ES2943573A2 - Proceso para la preparación de 21-(acetiloxi)-17-(1-oxopropoxi)-pregn-4-eno-3,20-diona - Google Patents

Proceso para la preparación de 21-(acetiloxi)-17-(1-oxopropoxi)-pregn-4-eno-3,20-diona Download PDF

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Abstract

Proceso para la preparación de 21-(acetiloxi)-17-(1-oxopropoxi)-pregn-4-eno-3,20-diona. La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de 21-(acetiloxi)-17-(1-oxopropoxi)-pregn-4-eno-3,20-diona (VI) que tiene la fórmula que se indica a continuación: {IMAGEN-01} El compuesto (VI) puede ser utilizado como precursor para la síntesis de clascoterona, un esteroide utilizado para el tratamiento del acné.

Description

DESCRIPCIÓN
Proceso para la preparación de 21-(acetiloxi)-17-(1-oxopropoxi)-pregn-4-eno-3,20-diona
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere al campo de los procesos para la síntesis de principios activos para uso farmacéutico, y en particular a un proceso para la preparación, a escala industrial, de 21-(acetiloxi)-17-(1-oxopropoxi)-pregn-4-eno-3,20-diona, un compuesto que presenta la fórmula estructural (VI) indicada abajo:
Figure imgf000002_0001
un precursor útil para la síntesis de 21-hidroxi-17-(1-oxopropoxi)-pregn-4-eno-3,20-diona, también conocido por el nombre de clascoterona.
La clascoterona es un esteroide con un esqueleto de pregnano que, formulada de manera apropiada, ha sido recientemente aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de los Estados Unidos para tratar el acné en pacientes pediátricos, desde los 12 años, y en adultos. A continuación se muestra la fórmula estructural de la clascoterona:
Figure imgf000002_0002
ESTADO DE LA TÉCNICA
La clascoterona se describe en la patente estadounidense n.° 3,152,154 de 1964. Como se muestra arriba, este compuesto es un monoéster 17a de un esteroide 17a, 21-dihidroxi.
Según los preceptos del documento US 3,152,154, se pueden obtener 17-monoésteres de esteroides 17a,21-dihidroxi mediante la hidrólisis química en presencia de catálisis ácida de los correspondientes 17a,21-(1’-alcoxi)1’-pregnanos (ortoésteres) del siguiente tipo:
Figure imgf000003_0001
La descripción experimental que se indica en el documento US 3,152,154 no proporciona detalles en relación con los rendimientos de reacción y la calidad de los productos obtenidos.
A su vez, los ortoésteres descritos en el documento US 3,152,154 pueden prepararse siguiendo el procedimiento descrito en la patente estadounidense 3,147,249. Esta segunda patente tampoco proporciona detalles en relación con los rendimientos de reacción y la calidad de los productos obtenidos.
Específicamente, para la preparación de clascoterona, el compuesto de partida para preparar el ortoéster que se va a hidrolizar sería 17,21-dihidroxi-pregn-4-eno-3,20-diona, un compuesto conocido por el nombre de «cortexolona», que presenta la fórmula estructural que se muestra a continuación:
Figure imgf000003_0002
Sin embargo, en el mercado, este compuesto solo está disponible en cantidades de laboratorio, no en las cantidades necesarias para la producción industrial.
Otro posible precursor de la clascoterona es el compuesto 17,21-bis(1-oxopropoxi)-pregn-4-eno-3,20-diona, compuesto según la fórmula (VII) que se muestra abajo:
Figure imgf000003_0003
El compuesto (VII) puede prepararse según lo descrito en la solicitud de patente WO 2009/019138 A2, siguiendo las indicaciones proporcionadas en el artículo "Acylation of 17-hydroxy-20-ketosteroids”, R. B. Turner, J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 14, 3489-3492. No obstante, la hidrólisis ácida del compuesto (VII) requiere tiempos relativamente largos y genera cantidades no despreciables de subproductos.
En el documento WO 2009/019138 A2 también se sugiere la hidrólisis enzimática selectiva de diésteres simétricos, es decir, donde el radical R de los dos grupos éster es el mismo, utilizando lipasa de acuerdo con la siguiente reacción:
Figure imgf000004_0001
El objeto de la presente invención es proporcionar un nuevo intermedio útil para la síntesis de clascoterona, así como proporcionar un proceso que pueda resultar útil a nivel industrial para la síntesis de dicho intermedio.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
Este objeto se consigue con la presente invención, que, en un primer aspecto de la misma, se refiere a un proceso para la síntesis de 21-(acetiloxi)-17-(1-oxopropoxi)-pregn-4-eno-3,20-diona, compuesto según la fórmula (VI):
Figure imgf000004_0002
que puede utilizarse como precursor en la síntesis de clascoterona, comprendiendo dicho proceso las siguientes etapas:
a) reacción de 17a-hidroxi-progesterona (I) con pirrolidina para dar el compuesto (II), 17-hidroxi-3-(1-pirrolidinil)pregna-3,5-dien-20-ona:
Figure imgf000005_0003
b) reacción del compuesto (II) primero con ácido clorhídrico y después con bromo para dar el intermedio (III), una mezcla de cloruro de (21-cloro/21-bromo)-17a-hidroxi-3-(1-pirrolidinio-1-iliden)-pregn-4-en-20-ona:
Figure imgf000005_0001
c) hidrólisis básica del intermedio (III) para obtener el intermedio (IV), la correspondiente mezcla de 21-cloro/21-bromo-17a- hidroxipregn-4-en-3,20-diona:
Figure imgf000005_0002
d) reacción del intermedio (IV) con ácido acético para obtener el compuesto (V), 21-acetoxi-17a-hidroxipregn-4-en-3,20-diona:
Figure imgf000006_0001
e) reacción del compuesto (V) con ácido perclórico y anhídrido propiónico para obtener el compuesto (VI), 21-(acetiloxi)-17-(1-oxopropoxi)-pregn-4-eno-3,20-diona:
Figure imgf000006_0002
El proceso de la invención puede comprender, además, una etapa f) adicional, de hidrólisis selectiva del compuesto (VI) para dar clascoterona:
Figure imgf000006_0003
La etapa f) puede llevarse a cabo por la vía química o bien por la enzimática.
En un segundo aspecto de la misma, la invención se refiere al compuesto (VI), 21-(acetiloxi)-17-(1-oxopropoxi)-pregn-4-eno-3,20-diona.
En un tercer aspecto de la misma, la invención se refiere a la obtención de clascoterona mediante la hidrólisis enzimática del compuesto (VI) operando con un reactor de flujo.
Por último, en un cuarto aspecto de la misma, la invención se refiere a clascoterona solvatada con dimetilsulfóxido.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
La figura 1 muestra el cromatograma HPLC del compuesto 21-(acetiloxi)-17-(1-oxopropoxi)-pregn-4-eno-3,20-diona que se puede obtener mediante el proceso de la invención.
La figura 2 muestra el espectro de difracción XPRD del compuesto 21-(acetiloxi)-17-(1-oxopropoxi)-pregn-4-eno-3,20-diona que se puede obtener mediante el proceso de la invención.
La figura 3 muestra el termograma DSC del compuesto 21-(acetiloxi)-17-(1-oxopropoxi)-pregn-4-eno-3,20-diona que se puede obtener mediante el proceso de la invención.
La figura 4 muestra el difractograma XPRD de clascoterona solvatada con dimetilsulfóxido y los datos de ángulo relativo e intensidad relativa de los picos.
La figura 5 muestra el termograma DSC de clascoterona solvatada con dimetilsulfóxido. La figura 6 muestra el espectro FT-IR de clascoterona solvatada con dimetilsulfóxido. La figura 7 muestra el difractograma XPRD de clascoterona solvatada con metanol.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Los inventores han observado que la hidrólisis de un diéster «no simétrico» proporciona mejores resultados que la hidrólisis de un éster simétrico en la producción de clascoterona.
En la siguiente descripción, cuando se proporciona una relación entre una cantidad de un disolvente y un compuesto en términos de «volúmenes por peso», se entiende que el volumen del disolvente se mide en milímetros y el peso del compuesto en gramos. Además, en aras de la sencillez y claridad de representación, en algunos casos, la configuración estereoquímica de algunos átomos del esqueleto esteroide no se muestra en las figuras en el presente documento; en estos casos, se entiende que la estereoquímica de la molécula se corresponde con la configuración natural de los esteroides.
El término diéster «no simétrico» hace referencia a una estructura del siguiente tipo:
Figure imgf000007_0001
donde los radicales alquilo R y R’ son distintos.
El diéster no simétrico sometido a comprobación experimental muestra un comportamiento más favorable hacia la hidrólisis ácida que la 17,21-bis(1-oxopropoxi)-pregn-4-eno-3,20-diona simétrica según la fórmula (II) descrita en el documento WO 2009/019138 A2; para evitar confusiones con el compuesto (ll) de la presente invención (el intermedio de proceso 17-hidroxi-3-(1-pirrolidinil)pregna-3,5-dien-20-ona), el compuesto (II) del documento WO 2009/019138 A2 se denominará en la presente descripción compuesto (VII).
De hecho, al llevar a cabo las reacciones de hidrólisis ácida, en paralelo y en las mismas condiciones (ácido perclórico y diclorometano-metanol a 10-12 °C), en el compuesto (VI) de la presente invención y en el compuesto (VII) del documento WO 2009/019138 A2, los inventores observaron que la reacción con el compuesto (VI) se completa en 37 horas (compuesto residual (VI) <3 %), mientras que se requieren 57 horas para conseguir el mismo resultado partiendo del compuesto (VII).
Asimismo, la composición de la mezcla al final de la reacción también es diferente y, como resultado de los datos que se indican en la Tabla 1 que se muestra a continuación, el mejor resultado en términos de rendimiento de la clascoterona se obtiene utilizando el compuesto (VI) (los porcentajes de concentración que se muestran en la tabla se calculan a partir de las áreas de los picos en los análisis HPLC):
Tabla 1
Figure imgf000008_0003
Salvo por el reactivo residual que no ha reaccionado, el único subproducto presente en cantidades comparables en el producto de las dos reacciones es el que se denomina «traspuesto», cuya formación, según lo descrito en el artículo “Corticosteroid 17a-monoesters from 17a,21-cyclic orthoesters”, R. Gardi et al., Tetrahedron Letters (13) 1961, páginas 448­ 451, no puede suprimirse, puesto que es específica al producto de reacción en las condiciones de reacción y no depende del sustrato de partida. A continuación se resume la reacción de transposición entre las posiciones 17 y 21 del esteroide:
Figure imgf000008_0002
Los monoésteres en la posición 17 que presentan un grupo hidroxilo libre en la posición 21 se caracterizan por su inestabilidad en condiciones de reacción ácidas, que provocan la migración del grupo acilante desde la posición 17 hasta la posición 21, de acuerdo con el mecanismo de reacción que se indica a continuación:
Figure imgf000008_0001
En su primer aspecto, la invención se refiere a un proceso para la síntesis de 21-(acetiloxi)-17-(1-oxopropoxi)-pregn-4-eno-3,20-diona que requiere las cinco etapas sintéticas a) a e) indicadas anteriormente.
La etapa a) consiste en la reacción del compuesto (I) con pirrolidina para obtener la enamina correspondiente, el compuesto 17-hidroxi-3-(1-pirrolidinil)pregna-3,5-dien-20-ona (II), y se lleva a cabo preparando una suspensión del compuesto (I) en un alcohol, llevando a reflujo esta suspensión, y después añadiendo pirrolidina. El compuesto de partida (I), 17ahidroxi-progesterona, está ampliamente disponible en el mercado y no requiere la síntesis de un ortoéster como intermedio de proceso.
La pirrolidina se utiliza en un exceso molar de entre un 20 y un 60 %, preferiblemente un 40 %, con respecto al compuesto (I).
Los alcoholes que se pueden utilizar para preparar la suspensión son etanol, isopropanol y, preferiblemente, metanol.
La mezcla de reacción se mantiene a reflujo durante un período de entre 1 y 3 horas, preferiblemente entre 1,5 y 2,5 horas.
El compuesto (II) obtenido se aísla mediante cristalización-precipitación del disolvente de reacción.
La etapa b) consiste en la reacción de enamina (II) primero con ácido clorhídrico y después con bromo para dar el intermedio (III), una mezcla de cloruro de (21-cloro/21-bromo)-17a-hidroxi-3-(1-pirrolidinio-1-iliden)-pregn-4-en-20-ona.
La reacción se lleva a cabo a una temperatura de entre 10 y 40 °C, preferiblemente de entre 20 y 30 °C.
El disolvente de reacción es un alcohol seleccionado de entre metanol, isopropanol y, preferiblemente, etanol. El alcohol se utiliza en una cantidad de entre 15 y 50 volúmenes, preferiblemente entre 15 y 30 volúmenes, con respecto al peso del compuesto (II).
Se utiliza ácido clorhídrico en forma de una solución al 33 %, en peso, en etanol o isopropanol; la cantidad de esta solución utilizada en la reacción oscila entre 1 y 3 veces en peso con respecto al peso del compuesto (II), preferiblemente 1,5 veces.
La cantidad de bromo añadido, en moles, oscila entre 1,0 y 3 veces con respecto a los moles del compuesto (II), preferiblemente 1,5 veces.
El bromo se añade en forma de una solución en etanol, en una relación de volumen bromo:etanol de entre 1:20 y 1:45, preferiblemente 1:25. Antes de añadirse a la solución preparada en la primera parte de esta etapa, la solución de bromo en etanol se enfría hasta una temperatura de entre -50 y -60 °C, preferiblemente hasta -55 °C. La adición de la solución de bromo tiene lugar durante un período de tiempo de entre 20 minutos y 2 horas, preferiblemente entre 80 y 100 minutos.
El intermedio (III) obtenido al final de la etapa b) se puede cristalizar utilizando un alcohol lineal o ramificado con entre 1 y 4 átomos de carbono, un éter o una mezcla de estos; el disolvente preferido para la cristalización del intermedio (III) es metil tert-butil éter (MTBE).
El resultado de la reacción es una mezcla de cloruro de (21-cloro/21-bromo)-17a-hidroxi-3-(1-pirrolidinio-1-iliden)-pregn-4-en-20-ona, intermedio (III), que se utiliza como continuación de la síntesis, puesto que ambos productos reaccionan del mismo modo para dar el producto deseado 21-acetoxi; por este motivo, en la presente descripción, se hace referencia a la mezcla (III) como un único intermedio de reacción.
El componente menor de la mezcla (III), 21-cloro-esteroide, está presente en un porcentaje que oscila entre un 5 y un 30 %.
En una forma de realización alternativa, la etapa b) podría llevarse a cabo haciendo reaccionar directamente la enamina (II) con ácido hidrobrómico, obteniendo solo el compuesto 21-bromo como intermedio (III) en este caso.
La etapa c) del proceso de la invención consiste en la hidrólisis básica del intermedio (III) para obtener la correspondiente mezcla de 21-cloro/21-bromo-17a-hidroxipregn-4-en-3,20-diona; esta mezcla también se utiliza como tal en la siguiente reacción del proceso, de manera que en la presente descripción se hace referencia a esta como un único intermedio, intermedio (IV).
La reacción se puede realizar en una mezcla acuosa de acetona, metanol o etanol, donde el agua está presente en cantidades de menos de un 50 % en volumen. Se utiliza preferiblemente una mezcla de agua/metanol, en la que el volumen de metanol es mayor que el 70 % del volumen total.
La base que se utiliza se puede seleccionar de entre NaHCO3, Na2CO3, KHCO3 o K2CO3; se utiliza preferiblemente KHCO3 en una cantidad en moles superior a 2 veces con respecto a los moles del intermedio (III).
La temperatura de reacción es de entre 10 °C y la temperatura de reflujo de la mezcla; la reacción se mantiene preferiblemente a una temperatura de entre 20 y 30 °C.
El tiempo de reacción es de entre 2 y 16 horas, preferiblemente entre 4 y 6 horas.
El intermedio (IV) obtenido se puede cristalizar utilizando como disolventes metil t-butil éter (MTBE), acetato de etilo, acetonitrilo, acetona, metiletilcetona (MEK), metilisobutilcetona (MIBK), un alcohol lineal o ramificado con entre 1 y 4 átomos de carbono, o mezclas de estos; preferiblemente, para esta operación, se utiliza una mezcla de MEK-MeOH 1:1 (v/v) con la técnica calor-frío. Esta técnica, bien conocida para los expertos en la síntesis orgánica, consiste en calentar el producto que se va a purificar en presencia de un disolvente. A continuación, la suspensión y/o solución resultante se enfría. El producto sólido se filtra mientras las impurezas permanecen presentes en la solución.
En la siguiente etapa, d), se hace reaccionar el intermedio (IV) para dar el compuesto (V), 21-acetoxi-17a-hidroxipregn-4-en-3,20-diona.
La reacción se puede llevar a cabo con ácido acético glacial en un disolvente seleccionado de entre dimetilformamida (DMF), acetona, metiletilcetona (MEK), metilisobutilcetona (MIBK), metanol, etanol, 2-propanol, tolueno, o mezclas de estos, en presencia de una base inorgánica seleccionada de entre KHCO3, NaHCO3, K2CO3, Na2CO3 o una base orgánica seleccionada de entre trietilamina (TEA), trimetilamina (TMA) o piridina. Preferiblemente, las operaciones se llevan a cabo en acetona o metiletilcetona (MEK) con ácido acético glacial y trietilamina (TEA). Alternativamente, la reacción se puede llevar a cabo con acetato de sodio o acetato de potasio.
El tiempo de reacción es de entre 1 y 24 horas, y la temperatura es de entre 20 °C y la temperatura de reflujo de la mezcla; preferiblemente, las operaciones se llevan a cabo durante un período de entre 4 y 6 horas a la temperatura de reflujo de la mezcla.
El compuesto (V) obtenido puede cristalizarse utilizando disolventes tales como metil tbutil éter (MTBE), acetona, metiletilcetona (MEK), metilisobutilcetona (MIBK), un alcohol lineal o ramificado con entre 1 y 4 átomos de carbono, o mezclas de estos; los disolventes preferidos son metiletilcetona (MEK) y etanol.
Por último, la etapa e) del proceso de la invención consiste en la reacción del compuesto (V) con ácido perclórico y anhídrido propiónico para obtener el compuesto (VI), 21-(acetiloxi)-17-(1-oxopropoxi)-pregn-4-eno-3,20-diona.
La reacción se lleva a cabo diluyendo el compuesto (V) en diclorometano (DCM), en una cantidad de entre 10 y 50 volúmenes, preferiblemente 25 volúmenes de DCM con respecto al peso de esteroide, a una temperatura de entre -25 y 25 °C, preferiblemente entre -25 y -15 °C. El tiempo de reacción puede oscilar entre 5 y 60 minutos, preferiblemente entre 5 y 25 minutos.
Se utiliza anhídrido propiónico en una relación molar de entre 6:1 y 9:1, preferiblemente entre 6:1 y 8:1 con respecto al esteroide.
El compuesto (VI) se puede purificar mediante cristalización a partir de acetato de etilo, acetato de isopropilo, metiletilcetona (MEK), metilisobutilcetona (MIBK), acetona, metanol, etanol, 2-propanol, acetonitrilo, tolueno, THF o metil-THF.
En una forma de realización de esta, el proceso de la invención incluye una etapa adicional, f), que consiste en la hidrólisis selectiva del compuesto (VI) para dar clascoterona.
La etapa f) se puede llevar a cabo mediante hidrólisis ácida, en condiciones similares a las descritas en el documento US 3,152,154 para la hidrólisis de ortoésteres. Por ejemplo, la reacción se puede llevar a cabo en las condiciones indicadas anteriormente para la comparación entre los compuestos (VI), de la invención, y (VII), de la técnica anterior, es decir, con ácido perclórico y diclorometano-metanol a 10-12 °C; como se ha mencionado anteriormente, en estas condiciones, la hidrólisis ácida del compuesto (VI) de la invención requiere 37 horas para completarse.
La hidrólisis del compuesto (VI) también se puede llevar a cabo enzimáticamente, ya sea operando con un reactor discontinuo tradicional u operando con un reactor de flujo. Por ejemplo, una muestra de 21-(acetiloxi)-17-(1-oxopropoxi)-pregn-4-eno-3,20-diona (VI), que reacciona a 44-46 °C en tolueno/n-butanol en un matraz multicuello equipado con un agitador mecánico y un termómetro en presencia de lipasa LIPOMOD™ 34MDP (Biocatalysts, 115 U/mg), se hidrolizó a 21-hidroxi-17-(1-oxopropoxi)-pregn-4-eno-3,20-diona (clascoterona).
Del mismo modo, pero operando con un reactor de flujo fácil de serie E Medchem de Vapourtec Ltd, Bury St Edmunds, (Reino Unido), equipado con una columna rellena de Novozym® 435 (lipasa B de Candida antárctica soportada en resina acrílica; columna comercializada por Strem Chemicals Inc., Bischheim, Francia), el compuesto (VI) disuelto en tolueno/n-butanol se hidroliza a 21-hidroxi-17-(1-oxopropoxi)-pregn-4-eno-3,20-diona (clascoterona).
En la hidrólisis enzimática, la enzima se puede utilizar en forma libre en la mezcla de reacción, pero preferiblemente se utiliza en forma soportada.
La reacción se puede llevar a cabo en condiciones estáticas, pero preferiblemente se lleva a cabo en condiciones de flujo.
La temperatura de reacción es de entre 40 y 80 °C, preferiblemente de entre 50 y 70 °C. La mezcla de disolvente que se utiliza en la reacción está compuesta por tolueno y un alcohol lineal, donde el componente principal es tolueno. Los alcoholes que se pueden utilizar son metanol, etanol, 1-propanol y, preferiblemente, n-butanol.
El contenido de n-butanol en la mezcla de tolueno/n-butanol se calcula con respecto a los moles del compuesto (VI). Se utilizan entre 1 y 10 moles, preferiblemente entre 2,5 y 5 moles, de n-butanol por mol del compuesto (VI).
En una forma de realización de la invención, se puede obtener clascoterona como solvato a partir de dimetilsulfóxido (DMSO). En el solvato, la clascoterona y el DMSO están presentes en una relación molar 1:1, según lo determinado por el análisis de RMN. El solvato de DMSO se puede obtener directamente de la solución, tras la reacción enzimática, sustituyendo el disolvente de reacción por DMSO o a través de un intermedio sólido que consiste en un solvato metaestable con metanol, según lo descrito en el Ejemplo 11.
Este solvato presenta un espectro de difracción en polvo (XPRD) como se muestra en la fig. 4, un termograma DSC como se muestra en la fig. 5, y un espectro FT-IR como se muestra en la fig. 6.
El difractograma XPRD se caracteriza por presentar dos picos dobles intensos, con reflexiones a 15,71° y 15,79° 20 para el primer pico doble, y reflexiones a 19,61° y 19,71° 20 para el segundo pico doble; otros picos característicos en el difractograma XPRD de este solvato son a 11,38°, 12,74°, 16,50°, 17,78°, 18,39°, 18,76° y 20,06° 20; todos estos valores de pico deben considerarse con una aproximación de ± 0,2° 20.
El termograma DSC, obtenido en nitrógeno y con una velocidad de calentamiento de 10 °C/min, muestra un único evento endotérmico intenso con un pico a 87,45 °C.
Una vez obtenido, el solvato de clascoterona con DMSO se puede recristalizar varias veces a partir de este disolvente, hasta obtener el nivel de pureza deseado. El proceso de recristalización a partir de un disolvente es bien conocido para los expertos en la materia, y consiste en formar una solución de la sustancia que se va a purificar en el disolvente deseado llevando el sistema a una temperatura adecuada, aproximadamente 65 °C en el caso del DMSO, y después dejando que se enfríe hasta la solidificación del compuesto, que se puede recuperar después utilizando métodos conocidos, como filtración.
El solvato de clascoterona de DMSO resulta particularmente útil en las composiciones farmacéuticas para aplicaciones tópicas o en las que sea necesario aumentar la permeabilidad de un tejido corporal hacia un principio activo.
El uso de compuestos como componentes activos de formulaciones a base de DMSO se describe, por ejemplo, en la patente estadounidense 3,711,602, de 1973, donde muchos de los ejemplos se refieren a esteroides.
La invención se ilustrará ulteriormente con los siguientes ejemplos.
INSTRUMENTOS, MÉTODOS Y CONDICIONES EXPERIMENTALES
RMN: Espectrómetro RMN JEOL 400 YH (400 MHz); JEOL Delta Software v5.1.1; espectros registrados en disolventes deuterados tales como: cloroformo-d, D 99,8 %, que contiene tetrametilsilano (TMS) al 0,1 % (v/v) como patrón interno; y cloroformo-d, "100 %”, D 99,96 %, que contiene TMS al 0,03 % (v/v), CD3OD y DMSO-d 6 .
TLC: MERCK: TLC Gel de sílice 60 F254 Láminas de aluminio 20 x 20 cm, cód.
1.0554.0001.
Tinción de TLC: Fosfomolibdato de cerio: Se disuelven 25 g de ácido fosfomolíbdico y 10 g de sulfato de cerio (IV) en 600 ml de H2O. Se añaden 60 ml de H2SO4 al 98 % y el volumen se lleva a 1 l con H2O. La placa se impregna con la solución y posteriormente se calienta hasta que se detectan los productos.
UPLC-MS: Sistema cromatográfico UPLC-MS Waters Acquity equipado con detectores de PDA y QDa.
Método UPLC-MS:
Columna: Waters Acquity BEH C18, 2,1(ID) x 50 (l) mm, 7 ^m;
Caudal: 0,8 ml/min;
Fase móvil: acetonitrilo/agua de 1:1 (0-0,5’) a 9:1 (0,5’-2,5’);
Modificador de pH: ácido fórmico al 0,01 %;
Detector UV: 244 nm;
XPRD: Difractómetro Bruker® D2 Phaser (2.a ed.) operando en geometría Bragg-Brentano y equipado con un multimuestreador giratorio de 6 posiciones. La fuente de rayos X es un tubo de rayos X con un ánodo de cobre que funciona a 30 kV y 10 mA. La longitud de onda analítica utilizada es cobre Ka (A = 1,54184 Á). La radiación Kp se filtra a través de un filtro de níquel. El detector de rayos X es un detector lineal de estado sólido, modelo LYNXEYE. Las muestras se estratificaron como una fina capa sobre soportes de muestras de silicio de tipo «fondo cero». El difractograma se registra en el intervalo de ángulo 4,0-40,0° 26 con incrementos de 0,016° y una velocidad de barrido de 1,0 s/incremento en el caso del solvato de DMSO, mientras que se usó una velocidad de barrido de 0,25 s/incremento en el caso del solvato metaestable de metanol.
Los datos se analizaron utilizando el software DIFFRAC.EVA (Bruker).
DSC: Instrumento Diamond DSC (Perkin Elmer) funcionando en una atmósfera de nitrógeno. Las muestras se prepararon en crisoles de aluminio de 40 |jl con tapas y se cerraron utilizando la presión apropiada antes del análisis. El análisis se llevó a cabo a una velocidad de calentamiento constante igual a 10 °C/min en el intervalo de 25-210 °C.
ATR-FTIR: Espectrofotómetro FTIR Nicolet 6700 (Thermo Fischer Scientific) equipado con un módulo ATR Smart iTR (Thermo Fisher Scientific) con cristal de diamante. La adquisición se llevó a cabo realizando 64 barridos en el intervalo 4000-650 cm-1, a una resolución de 4 cm-1 para la medición tanto de la muestra analítica como del blanco (medición en ausencia de una muestra), que se adquirió justo antes de la medición de la muestra y se sustrajo automáticamente de la misma. La visualización del espectro y su análisis se realizaron utilizando el software Omnic (Thermo Fisher Scientific).
NOTAS
El agua utilizada en las descripciones experimentales se debe entender como agua pura a no ser que se indique lo contrario.
Los disolventes orgánicos utilizados en las descripciones experimentales se deben entender como de calidad «técnica», a no ser que se indique lo contrario.
Los reactivos y catalizadores usados en las descripciones experimentales se deben entender como de calidad comercial, a no ser que se indique lo contrario.
EJEMPLO 1
Este ejemplo se refiere a la etapa a) del proceso de la invención, de 17a-hidroxiprogesterona (I) a 17-hidroxi-3-(1-pirrolidinil)pregna-3,5-dien-20-ona (II):
Figure imgf000014_0001
Se suspenden 148,1 g de 17a-hidroxi-progesterona (I) en 740 ml de metanol. La suspensión se calienta a reflujo (65 °C), sin observar solubilización del sólido. Se añaden gota a gota 52,4 ml de pirrolidina: se observa la completa disolución del producto de partida y la reprecipitación casi inmediata de enamina (II). La mezcla se mantiene en agitación a esta temperatura durante 2 horas. A continuación se enfría, primero a temperatura ambiente y después a 0 °C durante 1 h. Se filtra a través de Buchner, lavando con 200 ml de metanol frío. El sólido se seca al vacío a 25 °C durante 10 h, obteniendo 166,2 g del compuesto (II) como un sólido blanquecino.
Análisis de 17-a-hidroxi-progesterona (I)
1H-RMN, CDCE 5,74 (1H, s, H-4); 2,77 (1H, s, OH-17); 2,72-2,65 (1H, m); 2,47-2,26 (4H, m); 2,29 (3H, s, H-21); 2,06-2,01 (1H, m); 1,90-1,81 (2H, m); 1,77-1,56 (7H, m); 1,46-1,33 (3H, m); 1,19 (3H, s, H-19); 1,17-1,07 (1H, m); 1,02-0,95 (1H, m); 0,77 (3H, s, H-18).
MS: 331 (M++1).
Análisis del compuesto (II):
1H-RMN, CDCh: 5,07-5,06 (1H, m, H-6); 4,78 (1H, s, H-4); 3,15-3,12 (4H, m, N-CH2); 2,74 (1H, br, OH); 2,71-2,65 (1H, m); 2,33-2,29 (2H, m); 2,28 (3H, s, H-21); 2,21-2,15 (1H, m); 1,91-1,56 (12H, m); 1,47-1,24 (4H, m); 1,11-1,05 (1H, m); 1,01 (3H, s, H-19); 0,76 (3H, s, H-18).
EJEMPLO 2
Este ejemplo se refiere a la etapa b) del proceso de la invención, de enamina (II) al intermedio (III), mezcla de cloruro de (21-cloro/21-bromo)-17a-hidroxi-3-(1-pirrolidinio-1-iliden)-pregn-4-en-20-ona:
Figure imgf000014_0002
Se suspendieron 83 g del compuesto (II) obtenido en el ejemplo anterior en 1660 ml de etanol a 20-25 °C, en una atmósfera de nitrógeno. Se añadieron 125,6 g de HCl en etanol (33 % p/p): se observó una disolución completa. A continuación se añade gota a gota, durante aproximadamente 90 minutos, una solución de bromo en etanol (16,6 ml de bromo en 415 ml de etanol), preparada previamente y enfriada a -55 °C. Se observa la formación de un precipitado hacia el final de la adición. Tras el final de la adición, la mezcla se mantiene en agitación durante aproximadamente 1 h a 20-25 °C y se monitoriza mediante TLC: el material de partida desapareció casi por completo. El disolvente se elimina al vacío a 45°C mediante rotavapor, se destila 3 veces con MTBE (450 ml cada una), dejando la última vez un volumen total de aproximadamente 330 ml. Se enfría a 0 °C y se mantiene en agitación durante 1 hora. Después, se filtra a través de Buchner, lavando con MTBE frío. El producto se seca durante 2 h a 45 °C al vacío, obteniendo 106,6 g del intermedio (III) como un polvo blanco.
Análisis del intermedio (III):
1H-RMN, DMSO: 6,51 (1H, s, H-4); 5,62 (1H, br, OH-17); 4,60 (1H, parte A de un sistema AB, Jab = 15 Hz, H-21); 4,37 (1H, parte B de un sistema AB, Jab = 15 Hz, H-21); 3,98-3,78 (4H, m, N-CH?); 2,89-2,74 (2H, m); 2,61-2,55 (3H, m); 2,05-1,19 (16H, m); 1,12 (3H, s, H-19); 1,09-0,99 (1H, m); 0,95-0,89 (1H, m); 0,56 (3H, s, H-18).
En el espectro también están presentes los siguientes picos que pertenecen al 21-cloro derivado del iminio: 5,59 (1H, br, OH-17); 4,79 (1H, parte A de un sistema AB, Jab = 17 Hz, H-21); 4,48 (1H, parte B de un sistema AB, Jab = 17 Hz, H-21).
MS: 462, 464 (M++1) 21-bromo;
MS: 418, 420 (M++1) 21-cloro.
EJEMPLO 3
Este ejemplo se refiere a la etapa c) del proceso de la invención, del intermedio (III) al intermedio (IV), mezcla de 21-cloro/21-bromo-17a-hidroxipregn-4-en-3,20-diona:
Figure imgf000015_0001
Se disuelven 105,5 g del intermedio (III) obtenido en el ejemplo anterior en 1582 ml de metanol; se añade una solución acuosa de bicarbonato de potasio (114,5 g de KHCO3 en 458 g de agua), y la mezcla se mantiene en agitación a 25 °C durante aproximadamente 5 horas; la reacción completa se detecta mediante TLC. Se añaden 2000 ml de agua, y la mezcla se mantiene en agitación durante 30 minutos. Se filtra a través de Buchner lavando con 500 ml de agua.
El producto se seca en un horno a 50 °C al vacío durante 16 h, obteniendo 75,1 g de un sólido blanquecino, que se recristaliza con 225 ml de una mezcla de MEK-metanol 1:1 (v/v), obteniendo 70,2 g del intermedio (IV) como un sólido blanquecino.
Análisis del intermedio (IV):
1H-RMN, DMSO-d6: 5,63 (1H, s, H-4); 5,56 (1H, s, OH-17); 4,58 (1H, parte A de un sistema AB, Jab = 15 Hz, H-21); 4,35 (1H, parte B de un sistema AB, Jab = 15 Hz, H-21); 2,60­ 2,53 (1H, m); 2,45-2,36 (2H, m); 2,26-2,13 (2H, m); 1,99-1,94 (1H, m); 1,84-1,18 (11H, m); 1,14 (3H, s, H-19); 1,05-0,94 (1H, m); 0,92-0,85 (1H, m); 0,56 (3H, s, H-18).
En el espectro también están presentes los siguientes picos que pertenecen al derivado de 21-cloro: 5,54 (1H, s, OH-17); 4,77 (1H, parte A de un sistema AB, Jab = 17 Hz, H-21); 4,46 (1H, parte B de un sistema AB, Jab = 17 Hz, H-21).
MS: 409, 411 (M++1) 21-bromo; 365, 367 (M++1) 21-cloro.
EJEMPLO 4
Este ejemplo se refiere a la etapa d) del proceso de la invención, del intermedio (IV) al compuesto (V) obtenido, 21-acetoxi-17a-hidroxipregn-4-en-3,20-diona:
Figure imgf000016_0001
Se suspendieron 70 g del intermedio (IV) obtenido en el ejemplo anterior en 2100 ml de acetona, en un flujo de nitrógeno. Se añadieron 190,8 ml de TEA y 39,2 ml de ácido acético glacial y se calentaron a reflujo (58 °C). Nunca se observa una solución clara. Tras 5 h, la reacción está prácticamente completa. El disolvente se elimina mediante rotavapor, el residuo se recoge con agua (650 ml) y DCM (450 ml) y las capas se separan. La capa acuosa se vuelve a extraer con DCM (100 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavan con agua (2 x 400 ml). El disolvente se elimina mediante el rotavapor y se añaden 400 ml de MEK. El disolvente se elimina mediante el rotavapor hasta obtener una pasta. La operación se repite con 400 ml adicionales de MEK. Se añaden 400 ml de MEK y el disolvente se elimina hasta que se obtiene un volumen de aproximadamente 350 ml de mezcla. La mezcla se enfría a 0 °C durante 1 h y se filtra a través de Buchner, lavando con MEK frío (80 ml). El producto se seca en un horno a 45 °C al vacío, obteniendo 59,1 g del compuesto (V) como un sólido blanco.
Análisis del compuesto (V):
1H-RMN, CDCE 5,73 (1H, s, H-4); 5,08 (1H, parte A de un sistema AB, Jab = 17 Hz, H-21); 4,87 (1H, parte B de un sistema AB, Jab = 17 Hz, H-21); 2,76-2,69 (1H, m); 2,72 (1H, s, OH-17); 2,48-2,26 (4H, m); 2,17 (3H, s, CO-CHa); 2,07-2,01 (1H, m); 1,90-1,33 (11H, m); 1,19 (3H, s, H-19); 1,15-1,04 (1H, m); 1,01-0,94 (1H, m); 0,72 (3H, s, H-18).
MS: 389 (M++1).
EJEMPLO 5
Este ejemplo se refiere a la etapa e) del proceso de la invención, del compuesto (V) al compuesto (VI), 21-(acetiloxi)-17-(1-oxopropoxi)-pregn-4-eno-3,20-diona, objeto de la invención:
Figure imgf000017_0001
Se disolvieron 28,8 g del compuesto (V) obtenido en el ejemplo anterior en 720 ml de DCM, en un flujo de nitrógeno. Se añaden 71,1 ml de anhídrido propiónico, y la mezcla se enfría a -20 °C. Se añaden 7,3 ml de una solución acuosa de HClO4 al 70 % en peso, y se observa una exotérmica de -20 a -15 °C. La mezcla se mantiene en agitación durante 10 minutos a -20 °C. La reacción se completa, y la mezcla de reacción se vierte en 650 ml de una solución acuosa saturada de NaHCO3, manteniéndola en agitación durante 30 min. Las capas se separan, y la capa acuosa se vuelve a extraer con 100 ml de DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua (2 x 300 ml). El DCM se elimina mediante el rotavapor al vacío hasta obtener una pasta. Se añaden 350 ml de heptano, y el disolvente se elimina hasta que se obtiene una pasta. La operación se repite con 350 ml adicionales de heptano. Por último, se añaden 350 ml de heptano, y el disolvente se destila hasta que se obtiene un volumen residual de aproximadamente 290 ml de mezcla. La mezcla se mantiene en agitación durante 1 h a 25 °C y se filtra a través de Buchner, lavando con heptano. El producto se seca en un horno a 45 °C al vacío, obteniendo 32,3 g de un sólido blanquecino (compuesto VI)).
Análisis del compuesto (VI):
1 H-RMN, CDCE 5,75 (1H, s, H-4); 4,89 (1H, parte A de un sistema AB, Jab = 16 Hz, H-21); 4,63 (1H, parte B de un sistema AB, Jab = 17 Hz, H-21); 2,88-2,81 (1H, m); 2,49-2,27 (6H, m); 2,17 (3H, s, CO-CHs); 2,08-2,03 (1H, m); 1,95-1,60 (9H, m); 1,53-1,34 (2H, m); 1,20 (3H, s, H-19); 1,17-1,10 (1H, m); 1,16 (3H, t, J = 7 Hz, CH2-CH3) ; 1,07-0,99 (1H, m); 0,76 (3H, s, H-18).
MS: 445 (M++1).
HPLC (pureza): 99 %, el cromatograma se muestra en la figura 1.
La muestra se somete también a análisis DSC y XPRD en las condiciones de ensayo anteriormente mencionadas; los resultados de los dos ensayos se muestran en las figuras 2 y 3.
EJEMPLO 6
Este ejemplo se refiere a la hidrólisis del compuesto (VI) de la invención a clascoterona usando una enzima soportada en un reactor de flujo.
Figure imgf000018_0001
El proceso se lleva a cabo utilizando un reactor de flujo fácil de serie E Medchem Vapourtec en la que el reactor tubular suministrado se rellena con 845 mg de Novozym® 435 (lipasa B de Candida antárctica soportada en resina acrílica).
Se disuelven 14,28 g del compuesto (VI) en 1000 ml de tolueno en un frasco designado para conectarse al reactor de flujo; se añaden 7,5 ml de n-butanol y se agitan hasta su disolución. Se hace fluir la solución a través del reactor tubular relleno con la enzima, termostatizado a 60 °C, con un caudal de 0,1 ml/min.
El progreso de la conversión a clascoterona se monitoriza mediante análisis UPLC-MS en el muestreo de la solución de reacción.
La eficiencia enzimática, como se puede observar a partir de los datos que se muestran en la siguiente tabla, permanece sin cambios incluso después de más de 100 horas de reacción de flujo constante.
Figure imgf000018_0002
EJEMPLO 7
Este ejemplo se refiere a la hidrólisis del compuesto (VI) a clascoterona usando una enzima soportada en un reactor cerrado tradicional.
Figure imgf000019_0001
En un reactor de vidrio de 100 ml, se disuelven 250 mg de 21-acetoxi-17a-propoxiprogesterona (VI) en 17,5 ml de tolueno, 250 mg de Novozym® 435 (lipasa B de Candida antárctica soportada en resina acrílica), y finalmente se añaden 257 |jl de n-butanol. La mezcla se agita y se lleva a 60 °C, monitorizando el progreso de la reacción a lo largo del tiempo mediante análisis UPLC.
Tras 14 horas y 30 minutos de agitación, la cantidad de compuesto residual (VI) y la clascoterona producida en la mezcla de reacción son del 0,75 % y 96 %, respectivamente, según lo medido por el área de los respectivos picos en el cromatograma UPLC.
EJEMPLO 8
Este ejemplo se refiere a la hidrólisis enzimática del compuesto (VI) de la invención a clascoterona en comparación con la hidrólisis, a su vez enzimática, del diéster simétrico 17,21-bis(1-oxopropoxi)-pregn-4-eno-3,20-diona (VII) descrito en el documento WO 2009/019138 operando en un reactor de tipo convencional.
Figure imgf000019_0002
En un matraz de vidrio de 50 ml, se disuelven 250 mg de 21-acetoxi-17a-propoxiprogesterona (compuesto VI), pureza UPLC = 99,7 %) en 17,5 ml de tolueno; 250 mg de Novozym® 435 (lipasa B de Candida antárctica soportada en resina acrílica), y finalmente se añaden 257 ^l de n-butanol. La mezcla se agita y se lleva a 60 °C, monitorizando la reacción a lo largo del tiempo mediante análisis UPLC.
El experimento se repite en condiciones idénticas con 17,21-dipropoxi-17aprogesterona (compuesto (VII), pureza UPLC = 99,5 %), excepto porque, debido al mayor peso molecular del compuesto (VII) en comparación con el compuesto (VI), se utilizan 258 mg del compuesto (VII).
El progreso de la conversión a clascoterona se controla mediante análisis UPLC-MS, y los resultados obtenidos se indican en la siguiente tabla (la clascoterona se indica en la tabla como CLA). Como puede observarse, la hidrólisis del compuesto (VI) transcurre más rápido que la hidrólisis del compuesto (VII).
Figure imgf000020_0002
EJEMPLO 9
Este ejemplo se refiere a la obtención de clascoterona solvatada con DMSO.
445 ml de la solución obtenida al final de la reacción descrita en el Ejemplo 6 se concentran a 50 °C y a presión reducida hasta que se obtienen 14,3 g de solución. A continuación se añaden 6,2 ml de dimetilsulfóxido, y la evaporación continúa a 50 °C y presión reducida hasta que se obtiene una solución en la que el disolvente está compuesto por al menos un 99 % de dimetilsulfóxido (control de GC). A continuación, la solución se pone en agitación a 20-25 °C durante 16 horas obteniendo la precipitación de un sólido que, tras la filtración, se somete húmedo a análisis XPRD. El difractograma obtenido se reproduce en la figura 4; la lista de los principales picos del difractograma, caracterizados por posiciones angulares de 20 (± 0,2°) y las intensidades relativas, se indica en la siguiente tabla:
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000021_0001
El sólido húmedo (3,5 g) se disuelve a continuación en 3,5 ml de dimetilsulfóxido a 60 °C en agitación, después la solución se enfría a 25 °C durante aproximadamente 1 hora y se deja en agitación durante 4 horas.
El sólido precipitado, aislado mediante filtración, se seca a presión reducida a 40 °C durante 16 horas (2,6 g de sólido blanco) y se somete a análisis XPRD, DSC, FT-IR, 1H-RMN (CDCh). El difractograma XPRD en el producto seco es idéntico al obtenido en el producto húmedo (figura 4); el termograma DSC y el espectro FT-IR se reproducen en las figuras 5 y 6, respectivamente (la figura 5 muestra el intervalo significativo, de 25 a 155 °C, del termograma DSC). El espectro RMN muestra que el sólido es un solvato de clascoterona y dimetilsulfóxido en una proporción molar 1:1.
Pureza HPLC: > 99 %.
EJEMPLO 10
Este ejemplo se refiere a la hidrólisis enzimática del compuesto (VI) de la invención a clascoterona en comparación con la hidrólisis, a su vez enzimática, del diéster simétrico 17,21-bis(1-oxopropoxi)-pregn-4-eno-3,20-diona, compuesto (VII), operando en un reactor de flujo por medio de una enzima soportada en un material inerte.
Se disuelven 1,01 g del compuesto (VII) (pureza 99,5 %) en 68,5 ml de tolueno, se añaden 1,01 ml de n-butanol y la mezcla se agita hasta su disolución.
La solución obtenida de este modo se hace pasar a través de un reactor tubular previamente relleno con 1,068 g de Novozym® 435, operando a un flujo de 0,134 ml/min, tiempo de permanencia de 19,1 min a 60 °C. El instrumento utilizado es un Medchem de serie E fácil de Vapourtec.
Las operaciones se llevan a cabo de manera similar con una solución del compuesto (VI) (pureza 99,6 %), de nuevo en tolueno y n-butanol, en las mismas condiciones.
El progreso de la conversión a clascoterona se controla mediante análisis UPLC-MS muestreando la solución de reacción.
La relación de área de pico UPLC entre el compuesto (VII) no reaccionado y el compuesto (VI) no reaccionado es de 1,64.
EJEMPLO 11
Este ejemplo se refiere a la obtención de clascoterona solvatada con DMSO mediante el solvato metaestable a partir de metanol.
632 ml de una solución obtenida al final de la reacción descrita en el Ejemplo 6 se destilan a 50 °C a presión reducida hasta que se alcanza un peso de 9 g.
La solución se recoge con metanol y se concentra a presión reducida y 50 °C durante 3 veces (usando 26,4 ml de metanol para cada ciclo de dilución/concentración) operando de tal manera que siempre tenga una solución.
Se añaden 8,8 ml de metanol, y la solución se agita primero a 20-25 °C durante 30 minutos, después a 4 °C durante 6 horas.
La suspensión obtenida de este modo se filtra para obtener un sólido blanco, cuyo difractograma XPRD (producto húmedo) se registra inmediatamente destacando una fase sólida diferente de cualquier forma conocida. El difractograma XPRD de este compuesto se reproduce en la figura 7; la lista de los principales picos del difractograma, caracterizados por las posiciones angulares de 20 y las intensidades relativas, se indica en la siguiente tabla:
Figure imgf000022_0001
El sólido húmedo se disuelve rápidamente en 7 ml de dimetilsulfóxido.
La solución obtenida de este modo se destila a presión reducida a 50 °C para eliminar cualquier residuo de metanol, y después se agita a temperatura ambiente durante 4 horas.
La suspensión obtenida de este modo se filtra y el sólido se seca en un horno al vacío a 40 °C durante 16 horas.
Se obtienen 2,3 g de sólido blanco, cuyo difractograma XPRD corresponde al de la clascoterona solvatada con DMSO que se muestra en la figura 4.
EJEMPLO 12
Este ejemplo se refiere a la obtención de clascoterona solvatada con DMSO.
Se concentran 3100 ml de solución de reacción obtenida del mismo modo que el descrito en el Ejemplo 6, y que contiene aproximadamente 40 g de clascoterona, a 50 °C y a presión reducida, hasta que se obtienen 144,2 g de solución. Se añaden 40 ml de DMSO y se continúa la concentración de la solución a 50 °C y a presión reducido hasta un peso final de 84,9 g. La solución se calienta hasta 65 °C, se enfría a 20 °C en aproximadamente 1 h, y se deja en agitación durante 22 h (se observa la precipitación de un sólido). Tras la filtración, el producto húmedo se seca a presión reducida a 40 °C durante 20 h para obtener 34,3 g de clascoterona solvatada con Dm So (sólido blanco, pureza UPLC = 99,19 %).
La clascoterona solvatada con DMSO (34.3 g) se purifica, además, mediante recristalización. El solvato se mezcla con 23,4 ml de DMSO. La suspensión se calienta a 65 °C, se mantiene en agitación durante 10 min, después se enfría a 20 °C en 1 hora, y se deja en agitación a 20 °C durante 22 h. La suspensión se filtra, y el sólido húmedo se seca en un horno a 40 °C y a presión reducida durante 20 h para obtener clascoterona solvatada con DMSO como un sólido blanco que presenta pureza UPLC = 99,70 %.
EJEMPLO 13
Este ejemplo se refiere a la obtención de clascoterona solvatada con DMSO mediante la activación con una semilla cristalina.
Se concentran 3350 ml de solución de reacción obtenida del mismo modo que el descrito en el Ejemplo 6, que contiene 43 g de clascoterona, a 50 °C y a presión reducida, hasta que se obtienen 93,2 g de solución. Se añaden 43 ml de DMSO, y la destilación se continúa a presión reducida hasta un peso final de 92,5 g. La solución se calienta a 65 °C, se agita durante 10 min, después se enfría a 50 °C en aproximadamente 15 min. Se añaden 0,23 g de clascoterona solvatada con DMSO obtenidos mediante el proceso descrito en el Ejemplo 12, y se deja en agitación durante 10 min. La suspensión se enfría hasta 20 °C en 1 h, después se deja en agitación a 20 °C durante 18 h. El sólido obtenido se filtra, después se seca en un horno a 40 °C y a presión reducida durante 20 h, obteniendo 43,4 g de clascoterona solvatada con DMSO (sólido blanco, pureza UPLC = 99,41 %).
También en este caso, como en el Ejemplo 12, la clascoterona obtenida solvatada con DMSO puede recristalizarse en DMSO hasta que se obtiene el nivel de pureza deseado.

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Proceso para la síntesis de 21-(acetiloxi)-17-(1-oxopropoxi)-pregn-4-eno-3,20-diona, compuesto según la fórmula (VI):
Figure imgf000024_0001
que comprende las siguientes etapas:
a) reacción de 17a-hidroxi-progesterona (I) con pirrolidina para dar el compuesto (II), 17-hidroxi-3-(1-pirrolidinil)pregna-3,5-dien-20-ona:
Figure imgf000024_0002
b) reacción del compuesto (II) primero con ácido clorhídrico y después con bromo para dar el intermedio (III), una mezcla de cloruro de (21-cloro/21-bromo)-17a-hidroxi-3-(1-pirrolidinio-1-iliden)-pregn-4-en-20-ona:
Figure imgf000024_0003
c) hidrólisis básica del intermedio (III) para obtener el intermedio (IV), la mezcla correspondiente de (21-cloro/21-bromo)-17a-hidroxipregn-4-en-3,20-diona:
Figure imgf000025_0001
d) reacción del intermedio (IV) con ácido acético para obtener el compuesto (V), 21-acetoxi-17a-hidroxipregn-4-en-3,20-diona (V):
Figure imgf000025_0002
e) reacción del compuesto (V) con ácido perclórico y anhídrido propiónico para obtener el compuesto (VI), 21-(acetiloxi)-17-(1-oxopropoxi)-pregn-4-eno-3,20-diona:
Figure imgf000025_0003
2. Proceso según la reivindicación 1, comprendiendo, además, una etapa f) de hidrólisis selectiva del compuesto 21-(acetiloxi)-17-(1-oxopropoxi)-pregn-4-eno-3,20-diona, compuesto según la fórmula (VI), para dar el compuesto 21-hidroxi-17-(1-oxopropoxi)-pregn-4-eno-3,20-diona (clascoterona).
3. Proceso según la reivindicación 2, donde la etapa f) se lleva a cabo mediante hidrólisis ácida.
4. Proceso según la reivindicación 2, donde la etapa f) se lleva a cabo mediante hidrólisis enzimática.
5. Proceso según la reivindicación 4, donde dicha hidrólisis enzimática se lleva a cabo utilizando una lipasa soportada como reactivo.
6. Proceso según la reivindicación 4 o 5, donde las operaciones se llevan a cabo en un reactor de flujo.
7. Proceso según la reivindicación 6, donde las operaciones se llevan a cabo en presencia de tolueno y un alcohol.
8. Proceso según la reivindicación 7, donde dicho alcohol es n-butanol.
9. Compuesto 21-(acetiloxi)-17-(1-oxopropoxi)-pregn-4-eno-3,20-diona (VI):
Figure imgf000026_0001
10. Solvato de clascoterona con dimetilsulfóxido, caracterizado por un difractograma XPRD que muestra picos a 15,71°, 15,79°, 19,61° y 19,71° ± 0,2° 20.
11. Solvato según la reivindicación 10, donde la relación molar clascoterona:dimetilsulfóxido es de 1:1.
12. Solvato según cualquiera de las reivindicaciones 10 o 11 para su uso como medicamento.
13. Composición farmacéutica que comprende el solvato según cualquiera de las reivindicaciones 10 u 11 y excipientes farmacéuticamente aceptables.
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