ES2939890T3 - Preparación sólida de liberación controlada con recubrimiento parcial - Google Patents

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Abstract

Se describe una preparación sólida de liberación controlada, que consta de un núcleo interno y una capa de recubrimiento, en la que parte de la superficie del núcleo interno no está cubierta con el recubrimiento y está expuesta a la superficie de la preparación sólida. Dado que el medicamento solo se libera en la parte expuesta, el objetivo de liberación controlada puede lograrse controlando esta área de superficie expuesta. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Preparación sólida de liberación controlada con recubrimiento parcial
Esta solicitud reivindica la prioridad de la siguiente solicitud de patente china.
Número de Solicitud: 201410139563.9
Fecha de solicitud: 8 de abril, 2014
Título de la invención: Un Comprimido Nuevo de Liberación Controlada
Campo técnico
Esta invención pertenece al campo de la tecnología farmacéutica, se refiere a una preparación sólida de liberación controlada parcialmente recubierta.
Técnica anterior
Con respecto a la preparación sólida de liberación sostenida y de liberación controlada, es común adoptar el método en el que el medicamento activo se recubre con material de liberación sostenida y/o de liberación controlada. Sin embargo, este método a veces no puede lograr el efecto esperado de liberación del medicamento.
Por ejemplo, es difícil darse cuenta en la técnica anterior de que los múltiples ingredientes activos de los medicamentos pueden liberarse a diferente velocidad en el punto de tiempo preconcebido. El método ideal de liberación de medicamentos debería ser de manera que se obtengan diferentes comportamientos de liberación mediante la administración de fármacos de tipo pulso, especialmente en la forma de liberación exponencial de lenta a rápida. Las preparaciones actuales no pueden lograr este efecto.
Por lo tanto, se requiere cambiar la estructura de la preparación para lograr el propósito de controlar el comportamiento de liberación.
WO 96/19201 divulga un dispositivo para la administración controlada de un agente beneficioso, consistiendo el dispositivo en (i) un núcleo que comprende al menos dos capas, en donde al menos una capa comprende un agente beneficioso y un polímero que forma perlas de gel microscópicas después de la hidratación y al menos un capa que comprende un polímero que forma perlas de gel microscópicas después de la hidratación; y (ii) un recubrimiento impermeable e insoluble que se adhiere a y rodea el núcleo y contiene aberturas que proporcionan un área para la hidratación y liberación de las perlas de gel microscópicas.
Divulgación de la invención
La invención se expone en las reivindicaciones independientes adjuntas. Las reivindicaciones dependientes describen realizaciones ventajosas.
Las referencias a los métodos de tratamiento en los párrafos siguientes de esta descripción deben interpretarse como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para el diagnóstico).
El objetivo de esta invención es proporcionar una preparación sólida de liberación controlada de nueva estructura, que hace que los ingredientes activos del medicamento puedan liberarse en un patrón de pulso a diferente velocidad en el punto de tiempo preconcebido, para lograr un efecto de liberación controlada ideal.
Esta invención diseña una preparación de medicamento sólido de nueva estructura, y la solución técnica es como sigue:
Una preparación sólida de liberación controlada, consiste en un núcleo interno y una capa de recubrimiento, dicho núcleo interno contiene medicamento activo y adyuvante, dicha capa de recubrimiento contiene material de recubrimiento y dicha capa de recubrimiento contiene o no contiene ingredientes activos, caracterizada porque la superficie parcial de dicho núcleo interno no está recubierta por una capa de recubrimiento y está expuesta a la superficie de la preparación sólida.
Es decir, la capa de recubrimiento de la preparación de esta invención no recubre completamente dicho núcleo interno, y parte de dicha superficie del núcleo interno queda expuesta a la superficie de la preparación sólida.
En la solución de esta invención, dado que parte del núcleo interno del medicamento está expuesta, es conveniente controlar la liberación del medicamento del núcleo interno a través de esta parte.
Dicha parte expuesta, su posición, área y forma es ilimitada; en la aplicación práctica, está disponible para diseñar diferentes formas de cada preparación, según el requisito de liberación del ingrediente activo específico de la preparación y en vista de que sea conveniente para la producción de la preparación.
Dicho núcleo interno es una capa o múltiples capas, y dicha capa es una capa o capas de una capa de liberación sostenida, o por otra parte contiene una capa de liberación rápida y una capa de liberación sostenida.
Cuando el núcleo interno tiene dos o más capas, los componentes de diferentes capas se liberan en secuencia: la capa más externa se libera primero, luego se libera la capa externa secundaria y, por último, se libera el componente de la capa más interna del núcleo interno. A través de este patrón, está disponible para controlar la secuencia de liberación y el curso de tiempo de liberación de diferentes medicamentos.
El material de dicha capa de liberación sostenida se selecciona de uno o varios de los grupos que consisten en alginato de sodio, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, povidona u óxido de polietileno.
El material de dicha capa de recubrimiento es insoluble en agua; dicho material de recubrimiento insoluble en agua se selecciona de uno o varios de los grupos que consisten en etilcelulosa, polímero de acetato de celulosa, resina acrílica. El material de dicha capa de recubrimiento también contiene un agente formador de poros soluble en agua, que se selecciona de uno o varios de los grupos que consisten en povidona, lactosa, cloruro de sodio.
La preparación sólida anterior es un comprimido. Su núcleo interno es un núcleo de comprimido que consiste en una capa o más de una capa de comprimido. Parte de una superficie inferior (también puede considerarse como la superficie superior) se expone sin recubrimiento con el material de recubrimiento (véanse también las Figuras 1,2, 3). Dicha capa de recubrimiento contiene o no contiene ingredientes activos.
Dicha capa de recubrimiento se prepara mediante el método de recubrimiento por compresión.
Los componentes de dicho núcleo interno y capa de recubrimiento también incluyen adyuvantes farmacéuticos, que se seleccionan de preparaciones farmacéuticas convencionales, tales como relleno, agente disgregante, lubricante, auxiliar de flujo, etc. Está disponible para seleccionar según los requisitos de esta tecnología de campo.
Por ejemplo, el relleno se selecciona de uno o varios de los grupos que consisten en lactosa, almidón pregelatinizado o celulosa microcristalina; el agente disgregante se selecciona de uno o varios de los grupos que consisten en carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa sódica reticulada, carboximetil almidón sódico o crospovidono; el lubricante se selecciona de uno o varios de los grupos que consisten en ácido esteárico, estearato de magnesio o polvos de talco; el auxiliar de flujo es gel de sílice en micropolvo, etc.
El prensado de comprimidos se realiza en una máquina de prensa de comprimidos usando dos números de modelo diferentes de punzón, con las siguientes etapas:
1) Mezclar todos los componentes para preparar el núcleo del comprimido y se realiza el primer prensado usando un punzón número de modelo I para obtener el núcleo del comprimido;
2) el punzón del número de modelo II se usa para reemplazar el punzón del número de modelo I y, después de mezclar todos los componentes para preparar la capa de recubrimiento del comprimido, rellenar el módulo intermedio;
3) llenar el núcleo del comprimido preparado en la etapa 1) en el centro del módulo medio y realizar el segundo prensado, y se obtiene la preparación sólida;
El diámetro de dicho punzón de número de modelo I es menor que el del punzón de número de modelo II.
En el método anterior, dichas etapas 2) y 3) son como sigue:
después de que el punzón del número de modelo I se reemplace con el punzón del número de modelo II, el núcleo del comprimido preparado en la etapa 1) se usa para llenar primero el centro del módulo medio y luego los componentes de la capa de recubrimiento uniformemente mezclados se usan para llenar alrededor del núcleo del comprimido en el módulo medio para realizar el segundo prensado.
Esta invención tiene los siguientes efectos técnicos:
Debido a que la superficie de liberación del medicamento solo está en la posición expuesta, está disponible para lograr el objetivo de liberación controlada controlando el área de la superficie de la posición expuesta. Además, dado que el medicamento no se libera desde la posición no expuesta, se puede lograr el efecto de liberación a velocidad constante. Cuando el núcleo interno tiene dos o más capas, los componentes de diferentes capas se liberan en secuencia: la capa más externa se libera primero, luego se libera la capa externa secundaria y, por último, se libera el componente de la capa más interna del núcleo interno. A través de este patrón, está disponible para controlar la secuencia de liberación y el curso de tiempo de liberación de diferentes medicamentos.
En la preparación de esta invención, múltiples ingredientes activos de medicamentos se liberan a diferente velocidad en diferentes puntos de tiempo, controlando la cantidad de ingrediente activo de cada capa en el núcleo interno y la cantidad, así como los tipos de material de liberación sostenida, y controlando la cantidad, así como los tipos de ingrediente activo, así como los materiales de liberación sostenida/liberación controlada de la capa de recubrimiento prensada y la cantidad de ingrediente activo, para realizar la administración de fármacos de tipo pulso y adquirir un comportamiento de liberación diferente, p. ej., liberación de orden cero, liberación de primer orden, especialmente liberación exponencial de lento a rápido.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 es un diagrama estructural de un comprimido de liberación controlada con monocapa de núcleo interno, en donde 1 es el núcleo interno, 2 es el recubrimiento;
La figura 2 es un diagrama estructural de un comprimido de liberación controlada con un comprimido de doble capa como núcleo interno, en donde 1 es el núcleo interno - capa de liberación sostenida; 2 es núcleo interno - capa de liberación rápida; 3 es el recubrimiento;
La figura 3 es un diagrama estructural de un comprimido de liberación controlada con otro comprimido de doble capa como núcleo interior, en donde 1 es el núcleo interno - 1a capa de liberación sostenida; 2 es el núcleo interno - 2a capa de liberación sostenida; 3 es el recubrimiento;
Las figuras 4-7 son comparaciones de curvas de disolución entre el núcleo interno y el comprimido de liberación controlada que incluyen el mismo núcleo interno preparado por el método de esta invención respectivamente en los ejemplos 1-4. Se puede ver que, aunque el núcleo interno es el mismo, después de preparar una preparación de liberación controlada que tiene una capa de recubrimiento con un núcleo interno parcialmente expuesto, el comportamiento de liberación es obviamente diferente, lo que hace que sea fácil cumplir varios requisitos de medicación clínica; Se demuestra a partir de las curvas anteriores que, adoptando el método de preparación de esta invención,
figura 4: la disolución in vitro del medicamento se cambia a liberación de orden cero desde liberación de primer orden;
figura 5: se puede hacer que el medicamento primero se libere lentamente y luego se libere rápidamente; figura 6: se puede hacer que la velocidad de liberación del medicamento se ajusta gradualmente; figura 7: se puede hacer en diferentes etapas que el medicamento se libere lentamente a diferente velocidad y se libere a una velocidad constante en cada etapa;
La figura 8 es una comparación de curvas de disolución entre comprimidos de liberación sostenida en el ejemplo 1, ejemplo 5, ejemplo 6, ejemplo 7; se puede ver que, cuanto mayor es el contenido de material soluble - lactosa en el recubrimiento, más rápida es la velocidad de disolución del recubrimiento;
La figura 9 es una comparación de curvas de disolución entre comprimidos de liberación sostenida en el ejemplo 1, ejemplo 8, ejemplo 9, ejemplo 10; se puede ver que, cuanto más contenido de material de liberación sostenida hay en el núcleo interno, más lenta es la velocidad de disolución del núcleo interno;
La figura 10 es un diagrama estructural de un comprimido de liberación controlada con tres capas de núcleo interno como núcleo interno en el ejemplo 12, en donde 1 es la capa superior del núcleo interno que contiene medicamento; 2 es la capa intermedia del bloque del núcleo interior; 3 es la capa inferior del núcleo interno que contiene el medicamento; 4 es un recubrimiento que contiene medicamento; 5 es el recubrimiento de película más exterior que contiene medicamento;
La figura 11 es la curva de disolución del comprimido de liberación controlada en el ejemplo 12, que muestra un patrón de liberación que combina la administración de fármacos de liberación sostenida y la administración de fármacos de tipo pulso.
Realizaciones
El método de detección de la disolución del medicamento en esta invención es como sigue: según el 1er método de determinación de la tasa de disolución XD (para preparaciones de liberación sostenida, liberación controlada, liberación retardada) registrado en el apéndice del volumen II de la edición de 2010 de la Farmacopea China, el comprimido se pone en 900 ml de solución de ácido clorhídrico 0,1 moles/ L, método de canasta, 100 rondas/minuto, 37 °C, pipetear la cantidad adecuada de líquido de disolución en el punto de muestreo especificado para calcular la tasa de liberación acumulativa del comprimido y dibujar la curva de disolución.
Ejemplo 1 Preparación de liberación controlada con una capa de núcleo interno (que solo tiene una capa sostenida)
La preparación incluye el núcleo interno y recubrimiento externo del núcleo interno, y dicho núcleo interno es una monocapa con una sola capa de liberación sostenida. Como se muestra en la figura 1, parte de la superficie superior del núcleo interno no se recubre por recubrimiento y está expuesta a la superficie de la preparación sólida.
Los componentes y contenidos son como sigue: 1.000 comprimidos en total, cada comprimido pesa 800 mg.
Núcleo interno
ibuprofeno 75g hidroxipropilmetilcelulosa K100LV 75g
Metilcelulosa 15g
lactosa 129g estearato de magnesio 3g
gel de sílice en micropolvo 3g
En total 300g
Recubrimiento
etilcelulosa 390g lactosa 100g estearato de magnesio 5g
gel de sílice en micropolvo 5g
En total 500g
Método de preparación:
1. Las materias primas del núcleo interno se pesan según la prescripción anterior y se mezclan completamente para la siguiente etapa; se seleccionan dos números de modelo de punzón, y el diámetro de dicho punzón de número de modelo I es menor que el del punzón de número de modelo II;
2. La máquina rotativa de prensa de comprimidos se usa con el punzón de número de modelo I instalado; la profundidad de llenado y la fuerza de prensado de la máquina de prensa de comprimidos se ajustan para prensar el núcleo interno; el peso del núcleo interno es de 300mg por pieza y la dureza del núcleo interno es de 90N;
3. Los adyuvantes para el recubrimiento se pesan según la prescripción y se mezclan completamente para la siguiente etapa;
4. La máquina rotativa de prensa de comprimidos se usa con el punzón de número de modelo II instalado; se ajustan los parámetros del proceso de la máquina de prensa de comprimidos; el núcleo interno prensado se coloca en el centro del troquel de estampado; luego, los materiales de recubrimiento mezclados se llenan para prensar el comprimido, para hacer que las superficies inferiores del fondo y el lado del núcleo interno se recubran con materiales de recubrimiento; el peso total del comprimido es de 800mg y la dureza es de 100N.
Se detecta la disolución del medicamento y la curva de disolución se muestra en la figura 4. En la figura 4 se puede ver que la liberación del núcleo interno muestra una tendencia de liberación de primer orden; después de preparar el comprimido de liberación controlada mediante la adición de un recubrimiento externo, la liberación del comprimido muestra una velocidad constante.
En el ejemplo 1, solo la superficie superior del núcleo interno está expuesta al exterior; durante el proceso de disolución, los ingredientes efectivos del núcleo interno se liberan solo a través de la superficie superior; el área de liberación es constante, por lo que se puede lograr un efecto de liberación de orden cero. El modelo de medicamento preparado en el ejemplo 1 es propicio como los medicamentos cardiovasculares y cerebrovasculares, que pueden sustituir a la tecnología de bomba osmótica para lograr el objetivo de liberación constante del medicamento.
Ejemplo 2. Preparación de liberación controlada con núcleo interno de dos capas (capa de liberación sostenida y capa de liberación rápida)
La preparación incluye el núcleo interno y el recubrimiento fuera del núcleo interno, y dicho núcleo interno es un comprimido de doble capa. Como se muestra en la figura 2, parte de la superficie superior del núcleo interno no se recubre con un recubrimiento y está expuesta a la superficie de la preparación sólida.
Los componentes y contenidos son como sigue: 1.000 comprimidos en total, cada comprimido pesa 800mg.
Núcleo interno - capa de liberación sostenida
acetato de prednisolona 20g hidroxipropilmetilcelulosa K4M 60g
lactosa 116g estearato de magnesio 2g
gel de sílice en micropolvo 2g
Núcleo interno - capa de liberación rápida
acetato de prednisolona 10g
lactosa 40g
celulosa microcristalina 44g
carboximetilcelulosa sódica reticulada 5g
amarillo limón 0,3g
estearato de magnesio 0,7g
En total 300g
Recubrimiento
etilcelulosa 390g lactosa 100g estearato de magnesio 5g
gel de sílice en micropolvo 5g
En total 500g
Método de preparación:
1. Las materias primas del núcleo interno-capa de liberación sostenida, núcleo interno-capa de liberación rápida se pesan según la prescripción anterior y se mezclan completamente para la siguiente etapa; se seleccionan dos números de modelo de punzón, y el diámetro de dicho punzón de número de modelo I es menor que el del punzón de número de modelo II;
2. La máquina rotativa de prensa de comprimidos se usa con el punzón de número de modelo I instalado; la profundidad de llenado y la fuerza de prensado de la máquina de prensa de comprimidos se ajustan para prensar el núcleo interno; el peso del núcleo interno-capa de liberación sostenida es de 200mg por pieza, el peso del núcleo interno-capa de liberación rápida es de 100mg por pieza y la dureza del núcleo interno es de 80N;
3. Los adyuvantes para el recubrimiento se pesan según la prescripción y se mezclan completamente para la siguiente etapa;
4. La máquina rotativa de prensa de comprimidos se usa con el punzón de número de modelo II instalado; se ajustan los parámetros del proceso de la máquina de prensa de comprimidos; el núcleo interno prensado con la capa de liberación rápida coloreada hacia arriba se coloca en el centro del troquel de estampado; luego, los materiales de recubrimiento mezclados se llenan para prensar el comprimido, para hacer que las superficies inferiores del fondo y el lado del núcleo interno se recubran con materiales de recubrimiento; el peso total del comprimido es de 800mg y la dureza es de 100N.
Se detecta la disolución del medicamento y la curva de disolución se muestra en la figura 5. Se puede ver en la figura 5 que, el núcleo interno independiente se disgrega rápidamente debido a la capa de liberación rápida con una velocidad de disolución rápida, el 90 % de la disolución de su medicamento solo tarda 6 horas. Después de preparar el comprimido de liberación controlada con recubrimiento, su disolución muestra una tendencia de liberación primero lenta y luego rápida.
En el ejemplo 2, el núcleo interno consiste en capas dobles de capa de liberación sostenida, capa de liberación rápida. Durante el proceso de disolución, la parte de liberación sostenida en el núcleo interno se disuelve primero con los ingredientes activos en la capa de liberación sostenida que se liberan lentamente; después de que la capa de liberación sostenida se libera completamente, la capa de liberación rápida se disgrega rápidamente, para lograr el objetivo de la administración rápida del medicamento. El modelo de medicamento preparado en el ejemplo 2 es propicio como medicamento para tratar aquellas enfermedades que brotan fácilmente temprano en la mañana, como rigidez matutina, infarto de miocardio, etc. El tiempo de liberación de la capa de liberación rápida se controla a las 4-6 horas después de tomar el medicamento, y el hecho de que los pacientes tomen el medicamento antes de dormir puede evitar el brote de la enfermedad temprano en la mañana. Además, el modelo de medicamento preparado en el ejemplo 2 es propicio como medicamento que puede absorberse con facilidad en el estómago y absorberse mal en la parte inferior del estómago. En un entorno de valor de pH bajo, el medicamento se libera lentamente y la parte liberada puede absorberse y utilizarse básicamente; cuando el valor del pH aumenta, la solubilidad del medicamento disminuye, la absorción del medicamento por parte del organismo se reduce; en este momento, aumentar la cantidad liberada del medicamento puede remediar el problema de la baja biodisponibilidad.
Ejemplo 3 (no reivindicado). Preparación de liberación controlada con una capa de núcleo interno (que solo tiene una capa sostenida)
La preparación incluye el núcleo interno y el recubrimiento fuera del núcleo interno, y dicho núcleo interno es una monocapa solo con una capa de liberación sostenida. Como se muestra en la figura 1, parte de la superficie superior del núcleo interno no se recubre con un recubrimiento y está expuesta a la superficie de la preparación sólida.
Los componentes y contenidos son como sigue: 1.000 comprimidos en total, cada comprimido pesa 800mg.
Núcleo interno
aripiprazol 15g
alginato de sodio 105g
hidroxipropilcelulosa 15g
lactosa 159g
estearato de magnesio 3g
gel de sílice en micropolvo 3g
En total 300g
Recubrimiento
aripiprazol 5g
Hidroxipropilmetilcelulosa K100LV 170g
lactosa 315g estearato de magnesio 5g
gel de sílice en micropolvo 5g
En total 500g
Método de preparación:
1. Las materias primas del núcleo interno se pesan según la prescripción anterior y se mezclan completamente para la siguiente etapa; se seleccionan dos números de modelo de punzón, y el diámetro de dicho punzón de número de modelo I es menor que el del punzón de número de modelo II;
2. La máquina rotativa de prensa de comprimidos se usa con el punzón de número de modelo I instalado; la profundidad de llenado y la fuerza de prensado de la máquina de prensa de comprimidos se ajustan para prensar el núcleo interno; el peso del núcleo interno es de 300mg por pieza y la dureza del núcleo interno es de 90N;
3. Los adyuvantes para el recubrimiento se pesan según la prescripción y se mezclan completamente para la siguiente etapa;
4. La máquina rotativa de prensa de comprimidos se usa con el punzón de número de modelo II instalado; se ajustan los parámetros del proceso de la máquina de prensa de comprimidos; el núcleo interno prensado se coloca en el centro del troquel de estampado; luego, los materiales de recubrimiento mezclados se llenan para prensar el comprimido, para hacer que las superficies inferiores del fondo y el lado del núcleo interno se recubran con materiales de recubrimiento; el peso total del comprimido es de 800mg y la dureza es de 100N.
Se detecta la disolución del medicamento y la curva de disolución se muestra en la figura 6. En la figura 6 se puede ver que el núcleo interno independiente se disgrega y se disuelve completamente después de 4 horas, y la tasa de liberación del medicamento alcanza más del 90 %. Después de preparar el comprimido de liberación controlada con recubrimiento, el medicamento se libera lentamente en 4 horas; la velocidad de liberación del medicamento aumenta después de 4 horas y la disolución se completa en 8 horas.
El núcleo del comprimido en el ejemplo 3 es un comprimido monocapa. El recubrimiento contiene ingredientes activos. La hidroxipropilcelulosa soluble se selecciona como material de recubrimiento. En el experimento de disolución, el recubrimiento externo del comprimido se disuelve gradualmente con los ingredientes activos que se liberan gradualmente, lo que soluciona el problema de la cantidad de liberación acumulada insuficiente debido a que el medicamento se libera solo desde la superficie superior. Una vez que la cubierta externa se disuelve completamente, el núcleo del comprimido queda completamente expuesto al exterior y el medicamento comienza a esparcirse desde todos los lados con una mayor cantidad de liberación del medicamento.
Este modelo de medicamento también se puede usar como medicamento para tratar aquellas enfermedades que brotan fácilmente temprano en la mañana, y su efecto es similar al del ejemplo 2.
Ejemplo 4. Preparación de liberación controlada con núcleo interno de dos capas (2 capas de liberación sostenida) La preparación incluye el núcleo interno y el recubrimiento fuera del núcleo interno, y dicho núcleo interno es un comprimido de doble capa que consiste en una capa de liberación sostenida 1 y una capa de liberación sostenida 2. Como se muestra en la figura 3, parte de la superficie superior del núcleo interno no está recubierta por el recubrimiento, y está expuesta a la superficie de la preparación sólida.
Los componentes y contenidos son como sigue: 1.000 comprimidos en total, cada comprimido pesa 800mg.
Núcleo interno - capa de liberación sostenida 1
Lamotrigina 30g Hidroxipropilmetilcelulosa K4M 37,5g lactosa 79,5g estearato de magnesio 1,5g gel de sílice en micropolvo 1,5g
Núcleo interno - capa de liberación sostenida 2
Lamotrigina 30g Hidroxipropilmetilcelulosa K100LV 52,5g
Lactosa 66g
Color alimentario natural 0,15g estearato de magnesio 1,05g
En total 300g
Recubrimiento
etilcelulosa 390g lactosa 100g estearato de magnesio 5g
gel de sílice en micropolvo 5g
En total 500g
Método de preparación:
1. Las materias primas del núcleo interno-capa de liberación sostenida 1, núcleo interno-capa de liberación sostenida 2 se pesan según la prescripción anterior y se mezclan completamente para la siguiente etapa; se seleccionan dos números de modelo de punzón, y el diámetro de dicho punzón de número de modelo I es menor que el del punzón de número de modelo II;
2. La máquina rotativa de prensa de comprimidos se usa con el punzón de número de modelo I instalado; la profundidad de llenado y la fuerza de prensado de la máquina de prensa de comprimidos se ajustan para prensar el núcleo interno; en donde, los pesos del núcleo interno-capa de liberación sostenida 1, núcleo interno-capa de liberación sostenida 2 son respectivamente 150mg por pieza, el peso total del núcleo interno es 300mg por comprimido y la dureza del núcleo interno es 90N;
3. Los adyuvantes para el recubrimiento se pesan según la prescripción y se mezclan completamente para la siguiente etapa;
4. La máquina rotativa de prensa de comprimidos se usa con el punzón de número de modelo II instalado; se ajustan los parámetros tecnológicos de la máquina de prensa de comprimidos; el núcleo interno prensado con la capa de liberación rápida coloreada hacia arriba se coloca en el centro del troquel de estampado; luego, los materiales de recubrimiento mezclados se llenan para prensar el comprimido, para hacer que las superficies inferiores del fondo y el lado del núcleo interno se recubran completamente con materiales de recubrimiento; el peso total del comprimido es de 800mg y la dureza es de 100N.
Se detecta la disolución del medicamento y la curva de disolución se muestra en la figura 7. En la figura 7 se puede ver que la curva de disolución del núcleo interno independiente muestra una liberación de primer orden con más del 30 % liberado en 0,5 horas, y la tasa de disolución acumulada en 10 horas es de hasta el 90 %. Mientras, la liberación del comprimido de liberación controlada muestra características de dos etapas: la primera etapa: velocidad de liberación lenta en 0-5 horas, y la segunda etapa: la velocidad de liberación se vuelve más rápida en 5-12 h, pero en estas dos etapas, las velocidades de liberación son constantes
El núcleo del comprimido en el ejemplo 4 es un comprimido de doble capa que consiste en dos capas con dos velocidades de liberación diferentes; la velocidad de liberación de la capa superior es lenta y la de la capa inferior es rápida.
Ejemplos 5-10
Las preparaciones de los ejemplos 5-10 son las mismas que las del ejemplo 1. Son todas preparaciones cuyo núcleo interno es monocapa (solo una capa de liberación sostenida).
Los componentes y contenidos son como sigue: 1.000 comprimidos en total, cada comprimido pesa 800mg.
Ejemplo 5 Ejemplo 6 Ejemplo 7 Ejemplo 8 Ejemplo 9 Ejemplo 10
Núcleo interno
ibuprofeno 75g 75g 75g 75g 75g 75g hidroxipropilmetilcelulosa 75g 75g 75g 105g 135g 45g K100LV
Metilcelulosa 15g 15g 15g 15g 15g 15g lactosa 129g 129g 129g 99g 69g 159g estearato de magnesio 3g 3g 3g 3g 3g 3g
gel de sílice en 3g 3g 3g 3g 3g 3g micropolvo
En total 300g 300g 300g 300g 300g 300g
Recubrimiento
etilcelulosa 440g 465g 340g 390g 390g 390g lactosa 50g 25g 150g 100g 100g 100g estearato de magnesio 5g 5g 5g 5g 5g 5g
gel de sílice en 5g 5g 5g 5g 5g 5g micropolvo
En total 500g 500g 500g 500g 500g 500g Además, esta invención también divulga la influencia de la cantidad de componente soluble en el recubrimiento externo del comprimido de liberación controlada y la influencia de la cantidad de materiales de liberación sostenida en el núcleo interno sobre la disolución del medicamento, y el método es el mismo que el del ejemplo 1.
Se compara la disolución de comprimidos en el ejemplo 1, ejemplo 5, ejemplo 6, ejemplo 7; se puede ver en la figura 8 que, cuanto mayor es el contenido de material soluble - lactosa en el recubrimiento, más rápida es la velocidad de disolución del recubrimiento.
Se compara la disolución de comprimidos en el ejemplo 1, ejemplo 8, ejemplo 9, ejemplo 10; se puede ver en la figura 9 que, cuanto mayor es el contenido de material de liberación sostenida en el núcleo interno, más lenta es la velocidad de disolución del núcleo interno;
Ejemplo 11
El núcleo interno de la preparación de liberación controlada tiene tres capas (cada capa tiene ingrediente activo).
La capa de recubrimiento incompleta también tiene ingrediente activo, y el recubrimiento de película más externo también tiene ingrediente activo. Como se muestra en la figura 10, parte de la capa de medicamento en la capa superior del núcleo interno no está recubierta por recubrimiento y está expuesta a la superficie de la preparación sólida. Los componentes y contenidos son como sigue: 1.000 comprimidos en total, cada comprimido pesa 800mg.
Capa de núcleo superior
hidrocloruro de ropinirol 0,5 Hidroxipropilmetilcelulosa K100LV 20
celulosa microcristalina 15
lactosa 61,5
estearato de magnesio 1,5
gel de sílice en micropolvo 1,5
Capa de núcleo intermedia
hidrocloruro de ropinirol 0,5 Hidroxipropilmetilcelulosa K100LV 35
lactosa 62,5
estearato de magnesio 1
gel de sílice en micropolvo 1
Capa de núcleo inferior
hidrocloruro de ropinirol 0,5 Hidroxipropilmetilcelulosa K100LV 25
celulosa microcristalina 72,5
estearato de magnesio 1
gel de sílice en micropolvo 1
En total 300
Capa de recubrimiento prensada
hidrocloruro de duloxetina 50
etilcelulosa 340
lactosa 100
estearato de magnesio 5
gel de sílice en micropolvo 5
En total 500
Capa de recubrimiento de película
hidrocloruro de ropinirol 0,25
polvo de recubrimiento Opadry K295 15,75
Agua Cantidad
apropiada
Método de preparación:
1. Las materias primas de la capa superior, la capa intermedia, la capa inferior del núcleo interno, se pesan según la prescripción anterior y se mezclan respectivamente completamente para la siguiente etapa; se seleccionan dos números de modelo de punzón, y el diámetro de dicho punzón de número de modelo I es menor que el del punzón de número de modelo II;
2. La máquina rotativa de prensa de comprimidos se usa con el punzón de número de modelo I instalado; la profundidad de llenado y la fuerza de prensado de la máquina de prensa de comprimidos se ajustan para prensar el núcleo interno; en donde, el peso de la capa superior del núcleo interno es 100mg por pieza; el peso de capa intermedia es 100mg por pieza; el peso de la capa inferior es 100mg por pieza; el peso total del núcleo interno es 300mg y la dureza del núcleo interno es 100N;
3. Los adyuvantes para el recubrimiento se pesan según la prescripción y se mezclan completamente para la siguiente etapa;
4. La máquina rotativa de prensa de comprimidos se usa con el punzón de número de modelo II instalado; se ajustan los parámetros del proceso de la máquina de prensa de comprimidos; el núcleo interno prensado con la capa de liberación rápida coloreada hacia arriba se coloca en el centro del troquel de estampado; luego, los materiales de recubrimiento mezclados se llenan para prensar el comprimido, para hacer que las superficies inferiores del fondo y el lado del núcleo interno se recubran completamente con materiales de recubrimiento; el peso total del comprimido es de 800mg y la dureza es de 120N.
5. El polvo de recubrimiento se pesa según la prescripción para preparar el líquido de recubrimiento. Se usa una máquina de recubrimiento de alta eficiencia para recubrir el recubrimiento de película más externo, y el peso del recubrimiento aumenta un 2 %.
Se detecta la disolución del medicamento y la curva de disolución se muestra en la figura 11. En la figura 11 se puede ver que la liberación del medicamento muestra el tipo de pulso; el recubrimiento de película más externo libera el medicamento en primer lugar; después de 15 minutos, la capa del núcleo superior comienza a disolverse para liberar el medicamento; la capa del núcleo intermedia comienza a liberar el medicamento después de 1,5 horas; la capa del núcleo inferior comienza a liberar después de 3,5 horas. Además, el medicamento en el recubrimiento prensado se libera constantemente durante todo el proceso de disolución, después de que se disuelva el recubrimiento de película más externo.

Claims (8)

REIVINDICACIONES
1. Una preparación sólida de liberación controlada, es un comprimido y consiste en un núcleo interno y una capa de recubrimiento, dicho núcleo interno contiene medicamento activo y adyuvantes, dicha capa de recubrimiento contiene material de liberación sostenida/liberación controlada y dicha capa de recubrimiento contiene o no contiene medicamento activo, caracterizado porque,
dicha capa de recubrimiento se prepara mediante el método de recubrimiento por compresión, la superficie superior del núcleo interno no está recubierta por una capa de recubrimiento sino expuesta a la superficie de la preparación sólida, y las superficies inferior y lateral de dicho núcleo interno están recubiertas con materiales de recubrimiento, el medicamento activo en dicho núcleo interno se libera solo a través de dicha superficie superior, y
en donde el material de liberación sostenida/liberación controlada contenido en la capa de recubrimiento es un material insoluble en agua, dicho material insoluble en agua se selecciona de uno o varios del grupo que consiste en etilcelulosa, polímero de acetato de celulosa, resina acrílica,
en donde dicha capa de recubrimiento también contiene un agente formador de poros soluble en agua, que se selecciona de uno o varios del grupo que consiste en povidona, lactosa, cloruro de sodio.
2. La preparación sólida según la reivindicación 1, dicho núcleo interno es una capa o múltiples capas, y dicha capa es una capa de liberación sostenida, o contiene tanto una capa de liberación rápida como una capa de liberación sostenida; cuando el núcleo interno tiene dos o más capas, los componentes de las diferentes capas se liberan en secuencia: la capa más externa se libera primero, luego se libera la capa externa secundaria y, por último, se libera el componente de la capa más interna del núcleo interno.
3. La preparación sólida según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, hay otra capa de recubrimiento en la superficie externa de dicha capa de recubrimiento, dicha otra capa de recubrimiento contiene o no contiene ingredientes activos.
4. Método de preparación de la preparación sólida según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, el prensado de comprimidos se realiza en una máquina de prensado de comprimidos con las siguientes etapas:
a) mezclar todos los componentes para preparar el núcleo del comprimido, y se realiza el primer prensado usando un punzón de número de modelo I para obtener el núcleo del comprimido;
b) el punzón de número de modelo II se usa para reemplazar el punzón de número de modelo I y, después de mezclar todos los componentes para preparar la capa de recubrimiento del comprimido, usar para rellenar el módulo medio;
c) llenar el núcleo del comprimido preparado en la etapa a) en el centro del módulo medio y realizar el segundo prensado, y se obtiene la preparación sólida;
el diámetro de dicho punzón de número de modelo I es menor que el del punzón de número de modelo II.
5. El método de preparación según la reivindicación 4, en donde dichas etapas b) y c) son como sigue: después de que el punzón del número de modelo I se reemplaza por el punzón del número de modelo II, el núcleo del comprimido preparado en la etapa 1) se llena primero en el centro del módulo medio, y luego los componentes de la capa de recubrimiento mezclados uniformemente se llenan alrededor del núcleo del comprimido en el módulo medio para realizar el segundo prensado para hacer que la superficie inferior y el lado del núcleo interno estén recubiertos con material de recubrimiento.
6. La preparación sólida según la reivindicación 1, dicho núcleo interno tiene dos capas; los componentes de las diferentes capas se liberan en secuencia: la capa más externa se libera primero, luego la capa más interna se libera; dicha capa más externa es una capa de liberación sostenida; la capa más interna es una capa de liberación rápida;
los componentes y contenidos de dicha capa de liberación sostenida por cada 1.000 comprimidos son como sigue: acetato de prednisolona 20g, hidroxipropilmetilcelulosa K4M 60g, lactosa 116g, estearato de magnesio 2g, gel de sílice en micropolvo 2g;
los componentes y contenidos de dicha capa de liberación rápida por cada 1.000 comprimidos son como sigue: acetato de prednisolona 10g, lactosa 40g, celulosa microcristalina 44g, carboximetilcelulosa sódica reticulada 5g, amarillo limón 0,3g, estearato de magnesio 0,7g;
los componentes y contenidos de dicha capa de recubrimiento por cada 1.000 comprimidos son como sigue: etilcelulosa 390g, lactosa 100g, estearato de magnesio 5g, gel de sílice en micropolvo 5g.
7. La preparación sólida según la reivindicación 1, dicho núcleo interno tiene dos capas; los componentes de las diferentes capas se liberan en secuencia: la capa más externa se libera primero, luego la capa más interna se libera; dicha capa más externa es la capa de liberación sostenida 1; la capa más interna es la capa de liberación sostenida 2;
los componentes y contenidos de dicha capa de liberación sostenida 1 por cada 1.000 comprimidos son como sigue: Lamotrigina 30g, Hidroxipropilmetilcelulosa K4M 37,5g, lactosa 79,5g, estearato de magnesio 1,5g, gel de sílice en micropolvo 1,5g;
los componentes y contenidos de dicha capa de liberación sostenida 2 por cada 1.000 comprimidos son como sigue: Lamotrigina 30g, Hidroxipropilmetilcelulosa K100LV 52,5g, lactosa 66g, colorante alimentario natural 0,15g, estearato de magnesio 1,05g;
los componentes y contenidos de dicha capa de recubrimiento por cada 1.000 comprimidos son como sigue: etilcelulosa 390g, lactosa 100g, estearato de magnesio 5g, gel de sílice en micropolvo 5g.
8. La preparación sólida según la reivindicación 1, dicho núcleo interno tiene tres capas; la capa más externa se libera primero, luego se libera la capa externa secundaria, al final se libera el componente de la capa más interna del núcleo interno,
dicha preparación sólida también consiste en una capa de recubrimiento de película, dicha capa de recubrimiento de película como capa más externa de dicha preparación sólida;
los componentes y contenidos de dicha capa más externa por cada 1.000 comprimidos son como sigue: hidrocloruro de ropinirol 0,5g, hidroxipropilmetilcelulosa K100LV 20g, celulosa microcristalina 15g, lactosa 61,5g, estearato de magnesio 1,5 g, gel de sílice en micropolvo 1,5 g;
los componentes y contenidos de dicha capa externa secundaria por cada 1.000 comprimidos son como sigue: hidrocloruro de ropinirol 0,5g, hidroxipropilmetilcelulosa K100LV 35g, lactosa 62,5g, estearato de magnesio 1,5g, gel de sílice en micropolvo 1,5g;
los componentes y contenidos de dicha capa más interna por cada 1.000 comprimidos son como sigue: hidrocloruro de ropinirol 0,5g, hidroxipropilmetilcelulosa K100LV 25g, celulosa microcristalina 72,5g, estearato de magnesio 1g, gel de sílice en micropolvo 1g;
los componentes y contenidos de dicha capa de recubrimiento por cada 1.000 comprimidos son como sigue: hidrocloruro de duloxetina 50g, etilcelulosa 340g, lactosa 100g, estearato de magnesio 5g, gel de sílice en micropolvo 5g;
los componentes y contenidos de dicha capa de recubrimiento de película por cada 1.000 comprimidos son como sigue: hidrocloruro de ropinirol 0,25g, polvo de recubrimiento Opadry K295 15,75g.
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