CN111683922B - α-羟基化合物的生产方法及其用途 - Google Patents

α-羟基化合物的生产方法及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用于从可持续资源生产可用作平台化学品的α‑羟基化合物，如氨基酸的羟基类似物或聚合物前体的新方法。

Description

α-羟基化合物的生产方法及其用途
技术领域
本发明涉及一种用于生产可用作平台化学品的α-羟基化合物(如氨基酸的羟基类似物或聚合物前体)的新方法。
发明背景
在动物营养中，对饲料添加剂的需求很大。一组饲料添加剂是氨基酸和氨基酸的羟基类似物。特别地，需要由可再生的可持续原料制成的生物基饲料添加剂。氨基酸亮氨酸(Leu)、异亮氨酸(Ile)、缬氨酸(Val)、苯丙氨酸(Phe)、组氨酸(His)、蛋氨酸(Met)、半胱氨酸(Cys)、谷氨酸(Glu)、色氨酸(Trp)和酪氨酸(Tyr)均是动物饲料中令人感兴趣的添加剂。但是也可以使用相应的氨基酸类似物。为了用作饲料添加剂，需要以低成本的方法来生产氨基酸或α-羟基类似物。已知的方法包括发酵和各种化学合成方法。
可以提及赖氨酸和蛋氨酸作为示例性氨基酸，它们已成功地用作动物营养中的添加剂。无论是其自然形式还是作为羟基类似物。它们既由发酵生产，也由化学合成生产。
WO 2017/118871公开了从糖发酵生产L-蛋氨酸及其衍生物的方法。
WO 2016/174231公开了通过在含硫化合物和溶剂存在下使一种或多种糖与金属硅酸盐组合物接触来生产蛋氨酸α-羟基类似物及其衍生物的方法。获得了超过30％的产率。
迄今为止，生产用于工业用途的氨基酸最成功，最经济的方法似乎是利用经基因改造的微生物来发酵生物基原料。迄今为止，没有发现可有效地生产除蛋氨酸以外的氨基酸的化学方法。
因此，仍然需要一种环境友好的经济方法，其用于从可再生的可持续的原材料来生产生物基氨基酸及其羟基类似物，该方法经济、灵活并且适合大规模工业生产。
发明简述
本发明人惊奇地发现，通过以简单可持续方法化学催化结合乙醇醛(GA，第一化合物)和某些化合物(第二化合物)，可以获得许多重要的氨基酸的羟基类似物形式，该方法灵活且适合工业规模生产。
本文公开的第一方面涉及制备式I的α-羟基反应产物的方法：
(R)CH(R')-CHOH-COOR” (I)
其中
R是-H或-CH3；
R'是-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C6H5、-CH2SCH3、-C8H6N或-C3H3N2；且
R”是-H、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2或-C(CH3)3；
所述方法包括以下步骤：
a)提供式II的第一化合物：
HO-CH2-CH＝O (II)
b)提供式III的第二化合物：
R-CO-R' (III)
其中
R和R'具有上述定义；以及
c)在路易斯酸催化剂的存在下使第一化合物与第二化合物反应以提供α-羟基反应产物。
该方法的优点在于它适合放大规模，因此适合于通过灵活且有效的方法大规模生产α-羟基氨基酸类似物，并允许使用可从可再生的可持续原料中获得的生物基原料。
步骤c)可以在反应区中进行，例如在反应器流体(即反应混合物)中。在使第一化合物和第二化合物(反应物)反应后，反应混合物将包含任何未反应的反应物和任何所形成的α-羟基反应产物。预期该反应在含有路易斯酸催化剂的反应器中进行。根据本发明的用于生产α-羟基反应产物的系统非常灵活，因为在该方法中，相同的催化剂可以用于生产多种α-羟基反应产物，并且任选地在一锅法中使用两种或更多种不同的式(III)化合物。另外，无论期望产生哪种α-羟基反应产物，第一化合物都是相同的。
本文公开的第二方面涉及式I的化合物：
(R)CH(R')-CHOH-COOR” (I)
其中
R是-H或-CH3；
R'是-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C6H5、-CH2SCH3、-C8H6N或-C3H3N2；且
R”是-H、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2或-C(CH3)3。
本文公开的第三方面涉及一种动物饲料组合物，其包含一种或多种式I的化合物，以及动物饲料组分。
本文公开的第四方面涉及一种或多种式I的化合物在制备动物饲料组合物中的用途。
本文公开的第五方面涉及一种或多种式I的化合物在制备聚合物中的用途。
发明详述
定义
在没有其他说明的情况下，”活性金属"是指催化活性形式的金属原子。
化合物1是指乙醇醛，也可以称为第一化合物。它可以单体、二聚体或低聚物形式出现。化合物2是指式(III)的醛或酮化合物，也可以称为第二化合物。它可以单体、二聚体或低聚物形式出现。化合物1和2可以可替代地称为反应物或底物。α-羟基反应产物可以简称为"反应产物"。如果将多于一种的式(III)化合物添加至相同的反应混合物或反应区中，则还将获得多于一种的α-羟基反应产物(式(I))。即使形成几种反应产物，也可以单数提及。
在没有其他说明的情况下，以百分比给出的浓度应理解为重量％(即x重量/溶液总重量乘以100％)。在没有其他说明的情况下，当提到在溶液中可能二聚的化合物(例如第一和第二化合物，以及α-羟基反应产物)的浓度时，给出的浓度是指单体当量的浓度。
术语"回收"是指收集α-羟基反应产物或将包含α-羟基反应产物的反应混合物引导至后续步骤，例如纯化单元。
在本文中，术语”产率”是指在所形成的期望的α-羟基反应产物中回收的第一化合物(乙醇醛)的碳的摩尔百分比。因此，如果将100mmol的乙醇醛反应物(第一化合物)转化为50mmol的α-羟基反应产物，则初始乙醇醛的一半碳原子将被回收在α-羟基反应产物中，因此，产率为50％；在形成MVG的情况下，由于需要两个分子的乙醇醛来形成一个分子的MVG，所以将100mmol的乙醇醛转化为50mmol的MVG将对应于100％的产率。
在本文中，术语”转化率”是指在步骤c)过程中经反应形成所需的α-羟基反应产物或其他化合物的乙醇醛(第一化合物)的摩尔分数。
术语”选择性”是指每转化的乙醇醛形成的所需α-羟基反应产物的摩尔分数。
在本文中，”反应区”是指其中第一和第二化合物与路易斯酸催化剂接触并且两种化合物发生反应的催化剂周围的区域。在某些实施方案中，反应区可以由化学反应器的壁限定。在连续反应器中，反应区可以由反应器壁以及入口和出口限定。在连续反应器中，反应区可以由反应器壁以及入口和出口限定。可替代地，反应区可以由反应器内所包含的反应混合物与周围环境之间的界面来限定。
”反应混合物”是指存在于反应区中的混合物，包括例如任何未反应的第一和第二化合物(反应物)和所形成的α-羟基酸化合物(α-羟基反应产物)，以及存在的任何副产物或溶剂或稀释剂。在一个实施方案中，步骤c)在这种反应混合物中进行。反应混合物也可以称为”反应器流体”。当从反应区回收产物流时，在某种程度上，所有化合物都存在于反应混合物中。
术语”连续工艺”是指在连续条件或稳态条件下进行的过程。因此，不会有较大的浓度波动。在连续工艺中，将第一和/或第二化合物(反应物)连续进料至反应区，并从反应区连续回收反应产物。在本文中，”连续进料”和”连续回收”包括将一小部分反应物重复进料到反应区，并从反应区重复地回收一小部分α-羟基酸产物组合物。而且，反应物可以在几个位置进料到反应区，并且产物可以从几个位置回收(例如在流化床反应器或填充床反应器中，任选地将过量的第二化合物再循环到进料流或反应器入口)。
除非另有说明，否则基团R，R'和R”具有以下含义：
R是-H或-CH3；
R'是-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C6H5、-CH2SCH3、-C8H6N或-C3H3N2；且
R”是-H、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2或-C(CH3)3
需要生物基的且可以通过适合大规模生产的经济方法获得的动物饲料添加剂。通过根据本发明的方法提供了这样的方法。发明人发现路易斯酸催化剂根据以下反应方案在促进乙醇醛(第一化合物)与一种或多种特定的醛或酮(第二化合物)之间的反应方面具有出色的催化活性：
Figure BDA0002622380160000061
所得的一种或多种α-羟基反应产物是α-羟基化合物。α-羟基化合物的结构类似于氨基酸的骨架，不同之处在于α-羟基基团，该基团必须被一个氨基取代才能转化为相应的氨基酸。因此，可以选择基团R和R'以对应于氨基酸侧基。取决于反应区中的环境，α-羟基反应产物可以呈酸形式(在这种情况下R”是H)或酯形式(在这种情况下R”是烷基)。
发明人惊奇地发现，路易斯酸催化剂催化了乙醇醛与具有本文给出的结构的酮或醛之间的缩合反应。路易斯酸催化剂不仅催化上述反应，而且其还有利于制备与α-羟基氨基酸类似物有关的异构体，并且产率很高。发明人惊奇地发现，对于蛋氨酸-羟基类似物，根据本发明的方法的益处在于，在路易斯酸催化剂存在下当从对应于第一和第二化合物的化合物开始时，甲基巯基将仅位于从羧基开始的C4碳上。
当在路易斯酸催化剂的存在下使第一化合物与第二化合物接触时，这两种化合物会发生反应，且令人惊讶的是，α-羟基反应产物受到青睐。不受理论的束缚，假设第一化合物(即乙醇醛)作为具有更高反应性的物质，主要有利于α-羟基酯的形成。下面的反应方案说明了乙醇醛与第二化合物反应的假想反应机理。
Figure BDA0002622380160000062
α-羟基反应产物是相对于羧酸/酯基团在C2碳位置具有羟基基团的羧酸或酯。基团R”的性质将取决于步骤c)中第一和第二化合物的环境。在水溶液中，酸形式是有利的(R”是-H)。在包含醇的溶剂中，相应的酯是有利的。因此，甲醇将有利于形成甲酯(R”为-CH3)，乙醇将有利于乙酯(R”为-C2H5)等。根据本发明的一个实施方案，式I的α-羟基反应产物是α-羟基氨基酸类似物。在根据本发明的一个实施方案中，α-羟基反应产物选自：2-羟基-3-苯基丙酸甲酯(IV)、2-羟基-4-甲基戊酸甲酯(V)、2-羟基-3-(1H-吲哚3-基)-丙酸甲酯(VI)、2-羟基-3-甲基丁酸甲酯(VII)、2-羟基-4-甲基硫烷基丁酸甲酯(VIII)、2-羟基-3-甲基戊酸甲酯(IX)和2-羟基-3-(1H-咪唑-4-基)丙酸甲酯(X)。这些化合物可由以下结构表示：
Figure BDA0002622380160000071
在根据本发明的方法中，第一化合物是乙醇醛。在根据本发明的一个实施方案中，反应混合物中的第一化合物的浓度为0.1至30重量％，例如0.1至20wt％或1至5wt％。
在根据本发明的方法中，第二化合物是带有取代基(R')的酮或醛，R'对应于氨基酸的侧链。如果R为CH3，则第二化合物为酮。如果R为H，则第二化合物为醛。第二化合物可以在溶剂中提供。在一个实施方案中，可以使用溶剂的混合物。在这种情况下，可以共同生产一种以上的α-羟基反应产物。在根据本发明的一个实施方案中，反应混合物中第二化合物的浓度为0.9-60wt％，例如0.9-40wt％或7-15wt％。在根据本发明的一个实施方案中，反应混合物中第一和第二化合物的总浓度为1至50wt％，例如5至20或8至15wt％。
第一和第二化合物可以以各种形式存在，例如单体、二聚体、乙缩醛或低聚物，具体取决于其物理状态和化学环境(例如溶剂)。本发明包括第一和第二化合物的所有形式。在根据本发明的一个实施方案中，以乙醇醛二聚体、乙醇醛二乙基乙缩醛或乙醇醛二甲基乙缩醛的形式提供乙醇醛。当第一和第二化合物以溶液形式提供时，可以例如以乙缩醛溶液的形式提供，然后在反应区中将其水解以产生对应于第一和/或第二化合物的醛或酮。因此，第一和/或第二化合物可以例如在溶剂中提供或者其可以通过鼓泡通过反应器流体。
同样，取决于α-羟基反应产物的物理状态和化学环境(例如溶剂)，其可以以各种形式存在，例如单体、二聚体、乙缩醛或低聚物。本发明包括所有上述形式的α-羟基反应产物。α-羟基反应产物可以在溶剂中回收。
根据本发明的一个实施方案，提供了两种或更多种的第二化合物，并因此在步骤c)中获得了两种或更多种的α-羟基反应产物。根据本发明的一个实施方案，式I的一种或多种α-羟基反应产物的总产率为10-99％，例如15-99％。
在根据本发明的一个实施方案中，第二化合物以比第一化合物过量的化学计量量提供。过量使用第二化合物的优点是减少了反应期间乙醇醛的自缩合。因此，第一和第二化合物之间的摩尔比优选在0.01至1的范围内，例如0.01至0.8或0.01至0.5。
在根据本发明的一个实施方案中，第二化合物是酮(式I的化合物，R＝CH3)。在一个优选的实施方案中，酮与第一化合物之间的摩尔比在1至50的范围内，例如5至30或8至30。
在根据本发明的一个实施方案中，第二化合物是醛(式I的化合物，R＝H)。在一个优选的实施方案中，醛与第一化合物之间的摩尔比在1至50的范围内，例如5至30或8至30。
路易斯酸催化剂(或路易斯酸材料)充当电子对受体，以增加底物的反应性。它可以是金属硅酸盐材料，在这种情况下，它是非均相催化剂。然而，均相路易斯酸催化剂，例如金属盐，也可能适用于本发明。
金属硅酸盐材料(也称为金属硅酸盐、金属硅酸盐组合物或金属硅酸盐催化剂)是指一种或多种包含氧化硅和活性金属(任选形式为金属氧化物的组分)的固体材料，其中将活性金属和/或金属氧化物组分掺入(例如接枝到)氧化硅结构的表面(即，氧化硅结构包含M-O-Si键)中。氧化硅结构也称为硅酸盐，掺入活性金属的氧化硅结构相应地称为金属硅酸盐。金属硅酸盐材料可以是结晶态或非晶态。非晶态金属硅酸盐材料包括有序的介孔无定形形式和其他介孔无定形形式。结晶态微孔材料包括沸石材料和类沸石材料。根据本发明的一个实施方案，路易斯酸催化剂具有沸石骨架结构，其选自BEA、MFI、FAU、MOR、FER和MWW。在另一个实施方案中，路易斯酸催化剂具有介孔结构MCM-41和SBA-15。
根据Corma等人(Chem.Rev.1995,95pp 559-614)，沸石材料是具有微孔晶体结构的结晶态铝硅酸盐。沸石材料的铝原子可以被活性金属部分或完全取代(参见例如WO/2015/067654)；这些材料属于类沸石材料。为了本发明的目的，类沸石材料包括沸石材料，并且金属硅酸盐被赋予该材料路易斯酸度的活性金属取代。路易斯酸催化剂用作电子对受体，以增加底物的反应性。在本文中，路易斯酸催化剂催化化合物1(乙醇醛)和所选择的化合物2之间的羟醛缩合反应，以获得目标氨基酸α-羟基类似物。根据本发明的一个实施方案，路易斯酸催化剂包含选自Al、Sn、Ti、Pb、Zr、Zn、V、Nb、Ta、Ge和Hf中的一种或多种的活性金属，该活性金属优选选自Sn、Zr、Ge和Hf，最优选为Sn。
根据本发明的一个实施方案，路易斯酸催化剂选自Sn-BEA、Sn-MCM-41和可溶性锡盐。可溶性锡盐可以选自氯化锡(SnCl4和SnCl2)、氟化锡(SnF4和SnF2)、溴化锡(SnBr4和SnBr2)、碘化锡(SnI4和SnI2)、乙酰丙酮锡(SnC10H14O4)、焦磷酸锡(Sn2P2O7)、醋酸锡(Sn(CH3CO2)4和Sn(CH3CO2)2)、草酸锡(Sn(C2O4)2和SnC2O4)，三氟甲磺酸锡(Sn(CF3SO3)2和Sn(CF3SO3)4)。例如Al、Ti、Pb、Zr、Zn、V、Nb、Ta、Ge和Hf的相应的盐也将适合用作本发明的路易斯酸催化剂。
根据本发明的一个实施方案，在步骤c)中除第一和第二化合物外，不存在其他醛或酮。
根据本发明的一个实施方案，步骤c)在30至220℃，例如60至180℃的温度下进行。在本发明的一个实施方案中，在步骤c)中，使第一和第二化合物反应10秒至48小时的时间。所需的时间将取决于各种因素，例如第一和第二化合物的比例和浓度，相对于两种反应物的催化剂添加量以及所选择的温度。
本文描述的方法可以在包括反应容器、一个或多个反应物入口和一个或多个产物出口的反应器中进行。该方法可以间歇工艺或连续工艺方式进行。
根据本发明的一个实施方案，本文公开的方法作为间歇工艺操作。在本文公开的实施方案中，提供了一种用于执行本文所述的间歇工艺的系统，所述系统包括间歇反应器或间歇进料反应器。
根据本发明的一个实施方案，本文公开的方法作为连续工艺操作，并且起始原料以0.01-400g(乙醇醛)/(g(催化剂)/hr)(重量时空速度(WHSV))的速率进料至反应区。在本文公开的一个实施方案中，提供了一种用于连续进行根据本发明的方法的系统，所述系统包括固定床反应器(塞流式反应器，PFR)或连续搅拌釜反应器(CSTR)。
在一个实施方案中，步骤c)在溶剂的存在下进行。合适地，第一和/或第二化合物以包含化合物1或化合物2和溶剂的原料形式提供。在根据本发明的一个实施方案中，溶剂是极性或微极性溶剂。在根据本发明的一个实施方案中，溶剂的介电常数大于15。示例性溶剂为DMSO、二甲基甲酰胺、乙酸、乙腈、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、丙酮、苯甲醛、丁酮、异丁醛、1H-咪唑-4-甲醛、1H-吲哚-3-甲醛和甲基硫烷基-乙醛，水或它们的混合物。在一个实施方案中，溶剂选自水、甲醇和乙醇；或它们的混合物。在一个实施方案中，第二化合物和溶剂是相同的。在这种情况下，第二化合物以过量提供，其至少为1:2，例如1:5或1:10(第一化合物:第二化合物)。使用极性或微极性溶剂的一个优点是第一化合物的溶解度高，这导致α-羟基反应产物的产率超过10％。优选地，α-羟基氨基酸类似物的产率高于10％、20％、30％、40％、50％、60％或甚至高达70％。在根据本发明的一个实施方案中，α-羟基反应产物的产率为10-99％，例如10-70％或30-60％。
在根据本发明的一个实施方案中，硅与活性金属的摩尔比为10至1000，例如20至400、50至200或75至125。
根据本发明的另一个实施方案，通过使用氟化氢的直接合成工艺或通过后处理工艺来制备Sn-BEA。直接合成方法的实例描述于EP 1 010 667 B1中。WO2015/024875 A1中示出了用于制备Sn-BEA的后处理方法的实例。
在一个实施方案中，如本文所公开的，第一化合物获自可再生的可持续生物基原料。乙醇醛可以例如获自乙二醇或糖。在一个实施方案中，如本文所公开的，第一化合物如US 2004/0022912中所述衍生自糖例如葡萄糖或蔗糖的热解。在一个实施方案中，乙醇醛可以以包含量为1-99wt/wt％的乙醇醛和量为0.1-60wt/wt％，例如0.1-40wt/wt％，例如0.1-30wt/wt％的丙酮醛的水溶液形式提供。在另一个实施方案中，所述水溶液进一步包含量为0.1-40wt/wt％，例如0.1-20wt/wt％，例如0.1-10wt/wt％的丙酮醇。在另一个实施方案中，水溶液进一步包含量为0.1-40wt/wt％，例如0.1-20wt/wt％，例如0.1-10wt/wt％的乙二醛。在另一个实施方案中，水溶液进一步包含量为0.1-60wt/wt％，例如0.1-40wt/wt％，例如0.1-20wt/wt％的甲醛。
在根据本发明的一个实施方案中，该方法进一步包括步骤d)，在该步骤d)中回收一种或多种α-羟基反应产物。适当地，所述一种或多种α-羟基反应产物是通过蒸馏或萃取回收的。
在一个实施方案中，根据本发明的方法进一步包括步骤e)，在该步骤e)中胺化所述α-羟基反应产物以产生相应的氨基酸化合物。其可以合适地在酶促工艺中进行。适当地，上述步骤c)和e)可以在相同的反应器中以”一锅法”组合工艺进行，该反应器可以是间歇反应器、间歇进料反应器或恒化器(chemostat)。
根据本发明的α-羟基反应产物以及根据本发明的相应的胺化的α-羟基反应产物适合作为动物饲料添加剂。类似地，根据本发明的α-羟基反应产物以及相应的胺化的α-羟基反应产物适合作为人类食品添加剂。对于这两种用途，它们可以与一种或多种动物饲料或人类食品组分例如载体材料、碳水化合物、佐剂、防结块剂、抗氧化剂或表面活性剂混合，以形成动物饲料或人类食物组合物。该添加剂或组合物可以配制成溶液、悬浮液、片剂、粉末等，如本领域已知的。
根据本发明的α-羟基反应产物也被设想为适合作为制备聚合物的单体。它们还可以与其它单体如乳酸、丙交酯、乙二醇或乙醇酸组合，以制备共聚物。
实施例
在以下实施例中，说明了催化剂的制备和从乙醇醛制备氨基酸的α-羟基类似物。
实施例1：通过后合成方法制备金属硅酸盐材料：
实施例1A：通过后处理方法制备Sn-BEA的方法
根据ChemSusChem 2015，8，613-617中所述的程序制备后合成的Sn-BEA沸石/类沸石材料。首先，将具有*BEA骨架的市售BEA沸石(CP7119，Zeolyst，Si/Al＝12.5，NH4 +型)在550℃下煅烧6小时，得到H+型沸石，然后进行如下的酸性脱铝：每1g沸石*BEA材料加入10g浓硝酸(HNO3，Sigma-Aldrich，≥65％)，悬浮液加热到80℃，持续时间12-24h。通过过滤回收经脱铝的固体，用去离子水充分洗涤，并以2℃/min的升温速率在550℃下煅烧6h。然后通过使用溶液中的氯化锡(II)作为锡源的初湿浸渍法将锡引入沸石骨架中产生的空位中。通过将0.128g氯化锡(II)(Sigma-Aldrich，98％)溶解在5.75mL水中来制备溶液，并将该溶液添加到5g脱铝的*BEA沸石样品中，浸渍后，将样品在110℃下干燥过夜，然后在550℃下煅烧6小时。
实施例1B：通过后处理方法制备Zr-BEA。
遵循与1A相同的程序，所不同的是将0.128g氯化锡(II)替换为0.121g ZrOCl2·8H2O或ZrCl4作为锆源。
实施例1C：通过后处理方法制备Ti-BEA
遵循与1A相同的程序，所不同的是将0.128g氯化锡(II)替换为0.154g乙醇钛(IV)(Ti(OC2H5)4，Sigma-Aldrich)作为钛源。在浸渍期间，钛源进一步溶解在水和过氧化氢的50:50混合物，而不是纯水中。
实施例1D：通过后处理方法制备Zn-BEA
遵循与1A相同的程序，所不同的是将0.128g氯化锡(II)替换为0.091g氯化锌(II)作为锌源。
实施例1E：通过后处理方法制备Hf-BEA
遵循与1A相同的程序，所不同的是将0.128g氯化锡(II)替换为0.216g氯化铪(IV)作为铪源。
实施例1F：通过后处理方法制备Ge-BEA
遵循与1A相同的程序，所不同的是将0.128g氯化锡(II)替换为0.070g氧化锗(IV)作为锗源。
实施例2：通过直接合成方法制备金属硅酸盐材料：
实施例2A：通过直接合成方法制备Sn-BEA
按照J.Mater.Chem A 2014，2，20252-20262中所述的路线通过直接水热法合成制备的Sn-BEA沸石。在该制备中，在搅拌下将30.6g原硅酸四乙酯(TEOS，98％，Aldrich)加入33.1g氢氧化四乙铵(TEAOH，35％溶液，Aldrich)中。在获得单相之后，将0.336g的五水合氯化锡(IV)(SnCl4·H2O，Sigma-Aldrich)溶解于2.0mL的H2O中，以缓慢加入的方式。搅拌几小时(＞5小时)后，形成稠凝胶，然后加入在1.6g软化水中的3.1g HF而最终完成。将样品均质化并转移到衬有特氟隆的容器中，然后放入不锈钢高压釜中，并在140℃下静态加热14天。通过过滤回收固体，用软化水彻底洗涤并在空气中于80℃干燥过夜。为去除有机模板并最终确定材料，使用2℃/分钟的加热速率在550℃煅烧6小时。
实施例2B：通过直接合成方法制备Zr-BEA
遵循与2A相同的程序，所不同的是将0.336g五水合氯化锡(IV)替换为0.318gZrOCl2·8H2O或ZrCl4作为锆源。
实施例2C：通过直接合成方法制备Ti-BEA
遵循与2A1D相同的程序，所不同的是将0.336g的五水合氯化锡(IV)替换为0.405g乙醇钛(IV)(Ti(OC2H5)4，Sigma-Aldrich)作为钛源。在浸渍期间，钛源进一步溶解在水和过氧化氢的50:50混合物，而不是纯水中。
实施例2D：通过直接合成方法制备Sn-MFI
按照Microporous Mater.1997，12，331-340中所述的程序制备MFI沸石/类沸石。为了制备Sn-MFI(Si/Sn＝100)，将0.257g五水合氯化锡(IV)(SnCl4·5H2O，Aldrich，98％)溶解在5g的软化水中，并添加到15.6g的原硅酸四乙酯(TEOS，98％，Aldrich)中，搅拌30分钟。然后向该溶液中加入在13.4g软化水中的13.4g氢氧化四丙基铵(TPAOH，40％，AppliChem)。搅拌1小时。此后，加入另外的60g软化水，并将溶液再搅拌20小时，然后将溶液加入到衬有特氟隆的高压釜中，并在静态条件下在160℃下合成2天。离心回收固体，用软化水充分洗涤，然后在80℃的空气中干燥过夜。为去除有机模板并最终确定材料，使用2℃/分钟的加热速率在550℃煅烧6小时。
实施例2E：通过水热法制备TS-1(Ti-MFI)的方法
遵循与2D相同的程序，所不同的是将0.257g的五水合氯化锡(IV)替换为0.167g乙醇钛(IV)(Ti(OC2H5)4，Sigma-Aldrich)作为钛源。在浸渍期间，钛源进一步溶解在水和过氧化氢的50:50混合物，而不是纯水中。
实施例2F：通过水热法制备Sn-MCM-41
根据Green Chem 2011,13,1175-1181中描述的路线制备有序的介孔锡硅酸盐Sn-MCM-41。缓慢添加26.4g硅酸四乙铵(TMAS，Aldrich，水中15-20wt％，≥99.99％)，将13.0g十六烷基三甲基溴化铵(CTABr，Sigma，≥99.0％)溶于38.0g水中。然后搅拌该混合物1小时，然后在其中加入0.239g五水合氯化锡(IV)(SnCl4·5H2O，98％，Aldrich)和2.1g水中的0.537g盐酸(HCl，Sigma-Aldrich，最小37％)。将该溶液搅拌1.5小时，然后加入12.2g原硅酸四乙酯(TEOS，98％，Aldrich)，再搅拌3小时。将所得混合物转移至置于不锈钢高压釜中的衬有特氟龙的容器中，并加热至140℃持续15h。过滤回收固体，用软化水充分洗涤，然后在80℃的空气中干燥过夜。为去除有机模板并最终确定材料，使用2℃/分钟的加热速率在550℃煅烧6小时。
实施例3：由GA和丙酮制备缬氨酸羟基类似物
实施例3A.为了制备缬氨酸羟基类似物，将10g由0.1g GA、5g丙酮和4.9g无水甲醇组成的丙酮/GA溶液预混合，并与0.50g后合成的Sn-BEA(Si/Sn＝125)一起加入到不锈钢压力容器(40cc，Swagelock)中。然后密封该间歇反应器并在700rpm搅拌下置于160℃的预热油浴中，并使其反应20小时。在实验完成后，将容器在冷水中快速冷却。然后打开反应器，通过过滤回收反应混合物，且在GC-MS(配备Zebron ZB-5MS色谱柱(Phenomenex)的Agilent6890，配备Agilent 5973质量选择检测器)和GC-FID(配备Zebron ZB-5色谱柱(Phenomenex)的Agilent 7890，配备火焰离子检测器)上鉴定和定量存在的化合物。使用缬氨酸羟基类似物(Enamine，95％)、乙醇醛二甲基乙缩醛(Sigma Aldrich，98％)和乙醇醛(＞99％)的纯的标准物来定量α-羟基反应产物的产率和未转化的底物的量。
实施例3B.遵循实施例3A的反应条件，所不同的是改变丙酮/GA的摩尔比。在该溶液中，将1-5g丙酮加入0.1g乙醇醛中，并加入甲醇至总溶液质量为10g。这产生丙酮/GA摩尔比为10-55，在丙酮/GA摩尔比为35-55时显示最佳/平稳产率。
表1
Figure BDA0002622380160000161
实施例3C.遵循实施例3A的反应条件，所不同的是将催化剂和底物加入量调节为0.1g催化剂比20g丙酮(0.4g GA，1.6g丙酮，MeOH)，并分别测试在Sn-BEA、Ti-BEA和TS-1存在下以及不存在催化剂时缬氨酸羟基类似物的形成。与含钛催化剂(Ti-BEA和TS-1)相比，含锡催化剂Sn-BEA在所选条件下显示出形成所需反应产物的最高活性。
表2
实验 催化剂类型 缬氨酸羟基类似物的产率(％)
Ex.3C-1 无催化剂 0
Ex.3C-2 Sn-BEA 10.7
Ex.3C-3 Ti-BEA 0.8
Ex.3C-4 TS-1 1
实施例3D.遵循实施例3A的反应，所不同的是将水加入到丙酮/GA溶液中并使用0.2g GA、0.8g丙酮、0-1g水，加入MeOH至总溶液质量为10g。很明显，＜5wt％的水对于缬氨酸羟基类似物的形成是优选的。
表3
实验 水含量(wt％) 缬氨酸羟基类似物产率(％) MVG产率(％)
Ex.3D-1 0 29.1 14.8
Ex.3D-2 5 21.5 24.2
Ex.3D-3 10 17.3 29.4
实施例3E.遵循实施例3A的反应条件，所不同的是将温度从140℃改变到180℃，并将所用的丙酮/GA组成改变为0.2g GA、0.8g丙酮、MeOH构成所用10g溶液的其余部分。这里，形成缬氨酸羟基类似物需要较低温度，优选＜160℃。
表4
Figure BDA0002622380160000171
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实施例3F.遵循实施例3A的反应条件，将实验中使用的Sn-BEA催化剂的量从0.1g改变为1g，并改变丙酮/GA溶液组成。反应混合物由0.4g GA、1.6g丙酮和构成实验中使用的20g溶液的剩余部分的MeOH组成。在这些反应条件下，优选催化剂过量以制备缬氨酸羟基类似物。
表5
实验 催化剂量(g) 缬氨酸羟基类似物产率(％)
Ex.3F-1 0.1 10.7
Ex.3F-2 0.25 20.8
Ex.3F-3 0.5 24.2
Ex.3F-4 1 26.7
实施例3G.遵循实施例3A的反应条件，所不同的是将催化剂和底物负载量变为0.5g催化剂和10g丙酮溶液(0.1g GA，2g丙酮，余量为MeOH)，以测试在Sn-BEA、Ge-BEA、Hf-BEA和Zn-BEA存在下缬氨酸羟基类似物的形成。到目前为止，与其余路易斯酸催化剂相比，含锡的催化剂Sn-BEA在所选择的条件下显示出最高的产物形成活性，但重要的是，所有材料都能够产生缬氨酸羟基类似物。
表6
实验 催化剂类型 缬氨酸羟基类似物产率(％)
Ex.3G-1 Sn-BEA 32.7
Ex.3G-2 Ge-BEA 1.5
Ex.3G-3 Hf-BEA 6.6
Ex.3G-4 Zn-BEA 3.5
实施例4：由GA和苯甲醛制备苯丙氨酸羟基类似物
实施例4A.为了制备苯丙氨酸羟基类似物，将10g由0.1g GA、5g苯甲醛和无水甲醇组成的苯甲醛/GA溶液预混合，并与0.50g后合成的Sn-BEA(Si/Sn＝125)一起加入到不锈钢压力容器(40cc，Swagelock)中。然后密封该间歇反应器并在700rpm搅拌下置于160℃的预热油浴中，并使其反应20小时。在实验完成后，将容器在冷水中快速冷却。然后打开反应器，通过过滤回收反应混合物，且在GC-MS(配备Zebron ZB-5MS色谱柱(Phenomenex)的Agilent6890，配备Agilent 5973质量选择检测器)和GC-FID(配备Zebron ZB-5色谱柱(Phenomenex)的Agilent 7890，配备火焰离子检测器)上鉴定和定量产物。使用苯丙氨酸羟基类似物(ArkPharm，97％)、乙醇醛二甲基乙缩醛(Sigma Aldrich，98％)和乙醇醛(＞99％)的纯的标准物来定量产物的产率和未转化的底物的量。
实施例4B.遵循实施例4A的反应条件，所不同的是改变苯甲醛/GA溶液的组成。在溶液中，将1-5g苯甲醛加入0.1g乙醇醛中，且加入甲醇使总溶液质量为10g。得到苯甲醛/GA摩尔比为5-30，显示苯甲醛/GA摩尔比为5时产率最高。
表7
Figure BDA0002622380160000191
实施例4C.遵循实施例4A的反应条件，所不同的是改变苯甲醛/GA溶液并向溶液中加入水。在实验中，改变苯甲醛/GA溶液以呈现如下组成：0.2GA、0.8g苯甲醛、0-1g水和使总溶液质量为10g的MeOH。发现当水含量为5wt％时，苯丙氨酸羟基类似物的产率最高。
表8
Figure BDA0002622380160000201
实施例4D.遵循实施例4A的反应条件，所不同的是将温度从140℃改变到180℃，并将实验中所用的苯甲醛/GA组成改变为0.1g GA、0.95g苯甲醛、构成所用10g溶液的其余部分的MeOH。这里，形成苯丙氨酸羟基类似物需要较高温度，优选>160℃。
表9
Figure BDA0002622380160000202
实施例5
由GA和丁酮制备异亮氨酸羟基类似物
实施例5A.为了制备异亮氨酸羟基类似物，将10g由0.1g GA、1g丁酮和无水甲醇组成的丁酮/GA溶液预混合，并与0.50g后合成的Sn-BEA(Si/Sn＝125)一起加入到不锈钢压力容器(40cc，Swagelock)中。然后密封该间歇反应器并在700rpm搅拌下置于160℃的预热油浴中，并使其反应20小时。在实验完成后，将容器在冷水中快速冷却。然后打开反应器，通过过滤回收反应混合物，且在GC-MS(配备Zebron ZB-5MS色谱柱(Phenomenex)的Agilent6890，配备Agilent 5973质量选择检测器)和GC-FID(配备Zebron ZB-5色谱柱(Phenomenex)的Agilent 7890，配备火焰离子检测器)上鉴定和定量产物。使用异亮氨酸羟基类似物(Enamine，95％)、丁酮(Sigma Aldrich)、乙醇醛二甲基乙缩醛(Sigma Aldrich，98％)和乙醇醛(＞99％)的纯的标准物来定量产物的产率和未转化的底物的量。
实施例5B.遵循实施例5A的反应条件，所不同的是改变丁酮/GA溶液的组成。在该溶液中，将0.1-3g丁酮加入0.1g乙醇醛中，并加入甲醇使总溶液质量为10g。这产生丁酮/GA摩尔比为0.8-25，在丁酮/GA摩尔比为25时显示最高产率。
表10
Figure BDA0002622380160000211
实施例5C.遵循实施例5A的反应条件，所不同的是将温度从140℃改变到180℃。并将实验中所用的丁酮/GA组成改变为0.1g GA、1g丁酮、构成所用10g溶液的其余部分的MeOH。与实施例3中的其它酮的情况一样，形成异亮氨酸羟基类似物需要较低温度，优选<160℃。
表11
Figure BDA0002622380160000221
实施例6
由GA和异丁醛制备亮氨酸羟基类似物
实施例6A.为了制备亮氨酸羟基类似物，将10g由0.1g GA、1g异丁醛和无水甲醇组成的异丁醛/GA溶液预混合，并与0.50g后合成的Sn-BEA(Si/Sn＝125)一起加入到不锈钢压力容器(40cc，Swagelock)中。然后密封该间歇反应器并在700rpm搅拌下置于160℃的预热油浴中，并使其反应20小时。在实验完成后，将容器在冷水中快速冷却。然后打开反应器，通过过滤回收反应混合物，且在GC-MS(配备Zebron ZB-5MS色谱柱(Phenomenex)的Agilent6890，配备Agilent 5973质量选择检测器)和GC-FID(配备Zebron ZB-5色谱柱(Phenomenex)的Agilent 7890，配备火焰离子检测器)上鉴定和定量产物。使用亮氨酸羟基类似物(Enamine，95％)、异丁醛(TCI)、乙醇醛二甲基乙缩醛(Sigma Aldrich，98％)和乙醇醛(＞99％)的纯的标准物来定量产物的产率和未转化的底物的量。
实施例6B.遵循实施例6A的反应条件，所不同的是改变异丁醛/GA溶液的组成。在该溶液中，将0.1-3g异丁醛加入0.1g乙醇醛中，并加入甲醇使总溶液质量为10g。这产生异丁醛/GA摩尔比为0.8-25，在异丁醛/GA摩尔比为25时显示最高产率。
表12
Figure BDA0002622380160000231
实施例6C.遵循实施例6A的反应条件，所不同的是将温度从140℃改变到180℃。并将实验中所用的异丁醛/GA组成改变为0.1g GA、1g异丁醛、构成所用10g溶液的其余部分的MeOH。与实施例4中的其它醛的情况一样，温度对亮氨酸羟基类似物的形成没有大的影响。
表13
Figure BDA0002622380160000232
/>

Claims (16)

1.一种制备式I的α-羟基反应产物的方法：
(R)CH(R')-CHOH-COOR”(I)
其中
R是-H或-CH3；
R'是-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C6H5、-CH2SCH3、-C8H6N或-C3H3N2；且
R”是-H、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2或-C(CH3)3；
所述方法包括以下步骤：
a)提供式II的第一化合物：
CH2OH-CHO(II)
b)提供式III的第二化合物：
R-CO-R'(III)
和
c)在路易斯酸催化剂的存在下使第一化合物与第二化合物反应以提供α-羟基反应产物；其中步骤c)在式R”-OH的溶剂中进行；
其中R、R'、R”具有上述定义；
其中所述路易斯酸催化剂具有骨架结构，所述骨架结构选自BEA、MFI、FAU、MOR、FER、MWW、MCM-41和SBA-15；其中所述路易斯酸催化剂包含选自Sn、Ti、Pb、Zr、Ge和Hf的一种或多种活性金属。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述α-羟基反应产物为氨基酸类似物。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中R是CH3。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其中R是H。
5.根据权利要求1或2所述的方法，其中R”是-H、-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2。
6.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述路易斯酸催化剂为Sn-BEA。
7.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述路易斯酸催化剂为Sn-MCM-41。
8.根据权利要求1或2所述的方法，其中在步骤c)中，第一和第二化合物在30至220℃的温度下反应。
9.根据权利要求1或2所述的方法，其中步骤c)的溶剂选自水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、或其混合物。
10.根据权利要求1或2所述的方法，其中在步骤c)中形成甲基乙烯基乙醇酸酯副产物，并且α-羟基反应产物与甲基乙烯基乙醇酸酯的摩尔比在1:1至100:1的范围内。
11.根据权利要求1或2所述的方法，所述方法包括回收α-羟基反应产物的后续步骤d)。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述α-羟基反应产物通过蒸馏和/或萃取进行回收。
13.根据权利要求11所述的方法，其中在步骤d)中，通过蒸馏和/或萃取将α-羟基反应产物与甲基乙烯基乙醇酸酯分离。
14.根据权利要求1或2所述的方法，其中在步骤c)中，除了第一和第二化合物之外，不存在其他醛或酮。
15.根据权利要求8所述的方法，其中在步骤c)中，第一和第二化合物在60至180℃的温度下反应。
16.根据权利要求10所述的方法，其中α-羟基反应产物与甲基乙烯基乙醇酸酯的摩尔比在2:1至100:1的范围内。
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