufre, NH o N(alquilo C1-C6);
Z es un enlace, oxígeno, azufre, NH o N(alquilo C1-C6);
R4, R5 y R6 son, independientemente, alquilo C1-C6 , arilo, heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con halógeno, alquilo C1-C6 , o L2-R7; o heterociclilo, en donde el heterociclilo está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6 ;
L2 es -(CH2)m- o -(CH2)n-W-(CH2)o-;
R7 es alquil C1-C6amino, cicloalquilo C3-C7 o heterociclilo, en donde el cicloalquilo C3-C7 o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con alquilo C1-C6 o NH2 ; o guanidina;
m, n y o son, independientemente, cada uno un cero o un número entero de 1 a 6 ;
W es oxígeno, azufre, NH o CH2 ;
en donde arilo es un sistema de anillos aromáticos mono- o bi-cíclico de 6 o 9 o 10 átomos; heteroarilo es un sistema de anillos heteroaromáticos mono- o bi-cíclico de 5 a 10 miembros, que contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados de
nitrógeno, oxígeno y azufre, y uno a nueve átomos de carbono; y heterociclilo es un sistema de anillos mono-, bicíclico o espirocíclico no aromáticos saturados o parcialmente saturados de 4 a 12 miembros, que contiene uno, dos o tres
heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y de tres a once átomos de carbono.
En una realización, para el compuesto de fórmula (I), A es
Figure imgf000005_0001
En una realización, para el compuesto de fórmula (I), A es
Figure imgf000006_0001
En una realización, para el compuesto de fórmula (I), R2 y R3 son metilo o etilo.
En una realización, para el compuesto de fórmula (I), X es CH.
En una realización, para el compuesto de fórmula (I), R4 es arilo sustituido con L2-R7.
En una realización, para el compuesto de fórmula (I), L1 es -CH2-O-, -CH2-NH-, -O-CH2 , -CH2-CH2- o -CO-NH-. En una realización, L1 es -CH2-O-, -CH2-NH- u -O-CH2. En una realización, L1 es -CH2-O-. En una realización, L1 es -CH2-NH-. En una realización, L1 es -O-CH2.
En una realización, L2 es -(CH2)m-. En una realización, L2 es -(CH2)n-W-(CH2)o-.
En una realización, W es oxígeno. En una realización, W es azufre. En una realización, W es NH. En una realización, para el compuesto de fórmula (I), W es CH2.
En una realización, para el compuesto de fórmula (I), A es
Figure imgf000006_0002
R2 es metilo o etilo, X es CH y R4 es arilo sustituido con L2-R7.
En una realización, para el compuesto de fórmula (I), A es
Figure imgf000006_0003
R3 es metilo o etilo, X es CH y R4 es arilo sustituido con L2-R7.
En una realización, para el compuesto de fórmula (I), A es
Figure imgf000006_0004
R2 es metilo o etilo, X es CH, R4 es arilo sustituido con L2-R7 y L1 es -CH2-O-, -CH2-NH-, -O-CH2 , -CH2-CH2- o -CO-NH-.
En una realización, para el compuesto de fórmula (I), A es
Figure imgf000006_0005
R3 es metilo o etilo, X es CH, R4 es arilo sustituido con L2-R7 y L1 es -CH2-O-, -CH2-NH-, -O-CH2 , -CH2-CH2- o -CO-NH-.
En una realización, para el compuesto de fórmula (I), A es
Figure imgf000007_0001
R2 es metilo o etilo, X es CH, R4 es arilo sustituido con L2-R7, L1 es -CH2-O-, -CH2-NH-, -O-CH2 ,-CH2-CH2- o - CO-NH-y L2 es -(CH2)m-.
En una realización, para el compuesto de fórmula (I), A es
Figure imgf000007_0002
R2 es metilo o etilo, X es CH, R4 es arilo sustituido con L2-R7, L1 es -CH2-O-, -CH2-NH-, -O-CH2 ,-CH2-CH2- o - CO-NH-y L2 es -(CH2)n-W-(CH2)o-.
En una realización, para el compuesto de fórmula (I), A es
Figure imgf000007_0003
R3 es metilo o etilo, X es CH, R4 es arilo sustituido con L2-R7, L1 es -CH2-O-, -CH2-NH-, -O-CH2 ,-CH2-CH2- o - CO-NH-y L2 es -(CH2)m-.
En una realización, para el compuesto de fórmula (I), A es
Figure imgf000007_0004
R3 es metilo o etilo, X es CH, R4 es arilo sustituido con L2-R7, L1 es -CH2-O-, -CH2-NH-, -O-CH2 ,-CH2-CH2- o - CO-NH-y L2 es -(CH2)n-W-(CH2)o-.
En una realización, para el compuesto de fórmula (I), A es
Figure imgf000007_0005
R2 es metilo o etilo, X es CH, R4 es arilo sustituido con L2-R7, L1 es -CH2-O-, -CH2-NH-, -O-CH2 ,-CH2-CH2- o - CO-NH-, L2 es -(CH2)n-W-(CH2)o- y W es oxígeno.
En una realización, para el compuesto de fórmula (I), A es
Figure imgf000008_0001
R3 es metilo o etilo, X es CH, R4 es arilo sustituido con L2-R7, L1 es -CH2-O-, -CH2-NH-, -O-CH2 , -CH2-CH2- o - CO-NH-, L2 es -(CH2)n-W-(CH2)o- y W es oxígeno.
En una realización, para el compuesto de fórmula (I), A es
Figure imgf000008_0002
R2 es metilo o etilo, X es CH, R4 es arilo sustituido con L2-R7, L1 es -CH2-O-, -CH2-NH-, -O-CH2 ,-CH2-CH2- or - CO-NH-, L2 is -(CH2)n-W-(CH2)o- y W es azufre.
En una realización, para el compuesto de fórmula (I), A es
Figure imgf000008_0003
R3 es metilo o etilo, X es CH, R4 es arilo sustituido con L2-R7, L1 es -CH2-O-, -CH2-NH-, -O-CH2 , -CH2-CH2- o - CO-NH-, L2 es -(CH2)n-W-(CH2)o- y W es azufre.
En una realización, para el compuesto de fórmula (I), A es
Figure imgf000008_0004
R2 es metilo o etilo, X es CH, R4 es arilo sustituido con L2-R7, L1 es -CH2-O-, -CH2-NH-, -O-CH2 ,-CH2-CH2- o - CO-NH-, L2 es -(CH2)n-W-(CH2)o- y W es NH.
En una realización, para el compuesto de fórmula (I), A es
Figure imgf000008_0005
R3 es metilo o etilo, X es CH, R4 es arilo sustituido con L2-R7, L1 es -CH2-O-, -CH2-NH-, -O-CH2 , -CH2-CH2- o - CO-NH-, L2 es -(CH2)n-W-(CH2)o- y W es NH.
En una realización, para el compuesto de fórmula (I), A es
Figure imgf000008_0006
R2 es metilo o etilo, X es CH, R4 es arilo sustituido con L2-R7, L1 es -CH2-O-, -CH2-NH-, -O-CH2 ,-CH2-CH2- o - CO-NH-, L2 es -(CH2)n-W-(CH2)o- y W es CH2.
En una realización, para el compuesto de fórmula (I), A es
Figure imgf000009_0001
R3 es metilo o etilo, X es CH, R4 es arilo sustituido con L2-R7, L1 es -CH2-O-, -CH2-NH-, -O-CH2 , -CH2-CH2- o - CO-NH-, L2 es -(CH2)n-W-(CH2)o- y W es CH2.
En una realización, el compuesto de fórmula (I) se selecciona de:
4-metil-N-[2-[[4-(4-piperidiloxi)fenoxi]metil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-N-[2-[[4-(4-piperidilmetoxi)fenoxi]metil]fenil]- tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
N-[2-[[4-[(1-etil-4-piperidil)oxi]fenoxi]metil]fenil]-4-metil-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-N-[2-[[4[[-(3R)-pirrolidin-3-il]metoxi]fenoxi]metil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-N-[2-[[4-(pirrolidin-3-ilmetoxi)fenoxi]metil]fenil]- tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-etil-N-[3-[[4-(4-piperidiloxi)fenoxi]metil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
N-[2-[[4-(azepan-4-iloxi)fenoxi]metil]fenil]-4-metil-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-etil-N-[2-[[4-(4-piperidiloxi)fenoxi]metil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
N-[2-[[4-[(c/s-4-aminociclohexoxi)fenoxi]metil]fenil]-4-metil-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-N-[3-[[4-(4-piperidiloxi)fenoxi]metil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-N-[2-[[4[[-(3S)-pirrolidin-3-il]metoxi]fenoxi]metil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-etil-N-[2-[[4-[(1-metil-4-piperidil)oxi]fenoxi]metil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-N-[2-[[4-[(1-metil-4-piperidil)oxi]fenoxi]metil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
N-[2-[[4-(írans-4-aminociclohexoxi)fenoxi]metil]fenil]-4-metil-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-N-[3-[[4-[(1-metil-4-piperidil)oxi]fenoxi]metil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-N-[2-[(4-pirrolidin-3-iloxifenoxi)metil]fenil]- tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-N-[2-[[3-[(1-metil-4-piperidil)oxi]fenoxi]metil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-N-[2-[[3-(4-piperidiloxi)fenoxi]metil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-N-[3-[(1-metil-3-piperidil)metoxi]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-N-[2-[[4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]fenoxi]metil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-N-[3-(4-piridilmetoxi)fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-N-[3-(4-piridiloximetil)fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-N-[4-[[4-[(1-metil-4-piperidil)oxi]fenoxi]metil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
W-[2-[[4-[[(1S,5R)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]oxi]fenoxi]metil]fenil]-4-metil-tieno [3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
N-[3-[[4-[[(1S,5R)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]oxi]fenoxi]metil]fenil]-4-metil-tieno [3 ,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-N-[3-[[4-(4-piperidilmetoxi)fenoxi]metil]fenil]- tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[2-[[4-(3-piperidiloxi)fenoxi]metil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[3-[[4-(3-piperidiloxi)fenoxi]metil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
W-[3-[[4-(trans-4-aminociclohexoxi)fenoxi]metil]fenil]-4-metil-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
W-[3-[[4-(azetidin-3-ilmetoxi)fenoxi]metil]fenil]-4-metil-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[2-[[4-(3-metilaminopropoxi)fenoxi]metil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[3-[(4-pirrolidin-3-iloxifenoxi)metil]fenil]- tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
W-[3-[[4-(azepan-4-iloxi)fenoxi]metil]fenil]-4-metil-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
W-[3-[[4-[(c/'s-4-aminociclohexoxi)fenoxi]metil]fenil]-4-metil-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[3-[[4-(pirrolidin-3-ilmetoxi)fenoxi]metil]fenil]- tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[2-[[4-(4-piperidiloxi)fenil]carbamoil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[2-[(4-piperazin-1-ilfenoxi)metil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[2-[[4-[(1-metil-4-piperidil)oxi]fenil]metoxi]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[2-[[4-(4-piperidilamino)fenoxi]metil]fenil]- tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
W-[2-[[4-(azetidin-3-ilmetoxi)fenoxi]metil]fenil]-4-metil-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
W-[2-[[4-(2,8-diazaespiro[4.5]decan-2-ilmetil)fenoxi]metil]fenil]-4-metil-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida; W-[3-(metoximetil)-2-[[4-[[(3R)-pirrolidin-3-il]metoxi]fenoxi]metil]fenil]-4-metil-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida; W-[3-(metoximetil)-2-[[4-(4-piperidiloxi)fenoxi]metil]fenil]-4-metil-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
W-[2-[[4-(azepan-4-iloxi)fenoxi]metil]-3-(metoximetil)fenil]-4-metil-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-etil-W-[3-(metoximetil)fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[3-(metilsulfanilmetil)fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[3-(metoximetil)fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
W-[3-(metoximetil)fenil]-6-metil-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida;
W-[3-(metoximetil)-2-[[4-[[(3S)-pirrolidin-3-il]metoxi]fenoxi]metil]fenil]-4-metil-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida; W-[3-(etoximetil)-2-[[4-(4-piperidiloxi)fenoxi]metil]fenil]-4-metil-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
W-[3-(isopropoximetil)-2-[[4-(4-piperidiloxi)fenoxi]metil]fenil]-4-metil-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
W-[3-(etoximetil)-2-[[4-[[(3R)-pirrolidin-3-il]metoxi]fenoxi]metil]fenil]-4-metil-tieno[3, 2-b]pirrol-5-carboxamida; 4-etil-W-[3-(metoximetil)-2-[[4-[[(3R)-pirrolidin-3-il]metoxi]fenoxi]metil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida; 4-metil-W-[3-(morfolinometil)-2-[[4-(4-piperidiloxi)fenoxi]metil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[5-metil-2-[[4-(pirrolidin-3-ilmetoxi)fenoxi]metil]fenil]- tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[2-[[5-(4-piperidiloxi)-2-piridil]oximetil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[2-(4-piperidilmetoxi)fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[3-[[3-(4-piperidiloxi)fenoxi]metil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
W-[3-[[4-(guanidinometil)fenoxi]metil]fenil]-4-metil-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida; W-[2-[[4-(guanidinometil)fenoxi]metil]fenil]-4-metil-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[2-[2-[4-(4-piperidiloxi)fenil]etil]fenil] tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[3-[2-[4-(4-piperidiloxi)fenil]etil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[2-[[4-(4-piperidiloxi)anilino]metil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
6-metil-W-[2-[[3-(4-piperidiloxi)fenoxi]metil]fenil]tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida;
6-etil-W-[2-[[3-(4-piperidiloxi)fenoxi]metil]fenil]tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida;
6-etil-W-[2-[[4-(4-piperidiloxi)fenoxi]metil]fenil]tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida;
6-metil-W-[2-[[4-(4-piperidiloxi)fenoxi]metil]fenil]tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida;
6-metil-W-[2-[[4-(pirrolidin-3-ilmetoxi)fenoxi]metil]fenil]- tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[4-[[4-(4-piperidiloxi)fenil]carbamoil]-2-piridil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
y estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En una realización, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (I) para uso como un medicamento. En una realización, la presente solicitud se refiere a un método para inhibir KDM1, que comprende administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I). En una realización, el compuesto de fórmula (I) es un inhibidor de KDM1A. En una realización el compuesto de fórmula (I) es un inhibidor de KDM1B. En una realización, la presente solicitud se refiere a un método para inhibir KDM1, que comprende administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), en donde el compuesto de fórmula (I) es un inhibidor reversible de KDM1. En una realización, el compuesto de fórmula (I) es un inhibidor reversible de KDM1A. En una realización el compuesto de fórmula (I) es un inhibidor reversible de KDM1B.
En una realización, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (I) para uso en el tratamiento y/o la prevención del cáncer, una enfermedad infecciosa o una enfermedad caracterizada por una aberración del metabolismo energético celular.
En una realización, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (I) para uso en el tratamiento y/o la prevención del cáncer.
En una realización, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (I) para uso en el tratamiento y/o la prevención del cáncer, en donde el cáncer es leucemia, cáncer de pulmón de células no pequeñas, carcinoma hepatocelular o glioblastoma.
En una realización, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (I) para uso en el tratamiento y/o la prevención de glioblastoma, en donde el glioblastoma es glioblastoma de células gigantes o gliosarcoma.
En una realización, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (I) para uso en el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad infecciosa.
En una realización, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (I) para uso en el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad caracterizada por la aberración del metabolismo energético celular.
En una realización, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (I) para uso en el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad caracterizada por la aberración del metabolismo energético celular, en donde la enfermedad caracterizada
por la aberración del metabolismo energético celular es la obesidad.
En una realización, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (I) para uso en tratar un cáncer, una enfermedad infecciosa o una enfermedad caracterizada por la aberración del metabolismo energético celular.
En una realización, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (I) para uso en tratar un cáncer. En una realización, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (I) para uso en tratar un cáncer, en donde el cáncer es leucemia, cáncer de pulmón de células no pequeñas, carcinoma hepatocelular o glioblastoma. En una realización, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (I) para uso en el tratamiento de glioblastoma, en donde el glioblastoma es glioblastoma de células gigantes o gliosarcoma.
En una realización, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (I) para uso en tratar una enfermedad infecciosa.
En una realización, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (I) para uso en tratar una enfermedad caracterizada por la aberración del metabolismo energético celular.
En una realización, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (I) para uso en el tratamiento de una enfermedad caracterizada por la aberración del metabolismo energético celular, en donde la enfermedad caracterizada por la aberración del metabolismo energético celular es la obesidad.
En una realización, la presente solicitud se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) junto con un excipiente y/o diluyente farmacéuticamente aceptable.
En una realización, la presente solicitud se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) junto con un excipiente y/o diluyente farmacéuticamente aceptable, en forma de comprimidos, cápsulas, preparaciones orales, polvos, gránulos, píldoras, líquidos inyectables o infusibles, soluciones, suspensiones, emulsiones, supositorios, ungüentos, cremas, lociones, geles, pastas, dispositivos de suministro transdermal.
En una realización, la presente solicitud se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) junto con un excipiente y/o diluyente farmacéuticamente aceptable, que comprende, además, al menos un agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de histona desacetilasa, moduladores de receptores de retinoides, agentes antiproliferativos/antineoplásicos, agentes citostáticos, agentes que inhiben la invasión de células cancerosas, inhibidores de la función factor del crecimiento, agentes antiangiogénicos, inhibidores del ciclo celular, inhibidores del proteasoma, inhibidores de HSP90, inhibidores de COX-2 selectivos o un agente quimioterapéutico.
En una realización, la presente solicitud se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) junto con un excipiente y/o diluyente farmacéuticamente aceptable, que comprende, además, al menos un agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de histona desacetilasa, moduladores de receptores de retinoides, agentes antiproliferativos/antineoplásicos, agentes citostáticos, agentes que inhiben la invasión de células cancerosas, inhibidores de la función factor del crecimiento, agentes antiangiogénicos, inhibidores del ciclo celular, inhibidores del proteasoma, inhibidores de HSP90, inhibidores de COX-2 selectivos o un agente quimioterapéutico, en forma de comprimidos, cápsulas, preparados orales, polvos, gránulos, píldoras, líquidos inyectables o infusibles, soluciones, suspensiones, emulsiones, supositorios, ungüentos, cremas, lociones, geles, pastas, dispositivos de suministro transdermal.
En una realización, la presente solicitud se refiere a compuestos de fórmula (Ia)
Figure imgf000012_0001
o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos,
en donde:
A es
Figure imgf000013_0002
X es CH o N;
R es L1-R4;
R1 es H, halógeno, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , -CH2-Z-R5 o -Z-CH2-R6 ;
R2 y R3 son alquilo C1-C4 ;
L1 es -(CH2)j-Y-, -Y-(CH2)k-, -CH2-CH2- o -CO-NH-;
j y k son, independientemente, cada uno un número entero de 1 a 6 ;
Y es oxígeno, azufre, NH o N(alquilo C1-C6);
Z es un enlace, oxígeno, azufre, NH o N(alquilo C1-C6);
R4 es arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con halógeno, alquilo C1-C6 , o L2-R7; o heterociclilo, en donde el heterociclilo está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6 ;
R5 y R6 son, independientemente, alquilo C1-C6 ; arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con halógeno, alquilo C1-C6 , o L2-R7; o heterociclilo, en donde el heterociclilo está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6 ;
L2 es -(CH2)m- o -(CH2)n-W-(CH2)o-;
R7 es alquil C1-C6amino, cicloalquilo C3-C7 o heterociclilo, en donde el cicloalquilo C3-C7 o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con alquilo C1-C6 o NH2 ; o guanidina;
m, n, o son, independientemente, cada uno cero o un número entero de 1 a 6 ;
W es oxígeno, azufre, NH o CH2 ;
en donde arilo es un sistema de anillos aromáticos mono- o bi-cíclico de 6 o 9 o 10 átomos; heteroarilo es un sistema de anillos heteroaromáticos mono- o bi-cíclico de 5 a 10 miembros, que contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados de
nitrógeno, oxígeno y azufre, y uno a nueve átomos de carbono; y heterociclilo es un sistema de anillos mono-, bicíclico o espirocíclico no aromáticos saturados o parcialmente saturados de 4 a 12 miembros, que contiene uno, dos o tres
heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y de tres a once átomos de carbono;
con la condición de que cuando A es 4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-ilo, R2 es metilo, etilo o isopropilo, y X es CH, entonces R es
distinto de 4-benciloxi o 3-fenoximetileno.
En una realización, cuando A es 4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-ilo, R2 es metilo, etilo o isopropilo, y X es CH, entonces R es 2-fenoximetileno sustituido o 3-fenoximetileno sustituido.
En una realización, para el compuesto de fórmula (Ia), A es
Figure imgf000013_0001
En una realización, para el compuesto de fórmula (la), A es
Figure imgf000014_0001
En una realización, para el compuesto de fórmula (Ia), R2 y R3 son metilo o etilo.
En una realización, para el compuesto de fórmula (Ia), X es CH.
En una realización, para el compuesto de fórmula (Ia), R4 es arilo sustituido con L2-R7.
En una realización, para el compuesto de fórmula (Ia), L1 es -CH2-O-, -CH2-NH-, -O-CH2 , -CH2-CH2- o -CO-NH-. En una realización, L1 es -CH2-O-, -CH2-NH- u -O-CH2. En una realización, L1 es -CH2-O-. En una realización, L1 es -CH2-NH-. En una realización, L1 es -O-CH2.
En una realización, L2 es -(CH2)m-. En una realización, L2 es -(CH2)n-W-(CH2)o-.
En una realización, W es oxígeno. En una realización, W es azufre. En una realización, W es NH. En una realización, para el compuesto de fórmula (Ia), W es CH2.
En una realización, para el compuesto de fórmula (Ia), A es
Figure imgf000014_0002
R2 es metilo o etilo, X es CH y R4 es arilo sustituido con L2-R7.
En una realización, para el compuesto de fórmula (Ia), A es
Figure imgf000014_0003
R3 es metilo o etilo, X es CH y R4 es arilo sustituido con L2-R7.
En una realización, para el compuesto de fórmula (Ia), A es
Figure imgf000014_0004
R2 es metilo o etilo, X es CH, R4 es arilo sustituido con L2-R7 y L1 es -CH2-O-, -CH2-NH-, -O-CH2 , -CH2-CH2- o -CO-NH-.
En una realización, para el compuesto de fórmula (Ia), A es
Figure imgf000014_0005
R3 es metilo o etilo, X es CH, R4 es arilo sustituido con L2-R7 y L1 es -CH2-O-, -CH2-NH-, -O-CH2 , -CH2-CH2- o -CO-NH-.
En una realización, para el compuesto de fórmula (Ia), A es
Figure imgf000015_0001
R2 es metilo o etilo, X es CH, R4 es arilo sustituido con L2-R7, L1 es -CH2-O-, -CH2-NH-, -O-CH2 ,-CH2-CH2- o - CO-NH-y L2 es -(CH2)m-.
En una realización, para el compuesto de fórmula (Ia), A es
Figure imgf000015_0002
R2 es metilo o etilo, X es CH, R4 es arilo sustituido con L2-R7, L1 es -CH2-O-, -CH2-NH-, -O-CH2 ,-CH2-CH2- o - CO-NH-y L2 es -(CH2)n-W-(CH2)o-.
En una realización, para el compuesto de fórmula (Ia), A es
Figure imgf000015_0003
R3 es metilo o etilo, X es CH, R4 es arilo sustituido con L2-R7, L1 es -CH2-O-, -CH2-NH-, -O-CH2 ,-CH2-CH2- o - CO-NH-y L2 es -(CH2)m-.
En una realización, para el compuesto de fórmula (Ia), A es
Figure imgf000015_0004
R3 es metilo o etilo, X es CH, R4 es arilo sustituido con L2-R7, L1 es -CH2-O-, -CH2-NH-, -O-CH2 ,-CH2-CH2- o - CO-NH-y L2 es -(CH2)n-W-(CH2)o-.
En una realización, para el compuesto de fórmula (Ia), A es
Figure imgf000015_0005
R2 es metilo o etilo, X es CH, R4 es arilo sustituido con L2-R7, L1 es -CH2-O-, -CH2-NH-, -O-CH2 ,-CH2-CH2- o - CO-NH-, L2 es -(CH2)n-W-(CH2)o- y W es oxígeno.
En una realización, para el compuesto de fórmula (Ia), A es
Figure imgf000016_0001
R3 es metilo o etilo, X es CH, R4 es arilo sustituido con L2-R7, L1 es -CH2-O-, -CH2-NH-, -O-CH2 , -CH2-CH2- o - CO-NH-, L2 es -(CH2)n-W-(CH2)o- y W es oxígeno.
En una realización, para el compuesto de fórmula (Ia), A es
Figure imgf000016_0002
R2 es metilo o etilo, X es CH, R4 es arilo sustituido con L2-R7, L1 es -CH2-O-, -CH2-NH-, -O-CH2 ,-CH2-CH2- or - CO-NH-, L2 is -(CH2)n-W-(CH2)o- y W es azufre.
En una realización, para el compuesto de fórmula (Ia), A es
Figure imgf000016_0003
R3 es metilo o etilo, X es CH, R4 es arilo sustituido con L2-R7, L1 es -CH2-O-, -CH2-NH-, -O-CH2 , -CH2-CH2- o - CO-NH-, L2 es -(CH2)n-W-(CH2)o- y W es azufre.
En una realización, para el compuesto de fórmula (Ia), A es
Figure imgf000016_0004
R2 es metilo o etilo, X es CH, R4 es arilo sustituido con L2-R7, L1 es -CH2-O-, -CH2-NH-, -O-CH2 ,-CH2-CH2- o - CO-NH-, L2 es -(CH2)n-W-(CH2)o- y W es NH.
En una realización, para el compuesto de fórmula (Ia), A es
Figure imgf000016_0005
R3 es metilo o etilo, X es CH, R4 es arilo sustituido con L2-R7, L1 es -CH2-O-, -CH2-NH-, -O-CH2 , -CH2-CH2- o - CO-NH-, L2 es -(CH2)n-W-(CH2)o- y W es NH.
En una realización, para el compuesto de fórmula (Ia), A es
Figure imgf000016_0006
R2 es metilo o etilo, X es CH, R4 es arilo sustituido con L2-R7, L1 es -CH2-O-, -CH2-NH-, -O-CH2 ,-CH2-CH2- o - CO-NH-, L2 es -(CH2)n-W-(CH2)o- y W es CH2.
En una realización, para el compuesto de fórmula (la), A es
Figure imgf000017_0001
R3 es metilo o etilo, X es CH, R4 es arilo sustituido con L2-R7, L1 es -CH2-O-, -CH2-NH-, -O-CH2 , -CH2-CH2- o - CO-NH-, L2 es -(CH2)n-W-(CH2)o- y W es CH2.
En una realización, el compuesto de fórmula (la) se selecciona de:
4-metil-N-[2-[[4-(4-piperidiloxi)fenoxi]metil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-N-[2-[[4-(4-piperidilmetoxi)fenoxi]metil]fenil]- tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
W-2-[[4-[(1-etil-4-piperidil)oxi]fenoxi]metil]fenil]-4-metil-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-N-[2-[[4[[-(3R)-pirrolidin-3-il]metoxi]fenoxi]metil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-N-[2-[[4-(pirrolidin-3-ilmetoxi)fenoxi]metil]fenil]- tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-etil-N-[3-[[4-(4-piperidiloxi)fenoxi]metil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
W-[2-[[4-(azepan-4-iloxi)fenoxi]metil]fenil]-4-metil-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-etil-N-[2-[[4-(4-piperidiloxi)fenoxi]metil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
W-[2-[[4-[(c/s-4-aminociclohexoxi)fenoxi]metil]fenil]-4-metil-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-N-[3-[[4-(4-piperidiloxi)fenoxi]metil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W[2-[[4-[[-(3S)-pirrolidin-3-il]metoxi]fenoxi]metil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-etil-N-[2-[[4-[(1-metil-4-piperidil)oxi]fenoxi]metil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-N-[2-[[4-[(1-metil-4-piperidil)oxi]fenoxi]metil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
N-[2-[[4-(írans-4-aminociclohexoxi)fenoxi]metil]fenil]-4-metil-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-N-[3-[[4-[(1-metil-4-piperidil)oxi]fenoxi]metil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-N-[2-[(4-pirrolidin-3-iloxifenoxi)metil]fenil]- tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-N-[2-[[3-[(1-metil-4-piperidil)oxi]fenoxi]metil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-N-[2-[[3-(4-piperidiloxi)fenoxi]metil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-N-[3-[(1-metil-3-piperidil)metoxi]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-N-[2-[[4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]fenoxi]metil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-N-[3-(4-piridilmetoxi)fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-N-[3-(4-piridiloximetil)fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-N-[4-[[4-[(1-metil-4-piperidil)oxi]fenoxi]metil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
N-[2-[[4-[[(1S, SR)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]oxi]fenoxi]metil]fenil]-4-metil-tieno[3 ,2-b]pirrol-5-carboxamida;
N-[3-[[4-[[(1S, SR)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]oxi]fenoxi]metil]fenil]-4-metil-tieno [3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-N-[3-[[4-(4-piperidilmetoxi)fenoxi]metil]fenil]- tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[2-[[4-(3-piperidiloxi)fenoxi]metil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[3-[[4-(3-piperidiloxi)fenoxi]metil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
W-[3-[[4-(trans-4-aminociclohexoxi)fenoxi]metil]fenil]-4-metil-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
W-[3-[[4-(azetidin-3-ilmetoxi)fenoxi]metil]fenil]-4-metil-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[2-[[4-(3-metilaminopropoxi)fenoxi]metil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[3-[(4-pirrolidin-3-iloxifenoxi)metil]fenil]- tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
W-[3-[[4-(azepan-4-iloxi)fenoxi]metil]fenil]-4-metil-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
W-[3-[[4-[(c/'s-4-aminociclohexoxi)fenoxi]metil]fenil]-4-metil-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[3-[[4-(pirrolidin-3-ilmetoxi)fenoxi]metil]fenil]- tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[2-[[4-(4-piperidiloxi)fenil]carbamoil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[2-[(4-piperazin-1-ilfenoxi)metil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[2-[[4-[(1-metil-4-piperidil)oxi]fenil]metoxi]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[2-[[4-(4-piperidilamino)fenoxi]metil]fenil]- tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
W-[2-[[4-(azetidin-3-ilmetoxi)fenoxi]metil]fenil]-4-metil-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
W-[2-[[4-(2,8-diazaespiro[4.5]decan-2-ilmetil)fenoxi]metil]fenil]-4-metil-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida; W-[3-(metoximetil)-2-[[4-[[(3R)-pirrolidin-3-il]metoxi]fenoxi]metil]fenil]-4-metil-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida; W-[3-(metoximetil)-2-[[4-(4-piperidiloxi)fenoxi]metil]fenil]-4-metil-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
W-[2-[[4-(azepan-4-iloxi)fenoxi]metil]-3-(metoximetil)fenil]-4-metil-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
W-[3-(metoximetil)-2-[[4-[[(3S)-pirrolidin-3-il]metoxi]fenoxi]metil]fenil]-4-metil-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida; W-[3-(etoximetil)-2-[[4-(4-piperidiloxi)fenoxi]metil]fenil]-4-metil-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
W-[3-(isopropoximetil)-2-[[4-(4-piperidiloxi)fenoxi]metil]fenil]-4-metil-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
W-[3-(etoximetil)-2-[[4-[[(3R)-pirrolidin-3-il]metoxi]fenoxi]metil]fenil]-4-metil-tieno[3, 2-b]pirrol-5-carboxamida; 4-etil-W-[3-(metoximetil)-2-[[4-[[(3R)-pirrolidin-3-il]metoxi]fenoxi]metil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida; 4-metil-W-[3-(morfolinometil)-2-[[4-(4-piperidiloxi)fenoxi]metil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[5-metil-2-[[4-(pirrolidin-3-ilmetoxi)fenoxi]metil]fenil]- tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[2-[[5-(4-piperidiloxi)-2-piridil]oximetil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[2-(4-piperidilmetoxi)fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[3-[[3-(4-piperidiloxi)fenoxi]metil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
W-[3-[[4-(guanidinometil)fenoxi]metil]fenil]-4-metil-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
W-[2-[[4-(guanidinometil)fenoxi]metil]fenil]-4-metil-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[2-[2-[4-(4-piperidiloxi)fenil]etil]fenil] tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[3-[2-[4-(4-piperidiloxi)fenil]etil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[2-[[4-(4-piperidiloxi)anilino]metil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida; 6-metil-W-[2-[[3-(4-piperidiloxi)fenoxi]metil]fenil]tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida;
6-etil-W-[2-[[3-(4-piperidiloxi)fenoxi]metil]fenil]tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida;
6-etil-W-[2-[[4-(4-piperidiloxi)fenoxi]metil]fenil]tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida;
6-metil-W-[2-[[4-(4-piperidiloxi)fenoxi]metil]fenil]tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida;
6-metil-W-[2-[[4-(pirrolidin-3-ilmetoxi)fenoxi]metil]fenil]- tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[4-[[4-(4-piperidiloxi)fenil]carbamoil]-2-piridil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
y estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En una realización, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (Ia) para uso como un medicamento. En una realización, la presente solicitud se refiere a un método para inhibir KDM1, que comprende administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (Ia). En una realización, el compuesto de fórmula (Ia) es un inhibidor de KDM1A. En una realización el compuesto de fórmula (Ia) es un inhibidor de KDM1B. En una realización, la presente solicitud se refiere a un método para inhibir KDM1, que comprende administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (Ia), en donde el compuesto de fórmula (Ia) es un inhibidor reversible de KDM1. En una realización, el compuesto de fórmula (Ia) es un inhibidor reversible de KDM1A. En una realización el compuesto de fórmula (Ia) es un inhibidor reversible de KDM1B.
En un aspecto, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (Ia), para uso en tratar y/o
prevenir un cáncer, una enfermedad infecciosa o una enfermedad caracterizada por una aberración del metabolismo energético celular.
En una realización, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (Ia) para uso en tratar y/o prevenir un cáncer.
En una realización, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (Ia) para uso en tratar y/o prevenir un cáncer, en donde el cáncer es leucemia, cáncer de pulmón de células no pequeñas, carcinoma hepatocelular o glioblastoma.
En una realización, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (Ia) para uso en tratar y/o prevenir el glioblastoma, en donde el glioblastoma es glioblastoma de células gigantes o gliosarcoma.
En una realización, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (Ia) para uso en tratar y/o prevenir una enfermedad infecciosa.
En una realización, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (Ia) para uso en tratar y/o prevenir una enfermedad caracterizada por la aberración del metabolismo energético celular.
En una realización, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (Ia) para uso en tratar y/o prevenir una enfermedad caracterizada por la aberración del metabolismo energético celular, en donde la enfermedad caracterizada por la aberración del metabolismo energético celular es la obesidad.
En una realización, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (Ia) para uso en tratar un cáncer, una enfermedad infecciosa o una enfermedad caracterizada por la aberración del metabolismo energético celular.
En una realización, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (Ia) para uso en tratar un cáncer. En una realización, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (Ia) para uso en tratar un cáncer, en donde el cáncer es leucemia, cáncer de pulmón de células no pequeñas, carcinoma hepatocelular o glioblastoma. En una realización, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (Ia) para uso en tratar el glioblastoma, en donde el glioblastoma es glioblastoma de células gigantes o gliosarcoma. En una realización, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (Ia) para uso en tratar una enfermedad infecciosa.
En una realización, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (la) para uso en tratar una enfermedad caracterizada por la aberración del metabolismo energético celular.
En una realización, la presente solicitud se refiere a un compuesto de fórmula (Ia) para uso en tratar una enfermedad caracterizada por la aberración del metabolismo energético celular, en donde la enfermedad caracterizada por la aberración del metabolismo energético celular es la obesidad.
En una realización, la presente solicitud se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (Ia) junto con un excipiente y/o diluyente farmacéuticamente aceptable.
En una realización, la presente solicitud se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (Ia) junto con un excipiente y/o diluyente farmacéuticamente aceptable, en forma de comprimidos, cápsulas, preparaciones orales, polvos, gránulos, píldoras, líquidos inyectables o infusibles, soluciones, suspensiones, emulsiones, supositorios, ungüentos, cremas, lociones, geles, pastas, dispositivos de suministro transdermal.
En una realización, la presente solicitud se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (Ia) junto con un excipiente y/o diluyente farmacéuticamente aceptable, que comprende, además, al menos un agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de histona desacetilasa, moduladores de receptores de retinoides, agentes antiproliferativos/antineoplásicos, agentes citostáticos, agentes que inhiben la invasión de células cancerosas, inhibidores de la función factor del crecimiento, agentes antiangiogénicos, inhibidores del ciclo celular, inhibidores del proteasoma, inhibidores de HSP90, inhibidores de COX-2 selectivos o un agente quimioterapéutico.
En una realización, la presente solicitud se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (Ia) junto con un excipiente y/o diluyente farmacéuticamente aceptable, que comprende, además, al menos un agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de histona desacetilasa, moduladores de receptores de retinoides, agentes antiproliferativos/antineoplásicos, agentes citostáticos, agentes que inhiben la invasión de células cancerosas, inhibidores de la función factor del crecimiento, agentes antiangiogénicos, inhibidores del ciclo celular, inhibidores del proteasoma, inhibidores de HSP90, inhibidores de COX-2 selectivos o un agente quimioterapéutico, en forma de comprimidos, cápsulas, preparados orales, polvos, gránulos, píldoras, líquidos inyectables o infusibles, soluciones, suspensiones, emulsiones, supositorios, ungüentos, cremas, lociones, geles, pastas, dispositivos de suministro transdermal.
En una realización, los compuestos de la solicitud arriba mencionados son para uso médico.
En una realización, la solicitud proporciona los compuestos de fórmula general (I) o (Ia) para uso como inhibidores de KDM1.
En una realización, los compuestos de fórmula (I) o (la) son inhibidores reversibles de KDM1. En otra realización, la solicitud proporciona los compuestos de fórmula general (I) o (la) para uso en el tratamiento y/o la prevención del cáncer, una enfermedad infecciosa o una enfermedad caracterizada por una aberración del metabolismo energético celular, tal como la obesidad. En una realización, los compuestos de fórmula general (I) o (Ia) son para uso en el tratamiento y/o la
prevención de leucemia, cáncer de pulmón de células no pequeñas, carcinoma hepatocelular o glioblastoma.
Un "sujeto" incluye mamíferos, p. ej., seres humanos, animales de compañía (p. ej., perros, gatos, pájaros y similares), animales de granja
(p. ej., vacas, ovejas, cerdos, caballos, aves de corral y similares) y animales de laboratorio (p. ej., ratas, ratones, cobayas, pájaros,
y similares). En una realización, el sujeto es un ser humano.
En la presente solicitud, y en lo que se refiere a los compuestos de la solicitud, "arilo" representa un sistema de anillos aromáticos mono- o bi-cíclico de, respectivamente, 6 , 9 o 10 átomos, ejemplos de un arilo de este tipo son fenilo, indenilo, indanilo y naftilo y tetrahidronaftalenilo. Arilo sustituido significa que al menos un átomo de hidrógeno en un átomo de carbono está reemplazado por un sustituyente como se define en esta memoria.
"Heteroarilo" representa un sistema de anillos heteroaromático mono- o bi-cíclico de, respectivamente, 5 a 10 miembros, que contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre y uno a nueve átomos de carbono. Ejemplos de dichos heteroarilos incluyen, pero no se limitan a: pirrolilo, furilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, isoindolilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tienilo, benzopiranilo, indazolilo, bencimidazolilo, purinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo y quinoxalinilo. Heteroarilo sustituido significa que al menos un átomo de hidrógeno en un átomo de carbono o heteroátomo está reemplazado por un sustituyente como se define en esta memoria.
"Heterociclilo" representa un sistema de anillos no aromático saturado o parcialmente saturado, monocíclico, bicíclico o espirocíclico de, respectivamente, 4 a 12 miembros, que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno,
y azufre y de tres a once átomos de carbono. Ejemplos de heterociclos de este tipo incluyen, pero no se limitan a: pirrolidilo, pirrolidinilo, piperidilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidroquinolinilo, tet rahidroi soq uinolinilo, tetrahidroquinoxalinilo, benzodioxolilo, 2,3-dihidrobenzodioxinilo, benzoxazolilo, azetidilo, azepinilo y diazapinilo. Ejemplos de sistemas de anillos bicíclicos incluyen, pero no se limitan a 2-aza-biciclo[2.2.1]heptanilo, 2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-ilo o 8-azabiciclo[3.2.1]octanilo. Ejemplos de sistemas de anillos espirocíclicos incluyen, pero no se limitan a 3,8-diazaespiro[4.5]decano. Heterociclilo sustituido significa que uno o dos átomos de hidrógeno en un átomo de carbono o heteroátomo está reemplazado por un sustituyente como se define en esta memoria.
El término "alquilo C1-C6" se refiere a un radical de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada, que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que tienen de uno a seis átomos de carbono. En una realización, el grupo "alquilo C1-C6" es un grupo alquilo C1-C4 lineal o ramificado. En una realización, un grupo alquilo C1-C2. Ejemplos adecuados de alquilo C1-C6 incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, terc.-butilo, pentilo y hexilo. El término "alquilo C1-C4" se refiere a un radical de cadena hidrocarbonada, lineal o ramificada, que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que tiene de uno a cuatro átomos de carbono.
El término "cicloalquilo C3-7" se refiere a un sistema de anillos hidrocarbonados monocíclico saturado que tiene de tres a siete átomos de carbono. Ejemplos adecuados de grupos cicloalquilo C3-6 incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
Cicloalquilo C3-7 sustituido significa que uno o dos átomos de hidrógeno en independientemente cada uno de los átomos de carbono puede estar reemplazado independientemente por un sustituyente como se define en esta memoria.
El término "alcoxi C1-C6" se refiere a un O-alquilo C1-C6 lineal o ramificado, en que alquilo es como se define en esta memoria. En una realización, el grupo "alcoxi C1-C6" es un grupo alcoxi C1-C4 lineal o ramificado. En una realización, un grupo alcoxi C1-C2.
El término "alquil C1-C6amino" se refiere a un -NH-alquilo C1-C6 lineal o ramificado, en que alquilo C1-C6 es como se define en esta memoria.
El término "halógeno" se refiere a fluoro, cloro, bromo o yodo. En una realización, los "halógenos" incluyen fluoro, cloro o bromo. En una realización, halógeno es fluoro o cloro.
"Grupo saliente" se refiere a halógeno. En una realización, cloruro, bromuro o yoduro.
"Inhibidor reversible" es una entidad molecular inhibidora que interactúa con una enzima mediante interacciones no covalentes y es capaz de asociarse/disociarse con/de la enzima.
Sales farmacéuticamente aceptables se refieren a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o soportes que son, dentro del alcance del sano juicio médico, adecuados para uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable y comprenden sales no tóxicas convencionales obtenidas por salificación de un compuesto de fórmula (I) o (la) con ácidos inorgánicos (p. ej., ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico o fosfórico), o con ácidos orgánicos (p. ej., ácidos acético, propiónico, succínico, benzoico, sulfanílico, 2 -acetoxi-benzoico, cinámico, mandélico, salicílico, glicólico, láctico, oxálico, málico, maleico, malónico, fumárico, tartárico, cítrico, p-toluenosulfónico, metanosulfónico, etanosulfónico o naftalensulfónico).
Para revisiones sobre sales farmacéuticas adecuadas, véase Berge S. M. et al., J. Pharm. Sci. 1977, 6 6 , 1-19; Gould P. L. Int. J. Pharm 1986, 33, 201-217; y Bighley et al. Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Marcel Dekker Inc, Nueva York 1996, Volumen 13, páginas 453-497. Otras sales, que no son farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, la sal trifluoroacetato, puede ser útil en la preparación de compuestos de esta solicitud y éstas forman un aspecto adicional de la solicitud. La solicitud incluye dentro de su alcance todas las posibles formas estequiométricas y no estequiométricas de las sales de los compuestos de fórmula (I) o (la).
Además, los compuestos de fórmula (I) o (la) pueden existir en formas no solvatadas así como solvatadas con
disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, EtOH y similares.
Determinados compuestos de fórmula (I) o (la) pueden existir en formas estereoisoméricas (p. ej., pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos). Los estereoisómeros (enantiómeros y diastereómeros) individuales y mezclas de estos se incluyen dentro del alcance de la presente solicitud. La presente solicitud también cubre los isómeros individuales de los compuestos representados por la fórmula (I) o (la) como mezclas con isómeros de los mismos, en los que uno o más centros quirales están invertidos.
La solicitud también incluye todas las variaciones isotópicas adecuadas de un compuesto de la solicitud. Ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en compuestos de la solicitud incluyen isótopos, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F y 36Cl, respectivamente. Determinadas variaciones isotópicas de la solicitud, por ejemplo, aquellas en las
que se incorpora un isótopo radiactivo tal como 3H o 14C, son útiles en estudios de la distribución tisular de fármacos y/o sustratos. Además, la sustitución con isótopos tales como deuterio 2H puede proporcionar determinadas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica. Variaciones isotópicas de los compuestos de la solicitud se pueden preparar, generalmente, por procedimientos convencionales tales como por los métodos ilustrativos o por las preparaciones descritas en los ejemplos que figuran más adelante utilizando variaciones isotópicas apropiadas de reactivos adecuados.
Cuando cualquier variable (p. ej., R1) aparece más de una vez en cualquier constituyente o fórmula de un compuesto, su definición en cada aparición es independiente de su definición en cualquier otra aparición. Así, por ejemplo, si se muestra que un grupo está sustituido con 0-2 restos R1, entonces el grupo puede estar opcionalmente sustituido con hasta dos restos R1 y R1 en cada aparición se selecciona independientemente de la definición de R1.
Se permiten combinaciones de sustituyentes y/o variables, pero solo si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables.
Cuando se muestra que un enlace a un sustituyente cruza un enlace que conecta dos átomos en un anillo, entonces dicho sustituyente puede estar unido a cualquier átomo del anillo. Cuando se enumera un sustituyente sin indicar el átomo a través del cual dicho sustituyente está unido al resto del compuesto de una fórmula dada, entonces dicho sustituyente puede estar unido a través de cualquier átomo en un sustituyente de este tipo. Se permiten combinaciones de sustituyentes y/o variables, pero solo si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables.
A3 o A4 por reacción de un compuesto de fórmula A1 o A2, con R2-LG o R3-LG, en que R2 y R3 son como se definen en esta memoria y LG es un grupo saliente, por ejemplo, bromuro o yoduro, y en presencia de una base, la hidrólisis de un compuesto de fórmula A3 o A4 a los ácidos carboxílicos de fórmula A5 o A6, y la condensación de un compuesto de fórmula A5 o A6 con una amina A7 para obtener un compuesto de fórmula (la), como se representa en el Esquema A que figura a continuación:
Figure imgf000022_0001
en donde X, R, R1 , R2 y R3 son como se definen en esta memoria.
4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxilato de etilo (compuesto A1, Fluorochem, Cat N° 067104) y 6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxilato de etilo (compuesto A2, Sigma Aldrich, número de cat. PH011284) están disponibles comercialmente. El compuesto A1 o A2 puede estar alquilado con un haluro de alquilo R2-LG o R3-LG adecuado, en que R2 y R3 son como se definen en esta memoria y LG es un grupo saliente, por ejemplo, bromuro o yoduro, en presencia de una base adecuada tal como NaH, en un disolvente adecuado, tal como DMF, a una temperatura que varía de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 50 °C.
El grupo éster etílico de un compuesto de fórmula A3 o A4 se puede hidrolizar en un ácido carboxílico de fórmula A5 o A6 de acuerdo con métodos conocidos, p. ej., mediante tratamiento con una base tal como LiOH o NaOH, en un disolvente adecuado, por ejemplo en etanol, en THF, en una mezcla de etanol/agua o en una mezcla de dioxano/agua. La hidrólisis del éster etílico se puede llevar a cabo a una temperatura que varía de 0 °C al punto de ebullición del disolvente.
La reacción de un compuesto de fórmula A5 o A6 con un compuesto de fórmula A7 se puede llevar a cabo de acuerdo con métodos bien conocidos por una persona experta en la técnica para la preparación de derivados de carboxamido. Por ejemplo, el ácido carboxílico de fórmula A5 o A6 se convierte en un agente acilante adecuado tal como un cloruro de acilo, que luego se
trata con un compuesto de fórmula A7. La reacción de acoplamiento se lleva a cabo en un disolvente adecuado tal como disolventes apróticos polares, por ejemplo, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, dimetilformamida, diclorometano o mezclas de los mismos, a una
temperatura que varía de aproximadamente 0 °C hasta reflujo y durante un tiempo que varía de aproximadamente 30 minutos hasta 96 horas, si es necesario en presencia de una base adecuada, como trietilamina, N,N'-diisopropiletilamina o piridina.
Alternativamente, un compuesto de fórmula (la), en donde R es L1-R4, L1 como se define en esta memoria, R4 es arilo o heteroarilo sustituido con L2-R7, L2 es -(CH2)n-W-(CH2)o-; W es oxígeno, n es cero y o y R7 son como se definen en esta memoria, se pueden obtener
por la condensación de un compuesto de fórmula A5 o A6 con una amina B1 para obtener un derivado de hidroxilo B2, que luego se trata con un alcohol B3 para obtener un compuesto de fórmula (la), como se representa en el Esquema B que figura a continuación:
Figure imgf000023_0001
en donde A, o, X, R1 y R7 son como se definen en esta memoria y R4 es arilo o heteroarilo.
La reacción de un ácido carboxílico de fórmula A5 o A6 con un compuesto de fórmula B1 se puede llevar a cabo como se describe en esta memoria para la reacción de un compuesto de fórmula A5 o A6 con un compuesto de fórmula A7. La reacción de un compuesto de fórmula B2 con un alcohol B3 se puede llevar a cabo bajo las condiciones estándares de la reacción de Mitsunobu,
por ejemplo, por reacción con trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo, a una temperatura que varía de aproximadamente 0 °C
a 80 °C, en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano o tolueno, durante un tiempo que varía de aproximadamente 30 min hasta 72 h.
Compuestos de fórmula A7, B1 y B3 son compuestos conocidos o se pueden preparar mediante métodos conocidos.
Por ejemplo, un compuesto de fórmula B1, en donde X es como se define en esta memoria, L1 es -(CH2)j-Y-, j es 1, Y es oxígeno y R4 es fenilo, puede obtenerse mediante reacción de un compuesto de fórmula C1 con un derivado de diol de fórmula C2, proporcionando un derivado nitro de fórmula C3, que se puede reducir a un compuesto de fórmula B1, como se representa en el Esquema C que figura a continuación:
Figure imgf000024_0001
en donde R1 y LG son como se definen en esta memoria.
Compuestos de fórmula C1 son compuestos conocidos o se pueden preparar mediante métodos conocidos. La reacción entre un compuesto de fórmula C1 con un derivado de diol de fórmula C2 se puede llevar a cabo a una temperatura que varía de aproximadamente 0 °C a la
temperatura de ebullición del disolvente, en un disolvente adecuado tal como acetona, durante un tiempo que varía de aproximadamente 30 min hasta 48 h. La reducción del grupo nitro de un compuesto de fórmula C3 se puede llevar a cabo en un disolvente orgánico apropiado tal como un alcohol, en presencia de un catalizador, por ejemplo Pd/C o PtO2 a una presión que varía de la presión atmosférica a 100 bares a una temperatura que varía de la TA hasta la temperatura de ebullición del disolvente.
En el caso de que sea necesario proteger un grupo químico de un compuesto de la presente solicitud y/o un compuesto intermedio del mismo, antes de llevar a cabo una de las reacciones descritas en esta memoria, dicho grupo químico puede ser protegido
y desprotegido de acuerdo con métodos conocidos. Se proporciona una discusión a fondo de las etapas de protección/desprotección, por ejemplo en Greene y Wuts (Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons Inc., 2006) o en Kocienski (Kocienski, P.J. "Protecting Groups", George Thieme Verlag, 2005).
Salificación de los compuestos de fórmula (I) o (la), y la preparación de compuestos de fórmula (I) o (la), libres de sus sales, puede llevarse a cabo por métodos convencionales conocidos.
La actividad inhibidora de KDM1A de los compuestos de la solicitud se determinó utilizando un ensayo TR-FRET (siglas inglesas de transferencia de energía de fluorescencia resuelta en el tiempo), tecnología Lance® Ultra Desmetilasa (Perkin Elmer, Waltham,
MA, EE. UU.), que comprende un colorante donante de quelato de europio (TRF0404, Perkin Elmer, Waltham, MA, EE.UU.) junto con ULight™ (TR0102, Perkin Elmer, Waltham, MA, EE.u U.), un colorante aceptor de peso molecular pequeño con una emisión fluorescente desplazada hacia el rojo
y un péptido monometilado derivado de histona H3 de 21 aminoácidos biotinilados (H3K4me) [Lys(Me1 )4]-Histona H3 (1
21)-GGK(biotina), (64355, Anaspec, Fremont, CA, EE. UU.) como sustrato. La intensidad de la emisión de luz es proporcional al nivel de producto de reacción biotinilado. El complejo de proteína recombinante humana KDM1A/CoREST fue
producido en E. coli como proteínas separadas y fue co-purificado como se describió previamente. (Forneris, F. et al. Trends Biochem, Sci, 2008, 33, 181-189) (Forneris, F. et al. J. Biol. Chem. 2007, 282, 20070-20074). Los compuestos 1-46, 49-55 y 58-68 exhiben valores de CI50 de menos de 10 μM, los ejemplos 47, 48 y 56 exhiben valores de CI50 de menos de 25 μM, el ejemplo 57 exhibe un valor de CI50 de menos de 50 μM.
El ensayo de viabilidad celular CellTiter-Fluor™ mide la actividad de proteasa constitutiva y conservada en células vivas y, por lo tanto, actúa como un marcador de la viabilidad celular. Los compuestos 1-21,49-55 y 61-63 exhiben valores de CI50 de menos de 10 μM frente a células MV4-11 de leucemia humana y valores de CI50 inferiores a 20 μM frente a células NB4 de leucemia humana.
Se utilizó el ensayo MAO Glo de Promega (cat. V1402, Promega, Madison, WI) para medir el efecto de inhibidores de la actividad mAo A y MAO B. Los compuestos 1-17, 19, 22, 26, 38, 42-45, 50, 52-53, 55, 61-62, 66 y 68 fueron al menos 10 veces más activo contra KDM1A (LSD1) en comparación tanto con MAO A como con MAO B, los compuestos 18, 20-21, 30, 35, 46-48 fueron al menos 5 veces más activos contra KDM1A (LSD1) en comparación tanto con MAO A como con MAO B.
A la vista de los mecanismos de acción arriba descritos, los compuestos de la presente solicitud pueden ser útiles en la prevención o el tratamiento de enfermedades de tipo tumoral, incluyendo, pero no limitadas a: leucemia mieloide aguda y crónica, leucemia linfoblástica aguda y crónica, síndromes mielodisplásicos, mieloma múltiple, enfermedad de Hodgkin, linfomas de no Hodgkin, linfoma cutáneo y periférico de células T, leucemia de células T del adulto, linfoma de células B grandes; tumores mamarios; tumores pulmonares y mesoteliomas pleurales, adenocarcinoma, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas; tumores de la piel, incluyendo los carcinomas de células basales (basaliomas), melanomas, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi, queratocantomas, osteosarcomas, fibrosarcomas, rabdomiosarcomas, neuroblastomas, glioblastomas, tumores cerebrales, cáncer de cabeza y cuello, tumores testiculares y de ovario, carcinoma de cuello uterino, tumores de endometrio y próstata (por ejemplo, cáncer de próstata avanzado), carcinomas de tiroides (por ejemplo, cáncer folicular de tiroides), cánceres de colon (por ejemplo, adenocarcinoma de colon, adenoma de colon), tumores gástricos y adenocarcinomas gastrointestinales, carcinomas hepatocelulares, carcinomas pancreáticos (por ejemplo, carcinoma pancreático exocrino), tumores renales, teratocarcinomas y carcinomas embrionarios.
En una realización, los compuestos de la solicitud pueden ser útiles en la prevención o el tratamiento de infecciones, incluyendo, pero no limitado a infecciones provocadas por protozoos, hongos, agentes fitotóxicos, virus y parásitos, por ejemplo, infecciones por VIH o virus herpes.
En una realización, los compuestos de la solicitud pueden ser útiles en la prevención o el tratamiento de la obesidad.
Los compuestos de fórmula (I) o (la) también se pueden utilizar en combinación con agentes adicionales, en particular antitumorales y diferenciadores, ya sea mediante administraciones separadas o incluyendo los dos agentes activos en la misma
formulación farmacéutica. Ejemplos no exhaustivos de agentes adicionales adecuados incluyen:
a) inhibidores de histona desacetilasa (por ejemplo, pero no limitados a SAHA, PXD101, JNJ-26481585, SB939, ITF-2357, LBH589, PCI-24781, ácido valproico, ácido butírico, MS-275, MGCD0103 y FK-228);
b) moduladores de los receptores de retinoides, tales como ácido 13-cis-retinoico, ácido 9-cis-retinoico, bexaroteno, alitretinoína o tretinoína; vitamina D;
c) fármacos antiproliferativos/antineoplásicos y combinaciones de los mismos, tal como se utilizan en oncología médica, tales como agentes alquilantes (por ejemplo, derivados de platino, tales como cis-platino, carboplatino, oxaliplatino, lobaplatino, satraplatino, nedaplatino, heptaplatino; mostaza nitrogenada, tal como clorambucilo, melfalan, clormetina, ciclofosfamida, ifosfamida, trofosfamida, uramustina, bendamustina, estramustina; busulfán, temozolomida o nitrosoureas); antimetabolitos (por ejemplo antifolatos, tales como aminopterina, metotrexato, pemetrexed, raltitrexed); purinas, tales como cladribina, clofarabina, fludarabina, mercaptopurina, pentostatina, tioguanina; pirimidinas, tales como capecitabina, citarabina, fluorouracilo, floxuridina, gemcitabina; azacitidina, decitabina; citosina arabinósido o hidroxiurea; antibióticos antitumorales (por ejemplo, antraciclinas, tales como aclarrubicina, amrubicina, daunomicina, doxorrubicina, epirrubicina, idarabicina, valrubicina, zorrubicina; mitoxantrona; o antibióticos de streptomyces, tales como actinomicina, bleomicina, mitomicina o plicamicina); agentes antimitóticos (por ejemplo, alcaloides de la vinca, tales como vincristina, vinblastina, vindesina o vinorelbina; taxoides, tales como docetaxel, paclitaxel o tesetaxel; epotilonas tal como ixabepilona) e inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo, epipodofilotoxinas, tales como etopósido y tenipósido; amsacrina, camptotecina, irinotecan, rubitecan y topotecan);
d) agentes citostáticos, tales como antiestrógenos (por ejemplo, pero no limitados a tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno e idoxifeno), reguladores de la disminución del receptor de estrógeno (por ejemplo, pero no limitados a fulvestrant), antiandrógenos (por ejemplo, pero no limitados a bicalutamida, flutamida, nilutamida, liarozol o acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo, pero no limitados a goserelina, leuprorelina o buserelina), progestágenos (por
ejemplo, pero no limitados a acetato de megestrol), inhibidores de la aromatasa (por ejemplo pero no limitados a anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano) e inhibidores de la 5-alfa-reductasa tal como finasterida;
e) agentes que inhiben la invasión de células cancerosas (por ejemplo, inhibidores de metaloproteinasa e inhibidores de la función del receptor del activador del plasminógeno uroquinasa);
f) inhibidores de la función del factor de crecimiento, por ejemplo, anticuerpos contra el factor de crecimiento, anticuerpos contra el receptor del factor de crecimiento (por ejemplo, pero no limitados al anticuerpo anti-erbb2 trastuzumab, el anticuerpo anti-erbbl cetuximab y panitumumab,
el anticuerpo anti IGF1R figitumumab), inhibidores de farnesil transferasa, inhibidores de MEK, inhibidores de tirosina quinasa e inhibidores de la serina/treonina quinasa, por ejemplo, enzastaurina, dasatinib, erlotinib, gefitinib, imatinib, lapatinib, nilotinib,
sorafenib, sunitinib, everolimus, sirolimus o temsirolimus;
g) agentes antiangiogénicos, tales como los que inhiben los efectos del factor de crecimiento del endotelio vascular, por ejemplo el anticuerpo contra el factor de crecimiento de células endoteliales vasculares bevacizumab, lenalidomida o talidomida;
h) inhibidores del ciclo celular que incluyen, por ejemplo, inhibidores de CDK (por ejemplo, pero no limitados a flavopiridol, roscovitina) y otros inhibidores de los puntos de control del ciclo celular; inhibidores de la aurora quinasa y otras quinasas implicadas en la regulación de la mitosis y la citoquinesis;
i) inhibidores del proteasoma (por ejemplo, pero no limitados a lactacistina, bortezomib, epoxomicina);
j) inhibidores de HSP90 (por ejemplo, pero no limitados a AT-13387, KOS-953, KOS-1022, CNF-1010, CNF-2024, SNX 5422, STA-9090, NVP-HSP990, NVP-AUY922, PU-H17 y XL-8 8 8 );
k) inhibidores selectivos de COX-2 (por ejemplo, pero no limitados a celecoxib), o NSAIDs no selectivos (por ejemplo, pero
no limitados a diclofenaco, flurbiprofeno, ibuprofeno, ketoprofeno o naproxeno).
En otro aspecto, un compuesto de fórmula general (I) se puede utilizar en combinación con radioterapia. En aún otro aspecto, un compuesto de fórmula general (I) puede administrarse en combinación con
combinaciones de quimioterapia estándares, tales como, pero no restringidas a, CMF (ciclofosfamida, metotrexato y 5-fluorouracilo), CAF (ciclofosfamida, doxorrubicina y 5-fluorouracilo), AC (doxorrubicina y ciclofosfamida), FEC (5-fluorouracilo, epirrubicina y ciclofosfamida), ACT o ATC (doxorrubicina, ciclofosfamida y paclitaxel) o CMFP (ciclofosfamida, metotrexato, 5-fluorouracilo y prednisona).
La solicitud también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de fórmula (I) o (la), y uno o más excipientes y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables. El tipo de composición farmacéutica.
se puede elegir en función de los requisitos de tratamiento. Composiciones de este tipo se preparan mezclando y se adaptan adecuadamente a la administración oral o parenteral, y como tal puede administrarse en forma de comprimidos, cápsulas, preparaciones orales, polvos, gránulos, píldoras, líquidos inyectables o infusibles, soluciones, suspensiones, emulsiones, supositorios, ungüentos, cremas, lociones, geles, pastas, dispositivos de suministro transdermal.
Comprimidos y cápsulas para administración oral se presentan normalmente en forma de dosis unitaria y contienen excipientes tales como aglutinantes, cargas (incluyendo celulosa, manitol, lactosa), diluyentes, agentes formadores de comprimidos, lubricantes (incluyendo estearato de magnesio), detergentes, desintegrantes (p. ej., polivinilpirrolidona y derivados del almidón tal como el almidón glicolato sódico), agentes colorantes, agentes aromatizantes y agentes humectantes (por ejemplo, laurilsulfato de sodio).
Las composiciones sólidas orales se pueden preparar por métodos convencionales de mezcladura, relleno o formación de comprimidos. La operación de mezcladura se puede repetir para distribuir el principio activo en composiciones que contienen grandes cantidades de cargas. Operaciones de este tipo son convencionales.
Las preparaciones líquidas orales pueden estar en forma de, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleosas, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires, o pueden presentarse como un producto seco para reconstituir con agua o con un vehículo adecuado antes de su uso. Preparaciones líquidas de este tipo pueden contener aditivos convencionales, tales como agentes de suspensión, por ejemplo, sorbitol, jarabe,
metilcelulosa, gelatina, hidroxietil celulosa, carboximetil celulosa, gel de estearato de aluminio o grasas comestibles hidrogenadas; agentes emulsionantes, tales como lecitina, monooleato de sorbitán o goma arábiga; vehículos no acuosos (que pueden
incluir aceites comestibles), tales como aceite de almendras, aceite de coco fraccionado, ésteres oleosos, tales como ésteres de glicerol, propilenglicol o alcohol etílico; conservantes, tales como p-hidroxibenzoato de metilo o propilo o ácido sórbico y, si se desea,
agentes aromatizantes o colorantes. Las formulaciones orales también incluyen formulaciones convencionales de liberación lenta tales como comprimidos recubiertos entéricamente o gránulos.
La preparación farmacéutica para la administración por inhalación se puede suministrar desde un insuflador o un envase nebulizador presurizado.
Para la administración parenteral, se pueden preparar dosificaciones unitarias fluidas que contengan el compuesto y un vehículo estéril. El compuesto puede suspenderse o disolverse, en función del vehículo y de la concentración. Las soluciones parenterales se preparan normalmente disolviendo el compuesto en un vehículo, esterilizando por filtración, llenando viales adecuados y
sellando. Ventajosamente, también se pueden disolver en el vehículo adyuvantes tales como anestésicos locales, conservantes y agentes tampón. Para aumentar la estabilidad, la composición se puede congelar después de haber llenado los viales y eliminado el agua en vacío. Las suspensiones parenterales se preparan sustancialmente de la misma manera, excepto que el compuesto puede
suspenderse en el vehículo en lugar de disolverse, y puede esterilizarse por exposición a óxido de etileno antes de suspenderlo en el vehículo estéril. Ventajosamente, en la composición se puede incluir un agente tensioactivo o humectante para facilitar una distribución uniforme del compuesto de la solicitud.
Para la administración bucal o sublingual, las composiciones pueden ser comprimidos, pastillas para chupar, pastillas o gel.
Los compuestos se pueden formular farmacéuticamente como supositorios o enemas de retención, p. ej., que contienen bases para supositorios convencionales, tales como manteca de cacao, polietilenglicol u otros glicéridos, para la administración rectal.
Otros medios de administración de los compuestos de la solicitud se refieren al tratamiento tópico. Formulaciones tópicas puede contener, por ejemplo, ungüentos, cremas, lociones, geles, soluciones, pastas y/o puede contener liposomas, micelas
y/o microesferas. Ejemplos de ungüentos incluyen ungüentos oleaginosos tales como aceites vegetales, grasas animales, hidrocarburos semisólidos, ungüentos emulsionables, tales como sulfato de hidroxiestearina, lanolina anhidra, vaselina hidrófila, alcohol cetílico, monoestearato de glicerol, ácido esteárico, ungüentos hidrosolubles que contienen polietilenglicoles de diversos
pesos moleculares. Las cremas, como las conocen los expertos en formulación, son líquidos viscosos o emulsiones semisólidas y contienen una fase oleosa, un emulsionante y una fase acuosa. La fase oleosa contiene generalmente vaselina y un alcohol tal como alcohol cetílico o esteárico. Formulaciones adecuadas para la administración tópica en el ojo también incluyen gotas para los ojos, en donde el ingrediente activo se disuelve o suspende en un soporte adecuado, especialmente un disolvente acuoso para el ingrediente activo.
Un método adicional de administrar los compuestos de la solicitud se refiere al suministro transdermal. Formulaciones transdermales típicas comprenden vectores acuosos y no acuosos convencionales, tales como cremas, aceites, lociones o pastas, o pueden estar en forma de membranas o parches medicados.
Una referencia para las formulaciones es el libro de Remington (''Remington: The Science and Practice of Pharmacy", Lippincott Williams & Wilkins, 2000).
Los compuestos de la presente solicitud pueden emplearse solos como terapia única o en combinación con otros agentes terapéuticos para el tratamiento de las afecciones arriba mencionadas. La combinación se puede administrar como composiciones separadas (simultáneas, secuenciales) de los componentes individuales del tratamiento o como una forma de dosis única que contiene ambos agentes. Cuando los compuestos de esta solicitud están en combinación con otros ingredientes activos, los ingredientes activos pueden formularse por separado en preparaciones de un solo ingrediente de una de las formas arriba descritas y luego se proporcionan como preparaciones combinadas, que se dan al mismo tiempo o en diferentes momentos, o se pueden formular juntas en una preparación de dos o más ingredientes.
Como es práctica habitual, las composiciones van acompañadas normalmente de instrucciones de uso escritas o impresas para uso en el tratamiento en cuestión.
Habiéndose descrito ahora la solicitud a modo de descripción escrita, los expertos en la técnica reconocerán que la solicitud se puede poner en práctica en una diversidad de realizaciones y que la descripción anterior y los ejemplos que siguen son para fines ilustrativos y no limitativos de las reivindicaciones que siguen.
Los siguientes ejemplos y datos biológicos se presentan con el fin de ilustrar adicionalmente la solicitud.
empos
Ejemplo 1: SÍNTESIS QUÍMICA
A menos que se indique lo contrario, los reactivos y disolventes disponibles comercialmente (calidad HPLC) se utilizaron sin purificación ulterior. (R)-1 -Boc-3-pirrolidinametanol se obtuvo de Alfa Aesar (Cat. N° H57217), (S)-1 -Boc-3-pirrolidinametanol de Alfa Aesar (Cat. N° H57753), 1-Boc-3-pirrolidinametanol de Sigma Aldrich (Cat. N° ADE000016), 1-Boc-4-hidroxipiperidina de Sigma Aldrich (Cat. N° 495484), 1-Boc-3-hidroxipiperidina de Fluorochem (Cat. N° 021286), 1 -Boc-4-piperidinametanol de Sigma Aldrich (Cat. N° 556017), 1 -Boc-4-hidroxiazepano de Enamine Ltd. (Cat. N° EN300-154246), trans-4-Boc-aminociclohexanol de Fluorochem (Cat. N° 024189), cis-4-Bocaminociclohexanol de Alfa Aesar (Cat. N° H62238), 3-endo-3-hidroxi-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc.-butilo de Fluorochem (Cat. N° 215197), 3-(4-piridilmetoxi)anilina de Enamine Ltd. (Cat. N° EN300-68966), 3-(metoximetil)anilina de Enamine Ltd. (Cat. N° EN300-31924), 4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxilato de etilo de Fluorochem (Cat. N° 067104).
Específicamente, las siguientes abreviaturas pueden haber sido utilizadas en las descripciones de los métodos experimentales:
Figure imgf000028_0001
Salvo que se indique lo contrario, todas las temperaturas se expresan en °C (grados centígrados) o K (Kelvin).
Los espectros de 1H-RMN se adquirieron con un instrumento Varian de 500 MHz. Los desplazamientos químicos se expresan en partes por millón (ppm, unidades 5). Las constantes de acoplamiento se expresan en Hercios (Hz) y los patrones de división se describen como s (singlete), bs (señal ancha), d (doblete), t (triplete), q (cuartete), quint (quintete), m (multiplete).
Los análisis de LC-MS se llevaron a cabo en una columna Waters Acquity UPLC o Waters Acquity UPLC H-Class conectado con un cuadrupolo simple SQD (Waters) utilizando una columna Acquity UPLC BEH C18 (50 x 2,1 mm, 1,7 |um) o Acquity UPLC Hs S T3 (50 x 2,1 mm, 1,8 |um). La fase A estaba compuesta por agua Milli-Q/CH3CN 95/5 ácido fórmico al 0,07 % o agua Milli-Q ácido fórmico al 0,07 %; Fase B por CH3CN ácido fórmico al 0,05 %; caudal: 0,6 mL/min; detección UV (matriz DIODE) de 210 a 400 nm; detección ESI+ en el intervalo de 100-2000 m/z. Los rendimientos se calcularon asumiendo que los productos
eran 1 0 0 % puros si no se indica lo contrario.
Compuesto Intermedio 1: Ácido 4-metiltieno[3,2-b]pirrol-5-carboxílico
Figure imgf000029_0001
4-metiltienof3.2-blpirrol-5-carboxilato de etilo
1,5 g (7,7 mmol) de 4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxilato de etilo (Fluorochem, Cat N° 067104) se añadieron a TA en porciones a una suspensión de 0,46 g (12 mmol) de NaH en 35 mL de DMF seca. Después de agitar durante 20 min a TA, se añadieron 3,3 g (23 mmol) de CH3 I en una porción y la mezcla se agitó durante 30 min adicionales. La mezcla de reacción se vertió luego en una solución saturada de NH4Cl y se extrajo con Et2O. Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre Na2SO4, se filtró y el disolvente se evaporó para dar 1,6 g de 4-metiltieno [3,2-b]pirrol-5-carboxilato de etilo (99 %) en forma de un aceite pardo. 1H RMN (CDCl3) 5 (ppm): 7,34 (d, J=5,4 Hz, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 6,95 (d, J=5,4 Hz, 1 H), 4,34 (c, J=7,3 Hz, 2 H), 4,07 (s, 3 H), 1,39 (t, J=7,1 Hz, 3 H); MS (ESI): m/z: 210 [M+H]+
4-metiltieno[3,2-blpirrol-5-carboxilato
0,92 g (38 mmol) de LiOH en 11 mL de H2O a TA se añadieron a una solución de 1,6 g (7,7 mmol) de 4-
metiltieno[3,2-b]pirrol-5-carboxilato de etilo en 11 mL de EtOH. La mezcla se agitó durante 30 min a reflujo. El disolvente se evaporó, luego se añadió H2O y la solución se llevó a un valor de pH de aproximadamente 2 con HCl 2 M. La mezcla se extrajo con EtOAc , las capas orgánicas reunidas se secaron sobre Na2SO4 y el disolvente se evaporó para dar 1,39 g de 4-metiltieno[3,2-b]pirrol-5-carboxilato (99 %) en forma de un sólido beige.
1H RMN (CDCla) 5 (ppm): 12,45 (s a, 1 H), 7,54 (d, J=5,4 Hz, 1 H), 7,20 (d, J=5,4 Hz, 1 H), 7,12 (s, 1 H), 3,99 (s, 3 H); MS (ESI): m/z: 182 [M+H]+
Compuesto Intermedio 2: Ácido 4-etiltieno[3,2-b]pirrol-5-carboxílico
Figure imgf000029_0002
4-etiltieno[3.2-blpirrol-5-carboxilato de etilo
1,00 g (5,12 mmol) de 4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxilato de etilo se añadieron a TA a una suspensión de 0,31 g (7,7 mmol) de NaH en 50 mL de DMF seca. Después de agitar durante 20 min a TA, se añadieron 2,39 g (15,4 mmol) de yoduro de etilo y la mezcla se agitó durante 30 min más a TA. A continuación, la mezcla de reacción se vertió en una solución saturada de NH4Cl y se extrajo con Et2O. Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre Na2SO4 y el disolvente se evaporó para dar 1,10 g (96 %) de 4-etiltieno [3,2-b]pirrol-5-carboxilato de etilo en forma de un aceite pardo. 1H RMN (CDCla) 5 (ppm): 7,34 (d, J=5,4 Hz, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 6,96 (d, J=5,4 Hz, 1 H), 4,56 (c, J=7,3 Hz, 2 H), 4,34 (c, J=7,3 Hz, 2 H), 1,46-1,34 (m, 6 H); MS (ESI): m/z: 224 [M+H]+.
Ácido 4-etiltieno[3,2-blpirrol-5-carboxílico
0,21 g (9,0 mmol) de LiOH en 4 mL de H2O a TA se añadieron a una solución de 0,40 g (1, 8 mmol) de 4-
etiltieno[3,2-b]pirrol-5-carboxilato de etilo en 4 mL de EtOH. La mezcla se agitó durante 30 min a reflujo, luego se mezcló con EtOH.
se evaporó, se añadió agua y el pH se llevó a aproximadamente 2 con HCl 2 M. La mezcla se extrajo con EtOAc , las capas orgánicas reunidas se secaron sobre Na2SO4 y el disolvente se evaporó para dar 0,35 g (cuantitativo) de ácido 4-etiltieno[3,2-b]pirrol-5-carboxílico en forma de un sólido beige.
1H RMN (DMSO-d6) ó (ppm): 12,47 (s a, 1 H), 7,56 (d, J=5,4 Hz, 1 H), 7,24 (d, J=5,4 Hz, 1 H), 7,13 (s, 1 H), 4,51 (c, J=7,3 Hz, 2 H), 1,28 (t, J=7,3 Hz, 3 H); MS (ESI): m/z: 196 [M+H]+.
Compuesto Intermedio 3: 4-[4-[(2-aminofenil)metoxi]fenoxi]piperidina-1-carboxilato de terc.-butilo
Figure imgf000030_0001
4-[(2-nitrofenil)metoxHfenol
Una mezcla de 6,6 g (30 mmol) de 1 -(bromometil)-2-nitrobenceno (Fluorochem, Cat N° 002679), 16,5 g (150 mmol) de hidroquinona y 6,2 g (45 mmol) de K2CO3 en 110 mL de acetona se calentó a reflujo hasta la desaparición del material de partida. Después de 7 h , la mezcla se enfrió a TA, K2CO3 se separó por filtración y el disolvente se concentró. La mezcla bruta se recogió en CH2Cl2, se trituró y el filtrado se concentró y se purificó en un lecho de sílice, eluyendo con CH2Cl2 para dar 4,87 g (66 %) de 4-[(2-nitrofenil)metoxi]fenol en forma de un sólido beige.
1H RMN (CDCl3) 5 (ppm): 8,20-8,14 (m, 1 H), 7,95-7,88 (m, 1 H), 7,72-7,66 (m, 1 H), 7,53-7,45 (m, 1 H), 6,92-6,76 (m, 4 H), 5,44 (s, 2 H), 4,44 (s, 1 H); MS (ESI): m/z: 268 [M+Na]+.
4-í4-í(2-nitrofenil)metoxilfenoxilDioeridina-1-carboxilato de terc.-butilo
0,85 g (4,0 mmol) de DIAD se añadieron gota a gota a una solución de 0,49 g (2,0 mmol) de 4-[(2-nitrofenil)metoxi]fenol, 0,83 g (4,0 mmol) de 4-hidroxipiperidina-1 -carboxilato de terc.-butilo y 1,1 g (4,0 mmol) de PPh3 en 20 mL de THF seco enfriado a 0 °C y bajo una atmósfera de N2. Se dejó que la mezcla alcanzara la TA y se agitó durante la noche. Luego, el disolvente se evaporó y la mezcla bruta se purificó por cromatografía de resolución instantánea (eluyente hexano/acetona, 0 % de acetona a 10 % de acetona) para dar 0,71 g (83 %) de 4-[4-[(2-nitrofenil)metoxi]fenoxi]piperidina-1-carboxilato de ferc.-butilo en forma de un aceite amarillo. 1H RMN (CDCh) 5 (ppm): 8,22-8,13 (m, 1 H), 7,96-7,87 (m, 1 H), 7,74-7,65 (m, 1 H), 7,54-7,44 (m, 1 H), 6,99-6,82 (m, 4 H), 5,45 (s, 2 H), 4,41-4,28 (m, 1 H), 3,78-3,65 (m, 2 H), 3,37-3,24 (m, 2 H), 1,96-1,85 (m, 2 H), 1,79-1,68 (m, 2 H), 1,48 (s, 9 H); MS (ESI): m/z: 373 [M+H-56]+.
4-[4-[(2-aminofenil)metoxnfenoxnDiDerídina-1-carboxilato de terc.-butilo
642 mg (1,50 mmol) de 4-[4-[(2-nitrofenil)metoxi]fenoxi]piperidina-1-carboxilato de ferc.-butilo se disolvieron en 60 mL de EtOH. La solución se hidrogenó en un aparato H-Cube (cartucho de PtO2 , presión atmosférica, 70°C, caudal 0,5 mL/min). El disolvente se evaporó para dar 587 mg (98 %) de 4-[4-[(2-aminofenil)metoxi]fenoxi]
piperidina-1-carboxilato de ferc.-butilo en forma de un aceite amarillo. 1H RMN (CDCh) 5 (ppm): 7,22-7,15 (m, 2 H), 6,97-6,83 (m, 4 H), 6,82-6,75 (m, 2 H), 5,00 (s, 2 H), 4,39-4,26 (m, 1 H), 3,78-3,62 (m, 2 H), 3,36-3,21 (m, 2 H), 1,97­ 1,82 (m, 2 H), 1,79-1,67 (m, 2 H), 1,48 (s, 9 H); MS (ESI): m/z: 399 [M+H]+.
Compuesto Intermedio 4: 4-[4-[(3-aminofenil)metoxi]fenoxi]piperidina-1-carboxilato de terc.-butilo
Figure imgf000030_0002
4-[4-[(3-aminofenil)metoxi]fenoxi]piperidina-1-carboxilato de terc.-butilo se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Compuesto Intermedio 3, etapa 2, a partir de 4-[(3-nitrofenil)metoxi]fenol y 4-hidroxipiperidina-1 -carboxilato de ferc.-butilo, proporcionando el compuesto intermedio 4-[4-[(3-nitrofenil)metoxi]fenoxi]piperidina-1-carboxilato de ferc.-butilo.
1H RMN (DMSO-de) 5 (ppm): 8,29 (s, 1 H), 8,22-8,15 (m, 1 H), 7,93-7,86 (m, 1 H), 7,75-7,66 (m, 1 H), 7,01-6,86 (m, 4 H), 5,19 (s, 2 H), 4,45-4,34 (m, 1 H), 3,70-3,57 (m, 2 H), 3,21-3,01 (m, 2 H), 1,89-1,77 (m, 2 H), 1,55-1,42 (m, 2 H), 1,39 (s, 9 H); MS (ESI): m/z: 373 [M+H-56]+. La reducción de 4-[4-[(3-nitrofenil)metoxi]fenoxi]piperidina-1-carboxilato de terc.-butilo
a 4-[4-[(3-aminofenil)metoxi]fenoxi]piperidina-1-carboxilato de terc.-butilo se llevó a cabo de acuerdo con el procedimiento
descrito para el Compuesto Intermedio 3, etapa 3.
. 1H RMN (DMSO-d6) 5 (ppm): 7,03-6,95 (m, 1 H), 6,92-6,84 (m, 4 H), 6,60 (s, 1 H), 6,55-6,51 (m, 1 H), 6,50-6,45 (m, 1 H), 5,09 (s, 2 H), 4,86 (s, 2 H), 4,44-4,30 (m, 1 H), 3,68-3,58 (m, 2 H), 3,18-3,07 (m, 2 H), 1,90-1,78 (m, 2 H), 1,51­ 1,42 (m, 2 H), 1,39 (s, 9 H); MS (ESI): m/z: 399 [M+H]+.
Compuesto Intermedio 5: 3-[[4-[(1-metil-4-piperidil)oxi]fenoxi]metil]anilina
Figure imgf000031_0001
4-[4-[(3-nitrofenil)metoxilfenoxilpiperidina
5 mL de HCl 4 M en 1,4-dioxano se añadieron a una solución de 0,655 g (1,53 mmol) de 4-[4-[(3-nitrofenil)metoxi]fenoxi]piperidina-1-carboxilato de terc.-butilo (Compuesto Intermedio 4, etapa 2) en 4 mL de 1,4-dioxano seco y la mezcla se
se agitó a TA durante 90 min. A continuación, la mezcla de reacción se concentró, el residuo se recogió en solución saturada de NaHCO3
y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para proporcionar 4-[4-[(3-nitrofenil)metoxi]fenoxi]piperidina en forma de un aceite amarillo (490 mg, 98 %).
1H RMN (DMSO-de) 5 (ppm): 8,29 (s, 1 H), 8,22-8,14 (m, 1 H), 7,92-7,83 (m, 1 H), 7,73-7,66 (m, 1 H), 6,99-6,82 (m, 4 H), 5,19 (s, 2 H), 4,29-4,16 (m, 1 H), 2,97-2,84 (m, 2 H), 2,57-2,50 (m, 2 H), 1,85 (td, J=3,9, 8,9 Hz, 2 H), 1,47-1,33 (m, 2 H); MS (ESI): m/z: 329 [M+H]+.
1-metil-4-[4-í(3-nitrofenil)metoxilfenoxilDioeridina
0,13 mL (1,788 mmol) de formaldehído (al 37 % en H2O), 0,085 mL (1,5 mmol) de ácido acético glacial y 0,118 g (1,788 mmol) de NaBH3CN se añadieron a 0,49 g (1,492 mmol) de 4-[4-[(3-nitrofenil)metoxi]fenoxi]piperidina en 15 mL de MeOH. La mezcla de reacción se agitó a TA hasta la desaparición del material de partida. Luego, el disolvente se eliminó y la mezcla bruta se repartió entre H2O y CH2CL. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se separó por filtración y se concentró para dar un aceite amarillo. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (eluyente
CH2Cl2/MeOH/NH3, 96:4:0,4 v:v:v) para proporcionar 407 mg (80 %) de 1-metil-4-[4-[(3-nitrofenil)metoxi]fenoxi]piperidina en forma de un aceite amarillo. 1H RMN (DMSO-d6) 5 (ppm): 8,29 (s, 1 H), 8,22-8,13 (m, 1 H), 7,94-7,83 (m, 1 H), 7,74-7,65 (m, 1 H), 7,03-6,80 (m, 4 H), 5,20 (s, 2 H), 4,38 (s a, 1 H), 3,11-2,64 (m, 4 H), 2,55 (s a, 3 H), 2,04-1,65 (m, 4 H); MS (ESI): m/z: 343 [M+H]+.
3-[[4-[(1-metil-4-piperidil)oxilfenoxilmetillanilina
0,257 g (0,751 mmol) de 1-metil-4-[4-[(3-nitrofenil)metoxi]fenoxi]piperidina se disolvieron en 30 mL de EtOH. La solución se hidrogenó en un aparato H-Cube (cartucho de PtO2 , presión atmosférica, 70°C, caudal 0,5 mL/min). El disolvente se evaporó para dar 147 mg (63 %) de 3-[[4-[(1-metil-4-piperidil)oxi]fenoxi]metil]anilina
en forma de un sólido amarillo pálido. 1H RMN (DMSO-d6) 5 (ppm): 7,03-6,95 (m, 1 H), 6,94-6,83 (m, 4 H), 6,60 (s, 1 H), 6,55-6,44 (m, 2 H), 5,09 (s a, 2 H), 4,86 (s, 2 H), 4,31 (s a, 1 H), 2,91 (s a, 2 H), 2,62 (s a, 2 H), 2,45 (s a, 3 H), 1,92 (s a, 2 H), 1,71 (s a, 2 H); MS (ESI): m/z: 313 [M+H]+.
Compuesto Intermedio 6: 4-[[4-[(1-metil-4-piperidil)oxi]fenoxi]metil]anilina
Figure imgf000032_0003
4-[[4-[(1-metil-4-piperidil)oxi]fenoxi]metil]anilina se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Compuesto Intermedio 5, a excepción de la etapa 1, que se llevó a cabo con TFA en CH2Cl2.1H RMN (CDCh) ó (ppm): 7,25-7,18 (m, 2 H), 6,93-6,82 (m, 4 H), 6,74-6,66 (m, 2 H), 4,89 (s, 2 H), 4,22 (s a, 1 H), 3,72 (s a, 2 H), 2,81-2,71 (m, 2 H), 2,43­ 2,27 (m, 5 H), 2,10-1,96 (m, 2 H), 1,92-1,79 (m, 2 H); MS (ESI): miz. 313 [M+H]+.
Compuesto Intermedio 7: 4-[(2-aminofenil)metoxi]fenol
Figure imgf000032_0004
Una solución de 1,34 g (5,45 mmol) de 4-[(2-nitrofenil)metoxi]fenol (Compuesto Intermedio 3, etapa 1) en 200 mL de EtOH se hidrogenó en el aparato H-Cube a presión atmosférica y 70 °C, utilizando un cartucho de PtÜ2 y un caudal de 0,5 mLimin. El disolvente se eliminó en vacío para dar 1,1 g (98 %) de 4-[(2-aminofenil)metoxi]fenol en forma de un aceite amarillo pálido. 1H RMN (CDCh) 5 (ppm). 7,22-7,14 (m, 2 H), 6,93-6,85 (m, 2 H), 6,82-6,72 (m, 4 H), 4,99 (s, 2 H), 4,32 (s a, 3 H); MS (ESI). miz. 238 [M+Na]+.
Compuesto Intermedio 8: 4-[(3-aminofenil)metoxi]fenol
Figure imgf000032_0001
4-[(3-aminofenil)metoxi]fenol se preparó como se describe para 4-[(2-aminofenil)metoxi]fenol (Compuesto Intermedio 7) a partir de 3-(bromometil)-2-nitro-benceno (Sigma Aldrich, Cat N° N4131) e hidroquinona y posterior reducción del grupo nitro para dar 4-[(3-aminofenil)metoxi]fenol en forma de un sólido amarillo pálido.
1H RMN (DMSO-de) 5 (ppm). 4,81 (s, 2 H) 5,07 (s, 2 H) 6,47 (dd, J=7,83, 1,47 Hz, 1 H) 6,51 (d, J=7,34 Hz, 1 H) 6,59 (s, 1 H) 6,63-6,67 (m, 2 H) 6,75-6,80 (m, 2 H) 6,98 (t, J=7,58 Hz, 1 H) 8,89 (s, 1 H); MS (ESI). miz. 216 [M+H]+.
Compuesto Intermedio 9: W-[2-[(4-hidroxifenoxi)metil]fenil]-4-metil-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida
Figure imgf000032_0002
0,31 g (2,6 mmol, 0,19 mL) de SOCl2 y 3 gotas de DMF seca se añadieron a TA a una solución de 0,360 g (2,00 mmol) de ácido 4-metiltieno[3,2-b]pirrol-5-carboxílico (Compuesto Intermedio 1) en 8 mL de THF seco. La mezcla se agitó durante 2 h a reflujo. Luego, la mezcla de reacción se enfrió a TA y se vertió en una solución de 0,384 g (1,78 mmol) de
4-[(2-aminofenil)metoxi]fenol (Compuesto Intermedio 7) en 6 mL de piridina. La mezcla se agitó durante 10 min a TA, luego extinguió con agua y se concentró. El residuo se disolvió en CH2Cl2 , se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y el disolvente se evaporó para dar un aceite que se purificó por cromatografía en columna (hexanoiacetona, 0 %
de acetona a 20 % de acetona) para dar 416 mg (62 %) de W-[2-[(4-hidroxifenoxi)metil]fenil]-4-metil-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida en forma de un sólido blanco. 1H RMN (DMSO-d6) 5 (ppm): 9,72 (s, 1 H), 8,93 (s, 1 H), 7,57-7,47 (m, 3 H), 7,39-7,31 (m, 1 H), 7,27-7,20 (m, 3 H), 6,82-6,76 (m, 2 H), 6,67-6,59 (m, 2 H), 5,05 (s, 2 H), 4,00 (s, 3 H); MS (ESI): m/z: 379 [M+H]+.
Compuesto Intermedio 10: W-[3-[(4-hidroxifenoxi)metil]fenil]-4-metil-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida
Figure imgf000033_0001
W-[3-[(4-hidroxifenoxi)metil]fenil]-4-metil-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida se preparó como se describe para el Compuesto Intermedio 9 a partir de ácido 4-metiltieno[3,2-b]pirrol-5-carboxílico (Compuesto Intermedio 1) y 4-[(3-aminofenil)metoxi]fenol (Compuesto Intermedio 8). 1H RMN (DMSO-d6) 5 (ppm): 10,04 (s, 1 H), 8,94 (s, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,68 (d, J=8,31 Hz, 1 H), 7,52 (d, J=5,38 Hz, 1 H), 7,30-7,35 (m, 2 H), 7,24 (d, J=5,38 Hz, 1 H), 7,11 (d, J=7,34 Hz, 1 H), 6,80-6,85 (m, 2 H), 6,64-6,70 (m, 2 H), 4,98 (s, 2 H), 4,02 (s, 3 H); MS (ESI): m/z: 379 [M+H]+.
Compuesto Intermedio 11: 4-[4-[(2-aminobenzoil)amino]fenoxi]piperidina-1-carboxilato de terc.-butilo
Figure imgf000033_0002
4-[4-[(2-nitrobenzoil)aminolfenoxilpiperidina-1-carboxilato de terc.-butilo
0,094 g (0,62 mmol) de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol, 0,15 g (0,51 mmol) de 4-(4-aminofenoxi)piperidina-1-carboxilato de terc.-butilo (Sigma Aldrich, cat. n° CDS017851) y 0,11 mL (0,77 mmol) de TEA se añadieron a una solución de
0,086 g (0,51 mmol) de ácido 2-nitrobenzoico (Sigma Aldrich, cat. n° 127698) y 0,12 g (0,62 mmol) de hidrocloruro de 3- (etiliminometilenamino)-W,W- dimetil-propan-1 -amina en 2 mL de CH2G 2 seco. La mezcla se agitó durante 5 h a TA y
la solución se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. La mezcla bruta se purificó por cromatografía en columna (hexano/EtOAc, de 5 % a 60 % de EtOAc) para dar 0,20 g (88 %) de 4-[4-[(2-nitrobenzoil)amino]fenoxi]piperidina-1-carboxilato de terc.-butilo en forma de un sólido amarillo. 1H r Mn (CDCh) 5 (ppm): 8,20-8,11 (m, 1 H), 7,80-7,32 (m, 5 H), 7,02-6,83 (m, 2 H), 4,52-4,42 (m, 1 H), 3,76-3,64 (m, 2 H), 3,40-3,30 (m, 2 H), 1,98-1,70 (m, 4 H), 1,61-1,41 (m, 9 H); MS (ESI): m/z: 440 [M+H]+.
4- [4-[(2-aminobenzoil)aminolfenoxilpiperidina-1-carboxilato de terc.-butilo
0,12 g (0,27 mmol) de 4-[4-[(2-nitrobenzoil)amino]fenoxi]piperidina-1-carboxilato de terc.-butilo se disolvieron en 4,5 mL de EtOH. La solución se hidrogenó en un aparato H-Cube (cartucho de Pd al10 %/C, presión atmosférica, 50°C, caudal 0,5 mL/min). El disolvente se evaporó para dar 113 mg (cuantitativos) de 4-[4-[(2-aminobenzoil)amino]fenoxi]piperidina-1-carboxilato de terc.-butilo en forma de un sólido pardo.
1H RMN (DMSO-de) 5 (ppm): 9,87 (s, 1 H), 7,64-7,53 (m, 3 H), 7,23-7,14 (m, 1 H), 7,00-6,87 (m, 2 H), 6,80-6,67 (m, 1 H), 6,62-6,52 (m, 1 H), 6,28 (s a, 2 H), 4,55-4,43 (m, 1 H), 3,71 -3,59 (m, 2 H), 3,25-3,05 (m, 2 H), 1,94-1,76 (m, 2 H), 1,57-1,45 (m, 2 H), 1,40 (s, 9 H); MS (ESI): m/z: 412 [M+H]+.
Compuesto Intermedio 12: 4-[4-[(2-aminofenil)metoxi]fenil]piperazina-1-carboxilato de terc.-butilo
Figure imgf000034_0001
4-f4-f(2-nitrofenil)metoxilfenoxiloioerazina-1-carboxilato de terc.-butilo
0,37 g (2,7 mmol) de K2CO3 y 0,48 g (2,2 mmol) de 1-(bromometil)-2-nitro-benceno se añadieron a una solución de 0,50 g (1 , 8 mmol) de 4-(4-hidroxifenil)piperazina-1-carboxilato de terc.-butilo (Sigma Aldrich, cat. n° CDS004430) en 14 mL de CH3CN seco bajo una atmósfera inerte. La suspensión se calentó a 110 °C bajo irradiación de microondas durante 2,5 h.
El sólido se separó por filtración y se enjuagó con CH3CN. Las aguas madre se llevaron a sequedad y se purificó por cromatografía de resolución instantánea (eluyente hexano/EtOAc, de 10 % a 50 % de EtOAc), obteniendo 0,321 g (43%) de 4-[4-[(2-nitrofenil)metoxi]fenil]piperazina-1-carboxilato de terc.-butilo en forma de un sólido naranja. 1H RMN (CDCh) 5 (ppm): 8,18 (d, J=7,83 Hz, 1 H), 7,91 (d, J=7,83 Hz, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,547,45 (m, 1 H), 7,04-6,81 (m, 4 H), 5,47 (s, 2 H), 3,70-3,48 (m, 4 H), 3,16-2,92 (m, 4 H), 1,50 (s, 9 H); MS (ESI): m/z. 414 [M+H]+.
4-[4-[(2-aminofenil)metoxilfenillDiperazina- 1-carboxilato de terc.-butilo
0,32 g (0,77 mmol) de 4-[4-[(2-nitrofenil)metoxi]fenil]piperazina-1-carboxilato de terc.-butilo se hidrogenaron de acuerdo con el procedimiento para el Compuesto Intermedio 5, última etapa, proporcionando 0,287 g (97 %) de 4-[4-[(2-aminofenil)metoxi]fenil] piperazina-1-carboxilato de terc.-butilo en forma de un sólido blanquecino. 1H RMN (CDCh) 5 (ppm): 7,21-7,14 (m, 2 H), 7,03-6,85 (m, 4 H), 6,80-6,71 (m, 2 H), 5,00 (s, 2 H), 4,10 (s a, 2 H), 3,71-3,48 (m, 4 H), 3,14-2,93 (m, 4 H), 1,50 (s, 9 H); MS (ESI): m/z: 384 [M+H]+.
Compuesto Intermedio 13: 4-[4-[(2-aminofenil)metoxi]-N-terc.-butoxicarbonil-anilino]piperidina-1-carboxilato de terc.-butilo
Figure imgf000034_0002
4-(4-hidroxianilino)oioeridina-1-carboxilato de terc.-butilo
Una solución de 0,365 g (1,83 mmol) de 4-oxopiperidina-1-carboxilato de terc.-butilo (Sigma Aldrich, cat. n° 461350), 0,20 g (1,8 mmol) de 4-aminofenol (Sigma Aldrich, cat. n° A71328) y 0,105 mL (1,83 mmol) de ácido acético glacial en 10 mL de CH2G 2 seco se trató con 0,777 g (3,67 mmol) de NaBH(OAc)3 a 0 °C. La suspensión fue llevada a TA y se agitó durante 20 h. Luego, la mezcla se apagó con agua y se extrajo con CH2Cl2. Las capas orgánicas reunidas
se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron para proporcionar un residuo oleoso amarillo pálido, que se
purificado por cromatografía en columna (eluyente hexano/EtOAc, de 15 % a 100 % de EtOAc), proporcionando 0,451 g (84 %) de 4-(4-hidroxianilino)piperidina-1 -carboxilato de terc.-butilo en forma de un sólido blanco.
1H RMN (CDCh) 5 (ppm): 6,76-6,67 (m, 2 H), 6,62-6,53 (m, 2 H), 4,41-3,74 (m, 4 H), 3,37-3,28 (m, 1 H), 2,97-2,82 (m, 2 H), 2,08-1,97 (m, 2 H), 1,47 (s, 9 H), 1,37-1,24 (m, 2 H); MS (ESI): m/z: 293 [M+H]+.
4-(N-terc.-butoxicarbonil-4-hidroxi-anilino)oioeridina-1-carboxilato de terc.-butilo
0,645 g (2,96 mmol) de carbonato de terc.-butoxicarbonilo y terc.-butilo, 0,16 mL (1,2 mmol) de TEA y 0,14 g (1,2 mmol) de N,N-dimetilpiridin-4-amina se añadieron a una solución de 0,288 g (0,985 mmol) de 4-(4-hidroxianilino)piperidina-
1-carboxilato de terc.-butilo en 4 mL de CH2Cl2 seco y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a TA. La mezcla se repartió entre CH2Cl2 y salmuera y la capa orgánica se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se concentró. El producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna (eluyente hexano/EtÜAc de 10 % a 80 % de EtOAc), proporcionando 0,256 g (66 %) de 4-( N - terc -butoxicarbonil-4-hidroxi-anilino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo en forma de un sólido blanco.La mezcla bruta se purificó
por cromatografía en columna (hexano/EtÜAc, de 10 % a 80 % de EtOAc) para dar 0,256 g (66 %) de 4-(N-terc.-butoxicarbonil-4-hidroxi-anilino)piperidina-1-carboxilato de terc.-butilo en forma de un sólido blanco. 1H RMN (CDCh) 5 (ppm): 7,03-6,94 (m, 2 H), 6,71-6,54 (m, 2 H), 4,14-3,94 (m, 2 H), 3,44-3,32 (m, 1 H), 2,99-2,81 (m, 2 H), 2,08-1,99 (m, 2 H), 1,55 (s, 9 H), 1,47 (s, 9 H), 1,40-1,27 (m, 2 H); MS (ESI): m/z: 393 [M+H]+.
4-fN-terc.-butoxicarbonil-4-f(2-nitrofenil)metoxilanilinolDioeridina-1-carboxilato de terc.-butilo
0,106 g (0,764 mmol) de K2CO3 y 0,112 g (0,510 mmol) de 1-(bromometil)-2-nitro-benceno se añadieron a una solución de 0,50 g (1,8 mmol) de 4-(N-terc.-butoxicarbonil-4-hidroxi-anilino)piperidina-1-carboxilato de terc.-butilo en 1 mL de CH3CN seco bajo una atmósfera inerte. La suspensión se calentó a 80 °C durante la noche. Después, la mezcla se diluyó con CH3CN, se filtró, concentró y purificó por cromatografía en columna (eluyente hexano/EtÜAc, 1:5, v:v), dando 0,091 g (34 %) de 4-[N-terc.-butoxicarbonil-4-[(2-nitrofenil)metoxi]anilino]piperidina-1-carboxilato de terc.-butilo en forma de un sólido amarillo pálido. 1H RMN (CDCh) 5 (ppm): 8,17-8,07 (m, 1 H), 7,70-7,51 (m, 2 H), 7,45-7,39 (m, 1 H), 7,01 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 6,75-6,58 (m, 2 H), 4,80 (s a, 2 H), 4,31-4,15 (m, 2 H), 3,93-3,82 (m, 1 H), 2,86-2,71 (m, 2 H), 1,92-1,79 (m, 2 H), 1,55 (s, 9 H), 1,45 (s, 9 H), 1,42-1,25 (m, 2 H). MS (ESI): m/z: 528 [M+H]+.
4-[4-[(2-aminofenil)metoxil-N-terc.-butoxicarbonil-anilinolDiDeridina-1-carboxilato de terc.-butilo
0,089 g (0,17 mmol) de 4-[N-terc.-butoxicarbonil-4-[(2-nitrofenil)metoxi]anilino]piperidina-1-carboxilato de terc.-butilo en 5 mL de THF se hidrogenó en el aparato H-Cube a presión atmosférica y 65 °C, utilizando un cartucho de PtÜ2 y un caudal de 0,5 ml/min. La solución amarillo pálido se concentró, proporcionando 0,084 g (cuantitativos) de 4-[4-[(2-aminofenil)metoxi]-N-terc.-butoxicarbonil-anilino]piperidina-1-carboxilato de terc.-butilo, que se utilizó sin purificación ulterior en la siguiente etapa. MS (ESI): m/z: 498 [M+H]+.
Compuesto Intermedio 14: 3-[[4-[(2-aminofenil)metoxi]fenoxi]metil]azetidina-1-carboxilato de terc.-butilo
Figure imgf000035_0001
3-[[4-[(2-nitrofenil)metoxilfenoxilmetillazetidina-1-carboxilato de terc.-butilo
0,237 g (57 %) de 3-[[4-[(2-nitrofenil)metoxi]fenoxi]metil]azetidina-1-carboxilato de terc.-butilo
se obtuvieron en forma de un aceite amarillo de acuerdo con el procedimiento descrito para el Compuesto Intermedio 3, Etapa 2, partiendo de 0,25 g (1,0 mmol) de 4-[(2-
nitrofenil)metoxi]fenol (Compuesto Intermedio 3, Etapa 1) y 0,28 g (1,5 mmol) de 3-(hidroximetil)azetidina-1-
carboxilato de terc.-butilo (Fluorochem, cat. n° 040532). 1H RMN (CDCh) 5 (ppm): 8,22-8,14 (m, 1 H), 7,96-7,88 (m, 1 H), 7,75-7,65 (m, 1 H), 7,55-7,45 (m, 1 H), 6,99-6,82 (m, 4 H), 5,46 (s, 2 H), 4,15-4,00 (m, 4 H), 3,84-3,71 (m, 2H), 3,03-2,88 (m, 1 H), 1,46 (s, 9 H). MS (ESI): m/z: 415 [M+H]+.
3-[[4-[(2-aminofenil)metoxilfenoxilmetillazetidina-1-carboxilato de terc.-butilo
0,236 g (0,570 mmol) de 3-[[4-[(2-nitrofenil)metoxi]fenoxi]metil]azetidina-1-carboxilato de terc.-butilo se hidrogenaron de acuerdo con el procedimiento para el Compuesto Intermedio 5, última etapa, proporcionando 0,218 g (cuantitativos) de 3-[[4-[(2-aminofenil)metoxi]fenoxi]metil]azetidina-1-carboxilato de terc.-butilo en forma de un sólido blanquecino. 1H RMN (CDCI3) 5 (ppm): 7,25-7,16 (m, 2 H), 6,98-6,91 (m, 2 H), 6,89 6,76 (m, 4 H), 5,03 (s, 2 H), 4,12-3,99 (m, 4 H), 3,82-3,75 (m, 2 H), 3,01-2,88 (m, 1 H), 1,46 (s, 9 H); MS (ESI): m/z: 385 [M+H]+.
Compuesto Intermedio 15: 3-[[4-[(2-aminofenil)metoxi]fenilmetil]-3,8-diazaespiro[4.5]decano8-carboxilato de terc.-butilo
Figure imgf000036_0001
3-[[4-[(2-nitrofenil)metoxi1fenil1metil1-3.8-diazaespiro[4.51decano-8-carboxilato de terc.-butilo
0,119 g (0,495 mmol) de 3,8-diazaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de terc.-butilo (Fluorochem, cat. n° 091348) y 0,140 g (0,544 mmol) de 4-[(2-nitrofenil)metoxi]benzaIdehído (Vitas-M Lab, cat. n° BBL024967) se disolvieron en 6 mL de THF seco. Después de 30 min de agitación, la mezcla de reacción se trató con 0,276 g (1,236 mmol) de NaBH(OAc)3 y se agitó durante la noche. La reacción se extinguió con 10 mL de NaHCO3 acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con EtOAc, las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron .
para proporcionar un residuo, que se purificó por cromatografía en columna (eluyente hexano/acetona, de 0 % a 15 % de acetona), proporcionando 0,217 g (91 %) de 3-[[4-[(2-nitrofenil)metoxi]fenil]metil]-3,8-diazaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de terc.-butilo en forma de un aceite amarillo. 1H RMN (DMSO-d6) 5 (ppm): 8,15-8,07 (m, 1 H), 7,82-7,74 (m, 2 H), 7,66-7,57 (m, 1 H), 7,29-7,13 (m, 2 H), 6,99-6,89 (m, 2 H), 5,42 (s, 2 H), 3,45 (s, 2 H), 3,31-3,25 (m, 2 H), 3,23-3,12 (m, 2 H), 2,46 (t, J = 6 , 8 Hz, 2 H), 2,29 (s, 2 H), 1,55 (t, J=6 , 8 Hz, 2 H), 1,43-1,34 (m, 13 H). MS (ESI): m/z: 482 [M+H]+.
3-[[4-[(2-aminofenil)metoxi1fenil1metil1-3,8-diazaesDiro[4.51decano-8-carboxilato de terc.-butilo
0,213 g (0,442 mmol) de 3-[[4-[(2-nitrofenil)metoxi]fenil]metil]-3,8-diazaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de terc.-butilo disueltos en 18 mL de EtOH se hidrogenaron de acuerdo con el procedimiento descrito para el Compuesto Intermedio 3, última etapa, proporcionando 0,199 g (cuantitativos) de 3-[[4-[(2-aminofenil)metoxi]fenil]metil]-3,8-diazaespiro[4,5] decano-8 -carboxilato de terc.-butilo en forma de un aceite amarillo pegajoso. 1H RMN (DMSO-d6) 5 (ppm): 7,24-7,13 (m, 3 H), 7,05-6,99 (m, 1 H), 6,98-6,91 (m, 2 H), 6,70-6,64 (m, 1 H), 6,57-6,49 (m, 1 H), 5,02 (s, 2 H), 4,93 (s, 2 H), 3,44 (s, 2 H), 3,31 -3,25 (m, 2 H), 3,23-3,13 (m, 2 H), 2,47 (t, J=6 , 8 Hz, 2 H), 2,28 (s, 2 H), 1,54 (t, J=6 , 8 Hz, 2 H), 1,43­ 1,33 (m, 13 H); MS (ESI): m/z: 452 [M+H]+.
Compuesto Intermedio 16: 4-[[2-(metoximetil)-6-nitro-fenil]metoxi] fenol
Figure imgf000036_0002
2-(metoximetil)-6-nitro-benzoato de metilo
1,62 g (9,05 mmol) de 7-nitro-3H-isobenzofuran-1-ona (J. Org. Chem, 1987, 129-134) se disolvieron en THF (5 mL) y se añadieron 9,5 mL de NaOH 1 M (9,5 mmol). La mezcla se calentó a 50 °C durante 45 min hasta la completa desaparición del material de partida. A continuación, la solución se concentró para dar 2-(hidroximetil)-6-nitrobenzoato de sodio. El producto bruto se suspendió en DMA seca (23 mL) bajo una atmósfera de N2 y 0.43 g (11 mmol) de NaH (dispersión al 60 % en aceite mineral) a 0 °C. La temperatura se llevó a TA en 30 min; luego se añadieron 3,85 g de yodometano (1,69 mL, 27,2 mmol) a 0 °C. Después, la mezcla se agitó durante la noche a TA y luego se detuvo la reacción mediante la adición de H2O y el producto se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera y se secó sobre Na2SO4. Después de la filtración, el disolvente se eliminó en vacío y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (eluyente hexano/EtOAc, de 5 % a 40 % de EtOAc) para dar 0,971 g ( 4 8 %) de 2-metoximetil)-6-nitro- benzoato de metilo en forma de un polvo blanco. 1H RMN (DMSO-d6) 5 (ppm): 8,15-7,71 (m, 3 H), 4,51 (s, 2 H), 3,84 (s, 3 H), 3,26 (s, 3 H). MS (ESI): m/z: 248 [M+H]+.
[2-(metoximetil)-6-nitro-fenil1metanol
Una solución de 0,837 g (3,72 mmol) de 2-(metoximetil)-6-nitro-benzoato de metilo en THF seco (3 mL) se añadió a una suspensión 2 M de borohidruro de litio (9,29 mL, 18,6 mmol) en THF seco a 0 °C bajo una atmósfera inerte. Luego se añadieron 2 mL de MeOH seco, se dejó que la mezcla alcanzara la TA y se agitó durante 3 h. La reacción se enfrió de nuevo a 0 °C y se extinguió con una solución saturada de NH4CL El producto se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas reunidas se secaron sobre Na2SO4 , se filtró y se evaporó. El producto bruto se purificó por columna cromatografía en gel de sílice (eluyente hexano/EtOAc, de 7 % a 60 % de EtOAc) para dar 0,589 g (80 %) de [2-(metoximetil)-6 -nitro-fenil]metanol en forma de un sólido blanco.
1H RMN (DMSO-d6) 5 (ppm): 7,75-7,63 (m, 2 H), 7,52-7,45 (m, 1 H), 5,29-5,24 (m, 1 H), 4,64-4,61 (m, 2 H), 4,58 (s, 2 H), 3,33 (s, 3 H). MS (ESI): m/z: 198 [M+H]+.
2-(bromometil)-1-(metoximetil)-3-nitro-benceno
1,4 g (4,2 mmol) de CBr4 y 1,3 g (5,1 mmol) de PPh33 se añadieron a una solución de 0,556 g (2,82 mmol) de [2-(metoximetil)-6-nitro-fenil]metanol en CH3CN. Después de agitar durante 5 h a TA, la mezcla se apagó con H2O, se concentró y la fase acuosa se extrajo con CH2G 2. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente hexano/EtOAc, de 2 % a 20 % de EtOAc) para dar 0,623 g (85 %) de 2-(bromometil)-1-metoximetil)-3-nitro-benceno en forma de un aceite amarillo. 1H RMN (DMSO) 5 (ppm): 7,98-7,75 (m, 2 H), 7,65-7,59 (m, 1 H), 4,81 (s, 2 H), 4,66 (s, 2 H), 3,33 (s, 3 H). MS (ESI): m/z: 261 [M+H]+.
4-íí2-(metoximetil)-6-nitro-fenillmetoxil fenol
0,620 g (79 %) de 4-[[2-(metoximetil)-6-nitro-fenil]metoxi]fenol se prepararon de acuerdo con el procedimiento para el Compuesto Intermedio 3, etapa 1, partiendo de 0,519 g (0,752 mmol) de 2-(bromometil)-1 -metoximetil)-3-nitrobenceno.
1H RMN (DMSO-de) 5 (ppm): 9,01 (s, 1 H), 7,87-7,71 (m, 2 H), 7,65-7,54 (m, 1 H), 6,81-6,62 (m, 4 H), 5,11 (s, 2 H), 4,60 (s, 2 H), 3,32 (s, 3 H); MS (ESI): m/z: 290 [M+H]+.
Compuesto Intermedio 17: (3R)-3-[[4-[[2-amino-6-(metoximetil)fenil]metoxi]fenoxi]metil]pirrolidina-1 -carboxilato de terc.-butilo
Figure imgf000037_0001
0,080 g (49 %) de terc -butil (3R)-3-[[4-[[2-amino-6-metoximetil)fenil]metoxi]fenoxi]metil]pirrolidina-1-carboxilato de terc.-butilo se prepararon de acuerdo con el procedimiento para el Compuesto Intermedio 3, etapa 2, partiendo de 0,10 g (0,35 mmol) de 4-[[2-(metoximetil)-6-nitro-fenil]metoxi]fenol (Compuesto Intermedio 16) y 0,157 g (0,778 mmol) de (3R)-3-(hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato de terc.-butilo. 1H RMN (DMSO-d6) 5 (ppm): 7,89-7,55 (m, 3 H), 6,91 -6,85 (m, 4 H), 5,15 (s, 2 H), 4,61 (s, 2 H), 3,93-3,79 (m, 2 H), 3,51-2,80 (m, 7 H), 2,43-1,47 (m, 3 H), 1,38 (s, 9 H) MS (ESI): m/z: 473 [M+H]+.
Reducción de terc- butil (3R)-3-[[4-[[2-(metoximetil)-6-nitrofenil]metoxi]fenoxi]metil]pirrolidina-1-carboxilato de terc.-butilo que proporciona (3R)-3-[[4-[[2-amino-6-(metoximetil)fenil]metoxi]fenoxi]metil]pirrolidina-1-carboxilato de terc.-butilo se llevó a cabo de acuerdo con el procedimiento descrito para el Compuesto Intermedio 3, etapa 3. 1H RMN (DMSO-de) 5 (ppm): 7,06-6,52 (m, 7 H), 5,07 (s, 2 H), 4,93 (s, 2 H), 4,36 (s, 2 H), 3,94-3,79 (m, 2 H), 3,50-2,81 (m, 7 H), 2,40-1,46 (m, 3 H), 1,39 (s, 9 H);MS (ESI): m/z: 443 [M+H]+.
Compuesto Intermedio 18: 4-[4-[[2-amino-6-(metoximetil)fenil]metoxi]fenoxi]piperidina-1-carboxilato de terc.- butilo
Figure imgf000037_0002
4-[4-[[2-amino-6-(metoximetil)fenil]metoxi]fenoxi]piperidina-1-carboxilato de terc.-butilo se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Compuesto Intermedio 3, etapa 2, a partir de 4-[[2-(metoximetil)-6-nitro-fenil]metoxi]fenol (Compuesto Intermedio 16) y 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc.-butilo, proporcionando el compuesto intermedio de 4-[4-[[2-(metoximetil)-6-nitrofenil]metoxi]fenoxi]piperidina-1-carboxilato de terc.-butilo. 1H RMN (DMSO-d6) ó (ppm): 7,88-7,59 (m, 3 H), 6,96-6,81 (m, 4 H), 5,15 (s, 2 H), 4,62 (s, 2 H), 4,46-4,37 (m, 1 H), 3,69-3,57 (m, 2 H), 3,29 (s, 3 H), 3,22-3,09 (m, 2 H), 1,92-1,44 (2m, 4 H), 1,40 (s, 9 H) MS (ESI): m/z. 473 [M+H]+.
Reducción de 4-[4-[[2-(metoximetil)-6-nitro-fenil]metoxi]fenoxi]piperidina-1 -carboxilato de terc.-butilo
a 4-[4-[[2-amino-6-(metoximetil)fenil]metoxi]fenoxi]piperidina-1-carboxilato de terc.-butilo se llevó a cabo de acuerdo con el procedimiento
descrito para el Compuesto Intermedio 3, etapa 3. 1H RMN (DMSO-d6) ó (ppm). 7,05-6,98 (m, 1 H), 6,98-6,85 (m, 4 H), 6,70-6,53 (m, 2 H), 5,07 (s, 2 H), 4,93 (s, 2 H), 4,45-4,33 (m,s, 3 H), 3,68-3,55 (m, 2 H), 3,22 (s, 3 H), 3,19-3,09 (m, 2 H), 1,91 -1,79 (m, 2 H), 1,54-1,43 (m, 2 H), 1,40 (s, 9H); MS (ESI). miz. 443 [M+H]+.
Compuesto Intermedio 19: 4-[4-[[2-amino-6-(metoximetil)fenil]metoxi]fenoxi]azepano-1-carboxilato de terc.-butilo
Figure imgf000038_0001
4-[4-[[2-amino-6-(metoximetil)fenil]metoxi]fenoxi]azepano-1-carboxilato de terc.-butilo se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Compuesto Intermedio 3, etapa 2, partiendo de 4-[[2-(metoximetil)-6-nitro-fenil]metoxi]fenol (Compuesto Intermedio 16) y 4-hidroxiazepano-1-carboxilato de terc.-butilo. 1H RMN (DMSO-d6) ó (ppm). 7,88-7,52 (m, 3 H), 6,90-6,82 (m, 4 H), 5,15 (s, 2 H), 4,61 (s, 2 H), 4,38 (m, 1 H), 3,44-3,20 (m, 4 H), 3,33 (s, 3H), 1,99-1,50 (m, 6 H), 1,40 (s, 9 H). MS (ESI). miz. 487 [M+H]+.
Reducción de 4-[4-[[2-(metoximetil)-6-nitrofenil]metoxi]fenoxi]azepano-1-carboxilato de terc.-butilo a 4-[4-[[2-amino-6-(metoximetil)fenil]metoxi]fenoxi]azepano-1-carboxilato de terc.-butilo se llevó a cabo de acuerdo con el procedimiento descrito para el Compuesto Intermedio 3, etapa 3. 1H RMN (DMSO-d6) ó (ppm). = 7,04-6,54 (m, 7 H), 5,06 (s, 2 H), 4,92 (s, 2 H), 4,41 -4,35 (m, 1H), 4,36 (s, 3 H), 3,43-3,24 (m, 4 H), 3,21 (s, 3 H), 2,03-1,49 (m, 6 H), 1,40 (s, 9 H). MS (ESI). miz. 457 [M+H]+.
Compuesto Intermedio 20: Ácido 6-metiltieno[2,3-b]pirrol-5-carboxílico
Figure imgf000038_0002
6-metiltienoí2,3-blpirrol-5-carboxilato de etilo
6-metiltieno[2,3-b]pirrol-5-carboxilato de etilo se obtuvo en forma de un sólido amarillo, partiendo de 6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxilato de etilo (Eras J. et al. J. Het. Chemistry 1984, 21,215-217) de acuerdo con el procedimiento para el Compuesto Intermedio 1, Etapa 1. 1H RMN (CDCh) ó (ppm). 7,34 (d, J=5,4 Hz, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 6,95 (d, J=5,4 Hz, 1 H), 4,34 (c, J=7,3 Hz, 2 H), 4,07 (s, 3 H), 1,39 (t, J=7,1 Hz, 3 H); MS (ESI). miz. 210 [M+H]+
Ácido 6-metiltienoí2,3-blDirrol-5-carboxnico
Ácido 6-metiltieno[2,3-b]pirrol-5-carboxílico se obtuvo en forma de un sólido blanco a partir de 6-metiltieno[2,3-b]pirrol-5-carboxilato de etilo de acuerdo con el procedimiento para el Compuesto Intermedio 1, Etapa 2. 1H RMN (DMSO-d6 ó (ppm). 12,49 (s a, 1 H), 7,17 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 7,08-7,00 (m, 2 H), 3,95 (s, 3 H); MS (ESI). miz. 182 [M+H]+ Compuesto Intermedio 21: (3S)-3-[[4-[[2-amino-6-(metoximetil)fenil]metoxi]fenoxi]metil]pirrolidina-1-carboxilato de terc.-butilo
Figure imgf000039_0001
(3S)-3-[[4-[[2-nitro-6-(metoximetil)fenil]metoxi]fenoxi]metil]pirrolidina-1-carboxilato de terc.-butilo se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Compuesto Intermedio 3, etapa 2, a partir de 4-[[2-(metoximetil)-6-nitrofenil]metoxi]fenol (Compuestos Intermedio 16) y (3S)-3-(hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato de terc.-butilo. 1H RMN (DMSO-d6) 5 (ppm): 7,87-7,55 (m, 3 H), 6,91-6,84 (m, 4 H), 5,15 (s, 2 H), 4,61 (s, 2 H), 3,93-3,82 (m, 2 H), 3,49-2,98 (m, 4 H), 3,31 (s, 3H), 2,66-2,51 (m, 1 H), 2,03-1,60 (m, 2 H), 1,39 (s, 9 H); MS (ESI): m/z: 473 [M+H]+.
La reducción de (3S)-3-[[4-[[2-(metoximetil)-6-nitrofenil]metoxi]fenoxi]metil]pirrolidina-1 -carboxilato de terc.-butilo, proporcionando (3S)-3-[[4-[[2-amino-6-(metoximetil)fenil]metoxi]fenoxi]metil]pirrolidina-1-carboxilato de terc.-butilo se llevó a cabo de acuerdo con el procedimiento descrito para el Compuesto Intermedio 3, etapa 3. 1H RMN (DMSO-d6) 5 (ppm): 7,05-6,52 (m, 7 H), 5,07 (s, 2 H), 4,92 (s, 2 H), 4,35 (s, 2 H), 3,93-3,81 (m, 2 H), 3,50-3,00 (m, 4 H), 3,21 (s, 3H), 2,66-2,52 (m, 1 H), 2,05-1,60 (m, 2 H), 1,39 (s, 9 H); MS (ESI): m/z: 443 [M+H]+.
Compuesto Intermedio 22: (3R)-3-[[4-[[2-amino-6-(etoximetil)fenil]metoxi]fenoxi]metil]pirrolidina-1-carboxilato de terc.-butilo
Figure imgf000039_0002
2-(etoximetil)-6-nitro-benzoato de etilo
0,131 g (46 %) de 2-(etoximetil)-6-nitro-benzoato de etilo se prepararon hidrolizando primero 0,20 g (1,1 mmol) de 7-nitro-3H-isobenzofuran-1-ona (J. Org. Chem, 1987, 129-134) con NaOH y luego haciendo reaccionar el alcohol formado con
yodoetano siguiendo el procedimiento para el Compuesto Intermedio 16, etapa 1. 1H RMN (DMSO-d6) 5 (ppm): 8,14­ 7,70 (m, 3 H), 4,55 (s, 2 H), 4,34-4,27 (m, 2 H), 3,46-3,40 (m, 2 H), 1,31 -1,06 (m, 6 H).
[2-(etoximetil)-6-nitro-fenillmetanol
0,048 g (45 %) de [2-(etoximetil)-6-nitro-fenil]metanol se sintetizaron por reducción de 0,129 g (0,509
mmol) 2-(etoximetil)-6-nitro-benzoato de etilo y con borohidruro de litio de acuerdo con el procedimiento descrito para el Compuesto Intermedio 16, etapa 2. 1H RMN (DMSO-d6) 5 (ppm): 7,75-7,45 (m, 3 H), 5,28-3,23 (m, 1 H), 4,67-4,57 (m, 4 H), 3,55-3,49 (m, 2 H), 1,19-1,13 (m, 3 H).
2-(bromometil)-1-(etoximetil)-3-nitro-benceno
0,041 g (67 %) de 2-(bromometil)-1-(etoximetil)-3-nitrobenceno se prepararon a partir de 0,047 g (0,22 mmol) de [2-(etoximetil)-6-nitro-fenil]metanol y CBr4 de acuerdo con el procedimiento descrito para el Compuestos Intermedio 16, etapa 3. 1H RMN (DMSO-de) 5 (ppm): 7,96-7,56 (m, 3 H), 4,81 (s, 2 H), 4,69 (s, 2 H), 3,59-3,52 (m, 2 H), 1,21-1,16 (m, 3 H).
4-íí2-(etoximetil)-6-nitro-fenillmetoxilfenol
Se obtuvieron 0,024 g (55 %) de 4-[[2-(etoximetil)-6-nitro-fenil]metoxi]fenol en forma de un aceite amarillo haciendo reaccionar
0,040 g (0,15 mmol) de 2-(bromometil)-1-(etoximetil)-3-nitro-benceno y 0,08 g (0,73 mmol) de benceno-1,4-diol de acuerdo con
el procedimiento para el Compuesto Intermedio 3, etapa 1. 1H RMN (DMSO-d6) 5 (ppm): 9,01 (s, 1 H), 7,88-7,53 (m, 3 H), 6,79-6,61 (m, 4 H), 5,11 (s, 2 H), 4,63 (s, 2 H), 3,46-3,54 (m, 2 H), 1,17-1,11 (m, 3 H).
(3R)-3-[[4-[[2-(etoximetil)-6-nitro-fenillmetoxilfenoxilmetillDirrolidina-1-carboxilato de terc.-butilo
0,021 g (56 %) de (3R)-3-[[4-[[2-(etoximetil)-6-nitro-fenil]metoxi]fenoxi]metil]pirrolidina-1-carboxilato de terc.-butilo se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para el Compuesto Intermedio 3, etapa 2, a partir de 0,023 g (0,076
mmol) 4-[[2-(etoximetil)-6-nitrofenil]metoxi]fenol y 0,011 g (0,057 mmol) de (3R)-3-(hidroximetil)
pirrolidina-1-carboxilato de terc.-butilo. 1H RMN (DMSO-d6) 5 (ppm): 7,86-7,54 (m, 3 H), 6,90-6,84 (m, 4 H), 5,16 (s, 2 H), 4,64 (s, 2 H), 3,93-3,82 (m, 2 H), 3,53-3,47 (m, 2 H), 3,47-3,17 (m, 4 H), 2,65-2,52 (m, 1 H), 2,03-1,61 (m, 2 H), 1,38 (s, 9 H), 1,16-1,11 (m, 3 H); MS (ESI): m/z: 487 [M+H]+.
(3R)-3-[[4-[[2-amino-6-(etoximetil)fenillmetoxilfenoxilmetillDirrolidina-1-carboxilato de terc.-butilo
La reducción de 0,019 g (0,039 mmol) de (3R)-3-[[4-[[2-(etoximetil)-6-nitrofenil]metoxi]fenoxi]metil]pirrolidina-1-carboxilato de terc.-butilo, proporcionando 0,018 g (99 %) de (3R)-3-[[4-[[2-amino-6-(etoximetil)fenil]metoxi]fenoxi]metil]pirrolidina-1-carboxilato de terc.-butilo se llevó a cabo de acuerdo con el procedimiento descrito para el Compuesto Intermedio 3, etapa 3. 1H RMN (DMSO-d6) 5 (ppm): 7,06-6,52 (m, 7 H), 5,11-5,01 (s a, 2 H), 4,93 (s, 2 H), 4,39 (s, 2 H), 3,93-3,81 (m, 2 H), 3,47-3,02 (m, 6 H), 2,66-2,52 (m, 1 H), 2,04-1,59 (m, 2 H), 1,39 (s, 9 H), 1,09-1,04 (m, 3 H); MS (ESI): m/z: 457 [M+H]+.
Compuesto Intermedio 23: 4-[4-[[2-amino-6-[(1-metil-1-trimetilsilil-etoxi)metil]fenil]metoxi]fenoxi]piperidina-1-carboxilato de terc.-butilo
Figure imgf000040_0001
2-(hidroximetil)-6-nitro-benzoato de isopropilo
0,60 g (3,3 mmol) de 7-nitro-3H-isobenzofuran-1-ona (J. Org. Chem, 1987, 129-134), suspendidos en 3,5 mL de NaOH 1 M y 1,5 mL de THF se calentó a 50 °C durante 30 min. Luego, la solución se concentró y el residuo se suspendió en 3 mL de DMA y se añadieron 0,6 g (3,52 mmol) de 2-yodopropano. La reacción se llevó a cabo durante 12 h a TA, luego se añadió a la mezcla una porción adicional de 0,114 g (0,67 mmol) de 2-yodopropano. Después de 16 h, la reacción se extinguió con agua y se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas se secaron sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. A continuación, el residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyente: EtOAc/hexano, de 5 % a 40 % de
EtOAc), proporcionando 388 mg (48 %) de 2-(hidroximetil)-6-nitro-benzoato de isopropilo. 1H RMN (DMSO-d6) 5 (ppm): 8,11 -7,67 (m, 3 H), 5,59 (s a, 1 H), 5,22-5,09 (m, 1 H), 4,58 (m, 2 H), 1,28 (m, 6 H).
2-[[Terc.-butil(dimetil)sililloximetill-6-nitro-benzoato de isopropilo
0,27 g (1,8 mmol) de terc.-butil-cloro-dimetil-silano disueltos en 1 mL de CH2G 2 se añadieron bajo una atmósfera de nitrógeno a 0 °C a una solución de 0,387 g (1,62 mmol) de 2-(hidroximetil)-6-nitro-benzoato de isopropilo y 0,14 g (2,1 mmol) de imidazol en 1 ml de CH2G 2 seco. La mezcla se agitó durante 15 min; el precipitado blanco se separó por filtración y
se enjuagó con CH2G 2 , proporcionando 0,572 g (cuantitativos) de 2-[[ terc.-butil(dimetil)silil]oximetil]-6-nitrobenzoato de isopropilo. 1H RMN (DMSO-de) 5 (ppm): 8,11-7,73 (m, 3 H), 5,21-5,11 (m, 1 H), 4,77 (s, 2 H), 1,31-1,27 (m, 6 H), 0,87 (s, 9 H), 0,06 (s, 6 H); MS (ESI): m/z: 354 [M+H]+.
[2-[[terc.-butil(dimetil)sililloximetill-6-nitro-fenillmetanol
0,594 g (1,68 mmol) de 2-[[terc.-butil(dimetil)silil]oximetil]-6-nitro-benzoato de isopropilo, disueltos en 1,7 mL de THF, se añadieron bajo una atmósfera de nitrógeno a una suspensión 2 M de LiBH4 en THF (2,7 mL, 5,4 mmol) a 0 °C. Después,
se añadieron 0,24 mL de MeOH seco y la mezcla se agitó a 60 °C durante 30 min. A continuación, la mezcla se enfrió hasta 0 °C y se apagó con una solución acuosa saturada de NH4Cl; se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas reunidas se secaron sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó para proporcionar un residuo, que se purificó por cromatografía en columna (eluyente: EtOAc/hexano, de 1 % a 10 % de EtOAc), proporcionando 0,303 g (61 %) de [2-[[terc.-butil(dimetil)silil]oximetil]-6-nitro-fenil]metanol en forma de un aceite amarillo pálido. 1H RMN (DMSO-d6) 5 (ppm): 7 ,7 7 -7 , 4 4 (m, 3 H), 5,28-5,23 (m, 1 H), 4,88 (s, 2 H), 4,63-4,59 (m, 2 H), 0,90 (s, 9 H), 0,09 (s, 6 H); MS (ESI): miz: 298 [M+H]+.
Metanosulfonato de [2-[[terc. -butil(dimetil)sililloximetill-6-nitro-fenillmetilo
0,17 mL (1,2 mmol) de TEA se añadieron bajo una atmósfera de nitrógeno a una solución de 0,28 g (0,94 mmol) de
[2-[[ferc.-butil(dimetil)silil]oximetil]-6-nitro-fenil]metanol en 3 mL de CH2CI2 enfriado a -15 °C; luego se añadieron 0,087 mL
(1,1 mmol) de cloruro de metanosulfonilo. Después de agitar la mezcla durante 20 min a -15 °C, se detuvo la reacción mediante la adición de una solución acuosa saturada de NaHCÜ3 y el producto se extrajo con CH2Cl2. Las capas orgánico¡as reunidas se secaron sobre Na2SÜ4, se filtró y se evaporó para producir 0,35 g (cuantitativos) de metanosulfonato de 2-[[ferc.-butil(dimetil)silil]oximetil]-6-nitro-fenil]metilo. 1H RMN (DMSO-d6) 5 (ppm): 7,95-7,65 (m, 3 H), 5,43 (s, 2 H), 4,93 (s, 2 H), 3,23 (s, 3 H), 0,90 (s, 9 H), 0,1 (s, 6 H).
4-ff2-ffterc.-butil(dimetil)sililloximetill-6-nitro-fenillmetoxilfenol
0,354 g (0,942 mmol) de metanosulfonato de [2-[[ferc.-butil(dimetil)silil]oximetil]-6-nitro-fenil]metilo, disueltos en 4 mL de acetona se añadieron gota a gota a una suspensión de 0,519 g (4,71 mmol) de benceno-1,4-diol y 0,33 g
(2,4 mmol) de K2CO3 en 1 mL de acetona. La mezcla se agitó durante la noche a TA y luego durante 45 min a 60 °C. Luego, el disolvente se eliminó y el residuo se extrajo con CH2Cl2. Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó para proporcionar un residuo, que se purificó por cromatografía en columna (eluyente: EtOAcihexano, de 3 % a 30 % de EtoAc), proporcionando 0,218 g (59 %) de 4-[[2-[[ferc.-butil(dimetil)silil]oximetil]-6-nitro-fenil]metoxi]fenol 1H RMN (DMSO-ds) 5 (ppm): 9,02 (s, 1 H), 7,82-7,55 (m, 3 H), 6,78-6,62 (m, 4 H), 5,10 (s, 2 H), 4,88 (s, 2 H), 0,87 (s, 9 H), 0,06 (s, 6 H); MS (ESI): miz: 390 [M+H]+.
4-f4-ff2-ffterc.-butil(dimetil)sililloximetill-6-nitro-fenillmetoxilfenoxil-piperidina-1-carboxilato de terc.-butilo
0,04 g (0,15 mmol) de PPh3 se añadieron a 0 °C y bajo una atmósfera de nitrógeno a una solución de 0,04 g (0,10 mmol) de 4-[[2-[[ferc.-butil(dimetil)silil]oximetil]-6-nitro-fenil]metoxi]fenol y 0,031 g (0,15 mmol) de 4-
hidroxipiperidina-1-carboxilato de ferc.-butilo en 0,6 mL de THF. Se añadieron lentamente 0,031 g (0,15 mmol) de DIAD y la mezcla se agitó durante la noche a TA. Luego se eliminó el disolvente y el residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyente: EtOAcihexano, de 2 % a 20 % de EtOAc), proporcionando 0,0355 g (60 %) de 4-[4-[[2-[[ferc.-butil(dimetil)silil]oximetil]- 6-nitro-fenil]metoxi]fenoxi]piperidina-1 -carboxilato de ferc.-butilo.
1H RMN (DMSO-ds) 5 (ppm): 7,85-7,55 (m, 3 H), 6,94-6,81 (m, 4 H), 5,14 (s, 2 H), 4,89 (s, 2 H), 4,45-4,34 (m, 1 H), 3,68-3,55 (m, 2 H), 3,21 -3,02 (m, 2 H), 1,89-1,43 (m, 4 H), 1,39 (s, 9 H), 0,87 (s, 9 H), 0,06 (s, 6 H); MS (ESI): miz: 573 [M+H]+],
4-f4-ff2-amino-6-f(1-metil-1-trimetilsilil-etoxi)metillfenillmetoxilfenoxilpiperidina-1-carboxilato de terc.-butilo
0,034 g (0,059 mmol) de 4-[4-[[2-[[ferc.-butil(dimetil)silil]oximetil]-6-nitrofenil]metoxi]fenoxi]piperidina-1-carboxilato de ferc.-butilo se redujeron a 4-[4-[[2-amino-6-[[ferc.-butil-butil(dimetil)silil]oximetil]fenil]
metoxi]fenoxi]piperidina-1-carboxilato de ferc.-butilo (rendimiento: 94 %) de acuerdo con el procedimiento del Compuesto Intermedio 3, etapa 3. 1H RMN (DMSO-d6) 5 (ppm): 7,04-6,56 (m, 7 H), 5,05 (s a, 2 H), 4,93 (s, 2 H), 4,65 (s, 2 H), 4,44-4,36 (m, 1 H), 3,67-3,54 (m, 2 H), 3,24-3,03 (m, 2 H), 1,89-1,43 (m, 4 H), 1,39 (s, 9 H), 0,83 (s, 9 H), 0,01 (s, 6 H); MS (ESI): m/z: 543 [M+H]+.
Compuesto Intermedio 24: 4-[4-[[2-(metilsulfoniloximetil)-6-[(4-metiltieno[3,2-b]pirrol-5-carbonil)am ino]fenil]metoxi]fenoxi]-piperidina-1-carboxilato de terc.-but¡lo
Figure imgf000042_0001
4-f4-ff2-ffterc.-butil(dimetil)sililloximetill-6-f(4-metiltienof3.2-blpirrol-5-carboniDaminolfenillmetoxilfenoxiloioeridina-l-carboxilato de terc.-butilo
0,031 mg (67 %) de 4-[4-[[2-[[terc.-butil(dimetil)silil]oximetil]-6-[(4-metiltieno[3,2-b]pirrol -5-carbonil)amino]fenil]metoxi]fenoxi]piperidina-1-carboxilato de terc.-butilo se obtuvieron partiendo de 0,012 g (0,066 mmol) de
ácido 4-metiltieno[3,2-b]pirrol-5-carboxílico (Compuesto Intermedio 1) y 0,030 g (0,060 mmol) de 4-[4-[[2-amino-6-[(1-metil-1 -trimetilsilil-etoxi)metil]fenil]metoxi]fenoxi]-piperidina-1 -carboxilato de terc.-butilo (Compuesto Intermedio 23) de acuerdo con
al procedimiento del Ejemplo 1, etapa 1. 1H RMN (DMSO-d6) 5 (ppm): 9,80 (s, 1 H), 7,84-7,50 (m, 1 H), 7,41 -7,36 (m, 3 H), 7,23-7,20 (m, 1 H), 7,19 (s, 1 H), 6,85-6,87 (m, 4 H), 5,05 (s, 2 H), 4,85 (s, 2 H), 4,43-4,29 (m, 1 H), 3,98 (s, 3 H), 3,65-3,54 (m, 2 H), 3,20-3,02 (m, 2 H), 1,87-1,74 (m, 2 H), 1,51-1,41 (m, 2 H), 1,38 (s, 9 H), 0,88 (s, 9 H), 0,05 (s, 6 H); MS (ESI): m/z: 707 [M+H]+.
4-f4-ff2-(hidroximetil)-6-f(4-metiltienof3,2-blDirrol-5-carbonil)aminolfenillmetoxilfenoxil-DiDeridina-1-carboxilato de terc.-butilo
0,047 mL de fluoruro de tetrabutilamonio 1 M en THF se añadieron a una solución de 0,03 g (0,042 mmol) de 4-[4-[[2-[[terc.-butil(dimetil)silil]oximetil]-6-[(4-metiltieno[3,2-b]pirrol-5-carbonil)amino]fenil]metoxi]fenoxi]piperidina-1-carboxilato de terc.-butilo en 0,2 mL de THF. La mezcla se agitó durante 45 min a TA, luego se eliminó el disolvente y el residuo se extrajo con EtOAc, las capas orgánicas reunidas se secaron sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó para proporcionar un residuo, que se purificó por cromatografía en columna (eluyente: EtOAc/hexano, de 12 % a 100 % de EtOAc)
proporcionando 0,019 g (76 %) de 4-[4-[[2-(hidroximetil)-6-[(4-metiltieno[3,2-b]pirrol-5-carbonil)amino]fenil] metoxi]fenoxi]piperidina-1-carboxilato de terc.-butilo en forma de un sólido blanco pegajoso. 1H RMN (DMSO-d6) 5 (ppm): 9,78 (s, 1 H), 7,50-7,48 (m, 1 H), 7,40-7,35 (m, 3 H), 7,23-6,20 (m, 1 H), 7,17 (s, 1 H), 6,91-6,83 (m, 4 H), 5,24 (m, 1 H), 5,04 (s, 2 H), 4,66-4,62 (m, 2 H), 4,41-4,32 (m, 1 H), 3,97 (s, 3 H), 3,66-3,56 (m, 2 H), 3,20-3,04 (m, 2 H), 1,86-1,75 (m, 2 H), 1,49-1,43 (m, 2 H), 1,39 (s, 9 H); MS (ESI): m/z: 592 [M+H]+.
4-f4-ff2-(metilsulfoniloximetil)-6-f(4-metiltienof3.2-blDirrol-5-carbonil)aminolfenillmetoxilfenoxil-Dioeridina-1-carboxilato de terc.-butilo
0,016 mL (0,11 mmol) de TEA se añadieron bajo una atmósfera de N2 a una solución de 0,040 g (0,068 mmol) de 4-[4-[[2-(hidroximetil)-6-[(4-metiltieno[3,2-b]pirrol-5-carbonil)amino]fenil]metoxi]fenoxi]piperidina-1-carboxilato de terc.-butilo en 0,4 mL de CH2G 2 enfriados a -15 °C. Luego, se añadieron 0,011 g (0,095 mmol) de cloruro de metanosulfonilo y la mezcla se agitó durante 25 min a -15 °C. La reacción se extinguió con una solución saturada de NaHCO3 y el producto se extrajo con CH2G 2. Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar 49,7 mg (cuantitativos) de 4-[4-[[2-(metilsulfoniloximetil)-6-[(4-metiltieno[3,2-b]pirrol-5-carbonil)amino]fenil]metoxi]fenoxi]piperidina-1 -carboxilato de terc.-butilo.
1H RMN (DMSO-de) 5 (ppm): 9,91 (s, 1 H), 7,55-7,13 (m, 6 H), 6,93-6,78 (m, 4 H), 5,44 (s, 2 H), 5,09 (s, 2 H), 4,41­ 4,31 (m, 1 H), 3,98 (s, 3 H), 3,66-3,55 (m, 2 H), 3,20 (s, 3 H), 3,14-3,06 (m, 2 H), 1,87-1,75 (m, 2 H), 1,51-1,40 (m, 2 H), 1,39 (s, 9 H); MS (ESI): m/z: 670 [M+H]+.
Compuesto Intermedio 25: W-[2-[(4-hidroxifenoxi)metil]-5-metil-fenil]-4-metiltieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida
Figure imgf000043_0001
3- (bromometil)-2-nitro-benceno
1,5 g (9,0 mmol) de 4-metil-2-nitro-fenil)metanol (Fluorochem, Cat N° 390234) se disolvieron en 40 mL
de CH2G 2. La solución se enfrió a 0 °C y se añadieron 3,7 g (21 mmol) de NBS y 2,6 g (9,9 mmol) de PPh3. Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la TA. Después de agitar durante la noche a TA, se evaporó el disolvente y el residuo oleoso naranja se purificó por cromatografía en columna (eluyente: EtOAc/hexano, de 5 % a 20 % de EtOAc) proporcionando 1,52 g (74 %) de 3-(bromometil)-2-nitro-benceno en forma de un aceite naranja pálido. 1H RMN (CDCh) 5 (ppm): 7,87 (s, 1 H), 7,48-7,38 (m, 2 H), 4,82 (s, 2 H), 2,46 (s, 3 H).
4- f(2-amino-4-metil-fenil)metoxilfenol
4-[(2-amino-4-metil-fenil)metoxi]fenol se preparó como se describe para 4-[(2-aminofenil)metoxi]fenol (Compuesto Intermedio 7), partiendo de 3-(bromometil)-2-nitro-benceno e hidroquinona y posterior reducción del grupo nitro para dar 4-[(2-amino-4-metil-fenil)metoxi]fenol en forma de un sólido blanco.
1H RMN (CDCh) 5 (ppm): 7,05 (d, J=7,3 Hz, 1 H), 6,89 (d, J=9,3 Hz, 2 H), 6,76 (d, J=9,3 Hz, 2 H), 6,62-6,53 (m, 2 H), 4,95 (s, 2 H), 4,43 (s a, 1 H), 4,04 (s a, 2 H), 2,28 (s, 3 H); MS (ESI): m/z: 230 [M+H]+.
N-[2-[(4-hidroxifenoxi)metill-5-metil-fenill-4-metil-tieno[3,2-blpirrol-5-carboxamida
W-[2-[(4-hidroxifenoxi)metil]-5-metil-fenil]-4-metil-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida se preparó como se describe para el Compuesto Intermedio 9, partiendo de ácido 4-metiltieno[3,2-b]pirrol-5-carboxílico (Compuesto Intermedio 1) y 4-[(2-amino-4-metil-fenil)metoxi]fenol. 1H RMN (DMSO-d6) 5 (ppm): 9,65 (s, 1 H), 8,92 (s, 1 H), 7,51 (d, J=5,4 Hz, 1 H), 7,41­ 7,33 (m, 2 H), 7,27-7,19 (m, 2 H), 7,05 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 6,78 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 6,63 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 5,01 (s, 2 H), 4,00 (s, 3 H), 2,32 (s, 3 H); MS (ESI): m/z: 393 [M+H]+.
Compuesto Intermedio 26: 4-[[6-[(2-am inofenil)metoxi]-3-piridil]oxi]piperidina-1-carboxilato de terc.-butilo
Figure imgf000043_0002
4-f(6-Cloro-3-piridil)oxil oioeridina-1-carboxilato de terc.-butilo
4-[(6-cloro-3-piridil)oxi]piperidina-1 -carboxilato de terc.-butilo se preparó de acuerdo con el procedimiento para el Compuesto Intermedio 3, etapa 2, partiendo de 2-cloro-5-hidroxipiridina (Apollo Scientific, Cat N° OR8994) y 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc.-butilo. 1H RMN (CDCh) 5 (ppm): 7,99-8,13 (m, 1 H), 7,11-7,31 (m, 2 H), 4,38­ 4,55 (m, 1 H), 3,61 -3,76 (m, 2 H), 3,23-3,41 (m, 2 H), 1,68-2,00 (m, 4 H), 1,48 (s, 9 H); MS (ESI): m/z: 257 [M+H]+.
4-[(6-hidroxi-3-piridil)oxilpiperidina-1-carboxilato de terc.-butilo
3 mL de dioxano se añadieron bajo una atmósfera de argón a una mezcla de 0,23 g (0,74 mmol) de 4-[(6-cloro-3-piridil)oxi]piperidina-1 -carboxilato de terc.-butilo, 0,007 g (0,007 mmol) de Pd(dba)2 , 0,01 g (0,02 mmol) de diterc.-butil-[2,3,4,5-tetrametil-6-(2,4,6-triisopropilfenil)fenil]fosfano y 0,124 g (2,21 mmol) de KOH en 0,4 mL de H2O y la reacción se llevó a cabo bajo una atmósfera de argón durante 24 h a 106 °C. Luego se dejó enfriar la solución hasta TA, se llevó a un valor de pH de 4-5 con HCl 0,1 M y el producto se extrajo con CH2G 2. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: CH2Cl2/MeOH, de 1 % a 10 % de MeOH), proporcionando 0,152 g (70 %) de 4-[(6-hidroxi-3-piridil)oxi]piperidina-1carboxilato de terc.-butilo en forma de un sólido beige. 1H RMN (DMSO-d6) ó (ppm): 11,15 (s a, 1 H), 7,33 (dd, J=9,78, 3,42 Hz, 1 H), 7,12-7,23 (m, 1 H), 6,32 (m, 1 H), 4,19 (s a, 1 H), 3,55-3,69 (m, 2 H), 3,10 (s a, 2 H), 1,71-1,89 (m, 2 H), 1,29-1,52 (m, 11 H); MS (ESI): m/z: 239 [M+H-56]+.
4-[[6-4(2-nitrofenil)metoxil-3-DiridilloxilDiDeridina-1-carboxilato de terc.-butilo
Una mezcla de 0,138 g (0,469 mmol) de 4 -[(6-hidroxi-3-piridil)oxi]piperidina-1 -carboxilato de terc.-butilo, 0,11 g (0,52 mmol) y de 0,16 g (1,2 mmol) de 1 -(bromometil)-2-nitro-benceno y K2CO3 en 1 mL de DMF se agitó a TA durante 5 h. A continuación , se añadió agua a la mezcla y el producto se extrajo con CH2G 2. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron y se purificaron por cromatografía en columna (eluyente:
hexano/acetona, 3:1, v:v), proporcionando 0,170 g (84 %) de 4-[[6-[(2-nitrofenil)metoxi]-3-piridil]oxi]piperidina-1-carboxilato de terc.-butilo.
1H RMN (DMSO-d6) ó (ppm): 8,11 (m, 1 H), 7,37-7,76 (m, 4 H), 6,93 (m, 1 H), 6,44 (m, 1 H), 5,35 (s, 2 H), 4,07-4,22 (m, 1 H), 3,53-3,67 (m, 2 H), 3,10 (s a, 2 H), 1,84 (s a, 2 H), 1,32-1,54 (m, 11 H); MS (ESI): m/z: 430 [M+H]+.
4-[[6-4(2-aminofenil)metoxil-3-DiridilloxilDiDeridina-1-carboxilato de terc.-butilo
Una mezcla de 0,11 g (0,26 mmol) de 4-[[6-[(2-nitrofenil)metoxi]-3-piridil]oxi]piperidina-1-carboxilato de terc.-butilo, 0,072 g (1,3 mmol) de hierro y 0,034 g (0,64 mmol) de NH4Cl en 5 mL de una mezcla de agua/EtOH (1:2, v:v) se calentaron a reflujo durante 1 h. Luego, la solución se dejó enfriar a TA, se filtró a través de una almohadilla de celite y se enjuagó con CH2Cl2. Se añadió agua y se separaron las dos fases. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró
para proporcionar 0,087 g (85 %) de 4-[[6-[(2-aminofenil)metoxi]-3-piridil]oxi]piperidina-1-carboxilato de terc.-butilo. 1H RMN (DMSO-de) ó (ppm): 7,49 (m, 1 H), 7,39 (m, 1 H), 6,92-7,16 (m, 2 H), 6,92-7,16 (m, 2 H), 6,32-6,65 (m, 3 H), 5,47 (s, 2 H), 4,12-4,23 (m, 1 H), 4,90 (s, 2 H), 3,54-3,67 (m, 2 H), 3,10 (s a, 2 H), 1,69-1,87 (m, 2 H), 1,31-1,51 (m, 11 H); MS (ESI): m/z: 400 [M+H]+.
Compuesto Intermedio 27: 4-[3-[(3-aminofenil)metoxi]fenoxi]piperidina-1-carboxilato de terc.-butilo
Figure imgf000044_0001
3-F(3-nitrofenil)metoxnfenol
3- [(3-nitrofenil)metoxi]fenol se obtuvo a partir de 1-(bromometil)-3-nitro-benceno (Fluorochem,
Cat. N° 002721) y resorcinol de acuerdo con el procedimiento para el Compuesto Intermedio 3, paso 1 (75%). 1H RMN (CDCl3) ó (ppm): 8,36-8,30 (m, 1 H), 8,25-8,15 (m, 1 H), 7,81-7,74 (m, 1 H), 7,62-7,55 (m, 1 H), 7,21-7,13 (m, 1 H), 6,62-6,54 (m, 1 H), 6,53-6,44 (m, 2 H), 5,15 (s, 2 H), 4,74 (s a, 1 H); MS (ESI): m/z: 244 [M-H]-.
4- f3-f(3-nitrofenil)metoxilfenoxilDiDeridina-1-carboxilato de terc.-butilo
4-[3-[(3-nitrofenil)metoxi]fenoxi]piperidina-1-carboxilato de terc.-butilo se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Compuesto Intermedio 3, etapa 2, a partir de 3-[(3-nitrofenil)metoxi]fenol y 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc.-butilo (45 %). 1H RMN (CDCh) ó (ppm): 8,37-8,31 (m, 1 H), 8,25-8,17 (m, 1 H), 7,81-7,74 (m, 1 H), 7,62-7,54 (m, 1 H), 7,25-7,17 (m, 1 H), 6,63-6,53 (m, 3 H), 5,14 (s, 2H), 4,52-4,41 (m, 1 H), 3,77-3,65 (m, 2H), 3,39­ 3,30 (m, 2 H), 1,99-1,87 (m, 2 H), 1,82-1,68 (m, 2 H), 1,48 (s, 9 H); MS (ESI): m/z: 373 [M+H-56]+.
4-í3-í(3-aminofenil)metoxilfenoxilDiDeridina-1-carboxilato de terc.-butilo
La reducción de 4-[3-[(3-nitrofenil)metoxi]fenoxi]piperidina-1-carboxilato de terc.-butilo a 4-[3-[(3-aminofenil)metoxi]fenoxi]piperidina-1-carboxilato de terc.-butilo se llevó a cabo de acuerdo con el procedimiento descrito para el Compuesto Intermedio 3, etapa 3 (70 %). 1H RMN (CDCI3) 5 (ppm): 7,26-7,21 (m, 1 H), 7,21-7,14 (m, 1 H), 6,97-6,92 (m, 2 H), 6,86-6,80 (m, 1 H), 6,60-6,50 (m, 3 H), 4,98 (s, 2 H), 4,48-4,38 (m, 1 H), 3,75-3,65 (m, 2 H), 3,36-3,27 (m, 2 H), 1,97-1,85 (m, 2 H), 1,79-1,68 (m, 2 H), 1,47 (s, 9 H); MS (ESI): m/z: 399 [M+H]+
Compuesto Intermedio 28: N-[[4-[(3-aminofenil)metoxi]fenil]metil]-N-[(Z)-N,N,W'-tris(terc.-butoxicarbonil)carbamim idoil]carbamato de terc.-butilo
Figure imgf000045_0001
[4-[(3-nitrofenil)metoxilfenillmetanol
0,29 g (7,8 mmol) de NaBH4 se añadieron en porciones a una solución de 2,0 g (7,8 mmol) de 4-[(3-nitrobencil)oxi]benzaldehído
(Helv. Chim. Acta, 1993, 76, 1361-1378) en 30 mL de MeOH. Después de agitar durante 1 h a TA, la solución se vertió en una mezcla de hielo/agua y el producto se extrajo con CH2Cl2. Las capas orgánicas reunidas se secaron
sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó, proporcionando 1,967 g (97 %) de [4-[(3-nitrofenil)metoxi]fenil]metanol en forma de un sólido amarillo. 1H RMN (DMSO-de) 5 (ppm): 1H RMN (DMSO-de) 5 (ppm): 8,30 (s, 1 H), 8,19 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,90 (d, J=7,3 Hz, 1 H), 7,73-7,66 (m, 1 H), 7,24 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 6,99 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 5,26 (s, 2 H), 5,06 (t, J=5,6 Hz, 1 H), 4,41 (d, J=5,4 Hz, 2 H); MS (ESI): m/z: 242 [M+H-H2O]+.
N-[(E)-N'-terc.-butoxicarbonilcarbamimidoill-N-[[4-[(3-nitrofenil)metoxil-fenillmetillcarbamato de terc.-butilo
0,92 g (3,4 mmol) de PPh3 y 0,60 g (2,4 mmol) de [4-[(3-nitrofenil)metoxi]fenil]metanol se añadieron a una solución de 0,60 g (2,4 mmol) de (NE)-N-[amino-(terc.-butoxicarbonilamino)metileno]carbamato de terc.-butilo en 22 mL de tolueno seco. 0,74 g (3,5 mmol) de DIAD se añadieron lentamente a la solución enfriada a 0 °C y luego la mezcla se agitó durante la noche a TA. Luego se añadió agua y los disolventes se evaporaron. El aceite de naranja obtenido se purificó
por cromatografía en columna (eluyente: hexano/EtOAc, de 5 % a 30 % de EtOAc), proporcionando 0,40 g (35 %) de N-[(E)-W-terc.-butoxicarbonilcarbamimidoil]-W-[[4-[(3-nitrofenil)metoxi]fenil]metil]carbamato de terc.-butilo en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (DMSO-de) 5 (ppm): 9,13 (s a, 2 H), 8,28 (s, 1 H), 8,18 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,89 (d, J=7,3 Hz, 1 H), 7,69 (t, J=7,8 Hz, 1 H), 7,14 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 7,01 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 5,26 (s, 2 H), 4,96 (s, 2 H), 1,53-1,13 (m, 18 H); MS (ESI): m/z: 501 [M+H]+.
N-[{Z)-N.N'-bis{terc.-butoxicarbonil)-N-[[4-[{3-nitrofenil)metoxilfenill-metillcarbamimidoill-N-terc.-butoxicarbonil-carbamato de terc.-butilo
2,84 g (13,0 mmol) de (BOC)2O y 0,032 g (0,26 mmol) de DMAP se añadieron a una solución de 0,43 g (0,86 mmol) de N-[(E)-N’-terc.-butoxicarbonilcarbamimidoil]-W-[[4-[(3-nitrofenil)metoxi]fenil]metil]carbamato de terc.-butilo en 13 mL de a Cn seco bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a reflujo durante 22 h, luego el disolvente se evaporó y el residuo oleoso se purificó por cromatografía en columna (eluyente: hexano/EtOAc, de 5 % a 30 % de EtOAc), proporcionando 0,379 g (63 %) de N-[(Z)-W,W-bis(terc.-butoxicarbonil)-W-[[4-[(3-nitrofenil)metoxi]fenil]metil]carbamimidoil] -N-terc.-butoxicarbonil-carbamato de terc.-butilo. 1H RMN (DMSO-de) 5 (ppm): 8,29 (s, 1 H), 8,18 (d, J=9,3 Hz, 1 H), 7,89 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,71-7,66 (m, 1 H), 7,25 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 6,99 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 5,27 (s, 2 H), 4,86 (s, 2 H), 1,63-0,98 (m, 36 H); MS (ESI): m/z: 701 [M+H]+.
N-[[4-[(3-aminofenil)metoxilfenillmetill-N-[(Z)-N,N,N'-tris(terc.-butoxicarbonil)carbamimidoillcarbamato de terc.-butilo
La reducción de W-[[4-[(3-nitrofenil)metoxi]fenil]metil]-W-[(Z)-W,W,W-tris(terc.-butoxicarbonil)carbamimidoil]carbamato de terc.-butilo W-[[4-[(3-aminofenií)metoxi]fenil]metil]-W-[(.Z)-N,W,W-tris(terc.-butoxicarbonil)-carbamimidoil]carbamatode terc.-butilo se llevó a cabo de acuerdo con el procedimiento descrito para el Compuesto Intermedio 3, etapa 3. 1H RMN (DMSO-d6) 5 (ppm): 7,23 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 7,01-6,96 (m, 1 H), 6,91 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 6,60 (s, 1 H), 6,55-6,46 (m, 2 H), 5,10 (s, 2 H), 4,90 (s, 2 H), 4,85 (s, 2 H), 1,44-1,29 (m, 36 H); MS (ESI): m/z: 671 [M+H]+.
Compuesto Intermedio 29: W-[[4-[(2-aminofenil)metoxi]fenil]metil]-W-[(Z)-W,W'-bis(terc.-butoxicarbonil)carbamim idoil]carbamato de terc.-butilo
Figure imgf000046_0001
W-[[4-[(2-aminofenil)metoxi]fenil]metil]-W-[(Z)-W,W-bis(terc.-butoxicarbonil)carbamimidoil]carbamato de terc.-butilo se preparó partiendo de 4-[(2-nitrobencil)oxi]benzaldehído (Vitas-M Lab, cat. n° STL286541) de acuerdo con al procedimiento descrito para el Compuesto Intermedio 28.
1H RMN (DMSO-d6) ó (ppm): 10,28 (s a, 1 H), 7,21 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 7,16 (d, J=7,3 Hz, 1 H), 7,04-6,93 (m, 3 H), 6,66 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 6,53 (t, J=7,3 Hz, 1 H), 5,02 (s, 2 H), 4,94 (s, 2 H), 4,65 (s, 2 H), 1,46-1,28 (m, 27 H); MS (ESI): m/z.
571 [M+H]+.
Compuesto Intermedio 30: 4-[4-[2-(2-aminofenil)etil]fenoxi]piperidina-1-carboxilato de ferc.-butilo
Figure imgf000046_0002
4-f4-f(E)-2-(2-nitrofenil)vini n fenox n oiDeridina-1-carboxilato de terc.-butilo
1,1 mL de una solución 1 M de LiHMDS en THF se añadieron gota a gota a 0 °C a una solución de 0,27 g (1,0 mmol) de
1-(dietoxifosforilmetil)-2-nitro-benceno (Org. Lett.2013, 15, 824-827) en 5 mL de THF seco. Después de agitar durante 10
min a 0°C, 0,31 g (1,0 mmol) de 4-(4-formilfenoxi)piperidin-1-carboxilato de terc.-butilo (documento WO2010I11657) en 1 mL de THF se añadió en una porción y se continuó agitando durante 20 min a 0 °C y luego durante 2 h a TA. Luego, se añadió una porción adicional de 0,3 mL de LiHMDS 1 M en THF y la mezcla se agitó durante 1 h a TA. A continuación, la solución se diluyó con Et2O, se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4. La solución se separó por filtración, se concentró y el residuo se purificó por
cromatografía en columna (eluyente: hexanoiacetona, de 0 % a 15 % de acetona) proporcionando 0,313 g (74 %) de 4-[4-[(E)-2-(2-nitrofenil)vinil]fenoxi]piperidina-1-carboxilato de terc.-butilo en forma de un aceite amarillo. 1H RMN (CDCL) 5 (ppm): 7,99-7,93 (m, 1 H), 7,80-7,74 (m, 1 H), 7,63-7,57 (m, 1 H), 7,52-7,44 (m, 3 H), 7,42-7,36 (m, 1 H), 7,06 (d, J=15,7 Hz, 1 H), 6,96-6,90 (m, 2 H), 4,59-4,47 (m, 1 H), 3,77-3,66 (m, 2 H), 3,43-3,29 (m, 2 H), 2,00-1,89 (m, 2 H), 1,85-1,71 (m, 2 H), 1,49 (s, 9 H); MS (ESI): miz: 369 [M+H-56]+.
4-í4-í2-(2-aminofenil)etillfenoxilDioeridina-1-carboxilato de terc.-butilo
0,24 g (0,57 mmol) de 4-[4-[(E)-2-(2-nitrofenil)vinil]fenoxi]piperidina-1-carboxilato de terc.-butilo se disolvieron en 23 mL de EtOH y la solución se hidrogenó en un aparato H-Cube (cartucho Pd al 10 %IC, caudal 0,5 mLimin, presión atmosférica, 30 °C). La solución incolora se concentró para proporcionar 214 mg (95 %) de 4-[4-[2-(2-aminofenil)etil]fenoxi]piperidina-1-carboxilato de terc.-butilo en forma de un sólido amarillo pálido. 1H RMN (DMSO-d6) 5 (ppm): 7,25-7,11 (m, 2 H), 6,93-6,84 (m, 4 H), 6,64-6,56 (m, 1 H), 6,50-6,41 (m, 1 H), 4,83 (s, 2 H), 4,54-4,43 (m, 1 H), 3,69-3,58 (m, 2 H), 3,23-3,09 (m, 2 H), 2,77-2,59 (m, 4 H), 1,93-1,80 (m, 2 H), 1,55-1,44 (m, 2 H), 1,40 (s, 9 H); MS (ESI): miz: 397 [M+H]+.
Compuesto Intermedio 31: 4-[4-[2-(3-aminofenil)etil]fenoxi]piperidina-1-carboxilato de terc.-butilo
Figure imgf000047_0001
4-[4-[2-(3-aminofenil)etil]fenoxi]piperidina-1-carboxilato de terc.-butilo se preparó partiendo de 1 -(dietoxifosforilmetil)-3-nitro-benceno (documento WO2014/70859) siguiendo el procedimiento descrito para el Compuesto Intermedio 30.
1H RMN (DMSO-d6) 5 (ppm): 7,16-7,08 (m, 3 H), 6,88-6,80 (m, 2 H), 6,72-6,61 (m, 3 H), 4,48-4,38 (m, 1 H), 3,76-3,66 (m, 2 H), 3,39-3,28 (m, 2 H), 2,91-2,74 (m, 4 H), 1,98-1,86 (m, 2 H), 1,81-1,70 (m, 2 H), 1,48 (s, 9 H); MS (ESI): m/z: 397 [M+H]+.
Compuesto Intermedio 32: 4-[4-[(2-aminofenil)metil-terc.-butoxicarbonilamino]fenoxi]piperidina-1 -carboxilato de terc.-butilo
Figure imgf000047_0002
4-f4-f(2-nitrofenil)metilaminolfenoxilDiDeridina-1-carboxilato de terc.-butilo
0,62 g (2,8 mmol) de NaBH(OAc)3 se añadieron en porciones a una solución agitada de 0,28 g (1,9 mmol) de 2-nitrobenzaldehído,
0,54 g (1,9 mmol) de 4-(4-aminofenoxi)piperidin-1-carboxilato de terc.-butilo (Sigma Aldrich, Cat N° CDS017851) y 0,53 mL (9,3 mmol) de ácido acético en 12 mL de 1,2-dicloroetano. Después de agitar a TA durante la noche, la solución se diluyó con CH2G 2 , se lavó con una solución acuosa de NaHCO3 y salmuera y se secó sobre Na2SO4. La solución se separó por filtración, se concentró y el residuo se purificó por
cromatografía en columna (eluyente: hexano/EtOAc, de 7 % a 50 % de EtOAc), proporcionando 0,681 g (86 %) de 4-[4-[(2-nitrofenil)metilamino]fenoxi]piperidina-1 -carboxilato de terc.-butilo en forma de un aceite naranja, 1H RMN (CDCh) 5 (ppm): 8,11-8,03 (m, 1 H), 7,77-7,68 (m, 1 H), 7,63-7,55 (m, 1 H), 7,49-7,40 (m, 1 H), 6,84-6,73 (m, 2 H), 6,69-6,54 (m, 2 H), 4,68 (s, 2 H), 4,33-4,22 (m, 1 H), 3,76-3,62 (m, 2 H), 3,33-3,20 (m, 2 H), 1,94-1,80 (m, 2 H), 1,77-1,63 (m, 2 H), 1,47 (s, 9 H); MS (ESI): m/z: 372 [M+H-56]+.
4-[4-terc.-butoxicarbonil-[(2-nitrofenil)metillaminolfenoxilDiDeridina-1-carboxilato de terc.-butilo
0,57 mL (4,1 mmol) de TEA, 0,17 g (1,4 mmol) de DMAP y 0,89 g (4,1 mmol) de terc.-butil carbonato de terc.-butoxicarbonilo se añadieron a 0,58 g (1,36 mmol) de 4-[4-[(2-nitrofenil)metilamino]fenoxi]piperidina-1-carboxilato de terc.-butilo en 12 mL de CH2G 2 seco. Después de agitar a 40 °C durante 36 h, la mezcla se repartió entre agua y CH2G 2 y las capas orgánicas reunidas se secaron sobre Na2SO4. La solución se separó por filtración, se concentró y el residuo se purificó por
cromatografía en columna (eluyente: hexano/acetona, de 0 % a 15 % de acetona), proporcionando 0,158 g (24 %) de 4-[4-terc.-butoxicarbonil-[(2-nitrofenil)metil]amino]fenoxi]piperidina-1-carboxilato de terc.-butilo en forma de un aceite naranja. 1H RMN (CDCh) 5 (ppm): 8,10-7,98 (m, 1 H), 7,70-7,58 (m, 2 H), 7,49-7,39 (m, 1 H), 7,21-7,02 (m, 2 H), 6,89­ 6,76 (m, 2 H), 5,19 (s, 2 H), 4,46-4,35 (m, 1 H), 3,75-3,59 (m, 2 H), 3,40-3,26 (m, 2 H), 1,96-1,82 (m, 2 H), 1,79-1,66 (m, 2 H), 1,48 (s, 9 H), 1,40 (s, 9 H); MS (ESI): m/z: 528 [M+H]+.
4-[4-[(2-aminofenil)metil-terc.-butoxicarbonil-aminolfenoxilDiDeridina-1-carboxilato de terc.-butilo
4-[4-[(2-aminofenil)metil-terc.-butoxicarbonil-amino]fenoxi]piperidina-1-carboxilato de terc.-butilo se preparó partiendo de 4-[4-[terc.-butoxicarbonil-[(2-nitrofenil)metil]amino]fenoxi]piperidina-1-carboxilato de terc.-butilo de acuerdo con el procedimiento descrito para el Compuesto Intermedio 3, etapa 3. 1H RMN (DMSO-d6) 5 (ppm): 7,04-6,96 (m, 2 H), 6,94-6,88 (m, 1 H), 6,87-6,81 (m, 2 H), 6,74-6,65 (m, 1 H), 6,63-6,57 (m, 1 H), 6,45-6,36 (m, 1 H), 5,02 (s a, 2 H), 4,59 (s, 2 H), 4,50-4,43 (m, 1 H), 3,68-3,60 (m, 2 H), 3,17-3,08 (m, 2 H), 1,90-1,81 (m, 2 H), 1,49-1,43 (m, 2 H), 1,43-1,29 (m, 18 H); MS (ESI): m/z: 498 [M+H]+.
Compuesto Intermedio 33: W-(2-hidroxifenil)-4-metil-tieno [3,2-b]pirrol-5-carboxamida
Figure imgf000048_0001
W-(2-hidroxifenil)-4-metil-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida se obtuvo partiendo de ácido 4-metiltieno[3,2-b]pirrol-5-carboxílico (Compuesto Intermedio 1) y 2-aminofenol de acuerdo con el procedimiento descrito para el Compuesto Intermedio 9. La mezcla de reacción se apagó con agua y se concentró. El residuo se disolvió en CH2Cl2 , se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y el disolvente se evaporó para dar un sólido pardo (61 %). 1H RMN (CDCta) 5 (ppm): = 8,71 (s a, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,37 (d, J=5,4 Hz, 1 H), 7,21-7,12 (m, 2 H), 7,11-7,06 (m, 1 H), 7,03 (s, 1 H), 6,99 (d, J=5,4 Hz, 1 H), 6,96-6,88 (m, 1 H), 4,12 (s, 3 H) ; MS (ESI): m/z: 273 [M+H]+.
Compuesto Intermedio 34: Ácido 6-etiltieno[2,3-b]pirrol-5-carboxílico
Figure imgf000048_0002
6-etiltienof2.3-blDirrol-5-carboxilato de etilo
6-etiltieno[2,3-b]pirrol-5-carboxilato de etilo se obtuvo en forma de un sólido amarillo, partiendo de 6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxilato de etilo (Eras J. et al. J. Het. Chemistry 1984, 21,215-217) y yoduro de etilo de acuerdo con el procedimiento para el Compuesto Intermedio 1, Etapa 1. 1H RMN (CDCta) 5 (ppm): 7,17 (s, 1 H), 7,00 (d, J=5,4 Hz, 1 H), 6,92 (d, J=5,4 Hz, 1 H), 4,51 (c, J=7,2 Hz, 2 H), 4,33 (c, J=7,3 Hz, 2 H), 1,49-1,35 (m, 6 H); MS (ESI): m/z: 224 [M+H]+
Ácido 6-etiltienof2,3-blpirrol-5-carboxilico
Ácido 6-etiltieno[2,3-b]pirrol-5-carboxílico se obtuvo en forma de un sólido blanco a partir de 6-etiltieno[2,3-b]pirrol-5-carboxilato de etilo de acuerdo con el procedimiento para el Compuesto Intermedio 1, Etapa 2. 1H RMN (DMSO-d65 (ppm): 12,47 (s a, 1 H), 7,17 (d, J=5,4 Hz, 1 H), 7,08-7,00 (m, 2 H), 4,44 (c, J=7,2 Hz, 2 H), 1,32 (t, J=7,2 Hz, 3 H); MS (ESI): m/z: 196 [M+H]+ .
Compuesto Intermedio 35: 4-[4-[[2-[(4-metiltieno[3,2-b]pirrol-5-carbonil)amino]piridina-4-carbonil]am ino]fenoxi]piperidina-1-carboxilato de terc.-butilo
Figure imgf000048_0003
2-f(4-metiltienof3.2-bloirrol-5-carbonil)aminoloiridina-4-carboxilato de etilo
2 -[(4-metiltieno[3,2-b]pirrol-5-carbonil)amino]piridin-4-carboxilato de etilo se obtuvo en forma de un sólido blanco, partiendo de 200 mg (1,10 mmol) de ácido 4-metiltieno[3,2-b]pirrol-5-carboxílico (Compuesto Intermedio 1) y 183 mg (1,10
mmol) de 2-aminoisonicotinato de etilo (Apollo Scientific, Cat N° OR5579) de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo
1, etapa 1. (0,204 g, rendimiento 56 %). 1H RMN (DMSO-de) 5 (ppm): 10,80 (s, 1 H), 8,69-8,65 (m, 1 H), 8,56 (d, J=4,9 Hz, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,58-7,55 (m, 2 H), 7,26 (d, J=4,9 Hz, 1 H), 4,38 (c, J=7,1 Hz, 2 H), 4,05 (s, 3 H), 1,35 (t, J=7,1 Hz, 3 H); MS (ESI): m/z: 330 [M+H]+.
Ácido 2-í(4-metiltienoí3.2-blDirrol-5-carbonil)aminoloiridina-4-carboxílico
0,203 g (0,616 mmol) de 2-[(4-metiltieno[3,2-b]pirrol-5-carbonil)amino]piridina-4-carboxilato de etilo y 0,0738 g (3,08 mmol) de LiOH en etanol/agua se calentaron a 50 °C durante 30 min.
Luego , la solución se concentró y se llevó a pH 2 con HCl 2 M. El precipitado amarillo se filtró y luego se lavó con H2O y se secó en vacío para dar 168 g (90 %) de ácido 2-[(4-metiltieno[3,2-b]pirrol-5-carbonil)amino] piridina-4-carboxílico. 1H RMN (DMSO-d6) 5 (ppm): 13,85-13,34 (s a, 1 H), 10,75 (s, 1 H), 8,68-8,65 (m, 1 H), 8,55-8,51 (m, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,58-7,53 (m, 2 H), 7,26 (d, J=5,4 Hz, 1 H), 4,05 (s, 3 H); MS (ESI): m/z: 302 [M+H]+.
4-f4-ff2-f(4-metiltienof3,2-blDirrol-5-carbonil)aminolDiridina-4-carbonillaminolfenoxilDiDeridina-1-carboxilato de terc.-butilo
0,066 g (28%) de 4-[4-[[2-[(4-metiltieno[3,2-b]pirrol-5-carbonil)amino]piridina-4-carbonil]amino]fenoxi]piperidina-1-carboxilato de terc.-butilo se obtuvo en forma de un polvo blanco a partir de 0,04 g (0,13 mmol) de ácido 2-[(4-metiltieno[3,2-b]pirrol-5-carbonil)amino]piridina-4-carboxílico y 0,043 g (0,15 mmol) de 4-(4-aminofenoxi)piperidina-1-carboxilato de terc.-butilo (Sigma Aldrich, Cat N° CDS017851) de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 1, etapa 1. 1H RMN (DMSO-d6) 5 (ppm): 10,72 (s, 1 H), 10,41 (s, 1 H), 8,59-8,57 (m, 1 H), 8,55-8,52 (m, 1 H), 7,697,64 (m, 2 H), 7,60 (s, 1 H), 7,56-7,55 (m, 1H), 7,56 (d, J=5,4 Hz, 1 H), 7,26 (d, J=5,4 Hz, 2 H), 7,02-6,96 (m, 2 H), 4,59-4,45 (m, 1 H), 4,05 (s, 3 H), 3,72-3,57 (m, 2 H), 3,24-3,09 (m, 2 H), 1,95-1,83 (m, 2 H), 1,58-1,46 (m, 2 H), I , 40 (s, 9 H); MS (ESI): m/z: 576 [M+H]+.
La preparación de 3-[(1 -metil-3-piperidil)metoxi]anilina, de 4-[3-[(2-aminofenil)metoxi]fenoxi]piperidina-1 -carboxilato de terc.-butilo, de 2-[[3-[(1 -metil-4-piperidil)oxi]fenoxi]metil]anilina, de 2-[[4-[(1 -metil-4-piperidil)oxi]fenoxi]metil]anilina y de 2-[[4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]fenoxi]metil]anilina se llevó a cabo como se describe en el documento WO2010/049768, la preparación de W-(3-hidroxipropil)-W-metil-carbamato de terc.-butilo como se describe en
Tetraedron Lett. 2008, 49, 2527-2532 y la síntesis de 6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxilato de etilo como se describe en J. Het. Chemistry 1984, 21,215-217.
Ejemplo 1: 4-metil-N-[2-[[4-(4-piperidiloxi)fenoxi]metil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida
Figure imgf000049_0001
4-[4-[[2-[(4-metiltieno[3,2-blpirrol-5-carbonil)aminolfenillmetoxilfenoxil-piperidina-1-carboxilato de terc.-butilo
0,24 g (2,0 mmol, 0,15 mL) de SOCl2 y 3 gotas de DMF seca se añadieron a TA a una solución de 0,277 g (1,53 mmol) de ácido 4-metiltieno[3,2-b]pirrol-5-carboxílico (Compuesto Intermedio 1) en 9 mL de THF seco. La mezcla se agitó durante 2 h a reflujo. Luego, la mezcla de reacción se enfrió a TA y se añadió a una solución de 0,52 g (1,3 mmol) de 4-[4-[(2-aminofenil)metoxi]fenoxi]piperidina-1-carboxilato de terc.-butilo (Compuesto Intermedio 3) en 7 mL de piridina. La mezcla se agitó durante 30 min a TA y durante otros 45 min a 60 °C. Luego, la mezcla se diluyó con CH2Cl2 , se lavó con
solución saturada de NaHCO3 y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar un aceite que se purificó por
cromatografía en columna de resolución instantánea (hexano/acetona, de 0 % de acetona a 15 % de acetona). La trituración en Et2O proporcionó 426 mg (58 %) de 4-[4-[[2-[(4-metiltieno[3,2-b]pirrol-5-carbonil)amino]fenil]metoxi]fenoxi]-piperidina-1-carboxilato de terc.-butilo en forma de un sólido blanco. 1H RMN (DMSO-de) 5 (ppm): 9,72 (s, 1 H), 7,55-7,47 (m, 3 H), 7,40-7,32 (m, 1 H), 7,29-7,19 (m, 3 H), 6,94-6,83 (m, 4 H), 5,10 (s, 2 H), 4,42-4,32 (m, 1 H), 4,00 (s, 3 H), 3,68-3,55 (m, 2 H), 3,22-3,05 (m, 2 H), 1,88-1,75 (m, 2 H), 1,49-1,40 (m, 2 H), 1,39 (s, 9 H); MS (ESI): m/z: 584 [M+Na]+.
4-metil-N-[2-[[4-(4-piperidiloxi)fenoxilmetillfenilltieno[3.2-blpirrol-5-carboxamida
407 mg (0,725 mmol) de 4-[4-[[2-[(4-metiltieno[3,2-b]pirrol-5-carbonil)amino]fenil]metoxi]fenoxi]piperidina-1-carboxilato de terc.-butilo se disolvió en una mezcla de 3 mL de 1,4-dioxano seco y 3 mL de MeOH seco. Se añadieron 4,17 mL de HCl 4 M en 1,4-dioxano y la mezcla se agitó a TA durante 3 h. A continuación, la mezcla de reacción se
se concentró y el residuo se recogió en una solución saturada de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre Na2SO4, se concentró y trituró en Et2O, dando 309 mg (92 %) de 4-metil-N- [2-[[4-(4-piperidiloxi)fenoxi]metil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida en forma de un sólido blanco.
1H RMN (DMSO-d6) 5 (ppm): 9,72 (s, 1 H), 7,57-7,46 (m, 3 H), 7,40-7,31 (m, 1 H), 7,29-7,17 (m, 3 H), 6,93-6,79 (m, 4 H), 5,09 (s, 2 H), 4,27-4,13 (m, 1 H), 4,00 (s, 3 H), 2,94-2,84 (m, 2 H), 2,49-2,42 (m, 2 H), 1,89-1,73 (m, 2 H), 1,43­ 1,30 (m, 2 H); MS (ESI): m/z: 462 [M+H]+.
Ejemplo 2: 4-metil-N-[2-[[4-(4-piperidilmetoxi)fenoxi]metil]fenil]- tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida
Figure imgf000050_0001
4-[4-[[2-[(4-metiltieno[3,2-blpirrol-5-carbonil)aminolfenillmetoxilfenoxil-piperidina-1-carboxilato de terc.-butilo
75 mg (0,35 mmol) de DIAD se añadieron gota a gota a una solución de 89 mg (0,24 mmol) de N-[2-[(4-hidroxifenoxi)metil]fenil]-4-metil-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida (Compuesto Intermedio 9), 76 mg (0,35 mmol) de 4-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de terc.-butilo (Sigma Aldrich, Cat N° 556017) y 94 mg (0,35 mmol) de PPh3 en 3 mL de
THF seco enfriado a 0 °C y bajo una atmósfera de N2. Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la TA y se agitó durante la noche. El disolvente se evaporó y la mezcla bruta se purificó por cromatografía en columna (eluyente hexano/acetona, de 0 % de acetona a 11 % de acetona). La trituración en Et2O proporcionó 80 mg (59 %) de 4-[4-[[2-[(4-metiltieno[3,2-b]pirrol-5-carbonil)amino]fenil]metoxi]fenoxi]metil]piperidina-1-carboxilato de terc.-butilo en forma de un sólido blanco. 1H RMN (DMSO-d6) 5 (ppm): 9,07 (s, 1 H), 8,34-8,18 (m, 1 H), 7,46-7,39 (m, 1 H), 7,34-7,28 (m, 2 H), 7,16-7,10 (m, 1 H), 7,01-6,95 (m, 3 H), 6,88-6,80 (m, 3 H), 5,14 (s, 2 H), 4,21-4,10 (m, 5 H), 3,77 (d, J=6,4 Hz, 2 H), 2,81-2,70 (m, 2 H), 2,01-1,89 (m, 1 H), 1,87-1,79 (m, 2 H), 1,47 (s, 9 H), 1,26-1,19 (m, 2 H); MS (ESI): m/z: 576 [M+H]+.
4- metil-N-[2-[[4-(4-piperidilmetoxil fenoxilmetillfenill- tieno[3,2-blpirrol-5-carboxamida
79 mg (0,14 mmol) de 4-[[4-[[2-[(4-metiltieno[3,2-b]pirrol-5-carbonil)amino]fenil]metoxi]fenoxi]piperidina-1-carboxilato de terc.-butilo se disolvieron en un 1 mL de 1,4-dioxano seco. Se añadieron 0,80 mL de HCl 4 M en 1,4-dioxano y la mezcla se agitó a TA durante 2 h. A continuación, la mezcla se concentró y el residuo se recogió en una solución saturada de NaHCO3 y se extrajo con CH2Cl2. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre Na2SO4, se concentró y el producto se purificó por cromatografía de resolución instantánea (eluyente CH2Cl2/MeOH/NH3, 94:6:0,6, v:v:v). La trituración en Et2O proporcionó 41 mg (63 %) de 4-metil- N-[2-[[4-(4-piperidilmetoxi)fenoxi]metil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5- carboxamida en forma de un sólido blanco. 1H RMN (DMSO-d6) 5 (ppm): 9,72 (s, 1 H), 7,56-7,46 (m, 3 H), 7,39­ 7,31 (m, 1 H), 7,29-7,18 (m, 3 H), 6,93-6,77 (m, 4 H), 5,09 (s, 2 H), 4,00 (s, 3 H), 3,68 (d, J=6,4 Hz, 2 H), 2,96-2,85 (m, 2 H), 2,46-2,39 (m, 2 H), 1,80-1,68 (m, 1 H), 1,67-1,58 (m, 2 H), 1,16-1,01 (m, 2 H); MS (ESI): m/z: 476 [M+H]+.
Ejemplo 3: W-[2-[[4-[(1-etil-4-piperidil)oxi]fenoxi]metil]fenil]-4-metiltieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida
Figure imgf000051_0001
8,9 mg (0,20 mmol) de acetaldehído se añadieron bajo una atmósfera inerte a una solución de 0,078 g (0,17 mmol ) de 4-metil-W-[2-[[4-(4-piperidiloxi)fenoxi]metil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida (Ejemplo 1) en 1,3 mL de 1,2-dicloroetano. La mezcla se agitó a TA durante 2 h, luego se añadieron 0,060 g (0,27 mmol) de NaBH(OAc)3 y la mezcla se agitó durante la noche. La reacción se detuvo mediante la adición de una solución saturada de NaHCO3 y el producto se extrajo con CH2G 2. Las capas orgánicas se secaron sobre Na2SO4 y se filtró y el disolvente se eliminó en
vacío. La mezcla bruta se purificó por cromatografía en columna (eluyente CH2Cl2/MeOH/NH3 96:4:0.4, v:v:v) para proporcionar 21 mg (25 %) de W-[2-[[4-[(1-etil-4-piperidil)oxi]fenoxi]metil]fenil]-4-metil-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida en forma de un sólido beige. 1H RMN (DMSO-d6) ó (ppm): 8,99 (s, 1 H), 8,36-8,22 (m, 1 H), 7,47-7,39 (m, 1 H), 7,36­ 7,29 (m, 2 H), 7,18-7,11 (m, 1 H), 7,04-6,96 (m, 3 H), 6,91-6,85 (m, 2 H), 6,81 (s, 1 H), 5,14 (s, 2 H), 4,60 (s a, 1 H), 4,13 (s, 3 H), 3,41 (s a, 2 H), 3,09 (s a, 4 H), 2,60 (s a, 2 H), 2,19 (s a, 2 H), 1,47 (s a, 3 H); MS (ESI): m/z 490 [M+H]+. Los siguientes compuestos (véase la Tabla 1) se prepararon partiendo de ácido 4-metiltieno[3,2-b]pirrol-5-carboxílico (Compuesto Intermedio 1: Ejemplos 10, 13, 15, 17-23, 36-44, 49, 52, 56, 58-63 y 69) o ácido 4-etiltieno[3,2-b]pirrol-5-carboxílico (Compuesto Intermedio 2: Ejemplos 6, 8, 12 y 53), ácido 6- metiltieno[2,3-b]pirrol-5-carboxílico (Compuesto Intermedio 20: Ejemplos 48, 64, 67 y 68) o ácido 6-etiltieno[2,3-b]pirrol-5-carboxílico (Compuesto Intermedio 34: Ejemplos 65-66) y las anilinas apropiadas de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1; o partiendo de W-[2-[(4-hidroxifenoxi)metil]fenil]-4-metil-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida (Compuesto Intermedio 9) (Ejemplos 4, 5, 7, 9, 11, 14, 16, 24, 27 y 31), W-[3-[(4-hidroxifenoxi)metil]fenil]-4-metil-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida (Compuesto Intermedio 10) (Ejemplos 25, 26, 28, 29, 30, 32-35), W-[2-[(4-hidroxifenoxi)metil]-5-metil-fenil] -4-metiltieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida (Compuesto Intermedio 25: Ejemplo 55) o N- 2-hidroxifenil)-4-metil-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida (Compuesto Intermedio 33: Ejemplo 57) y los derivados hidroxi apropiados bajo las condiciones estándares de la reacción de Mitsunobu de acuerdo con el procedimiento descrito para el Compuesto Intermedio 3, etapa 2; o haciendo reaccionar el Compuesto Intermedio 24 a 0 °C con NaH en EtOH (Ejemplo 50) o isopropanol (Ejemplo 51), o con morfolina en presencia de TEA en CH2Cl2 (Ejemplo 54) y purificación de los compuestos intermedios BOC por cromatografía en columna (eluyente EtOAc/hexano).
En el caso de los Ejemplos 4-11, 14, 16,18, 24-3739-44 y 49-68, el compuesto intermedio BOC formado se desprotegió como se describe para el Ejemplo 2, etapa 2 (Tabla 2). Los Ejemplos 7, 31, 32 y 35 se evaluaron sin purificación alguna con
cromatografía en columna. Los Ejemplos 64, 65 y 67 se purificaron mediante HPLC preparativa, las fracciones recogidas se neutralizó con KHCO3 y el producto se extrajo con EtOAc y se secó.
El Ejemplo 45 (Vitas-M Laboratory Ltd., Cat N° STK942407), el Ejemplo 46 (Vitas-M Laboratory Ltd., Cat N° STK943529) y el Ejemplo 47 (Vitas-M Laboratory Ltd., Cat N° STK942407) están disponibles comercialmente.
T l 1: m In rm i B
25
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000063_0002
Tabla 2: Productos Finales
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000066_0001
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000073_0001
H),
61
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000075_0001
H),
71
,22 H),
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000077_0002
Ejemplo 69: H idrocloruro de 4-metil-N-[4-[[4-(4-piperidiloxi)fenil]carbamoil]-2-piridil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida
Figure imgf000077_0001
Hidrocloruro de 4-metil-N-[4-[[4-(4-DiDeridiloxi)fenillcarbamoill-2-Diridilltieno[3.2-blpirrol-5-carboxamida 0,037 g (99 %) de hidrocloruro de 4-metil-W-[4-[[4-(4-piperidiloxi)fenil]carbamoil]-2-piridil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida se obtuvo partiendo de 0,042 g (0,073 mmol) de 4-[4-[[2-[(4-metiltieno[3,2-b]pirrol 5-carbonil)amino]piridin-4-carbonil]amino]fenoxi]piperidina-1-carboxilato de terc.-butilo (Compuesto Intermedio 35) de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 1, etapa 2.
1H RMN (DMSO-d6) 5 (ppm): 10,75 (s, 1 H), 10,45 (s, 1 H), 8,77-8,59 (m, 2 H), 8,59-8,56 (m, 1 H), 8,55-8,52 (m, 1 H), 7,72-7,67 (m, 2 H), 7,60 (s, 1H), 7,60-7,56 (m, 1H), 7,58 (d, J=5,4 Hz, 1 H), 7,26 (d, J=5,4 Hz, 1 H), 7,05-7,00 (m, 2 H), 4,66-4,57 (m, 1 H), 4,05 (s, 3 H), 3,30-3,18 (m, 2 H), 3,13-3,01 (m, 2 H), 2,14-2,03 (m, 2 H), 1,88-1,77 (m, 2 H); MS (ESI): m/z: 476 [M+H]+.
Ejemplo 2: ENSAYO BIOLÓGICO
2.1 Ensayo de inhibición enzimática de KDM1A (LSD1)
La actividad inhibidora de KDM1A se determinó utilizando un ensayo TR-FRET
(transferencia de energía de fluorescencia resuelta en el tiempo), tecnología Lance® Ultra Desmetilasa (Perkin Elmer, Waltham,
MA, EE. UU.), que comprende un colorante donante de quelato de europio (TRF0404, Perkin Elmer, Waltham, MA, EE.UU.) junto con ULight™ (TR0102, Perkin Elmer, Waltham, MA, EE.u U.), un colorante aceptor de peso molecular pequeño con una emisión fluorescente desplazada hacia el rojo
y un péptido monometilado derivado de histona H3 de 21 aminoácidos biotinilados (H3K4me) [Lys(Me1 )4]-Histona H3 (1-21)-GGK(biotina), (64355, Anaspec, Fremont, CA, EE. UU.) como sustrato. La intensidad de la emisión de luz es proporcional al nivel de producto de reacción biotinilado. El complejo de proteína recombinante humana KDM1A/CoREST fue
producido en E. coli como proteínas separadas y fue co-purificado como se describió previamente. (Forneris, F. et al. Trends Biochem, Sci, 2008, 33, 181-189) (Forneris, F. et al. J. Biol. Chem. 2007, 282, 20070-20074).
Condiciones del Ensayo de Desmetilasa: Proteína KDM1A/CoREST 0,25 nM y compuesto en DMSO al 100 % se añadieron en un volumen final de 48 μL de tampón de ensayo (Tris HCl 50 mM pH 8.8, NaCl 50 mM, DTT 1 mM, Tween-20 al 0,01 %) a cada uno de los pocillos de una placa blanca de fondo plano de media área de 96 pocillos (3693 Costar, Sigma-Aldrich, St. Louis, M, EE.UU.).
La reacción de desmetilasa se inició mediante la adición de histona H3K4 monometilada 50 nM. Después de 20 min a TA se añadió tranilcipromina 300 μM (P8511 -1G, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO 63103) para detener la reacción. Condiciones de la etapa de detección: 10 μL de la mezcla de ensayo se transfirieron desde la placa original a una placa blanca de 384 pocillos (6007290 OptiPlate™, Perkin Elmer, Waltham, MA, EE.UU.) y 10 μL de la mezcla de detección que contenía anticuerpo Eu 2 nM y U-Light-Streptavidin 10 nM en 1X Tampón de Detección Lance (TRF0404, TR0102, CR97100, Perkin Elmer,
Waltham, MA, EE.UU.). La mezcla resultante se incubó en la oscuridad durante 1 h a TA. Luego, la señal TR-FRET fue leída por
un fluorímetro (Infinite® F200, Tecan, Mannedorf, Suiza) (Excitación 320 nm, Emisión 665 nm y 620 nm, tiempo de retardo 50 ps, tiempo de ventana 100 ps).
Determinación de CI50 Las concentraciones de inhibidor variaron de 0,025 y 500 μM (diluciones en serie 1:3). La CI50 se calculó utilizando el software GraphPad.
Los compuestos 1-46, 49-55 y 58-68 exhiben valores de CI50 de menos de 10 μM, los ejemplos 47, 48 y 56 exhiben valores de CI50 de menos de 25 μM, el ejemplo 57 exhibe un valor de CI50 de menos de 50 μM.
2.2 Crecimiento celular
CellTiter-Flor® (Promega) es un ensayo de fluorescencia de adición de un solo reactivo no lítico que mide el número relativo de células vivas en una población de cultivo después de la manipulación experimental. El ensayo de viabilidad celular CellTiter-Fluor™ mide la actividad de proteasa constitutiva y conservada en células vivas y, por lo tanto, actúa como un marcador de la viabilidad celular.
Células MV4-11 de leucemia humana, (obtenidas de Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen, ACC 102) o células NB4 (obtenidas de Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen) en crecimiento exponencial,
se incubaron durante 48 h con diferentes concentraciones de los inhibidores. Después de 48 h se añadió un volumen de Reactivo CellTiter-Fluor®
igual a una quinta parte del volumen del medio de cultivo celular. El contenido se mezcló y se incuba durante al menos 90 min a 37 °C grados para obtener una señal estable. La fluorescencia se registró utilizando una longitud de onda de excitación de 360 nm y
una emisión a 535 nm. La CI50 se calculó utilizando el software GraphPad.
Los compuestos 1-21,49-55 y 61-63 exhiben valores de CI50 de menos de 10 μM frente a células MV4-11 de leucemia humana y valores de CI50 inferiores a 20 μM frente a células NB4 de leucemia humana.
2.3 Ensayo Acoplado Biolum iniscente para Monoamino oxidasas (Ensayo MAO-Glo)
Se utilizó el ensayo MAO Glo de Promega (cat. V1402, Promega, Madison, WI) para medir el efecto de inhibidores de la actividad MAO A y MAO B. MAO A y MAO B recombinantes humanas se expresaron en Pichia pastoris y se purificaron como se publicó (Binda C. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2003, 9750-9755). El ensayo se realizó a RT en 50 μL (25 μL de solución de reacción 25 μL de reactivo de detección) en placas blancas de 96 pocillos de media área (cat. 3693, Corning, Corning, NY). La luminiscencia se midió después de 20 min de incubación en la oscuridad utilizando un lector de microplacas (Infinite F200,
Tecan Group, Suiza) con un tiempo de integración de 0,25 s por pocillo. MAO A 50 nM o MAO B 125 nM se incubaron con cinco concentraciones diferentes de inhibidor (de 0,004 μM a 100 μM) durante 15 min a TA en tampón Promega MAO o
Tampón Promega MAO B (kit de ensayo MAO Glo, número de catálogo V1402, Promega, Madison, WI). Después de 30 min de incubación, la reacción se detuvo con el reactivo de detección de Promega. Todos los compuestos se testaron dos veces y los valores de CI50 se calcularon utilizando GraphPad Prism versión 4.0 (GraphPad Software, San Diego, CA).
Los compuestos 1-17, 19, 22, 26, 38, 42-45, 50, 52-53, 55, 61 -62, 66 y 68 fueron al menos 10 veces más activo contra KDM1A (LSD1) en comparación tanto con MAO A como con MAO B, los compuestos 18, 20-21,30, 35, 46-48 fueron al menos 5 veces más activos contra KDM1A (LSD1) en comparación tanto con MAO A como con MAO B.

Claims (17)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (Ia)
Figure imgf000080_0002
o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos,
en donde:
A es
Figure imgf000080_0001
R es L1-R4;
R1 es H, halógeno, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , -CH2-Z-R5 o -Z-CH2-R6 ;
R2 y R3 son alquilo C1-C4 ;
L1 es -(CH2)j-Y-, -Y-(CH2)k-, -CH2-CH2- o -CO-NH-;
j y k son, independientemente, cada uno un número entero de 1 a 6;
Y es oxígeno, azufre, NH o N(alquilo C1-C6);
Z es un enlace, oxígeno, azufre, NH o N(alquilo C1-C6);
R4 es arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con halógeno, alquilo C1-C6, o L2-R7; o heterociclilo, en donde el heterociclilo está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6 ;
R5 y R6 son, independientemente, alquilo C1-C6 ; arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con halógeno, alquilo C1-C6 , o L2-R7; o heterociclilo, en donde el heterociclilo está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6 ;
L2es -(CH2)m- o -(CH2)n-W-(CH2)o-;
R7 es alquil C1-C6amino, cicloalquilo C3-C7 o heterociclilo, en donde el cicloalquilo C3-C7 o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con alquilo C1-C6 o NH2 ; o guanidina;
m, n, o son, independientemente, cada uno cero o un número entero de 1 a 6;
W es oxígeno, azufre, NH o CH2 ;
en donde arilo es un sistema de anillos aromáticos mono- o bi-cíclico de 6 o 9 o 10 átomos; heteroarilo es un sistema de anillos heteroaromáticos mono- o bi-cíclico de 5 a 10 miembros, que contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y uno a nueve átomos de carbono; y heterociclilo es un sistema de anillos mono-, bi-cíclico o espirocíclico no aromáticos saturados o parcialmente saturados de 4 a 12 miembros, que contiene uno, dos o tres
heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y de tres a once átomos de carbono;
con la condición de que cuando A es 4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-ilo, R2 es metilo, etilo o isopropilo, y X es CH, entonces R es
distinto de 4-benciloxi o 3-fenoximetileno.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R2 y R3 son metilo o etilo;
y/o en donde X es CH.
3. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en donde L1 es -CH2-O-, -CH2-NH-, -O-CH2 , -CH2-CH2-o -CO-NH-.
4.El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado de:
4-metil-W-[2-[[4-(4-piperidiloxi)fenoxi]metil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[2-[[4-(4-piperidilmetoxi)fenoxi]metil]fenil]- tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
W-2-[[4-[(1-etil-4-piperidil)oxi]fenoxi]metil]fenil]-4-metil-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[2-[[4[[-(3R)-pirrolidin-3-il]metoxi]fenoxi]metil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida; (4)
4-metil-W-[2-[[4-(pirrolidin-3-ilmetoxi)fenoxi]metil]íenil]- tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-etil-W-[3-[[4-(4-piperidiloxi)fenoxi]metil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
W-[2-[[4-(azepan-4-iloxi)fenoxi]metil]fenil]-4-metil-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-etil-W-[2-[[4-(4-piperidiloxi)fenoxi]metil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
W-[2-[[4-[(cis-4-aminociclohexoxi)fenoxi]metil]fenil]-4-metil-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[3-[[4-(4-piperidiloxi)fenoxi]metil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[2-[[4[[-(3S)-pirrolidin-3-il]metoxi]fenoxi]metil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida; 4-etil-W-[2-[[4-[(1-metil-4-piperidil)oxi]fenoxi]metil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[2-[[4-[(1-metil-4-piperidil)oxi]fenoxi]metil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
W-[2-[[4-(trans-4-aminociclohexoxi)fenoxi]metil]fenil]-4-metil-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[3-[[4-[(1-metil-4-piperidil)oxi]fenoxi]metil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[2-[(4-pirrolidin-3-iloxifenoxi)metil]fenil]- tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[2-[[3-[(1-metil-4-piperidil)oxi]fenoxi]metil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[2-[[3-(4-piperidiloxi)fenoxi]metil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[3-[(1-metil-3-piperidil)metoxi]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[2-[[4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]fenoxi]metil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[3-(4-piridilmetoxi)fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[3-(4-piridiloximetil)fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[4-[[4-[(1-metil-4-piperidil)oxi]fenoxi]metil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
W-[2-[[4-[[(1S,5R)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]oxi]fenoxi]metil]fenil]-4-metil-tieno [3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
W-[3-[[4-[[(1S,5R)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]oxi]fenoxi]metil]fenil]-4-metil-tieno [3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[3-[[4-(4-piperidilmetoxi)fenoxi]metil]fenil]- tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[2-[[4-(3-piperidiloxi)fenoxi]metil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[3-[[4-(3-piperidiloxi)fenoxi]metil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
W-[3-[[4-(trans-4-aminociclohexoxi)fenoxi]metil]fenil]-4-metil-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
W-[3-[[4-(azetidin-3-ilmetoxi)fenoxi]metil]fenil]-4-metil-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[2-[[4-(3-metilaminopropoxi)fenoxi]metil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[3-[(4-pirrolidin-3-iloxifenoxi)metil]fenil]- tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
W-[3-[[4-(azepan-4-iloxi)fenoxi]metil]fenil]-4-metil-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
W-[3-["[4-[(cis-4-aminociclohexoxi)fenoxi]metil]fenil]-4-metil-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-N-[3-[[4-(pirrolidin-3-ilmetoxi)fenoxi]metil]fenil]- tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[2-[[4-(4-piperidiloxi)fenil]carbamoil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[2-[(4-piperazin-1-ilfenoxi)metil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[2-[[4-[(1-metil-4-piperidil)oxi]fenil]metoxi]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[2-[[4-(4-piperidilamino)fenoxi]metil]fenil]- tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
W-[2-[[4-(azetidin-3-ilmetoxi)fenoxi]metil]fenil]-4-metil-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
W-[2-[[4-(2,8-diazaespiro[4.5]decan-2-ilmetil)fenoxi]metil]fenil]-4-metil-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
W-[3-(metoximetil)-2-[[4-[[(3R)-pirrolidin-3-il]metoxi]fenoxi]metil]fenil]-4-metil-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
W-[3-(metoximetil)-2-[[4-(4-piperidiloxi)fenoxi]metil]fenil]-4-metil-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
W-[2-[[4-(azepan-4-iloxi)fenoxi]metil]-3-(metoximetil)fenil]-4-metil-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
W-[3-(metoximetil)-2-[[4-[[(3S)-pirrolidin-3-il]metoxi]fenoxi]metil]fenil]-4-metil-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
W-[3-(etoximetil)-2-[[4-(4-piperidiloxi)fenoxi]metil]fenil]-4-metil-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
W-[3-(isopropoximetil)-2-[[4-(4-piperidiloxi)fenoxi]metil]fenil]-4-metil-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
W-[3-(etoximetil)-2-[[4-[[(3R)-pirrolidin-3-il]metoxi]fenoxi]metil]fenil]-4-metil-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-etil-W-[3-(metoximetil)-2-[[4-[[(3R)-pirrolidin-3-il]metoxi]fenoxi]metil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[3-(morfolinometil)-2-[[4-(4-piperidiloxi)fenoxi]metil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[5-metil-2-[[4-(pirrolidin-3-ilmetoxi)fenoxi]metil]fenil]- tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[2-[[5-(4-piperidiloxi)-2-piridil]oximetil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[2-(4-piperidilmetoxi)fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[3-[[3-(4-piperidiloxi)fenoxi]metil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
N-[3-[[4-(guanidinometil)fenoxi]metil]fenil]-4-metil-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
N-[2-[[4-(guanidinometil)fenoxi]metil]fenil]-4-metil-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[2-[2-[4-(4-piperidiloxi)fenil]etil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[3-[2-[4-(4-piperidiloxi)fenil]etil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[2-[[4-(4-piperidiloxi)anilino]metil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
6-metil-W-[2-[[3-(4-piperidiloxi)fenoxi]metil]fenil]tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida;
6-etil-W-[2-[[3-(4-piperidiloxi)fenoxi]metil]fenil]tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida;
6-etil-W-[2-[[4-(4-piperidiloxi)fenoxi]metil]fenil]tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida;
6-metil-W-[2-[[4-(4-piperidiloxi)fenoxi]metil]fenil]tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida;
6-metil-W-[2-[[4-(pirrolidin-3-ilmetoxi)fenoxi]metil]fenil]- tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[4-[[4-(4-piperidiloxi)fenil]carbamoil]-2-piridil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
y estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -4 para uso como un medicamento.
6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 para uso en tratar y/o
prevenir un cáncer, una enfermedad infecciosa o una enfermedad, caracterizado por una aberración del metabolismo energético celular.7
7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 junto con un
excipiente y/o diluyente farmacéuticamente aceptable;
opcionalmente en donde la composición farmacéutica comprende, además, al menos un agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de la histona desacetilasa, moduladores de los receptores de retinoides, agentes antiproliferativos/antineoplásicos, agentes citostáticos, agentes que inhiben la invasión de células cancerosas, inhibidores de la función del factor de crecimiento, agentes antiangiogénicos, inhibidores del ciclo celular, inhibidores del proteasoma, inhibidores de HSP90, inhibidores selectivos de la COX-2 y un agente quimioterapéutico.
8. La composición farmacéutica de la reivindicación 7 en forma de comprimidos, cápsulas, preparaciones orales, polvos, gránulos, píldoras, líquidos inyectables o infusibles, soluciones, suspensiones, emulsiones, supositorios, ungüentos, cremas, lociones, geles, pastas, dispositivos de administración transdérmica.
9. Un compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000082_0001
o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento y/o la prevención del cáncer, una enfermedad infecciosa o una enfermedad, caracterizado por una aberración del metabolismo energético celular;
en donde:
A es
Figure imgf000082_0002
R es L1-R4;
R1 es H, halógeno, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , -CH2-Z-R5 o -Z-CH2-R6 ;
R2 y R3 son alquilo C1-C4 ;
L1 es -(CH2)j-Y-, -Y-(CH2)k-, -CH2-CH2- o -CO-NH-;
j y k son, independientemente, cada uno un número entero de 1 a 6;
Y es oxígeno, azufre, NH o N(alquilo C1-C6);
Z es un enlace, oxígeno, azufre, NH o N(alquilo C1-C6);
R4, R5 y R6 son, independientemente, alquilo C1-C6 , arilo, heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con halógeno, alquilo C1-C6 , o L2-R7; o heterociclilo, en donde el heterociclilo está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6 ;
L2es -(CH2)m- o -(CH2)n-W-(CH2)o-;
R7es alquil C1-C6amino, cicloalquilo C3-C7 o heterociclilo, en donde el cicloalquilo C3-C7 o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con alquilo C1-C6 o NH2 ; o guanidina;
m, n y o son, independientemente, cada uno un cero o un número entero de 1 a 6;
W es oxígeno, azufre, NH o CH2 ;
en donde arilo es un sistema de anillos aromáticos mono- o bi-cíclico de 6 o 9 o 10 átomos; heteroarilo es un sistema de anillos heteroaromáticos mono- o bi-cíclico de 5 a 10 miembros, que contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y uno a nueve átomos de carbono; y heterociclilo es un sistema de anillos mono-, bi-cíclico o espirocíclico no aromáticos saturados o parcialmente saturados de 4 a 12 miembros, que contiene uno, dos o tres
heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y de tres a once átomos de carbono.
10.Un compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el compuesto se selecciona de:
4-metil-W-[2-[[4-(4-piperidiloxi)fenoxi]metil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[2-[[4-(4-piperidilmetoxi)fenoxi]metil]fenil]- tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
W-2-[[4-[(1-etil-4-piperidil)oxi]fenoxi]metil]fenil]-4-metil-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[2-[[4[[-(3R)-pirrolidin-3-il]metoxi]fenoxi]metil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[2-[[4-(pirrolidin-3-ilmetoxi)fenoxi]metil]íenil]- tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-etil-W-[3-[[4-(4-piperidiloxi)fenoxi]metil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
W-[2-[[4-(azepan-4-iloxi)fenoxi]metil]fenil]-4-metil-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-etil-W-[2-[[4-(4-piperidiloxi)fenoxi]metil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
W-[2-[[4-[(c/s-4-aminociclohexoxi)fenoxi]metil]fenil]-4-metil-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[3-[[4-(4-piperidiloxi)fenoxi]metil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[2-[[4[[-(3S)-pirrolidin-3-il]metoxi]fenoxi]metil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-etil-W-[2-[[4-[(1-metil-4-piperidil)oxi]fenoxi]metil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[2-[[4-[(1-metil-4-piperidil)oxi]fenoxi]metil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
W-[2-[[4-(trans-4-aminociclohexoxi)fenoxi]metil]fenil]-4-metil-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[3-[[4-[(1-metil-4-piperidil)oxi]fenoxi]metil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[2-[(4-pirrolidin-3-iloxifenoxi)metil]fenil]- tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[2-[[3-[(1-metil-4-piperidil)oxi]fenoxi]metil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[2-[[3-(4-piperidiloxi)fenoxi]metil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[3-[(1-metil-3-piperidil)metoxi]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[2-[[4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]fenoxi]metil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[3-(4-piridilmetoxi)fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[3-(4-piridiloximetil)fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[4-[[4-[(1-metil-4-piperidil)oxi]fenoxi]metil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
W-[2-[[4-[[(1S,8R)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]oxi]fenoxi]metil]fenil]-4-metil-tieno [3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
W-[3-[[4-[[(1S,8R)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]oxi]fenoxi]metil]fenil]-4-metil-tieno [3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-N-[3-[[4-(4-piperidilmetoxi)fenoxi]metil]fenil]- tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[2-[[4-(3-piperidiloxi)fenoxi]metil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[3-[[4-(3-piperidiloxi)fenoxi]metil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
W-[3-[[4-(trans-4-aminociclohexoxi)fenoxi]metil]fenil]-4-metil-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
W-[3-[[4-(azetidin-3-ilmetoxi)fenoxi]metil]fenil]-4-metil-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[2-[[4-(3-metilaminopropoxi)fenoxi]metil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[3-[(4-pirrolidin-3-iloxifenoxi)metil]fenil]- tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
W-[3-[[4-(azepan-4-iloxi)fenoxi]metil]fenil]-4-metil-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
W-[3-["[4-[(cis-4-aminociclohexoxi)fenoxi]metil]fenil]-4-metil-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-N-[3-[[4-(pirrolidin-3-ilmetoxi)fenoxi]metil]fenil]- tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[2-[[4-(4-piperidiloxi)fenil]carbamoil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[2-[(4-piperazin-1-ilfenoxi)metil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[2-[[4-[(1-metil-4-piperidil)oxi]fenil]metoxi]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[2-[[4-(4-piperidilamino)fenoxi]metil]fenil]- tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
W-[2-[[4-(azetidin-3-ilmetoxi)fenoxi]metil]fenil]-4-metil-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
W-[2-[[4-(2,8-diazaespiro[4.5]decan-2-ilmetil)fenoxi]metil]fenil]-4-metil-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
W-[3-(metoximetil)-2-[[4-[[(3R)-pirrolidin-3-il]metoxi]fenoxi]metil]fenil]-4-metil-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
W-[3-(metoximetil)-2-[[4-(4-piperidiloxi)fenoxi]metil]fenil]-4-metil-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
W-[2-[[4-(azepan-4-iloxi)fenoxi]metil]-3-(metoximetil)fenil]-4-metil-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-etil-W-[3-(metoximetil)fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[3-(metilsulfanilmetil)fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[3-(metoximetil)fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
W-[3-(metoximetil)fenil]-6-metil-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida;
W-[3-(metoximetil)-2-[[4-[[(3S)-pirrolidin-3-il]metoxi]fenoxi]metil]fenil]-4-metil-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
W-[3-(etoximetil)-2-[[4-(4-piperidiloxi)fenoxi]metil]fenil]-4-metil-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
W-[3-(isopropoximetil)-2-[[4-(4-piperidiloxi)fenoxi]metil]fenil]-4-metil-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
W-[3-(etoximetil)-2-[[4-[[(3R)-pirrolidin-3-il]metoxi]fenoxi]metil]fenil]-4-metil-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-etil-W-[3-(metoximetil)-2-[[4-[[(3R)-pirrolidin-3-il]metoxi]fenoxi]metil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[3-(morfolinometil)-2-[[4-(4-piperidiloxi)fenoxi]metil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[5-metil-2-[[4-(pirrolidin-3-ilmetoxi)fenoxi]metil]fenil]- tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[2-[[5-(4-piperidiloxi)-2-piridil]oximetil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[2-(4-piperidilmetoxi)fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[3-[[3-(4-piperidiloxi)fenoxi]metil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
W-[3-[[4-(guanidinometil)fenoxi]metil]fenil]-4-metil-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
W-[2-[[4-(guanidinometil)fenoxi]metil]fenil]-4-metil-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[2-[2-[4-(4-piperidiloxi)fenil]etil]fenil] tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[3-[2-[4-(4-piperidiloxi)fenil]etil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[2-[[4-(4-piperidiloxi)anilino]metil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
6-metil-W-[2-[[3-(4-piperidiloxi)fenoxi]metil]fenil]tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida;
6-etil-W-[2-[[3-(4-piperidiloxi)fenoxi]metil]fenil]tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida;
6-etil-W-[2-[[4-(4-piperidiloxi)fenoxi]metil]fenil]tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida;
6-metil-W-[2-[[4-(4-piperidiloxi)fenoxi]metil]fenil]tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida;
6-metil-W-[2-[[4-(pirrolidin-3-ilmetoxi)fenoxi]metil]fenil]- tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[4-[[4-(4-piperidiloxi)fenil]carbamoil]-2-piridil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
y estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
11.Un compuesto para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6, 9 o 10, en donde el compuesto es para uso en el tratamiento y/o la prevención del cáncer;
y/o en donde el cáncer es leucemia, cáncer de pulmón de células no pequeñas, carcinoma hepatocelular o glioblastoma.
12.Un compuesto para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6, 9 o 10, en donde el compuesto es para uso en tratar y/o prevenir la obesidad.
13.Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000084_0001
o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un excipiente y/o diluyente farmacéuticamente aceptable,
en donde:
Figure imgf000084_0002
A es
R es L1-R4;
R1 es H, halógeno, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , -CH2-Z-R5 o -Z-CH2-R6 ;
R2 y R3 son alquilo C1-C4 ;
L1 es -(CH2)j-Y-, -Y-(CH2)k-, -CH2-CH2- o -CO-NH-;
j y k son, independientemente, cada uno un número entero de 1 a 6;
Y es oxígeno, azufre, NH o N(alquilo C1-C6);
Z es un enlace, oxígeno, azufre, NH o N(alquilo C1-C6);
R4, R5 y R6 son, independientemente, alquilo C1-C6 , arilo, heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con halógeno, alquilo C1-C6 , o L2-R7; o heterociclilo, en donde el heterociclilo está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6 ;
L2 es -(CH2)m- o -(CH2)n-W-(CH2)o-;
R7 es alquil CrC6amino, cicloalquilo C3-C7 o heterociclilo, en donde el cicloalquilo C3-C7 o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con alquilo C1-C6 o NH2 ; o guanidina;
m, n y o son, independientemente, cada uno un cero o un número entero de 1 a 6;
W es oxígeno, azufre, NH o CH2 ;
en donde arilo es un sistema de anillos aromáticos mono- o bi-cíclico de 6 o 9 o 10 átomos; heteroarilo es un sistema de anillos heteroaromáticos mono- o bi-cíclico de 5 a 10 miembros, que contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y uno a nueve átomos de carbono; y heterociclilo es un sistema de anillos mono-, bi-cíclico o espirocíclico no aromáticos saturados o parcialmente saturados de 4 a 12 miembros, que contiene uno, dos o tres
heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y de tres a once átomos de carbono.
14.La composición farmacéutica de la reivindicación 13, en donde el compuesto se selecciona de:
4-metil-W-[2-[[4-(4-piperidiloxi)fenoxi]metil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[2-[[4-(4-piperidilmetoxi)fenoxi]metil]fenil]- tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
W-2-[[4-[(1-etil-4-piperidil)oxi]fenoxi]metil]fenil]-4-metil-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[2-[[4[[-(3R)-pirrolidin-3-il]metoxi]fenoxi]metil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[2-[[4-(pirrolidin-3-ilmetoxi)fenoxi]metil]íenil]- tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-etil-W-[3-[[4-(4-piperidiloxi)fenoxi]metil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
N-[2-[[4-(azepan-4-iloxi)fenoxi]metil]fenil]-4-metil-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-etil-W-[2-[[4-(4-piperidiloxi)fenoxi]metil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
W-[2-[[4-[(c/s-4-aminociclohexoxi)fenoxi]metil]fenil]-4-metil-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[3-[[4-(4-piperidiloxi)fenoxi]metil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[2-[[4[[-(3S)-pirrolidin-3-il]metoxi]fenoxi]metil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-etil-W-[2-[[4-[(1-metil-4-piperidil)oxi]fenoxi]metil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[2-[[4-[(1-metil-4-piperidil)oxi]fenoxi]metil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
W-[2-[[4-(í/'ans-4-aminociclohexoxi)fenoxi]metil]fenil]-4-metil-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[3-[[4-[(1-metil-4-piperidil)oxi]fenoxi]metil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[2-[(4-pirrolidin-3-iloxifenoxi)metil]fenil]- tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[2-[[3-[(1-metil-4-piperidil)oxi]fenoxi]metil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[2-[[3-(4-piperidiloxi)fenoxi]metil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[3-[(1-metil-3-piperidil)metoxi]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[2-[[4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]fenoxi]metil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[3-(4-piridilmetoxi)fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-W-[3-(4-piridiloximetil)fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-N-[4-[[4-[(1-metil-4-piperidil)oxi]fenoxi]metil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
W-[2-[[4-[[(1S,5R)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]oxi]fenoxi]metil]fenil]-4-metil-tieno [3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
N-[3-[[4-[[(1S,5R)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il]oxi]fenoxi]metil]fenil]-4-metil-tieno [3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-N-[3-[[4-(4-piperidilmetoxi)fenoxi]metil]fenil]- tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-N-[2-[[4-(3-piperidiloxi)fenoxi]metil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-N-[3-[[4-(3-piperidiloxi)fenoxi]metil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
N-[3-[[4-(trans-4-aminociclohexoxi)fenoxi]metil]fenil]-4-metil-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
N-[3-[[4-(azetidin-3-ilmetoxi)fenoxi]metil]fenil]-4-metil-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-N-[2-[[4-(3-metilaminopropoxi)fenoxi]metil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-N-[3-[(4-pirrolidin-3-iloxifenoxi)metil]fenil]- tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
N-[3-[[4-(azepan-4-iloxi)fenoxi]metil]fenil]-4-metil-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
N-[3-[[4-[(cis-4-aminociclohexoxi)fenoxi]metil]fenil]-4-metil-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-N-[3-[[4-(pirrolidin-3-ilmetoxi)fenoxi]metil]fenil]- tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-N-[2-[[4-(4-piperidiloxi)fenil]carbamoil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-N-[2-[(4-piperazin-1-ilfenoxi)metil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-N-[2-[[4-[(1-metil-4-piperidil)oxi]fenil]metoxi]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-N-[2-[[4-(4-piperidilamino)fenoxi]metil]fenil]- tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
N-[2-[[4-(azetidin-3-ilmetoxi)fenoxi]metil]fenil]-4-metil-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
N-[2-[[4-(2,8-diazaespiro[4.5]decan-2-ilmetil)fenoxi]metil]fenil]-4-metil-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
N-[3-(metoximetil)-2-[[4-[[(3R)-pirrolidin-3-il]metoxi]fenoxi]metil]fenil]-4-metil-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
N-[3-(metoximetil)-2-[[4-(4-piperidiloxi)fenoxi]metil]fenil]-4-metil-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
N-[2-[[4-(azepan-4-iloxi)fenoxi]metil]-3-(metoximetil)fenil]-4-metil-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-etil-N-[3-(metoximetil)fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-N-[3-(metilsulfanilmetil)fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-N-[3-(metoximetil)fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
N-[3-(metoximetil)fenil]-6-metil-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida;
N-[3-(metoximetil)-2-[[4-[[(3S)-pirrolidin-3-il]metoxi]fenoxi]metil]fenil]-4-metil-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
N-[3-(etoximetil)-2-[[4-(4-piperidiloxi)fenoxi]metil]fenil]-4-metil-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
N-[3-(isopropoximetil)-2-[[4-(4-piperidiloxi)fenoxi]metil]fenil]-4-metil-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
N-[3-(etoximetil)-2-[[4-[[(3R)-pirrolidin-3-il]metoxi]fenoxi]metil]fenil]-4-metil-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-etil-N-[3-(metoximetil)-2-[[4-[[(3R)-pirrolidin-3-il]metoxi]fenoxi]metil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-N-[3-(morfolinometil)-2-[[4-(4-piperidiloxi)fenoxi]metil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-N-[5-metil-2-[[4-(pirrolidin-3-ilmetoxi)fenoxi]metil]fenil]- tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-N-[2-[[5-(4-piperidiloxi)-2-piridil]oximetil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-N-[2-(4-piperidilmetoxi)fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-N-[3-[[3-(4-piperidiloxi)fenoxi]metil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
N-[3-[[4-(guanidinometil)fenoxi]metil]fenil]-4-metil-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
N-[2-[[4-(guanidinometil)fenoxi]metil]fenil]-4-metil-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-N-[2-[2-[4-(4-piperidiloxi)fenil]etil]fenil] tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-N-[3-[2-[4-(4-piperidiloxi)fenil]etil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-N-[2-[[4-(4-piperidiloxi)anilino]metil]fenil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
6-metil-N-[2-[[3-(4-piperidiloxi)fenoxi]metil]fenil]tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida;
6-etil-N-[2-[[3-(4-piperidiloxi)fenoxi]metil]fenil]tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida;
6-etil-N-[2-[[4-(4-piperidiloxi)fenoxi]metil]fenil]tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida;
6-metil-N-[2-[[4-(4-piperidiloxi)fenoxi]metil]fenil]tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida;
6-metil-N-[2-[[4-(pirrolidin-3-ilmetoxi)fenoxi]metil]fenil]- tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxamida;
4-metil-N-[4-[[4-(4-piperidiloxi)fenil]carbamoil]-2-piridil]tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxamida;
y estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
15. La composición farmacéutica de la reivindicación 13 o 14 que comprende, además, al menos un agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de la histona desacetilasa, moduladores de los receptores de retinoides, agentes antiproliferativos/antineoplásicos, agentes citostáticos, agentes que inhiben la invasión de células cancerosas, inhibidores de la función del factor de crecimiento, agentes antiangiogénicos, inhibidores del ciclo celular, inhibidores del proteasoma, inhibidores de HSP90, inhibidores selectivos de la COX-2 y un agente quimioterapéutico; y/o en donde la composición farmacéutica está en forma de comprimidos, cápsulas, preparaciones orales, polvos, gránulos, píldoras, líquidos inyectables o infusibles, soluciones, suspensiones, emulsiones, supositorios, ungüentos, cremas, lociones, geles, pastas, dispositivos de administración transdérmica.
16. Un procedimiento para obtener el compuesto de fórmula (la) según se define en la reivindicación 1, comprendiendo el procedimiento:
a. la preparación de un compuesto de fórmula A3 o A4 mediante la reacción de un compuesto de fórmula A1 o A2 con el
haluro de alquilo adecuado de fórmula R2-LG o R3-LG y en presencia de una base;
b. la hidrólisis de un compuesto de fórmula A3 o A4 al correspondiente ácido carboxílico de fórmula A5 o A6; y c. la condensación de un compuesto de fórmula A5 o A6 con una amina de fórmula A7 para obtener un compuesto de
fórmula (la), representada como sigue:
Figure imgf000086_0002
en donde LG es bromuro o yoduro.
17. Un procedimiento para obtener un compuesto de fórmula (la) según se define en la reivindicación 1, comprendiendo el procedimiento;
a. la reacción de un compuesto de fórmula A5 o A6 con una amina de fórmula B1 para obtener un derivado hidroxilo de fórmula B2; y
b. el tratamiento del derivado hidroxilo de fórmula B2 con un alcohol de fórmula B3 para obtener un compuesto de fórmula la , representada como si ue:
Figure imgf000086_0001
en donde R4 es arilo o heteroarilo.
ES15825627T 2014-09-05 2015-09-04 Tienopirroles en calidad de inhibidores de la histona desmetilasa Active ES2944937T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14183755.9A EP2993175A1 (en) 2014-09-05 2014-09-05 Thienopyrroles as histone demethylase inhibitors
PCT/IB2015/001953 WO2016034946A2 (en) 2014-09-05 2015-09-04 Thienopyrroles as histone demethylase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2944937T3 true ES2944937T3 (es) 2023-06-27

Family

ID=51483350

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES15825627T Active ES2944937T3 (es) 2014-09-05 2015-09-04 Tienopirroles en calidad de inhibidores de la histona desmetilasa

Country Status (4)

Country Link
US (1) US10183952B2 (es)
EP (2) EP2993175A1 (es)
ES (1) ES2944937T3 (es)
WO (1) WO2016034946A2 (es)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20180284095A1 (en) 2015-06-12 2018-10-04 Oryzon Genomics, S.A. Biomarkers associated with lsd1 inhibitors and uses thereof
WO2017013061A1 (en) 2015-07-17 2017-01-26 Oryzon Genomics, S.A. Biomarkers associated with lsd1 inhibitors and uses thereof
KR20230042756A (ko) 2016-03-15 2023-03-29 오리존 지노믹스 에스.에이. 고형 종양의 치료에 사용하기 위한 lsd1 억제제의 조합물
JP2019512546A (ja) 2016-03-16 2019-05-16 オリゾン・ゲノミクス・ソシエダッド・アノニマ Ｋｄｍ１ａ標的会合を決定するための方法、およびそれに有用な化学プローブ
CA3023255A1 (en) * 2016-05-04 2017-11-09 The Johns Hopkins University 18f-fndp for pet imaging of soluble epoxide hydrolase (seh)
EP3246330A1 (en) * 2016-05-18 2017-11-22 Istituto Europeo di Oncologia S.r.l. Imidazoles as histone demethylase inhibitors
WO2017198785A1 (en) * 2016-05-18 2017-11-23 Ieo - Istituto Europeo Di Oncologia S.R.L. Oxime derivatives useful as inhibitors of histone demethylase kdm4c
EP3535420A1 (en) 2016-11-03 2019-09-11 Oryzon Genomics, S.A. Biomarkers for determining responsiveness to lsd1 inhibitors
WO2018197583A1 (en) 2017-04-26 2018-11-01 Istituto Europeo Di Oncologia Use of a combinational therapy of lsd1 inhibitors with p21 activators in the treatment of cancer
SG11202000077RA (en) 2017-08-03 2020-02-27 Oryzon Genomics Sa Methods of treating behavior alterations
WO2019034774A1 (en) * 2017-08-18 2019-02-21 Istituto Europeo Di Oncologia (Ieo) S.R.L. INDOLE DERIVATIVES AS HISTONE DEM ETHYLASE INHIBITORS
WO2020188089A1 (en) 2019-03-20 2020-09-24 Oryzon Genomics, S.A. Methods of treating attention deficit hyperactivity disorder using kdm1a inhibitors such as the compound vafidemstat
BR112021016064A2 (pt) 2019-03-20 2021-10-05 Oryzon Genomics, S.A. Métodos de tratamento do transtorno de personalidade borderline
EP3994280A1 (en) 2019-07-05 2022-05-11 Oryzon Genomics, S.A. Biomarkers and methods for personalized treatment of small cell lung cancer using kdm1a inhibitors
IT202000007873A1 (it) 2020-04-14 2021-10-14 St Europeo Di Oncologia S R L Molecole per uso nel trattamento delle infezioni virali
WO2022058405A2 (en) 2020-09-16 2022-03-24 Ifom - Istituto Firc Di Oncologia Molecolare Histone deacetylase inhibitors and uses thereof
JP2024513260A (ja) 2021-04-08 2024-03-22 オリゾン ジェノミックス ソシエダッド アノニマ 骨髄癌処置のためのｌｓｄ１阻害剤の組み合わせ
WO2023217758A1 (en) 2022-05-09 2023-11-16 Oryzon Genomics, S.A. Methods of treating malignant peripheral nerve sheath tumor (mpnst) using lsd1 inhibitors
WO2023217784A1 (en) 2022-05-09 2023-11-16 Oryzon Genomics, S.A. Methods of treating nf1-mutant tumors using lsd1 inhibitors

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090069384A1 (en) * 2005-01-19 2009-03-12 Biolipox Ab Thienopyrroles useful in the treatment of inflammation
WO2010011657A1 (en) 2008-07-23 2010-01-28 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives as histamine h3 receptor antagonists
EP2179984A1 (en) 2008-10-27 2010-04-28 Congenia S.r.l. Acrylamido derivatives useful as inhibitors of the mitochondrial permeability transition
US8389580B2 (en) 2009-06-02 2013-03-05 Duke University Arylcyclopropylamines and methods of use
ES2564352T3 (es) 2010-04-20 2016-03-22 Università Degli Studi Di Roma "La Sapienza" Derivados de tranilcipromina como inhibidores de la histona-desmetilasa LSD1 y/o LSD2
WO2012045883A1 (en) 2010-10-08 2012-04-12 Oryzon Genomics S.A. Cyclopropylamine inhibitors of oxidases
AU2012293223B2 (en) 2011-08-09 2017-03-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cyclopropaneamine compound
HUE050962T2 (hu) 2011-08-15 2021-01-28 Univ Utah Res Found Hiszton demetiláz inhibitor szubsztituált (E)-N'-(1-feniletilidén)-benzohidrazid származékok
WO2014070859A1 (en) 2012-10-30 2014-05-08 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Stat3 dimerization inhibitors
EP2740474A1 (en) * 2012-12-05 2014-06-11 Instituto Europeo di Oncologia S.r.l. Cyclopropylamine derivatives useful as inhibitors of histone demethylases kdm1a

Also Published As

Publication number Publication date
US20170260197A1 (en) 2017-09-14
US10183952B2 (en) 2019-01-22
WO2016034946A3 (en) 2016-05-12
WO2016034946A2 (en) 2016-03-10
EP3189059A2 (en) 2017-07-12
EP3189059B1 (en) 2023-02-22
EP2993175A1 (en) 2016-03-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2944937T3 (es) Tienopirroles en calidad de inhibidores de la histona desmetilasa
AU2015265820C1 (en) Cyclopropylamine compounds as histone demethylase inhibitors
US10961255B2 (en) Imidazoles as histone demethylase inhibitors
EP3668877B1 (en) Indole derivatives as histone demethylase inhibitors
ES2671322T3 (es) Derivados de piperidin urea
TW201319063A (zh) 以四氫噻唑衍生物或其鹽為有效成分之醫藥品
KR20160133001A (ko) Tnks1 및/또는 tnks2의 억제제로서의 아미도-치환된 아졸 화합물
ES2934986T3 (es) Derivados heterocíclicos
US20220331299A1 (en) Substituted 2-azabicyclo[3.1.1]heptane and 2-azabicyclo[3.2.1]octane derivatives as orexin receptor antagonists
TW202122382A (zh) 乙內醯脲衍生物
WO2016001077A1 (en) Compounds inhibiting the enzyme monopolar spindle 1 kinase,pharmaceutical compositions and uses thereof
JPWO2019189555A1 (ja) 複素環化合物
WO2022076973A1 (en) 7-azaindole compounds for inhibition of bcr-abl tyrosine kinases
EP2949648A1 (en) Cyclopropylamine derivatives as histone demethylase inhibitors
WO2020116662A1 (ja) シクロアルカン−１，３−ジアミン誘導体
WO2023107606A1 (en) Bcl-xl/bcl-2 dual degraders for treatment of cancers