ES2922278T3 - Composición de liposomas para su uso en diálisis peritoneal - Google Patents

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Abstract

La presente invención se dirige a una composición de liposomas para su uso en la diálisis peritoneal de pacientes que sufren de toxicopatías endógenas o exógenas, en la que el pH dentro de los liposomas difiere del pH en la cavidad intraperitoneal y donde el pH dentro del liposoma da como resultado un liposoma- toxina cargada encapsulada. La invención también se relaciona con una composición farmacéutica que comprende dichos liposomas. Un aspecto adicional de la presente invención se relaciona con un método para tratar pacientes que padecen toxicopatías endógenas o exógenas, preferiblemente seleccionadas de fármaco, metabolito, pesticidas, insecticidas, toxinas y toxicopatías de guerra química, más preferiblemente hiperamonemia, que comprende el paso de los liposomas administradores de los liposomas de los de los liposomas de los de los liposomas de las administradores de los de los liposomas de los de los liposomas de las administradores de los de los liposomas de los de administración de los de los liposomas de los de administración de los de los liposomas de los de administración de los de los liposomas de los de administración de los de los liposomas de los de administración de los de los liposomas de los de administración de los de los liposomas de los de administración de los de los liposomas de los de administración de los de los liposomas de los de administración de los de los liposomas de los de administración de los de los liposomas de los de administración de los de los liposomas. La invención en una cantidad terapéuticamente efectiva en el espacio peritoneal de un paciente que lo necesita. Junto a los humanos, la presente invención es particularmente adecuada para los aspectos veterinarios. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Composición de liposomas para su uso en diálisis peritoneal
La presente invención está dirigida a una composición de liposomas para su uso en la diálisis peritoneal de pacientes que padecen de toxicopatías endógenas o exógenas, en donde el pH dentro de los liposomas difiere del pH en la cavidad peritoneal y en donde el pH dentro del liposoma da como resultado una toxina cargada encapsulada en liposomas, como se define en las reivindicaciones. Junto a los humanos, la presente invención es particularmente adecuada para aspectos veterinarios.
Antecedentes de la invención
Para alterar las propiedades farmacocinéticas y de biodistribución de los fármacos, se desarrollaron y caracterizaron una variedad de partículas basadas en lípidos y polímeros que incluyen liposomas, es decir pequeñas partículas de bicapa lipídica con un diámetro en el intervalo de tamaño de nanómetros a micrómetros, en donde la bicapa lipídica rodea un entorno acuoso en el interior. Los liposomas se usan actualmente en medicina para la administración de fármacos y en la investigación para la desintoxicación de fármacos.
Los fármacos pueden encapsularse en liposomas mediante varias técnicas, por ejemplo, mediante métodos pasivos y técnicas de gradiente de pH. Para una revisión ver Fenske and Cullis, Encapsulation of Drugs within Liposomes by pH-Gradient Techniques, Liposome Technology, volumen II, edición por Gregory Gregoriadis, Informa Healthcare, septiembre de 2006, 27-50. La ventaja de un gradiente de pH a través de la bicapa lipídica es que una vez que el fármaco está dentro, puede cargarse mediante protonación o desprotonación en dependencia del fármaco y el pH, de modo que se dificulta su retorno a través de la membrana lipofílica hacia el exterior. Ver por ejemplo Mayer y otros, Biochimica et Biophysica Acta, 857:123-126, 1986 y Madden y otros, Chemistry and Physics of Lipids, 53:37-46, 1990. Por lo tanto, los sistemas portadores de liposomas pueden amortiguar significativamente la toxicidad de los fármacos atrapándolos en su luz. Los fármacos liposomales se administran regularmente por vía intravenosa o en el sitio de acción pretendido del fármaco, por ejemplo, por vía intraperitoneal. Para el suministro de fármacos de liposomas intraperitoneales, se hace referencia, por ejemplo, a Verschraegen y otros, J. Cancer Res. Clin. Oncol., 129:549-555, 2003 y Parker y otros, Cancer Res. 41: 1311-1317, 1981. La retención peritoneal de fármacos atrapados en liposomas administrados por vía intraperitoneal depende de la composición de la formulación, por ejemplo, la composición lipídica de la bicapa lipídica, la cantidad de colesterol incluida, el tamaño del liposoma, la carga del liposoma y/o el recubrimiento del liposoma, por ejemplo, con PEG (polietilenglicol). Los fármacos liposomales administrados por vía intraperitoneal están sujetos al transporte sanguíneo y linfático y pueden detectarse en la sangre, los ganglios linfáticos, así como también en varios órganos. En particular, el tamaño de los liposomas influye en la retención peritoneal. Para los liposomas inyectados por vía intravenosa, un diámetro de aproximadamente 100 nm a menudo se considera óptimo para una circulación sanguínea prolongada, mientras que el aumento del tamaño de los liposomas produce una mayor retención peritoneal cuando se inyecta por vía intraperitoneal. Los liposomas que tienen un tamaño de aproximadamente 1000 nm o mayor tienen la mayor retención en la cavidad peritoneal. Para obtener más información sobre los factores que influyen en la retención peritoneal de los liposomas administrados por vía intraperitoneal, se hace referencia, por ejemplo, a Sadzuka y otros, Toxicology Letters 116:51-59, 2000; Dadashzadeh y otros, Journal of Controlled Release, 148:177-186, 2010; Mirahmadhi y otros, International Journal of Pharmaceutics, 383:7-13, 2010; Hirano and Hunt, Journal of Pharmaceutical Sciences, 74 (9), 915-921, 1985.
Además, los liposomas, así como también los lípidos en emulsión, tienen utilidad en la desintoxicación de fármacos.
Jamaty y otros, Clinical Toxicology 48:1-27, 2010 revisar la literatura sobre el uso de emulsiones grasas intravenosas (IFE), es decir, emulsiones lipídicas en el tratamiento de la intoxicación aguda por medicamentos. Intralipid® es el nombre comercial de una emulsión de grasa comercial clínicamente relevante que comprende un 10, 20 o 30 % en peso de aceite de soja purificado, así como fosfolípidos de huevo purificados, glicerina y agua para la nutrición administrada por vía intravenosa o parenteral en caso de desnutrición. Además, tiene utilidad como vehículo para los fármacos anestésicos propofol y etomidato, así como para el tratamiento de la cardiotoxicidad grave provocada por una sobredosis de fármacos anestésicos locales como la bupivacaína para salvar a los pacientes que de otro modo no responden a los métodos de reanimación comunes. Para la terapia nutricional y con antídotos, Intralipid® se administra por vía intravenosa. Cave y Harvey (Medicina de Emergencia Académica, 16: 151-156, 2009) revisó la literatura sobre el uso de IFE en la terapia con antídotos. Y en un modelo animal de conejos tratados con infusión de clomipramina, Intralipid® administrado por vía intravenosa y concomitantemente por administración peritoneal mostró una mayor extracción de clomipramina en comparación con la administración intravenosa de Intralipid® solo (ver Harvey y otros, Academic Emergency Medicine, 16:815-824, 2009). El mecanismo del antídoto que subyace a la IFE es que la formulación de lípidos elimina y, por lo tanto, enmascara el fármaco tóxico mediante la extracción de lípidos. Por supuesto, este mecanismo solo está disponible para fármacos con suficiente lipofilia y depende del coeficiente de extracción del fármaco en la composición lipídica.
Al igual que IFE, los liposomas administrados por vía intravenosa se investigan para tratar la intoxicación por fármacos cardiovasculares. J.-C. Leroux, Nature Biotechnology, 2:679-864, 2007, revisa el uso de nanovehículos inyectables, en particular de liposomas para la desintoxicación de fármacos. Bertrand y otros, ACS Nano, 4 (12), 7552-7558, 2010 demostraron una desintoxicación con liposomas de gradiente de pH, transmembrana, administrados por vía intravenosa, en ratas que recibieron bolos intravenosos o perfusión con diltiazem, un fármaco cardiovascular. A diferencia de la extracción de lípidos con IFE, el mecanismo de acción liposomal es la captación liposomal y la carga del fármaco por el gradiente de pH para que la captación sea irreversible. En comparación con IFE, los liposomas depuradores de fármacos son mucho más eficientes en la captura de fármacos, en particular bloqueadores de los canales de calcio, véase, por ejemplo, Forster y otros, Biomateriales 33, 3578-3585, 2012.
La hiperamonemia se refiere a una condición clínica asociada con niveles elevados de amoníaco que se manifiesta por una variedad de síntomas que incluyen anomalías del sistema nervioso central (SNC). Cuando está presente en una alta concentración, el amoníaco es tóxico. La intoxicación por amoníaco endógeno puede ocurrir cuando hay una capacidad disminuida del cuerpo para excretar desechos nitrogenados, como se observa con las deficiencias enzimáticas congénitas. Una variedad de causas ambientales y medicamentos también pueden provocar toxicidad por amoníaco. Para una revisión de la amonemia se hace referencia a Auron y Brophy, Pediatr. Nephrol., 27:207-222, 2012; y Clay and Hainline, CHEST, Official journal of the American College of Chest Physicians, (132), 1368-1378, 2007. Por lo general, la hiperamonemia se asocia con edema cerebral, disminución del metabolismo cerebral y aumento del flujo sanguíneo cerebral. Junto a las terapias que tratan la hipertensión intracraneal, el apoyo nutricional para prevenir el catabolismo de las proteínas y detener la ingesta nutricional de proteínas, puede ser necesario reducir los niveles de amoníaco mediante la eliminación activa de amoníaco. Además de la eliminación de nitrógeno a través de la manipulación farmacológica, por ejemplo, la administración de fenilacetato de sodio y benzoato de sodio, para promover la eliminación de amoníaco a través de vías metabólicas "alternativas", la diálisis peritoneal, la hemodiálisis, la hemofiltración venovenosa continua, la hemodiafiltración venovenosa continua y la hemodiafiltración arteriovenosa continua son formas efectivas de eliminar amoníaco y han sido útiles en el tratamiento de la hiperamonemia asociada con trastornos del ciclo de la urea en niños y adultos. En particular, para los niños con errores metabólicos congénitos, la hemodiálisis venovenosa y la diálisis peritoneal continua son un tratamiento de elección para el manejo agudo de la hiperamonemia, p. Arbeiter y otros, Nephrol. Dial. Trasplante., 25:1257-1265, 2010 y Pela y otros; Pediatra. Nephrol., 23:163-168, 2008.
El objetivo subyacente de la presente invención es proporcionar composiciones de liposomas para nuevos usos médicos. Otro objeto es la provisión de composiciones de liposomas para nuevas terapias para toxicopatías endógenas y exógenas, en particular toxicopatías por fármacos, metabolitos, pesticidas, insecticidas, toxinas y de toxicopatías de guerras químicas. Un objetivo adicional de la presente invención es proporcionar composiciones de liposomas para un nuevo tratamiento de la hiperamonemia.
Por la presente se describe una composición de liposomas para su uso en la diálisis peritoneal de pacientes que padecen toxicopatías endógenas o exógenas, en donde el pH dentro de los liposomas difiere del pH en la cavidad peritoneal y en donde el pH dentro de los liposomas da como resultado una toxina cargada encapsulada en liposomas. Los objetivos anteriores se resuelven mediante una composición de liposomas para su uso en la diálisis peritoneal de pacientes que padecen hiperamonemia, en donde el pH dentro de las vesículas de liposomas difiere del pH en la cavidad peritoneal, en donde el pH dentro de las vesículas de liposomas es de 1 a 6,5 y da como resultado una toxina cargada encapsulada en liposomas, en donde la bicapa de los liposomas comprende como constituyente principal un fosfolípido natural o sintético, y en donde el tamaño del diámetro de las vesículas de los liposomas es mayor de 700 nm.
El término "composición de liposomas para su uso en la diálisis peritoneal" se refiere a una composición de liposomas que (i) es adecuada para la administración intraperitoneal, es decir se fabrica de lípidos fisiológicamente aceptables y componentes adicionales, (ii) es estable en condiciones fisiológicas, en particular las de la cavidad peritoneal y la sangre, durante un tiempo adecuado para la captación y retención prolongada de fármacos y metabolitos, y que (iii) muestra una capacidad de transferencia transmembrana.
Para practicar la presente invención, es necesario que el pH dentro de los liposomas difiera del pH en la cavidad peritoneal y que el pH dentro de los liposomas dé como resultado una toxina cargada encapsulada en liposomas.
En vista de lo anterior, la composición de liposomas de la presente invención es una composición de liposomas con gradiente de pH, transmembrana, estable y fisiológicamente aceptable, adecuada para la administración peritoneal que tiene un pH adaptado para la toxina específica que se va a cargar dentro del liposoma.
El término "diálisis peritoneal", como se usa en la presente descripción, debe entenderse tal como lo entiende comúnmente el experto en la técnica del tratamiento de diálisis peritoneal. Para poner en práctica la invención, se administra una cantidad farmacéuticamente efectiva de la composición de liposomas de la invención en la cavidad peritoneal, por ejemplo, mediante inyección como un bolo único o mediante infusión o perfusión continua. Los liposomas dentro de la cavidad y los tejidos y órganos cercanos absorberán la toxina de interés. El pH dentro del liposoma se adapta para que la toxina se cargue al transferirse a la membrana, es decir, protonado o desprotonado para dar como resultado un compuesto de toxina con carga positiva o negativa que no puede volver a transferirse a través de la bicapa de liposomas hidrófobos.
El liposoma que atrapa el fármaco secuestra la toxina durante un período de tiempo prolongado y reduce la concentración tóxica del compuesto libre. El liposoma se puede dejar en la cavidad peritoneal y en los tejidos corporales si la concentración tóxica resultante de la eventual biodegradación del liposoma y la liberación de la toxina no es patológica para el paciente. Por otra parte, se prefiere que la composición y/o el tamaño de los liposomas se adapten para prolongar la localización peritoneal. En ese caso, se prefiere que los liposomas cargados de toxina en la cavidad abdominal se extraigan por succión de la cavidad peritoneal. La administración intraperitoneal y la extracción se pueden realizar subsecuentemente y/o simultáneamente.
Las composiciones de liposomas con gradiente de pH, transmembrana, fisiológicamente aceptables, adecuadas para poner en práctica la presente invención, se pueden preparar como se describe abundantemente en la técnica anterior, por ejemplo, en los documentos a los que se hace referencia anteriormente. La formulación de liposomas puede comprender vesículas de diversa naturaleza (unilamelares, multilamelares), composiciones, tamaños y características, que encierran un medio acuoso de diversas composiciones, pH y fuerza osmótica. En modalidades preferidas, los constituyentes principales de la membrana de la capa lipídica del liposoma se seleccionan del grupo que consiste en fosfolípidos naturales o sintéticos, como los que se enumeran a continuación:
- 1,2-Dilauroil-sn-Glicero-3-Fosfocolina (DLPC)
- 1,2-Dimiristoil-sn Glicero-3-Fosfocolina (DMPC)
- 1,2-Dipalmitoil-sn-Glicero-3-Fosfocolina (DPPC)
- 1,2-Diestearoil-sn-Glicero-3-Fosfocolina (DSPC)
- 1,2-Dioleoil-sn-Glicero-3-Fosfocolina (DOPC)
- 1,2-Dimiristoil-sn-Glicero-3-Fosfoetanolamina (DMPE)
- 1,2-Dipalmitoil-sn-Glicero-3-Fosfoetanolamina (DPPE)
- 1,2-Diestearoil-sn-Glicero-3-Fosfoetanolamina (DSPE)
- 1,2-Dioleoil-sn-Glicero-3-Fosfoetanolamina (DOPE)
- 1-Miristoil-2-Palmitoil-sn-Glicero-3-Fosfocolina (MPPC)
- 1-Palmitoil-2-Miristoil-sn-Glicero-3-Fosfocolina (PMPC)
- 1-Estearoil-2-Palmitoil-sn-Glicero-3-Fosfocolina (SPPC)
- 1-Palmitoil-2-Estearoil-sn-Glicero-3-Fosfocolina (PSPC)
- 1,2-Dimiristoil-sn-Glicero-3-[Fosfo-rac-(1 -glicerol)] (DMPG)
- 1,2-Dipalmitoil-sn-Glicero-3-[Fosfo-rac-(-glicerol)] (DPPG)
- 1,2-Diestearoil-sn-Glicero-3-[Fosfo-rac-(1-glicerol)] (DSPG)
- 1,2-Dioleoil-sn-Glicero-3-[Fosfo-rac-(1-Glicerol)] (DOPG)
- 1,2-Dimiristoil-sn-Glicero-3-Fosfato (DMPA)
- 1,2-Dipalmitoil-sn-Glicero-3-Fosfato (DPPA)
- 1, 2-Dipalmitoil-sn-Glicero-3-[Fosfo-L-Serina] (DPPS)
- L - a-fosfatidilcolina natural (de huevo de gallina, EPC, o de soja, SPC)
Los fosfolípidos preferidos son fosfolípidos saturados largos, por ejemplo, aquellos que tienen cadenas de alquilo de más de 12, preferentemente aquellos con más de 14, con mayor preferencia aquellos con más de 16, con la máxima preferencia aquellos con más de 18 átomos de carbono. Ventajosamente, el fosfolípido natural o sintético es 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DPPC).
Una composición de liposomas preferida para usar de acuerdo con la invención es preferentemente la composición de liposomas como se define anteriormente, en donde los liposomas son uni- y/o multilaminares, y en donde la bicapa de liposomas comprende
1 a 100, preferentemente 40 a 70 % en moles de fosfolípidos fisiológicamente aceptables, preferentemente que se seleccionan del grupo que consiste en DLPC, DMPC, DPPC, DSPC, DOPC, DMPE, DPPE, DSPE, DOPE, Mp PC, PMPC, SPPC, PSPC, DMPG, DPPG, DSPG, DOPG, DMPA, DPPA, DPPS, EPC, y/o SPC.
Otras composiciones de liposomas ventajosas para usar de acuerdo con la invención son las composiciones de liposomas como se definen anteriormente, en donde la bicapa de liposomas comprende como constituyente principal un fosfolípido natural o sintético, y puede comprender además:
(i) 1 a 100, preferentemente 40 a 70 % en moles de esfingolípidos, preferentemente esfingomielina;
(ii) 1 a 100, preferentemente 40 a 70 % en moles de surfactantes, preferentemente con éteres de alquilo hidrófobos (por ejemplo, Brij), ésteres de alquilo, polisorbatos, ésteres de sorbitán y/o amidas de alquilo;
(iii) 5 a 100, preferentemente 50 a 100 % en moles de polímeros anfifílicos y/o coolímeros, preferentemente copolímeros de bloque que comprenden al menos un bloque de un polímero o copolímero hidrófilo tal como polietilenglicol, y al menos un bloque de un polímero o copolímero hidrófobo tales como poli(lactida), poli(caprolactona), poli(óxido de butileno), poli(óxido de estireno), poli(estireno), poli(etilenetileno) o polidimetilsiloxanos,
(iv) 0 a 60 % en moles, preferentemente 20 a 50 % en moles de compuestos que mejoran la retención de toxinas, preferentemente derivados de esteroles, preferentemente colesterol,
(v) 0 a 30 % en moles, preferentemente 1 a 5 % en moles de estabilizadores estéricos, preferentemente compuestos PEGilados, preferentemente lípidos PEGilados, con mayor preferencia DSPE-PEG.
con la condición de que los compuestos (i) a (v) se proporcionen en una cantidad tal que el fosfolípido siga siendo el constituyente principal de la bicapa de liposomas.
(vi) 0 a 30 % en moles, preferentemente 1 a 5 % en moles de estabilizadores estéricos, preferentemente compuestos PEGilados, preferentemente lípidos PEGilados, con mayor preferencia DSPE-PEG.
Las vesículas similares a liposomas (que no forman parte de la invención) se pueden fabricar a partir de polímeros y no contienen lípidos, por lo que formalmente no se consideran liposomas y se denominan polimerosomas.
De manera similar, las vesículas similares a liposomas que se fabrican a partir de surfactantes sintéticos y que no contienen lípidos se denominan niosomas (no forman parte de la invención).
Los liposomas pueden comprender de 10 a 100, con mayor preferencia de 30 a 80, con mayor preferencia de 40 a 70, con la máxima preferencia de 50 a 60 % en moles de fosfolípidos fisiológicamente aceptables.
Los liposomas pueden comprender de 10 a 100, con mayor preferencia de 25 a 75, con mayor preferencia de 40 a 70, con la máxima preferencia de 50 a 60 % en moles de esfingolípidos, preferentemente esfingomielina.
Los liposomas pueden comprender de 30 a 100, con mayor preferencia de 40 a 95, con la máxima preferencia de 45 a 60 % en moles de surfactantes.
Los liposomas pueden comprender de 5 a 100, con mayor preferencia de 30 a 100, con mayor preferencia de 60 a 100, con la máxima preferencia de 95 a 100 % en moles de polímeros y/o copolímeros anfifílicos.
La concentración de esteroles en la composición de liposomas puede variar entre 0 y 60, preferentemente entre 20 y 50, con mayor preferencia entre 30 y 45 % en moles para mejorar la retención del metabolito o fármaco.
En otra modalidad preferida, la concentración del estabilizador estérico, preferentemente lípidos PEGilados, en la composición de liposomas varía entre 0 y 30, preferentemente entre 0,5 y 20, con mayor preferencia entre 1 y 5 % en moles.
El tamaño del diámetro de los liposomas es superior a 700, preferentemente superior a 800 nm, es decir un tamaño de diámetro de 700 nm a 10 pm, preferentemente de 800 nm a 5 pm para evitar un drenaje demasiado rápido del espacio peritoneal.
La solución acuosa dentro de la bicapa lipídica del liposoma de la invención es preferentemente isotónica, preferentemente tiene una alta capacidad de tamponamiento a pH bajo (por ejemplo, tampón de citrato, sulfato, acetato, benzoato, formiato, glicolato, malato) para una alta retención de compuestos básicos y una alta capacidad de tamponamiento a pH alto (por ejemplo, acetato de calcio, bistris propano, sulfonatos (CAPS, CABS, TABS, CHES), bicina, tricina, tampón de etanolamina) para una alta retención de compuestos ácidos. El pH y los compuestos tamponadores deben adaptarse a la toxina de interés. Por ejemplo, el sulfato de amonio, es decir, una base débil, no sería adecuado para eliminar la base fuerte de amoníaco. (es decir tratamiento de la hiperamonemia), porque introduciría en el organismo amoníaco, compuesto que se pretende eliminar. Para el secuestro de ácidos débiles, la solución acuosa interna debe ser un tampón básico (por ejemplo, acetato de calcio).
La composición de liposomas de la invención presenta un pH dentro de la composición de liposomas de 1 a 6,5, preferentemente de 1,5 a 5, con mayor preferencia de 1,5 a 4.
Un ejemplo de la composición de liposomas es aquella en donde la bicapa de liposomas comprende:
(i) 50 a 60, preferentemente aproximadamente 54 % en moles de DPPC,
(ii) 40 a 50, preferentemente 45 % en moles de colesterol (CHOL),
y 0,5 a 2, preferentemente 1 % en moles de 1,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina-N-[metoxi(polietilenglicol)-2000] (DSPE-PEG), y la solución acuosa dentro de los liposomas comprende una solución de citrato 250 mM tamponada a un pH de 1,5 a 3, preferentemente 2,
y en donde el diámetro de los liposomas es de 800 nm o mayor, preferentemente de 900 nm o mayor, con mayor preferencia de 1000 nm o mayor.
La composición de liposomas anterior puede usarse para tratar la hiperamonemia. Otros ejemplos de liposomas son (en relaciones molares): DMPC/CHOL, 2:1; DPPC/CHOL, 2:1; DSPC:CHOL, 2:1; DSPC/CHOL/PEG-2000-DSPE, 2:1:0,2; DSPC/DSPG/CHOL, 60:10:30; DSPC/DSPG/CHOL/PEG2000-DSPE, 55,83:10:27,92:6,25, EPC/CHOL/DESP-PEG, 50:45:5, esfingomielina/DPPC/- CHOL/DSPE-PEG, 25:25:45:5, que comprende un tampón interno de citrato 110 mM pH 4 o 200 mM pH 3 o 250 mM pH 3 o 250 mM pH 2 o 300 mM pH 2.
Los términos toxicopatía exógena y endógena indican la implicación de una toxina producida por el organismo, es decir, una toxina endógena, o una toxina introducida desde el exterior en el organismo, es decir, una toxina exógena.
La composición de liposomas descrita en la presente descripción se puede usar para tratar una toxicopatía exógena que se selecciona del grupo que consiste en toxicopatías por metabolitos, fármacos, pesticidas, insecticidas, toxinas y toxicopatías de guerras químicas. Las intoxicaciones por herbicidas ejemplificadas son por auxinas o atrazina y una intoxicación por pesticidas ejemplificada es por neonicotinoides.
La composición de acuerdo con la invención está dirigida al tratamiento de la hiperamonemia por toxicopatía por metabolitos. El término "toxicopatía por metabolitos", como se usa en la presente descripción, pretende indicar una concentración tóxica de compuestos endógenos que conducen a estados patológicos, por ejemplo, amoníaco, argininosuccinato, ácido úrico, ácido isovalérico, ácido propiónico. El término no incluye patologías que se basan en metabolitos exógenos, por ejemplo, metabolitos de fármacos.
Ejemplos de toxicopatías por metabolitos son hiperamonemia, acidemia argininosuccínico, hiperuricemia, acidemia isovalérica y acidemia propiónica.
El tratamiento de la toxicopatía de un fármaco, por ejemplo, que se selecciona del grupo que consta de fármacos ácidos y básicos, no forma parte de la invención reivindicada. Los fármacos adecuados para el atrapamiento intraperitoneal de liposomas se pueden seleccionar del grupo que consiste en
(1) antineoplásicos, preferentemente que se seleccionan del grupo que consiste en mitoxantrona, epirrubicina, daunorrubicina, doxorrubicina, ciprofloxacina, vincristina, vinorelbina o vinblastina;
(2) anestésicos locales, preferentemente que se seleccionan entre procaína, lidocaína, bupivacaína, clorpromazina, midazolam o dibucaína;
(3) antagonistas adrenérgicos, preferentemente propranolol, fenilefrina, alprenolol, atenolol, clembuterol, salbutamol o timolol;
(4) agentes antiarrítmicos, preferentemente quinidina;
(5) agentes colinérgicos, preferentemente pilocarpina o fisostigmina;
(6) antidepresivos, preferentemente imipramina, nortriptilina, amitriptilina, bupropión, doxepina o venlafaxina; (7) antihistamínicos, preferentemente difenilhidramina o clorfenamina;
(8) agentes antipalúdicos, preferentemente primaquina, quinina, cloroquina, amodiaquina o pirimetamina; (9) agentes antiprotozoarios, preferentemente quinacrina;
(10) analgésicos, preferentemente codeína, paracetamol, aspirina, fentanilo, metadona o petidina;
(11) fármacos cardiovasculares, preferentemente diltiazem, verapamilo o dipiridamol;
(12) anticonvulsivos, preferentemente ácido valproico o fenobarbital;
(13) fármacos antipsicóticos, preferentemente quetiapina, clorpromazina o haloperidol;
(14) fármacos contra la ansiedad, preferentemente alprazolam o diazepam;
(15) fármacos antiinflamatorios, preferentemente diclofenaco o ibuprofeno;
(16) fármacos para la disfunción eréctil, preferentemente sildenafilo otadalafilo;
(17) fármacos antituberculosos, preferentemente etambutol, isoniazida o pirazinamida;
(18) neurotransmisores, preferentemente epinefrina o norepinefrina;
(19) psicoestimulantes, preferentemente anfetamina, MDMA, metilfenidato, cocaína o heroína.
Los fármacos implicados en intoxicaciones que pueden tratarse con composiciones de liposomas para diálisis peritoneal (que no forman parte de la presente invención) son:
Ácido acetilsalicílico, Alprazolam, Amitriptilina, Amlodipina, Anfetamina, Atenolol, Atropina, Bupivacaína, Bupropión, Captopril, Cloroquina, Clorfeniramina, Clorpromazina, Clorpropamida, Clembuterol, Cocaína, Codeína, Diazepam, Diltiazem, Difenhidramina, Dipiridamol, Disopiramida, Doxepina, Etambutol, Fentanilo, Fentanilo, Haloperidol, Heroína, Ibuprofeno, Imipramina, Isoniazida, Ketoprofeno, Lidocaína, Lorazepam, MDMA, Metformina, Metadona, Metadona, Metilfenidato, Nifedipina, Nortriptilina, Petidina, Fenobarbital, Fenprocumona, Procainamida, Propranolol, Pirimetamina, Quetiapina, Quinacrina, Quinidina, Quinina, Ropivacaína, Sildenafil, Ácido valproico, Venlafaxina, Verapamilo, Warfarina.
Las composiciones de liposomas de la invención se usan preferentemente para tratar pacientes humanos que padecen hiperamonemia. También se prefiere el uso de composiciones de liposomas para tratar mamíferos y aves, preferentemente mamíferos que se seleccionan del grupo que consiste en cerdos, vacas, perros, gatos, ovejas, cabras y caballos, etc. que padecen hiperamonemia.
También se divulga una composición farmacéutica que comprende al menos una composición de liposomas de la invención y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas normalmente comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición de liposomas de acuerdo con la invención y, opcionalmente, sustancias auxiliares tales como excipientes farmacéuticamente aceptables. Tales composiciones farmacéuticas se preparan de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica. Un portador o excipiente puede ser un material líquido que puede servir como vehículo o medio para el ingrediente activo. Los portadores o excipientes adecuados se conocen bien en la técnica e incluyen, por ejemplo, estabilizadores, agentes de suspensión, agentes osmóticos (tales como soluciones de glucosa, gelatina, xilitol, sorbitol, manitol, polímero de glucosa (por ejemplo, icodextrina) o aminoácidos), conservantes antimicrobianos, antioxidantes, sustancias reguladoras del pH (por ejemplo, lactato de sodio y potasio), colorantes, etc. La preparación farmacéutica de la invención debe ser adecuada para la administración intraperitoneal y puede administrarse al paciente, preferentemente a un ser humano, en forma de soluciones, suspensiones o similares.
También se describe una composición para usar en un método de tratamiento que comprende el paso de administrar una composición de liposomas en una cantidad terapéuticamente efectiva en el espacio peritoneal de un paciente que lo necesite.
La toxicopatía por metabolitos a tratar es la hiperamonemia.
Preferentemente, los pacientes a tratar de acuerdo con la invención, son humanos.
En una alternativa, los pacientes que padecen hiperamonemia se seleccionan de mamíferos y aves, preferentemente mamíferos que se seleccionan del grupo que consiste en cerdos, vacas, perros, gatos, ovejas, cabras y caballos, etc.
Al efectuar el tratamiento de pacientes que padecen hiperamonemia, una composición de liposomas de la presente invención se puede administrar en cualquier forma o modo que haga que los liposomas estén biodisponibles en una cantidad efectiva dentro de la cavidad peritoneal. Preferentemente, la administración intraperitoneal de liposomas es mediante inyección en bolo, infusión y/o perfusión. Un experto en la técnica en el campo de la preparación de formulaciones intraperitoneales puede seleccionar fácilmente la forma y el modo de administración apropiados en dependencia de las características particulares de la toxina a secuestrar y/o eliminar.
El método descrito en la presente descripción comprende además el paso de extraer los liposomas de la cavidad abdominal ya sea posteriormente y/o simultáneamente al paso de administración.
A continuación, la invención se ilustrará con referencia a figuras y modalidades experimentales específicas, ninguna de las cuales pretende limitar la invención más allá del alcance de las reivindicaciones adjuntas.
Figuras
La Figura 1 ilustra el secuestro de sustancias tóxicas (por ejemplo, drogas o amoníaco, NH3) en el espacio peritoneal por liposomas de gradiente de pH transmembrana (caso de una base débil). El compuesto no ionizado difunde desde los capilares sanguíneos al espacio peritoneal, donde queda atrapado en una forma ionizada (N H /) en las vesículas. La difusión continúa hasta que se supera la capacidad de tamponamiento interna de los liposomas.
La Figura 2 es un gráfico que ilustra el drenaje de liposomas desde el espacio peritoneal a la sangre después de la administración intraperitoneal. Un colorante de esterol no intercambiable (Colesterol BODIPY® FL-C12, Invitrogen) se incorporó (0,05 % en moles) en la membrana liposomal (durante el proceso de producción de la película lipídica). Después de la administración intraperitoneal de liposomas, la fluorescencia del colorante (Apx=470nm, Aem=520 nm) se midió en las alícuotas de plasma y se comparó con una curva de calibración para obtener la concentración de lípidos liposomales. Los liposomas más grandes permanecieron más tiempo (8 h) en el espacio peritoneal, mientras que los liposomas pequeños se encontraron en sangre en concentraciones importantes después de 4 h. Media ± SD (n = 3).
La Figura 3 es un gráfico que muestra la captación de amoníaco in vitro por liposomas con gradiente de pH en suero fetal bovino al 50 % a 37 °C. Los liposomas exhibieron una captación rápida y eficiente de amoníaco. Las concentraciones iniciales de amoníaco y liposomas se establecieron en 1,7 y 3,8 mM, tolerando potencialmente una capacidad de captura máxima de 0,45 pmol de amoníaco/pmol de lípido. Curiosamente, las vesículas secuestraron más que la cantidad total de amoníaco cargado en el sistema (línea discontinua). El excedente provenía del amoníaco nativo presente en el suero. El diámetro del liposoma fue de 840 nm. Media ± SD (n = 6). La Figura 4 es un gráfico que muestra la concentración de amoníaco (NH3) en dializado peritoneal en ausencia (triángulos cerrados) y presencia (triángulos abiertos) de liposomas. El líquido de diálisis se inyectó por vía intraperitoneal en t = 0 h en ratas sanas. La dosis de liposomas inyectada fue de 180 mg/kg y la concentración de lípidos en el líquido de diálisis fue de 15 mM. El diámetro del liposoma fue de 850 nm.
La Figura 5 (no de acuerdo con la invención reivindicada) es un gráfico que muestra la concentración de verapamilo (VP) en dializado peritoneal en ausencia (triángulos cerrados) y presencia (triángulos abiertos) de liposomas. VP se administró por sonda oral en t = 0 h (50 mg/kg, ít), seguido de la inyección intraperitoneal del líquido de diálisis en t = 1 h con (♦). La dosis de liposomas inyectada fue de 180 mg/kg y la concentración de lípidos en el líquido de diálisis fue de 15 mM. El diámetro del liposoma fue de 850 nm.
Ejemplos
En los siguientes ejemplos se demostró que una composición de liposomas ilustrativa (Ejemplo 1) puede retenerse durante un período de tiempo prolongado en el espacio peritoneal después de la administración intraperoneal en dependencia del tamaño de los liposomas (Ejemplo 2). Estos liposomas exhibieron una captación rápida y eficiente de amoníaco en suero bovino fetal al 50 % (Ejemplo 3). Además, estos liposomas eran capaces de atrapar y concentrar amoníaco (Ejemplo 4) y el fármaco verapamilo administrado por vía oral (Ejemplo 5) en el espacio peritoneal, demostrando así la utilidad de tales liposomas para la desintoxicación de metabolitos y fármacos mediante administración intraperitoneal.
Ejemplo 1: composición y preparación de Liposomas
La formulación probada en los siguientes experimentos en vivo estaba compuesta por DPPC con 45 % en moles de CHOL y 5 % en moles de DSPE-PEG. La solución acuosa dentro de los liposomas era una solución de citrato de sodio 250 mM tamponada a pH 2. Las formulaciones se prepararon mediante el método de hidratación/extrusión de película lipídica (Hope M, Bally M, Webb G, Cullis PR. Production of large unilamellar vesicles by a rapid extrusion procedure. Characterization of size distribution, trapped volume and ability to maintain a membrane potential. Biochim Biophys Acta 1985, 55-65). Lípidos, CHOL y eventualmente el Colesterol BODIPY® El colorante FL-C12, de Invitrogen (0,05 % en moles) se disolvió en cloroformo, que posteriormente se eliminó bajo un flujo continuo de nitrógeno y alto vacío durante >12 h. La película lipídica se hidrató con tampón citrato (250 mM, pH 2). Las vesículas grandes se obtuvieron mediante extrusión a través de 2 membranas apiladas de 5 pm. El gradiente de pH transmembrana se estableció mediante diálisis en solución salina normal durante >12 h (corte de membrana: 1000 kDa).
Ejemplo 2 - drenaje de Liposomas desde el espacio peritoneal a la sangre después de la administración intraperitoneal
Se anestesiaron ligeramente ratas Sprague-Dawley (macho, 300 g) mediante inhalación de isoflurano (2 %) y 20 ml de una solución de icodextrina al 7,5 % que contenía liposomas (de 250 u 850 nm de diámetro) que contenían el colorante de esterol no intercambiable (Colesterol BODIPY® FL-C12, Invitrogen, 0,05 % en moles) en su membrana se inyectaron lentamente en el espacio peritoneal a través de una punción estéril. Luego, se tomaron muestras de alícuotas de sangre de 250 uL a través de las venas de la cola a los 15 min, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16 h después de la inyección ip. El plasma se separó de las alícuotas de sangre mediante centrifugación (6000 g durante 10 min) y la fluorescencia del colorante se midió en el plasma a Aem=520 nm (Aex=470 nm).
Ejemplo 3 - In vitro absorción de amoníaco por liposomas con gradiente de pH en suero bovino fetal al 50 %
Amoníaco (NH3) se controló la cinética de captación en FBS al 50 % en celdas de difusión lado a lado (PermGear, Hellertown, PA) a 37 °C. Los liposomas utilizados en este experimento tenían un diámetro de 850 nm y contenían 54 % en moles de DPPC, 45 % en moles de colesterol y 1 % en moles de DSPE-PEG, y una solución interna de citrato (250 mM) tamponada a pH 2. El compartimento donante (sin liposomas) se separó del compartimento receptor (que contiene liposomas) mediante una membrana de policarbonato con poros de 100 nm. El NH3La relación molar a lípidos se fijó en 0,45 con una concentración inicial de NH 3 de 1,7 mM en ambas células para lograr el equilibrio. NH3 la captación por las vesículas en el compartimento receptor estaba directamente relacionada con la reducción de la concentración de toxina en la célula donante. Se tomaron muestras de alícuotas de 100 pl del compartimento donante 3, 30 min, 1, 2, 4, 8 y 24 h después de la inyección de liposomas con gradiente de pH en el compartimento receptor. NH3 Luego se cuantificó mediante un ensayo colorimétrico (Berthelot MPE, Violeta d'anilina. Repert Chim Appl 1859, 1:284).
Ejemplo 4 - Concentración de amoníaco en dializado peritoneal en ausencia y presencia de liposomas
Se anestesiaron ligeramente ratas Sprague-Dawley (300 g) con isoflurano (2,5 %, 0,6 L/min O2), se mantuvieron en una manta térmica y se añadieron 20 mL de una solución de icodextrina al 7,5 % con (o sin) liposomas (3 mg/mL) se infundió lentamente en el espacio peritoneal a través de una punción abdominal estéril con un catéter de silicona 22G (Venflon; Becton Dickinson). Los liposomas usados en este experimento tenían un diámetro de 850 nm y contenían 54 % en moles de DPPC, 45 % en moles de colesterol y 1 % en moles de DSPE-PEG y una solución interna de citrato (250 mM) tamponada a pH 2. Se tomaron muestras de alícuotas de líquido de diálisis peritoneal 0,5, 1, 1,5, 2, 3 y 4 h después del inicio de la diálisis. El contenido de amoníaco en muestras de fluido peritoneal se analizó mediante un ensayo colorimétrico (Berthelot MPE, Violet d'aniline. Repert Chim Appl 1859, 1:284).
Ejemplo de Referencia 5: concentración de verapamilo en dializado peritoneal en ausencia y presencia de liposomas (no de acuerdo con la invención reivindicada)
Una hora después de la administración de verapamilo (50 mg/kg, p.o.) a ratas Sprague-Dawley (300 g), los animales se anestesiaron ligeramente con isoflurano (2,5 %, 0,6 L/min O2), se mantuvieron en una manta térmica y una solución de 20 mL de icodextrina al 7,5 % con (o sin) liposomas (3 mg/mL) se infundió lentamente en el espacio peritoneal a través de una punción abdominal estéril con un catéter de silicona 22G (Venflon; Becton Dickinson). Los liposomas usados en este experimento tenían un diámetro de 850 nm y contenían 54 % en moles de DPPC, 45 % en moles de colesterol y 1 % en moles de DSPE-PEG y una solución interna de citrato (250 mM) tamponada a pH 2. Se tomaron muestras de alícuotas de dializado peritoneal 2, 4, 6, 8, 10 y 12 h después de la administración oral de verapamilo. El contenido de fármaco en los fluidos peritoneales se analizó mediante HPLC, como se describe en, por ejemplo, Forster y otros, Biomateriales 33, 3578-3585, 2012).

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Composición de liposomas para su uso en la diálisis peritoneal de pacientes que padecen hiperamonemia, en donde el pH dentro de las vesículas de liposomas difiere del pH en la cavidad peritoneal, en donde el pH dentro de las vesículas de liposomas es de 1 a 6,5 y da como resultado una toxina cargada encapsulada en liposomas, en donde la bicapa de liposomas comprende como constituyente principal un fosfolípido natural o sintético, y en donde el tamaño del diámetro de las vesículas de liposomas es mayor a 700 nm.
2. La composición de liposomas para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el fosfolípido natural o sintético es un fosfolípido saturado largo.
3. La composición de liposomas para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el fosfolípido natural o sintético es un fosfolípido saturado largo que tiene una cadena alquílica de más de 12 átomos de carbono.
4. La composición de liposomas para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el fosfolípido natural o sintético es un fosfolípido saturado largo que tiene una cadena alquílica de más de 14 átomos de carbono.
5. La composición de liposomas para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el fosfolípido natural o sintético es 1,2-Dilauroil-sn-Glicero-3-Fosfocolina (DLPC); 1,2-Dimiristoil-sn Glicero-3-Fosfocolina (DMPC); 1.2- Dipalmitoil-sn-Glicero-3-Fosfocolina (DPPC); 1,2-Diestearoil-sn-Glicero-3-Fosfocolina (DSPC); 1.2- Dioleoil-sn-Glicero-3-Fosfocolina (DOPC); 1,2-Dimiristoil-sn-Glicero-3-Fosfoetanolamina (DMPE); 1.2- Dipalmitoil-sn-Glicero-3-Fosfoetanolamina (DPPE); 1,2-Diestearoil-sn-Glicero-3-Fosfoetanolamina (DSPE); 1,2-Dioleoil-sn-Glicero-3-Fosfoetanolamina (DOPE); 1-Miristoil-2-Palmitoil-sn-Glicero-3-Fosfocolina (MPPC); 1-Palmitoil-2-Miristoil-sn-Glicero-3-Fosfocolina (PMPC); 1-Estearoil-2-Palm itoil-sn-G licero-3-Fosfocolina (SPPC); 1-Palmitoil-2-Estearoil-sn-Glicero-3-Fosfocolina (PSPC); 1,2-Dim iristoil-sn-Glicero-3-[Fosfo-rac-(1-glicerol)] (DMPG); 1,2-Dipalmitoil-sn-Glicero-3-[Fosfo-rac-(1-glicerol)] (DPPG); 1,2-Diestearoilsn-Glicero-3-[Fosfo-rac-(1-glicerol)] (DSPG); 1,2-Dioleoil-sn-Glicero-3-[Fosfo-rac-(1-glicerol)] (DOPG); 1 .2 - Dimiristoil-sn-Glicero-3-Fosfato (Dm PA); 1,2-Dipalmitoil-sn-Glicero-3-Fosfato (DpPA); 1,2-Dipalmitoilsn-Glicero-3-[Fosfo-L-Serina] (DPPS); o L-a-fosfatidilcolina de huevo de gallina (EPC) o de soja (SPC).
6. La composición de liposomas para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el fosfolípido natural o sintético es 1, 2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DPPC).
7. La composición de liposomas para su uso de acuerdo con cualquiera de la reivindicación 1 a 6, en donde la bicapa de liposomas comprende además un estabilizador estérico, la concentración del estabilizador estérico, que son lípidos PEGilados, en la composición de liposomas varía entre 0 y 30 % en moles.
8. La composición de liposomas para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde la bicapa de liposomas comprende entre 0,5 y 20 % en moles de lípidos PEGilados.
9. La composición de liposomas para su uso de acuerdo con la reivindicación 7 u 8, en donde los lípidos PEGilados son 1,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina-N-[metoxi(polietilenglicol)-2000] (DSPE-PEG)
10. La composición de liposomas para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde el tamaño del diámetro de las vesículas de liposomas es superior a 800 nm.
11. Composición de liposomas para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde el tamaño del diámetro de las vesículas de liposomas es de 700 nm a 10 pm.
12. Composición de liposomas para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde el pH dentro de las vesículas de liposomas es de 1,5 a 5, con mayor preferencia de 1,5 a 4.
13. Composición de liposomas para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde los pacientes que padecen hiperamonemia son humanos.
14. Composición de liposomas para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a -12, en donde los pacientes que padecen hiperamonemia se seleccionan de mamíferos y aves, preferentemente mamíferos que se seleccionan del grupo que consiste en cerdos, vacas, perros, gatos, ovejas, cabras y caballos.
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