ES2925536T3 - Procedimiento para producir alfa-hidroxicompuestos y usos de los mismos - Google Patents

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Abstract

Nuevo proceso de producción de compuestos alfa-hidroxi a partir de recursos sostenibles útiles como productos químicos de plataforma, como análogos hidroxi de aminoácidos o precursores de polímeros. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Procedimiento para producir alfa-hidroxicompuestos y usos de los mismos
Campo técnico
La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para producir alfa-hidroxicompuestos útiles como productos químicos de plataforma, como los hidroxianálogos de aminoácidos o precursores de polímeros.
Antecedentes
En la nutrición animal hay una gran demanda de aditivos para piensos. Un grupo de aditivos para piensos son los aminoácidos y los hidroxianálogos de los aminoácidos. En particular, hay demanda de aditivos para piensos de base biológica hechos de materias primas renovables y sostenibles. Los aminoácidos leucina (Leu), isoleucina (Ile), valina (Val), fenilalanina (Phe), histidina (His), metionina (Met), cisteína (Cys), ácido glutámico (Glu), triptófano (Trp) y tirosina (Tyr) son interesantes como aditivos en la alimentación animal. Pero también se pueden utilizar los correspondientes análogos de aminoácidos. Para que sean útiles como aditivos para piensos, se necesitan procedimientos de bajo coste para producir los aminoácidos o los alfa-hidroxianálogos. Los procedimientos conocidos incluyen la fermentación y varios procedimientos de síntesis química.
Se pueden mencionar tanto la lisina como la metionina como aminoácidos ejemplares que se utilizan con éxito como aditivos en la nutrición animal. Tanto en sus formas naturales como en sus hidroxianálogos. Se han producido tanto por fermentación como por síntesis química.
En el documento WO 2017/118871 se describe un procedimiento para la producción fermentativa de L-metionina y sus derivados a partir de azúcares.
En el documento WO 2016/174231 se describe un procedimiento para producir el alfa-hidroxianálogo de metionina y sus derivados mediante el contacto de uno o más azúcares con una composición de metalosilicato en presencia de un compuesto que comprende azufre y un disolvente. Se obtuvieron rendimientos mayores que el 30 %.
En el documento US 2017/369434 y el documento EP 0245 231 se describe el ácido 2-hidroxi-4-metiltiobutanoico, que corresponde a la fórmula (I) de la reivindicación 20, donde R es H, R' es CH2SCH3, y R" es H. Este compuesto también se describe por su uso como aditivo alimentario y en el documento US 2017/369434 por su uso en aplicaciones poliméricas. En el documento US2017015614 se hace referencia a los métodos y la composición utilizados en la preparación de ácidos y ésteres alfa-hidroxicarboxílicos a partir de azúcares superiores utilizando un sistema catalizador en tándem que comprende catalizadores de retro-aldol y catalizadores de ácido de Lewis.
Las formas más exitosas y económicas de producir aminoácidos para uso industrial, hasta ahora, son la fermentación de materias primas de base biológica utilizando microorganismos modificados genéticamente. Hasta ahora, no se ha encontrado ningún procedimiento químico que sea eficaz para producir aminoácidos distintos de la metionina.
Así, aún se necesitan procedimientos económicos y respetuosos con el medio ambiente para producir aminoácidos de base biológica y sus hidroxianálogos a partir de materias primas renovables y sostenibles, procedimientos que sean económicos, flexibles y adecuados para la producción industrial a gran escala.
Sumario de la invención
Sorprendentemente, los presentes autores han encontrado que se pueden obtener algunos aminoácidos importantes en su forma de hidroxianálogo mediante la combinación quimiocatalítica de glicolaldehído (GA, primer compuesto) y determinados compuestos químicos (segundo compuesto) mediante un procedimiento sencillo y sostenible, que es flexible y adecuado para la producción a escala industrial.
Un primer aspecto descrito en la presente memoria se refiere a un procedimiento para producir un producto de reacción alfa-hidroxi de la fórmula I:
(R)CH(R')-CHOH-COOR" (I)
en donde
R es -H o -CH3;
R' es -CH3, -CH2CH3, - CH(CH3)2, -CsHa, -CH2SCH3, -CeHsN o -C3H3N2; y
R" es -H, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, o -C(CH3)3; comprendiendo el procedimiento las etapas siguientes:
a) proporcionar un primer compuesto de la fórmula II:
HO-CH2-CH=O (II)
b) proporcionar un segundo compuesto de la fórmula III:
R-CO-R' (III)
en donde
R y R' tienen el significado definido anteriormente; y
c) hacer reaccionar el primer compuesto con el segundo compuesto en presencia de un catalizador de ácido de Lewis para proporcionar un producto de reacción alfa-hidroxi.
La ventaja de este procedimiento es que es adecuado para su ampliación y, así, es adecuado para la producción a gran escala de análogos de alfa-hidroxiaminoácidos mediante un procedimiento flexible y eficiente y permite el uso de materiales de partida de base biológica, obtenibles a partir de materias primas renovables y sostenibles.
La etapa c) puede tener lugar en una zona de reacción, como en un fluido del reactor (es decir, la mezcla de reacción). Después de haber hecho reaccionar los compuestos primero y segundo (agentes reaccionantes), la mezcla de reacción contendrá los agentes reaccionantes que no hayan reaccionado y los productos de reacción alfa-hidroxi que se hayan formado. Se prevé que la reacción tenga lugar en un reactor que contenga el catalizador de ácido de Lewis. El sistema para producir un producto de reacción alfa-hidroxi según la presente invención es bastante flexible, ya que se puede utilizar el mismo catalizador para producir diversos productos de reacción alfa-hidroxi, opcionalmente en un procedimiento en recipiente único utilizando dos o más compuestos diferentes de fórmula (III). Además, el primer compuesto es el mismo independientemente del producto de reacción alfa-hidroxi que se desee producir.
El procedimiento según la invención se puede utilizar para producir un compuesto de la fórmula I:
(R)CH(R')-CHOH-COOR" (I)
en donde
R es -H o -CH3;
R' es -CH3, -CH2CH3, - CH(CH3)2, -C6H5, -C8H6N o -C3H3N2; y
R" es -H, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, o -C(CH3)3
Se pueden usar uno o más compuestos de la fórmula I para preparar una composición de pienso animal.
Se pueden usar también uno o más compuestos de la fórmula I para preparar un polímero.
Descripción detallada de la invención
Definiciones
Cuando no se indique nada más, «metal activo» se refiere al átomo de metal en forma catalíticamente activa.
Compuesto 1 se refiere al glicolaldehído y también puede referirse como primer compuesto. Puede aparecer en forma monomérica, dimérica u oligomérica. Compuesto 2 se refiere a un compuesto, aldehído o cetona, de la fórmula (III) y también puede referirse como segundo compuesto. Puede presentarse en forma monomérica, dimérica u oligomérica. Los compuestos 1 y 2 pueden referirse alternativamente como agentes reaccionantes o sustratos. El producto de reacción alfa-hidroxi puede referirse simplemente como «producto de reacción». Si se añade más de un compuesto de fórmula (III) a la misma mezcla de reacción o zona de reacción, también se obtendrá más de un producto de reacción alfa-hidroxi (fórmula (I)). Se puede referir en singular incluso si se forman varios productos de reacción. Cuando no se indique otra cosa, las concentraciones indicadas en porcentajes deben entenderse como porcentajes en peso (es decir, peso de x por peso total de la solución multiplicado por 100 %). Cuando no se indique otra cosa, al referirse a las concentraciones de los compuestos que se pueden dimerizar en disolución, las concentraciones indicadas se refieren a la concentración de los equivalentes de monómero, por ejemplo, para el primer y el segundo compuesto, así como para el producto de reacción alfa-hidroxi.
El término «recuperación» se refiere a recogida del producto de reacción alfa-hidroxi o a dirigir la mezcla de reacción que comprende el producto de reacción alfa-hidroxi a una etapa posterior, como, por ejemplo, a una unidad de purificación.
En el presente contexto, el término «rendimiento» se refiere al porcentaje molar de carbono del primer compuesto (glicolaldehído) que se recupera en el deseado producto de reacción alfa-hidroxi formado. Por consiguiente, si 100 mmol del agente reaccionante glicolaldehído (primer compuesto) se convirtiera en 50 mmol de producto de reacción alfa-hidroxi, la mitad de los átomos de carbono del glicolaldehído inicial se recuperarían en el producto de reacción alfa-hidroxi, y así, el rendimiento sería del 50 %; en el caso de la formación de MVG, 100 mmol de glicolaldehído convertido en 50 mmol de MVG correspondería a un rendimiento del 100 %, ya que se necesitan dos moléculas de glicolaldehído para formar una molécula de MVG.
El término «conversión» se refiere en el presente contexto a la fracción molar de glicolaldehído (primer compuesto) que ha reaccionado durante la etapa c) para formar el producto de reacción alfa-hidroxi deseado u otros compuestos. El término «selectividad» se refiere a la fracción molar del producto de reacción alfa-hidroxi deseado formado por el glicolaldehído convertido.
En el presente contexto, una «zona de reacción» se refiere a la zona alrededor del catalizador en donde el primer y el segundo compuesto se ponen en contacto con el catalizador de ácido de Lewis y los dos compuestos reaccionan. En ciertas realizaciones, la zona de reacción puede estar definida por las paredes del reactor químico. En un reactor continuo, la zona de reacción puede estar definida por las paredes del reactor y la entrada y la salida. La zona de reacción puede definirse alternativamente por la interfaz entre la mezcla de reacción contenida en el reactor y los alrededores.
La «mezcla de reacción» se refiere a la mezcla presente en la zona de reacción, incluidos, por ejemplo, los compuestos primero y segundo que no han reaccionado (agentes reaccionantes) y el compuesto de alfa-hidroxiácido (producto de reacción alfa-hidroxi) formado y cualquier subproducto o disolvente o diluyente presente. En una realización, la etapa c) tiene lugar en dicha mezcla de reacción. La mezcla de reacción también puede denominarse «fluido del reactor». Cuando se recupera una corriente de producto de la zona de reacción, todos los compuestos presentes en la mezcla de reacción estarán presentes en cierta medida.
El término «procedimiento continuo» se refiere a un procedimiento llevado a cabo en condiciones continuas o en estado estacionario. En consecuencia, no habrá grandes fluctuaciones de concentración. En un procedimiento continuo, los primeros y/o segundos compuestos (los agentes reaccionantes) se alimentan continuamente a una zona de reacción y el producto de reacción se recupera continuamente de la zona de reacción. En este contexto, «alimentar continuamente» y «recuperar continuamente» incluye alimentar repetidamente pequeñas porciones de los agentes reaccionantes a la zona de reacción y recuperar repetidamente pequeñas porciones de la composición del producto alfa-hidroxiácido de la zona de reacción. Además, los agentes reaccionantes pueden alimentarse a la zona de reacción en varias posiciones y el producto puede recuperarse desde varias posiciones (como en un reactor de lecho fluidizado o un reactor de lecho empaquetado, opcionalmente con reciclaje del segundo compuesto en exceso a la corriente de alimentación o a la entrada del reactor).
Cuando no se indique otra cosa, los radicales R, R' y R" tienen los siguientes significados:
R es -H o -CH3;
R' es -CH3, -CH2CH3, - CH(CH3)2, -C6H5, -CH2SCH3, -C8H6N o -C3H3N2; y
R" es -H, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, o -C(CH3)3
Existe demanda de aditivos para piensos para animales que sean de base biológica y que puedan obtenerse mediante procedimientos económicos adecuados para su producción a gran escala. Tal procedimiento es proporcionado por el procedimiento según la presente invención. Los autores encontraron que los catalizadores de ácido de Lewis tienen una excelente actividad catalítica para facilitar la reacción entre el glicolaldehído (primer compuesto) y uno o más aldehídos o cetonas (segundo compuesto) específicos según el esquema de reacción a continuación:
Figure imgf000004_0001
Los productos de la reacción alfa-hidroxi resultantes son compuestos alfa-hidroxi. Un compuesto alfa-hidroxi tiene una estructura que se asemeja a la cadena principal de los aminoácidos, excepto por el grupo alfa-hidroxi, que debe reemplazarse con un grupo amino para convertirse en el aminoácido correspondiente. En consecuencia, los radicales R y R' pueden seleccionarse para que correspondan a grupos laterales de aminoácidos. Dependiendo del entorno de la zona de reacción, el producto de reacción alfa-hidroxi puede estar en forma ácida (en cuyo caso, R" es H) o puede estar en forma de éster (en cuyo caso, R" es un grupo alquilo).
Los autores encontraron sorprendentemente que los catalizadores de ácido de Lewis catalizaban la reacción de condensación entre el glicolaldehído y las cetonas o los aldehídos de las estructuras dadas en la presente memoria. Los catalizadores de ácidos de Lewis no solo catalizaron la reacción anterior, sino que también favorecieron los isómeros relevantes para la preparación de análogos de alfa-hidroxiaminoácidos y los rendimientos fueron bastante altos. Los autores encontraron sorprendentemente que, para el hidroxianálogo de metionina, un beneficio del procedimiento según la presente invención es que el grupo metilmercapto se ubicará exclusivamente en el carbono número 4 del grupo carboxilo, cuando se parte de compuestos correspondientes a los primeros y segundos compuestos en presencia de un catalizador de ácido Lewis.
Al poner en contacto el primer compuesto con el segundo compuesto en presencia de un catalizador de ácido de Lewis, los dos compuestos reaccionan y, sorprendentemente, se favorece un producto de reacción alfa-hidroxi. Sin estar limitado por la teoría, se plantea la hipótesis de que el primer compuesto (que es el glicolaldehído) actúa como la especie más reactiva, favoreciendo principalmente la formación del alfa-hidroxiéster. El esquema de reacción que se presenta a continuación ilustra el mecanismo de reacción hipotético del glicolaldehído que reacciona con el segundo compuesto.
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El producto de reacción alfa-hidroxi es un ácido o un éster carboxílico con un grupo hidroxi en la posición del carbono C2, en relación con el grupo ácido/éster carboxílico. La naturaleza del radical R" dependerá del entorno de los primeros y segundos compuestos de la etapa c). En una disolución acuosa se favorece la forma ácida (R" es -H). En un disolvente que comprenda un alcohol, se favorecerá el éster correspondiente. Por consiguiente, el metanol favorecerá la formación del éster metílico (R" es -CH3), el etanol favorecerá el éster etílico (R" es -C2H5), etc. Según una realización de la presente invención, el producto de reacción alfa-hidroxi de la fórmula I es un análogo del alfa-hidroxiaminoácido. Los compuestos producidos por el procedimiento de la presente invención incluyen el producto de reacción alfa-hidroxi seleccionado del grupo que consiste en: 2-hidroxi-3-fenilpropanoato(IV) de metilo, 2-hidroxi-4-metilpentanoato(V) de metilo, 2-hidroxi-3-(1H-indol3-il)-propanoato(VI) de metilo, 2-hidroxi-3-metilbutanoato(VII) de metilo, 2-hidroxi-4-metilsulfanilbutanoato(VIII) de metilo, 2-hidroxi-3-metilpentanoato(IX) de metilo y 2-hidroxi-3-(1 H-imidazol-4-il)-propanoato(X) de metilo. Los compuestos pueden estar representados por las estructuras:
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En el procedimiento según la presente invención el primer compuesto es glicolaldehído. En una realización según la presente invención, la concentración del primer compuesto en la mezcla de reacción está en el intervalo del 0,1 % al 30 %, en peso, como del 0,1 % al 20 %, en peso, o del 1 % al 5 %, en peso.
En el procedimiento según la presente invención el segundo compuesto es una cetona o un aldehído que lleva un sustituyente (R') que corresponde a la cadena lateral de un aminoácido. Si R es CH3, el segundo compuesto es una cetona. Si R es H, el segundo compuesto es un aldehído. El segundo compuesto se puede proporcionar en un disolvente. En una realización se puede utilizar una mezcla de disolventes. En este caso se puede coproducir más de un producto de reacción alfa-hidroxi. En una realización según la presente invención, la concentración de segundos compuestos en la mezcla de reacción está en el intervalo del 0,9 % al 60 %, en peso, como del 0,9 % al 40 %, en peso, o del 7 % al 15 %, en peso. En una realización según la presente invención, la concentración combinada de los primeros y segundos compuestos en la mezcla de reacción está en el intervalo del 1 % al 50 %, en peso, como, por ejemplo, del 5 % al 20 % o del 8 % al 15 %, en peso.
Los primeros y segundos compuestos pueden estar presentes en diversas formas, como monómero, dímero, acetal u oligómero, dependiendo de su estado físico y del entorno químico (como el disolvente). Todas las formas de los primeros y segundos compuestos están abarcadas en la presente invención. En una realización según la presente invención, el glicolaldehído se proporciona como dímero de glicolaldehído, dietilacetal de glicolaldehído o como dimetilacetal de glicolaldehído. Cuando el primer y el segundo compuesto se proporcionan en disolución, pueden, por ejemplo, proporcionarse en forma de acetal en la disolución y luego en la zona de reacción se hidroliza para producir el aldehído o la cetona correspondiente al primer y/o segundo compuesto. Por consiguiente, el primer y/o segundo compuesto pueden, por ejemplo, suministrarse en disolventes o pueden burbujearse a través de un fluido del reactor.
También, el producto de reacción alfa-hidroxi puede estar presente en varias formas, como monómero, dímero, acetal u oligómero, dependiendo de su estado físico y del entorno químico (como el disolvente). Todas las formas mencionadas del producto de reacción alfa-hidroxi están abarcadas en la presente invención. El producto de reacción alfa-hidroxi puede recuperarse en un disolvente.
Según una realización de la presente invención, se proporcionan dos o más segundos compuestos y en la etapa c) se obtienen consiguientemente dos o más productos de reacción alfa-hidroxi. Según una realización de la presente invención, el rendimiento total de uno o más productos de reacción alfa-hidroxi de la fórmula I está en el intervalo del 1 % al 99 %, como del 15 % al 99 %.
En una realización según la presente invención, el segundo compuesto se proporciona en exceso estequiométrico del primer compuesto. Una ventaja de tener el segundo compuesto en exceso es que se reduce la autocondensación del glicolaldehído durante la reacción. En consecuencia, la relación molar entre el primer y el segundo compuesto está preferiblemente en el intervalo de 0,01 a 1, tal como de 0,01 a 0,8 o 0,01 a 0,5.
En una realización según la presente invención, el segundo compuesto es una cetona (el compuesto de fórmula I tiene R = CH3). En una realización preferida, la relación molar entre la cetona y el primer compuesto está en el intervalo de 1 a 50, como de 5 a 30 o de 8 a 30.
En una realización según la presente invención, el segundo compuesto es un aldehído (el compuesto de fórmula I tiene R = H). En una realización preferida, la relación molar entre el aldehído y el primer compuesto está en el intervalo de 1 a 50, como de 5 a 30 o de 8 a 30.
El catalizador de ácido de Lewis (o material de ácido de Lewis) actúa como un aceptor de pares de electrones para aumentar la reactividad de un sustrato. Puede ser un material de metalosilicato, en cuyo caso es un catalizador heterogéneo. Sin embargo, los catalizadores ácidos de Lewis homogéneos, como las sales metálicas, también pueden ser adecuados en la presente invención.
Un material de metalosilicato (también conocido como metalosilicatos, composición de metalosilicato o catalizador de metalosilicato) se refiere a uno o más materiales sólidos que comprenden óxido de silicio y un metal activo (opcionalmente en forma de un componente de óxido de metal), en donde el metal activo y/o los componentes de óxido de metal se incorporan (como injerto) a la superficie de la estructura de óxido de silicio (es decir, la estructura de óxido de silicio comprende enlaces M-O-Si). La estructura de óxido de silicio también se conoce como silicato y la estructura de óxido de silicio que incorpora el metal activo se conoce como metalosilicato. Los materiales de metalosilicato pueden ser cristalinos o no cristalinos. Los materiales de metalosilicato no cristalinos incluyen formas amorfas mesoporosas ordenadas y otras formas amorfas mesoporosas. Los materiales microporosos cristalinos incluyen los materiales de zeolita y los materiales zeotipo. Según una realización de la presente invención, el catalizador de ácido Lewis tiene una estructura entramada de zeolita, que se selecciona del grupo que consiste en BEA, MFI, FAU, MOR, FER y MWW. En otra realización, el catalizador de ácido de Lewis tiene la estructura mesoporosa MCM-41 y SBA-15.
Los materiales de zeolita son aluminosilicatos cristalinos con una estructura cristalina microporosa, según Corma et al., Chem. Rev. 1995, 95, pp. 559-614. Los átomos de aluminio del material de zeolita pueden estar parcial o totalmente sustituidos por un metal activo (véase, por ejemplo, el documento WO/2015/067654); estos materiales pertenecen a la clase de materiales zeotipo. Para los fines de la presente invención, los materiales zeotipo abarcan los materiales de zeolita y el metalosilicato está sustituido con un metal activo que confiere acidez de Lewis al material. Los catalizadores de ácido de Lewis actúan como un aceptor de pares de electrones para aumentar la reactividad de un sustrato. En el presente contexto, los catalizadores de ácidos de Lewis catalizan la reacción de condensación de aldol entre el compuesto 1 (glicolaldehído) y el compuesto 2 seleccionado para obtener el análogo de alfa-hidroxiaminoácido deseado. Según una realización de la presente invención, el catalizador de ácido de Lewis comprende un metal activo seleccionado de uno o más de los grupos que consisten en Al, Sn, Ti, Pb, Zr, Zn, V, Nb, Ta, Ge y Hf, preferiblemente de Sn, Zr, Ge y Hf, lo más preferido es Sn.
Según una realización de la presente invención, el catalizador de ácido de Lewis se selecciona del grupo que consiste en Sn-BEA, Sn-MCM-41 y una sal de estaño soluble. La sal de estaño soluble puede seleccionarse del grupo que consiste en cloruro de estaño (SnCl4 y SnCl2), fluoruro de estaño (SnF4 y SnF2), bromuro de estaño (SnBr4 y SnBr2), yoduro de estaño (SnI4 y SnI2), acetilacetonato de estaño (SnC10H14O4), pirofosfato de estaño (Sn2P2O7), acetato de estaño (Sn(CH3CO2)4 y Sn(CH3CO2)2), oxalato de estaño (Sn(C2O4)2 y SnC2O4), triflato de estaño (Sn(CF3SO3)2 y Sn(CF3SO3)4). Las sales correspondientes de, por ejemplo, Al, Ti, Pb, Zr, Zn, V, Nb, Ta, Ge y Hf también serán adecuadas para su uso como catalizadores de ácido de Lewis en la presente invención.
Según una realización de la presente invención, no hay otros aldehídos o cetonas presentes en la etapa c) distintos de los compuestos primero y segundo.
Según una realización de la presente invención, la etapa c) se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de 30 °C a 220 °C, como de 60 °C a 180 °C. En una realización de la presente invención, en la etapa c), los compuestos primero y segundo se hacen reaccionar durante un período de tiempo en el intervalo de 10 segundos a 48 horas. El tiempo necesario dependerá de varios factores, como la relación y las concentraciones del primer y segundo compuestos, así como la cantidad de catalizador añadida en relación con los dos agentes reaccionantes, así como la temperatura elegida.
El procedimiento descrito en la presente memoria puede llevarse a cabo en un reactor que comprende un recipiente de reacción, una o más entradas de agente reaccionante y una o más salidas de producto. El procedimiento puede llevarse a cabo como un procedimiento por lotes o como un procedimiento continuo.
Según una realización de la presente invención, el procedimiento descrito en la presente memoria se opera como un procedimiento por lotes. En una realización descrita en la presente memoria se proporciona un sistema para realizar el procedimiento por lotes como se describe en la presente memoria, comprendiendo dicho sistema un reactor por lotes o un reactor por lotes alimentado.
Según una realización de la presente invención, el procedimiento descrito en la presente memoria se opera como un procedimiento continuo y el material de partida se alimenta a la zona de reacción con un caudal de 0,01 g(glicolaldehído)/(g(catalizador)/h a 400 g(glicolaldehído)/(g(catalizador)/h) (velocidad espacial horaria ponderada, WHSV, por sus siglas en inglés). En una realización descrita en la presente memoria se proporciona un sistema para realizar de forma continua el procedimiento según la presente invención, comprendiendo dicho sistema un reactor de lecho fijo (reactor de flujo turbulento, PFR, por sus siglas en inglés) o un reactor de tanque agitado de forma continua (CSTR, por sus siglas en inglés).
En una realización, la etapa c) se realiza en presencia de un disolvente. Convenientemente, el primer y/o segundo compuesto se proporciona en forma de una materia prima que comprende el compuesto 1 o el compuesto 2 y un disolvente. En una realización según la presente invención, el disolvente es un disolvente polar o ligeramente polar. En una realización según la presente invención, el disolvente tiene una constante dieléctrica superior a 15. Los disolventes ejemplares son DMSO, dimetilformamida, ácido acético, acetonitrilo, metanol, etanol, propanol, isopropanol, n-butanol, terc-butanol, acetona, benzaldehído, butanona, isobutiraldehído, 1H-imidazol-4-carbaldehído, 1H-indol-3-carbaldehído y metilsulfanil-acetaldehído, agua o mezclas de los mismos. En una realización, el disolvente se selecciona del grupo que consiste en agua, metanol y etanol; o mezclas de los mismos. En una realización, el segundo compuesto y el disolvente son el mismo. En este caso, el segundo compuesto se proporciona en exceso de al menos 1:2, como 1:5 o 1:10 (primer compuesto:segundo compuesto). Una ventaja de utilizar disolventes polares o ligeramente polares es que la solubilidad del primer compuesto es alta, lo que da lugar a rendimientos del producto de reacción alfa-hidroxi en exceso del 10 %. Preferiblemente, el rendimiento del análogo de alfa-hidroxiaminoácido es mayor que el 10 %, el 20 %, el 30 %, el 40 %, el 50 %, el 60 % o incluso tan alto como el 70 %. En una realización según la presente invención, el rendimiento del producto de reacción alfa-hidroxi está en el intervalo del 10 % al 99 %, como del 10 % al 70 % o del 30 % al 60 %.
En una realización según la presente invención, la relación molar de silicio con respecto al metal activo está entre 10 y 1000, como, por ejemplo, entre 20 y 400, entre 50 y 200, o entre 75 y 125.
Según otra realización de la invención, el Sn-BEA se prepara mediante un procedimiento de síntesis directa utilizando fluoruro de hidrógeno o mediante un procedimiento de tratamiento posterior. En el documento EP 1010 667 B1 se describen ejemplos de procedimientos de síntesis directa. Un ejemplo de procedimiento de postratamiento para la preparación de Sn-BEA se ilustra en el documento WO2015/024875 A1.
En una realización, tal y como se describe en la presente memoria, el primer compuesto se obtiene a partir de una materia prima renovable, sostenible y de base biológica. El glicolaldehído puede obtenerse, por ejemplo, a partir del etilenglicol o del azúcar. En una realización, el primer compuesto, tal como se describe en la presente memoria, se obtiene a partir de la pirólisis de un azúcar, como la glucosa o la sacarosa, tal como se describe en el documento US 2004/0022912. En una realización, el glicolaldehído puede proporcionarse como una disolución acuosa que comprende glicolaldehído en una cantidad del 1 % al 99 %, peso/peso, y piruvaldehído en una cantidad del 0,1 % al 60 %, peso/peso, como en una cantidad del 0,1 % al 40 %, peso/peso, como en una cantidad del 0,1% al 30 %, peso/peso. En otra realización, la disolución acuosa comprende además acetol en una cantidad del 0,1 % al 40 % peso/peso, por ejemplo, en una cantidad del 0,1 % al 20 %, peso/peso, por ejemplo, en una cantidad del 0,1 % al 10 %, peso/peso. En otra realización, la disolución acuosa comprende además glioxal en una cantidad del 0,1 % al 40 %, peso/peso, por ejemplo, en una cantidad del 0,1 % al 20 %, peso/peso, por ejemplo, en una cantidad del 0,1 % al 10 %, peso/peso. En otra realización, la disolución acuosa comprende además formaldehído en una cantidad del 0,1 % al 60 %, peso/peso, por ejemplo, en una cantidad del 0,1% al 40 %, peso/peso, por ejemplo, en una cantidad del 0,1 % al 20 %, peso/peso.
En una realización según la presente invención, el procedimiento comprende una etapa adicional d) de recuperación de uno o más productos de reacción alfa-hidroxi. Convenientemente, el o los productos de reacción alfa-hidroxi se recuperan por destilación o extracción.
En una realización, el procedimiento según la presente invención comprende una etapa adicional e) de aminación del producto de reacción alfa-hidroxi para producir el compuesto de aminoácidos correspondiente. Esto puede llevarse a cabo adecuadamente en un procedimiento enzimático. Convenientemente, las etapas c) y e) descritas anteriormente pueden llevarse a cabo en el mismo reactor, en un procedimiento combinado en «un único recipiente». El reactor puede ser un reactor por lotes, un reactor por lotes alimentado o un quimiostato.
Los productos de reacción alfa-hidroxi según la presente invención, así como los correspondientes productos de reacción alfa-hidroxi aminados según la invención son adecuados como aditivos para piensos para animales. Del mismo modo, los productos de reacción alfa-hidroxi según la presente invención, así como los correspondientes productos de reacción alfa-hidroxi aminados, son adecuados como aditivos alimentarios para seres humanos. Para ambos usos pueden mezclarse con uno o más componentes para pienso para animales o para alimentación humana, como un material portador, un carbohidrato, un adyuvante, un antiaglomerante, un antioxidante o un tensioactivo, para formar una composición para pienso para animales o para alimentación humana. Los aditivos o las composiciones pueden formularse en forma de disolución, suspensión, bolitas, polvo, etc., como se sabe en la técnica.
Los productos de reacción alfa-hidroxi según la presente invención también está previsto que sean adecuados como monómeros para preparar polímeros. También pueden combinarse con otros monómeros, como ácido láctico, lactida, etilenglicol o ácido glicólico, para preparar un copolímero.
Ejemplos
En los siguientes ejemplos se ilustra la preparación de catalizadores y la producción de análogos alfa-hidroxi de aminoácidos a partir de glicolaldehído.
Ejemplo 1: Preparación de materiales de metalosilicato mediante un procedimiento de postsíntesis
Ejemplo 1A. Procedimiento para la preparación de Sn-BEA mediante un procedimiento de postratamiento
Los materiales de zeolita/zeotipo Sn-BEA postsintetizados se prepararon según el procedimiento descrito en ChemSusChem 2015, 8, 613-617. Una zeolita BEA comercial que tiene el entramado *BEA (CP7119, Zeolyst, Si/Al = 12,5; forma NH4+) se calcinó inicialmente a 550 °C durante 6 h para obtener la zeolita en su forma H+, seguido de una desaluminación ácida como sigue: Se añadieron 10 g de ácido nítrico concentrado (HNO3, Sigma-Aldrich, >65 %) por cada 1 g de material de zeolita *BEA y la suspensión se calentó a 80 °C durante 12 h a 24 h. El sólido desaluminado se recuperó por filtración, se lavó extensamente con agua desionizada y se calcinó a 550 °C durante 6 h utilizando un incremento de calentamiento de 2 °C/min. A continuación, se introdujo estaño en las vacantes creadas en el entramado de zeolita mediante impregnación por humedad incipiente utilizando cloruro de estaño(II) en disolución como fuente de estaño. La disolución se preparó disolviendo 0,128 g de cloruro de estaño(II) (Sigma-Aldrich, 98 %) en 5,75 ml de agua y la disolución se añadió a 5 g de la muestra de zeolita *BEA desaluminada. Tras la impregnación, la muestra se secó durante la noche a 110 °C y luego se calcinó a 550 °C durante 6 h.
Ejemplo 1B. Preparación de Zr-BEA mediante un procedimiento de postratamiento
Se siguió el mismo procedimiento que para 1A, excepto que los 0,128 g de cloruro de estaño(II) se reemplazaron con 0,121 g de ZrOCl2.8H2O o se utilizó ZrCl4 como fuente de circonio.
Ejemplo 1C. Preparación de Ti-BEA mediante un procedimiento de postratamiento
Se siguió el mismo procedimiento que para 1A, excepto que los 0,128 g de cloruro de estaño(II) se reemplazaron con 0,154 g de etóxido de titanio(IV) (Ti(OC2Hs)4, Sigma-Aldrich) como fuente de titanio. Además, la fuente de titanio se disolvió en una mezcla 50:50 de agua y peróxido de hidrógeno en lugar de agua pura durante la impregnación. Ejemplo 1D. Preparación de Zn-BEA mediante un procedimiento de postratamiento
Se siguió el mismo procedimiento que para 1A, excepto que los 0,128 g de cloruro de Sn(II) se reemplazaron con 0,091 g de cloruro de Zn(II) como fuente de cinc.
Ejemplo 1E. Preparación de Hf-BEA mediante un procedimiento de postratamiento
Se siguió el mismo procedimiento que para 1A, excepto que los 0,128 g de cloruro de Sn(II) se reemplazaron con 0,216 g de cloruro de Hf(IV) como fuente de hafnio.
Ejemplo 1F. Preparación de Ge-BEA mediante un procedimiento de postratamiento
Se siguió el mismo procedimiento que para 1A, excepto que los 0,128 g de cloruro de Sn(II) se reemplazaron con 0,070 g de óxido de Ge(IV) como fuente de germanio.
Ejemplo 2: Preparación de materiales de metalosilicato mediante un procedimiento de síntesis directa
Ejemplo 2A. Preparación de Sn-BEA mediante un método de síntesis directa
Las zeolitas Sn-BEA preparadas por síntesis hidrotérmica directa se sintetizaron por la ruta descrita en J. Mater. Chem A 2014, 2, 20252-20262. En esta preparación, se añadieron 30,6 g de ortosilicato de tetraetilo (TEOS, 98 %, Aldrich) a 33,1 g de hidróxido de tetraetilamonio (TEAOH, disolución al 35 %, Aldrich) con agitación. Después de obtener una fase única, se disolvieron 0,336 g de cloruro de estaño(IV) pentahidratado (SnCl4.H2O, Sigma-Aldrich) en 2,0 ml de H2O y se añadieron lentamente. Tras varias horas de agitación (>5 h), se formó un gel espeso y se finalizó después con la adición de 3,1 g de HF en 1,6 g de H2O desmineralizada. La muestra se homogeneizó y se transfirió a un recipiente revestido de teflón y se puso en un autoclave de acero inoxidable y se calentó estáticamente a 140 °C durante 14 días. El sólido se recuperó por filtración, se lavó a fondo con agua desmineralizada y se secó durante la noche a 80 °C en el aire. Para eliminar la plantilla orgánica y finalizar el material, se calcinó a 550 °C durante 6 h utilizando un incremento de calentamiento de 2 °C/min.
Ejemplo 2B. Preparación de Zr-BEA mediante un método de síntesis directa
Se siguió el mismo procedimiento que para 2A, excepto que los 0,336 g de cloruro de estaño(IV) pentahidratado se reemplazaron con 0,318 g de ZrOCl2.8H2O o ZrCl4 como fuente de circonio.
Ejemplo 2C. Preparación de Ti-BEA mediante un método de síntesis directa
Se siguió el mismo procedimiento que para el 2A1D, excepto que los 0,336 g de cloruro de estaño(IV) pentahidratado se reemplazaron con 0,405 g de etóxido de titanio(IV) (Ti(OC2Hs)4, Sigma-Aldrich) como fuente de titanio. Además, la fuente de titanio se disolvió además en una mezcla 50:50 de agua y peróxido de hidrógeno en lugar de agua pura durante la impregnación.
Ejemplo 2D. Preparación de Sn-MFI mediante un método de síntesis directa
Las zeolitas/zeotipos MFI se prepararon siguiendo el procedimiento descrito en Microporous Mater. 1997, 12, 331 -340. Para preparar el Sn-MFI (Si/Sn = 100), se disolvieron 0,257 g de cloruro de estaño(IV) pentahidratado (SnCl4.5 H2O, Aldrich, 98 %) en 5 g de agua desmineralizada y se añadieron a 15,6 g de ortosilicato de tetraetilo (TEOS, 98 %, Aldrich) y se agitaron durante 30 minutos. A esta disolución se añadieron 13,4 g de hidróxido de tetrapropilamonio (TPAOH, 40 %, AppliChem) en 13,4 g de agua desmineralizada después y se agitó durante 1 h. A continuación, se añadieron otros 60 g de agua desmineralizada y se agitó la disolución durante otras 20 h, tras lo cual se añadió la disolución a un autoclave revestido de teflón y se sintetizó a 160 °C durante 2 días en condiciones estáticas. El sólido se recuperó por centrifugación, se lavó a fondo con agua desmineralizada y se secó durante la noche a 80 °C en el aire. Para eliminar la plantilla orgánica y acabar el material, se calcinó a 550 °C durante 6 h utilizando un incremento de calentamiento de 2 °C/min.
Ejemplo 2E. Procedimiento para la preparación de TS-1 (Ti-MFI) mediante un procedimiento hidrotérmico
Se siguió el mismo procedimiento que para 2D, excepto que se reemplazaron 0,257 g de cloruro de estaño(IV) pentahidratado con 0,167 g de etóxido de titanio(IV) (Ti(OC2H5)4, Sigma-Aldrich) como fuente de titanio. Además, la fuente de titanio se disolvió en una mezcla 50:50 de agua y peróxido de hidrógeno en lugar de agua pura durante la impregnación.
Ejemplo 2F. Preparación de Sn-MCM-41 mediante un procedimiento hidrotérmico
El estannosilicato mesoporoso ordenado Sn-MCM-41 se preparó según la ruta descrita en Green Chem. 2011, 13, 1175-1181. Se añadieron lentamente 26,4 g de silicato de tetraetilamonio (TMAS, Aldrich, del 15 % al 20 %, en peso, en agua, >99,99 %) 13,0 g de bromuro de hexadecil trimetilamonio (CTABr, Sigma, >99,0 %) disuelto en 38,0 g de agua. A continuación, esta mezcla se agitó durante 1 h, seguido de la adición de 0,239 g de cloruro de estaño(IV) pentahidratado (SnCl4.5H2O, 98 %, Aldrich) y 0,537 g de ácido clorhídrico (HCI, Sigma-Aldrich, mín. 37 %) en 2,1 g de agua. Esta disolución se agitó durante 1,5 h antes de añadir 12,2 g de ortosilicato de tetraetilo (TEOS, 98 %, Aldrich)
y se agitó durante otras 3 h. La mezcla resultante se transfirió a un recipiente revestido de teflón colocado en un autoclave de acero inoxidable y se calentó a 140 °C durante 15 h. El sólido se recuperó por filtración, se lavó a fondo con agua desmineralizada y se secó durante la noche a 80 °C en el aire. Para eliminar la plantilla orgánica y acabar el material, se calcinó a 550 °C durante 6 h utilizando un incremento de calentamiento de 2 °C/min.
Ejemplo 3: Preparación de hidroxianálogo de la valina a partir de GA y acetona
Ejemplo 3A. Para la preparación del hidroxianálogo de valina, se premezclaron 10 g de una disolución de acetona/GA compuesta por 0,1 g de GA; 5 g de acetona y 4,9 g de metanol anhidro y se añadieron a un recipiente a presión de acero inoxidable (40 cm3, Swagelock) junto con 0,50 g de Sn-BEA postsintetizado (Si/Sn = 125). Este reactor por lotes se selló después y se puso en un baño de aceite precalentado a 160 °C con agitación a 73 rad/s (700 rpm) y se dejó reaccionar durante 20 h. Al finalizar el experimento, el recipiente se enfrió rápidamente en agua fría. A continuación, se abrió el reactor, se recuperó la mezcla de reacción por filtración y se identificaron y cuantificaron los compuestos presentes en una GC-MS (Agilent 6890 con una columna Zebron ZB-5MS (Phenomenex) equipada con un detector selectivo de masas Agilent 5973) y una GC-FID (Agilent 7890 con una columna Zebron ZB-5 (Phenomenex) equipada con un detector de ionización de llama). Se utilizó un patrón puro de hidroxianálogo de valina (Enamine, 95 %), dimetilacetal de glicolaldehído (Sigma Aldrich, 98 %) y glicolaldehído (>99 %) para cuantificar el rendimiento del producto de la reacción alfa-hidroxi y la cantidad de sustrato no convertido.
Ejemplo 3B. Se siguieron las condiciones de reacción del ejemplo 3A, excepto que se varió la relación molar de acetona/GA. En la disolución se añadieron de 1 a 5 g de acetona a 0,1 g de glicolaldehído y se añadió metanol a una masa total de disolución de 10 g. De esta forma se obtuvieron relaciones molares acetona/GA de entre 10 y 55, mostrando un óptimo/plateau para una relación molar acetona/GA de entre 35 y 55.
Tabla 1
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Ejemplo 3C. Se siguieron las condiciones de reacción del ejemplo 3A, excepto que las cargas de catalizador y sustrato se ajustaron a 0,1 g de catalizador por 20 g de acetona (0,4 g de GA; 1,6 g de acetona; MeOH) y se probó la formación del hidroxianálogo de valina en presencia de Sn-BEA, Ti-BEA y TS-1, respectivamente, así como en ausencia de catalizador. El catalizador Sn-BEA, que contenía estaño, mostró con diferencia la mayor actividad para la formación del producto de reacción deseado en las condiciones elegidas, en comparación con los catalizadores que contenían titanio (Ti-BEA y TS-1).
Tabla 2
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Ejemplo 3D. Se siguieron las reacciones del ejemplo 3A, excepto que se añadió agua a la disolución de acetona/GA utilizada en el experimento, utilizando 0,2 g de GA; 0,8 g de acetona; de 0 g a 1 g de agua; y se añadió MeOH hasta una masa total de disolución de 10 g. Está claro que el valor <5 % en peso de agua es preferible para la formación del hidroxianálogo de valina.
Tabla 3
Figure imgf000010_0003
Ejemplo 3E. Se siguieron las condiciones de reacción del ejemplo 3A cambiando la temperatura de 140 °C a 180 °C y variando la composición de acetona/GA utilizada a 0,2 g de GA; 0,8 g de acetona; y completando con MeOH el resto de la disolución de 10 g utilizada. En este caso, se desearon temperaturas más bajas, preferiblemente <160 °C para la formación del hidroxianálogo de valina.
Tabla 4
Figure imgf000011_0001
Ejemplo 3F. Se siguieron las condiciones de reacción del ejemplo 3A variando la cantidad de catalizador Sn-BEA utilizado en el experimento de 0,1 g a 1 g y cambiando la composición de la disolución de acetona/GA. La mezcla de reacción estaba compuesta por 0,4 g de GA; 1,6 g de acetona y constituyendo el MeOH el resto de los 20 g de disolución utilizados en el experimento. En estas condiciones de reacción, fue preferible un exceso de catalizador para la producción del hidroxianálogo de valina.
Tabla 5
Figure imgf000011_0002
Ejemplo 3G. Se siguieron las condiciones de reacción del ejemplo 3A, excepto la carga de catalizador y sustrato a 0,5 g de catalizador y 10 g de disolución de acetona (0,1 g de GA; 2 g de acetona; MeOH) probando la formación del hidroxianálogo de valina en presencia de Sn-BEA, Ge-BEA, Hf-BEA y Zn-BEA. El catalizador Sn-BEA, que contenía estaño mostró con diferencia la mayor actividad para la formación del producto en las condiciones elegidas en comparación con el resto de catalizadores ácidos de Lewis, pero lo más importante es que todos los materiales pudieron producir el hidroxianálogo de valina.
Tabla 6
Figure imgf000011_0003
Ejemplo 4: Preparación de hidroxianálogo de fenilalanina a partir de GA y benzaldehído
Ejemplo 4A. Para la preparación del hidroxianálogo de fenilalanina, se premezclaron 10 g de una disolución de benzaldehído/GA compuesta por 0,1 g de GA; 5 g de benzaldehído y metanol anhidro y se añadieron a un recipiente a presión de acero inoxidable (40 cm3, Swagelock) junto con 0,50 g de Sn-BEA postsintetizado (Si/Sn = 125). Este reactor discontinuo se selló después y se puso en un baño de aceite precalentado a 160 °C con agitación a 73 rad/s (700 rpm) y se dejó reaccionar durante 20 h. Al finalizar el experimento, los recipientes se enfriaron rápidamente en agua fría. A continuación, se abrió el reactor, se recuperó la mezcla de reacción por filtración y se identificaron y cuantificaron los productos en una GC-MS (Agilent 6890 con una columna Zebron ZB-5MS (Phenomenex) equipada con un detector selectivo de masas Agilent 5973) y una GC-FID (Agilent 7890 con una columna Zebron ZB-5 (Phenomenex) equipada con un detector de ionización de llama). Para cuantificar el rendimiento del producto y el sustrato no convertido se utilizó un patrón puro de hidroxianálogo de fenilalanina (ArkPharm, 97 %), dimetilacetal de glicolaldehído (Sigma Aldrich, 98 %) y glicolaldehído (>99 %).
Ejemplo 4B. Se siguieron las condiciones de reacción del ejemplo 4A cambiando la composición de la disolución de benzaldehído/GA. En la disolución se añadieron de 1 g a 5 g de benzaldehído a 0,1 g de glicolaldehído y metanol hasta alcanzar una masa total de disolución de 10 g. De este modo, se obtuvieron relaciones molares de benzaldehído/GA entre 5 y 30, mostrándose el mayor rendimiento con una relación molar de benzaldehído/GA de 5.
Tabla 7
Figure imgf000012_0001
Ejemplo 4C. Se siguieron las condiciones de reacción del ejemplo 4A cambiando y añadiendo agua a la disolución de benzaldehído/GA. En los experimentos, la disolución de benzaldehído/GA se cambió para reflejar la siguiente composición: 0,2 GA; 0,8 g de benzaldehído; 0 g a 1 g de agua y MeOH para una masa total de disolución de 10 g. El mayor rendimiento del hidroxianálogo de fenilalanina se encontró con un contenido de agua del 5 % en peso.
Tabla 8
Figure imgf000012_0002
Ejemplo 4D. Se siguieron las condiciones de reacción del ejemplo 4A cambiando la temperatura de 140 °C a 180 °C. La composición de benzaldehído/GA utilizada en este experimento fue de 0,1 GA; 0,95 g de benzaldehído y completando con MeOH la disolución de 10 g utilizada. En este caso, se desearon temperaturas más altas, preferiblemente >160 °C, para la formación del hidroxianálogo de fenilalanina.
Tabla 9
Figure imgf000012_0003
Ejemplo 5
Preparación de hidroxianálogo de isoleucina a partir de GA y butanona
Ejemplo 5A. Para la preparación del hidroxianálogo de isoleucina, se premezclaron 10 g de una disolución de butanona/GA compuesta por 0,1 g de GA, 1 g de butanona y metanol anhidro y se añadieron a un recipiente a presión de acero inoxidable (40 cm3, Swagelock) junto con 0,50 g de Sn-BEA postsintetizado (Si/Sn = 125). Este reactor por lotes se selló después y se puso en un baño de aceite precalentado a 160 °C con agitación a 73 rad/s (700 rpm) y se dejó reaccionar durante 20 h. Al finalizar el experimento, los recipientes se enfriaron rápidamente en agua fría. A continuación, se abrió el reactor, se recuperó la mezcla de reacción por filtración y se identificaron y cuantificaron los productos en una GC-MS (Agilent 6890 con una columna Zebron ZB-5MS (Phenomenex) equipada con un detector selectivo de masas Agilent 5973) y una GC-FID (Agilent 7890 con una columna Zebron ZB-5 (Phenomenex) equipada con un detector de ionización de llama). Para cuantificar el rendimiento del producto y el sustrato no convertido se utilizó un patrón puro de hidroxianálogo de isoleucina (Enamine, 95 %), butanona (Sigma Aldrich), dimetilacetal de glicolaldehído (Sigma Aldrich, 98 %) y glicolaldehído (>99 %).
Ejemplo 5B. Se siguieron las condiciones de reacción del ejemplo 5A cambiando la composición de la disolución de butanona/GA. En la disolución se añadieron de 0,1 a 3 g de butanona a 0,1 g de glicolaldehído y metanol hasta alcanzar una masa total de disolución de 10 g. De este modo, se obtuvieron relaciones molares de butanona/GA entre 0,8 y 25, mostrándose el mayor rendimiento con una relación molar de butanona/GA de 25.
Tabla 10
Figure imgf000013_0001
Ejemplo 5C. Se siguieron las condiciones de reacción del ejemplo 5A cambiando la temperatura de 140 °C a 180 °C. La composición de butanona/GA utilizada en este experimento fue de 0,1 GA; 1 g de butanona y completando con MeOH la disolución de 10 g utilizada. Como en el caso de la otra cetona del ejemplo 3, se desearon temperaturas más bajas, preferiblemente <160 °C, para la formación del hidroxianálogo de isoleucina.
Tabla 11
Figure imgf000013_0002
Ejemplo 6
Preparación de hidroxianálogo de isoleucina a partir de GA e isobutiraldehído
Ejemplo 6A. Para la preparación del hidroxianálogo de leucina, se premezclaron 10 g de una disolución de isobutiraldehído/GA compuesta por 0,1 g de GA; 1 g de isobutiraldehído y metanol anhidro y se añadieron a un recipiente a presión de acero inoxidable (40 cm3, Swagelock) junto con 0,50 g de Sn-BEA postsintetizado (Si/Sn = 125). Este reactor por lotes se selló después y se puso en un baño de aceite precalentado a 160 °C con agitación a 73 rad/s (700 rpm) y se dejó reaccionar durante 20 h. Al finalizar el experimento, los recipientes se enfriaron rápidamente en agua fría. A continuación, se abrió el reactor, se recuperó la mezcla de reacción por filtración y se identificaron y cuantificaron los productos en una GC-MS (Agilent 6890 con una columna Zebron ZB-5MS (Phenomenex) equipada con un detector selectivo de masas Agilent 5973) y una GC-FID (Agilent 7890 con una columna Zebron ZB-5 (Phenomenex) equipada con un detector de ionización de llama). Para cuantificar el rendimiento del producto y el sustrato no convertido se utilizó un patrón puro de hidroxianálogo de leucina (Enamine, 95 %), isobutiraldehído (TCI), dimetilacetal de glicolaldehído (Sigma Aldrich, 98 %) y glicolaldehído (>99 %).
Ejemplo 6B. Se siguieron las condiciones de reacción del ejemplo 6A cambiando la composición de la disolución de isobutiraldehído/GA. En la disolución se añadieron de 0,1 g a 3 g de isobutiraldehído a 0,1 g de glicolaldehído y metanol hasta alcanzar una masa total de disolución de 10 g. Así se obtuvieron relaciones molares de isobutiraldehído/GA entre 0,8 y 25, mostrándose el mayor rendimiento con una relación molar de isobutiraldehído/GA de 25.
Tabla 12
Figure imgf000014_0001
Ejemplo 6C. Se siguieron las condiciones de reacción del ejemplo 6A cambiando la temperatura de 140 °C a 180 °C. La composición de isobutiraldehído/GA utilizada en este experimento fue de 0,1 GA; 1 g de isobutiraldehído y completando con MeOH la disolución de 10 g utilizada. Como en el caso del otro aldehído del ejemplo 4, la temperatura no tuvo una gran influencia en la formación del hidroxianálogo de leucina.
Tabla 13
Figure imgf000014_0002

Claims (19)

REIVINDICACIONES
1. Un procedimiento para producir un producto de reacción alfa-hidroxi de la fórmula I:
(R)CH(R')-CHOH-COOR" (I)
en donde
R es -H o -CH3;
R' es -CH3, -CH2CH3, - CH(CH3)2, -C6H5, -CH2SCH3, -C8H6N o -C3H3N2; y
R" es -H, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH3, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, o -C(CH3)3 que comprende las etapas siguientes:
a) proporcionar un primer compuesto de la fórmula II:
CH2OH-CHO (II)
b) proporcionar un segundo compuesto de la fórmula III:
R-CO-R' (III)
en donde
R y R' tienen el significado definido anteriormente;
c) hacer reaccionar el primer compuesto con el segundo compuesto en presencia de un catalizador de ácido de Lewis para proporcionar el producto de reacción alfa-hidroxi.
2. El procedimiento según la reivindicación 1, en donde el producto de la reacción alfa-hidroxi es un análogo de aminoácido.
3. El procedimiento según la reivindicación 1 o 2, en donde R es CH3.
4. El procedimiento según la reivindicación 1 o 2, en donde R es H.
5. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R" es -H, -CH3, -CH2CH3, o -CH(CH3)2.
6. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el catalizador de ácido de Lewis tiene una estructura entramada, que se selecciona del grupo que consiste en BEA, MFI, FAU, MOR, FER, MWW, MCM-41 y SBA-15.
7. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el catalizador de ácido de Lewis comprende uno o más metales activos seleccionados del grupo que consiste en Sn, Ti, Pb, Zr, Ge y Hf.
8. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el catalizador de ácido de Lewis es Sn-BEA.
9. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el catalizador de ácido de Lewis es Sn-MCM-41.
10. El procedimiento según las reivindicaciones 1 a 4, en donde el catalizador de ácido de Lewis es una sal de estaño soluble.
11. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde en la etapa c), el primer y segundo compuestos se hacen reaccionar a una temperatura en el intervalo de 30 °C a 220 °C, tal como en el intervalo de 60 °C a 180 °C.
12. El procedimiento según una de las reivindicaciones anteriores, en donde la etapa c) se realiza en un disolvente.
13. El procedimiento según la reivindicación 12, en donde el disolvente se selecciona del grupo que consiste en agua, metanol, etanol, propanol, isopropanol, n-butanol, terc-butanol acetona, benzaldehído, butanona, isobutiraldehído, 1H-imidazol-4-carbaldehído, 1H-indol-3-carbaldehído y metilsulfanil-acetaldehído; o mezclas de los mismos.
14. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde en la etapa c) se forma un subproducto de vinilglicolato de metilo y la relación molar del producto de reacción alfa-hidroxi con respecto al vinilglicolato de metilo está en el intervalo de 1:1 a 100:1, tal como en el intervalo de 2:1 a 100:1.
15. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende una etapa d) posterior de recuperación del producto de reacción alfa-hidroxi.
16. El procedimiento según la reivindicación 15, en donde el producto de reacción alfa-hidroxi se recupera por destilación y/o extracción.
17. El procedimiento según la reivindicación 14, en donde en la etapa d) el producto de reacción alfa-hidroxi se separa del vinilglicolato de metilo por destilación y/o extracción.
18. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende una etapa e) adicional de aminación del producto de reacción alfa-hidroxi en el aminoácido correspondiente.
19. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde no hay otros aldehídos o cetonas presentes en la etapa c distintos de los primeros y segundos compuestos.
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